JP7278413B2 - アピキサバン含有微粒球製造用分散相組成物およびそれから製造された生体適合性ポリマー系アピキサバン含有微粒球 - Google Patents
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Description
本発明のもう一つの目的は、上記の生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球を含む薬学的組成物を提供することである。
本発明の具体的な実施例では、ラクタイド残基のないPCLの場合、初期薬物放出を阻害して初期薬物放出抑制剤として使用でき、ラクタイドユニットだけで構成されたPLAの場合、初期薬物放出を促進することを確認した(図20)。
本発明の他の一つの態様は、生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球を提供する。具体的には、生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有徐放性注射剤用微粒球を提供することができる。
本発明の用語、“生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球”は、生体適合性ポリマーを用いて製造された微粒球内のアピキサバンが封入されたことを意味し、本明細書では単にアピキサバン含有微粒球、アピキサバン微粒球または微粒球などで呼ばれることもある。生体適合性ポリマーを用いて製造された微粒球内にアピキサバンが封入されたものであれば、利用した生体適合性ポリマーの種類などに限定されない、本発明の範囲に属する。
この時、上記の“生体適合性ポリマー”、“脂肪酸”、“トリグリセリド、“微粒球の製造用分散相の組成物”、および“分散相”の説明は、前述した通りである。
本発明の生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球はアピキサバンを初期30分以内、5%以下で放出することができる。アピキサバンの初期薬物放出に関与する要因(factor)である、生体適合性ポリマー内ラクチド:グリコリドの平均比率または生体適合性ポリマーの混合比などについて、アピキサバンを初期30分以内、5%以下に放出することができるものであれば、上記の要因のすべての組み合わせは、本発明の範囲に属する。
本発明において、上記の放出は、生体適合性ポリマー内ラクチド:グリコリドの平均比率で調節することができる。
同じ原理で、ポリマーの化学構造上メチル基を含まないPCLはアピキサバン水素結合を容易にするだけでなく、体内注入後の分解速度がPLGAよりも遅く、初期薬物放出を阻害することに寄与することができる。
この時、上記の“アピキサバン”と“生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球”に対する説明は、前述した通りである。
本発明の用語、“徐放性”は、薬物の放出機序を調節して、体内で長時間薬物を放出することを意味し、具体的には、本発明では、初期薬物放出が抑制されることを意味することがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物は、アピキサバン含有微粒球のほかに、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。
実験例1:アピキサバン含有微粒球製造用分散相組成物の安定性
実験例1-1:非ハロゲン有機溶媒でのアピキサバン溶解
酢酸エチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチルおよびエタノール各1mLにアピキサバン25mgを添加して攪拌した。その結果、図1に示すように、アピキサバンは、上記4種の有機溶媒に溶解されないことを確認した。
実験例1-2:ハロゲン有機溶媒でのアピキサバン溶解
25mgのアピキサバンを1mLのジクロロメタンに溶解し、12時間後に写真撮影を行った。その結果、図2に示すように、アピキサバンは、初期には、完全に溶解されるが、一定時間経過後、ジクロロメタンで結晶を形成することを確認した。
このことから、アピキサバンが一時的にジクロロメタンに溶解されても、時間が経過すると、それ自体の結晶性が高く、溶媒内で再結晶されることを明らかにすることができた。
100mgのPLGA RG503Hと25mgのアピキサバンを1mLのジクロロメタンに溶解した後0分、15分、30分後に写真撮影を行った。その結果、図4に示すように、初期には完全に溶解するか、一定時間経過後、ポリマーアピキサバン沈殿物が形成されることを確認した。
このことから、一般的なアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物(薬物+ポリマー+ハロゲン有機溶媒)だけでは安定性が低く微粒球の製造に使用できないことがわかった。
100mgのPLGA RG503H、25mgのアピキサバンおよび25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに溶解した後0分、6時間後に写真撮影を行った。その結果、図6に示すように、沈殿物が発生しない安定した分散相が形成されることを確認した。
100mgのポリマー(PLGA RG503H、PLGA RG753H、PLA R202H)および25mgのアピキサバンを1mLのジクロロメタンに溶解した後、45分間、15分間隔で写真撮影を行った。その結果、図8に示すように、PLGAのグリコリドユニットの比率が高いほど、ポリマーとアピキサバンが凝集されたポリマーアピキサバン沈殿物が過量形成されることを確認し、ラクチドユニットだけで構成されたPLA R202Hの場合、ポリマーアピキサバン沈殿物が析出されないことを確認した。
実験例3:アピキサバンおよび脂肪酸のモル比によるアピキサバン含有微粒球製造用分散相組成物の安定性
実験例3-1:アピキサバンおよびステアリン酸のモル比によるアピキサバン含有微粒球製造用分散相組成物の安定性
100mgのPLGA RG503H、25mgのアピキサバンおよび濃度別ステアリン酸(アピキサバン対比ステアリン酸のモル比=1:0、1:1、1:1.5、1:2)を1mLのジクロロメタンに溶解し、6時間後に写真撮影を行った。その結果、図9に示すように、アピキサバン対比1倍を超えるモル(mol)に該当するステアリン酸を添加する場合、沈殿物が発生しない安定した分散相が形成されることを確認した。
