JP5675803B2 - ミクロスフェア薬物担体、調製方法、組成物及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は、医療技術の分野に関する。具体的には、本発明は、薬物負荷担体が薬物担体組成物の製剤である薬物担体組成物、及び該製剤の調製方法、並びに該薬物担体組成物の使用に関する。より具体的には、本発明は、薬物負荷担体がナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物の製剤であるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物、及びナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の製剤の調製方法、並びにナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物の使用に関する。

薬物担体のミクロスフェア製剤は、近年開発された新しい製剤である。新しい薬物担体としてのミクロスフェア担体は、デンプン、タンパク質、キトサン、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、セルロース及びゼラチン等の生分解性材料で作製される球状担体薬物送達系である。ミクロスフェア中の薬物は、材料に分散又は包埋されて（embed）、粒径が概して０．３〜３００μｍである球状固体を形成する。典型的には、１μｍ未満の粒径を持つ球体はナノスフェア又はミリミクロスフェアと呼ばれ、１μｍ超の粒径を持つ球体はミクロスフェアと呼ばれる。該球体は、活性分子を患部組織及びヒト臓器へ運搬し、次いで、標的臓器における薬物放出を制御することができ、これによって多くの有害な薬物反応を低減させることができるだけでなく、薬物の選択性及び治療指数を改善することもできる。制御放出及び標的化薬物送達系の開発のためのミクロスフェア薬物担体を開発し使用することに重要な意義がある。

伝統的な製剤と比較して、ミクロスフェア製剤は下記の利点を有する：（１）投与用量及び頻度を大幅に低減させること、並びに患者のコンプライアンスを改善すること、（２）半減期の短い薬物の作用時間を延長し、且つ薬物濃度をインビボで安定に保つことができる長い持続放出時間、（３）より低い毒性及び副作用、（４）標的化、（５）酸及び酵素による破壊からポリペプチド及びタンパク質を保護するために薬物の安定性を改善すること。

新しい技術、新しい過程及び新しい材料の開発に伴って、長時間作用型生分解性注射用ミクロスフェアが新しい薬物製剤の最も重要な研究分野の１つとなってきた。とりわけこの１０年の間に、新しい生分解性ポリマーがミクロスフェア製剤にとって重要な担体となってきており、一般に使用されるのは、ポリ乳酸（ＰＬＡ，polylactic acid）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ，polyglycolic acid）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ，polylactic acid-polyglycolic acid copolymer）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート等であり、ここで、ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、望ましい安全性、生体適合性及び生分解性を有し、ＦＤＡによって臨床使用を承認されている。該ポリマーは元来、外科手術用の縫合糸及び骨を固定するためのネジ等にされるものであったが、今や、これらから作製される市場の製品は、リュープロレリンミクロスフェア（Lupron Depot）、トリプトレリンミクロスフェア（Trelstar Depot）、オクトレオチドミクロスフェア（Sandostatin LAR）、ソマトトロピンミクロスフェア（Neutropin Depot）及びゴセレリンインプラント（Zoladex）等を包含する。

ミクロスフェアは、卓越した発展の潜在性を持つ一種の新しい薬物担体であるが、市場に出すことが困難ないくつかの薬物を直接的にもたらす多くの問題を現在も依然として有する。そのような問題は、例えば、低いカプセル化効率及び薬物負荷率；ミクロスフェアの形状及びインビボでの生分解等によって引き起こされる薬物の非ゼロレベル放出；薬物放出をより効率的に最も適切な期間に発生させると認められていないこと；いくつかの疾患の包括的な予防及び治療を実現することができないような、持続放出系における薬物の異なる放出手順及び放出速度についての不十分な研究；並びに観念化が認められていないこと等である。これらの問題は、実質的に、薬物担体材料の特性の欠陥に起因するものである。

ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー及びポリカプロラクトン等はすべて脂溶性フラグメントから構成され、これらの巨大分子化合物は、それらの分子量を制御することによって薬物放出速度を調節することができるだけである。しかしながら、巨大分子化合物の重合に影響を与える多くの要因があるため、材料の合成時に理想的な分子量を得ることは困難である。その上、薬物負荷ミクロスフェアを調製する場合、いくつかの親水性化合物の薬物負荷率及びカプセル化効率は、高い脂溶性特質のためにより低くなっている。近年、多くの研究がポリ乳酸−ポリグリコール酸ミクロスフェアに焦点を合わせており、該ミクロスフェアは、担体材料の分解によって強酸であるグリコール酸を放出し得ることから、皮下注射又は静脈注射後、投与部位又は血管に対して強い刺激（irritation）を引き起こし得る。これらの理由により、これらの高分子材料の薬物担体としての使用は制限されている。

したがって、薬物カプセル化効率及び薬物負荷率が改善され、一定の薬物放出速度を有し、投与部位に対しても血管に対しても刺激（irritation）がなく、且つ毒性及び副作用がより低い、新しい薬物担体系を開発する必要がある。

薬物ミクロスフェア製剤についての研究作業中、本発明の発明者は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を薬物ミクロスフェアの担体材料として使用することにより、上記の問題を実質的に解決し得ることを見出すことが出来た。

したがって、本発明の１つの目的は、より高い薬物負荷率及びカプセル化効率、投与部位に対しても血管に対しても刺激（stimulation）なしに制御可能な薬物放出速度を有するナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物を提供することであり；本発明の別の目的は、薬物負荷担体が上述した薬物担体組成物である薬物負荷ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を提供することであり；本発明のまた別の目的は、薬物負荷ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するための方法を提供することであり；本発明のさらなる目的は、前記ミクロスフェア薬物担体組成物の使用を提供することである。

本発明の上記の目的を目指して、本発明の技術的解決法は次の通りである。

一態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される薬物担体生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体：

（Ｉ）

［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３、ここでｘ＝１〜８、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体を提供する。

好ましくは、上述した薬物担体に従って、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体のＨＬＢ値は０．０１〜１９．８４である。

好ましくは、上述した薬物担体に従って、薬物担体は、薬物放出速度を調節するための１又は２以上の他の高分子材料をさらに包含し、好ましくは、他の高分子材料対式（Ｉ）で表される生分解性コポリマー又はその誘導体の質量比は０％〜５０％である。

別の態様において、本発明は、薬物製剤が上記の薬物担体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を提供する。

好ましくは、上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤に従って、ナノスフェア又はミクロスフェアは、上記の薬物担体で薬学的活性成分を包むことによって調製されるナノスフェア又はミクロスフェアであり、好ましくは、薬学的活性成分は、下記：抗結核薬、抗ハンセン病薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、抗フィラリア薬、駆虫薬、広域スペクトル抗生物質、抗真菌薬、鎮痛薬、鎮痛解熱薬、抗痛風薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱（antidepressants）薬、脳血管、脳代謝に作用する薬物、及び向知性薬、カルシウムアンタゴニスト、慢性心不全を治療するための薬物、抗不整脈薬、末梢血管拡張薬、血中脂質調節及び抗動脈硬化薬、白血球の増殖を促進するための薬物、抗血小板薬、ホルモン（hormons）薬、避妊薬、血糖降下薬、甲状腺ホルモン（hormones）薬及び抗甲状腺薬、抗新生物薬、免疫に作用する薬物、痩せ薬、抗骨粗しょう症薬、並びに前立腺肥大に対する薬物の１又は２以上から選択される。

好ましくは、薬学的活性成分は、下記：リファンピン、アムロジピン、スタブジン、アジスロマイシン、ナプロキセン、ロピニロール、パロキセチン、シンナリジン、ロバスタチン、フルベストラント、オルリスタット、フルコナゾール、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、メロキシカム、プロベネシド、塩酸チオリダジン、チミペロン、クロルプロチキセン、リスペリドン、アルプラゾラム、トラゾドン、ファムシクロビル、塩酸アミトリプチリン、ニモジピン、ドネペジル、カプトプリル、ノルエチンドロン、グリクラジド及びメルファランの１又は２以上から選択される。

より好ましくは、薬学的活性成分は、フルベストラント、ナプロキセン又はカルバマゼピンである。

好ましくは、上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤に従って、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径は１００ｎｍ〜１ｍｍであり、薬物負荷率は、０．０１％〜３０％、好ましくは５％〜３０％、より好ましくは１０％〜３０％、最も好ましくは２０％〜３０％である。

