CN100475264C - 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法。该缓释微球包括以微球重量计，0.1～10%(w/w)的干扰素或其类似物和50～99.9%(w/w)分子量在5，000～70，000道尔顿之间的可生物降解和生物可相容性的药用高分子材料。它可以采用W/O/W法、S/O/O法、喷雾干燥法等方法制备。本发明的微球制剂包封率大于75%，且可持续释放15天、30天或60天左右，减少了用药次数，提高了生物利用度，降低了金身的毒副作用，增加了患者顺从性。
Description
技术领域
本发明涉及干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法。
背景技术
经检索发现，干扰素或其类似物或盐的制剂有口含片、溶液剂、注射剂、贴剂、软膏剂等，这些剂型或由于干扰素或其类似物的半衰期较短，导致消除较快，或由于非局部使用而使得药物在局部的药量偏低且全身毒副作用大，临床应用受到很大限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题，即本发明目的，是提供一种干扰素或其类似物的注射用缓释微球。
经过长时间的研究，本发明的发明人发现，将占微球重量的0.1～10％(w/w)的干扰素或其类似物和50～99.9％(w/w)分子量在5,000～70,000道尔顿之间的可生物降解和生物可相容性的药用高分子材料通过适合方法制成注射用缓释微球，能够实现本发明的上述目的。
因此，本发明提供了一种注射用缓释微球，其特征在于它包括以微球重量计0.1～10％(w/w)的干扰素或其类似物和50～99.9％(w/w)分子量在5,000～70,000道尔顿之间的可生物降解且具有生物相容性的药用高分子材料，所述微球的平均粒径在10～100μm之间。
本发明的注射用缓释微球可通过以下方法中的任一方法制备。
复乳法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物和稳定剂溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中后，加入到含所述药用高分子材料的有机溶液中，经处理后，再加入到含非离子型乳化剂的外水相中形成微球。
无水法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物及其稳定剂的微粉加入到含高分子材料的有机溶剂中，经水浴超声混悬后再加入到一定量的棉子油中，用分散相萃取使其固化成微球，然后加入轻质石油醚，使微球固化完全。
低温喷雾提取法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物粉末悬浮在溶有高分子材料的有机溶剂中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提溶解聚合物而制得。
相凝聚法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物分散于适用的高分子材料溶液后，往该溶液中加入凝聚剂，使高分子材料溶解度降低而析出，形成良好的微球。
本发明的缓释微球还可以通过先将干扰素或其类似物制备成脂质体后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球的方法制成。
本发明的缓释微球还可以通过先将干扰素或其类似物制备成纳米粒后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球的方法制成。
本发明的缓释微球还可以通过将干扰素或其类似物溶液加入到微粉硅胶中，被微粉硅胶充分吸附后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球的方法制成。
本发明所述的干扰素及其类似物包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、各种干扰素的盐、PEG化、甲基化及用其它基团进行修饰的各种干扰素衍生物。
本发明所述药用高分子材料为明胶、白蛋白、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚内酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种或其中的两种或两种以上的混合物。
优选聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、或聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物。