100mgのPLGA RG503H、25mgのアピキサバンおよび濃度別ラウリン酸(アピキサバン対比ラウリン酸のモル比=1:0、1:1、1:1.5、1:2)を1mLのジクロロメタンに溶解し、6時間後に写真撮影を行った。その結果、図10に示すように、アピキサバン対比1倍を超えるモル(mol)に該当するラウリン酸を添加する場合、沈殿物が発生しない安定した分散相が形成されることを確認した。
実験例4-1:溶媒蒸発法を用いたアピキサバン微粒球の製造(比較例1)
25mgのアピキサバンおよび100mgのPLA R202Hを1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、1,500rpmで攪拌されているHigh shear mixer(Silverson、L5M-A)を用いて、1%ポリビニルアルコール(poly vinyl alcohol;PVA)溶液に分散した。この時、図11に示すように、分散を始めると同時に、アピキサバンはすぐに水相に析出され、針状結晶を形成した。
25mgのアピキサバンと100mgのPLA R202Hを1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップ(Microfluidic chip)の内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図12に示すように、多量の針状結晶が形成されることを確認した。
実験例5-1:アピキサバン含有微粒球の製造(実施例1)
25mgのアピキサバン、100mgのPLA R202Hおよび25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図13に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、100mgのPLGA RG753Hおよび25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図14に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、100mgのPLGA RG503Hおよび25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図15に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、100mgのPLGA RG503Hおよび25mgのラウリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図16に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、90mgのPLGA RG753Hおよび10mgのPCL(平均Mw 45,000g/mol)および25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図17に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、90mgのPLGA RG753Hおよび10mgのPLA R202Hと25mgのステアリン酸を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、 3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図18に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
25mgのアピキサバン、100mgのPLGA RG503および10mgのPLA R202Hおよび18.7mgのトリドデカン酸グリセリル(glyceryl tridodecanoate)を1mLのジクロロメタンに同時に溶解して分散相を製造した後、0.01mL/minの流速で微細流体チップ(Microfluidic chip;Dolomite、3D focusing hydrophilic chip)に注入した。この時、水相は1%PVA溶液を用いており、0.1mL/minの流速で分散相と同時に注入し、微細流体チップの内部で形成された液滴を150rpmで攪拌されている1%PVA溶液に収得した。収得された微粒球液滴を光学顕微鏡で観察した結果、図19に示すように、微粒球液滴から析出された薬物が観察されなかった。
上記の実験例4で製造した比較例1および2、上記の実験例5で製造した実施例1~7に該当する凍結乾燥された微粒球の薬物含量を測定するために、最終凍結乾燥された微粒球1mgを1mLのアセトニトリルに溶解した後0.45μmPVDFシリンジフィルター(syringe filter)を利用して、濾過して、下記表1に示す条件によってHPLC-UV機器を用いて定量分析した。
含量=HPLC分析された薬物の濃度(mg/mL)÷1mg/mLX100(%)-(1)
上記式(1)によって分析された微粒球内のアピキサバン含量分析結果は、表2に示した通りである。
また、このことから、凍結乾燥後にもアピキサバンは、本発明が提供する微粒球内にうまく封入されていることがわかった。
実験例7-1:ポリマーの種類による薬物溶出分析
上記の実験例5で製造した実施例1~6に該当する微粒球のポリマー種類による薬物溶出を分析するために、上記の実施例1~7に該当する微粒球28mgを0.2%ラウリル硫酸ナトリウム(Sodium Lauryl sulfate)が含まれている50mLのpH7.4のリン酸緩衝液(phosphate buffer;イオン強度154mM)にそれぞれ含めた後、恒温水槽を用いて37℃、50rpmの条件で左/右振とう(shaking)した。30分経過後に、各溶液の上層液を1mLずつ取り、9,000rpmで5分間遠心分離した。上層液0.5mLをHPLC-UV機器を用いて定量分析し、下記式(2)に溶出率(drug release rate)を算定した。
上記式(2)により算定された微粒球の薬物溶出率分析結果は、表3に示した通りである。
上記の実験例5で製造した実施例1~3に該当する微粒球の時間による薬物溶出を分析するために、上記の実施例1~3に該当する微粒球28mgを0.2%ラウリル硫酸ナトリウム(sodium Lauryl sulfate)が含まれている50mLのpH7.4のリン酸緩衝液(phosphate buffer;イオン強度154mM)にそれぞれ含めた後、恒温水槽を用いて37℃、50rpmの条件で左/右振とう(Shaking)した。あらかじめ設定された一定時間(0.5、1、2、4、8時間、1、2、4、7、10、14、17、21日)に、各溶液の上層液を1mLずつ取り、9,000rpmで5分間遠心分離した。上層液0.5mLを上記の実験例7-1と同一の条件でHPLC-UV機器を用いて定量分析し、上記式(2)によって溶出率を計算した。