別の態様において、本発明は、
ａ．上記に記載されている溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬学的活性成分を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してナノスフェア又はミクロスフェアを形成するステップ、
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、
好ましくは、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該溶解した担体材料を含有する該溶媒系における該薬学的活性成分の濃度が０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトンであり、
好ましくは、該溶媒系対該非溶媒系の体積比が１０：１〜１：１０であるステップ、且つ／或いは
好ましくは、ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を該非溶媒系に固着防止剤として添加し、より好ましくは、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０：１０〜２：１０であるステップを包含する、
上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法を提供する。

好ましくは、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための上述した方法に従って、方法は、
ａ．薬学的活性成分及び上述した担体材料を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．該油相を水性相に添加し、乳化して水中油滴（Ｏ／Ｗ）型エマルションを獲得するステップ、
ｃ．該Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、該Ｏ／Ｗ型エマルション中の該有機溶媒を完全に揮発させるステップ、
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップを包含し、
好ましくは、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、薬物対該担体材料の質量比が１：５０〜１：３であり、該油相における該担体材料の好ましい濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール（polylol）溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液であり、該水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内であり、
好ましくは、使用されるｐＨ調整剤が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基及び緩衝塩から選択され、且つ／或いは
好ましくは、該油相対該水性相の体積比が１：３００〜１：５である。

好ましくは、上記の調製する方法に従って、方法は、
ａ．上記に記載されている通りの溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬物を溶解する又は分散させるステップ、
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを包含し、
ここで、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該担体材料の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、流入空気温度が３０℃〜８０℃であり、
好ましくは、該担体材料が可塑剤をさらに含み、より好ましくは、該可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、該可塑剤対該担体材料の質量比が０％〜５０％であり、且つ／或いは
好ましくは、該溶媒系が固着防止剤をさらに含み、該固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０％〜１００％である。

別の態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体：

（Ｉ）

［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３、（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
の、薬物担体の調製における使用を提供する。

本発明の目的は、下記の技術的解決法によって実現することもできる。
一態様において、本発明は、下記の構造式（Ｉ）で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体

（Ｉ）

［ｍ＝４〜４５４であり、
ｎ＝４〜２７７８であり、
Ｒは、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３、（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
を、主要な担体材料として包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物を提供する。

構造式（Ｉ）から、高分子ポリマー担体材料は、親水性フラグメントであるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール及び親油性フラグメントであるポリ乳酸又はその誘導体から構成されることが分かる。この特性のために、薬物担体組成物は、種々の薬物を包むのに適しており、満足な薬物負荷率及びカプセル化効率を得ることができる。一方で、薬物放出速度に関して、担体材料の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ，hydrophile-lipophile balance）値は、親油性及び親水性フラグメントのサイズを制御することによって調節でき、それにより、薬物放出速度の制御性を実際に実現する。

担体材料の相対分子量は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（２１２〜２００００）−ポリ乳酸又はその誘導体（２８８〜２０００００）である。好ましくは、担体材料の相対分子量は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（１０００〜１００００）−ポリ乳酸又はその誘導体（５０００〜１０００００）である。

例えば、本発明のいくつかの実施形態において、薬物担体組成物は、親水性薬物、又はポリエチレングリコールフラグメント及びポリ乳酸フラグメントとの良好な親和性を有する薬物を包むために使用される。加えて、本発明の薬物担体組成物は、脂溶性薬物を包むのにもやはり適している。いくつかの脂溶性薬物については、ポリ乳酸の末端基−Ｒを、それらの特性（電荷等）に従って修飾して、より高い薬物負荷率及びカプセル化効率を持つ担体ミクロスフェアを得るように、担体材料との薬物の親和性を増強することができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−Ｈであり、別の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ_３であり、また別の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、またいくつかの他の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３であり、ここでｘ＝１〜８である。いくつかの脂溶性薬物については、いくつかの実施形態において、構造式（Ｉ）中のＲは負に荷電した末端基であり、好ましくは、該負に荷電した末端基は、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ等の１個の負電荷、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ等の２個の負電荷及び−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］等の４個の負電荷で荷電している。いくつかの他の実施形態において、構造式（Ｉ）中のＲは正に荷電した末端基であり、好ましくは、該正に荷電した末端基は、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２等の１個の正電荷、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２等の２個の正電荷及び−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］等の４個の正電荷で荷電している。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］である。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２である。別の好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］である。

本発明において使用される担体材料のＨＬＢ値は、０．０１〜１９．８４である。包まれる薬物の特性及び薬物放出速度の要求に基づいて、異なるＨＬＢ値を持つ担体材料が選択され得る。加えて、薬物担体は、薬物放出速度を調節するために、１又は２以上の他の高分子材料を補助材料としてさらに包含し得る。好ましくは、他の高分子材料対担体材料の質量比は０％〜５０％である。他の高分子材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン等である。

１つの好ましい実施形態において、本発明によるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体は、Ｒが、正に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンであり、包まれている薬学的活性成分が、負に荷電した基を持つ薬物、例えばナプロキセン等である、上述した式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する。Ｒが、正に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンである、式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、本発明のナノスフェア（nanpsphere）又はミクロスフェア薬物担体を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤は、他の担体材料を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤と比較して、優れたカプセル化効率、薬物負荷率の有意な増大及びインビトロにおける薬物放出速度の持続を有する。

別の好ましい実施形態において、本発明によるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体は、Ｒが、負に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸であり、包まれている薬学的活性成分が、正に荷電した基を持つ薬物、例えばカルバマゼピン等である、上述した式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する。Ｒが、負に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸である、式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤は、他の担体材料を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤と比較して、優れたカプセル化効率、薬物負荷率の有意な増大及びインビトロにおける薬物放出速度の持続を有する。

別の態様において、本発明は、薬物担体が、本発明による上述した薬物担体組成物である、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を提供する。

好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤において、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径は１００ｎｍ〜１ｍｍである。

薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤において、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は０．０１％〜３０％であり、好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は５％〜３０％であり、より好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は１０％〜３０％であり、最も好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は２０％〜３０％である。

本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、異なる投与経路で使用され得る。一実施形態において、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、経口調製物である。別の実施形態において、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、静脈又は皮下注射使用のための注射剤にされる。

別の態様において、本発明は、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法をさらに提供する。本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、相分離法、液中乾燥法又は噴霧乾燥法等の種々の方法を用いて調製され得る。

本発明の１つの好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために相分離法が使用され、該方法は、下記のステップ；
ａ．本発明の溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬物を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してミクロスフェア又はナノスフェアを形成するステップ、好ましくは、ゆっくり添加し、撹拌若しくは高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して分散させるステップ、
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該担体材料を溶解した溶媒系における薬物の濃度が０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力が１〜１０回で２００〜２０００バールであり、マイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回で１００〜２０００バールであり、好ましくは、該非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトンであり、好ましくは、該溶媒系対該非溶媒（nonslovent）系の体積比が１０：１〜１：１０であり、好ましくは、ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を該非溶媒系に固着防止剤として添加し、より好ましくは、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０：１０〜２：１０であるステップ
を包含する。

本発明の別の好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために液中乾燥法が使用され、該方法は、下記のステップ：
ａ．薬物及び本発明の担体材料を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．該油相を水性相に添加し、乳化して水中油滴（Ｏ／Ｗ）型エマルションを獲得するステップ、好ましくは、撹拌若しくは高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して乳化するステップ、
ｃ．該Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、該Ｏ／Ｗ型エマルション中の該有機溶媒を完全に揮発させるステップ、
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップを包含し、
ここで、該薬物対該担体材料の質量比が１：５０〜１：３であり、好ましくは、該油相における該担体材料の濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液であり、水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内であり、好ましくは、ｐＨ値を調整するために使用される材料が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基又は緩衝塩であり、好ましくは、該油相対該水性相の体積比が１：３００〜１：５であり、好ましくは、機械的撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザー及び該マイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回で１００〜１５００バールである。

本発明の別の好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために噴霧乾燥法が使用され、該方法は、下記のステップ：
ａ．本発明の担体材料の溶媒系に薬物を溶解する又は分散させるステップ、
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを包含し、
ここで、好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該担体材料の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、流入空気温度が３０℃〜８０℃であり、好ましくは、該担体材料が可塑剤をさらに含み、好ましくは、該可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、該可塑剤対該担体材料の質量比が０％〜５０％であり、好ましくは、該溶媒系が固着防止剤をさらに含み、該固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０％〜１００％である。