更优选分子量在5,000～70,000道尔顿之间的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其中乳酸与羟基乙酸的比例为20∶80～80∶20，或者分子量在5,000～70,000道尔顿之间的聚丙交酯-乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的聚合比例为20∶80～80∶20。
根据本发明的微球还可包括药物上可接受的蛋白稳定剂、表面活性剂和其他添加剂。
所述蛋白稳定剂选自HSA、甘露醇、海藻糖、EDTA、Zn盐、Mg(OH)2、CaCO3、ZnCO3等。
所述表面活性剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇2000或聚乙二醇5000等。
所述其他添加剂选自微粉硅胶、携带阳性离子的物质如氨基酸等。
本发明干扰素或其类似物的微球制剂包封率大于75％，且可持续释放15天、30天或60天左右，减少了用药次数，提高了生物利用度，降低了全身的毒副作用，增加了患者顺从性。
附图说明
图1为实施例1中微球的体外累积释放曲线。
图2为实施例2中微球的体外累积释放曲线。
图3为实施例3中微球的体外累积释放曲线。
图4为实施例6缓释7天的微球的体外释放曲线。
图5为实施例9缓释7天的微球的体外释放曲线。
图6为实施例10缓释7天的微球的体外释放曲线。
图7为实施例7缓释30天的微球的体外释放曲线。
图8为实施例8缓释30天的微球的体外释放曲线。
图9为实施例1中微球在小鼠体内的生物活性～时间曲线。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步说明本发明所述干扰素或其类似物的注射用缓释微球的制备方法。
实施例1：复乳法制备α-干扰素微球
将一定量的α-干扰素(约5mg，与Zn2+结合后)溶解于0.5ml 20mg/ml明胶溶液(含10％海藻糖)中，经5000 rpm搅拌30s后，加入到含150 mg PLGA的二氯甲烷溶液1.25ml中，在5000 rpm的转速下搅拌2分钟，然后加入到20 ml含6％PVA的水溶液中，以200 rpm速度磁力搅拌5分钟，然后再加入到含2％的PVA的500 ml水溶液中，搅拌进行溶剂挥发，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。微球的平均粒径为32μm、载药量为2.9 5％、包封率为9 7.34％。
实施例2：复乳法制备β-干扰素微球
将一定量的α-干扰素(约5mg，与Zn2+结合后)溶解于0.5ml 20mg/ml明胶溶液(含2％CaCO3微粉)中，经5000 rpm搅拌30s后，加入到含60 mg PLGA(分子量为5000)的二氯甲烷溶液0.25ml中，在5000 rpm的转速下搅拌2分钟，然后加入到10 ml含6％PEG的水溶液中，以200 rpm速度磁力搅拌5分钟，然后再加入到含2％的PEG的200ml水溶液中，搅拌进行溶剂挥发，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。
实施例3：复乳法制备γ-干扰素微球
将一定量的γ-干扰素(约5mg，与Zn2+结合后)溶解于0.5ml 20mg/ml明胶溶液(含1 0％EDTA等)中，经8000 rpm搅拌30s后，加入到含150 mg PLGA(分子量为1000)的二氯甲烷溶液1.25ml中，在3000rpm的转速下搅拌2分钟，然后加入到20 ml含6％PEG的水溶液中，以200 rpm速度磁力搅拌5分钟，然后再加入到含2％的PEG的500 ml水溶液中，搅拌进行溶剂挥发，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。
实施例4：无水法制备α-干扰素微球
将PLGA约150 mg溶于乙腈1ml中，然后向其中加入α-干扰素微粉微粉约10 mg，经水浴超声30s混悬后加入到205 ml的棉子油(含泊洛沙姆等作为乳化剂)中，2000 rpm搅拌乳化2分钟，用分散相不断萃取乳滴中的乙腈溶液使其固化成微球，然后加入轻质石油醚(沸点60-90℃)，继续搅拌使微球固化完全，离心、石油醚洗涤、冷冻干燥即得。
实施例5：无水法制备ω-干扰素微球
将PLGA约150mg溶于乙腈1ml中，然后向其中加入ω-干扰素的微粉5 mg，经水浴超声30s混悬后加入到30ml的棉子油(含卵磷脂作为乳化剂)中，2000 rpm搅拌乳化2分钟，用分散相不断萃取乳滴中的乙腈溶液使其固化成微球，然后加入轻质石油醚(沸点60-90℃)，继续搅拌使微球固化完全，离心、石油醚洗涤、冷冻干燥即得。
实施例6：低温喷雾提取法制备α-干扰素微球
将α-干扰素粉末约5 mg悬浮在溶有100mgPLGA的二氯甲烷溶液1ml中，通过喷雾得方法形成小液滴，在液氮中冷冻，并用有机共溶剂乙醚抽提溶解聚合物的二氯甲烷即得。