Claims (18)
- 徐放性の注射可能な製剤のためのアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物であって、前記アピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物は、
i)アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩;
ii)生体適合性ポリマー;
iii)アピキサバンの結晶およびポリマーアピキサバン沈殿物の形成を抑制するための脂肪酸またはトリグリセリド;および
iv)ハロゲン有機溶媒、
を含み、
前記生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)およびポリカプロラクトン(PCL)からなる群より選択されたいずれか1つ以上のものである、アピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。 - 前記アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩が、前記生体適合性ポリマーに対して10~50重量%で含まれるものである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記ポリ乳酸-グリコール酸共重合体におけるラクチド:グリコリドの平均比率が、50:50~95:5である、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが、前記ハロゲン有機溶媒に対して5~30w/v%の量で含まれるものである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記脂肪酸が、1つ以上のカルボキシル基を有する炭素数12~18の脂肪酸である、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記脂肪酸が、ステアリン酸(stearic acid)またはラウリン酸(lauric acid)である、請求項5に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記トリグリセリドが、炭素数10以上の脂肪酸3個とグリセロールとがエステル結合で形成されたものである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記トリグリセリドが、トリドデカン酸グリセリル(glyceryl tridodecanoate)である、請求項7に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記脂肪酸が、アピキサバンに対して1倍超~5倍未満のモル比で含まれ、前記生体適合性ポリマーに対して50重量%以下の量で含まれるものである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記トリグリセリドが、アピキサバンに対して0.3倍超~1.6倍のモル比で含まれ、前記生体適合性ポリマーに対して50重量%以下の量で含まれるものである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 前記ハロゲン有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項1に記載のアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物。
- 徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球であって、前記徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球は、
i)アピキサバンまたはその薬剤学的に許容される塩;
ii)生体適合性ポリマー;および
iii)アピキサバンの結晶およびポリマーアピキサバン沈殿物の形成を抑制するための脂肪酸またはトリグリセリド、
を含み、
前記生体適合性ポリマーは、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)およびポリカプロラクトン(PCL)からなる群より選択されたいずれか1つ以上のものである、生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球。 - 前記徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球が、請求項1に記載の徐放性の注射可能な製剤のためのアピキサバン含有微粒球製造用分散相の組成物から製造したものである、請求項12に記載の徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球。
- 前記徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球が、前記微粒球に対して5~30重量%のアピキサバンを含むものである、請求項12に記載の徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球。
- 前記徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球が、アピキサバンを初期30分以内で5%以下に放出するものである、請求項12に記載の徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球。
- 請求項12に記載の徐放性の注射可能な製剤のための生体適合性ポリマー系のアピキサバン含有微粒球を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、アピキサバンを徐放性に放出するためのものである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、皮下または筋肉注射の剤型である、請求項16に記載の薬学的組成物。
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