本発明において開示されている薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法において、ナノスフェア／ミクロスフェアは、大気圧下、減圧下で乾燥させてよく、又は凍結乾燥によって乾燥させてよい。好ましい実施形態において、大気乾燥及び減圧下での乾燥の温度は２５℃〜８０℃である。好ましい実施形態において、凍結乾燥の予備凍結温度（pre-freezed temperature）は−２５℃〜−４５℃であり、一次乾燥温度は１５℃〜４０℃である。

加えて、本発明において開示されている薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法において、担体材料の溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルであってよく、前述の溶媒は、単独で又は混合物中で使用され得る。

別の態様において、本発明は、疾患を治療するための本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の使用をさらに提供する。治療される疾患の種類は、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤に含有される薬物に依存する。

また別の態様において、本発明は、薬剤の調製における本発明のナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物の使用をさらに提供する。

先行技術と比較して、本発明の有利な技術的効果は、以下を包含する。
本発明のミクロスフェア薬物担体に関しては、本発明のブロックコポリマー性高分子担体材料の合成が制御可能であるため、分子量、高分子コポリマーの親水性／親油性フラグメントの比を適切に選択すること、及び包まれている薬物の異なる特性に従って異なる活性官能基を位置付けることを可能にし、それにより、薬物カプセル化効率及び薬物負荷率を増大させ、薬物放出速度の制御性を実現する。例えば、これらの新しい高分子材料を合成する場合、ＨＬＢ値（親水性−親油性バランス）は、担体材料が異なる薬物に適するようにし、且つ異なる臨床治療に適し、投薬の異なる目的を実現するように、薬物担体に異なる薬物放出特質を与える、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール並びにポリ乳酸及びその誘導体の分子量を、予め算出することによって制御できる。

本発明の薬物担体を使用する薬物組成物、例えば薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤に関しては、インビボにおける薬物の濃度は、それらの薬物放出速度の持続により、長時間一定レベルに維持され得、頻回投与によって引き起こされる血中濃度の変化を回避し、一般的な製剤と比較して、薬物の安定性を増大させ、毒性及び副作用を低減させ、且つ患者の薬物安全性を改善する。加えて、高分子ポリマーの分解は、グリコール酸を生成せず、投与部位に対しても血管に対しても刺激（stimulation）を引き起こさず、このことが、薬物安全性を大幅に改善させる。

コポリマーミクロスフェアの調製方法については、液中乾燥法が本技術において最も使用され、液中乾燥法において最も使用される溶媒はジクロロメタンであり、アセトンを使用することもある。界面活性剤を含む水溶液が連続相として最も使用され、脱イオン水を使用することもある。撹拌が乳化の方法において最も使用され、超音波を使用することもある。ゆっくり加温しながらの連続乾燥法が凝固の方法として最も使用され、急速回転蒸発を使用することもある。本発明においては相分離法及び噴霧乾燥法が使用され、そのいずれも、良好な調製効果を実現した。一方で（Meanwile）、本発明は、先行技術と比較して下記の明確な特質及び利点を有する薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために液中乾燥法を改善した。
１）ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチル等の単一又は混合有機溶媒が本発明において使用され、これらの有機溶媒のすべては水中におけるある特定の溶解性を有し、したがって、液中乾燥法に特に適している。
２）界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液が本発明の連続相として使用され、該溶液は、先行技術において使用される脱イオン水と比較して、エマルション滴の形成及び安定化にとってより有益である。
３）本発明において使用される機械的攪拌、高速せん断、高圧均質化又はマイクロジェットポンプ等の乳化法は、超音波乳化法よりもミクロスフェアの粒径を制御することが容易である。
４）急速乾燥回転蒸発法と比較して、本発明において使用される凝固のための、ゆっくり加温しながらの連続乾燥法は、凝固中にミクロスフェアがその形状を確実に保つようにすることは容易であるが、集合させること及び解体することは困難であり、カプセル化効率の低減をもたらす。加えて、本発明のミクロスフェアの薬物放出速度は、より安定である。

実施例１において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の分子量分布の試験スペクトルを示す図である。 実施例２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、５０００／８０００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。 実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。 実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＤＳＣ−Ｔｇ試験スペクトルを示す図である。 実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＤＳＣ−Ｔｆ試験スペクトルを示す図である。 実施例４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の分子量分布の試験スペクトルを示す図である。 実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。 実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＤＳＣ−Ｔｇ試験スペクトルを示す図である。 実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＤＳＣ−Ｔｆ試験スペクトルを示す図である。 実施例６において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１５０００／５５０００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。 実施例７において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／４００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。 実施例９において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカン）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例９において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例１０において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１０において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例１１において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸_２）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸_２）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例１３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例１４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例１５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。 実施例１５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。 実施例４６におけるフルベストラントミクロスフェア試料１（ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーが主要な担体材料として使用される）の皮下注射後の、ラットにおける血漿−時間曲線中の薬物濃度を示す図である。 実施例４６におけるフルベストラントミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）の皮下注射後の、ラットにおける血漿−時間曲線中の濃度を示す図である。 実施例４７におけるナプロキセンミクロスフェア試料１（ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。 実施例４７におけるナプロキセンミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。 実施例４８におけるカルバマゼピンミクロスフェア試料１（ポリ乳酸が主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。 実施例４８におけるカルバマゼピンミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸ブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。 実施例４９において化合物担体材料及び単一担体材料によって調製されるカルバマゼピンミクロスフェアの薬物放出曲線を示す図である。

下記の実施例を参照して本発明をさらに詳細に例証するが、本発明は下記の実施例に限定されない。

下記の実施例において、使用される薬物の供給源、使用される試薬の基準及び製造業者、並びに機器のモデル及び製造業者等は、表１〜４に示されている。

下記の実施例１〜１４は、本発明の代表的なメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びその誘導体の調製を例示するものである。

試薬：Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、スズオクトエート、ジクロロメタン、無水エチルエーテル、無水エタノール及び酢酸エチル。

機器：高速液体クロマトグラフ（Waters 2695、US Waters Corp.社製）；電子分析天秤（Beijing Sartorius Balance Co., Ltd.社製、China）；ZKAB-35真空乾燥炉；恒温乾燥炉；デシケーター；SHB-III水循環真空ポンプ；Y90S-4油真空ポンプ；DF-101S恒温マグネチックスターラー等。

反応方程式：

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の調製
分量の割合：４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、４ｇのメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ、Ｍｗ＝１００００）、０．１６ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、２００ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を２００ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で２時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６ｇであり、収率は約７５％である。

試験結果：ＧＰＣによって決定された分子量の分布結果を図１及び表５に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、５０００／８０００）の調製
分量の割合：９ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝５０００）、１ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を６０℃に加熱し、１５０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約１２ｇであり、収率は約８５．７％である。

試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図２及び表６に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）の調製
分量の割合：１０．４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．０１ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２０００）、０．２６ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を６０℃に加熱し、１８０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１８０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６．６ｇであり、収率は約５９．８％である。

試験結果：Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ試験結果を図３〜５及び表７〜８に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の調製
分量の割合：４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、４ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝１００００）、０．１６ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１９０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１８０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で２時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６ｇであり、収率は約７５％である。

試験結果：分子量の分布のＧＰＣ試験結果を図６及び表９に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）の調製
分量の割合：８ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２００００）、０．０６ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１５０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密封された状況である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約７．６ｇであり、収率は約８０％である。

試験結果：Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ試験結果を図７〜９及び表１０〜１１に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１５０００／５５０００）の調製
分量の割合：２５．５ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、７ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝１５０００）、０．２８ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を７０℃に加熱し、１７０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約２１ｇであり、収率は約６４％である。

試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図１０及び表１２に示す。

メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／４００００）の調製
分量の割合：３０ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２０００）、０．３ｇのスズオクトエート

操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を７０℃に加熱し、２００ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を２００ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約２７．５ｇであり、収率は約８７．５％である。

試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図１１及び表１３に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−メチルの調製
分量の割合：７．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０ｇの水素化ナトリウム、２ｍｌのヨードメタン

操作：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー及び水素化ナトリウムを、８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに添加し、２５℃で１．５時間撹拌しながら反応させる。次いで、ヨードメタンを混合物に添加し、２５℃で２４時間撹拌しながら反応させる。１ｍｌの無水エタノールを混合物に添加し、３０分間撹拌する。混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、２０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加する。濾過後、濾液を２５０ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れる。得られた混合物を５０℃の真空乾燥炉に入れ、１〜２日間乾燥させて、６．１ｇの白色粉末状固体を得る。

構造式：

試験結果：生成物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒に不溶性であるため、検出できない。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカンの調製
分量の割合：７．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．４５ｇの水素化ナトリウム、２ｍｌのブロモデカン

操作：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー及び０．４５ｇの水素化ナトリウムを、８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに添加し、２５℃で１．５時間撹拌しながら反応させる。次いで、ブロモデカンを混合物に添加し、２５℃で４２時間撹拌しながら反応させる。混合物を蒸発乾固させ、次いで、８０ｍｌのジクロロメタンを添加する。濾過後、濾液を蒸発させる。２０ｍｌのジクロロメタンを再度添加して生成物を溶解し、次いで、溶液を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れる。得られた混合物を５０℃の真空乾燥炉に入れ、１〜２日間乾燥させて、４．８８ｇの白色粉末状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１４に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１２Ａ及び１２Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１３に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸の調製
分量の割合：３０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０ｇのコハク酸無水物、０．１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，dicyclohexylcarbodiimide）

操作：３０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０７ｇのコハク酸無水物、０．１ｇのＤＣＣ及び１３０ｍｌのジクロロメタンを、２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加する。次いで、２０ｍｌのＤＭＦを添加し、２５℃で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、黄色っぽい褐色の粘性液体を得る。８０ｍｌのジクロロメタンを添加して粘性液体を十分に溶解し、次いで、生じた溶液を、１８００ｍｌの無水エチルエーテルに激しく（voilent）かき混ぜながら注ぎ入れる。次いで、１０ｍｌの濃塩酸を混合物に添加し、１時間撹拌する。濾過後、濾過ケーキを自然乾燥させ、８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキを無水エチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．４ｇの白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１５に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１４Ａ及び１４Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１５に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸の調製
分量の割合：１０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸、０．１７ｇのＨｏＢｔ、０．１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、０．１ｇのＬ−グルタミン酸

操作：１０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸及び７０ｍｌのジクロロメタンを、１００ｍｌの三つ口フラスコに添加し、撹拌して溶解する。０．０９ｇのＤＣＣ及び０．１７ｇのＨｏＢｔを生じた溶液に添加し、次いで、２０ｍｌのＤＭＦを添加する。混合物を０℃に冷却し、８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、次いで、０．１０ｇのＬ−グルタミン酸を濾液に添加し、終夜撹拌し、自然に加温させ、２５℃で１０時間反応させる。反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで、生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、７．０ｇの灰白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１６に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１６Ａ及び１６Ｂに示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸_２の調製
分量の割合：
第一ステップ：２．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸、３．５１ｇのＤＣＣ、２．３５ｇのＨｏＢｔ、２．５７ｇのＬ−グルタミン酸
第二ステップ：１．０７ｇの第一ステップの生成物
第三ステップ：１０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸、０．１１ｇのＤＣＣ、０．１８ｇのＨｏＢｔ、０．３１ｇの第二ステップの生成物

操作：
第一ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、２．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸、３．５１ｇのＤＣＣ、２．３５ｇのＨｏＢｔを添加し、次いで、７０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、撹拌して溶解し、０℃に冷却し、４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を、１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．５７ｇのＬ−グルタミン酸の溶液に添加し、終夜撹拌し、自然に加温させ、続いて２５℃で１０時間反応させる。反応混合物を蒸発させ、これに１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、次いで０．５時間撹拌し、濾過する。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和クエン酸溶液でそれぞれ２回洗浄し、次いで飽和生理食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。５ｍｌの無水エチルエーテルを残留物に添加し、続いて、ボトルの壁面を優しく拭き取り、固体が次第に沈殿し、冷蔵庫内で終夜冷却し、次いで濾過して、２．３ｇの白色固体（Ｉ）を得る。

第二ステップ：第一ステップにおいて得られた１．０７ｇの固体（Ｉ）を、２０ｍｌのジクロロメタンに添加し、室温で撹拌すると、固体は実質的に不溶性である。２ｍｌのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加した後、固体はまもなく完全に溶解し、３０分間撹拌する。生じた溶液を蒸発させ、これに２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、全体的に溶解するまで撹拌し、蒸発させる。この手順をもう一度繰り返す。５ｍｌの無水エチルエーテルを蒸留フラスコに添加すると、続いてすぐに白色沈殿物の出現があり、冷蔵庫内で終夜冷却し、次いで濾過する。次いで、フィルターケージを３０℃で２日間真空乾燥させて、０．８５ｇの白色固体（II）を得る。

第三ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、１０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸、０．１１ｇのＤＣＣ及び０．１８ｇのＨｏＢｔを添加し、続いて、７０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのＤＭＦを添加する。混合物を撹拌し、次いで、氷水浴中で終夜冷却する。０．３１ｇの上記で調製した固体（II）を０℃の系に添加し、続いて２５℃まで加温し、１０時間反応させる。反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキを無水エチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、７．０ｇの灰白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１７に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１７Ａ及び１７Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１８に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニンの調製
分量の割合：１５．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．９３ｇのＤＣＣ、０．０５ｇのＤＭＡＰ、０．５１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ａｌａ

操作：１００ｍｌの三つ口フラスコに、１５．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．９３ｇのＤＣＣ、０．０５ｇのＤＭＡＰ及び０．５１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ａｌａを添加し、続いて、ジクロロメタン（７０ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加する。混合物を撹拌して溶解し、２５℃で２４時間反応させ、次いで濾過する。５ｍｌのトリフルオロ酢酸を濾液にゆっくり添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒の一部を蒸発させ、次いで、混合物を７５０ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで７０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで、溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、５０℃で２日間真空乾燥させて、１２．８５ｇの灰白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１８に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１９Ａ及び１９Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２０に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジンの調製
分量の割合：６．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン、０．１２ｇのＤＣＣ、０．１６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン、０．０９ｇのＨｏＢｔ

操作：１００ｍｌの三つ口フラスコに、０．１６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン及び０．１２ｇのＤＣＣを添加し、続いて２０ｍｌのジクロロメタンを添加する。次いで、混合物を撹拌し、０℃に冷却し、続いて０．０９ｇのＨｏＢｔを添加する。生じた混合物を０℃で７時間撹拌し、濾過する。濾液を、３０ｍｌのジクロロメタン中の６．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニンの溶液に添加し、氷水浴下で１時間撹拌し、続いて２５℃で終夜撹拌する。

５ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌し、次いで、１５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、室温で終夜撹拌する。

反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．２ｇの灰白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表１９に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図２１Ａ及び２１Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２２に示す。

ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン−リジン_２の調製
分量の割合：
第一ステップ：２．８１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン、０．９１ｇのＨｏＢｔ、１．４２ｇのＤＣＣ、０．６５ｇのリジン
第二ステップ：０．１６ｇの第一ステップの生成物、０．０７ｇのＤＣＣ、０．０６ｇのＨｏＢｔ、６．６２ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン

操作：
第一ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、２．８１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン及び３０ｍｌのＴＨＦを添加し、続いて０．９１ｇのＨｏＢｔを添加し、０℃に冷却し、１．４２ｇのＤＣＣを添加し、次いで、０℃で６時間撹拌し、濾過する。濾液を、３０ｍｌのＴＨＦ中の０．６５ｇのリジンの溶液に添加し、０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で１０時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、次いで、１０ｍｌのジクロロメタンを添加し、濾過する。濾液を、飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和クエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ２回洗浄し、乾燥させ、ほぼ蒸発乾固させる。２ｍｌの無水エチルエーテルを残留物に添加し、続いてゆっくり振とうすると、次いで固体が出現する。混合物を冷蔵庫内で終夜冷却し、濾過し、濾過ケーキを５０℃で真空乾燥させて、１．５３ｇの白色固体（Ｉ）を得る。

第二ステップ：上記のステップから得られた０．１６ｇの白色固体（Ｉ）、０．０７ｇのＤＣＣ、０．０６ｇのＨｏＢｔ及び２０ｍｌのジクロロメタンを、氷水浴中で８時間撹拌する。濾過後、濾液を、５０ｍｌのジクロロメタン中の６．６２ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジンの溶液に添加し、続いて２５℃で終夜撹拌する。

５ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌し、次いで、１５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、室温で終夜撹拌する。

反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．６ｇの灰白色綿毛状固体を得る。

構造式：

試験結果を表２０に示し、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図２３Ａ及び２３Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２４に示す。

下記の実施例１６〜４５は、相分離法、液中乾燥法又は噴霧乾燥法等の上述した方法により、本発明の代表的なメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を担体として使用して調製される、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の典型的な例を提供するものである。

リファンピンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は約２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。リファンピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、２５００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、次いで、１０００バールの圧力で、マイクロジェットポンプを用いて３回均質化する。生じたエマルションを室温に置き、２５０ｒｐｍの撹拌速度で３時間撹拌し、３０℃にゆっくり加熱し、１時間撹拌し続け、４０℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で３回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として結核症及び他の肺結核又はハンセン病（lepriasis）に使用する。この製品は、経口投与、皮下注射又は静脈注射してよい。

主成分：リファンピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．６〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．３％である。

カプセル化効率：７８．４％。

アムロジピンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／４００００であり、その構造式は、

m≒226 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。アムロジピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３５℃の水浴に置き、３００ｒｐｍの撹拌速度で１時間撹拌し続け、４０℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で３回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として高血圧症に使用する。この製品は、経口投与又は皮下注射してよい。

主成分：アムロジピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．５％である。

カプセル化効率：７５．３％。

スタブジンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／３００００であり、その構造式は、

m≒113 n≒417

である。

調製方法：調製には相分離法を使用する。ポリイソブチルエステルをシクロヘキサンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをクロロホルムに添加し、音波破砕して溶解する。次いで、５０μｍ未満の粒径に微粉化したスタブジンを添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜる。生じた混合物を溶媒相として使用し、６０００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらにせん断し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、５０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主としてＡＩＤＳ感染症及び他のウイルス感染症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。

主成分：スタブジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５０μｍ〜１ｍｍ、大部分は２５０〜８００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４３．８％である。

カプセル化効率：８３．６％。

アジスロマイシンナノスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／１００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒139

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。アジスロマイシン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下、室温で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、続いて、室温及び８００バールの圧力で、高圧ホモジナイザーを用いて３回均質化する。エマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、感受性微生物によって引き起こされる、気道、皮膚及び軟部組織の感染症に使用する。この製品は、静脈注射又は皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：アジスロマイシン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／１００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．５〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１０．２％である。

カプセル化効率：６４．３％。

ナプロキセンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ナプロキセン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．４％である。

カプセル化効率：８９．２％。

ロピニロールミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒278

である。

調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル及びロピニロールを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、４Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主としてパーキンソン病に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ロピニロール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２２．６％である。

カプセル化効率：５５．１％。

パロキセチンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／１５０００であり、その構造式は、

m≒226 n≒208

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。パロキセチン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを凍結乾燥（予備凍結温度は−４０℃であり、一次乾燥温度は３０℃である）して、生成物を得る。

適応症：主として鬱病の治療に使用される。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：パロキセチン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／１５０００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．４％である。

カプセル化効率：６３．２％。

シンナリジンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／８０００であり、その構造式は、

m≒113 n≒111

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。シンナリジン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、５０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、脳血栓症、脳梗塞、脳動脈硬化症、脳出血の回復期、くも膜下出血の回復期、外傷後脳症候群、平衡異常及び平衡障害、冠動脈（cronary）硬化症及び血液供給障害、並びに不健康な末梢循環によって引き起こされる疾患に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：シンナリジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／８０００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．４％である。

カプセル化効率：８２．０％。

ロバスタチンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／４００００であり、その構造式は、

m≒113 n≒555

である。

調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、コレステロール、フタル酸ジエチル及びロバスタチンを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、４Ｌ／分の窒素圧、６０℃の流入空気温度及び１５％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として脂質異常症に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ロバスタチン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２７．２％である。

カプセル化効率：５４．４％。

フルベストラントミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒278

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：フルベストラント、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．５％である。

カプセル化効率：６８．０％。

オルリスタットミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：調製には相分離法を使用する。オレイン酸ナトリウムを純水に添加し、撹拌して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びオルリスタットをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を溶媒相として使用し、８００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらにせん断し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて８００μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として脂肪症及び脂質異常症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。

主成分：オルリスタット、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜８００μｍ、大部分は１５０〜６００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は５６．６％である。

カプセル化効率：７５．１％。

フルコナゾールミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２００００／８００００であり、その構造式は、

m≒454 n≒1111

である。

調製方法：調製には相分離法を使用する。オレイン酸ナトリウムを純水に添加し、撹拌して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。次いで、微粉化したフルコナゾール（粒径は５０μｍ未満である）を添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜる。生じた混合物を溶媒相として使用し、８００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらに撹拌し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、８０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として真菌感染症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。

主成分：フルコナゾール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２００００／８００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：８０μｍ〜１ｍｍ、大部分は２５０〜８５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は７３．３％である。

カプセル化効率：６９．５％。

塩酸トラマドールミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／５０００であり、その構造式は、

m≒22 n≒69

である。

調製方法：調製には相分離法を使用する。
（１）５ｍｌのジクロロメタン及び処方量のSpan-85をシリコーン油に添加し、均質化して貯蔵する。
（２）塩酸トラマドール及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーを５ｍｌのジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。
（３）（２）を（１）に添加し、均質化し、ミクロスフェアが生成されなくなるまで、１０００ｒｐｍの撹拌速度下で石油エーテルにゆっくり添加し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、５０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として鎮痛剤に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。

主成分：塩酸トラマドール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／５０００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５０〜１０００μｍ、大部分は１５０〜６００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は６５．８％である。

カプセル化効率：６６．７％。

クラリスロマイシンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／１００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒139

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。クラリスロマイシン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、続いて、８００バールの圧力で高圧ホモジナイザーを用いて２回均質化する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを凍結乾燥（予備凍結温度は−４０℃であり、一次乾燥温度は３５℃である）して、生成物を得る。

適応症：主として、感受性微生物によって引き起こされる感染症に使用する。この製品は、静脈注射又は皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：クラリスロマイシン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／１００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．５〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２１．０％である。

カプセル化効率：７８．３％。

メロキシカムミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約１０００／４００００であり、その構造式は、

m≒22 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。メロキシカム及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、関節リウマチ、強直性脊椎炎及び変形性関節炎等に使用する。この製品は、関節内注射及び皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：メロキシカム、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１４．３％である。

カプセル化効率：７３．８％。

プロベネシドミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。プロベネシド及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、２０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として痛風等の治療に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：プロベネシド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜７０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．７％である。

カプセル化効率：８８．２％。

塩酸チオリダジンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。塩酸チオリダジン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として統合失調症の治療に使用し、統合失調症、ベサニア（vesania）、並びに興奮、不安及び緊張を伴う更年期症候群に適用可能である。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：塩酸チオリダジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．６％である。

カプセル化効率：８８．７％。

チミペロンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。チミペロン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として統合失調症の治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：チミペロン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１５．６％である。

カプセル化効率：７８．８％。

クロルプロチキセンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。

調製方法：液中乾燥法を使用する。クロルプロチキセン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、不安又は鬱病を伴う統合失調症、閉経期鬱病及び不安神経症等に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：クロルプロチキセン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．５％である。

カプセル化効率：８７．３％。

リスペリドンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。

調製方法：液中乾燥法を使用する。リスペリドン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として統合失調症の治療に使用し、とりわけ、陽性及び陰性症状並びにそれらに付随する情動性症状（不安及び鬱病等）に対して、より良好な治療効果を有する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：リスペリドン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜７０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．０％である。

カプセル化効率：８６．７％。

アルプラゾラムミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。

調製方法：液中乾燥法を使用する。アルプラゾラム及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として、不安、鬱病及び不眠症を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：アルプラゾラム、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．５％である。

カプセル化効率：８３．３％。

トラゾドンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約１００００／１０００００であり、その構造式は、

m≒226 n≒1389

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。トラゾドン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、５０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３５℃の水浴に入れ、２時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。

適応症：主として鬱病を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：トラゾドン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／１０００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．５％である。

カプセル化効率：９０．６％。

ファムシクロビルミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒278

である。

調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、モノステアリン酸グリセリン及びファムシクロビルを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主としてウイルス感染症に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ファムシクロビル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３６．９％である。

カプセル化効率：５６．７％。

塩酸アミトリプチリンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、セバシン酸ジブチル及び塩酸アミトリプチリンを順に添加し、撹拌して溶解する。次いで、生じた溶液にシリカゲル粉末を添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜ、次いで、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として、種々の鬱病及び抑鬱状態を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：塩酸アミトリプチリン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３３．４％である。

カプセル化効率：５２．１％。

ニモジピンミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：ニモジピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、６Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として、急性脳血管疾患の回復期中の血液循環及び種々の原因によって引き起こされるくも膜下出血後の脳血管攣縮を改善するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：ニモジピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４４．７％である。

カプセル化効率：５６．５％。

ドネペジルミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／４００００であり、その構造式は、

m≒226 n≒555

である。

調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、生じた溶液にフタル酸ジメチル及びドネペジルを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、８０％のリングファンブロー率、８Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として老年性認知症を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：ドネペジル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１〜１０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２７．５％である。

カプセル化効率：５４．０％。

カプトプリルミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／３００００であり、その構造式は、

m≒22 n≒417

である。

調製方法：カプトプリル及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、７Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び３０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として高血圧症に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：カプトプリル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４７．７％である。

カプセル化効率：５８．６％。

ノルエチンドロンミクロスフェア
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／３００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。

調製方法：ノルエチンドロン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、７０％のリングファンブロー率、６Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として女性の避妊に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：ノルエチンドロン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３６．７％である。

カプセル化効率：５６．６％。

グリクラジドミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒417

である。

調製方法：グリクラジド及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、８０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として、成人型糖尿病、脂肪症又は血管病変を伴う糖尿病患者に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：グリクラジド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３３．９％である。

カプセル化効率：５１．５％。

メルファランミクロスフェアの調製
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：メルファラン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：主として、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、慢性リンパ球性及び顆粒球性白血病、並びに悪性リンパ腫等に使用し、動脈灌流によって四肢悪性黒色腫、軟部組織肉腫及び骨肉腫を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：メルファラン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１８．６％である。

カプセル化効率：５３．７％。

下記の実施例４６〜４９は、本発明の代表的な薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の薬学的対照実験及びインビボ薬物動態学的対照実験を提供するものである。

異なる担体材料を用いて調製したフルベストラントミクロスフェアの、ラットにおける薬物動態についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）であるフルベストラントミクロスフェア
処方：

注記：ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（５０／５０、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、

m≒350 n≒350

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びＰＬＧＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する（篩上に多くの材料固体があるが、顕微鏡下で観察すると球体であることはほとんどあり得ない）。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する（濾液中には１０μｍ未満の数個のミクロスフェアがある）。ミクロスフェアを回収し、５００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、計３．５２ｇの乾燥生成物を約６４％の収率で得る。

適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：フルベストラント、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（５０／５０、Ｍｗ＝４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．６％である。

カプセル化効率：６０．２％。

Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーであるフルベストラントミクロスフェア
処方：

注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する（篩上には１５０μｍを超えるミクロスフェアがほとんどない）。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する（濾液中には１０μｍ未満の数個のミクロスフェアがある）。ミクロスフェアを回収し、５００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、計４．４１ｇの乾燥生成物を約８０％の収率で得る。

適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。

主成分：フルベストラント、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１１．０％である。

カプセル化効率：８７．７％。

２）ラットにおける薬物動態実験
実験ユニット：中国薬科大学（China Pharmaceutical University）

機器：オートサンプラー、カラムオーブン、エレクトロスプレーイオン化インターフェース、２６９５液体クロマトグラフ及びMasslynx 4.0 MSワークステーションを含有するMicromass Quattroミクロ液体クロマトグラフ−質量分析器；METTLER社製１０万分の１の電子天秤；Milli-Q Water Purifier；MICROMAX 3591 Centrifuge卓上高速遠心分離機（THERMO ELECTRON社製）；タービンミキサー（Huxi analytical instrument factory社製、Shanghai、China）。

試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のメタノール；残りの試薬は市販の分析的に純粋なもの；自家調製し、Milli-Q Water Purifierで精製した再蒸留水。

被検薬物：
薬学的活性成分、フルベストラント：９９％
フルベストラントミクロスフェアの試料１：８．６％
フルベストラントミクロスフェアの試料２：１１．０％
ミクロスフェア試料の溶媒：２ボトル、５０ｍｌ／ボトル
上述した製品はすべて、中国Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd.社によって提供される。

フルベストラントミクロスフェアの試料はすべて、ミクロスフェア試料の溶媒を使用して１０ｍｇ／ｍｌに調製する。

エモジン：中国葯品生物制品検定所によって提供される内部標準、バッチ番号：０７５６−２００１１０であり、含有量決定に使用される。

ＨＰＬＣ条件：
移動相：メタノール：水＝８５：１５（ｖ：ｖ）
クロマトグラフィーカラム：１００×２．０ｍｍ、shim-pack；プレカラムphenomenex社製C18（ＯＤＳオクタデシル）、４ｍｍ×２．０ ＩＤ １０／ｐｋ；カラム温度：３５℃；注入体積：５μＬ；流速：０．２ｍｌ／分；
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ条件：
毛細管電圧：３．００ｋＶ；コーン電圧：３０Ｖ；抽出器電圧：３．００Ｖ；ＲＦレンズ電圧：０．３Ｖ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４００℃；コーンガス流速：３０Ｌ／時；脱溶媒和ガス流速：５００Ｌ／時；ＬＭ１分解能：１３．０；ＨＭ１分解能：１３．０；イオンエネルギー：１０．５；入口：−２；衝突：２０；出口：２；ＬＭ２分解能：１３．０；ＨＭ２分解能：１３．０；イオンエネルギー：１０．５；ガス電池ピラニ圧力：４．０ｅ−３ミリバール；フルベストラント：[M-H+] m/z 605.6→427.4；エモジン：[M-H+] m/z 269.4→225.1.

実験方法：
１２匹のラット（rates）はすべて１８０〜２２０ｇの体重を持つ雌である。ラットを２つの群に分け、各群が６匹のラットを有するものとし、これらは試料１及び２の群である。処方の異なる５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち１ｍｌ／２００ｇ）のフルベストラント製剤を、ラットに皮下注射する。投与の前後０．５、１、３、６、１０、２４時間、２、４、７、１０、１４、２１、２８日目及び５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週目にそれぞれ０．３ｍｌの血液を眼窩静脈からヘパリン化チューブに回収し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。血漿（０．１ｍｌ）を量化して回収し、分析の準備を整える。

データ分析：
ＡＵＣ、Ｔｍａｘ及びＣｍａｘ並びに他のパラメーターは、各動物における血漿中濃度−時間のデータを使用して算出する。

結果を、図２５、図２６及び表２１に示す。

実験結果：試料１と比較して、試料２は、より大きいＡＵＣ値、より長い半減期及びより平滑な血漿中薬物濃度を有する。試料１は、明白なバースト効果、血漿中薬物濃度曲線における明白な二重ピーク、及び血漿中薬物濃度における大規模な変化を有する。結果は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーによって調製されたフルベストラントミクロスフェアが、より卓越した薬物負荷率及びカプセル化効率を有するだけでなく、より平滑な薬物放出速度及びより長い持続放出効果の継続時間も有することを示す。

異なる担体材料を用いて調製したナプロキセンミクロスフェアのインビトロ放出についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ、７５／２５、４００００の分子量）であるナプロキセンミクロスフェア
処方：

注記：ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（７５／２５、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、

m≒465 n≒155

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びＰＬＧＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。せん断機の上に多量の材料が付着していることが分かる。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に多くの材料固体があるが、顕微鏡下で観察すると球体であることはほとんどあり得ない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、１．４５ｇの乾燥ミクロスフェアを６０．３％の収率で得る。

適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ナプロキセン、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（７５／２５、Ｍｗ＝４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１３．３％である。

カプセル化効率：４７．６％。

Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニン（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニン、Ｍｗ＝２０００／４００００）であるナプロキセンミクロスフェア
処方：

注記：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。せん断機の上に付着している材料固体はないことが分かる。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に材料固体はほとんどない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、２．０５ｇの乾燥ミクロスフェアを８５．４％の収率で得る。

適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：ナプロキセン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニン（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜４０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．３％である。

カプセル化効率：８８．４％。

２）インビトロ薬物放出についての研究
機器：JASCO社から入手されるSHA-A恒温水浴振動器、及び高速液体クロマトグラフ（UV-2075 ＵＶ検出器、PU-2089注入ポンプ、AS-2055オートサンプラー）。

被検薬物：中国Chongqing Southwest No. 2 Pharmaceutical Factory Co., Ltd.社から入手される純度９９．０％のナプロキセン。

試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のメタノール；中国Xi'an Chemical Reagent Factory社から入手される分析的に純粋なリン酸二水素カリウム、リン酸；英国CRODA Inc.社から入手されるTween-80。

クロマトグラフィー条件：ＨＰＬＣ法を使用する。オクタデシルシラン化学的結合シリカゲルを充填剤として、メタノール−０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（７５：２５、ｐＨ値はリン酸を用いて３．０に調節する）を移動相として、２４０ｎｍの検出波長及び１．０ｍｌ／分の流速で使用する。

実験方法：各０．１ｇのミクロスフェアを有する６つの試料をそれぞれ正確に秤量し、６つのガラス輸液ボトルにそれぞれ入れる。３７℃に予熱した１００ｍｌの０．２％Tween-80溶液を、ガラス輸液ボトルのそれぞれに正確に添加する。ガラス輸液ボトルをゴムストッパーで堅く閉め、アルミニウムキャップで蓋をし、水平状態の３７℃±２℃の水浴中で迅速に固定し、水平方向に約４ｃｍの振幅及び１分間当たり１００回の頻度で直ちに振とうする。振とうの１、２、４、８、２４、２８、３２及び４８時間後に、ボトルのそれぞれからゴムストッパーを経由して１ｍｌの懸濁液を抽出し（懸濁液中の内容物が沈殿していた場合には、振とうして分布を均一化した後に抽出すべきである）、次いで、１ｍｌの０．２％Tween-80溶液をボトルのそれぞれに補充する。懸濁液を、被検試料溶液として０．２μｍのフィルター膜に通して濾過する。加えて、滴量のナプロキセンを正確に秤量し、これに移動相を添加して溶解し、それを、対照溶液として１ｍｌの溶液当たり５０μｇのナプロキセンを含有するように希釈する。２０μｌの対照溶液及び２０μｌの被検試料溶液を正確に取り、クロマトグラフに注入する。クロマトグラムを記録し、累積放出量を、外部標準法によりピーク面積を用いて算出する。

実験結果及び結論：実験結果を図２７及び図２８に示す。実験結果は、試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率がすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度が試料１のものよりも平滑であることを示す。

ナプロキセンの化学構造は次の通りである。

ナプロキセンの構造において、カルボキシル基のイオン化後に電気陰性基を生成することになり、一方、試料２において使用される担体材料は、電気陽性基を運搬するｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンである。この担体材料の特殊な化学特性のために、ナプロキセンと担体材料との間の親和性は、試料２のミクロスフェア薬物担体において大幅に増強しており、それにより、薬物負荷率及びカプセル化効率を改善する。他方で、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体には親水基ポリエチレングリコールが含有され、ミクロスフェアの形成及び凝固に寄与し、薬物担体ミクロスフェアの収率を改善する。しかしながら、試料１の担体材料は、この化学特性を保有しない。試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率はすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度は試料１のものよりも平滑である。

異なる担体材料を用いて調製したカルバマゼピンミクロスフェアのインビトロ放出についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：

注記：ポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、

n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びポリ乳酸をジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に球体に形成されない多くの材料固体がある。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、１．４０ｇの乾燥ミクロスフェアを６３．５％の収率で得る。

適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽（glossopharyngsal）神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：カルバマゼピン、ポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．２％である。

カプセル化効率：５６．３％。

Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸、Ｍｗ＝２０００／４００００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：

注記：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸の重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、

m≒45 n≒555

である。

調製方法：液中乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸をジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上にはいかなる材料固体も大きなミクロスフェアもほとんどない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中には数個の小さなミクロスフェアがある。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、１．７５ｇの乾燥ミクロスフェアを７９．１％の収率で得る。

適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：カルバマゼピン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸（Ｍｗ＝２０００／４００００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜４０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．３％である。

カプセル化効率：７６．７％。

２）インビトロ薬物放出についての研究
機器：JASCO社から入手されるSHA-A恒温水浴振動器、及び高速液体クロマトグラフ（UV-2075 ＵＶ検出器、PU-2089注入ポンプ、AS-2055オートサンプラー）

被検薬物：中国Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd.社から入手される純度９９．５％のカルバマゼピン。

試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のアセトニトリル及びメタノール；中国Xi'an Chemical Reagent Factory社から入手される分析的に純粋な氷酢酸；中国Tianjin Kermel Chemical Reagent Co., Ltd.社から入手される分析的に純粋なヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。

クロマトグラフィー条件：ＨＰＬＣ法を使用する。オクタデシルシラン化学的結合シリカゲルを充填剤として、アセトニトリル−メタノール−０．０５％（ｖ／ｖ）氷酢酸溶液（５：５：９０）を移動相として、２３０ｎｍの検出波長及び１．０ｍｌ／分の流速で使用する。

実験方法：各０．１ｇのミクロスフェアを有する６つの試料をそれぞれ正確に秤量し、６つのガラス輸液ボトルにそれぞれ入れる。３７℃に予熱した１００ｍｌの０．０１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド溶液を、ガラス輸液ボトルのそれぞれに正確に添加する。ガラス輸液ボトルをゴムストッパーで堅く閉め、アルミニウムキャップで蓋をし、水平状態の３７℃±２℃の水浴中で迅速に固定し、水平方向に約４ｃｍの振幅及び１分間当たり１００回の頻度で直ちに振とうする。振とうの１、２、４、８、２４、２８、３２、４０及び４８時間後に、ボトルのそれぞれからゴムストッパーを経由して１ｍｌの懸濁液を抽出し（懸濁液中の内容物が沈殿していた場合には、振とうして分布を均一化した後に抽出すべきである）、次いで、１ｍｌの０．０１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド溶液をボトルのそれぞれに補充する。懸濁液を、被検試料溶液として０．２μｍのフィルター膜に通して濾過する。加えて、滴量のカルバマゼピンを正確に秤量し、これに移動相を添加して溶解し、それを、対照溶液として１ｍｌの溶液当たり２５μｇのカルバマゼピンを含有するように希釈する。２０μｌの対照溶液及び２０μｌの被検試料溶液を正確に取り、クロマトグラフに注入する。クロマトグラムを記録し、累積放出量を、外部標準法によりピーク面積を用いて算出する。

実験結果及び結論：実験結果を図２９及び図３０に示す。実験結果は、試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率がすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度が試料１のものよりも平滑であり、試料２には試料１のようなバースト効果がないことを示す。

カルバマゼピンの化学構造は次の通りである。

カルバマゼピンの構造において、アミド基がイオン化する際に電気陽性基を生成することになり、一方、試料２において使用される担体材料は、電気陰性基を持つｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸である。この担体材料の特殊な化学特性のために、カルバマゼピンと担体材料との間の親和性は大幅に増強しており、それにより、試料２のミクロスフェア薬物担体における薬物負荷率及びカプセル化効率を改善する。他方で、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸は、親水基ポリエチレングリコールを包含し、ミクロスフェアの形成及び凝固に寄与し、薬物担体ミクロスフェアの収率を改善する。しかしながら、試料１の担体材料は、この化学特性を保有しない。試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率はすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度は試料１のものよりも平滑である。

カルバマゼピンミクロスフェアのインビトロ薬物放出挙動に対する化合物担体材料及び単一ｍＰＥＧ−ＰＬＡ担体材料の影響
１）カルバマゼピンミクロスフェアの調製
Ａ．試料１：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、Ｍｗ＝１０００／５０００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：

調製方法：噴霧乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素流速、３０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防又は治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：カルバマゼピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／５０００）

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ、ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．０％である。

カプセル化効率：３３．３０％。

Ｂ．試料２：その担体材料が、５０％のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、Ｍｗ＝１０００／５０００）及び５０％のポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）を包含する化合物担体材料である、カルバマゼピンミクロスフェア
処方：

調製方法：噴霧乾燥法を使用する。カルバマゼピン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ及びＰＬＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素流速、３０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。

適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。

主成分：カルバマゼピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びポリ乳酸

粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ、ミクロスフェアの形状は比較的円形である。

薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．２％である。

カプセル化効率：３６．３％。

２）実施例４８と同じ方法を用いるインビトロ薬物放出についての研究
実験結果及び結論：実験結果を図３１に示す。実験結果は、これらの２つの試料の形状、薬物負荷率及びカプセル化効率が同様であることを示す。試料２は試料１に満たないが、これら２つの試料はいずれもある特定のバースト効果を有する。試料２の薬物放出速度は、試料１のものよりも遅く、これは理論上の推論と一致する。この実験結果は、ｍＰＥＧ−ＰＬＡポリマーに、ポリ乳酸等の異なる特性を持つ適当な他のポリマーを添加することにより、担体ミクロスフェアの薬物放出速度を調節し得ることを示唆している。

Claims (60)

1. 下記の式（Ｉ）
   
   (I)
   ［式中、
   ｍ＝４〜４５４であり、
   ｎ＝４〜２７７８であり、
   置換基Ｒが、
   ａ．負に荷電した末端基
   ２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
   ４個の負電荷：
   −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
   ｂ．正に荷電した末端基
   １個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
   ２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
   ４個の正電荷：
   −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
   で表される、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
2. ｍ＝２０〜４５４である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
3. ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
4. ｍ＝４５である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
5. ｎ＝６０〜１４００である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
6. ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
7. ｎ＝４００〜５５５である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
8. 下記の式（Ｉ）
   
   (I)
   ［式中、
   ｍ＝４〜４５４であり、
   ｎ＝４〜２７７８であり、
   置換基Ｒが、
   ａ．中性末端基
   −ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３（ｘ＝１〜８）、
   ｂ．負に荷電した末端基
   １個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
   ２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
   ４個の負電荷：
   −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
   ｃ．正に荷電した末端基
   １個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
   ２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
   ４個の正電荷：
   −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
   で表される、生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体。
9. ｍ＝２０〜４５４である、請求項８に記載の薬物担体。
10. ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項８に記載の薬物担体。
11. ｍ＝４５である、請求項８に記載の薬物担体。
12. ｎ＝６０〜１４００である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
13. ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
14. ｎ＝４００〜５５５である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
15. メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体のＨＬＢ値が０．０１〜１９．８４である、請求項８〜１４のいずれかに記載の薬物担体。
16. 薬物放出速度を調節するための１又は２以上の他の高分子材料をさらに包含する、請求項８〜１５のいずれかに記載の薬物担体。
17. 他の高分子材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー又はポリカプロラクトンである、請求項１６に記載の薬物担体。
18. 他の高分子材料の、式（Ｉ）で表される生分解性コポリマー又はその誘導体の質量に対する比が０％〜５０％である、請求項１６又は１７に記載の薬物担体。
19. 請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
20. ナノスフェア又はミクロスフェアが、請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体で薬学的活性成分を包むことによって調製されるナノスフェア又はミクロスフェアである、請求項１９に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
21. 薬学的活性成分が、抗結核薬、抗ハンセン病薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、抗フィラリア薬、駆虫薬、広域スペクトル抗生物質、抗真菌薬、鎮痛薬、鎮痛解熱薬、抗痛風薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、脳血管、脳代謝に作用する薬物、及び向知性薬、カルシウムアンタゴニスト、慢性心不全を治療するための薬物、抗不整脈薬、末梢血管拡張薬、血中脂質調節及び抗動脈硬化薬、白血球の増殖を促進するための薬物、抗血小板薬、ホルモン薬、避妊薬、血糖降下薬、甲状腺ホルモン薬及び抗甲状腺薬、抗新生物薬、免疫に作用する薬物、痩せ薬、抗骨粗しょう症薬、並びに前立腺肥大に対する薬物の１又は２以上から選択される、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
22. 薬学的活性成分が、リファンピン、アムロジピン、スタブジン、アジスロマイシン、ナプロキセン、ロピニロール、パロキセチン、シンナリジン、ロバスタチン、フルベストラント、オルリスタット、フルコナゾール、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、メロキシカム、プロベネシド、塩酸チオリダジン、チミペロン、クロルプロチキセン、リスペリドン、アルプラゾラム、トラゾドン、ファムシクロビル、塩酸アミトリプチリン、ニモジピン、ドネペジル、カプトプリル、ノルエチンドロン、グリクラジド及びメルファランの１又は２以上から選択される、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
23. 薬学的活性成分が、フルベストラント、ナプロキセン又はカルバマゼピンである、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
24. 薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径が１００ｎｍ〜１ｍｍであり、かつ薬物負荷率が、０．０１％〜３０％である、請求項１９〜２３のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
25. 薬物負荷率が、５％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
26. 薬物負荷率が、１０％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
27. 薬物負荷率が、２０％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
28. ａ．請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を溶解する溶媒系に薬学的活性成分を分散させるステップ、
    ｂ．非溶媒系に添加してナノスフェア又はミクロスフェアを形成するステップ、及び
    ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、を含む、
    請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
29. 薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、請求項２８に記載の方法。
30. 溶媒系における薬物担体の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項２８又は２９に記載の方法。
31. 薬物担体を溶解する溶媒系における薬学的活性成分の濃度が、０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項２８〜３０のいずれかに記載の方法。
32. 非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はアセトンである、請求項２８〜３１のいずれかに記載の方法。
33. 溶媒系対非溶媒系の体積比が１０：１〜１：１０である、請求項２８〜３２のいずれかに記載の方法。
34. 非溶媒系が、ゆっくり添加され、撹拌、高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して分散される、請求項２８〜３３のいずれかに記載の方法。
35. 撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力が、１〜１０回にわたって２００〜２０００バールであり、マイクロジェットポンプの圧力が、１〜１０回にわたって１００〜２０００バールである、請求項３４に記載の方法。
36. ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を非溶媒系に固着防止剤として添加する、請求項２８〜３５のいずれかに記載の方法。
37. 固着防止剤対薬物担体の質量比が０：１０〜２：１０である、請求項３６に記載の方法。
38. ａ．薬学的活性成分及び請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
    ｂ．前記油相を水性相に添加し、乳化してＯ／Ｗ型エマルションを得るステップ、
    ｃ．前記Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、前記Ｏ／Ｗ型エマルション中の前記有機溶媒を完全に揮発させるステップ、及び
    ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップ、を含む、
    請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
39. 薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、請求項３８に記載の方法。
40. 薬学的活性成分対薬物担体の質量比が１：５０〜１：３である、請求項３８又は３９に記載の方法。
41. 油相における薬物担体の濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項３８〜４０のいずれかに記載の方法。
42. 水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つであるか、又は２若しくは３以上の混合溶液であり、前記水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の方法。
43. 使用されるｐＨ調整剤が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基及び緩衝塩から選択される、請求項４２に記載の方法。
44. 油相対水性相の体積比が１：３００〜１：５である、請求項３８〜４３のいずれかに記載の方法。
45. 機械的攪拌、高速せん断、高圧均質化又はマイクロジェットポンプで乳化する、請求項３８〜４４のいずれかに記載の方法。
46. 機械的攪拌の撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力及びマイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回にわたって１００〜１５００バールである、請求項４５に記載の方法。
47. ａ．請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を含有する溶媒系に薬物を溶解又は分散させるステップ、及び
    ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを含み、
    前記薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、
    請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
48. 溶媒系における薬物担体の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項４７に記載の方法。
49. 薬物担体の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項４７又は４８に記載の方法。
50. 流入空気温度が３０℃〜８０℃である、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
51. 薬物担体が可塑剤をさらに含む、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
52. 可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、かつ前記可塑剤対薬物担体の質量比が０％〜５０％である、請求項５１に記載の方法。
53. 溶媒系が固着防止剤をさらに含み、前記固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、前記固着防止剤対薬物担体の質量比が０％〜１００％である、請求項４７〜５２のいずれかに記載の方法。
54. 下記の式（Ｉ）
    
    (I)
    ［式中、
    ｍ＝４〜４５４であり、
    ｎ＝４〜２７７８であり、
    置換基Ｒが、
    ａ．中性末端基
    −ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_３（ｘ＝１〜８）、
    ｂ．負に荷電した末端基
    １個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ
    ２個の負電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ
    ４個の負電荷：
    −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］（ＣＨ_２）_２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ_２）（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ］及び
    ｃ．正に荷電した末端基
    １個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２
    ２個の正電荷：−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２
    ４個の正電荷：
    −ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］（ＣＨ_２）_４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２］から選択される］
    で表される、生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体の、薬物担体の調製における使用。
55. ｍ＝２０〜４５４である、請求項５４に記載の使用。
56. ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項５４に記載の使用。
57. ｍ＝４５である、請求項５４に記載の使用。
58. ｎ＝６０〜１４００である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。
59. ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。
60. ｎ＝４００〜５５５である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。