实施例7：先制成脂质体后再包裹成微球
采用薄膜分散法制备出α-干扰素脂质体，然后将相当于5 mg干扰素的脂质体粉末加入到100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液1ml中，经超声30s混悬后加入到5％PVA的水溶液15ml中，以约2000rpm的转速进行搅拌2min后加入到200ml的1％PVA溶液中，以低转速继续搅拌4h后，洗涤、离心、冷冻干燥即得。
实施例8：先制成纳米粒后再包裹成微球
采用天然高分子法制备成α-干扰素纳米粒冻干粉后，加入到50mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液1ml中，搅拌0.5min混悬后加入到5％PVA的水溶液15ml中，以约2000rpm的转速进行搅拌2min后加入到200ml的1％PVA溶液中，以低转速继续搅拌4h后，洗涤、离心、冷冻干燥即得。
实施例9：经微粉硅胶吸附后再包裹成微球
先将α-干扰素缓冲液加入到微粉硅胶中，被微粉硅胶充分吸附后，加入甘露醇等冻干保护剂，冷冻干燥制备成冻干粉后，取约相当于5 mg干扰素的量加入到100mg/ml PLGA的二氯甲烷溶液中，超声混悬30s后加入到5％PVA水溶液15ml中，以约2000rpm的转速搅拌乳化2min后加入到1％PVA溶液中，以低转速继续搅拌4h，挥发溶剂，洗涤、离心、冷冻干燥后即得。
实施例10：相凝聚法制备微球
将α-干扰素冻干粉或α-干扰素溶液约5 mg适量加入到150mg/ml的PLGA二氯甲烷溶液中，以约2000rpm的转速搅拌30s后，降低转速为1000rpm，并注入硅油。相分离后，将混悬液转入500ml的己烷中，恒温20℃以约300rpm的转速搅拌30min后，收集微球，500ml己烷洗涤，冷冻干燥即得。
微球粒径的测定
试验样品：根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10方法制备的微球。
实验仪器：带刻度目镜的光学显微镜或激光粒度测定仪。
实验方法：
光学显微镜测定：将微球粉末均匀分散后在显微镜(激光计数器)下观察以上个实施例微球，并记下微球粒径，微球总数不少于200个，对数据进行统计处理，考察微球的平均粒径及粒径分布情况。
激光粒度测定仪测定：称取适当实验样品，使用激光粒度测定仪进行测定。
微球载药量和包封率的测定
试验样品：根据本发明实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10方法制备的微球。
实验试剂：BCA蛋白含量测定试剂盒、NaOH、SDS
实验仪器：紫外分光光度计、涡漩仪、离心机
实验方法：精密称取实验样品约10mg，加入5.0ml 0.1MNaOH/0.5SDS(w/v)的混合溶液中，37℃水浴振荡24h，使微球完全溶解，加2M HCL约280μl调pH约7.0，进行BCA法蛋白含量测定。
微球的突释和释放曲线的测定
实验样品：根据本发明实施例1、4、6所述的方法制备的微球。
实验试剂：pH为7.4的磷酸缓冲液(含0.02％叠氮化钠作为抑菌剂，0.02％F-68润湿剂作为释放介质)
实验仪器：恒温振荡仪、离心机、HPLC仪。
实验条件：温度：37℃，转速：rpm。
实验方法：精密称取含药微球10～30mg置10ml离心管中，加入1.5ml 10mM pH 7.4缓冲液，置于恒温水浴摇床中，在100rpm振荡速度、37℃±0.5℃温度条件下进行微球的体外释放度测定。
取样方法：分别在2h、1d、2d取出离心管，于2000rpm离心10min，将全部释放介质取出并更换新的释放介质，以后每隔3～4天同以上操作方法取样一次，并用BCA法测定IFN的含量。
微球在小鼠体内的缓释性质测定
实验样品：根据本发明实施例1、2、3所述的方法制备的微球。
实验动物：昆明种小鼠
实验方法：取健康昆明种小鼠，随机分组后，静脉给予rIFNα的微球溶液，剂量为1.5×104kUrIFNα/kg，于给药后0、1、2、5、8、10、12、15天眼眶取血，血样经3000rpm离心15min后，取上清夜测定其中IFN-α生物活性。
IFN-α生物活性的测定方法
实验样品：血浆样品。
实验仪器：冷冻干燥机、离心机。
实验方法：将WISH细胞经0.25％胰酶消化，用完全培养液配成2.5×105～3.5×105个细胞/ml，接种于96孔细胞培养板，每孔100μl。37℃、5％CO2条件下培养4～6小时，弃去上清，将IFN-α样品溶液和标准溶液进行倍比稀释后按浓度从高到低加入1～12孔(浓度高的样品溶液进行预稀释)，同时设立细胞对照和病毒对照以及样品空白对照。同样条件培养18-24小时，弃去上清，加入VSV攻毒培养液(剂量100TCID50)100μl，攻毒24小时，倒置显微镜下镜检细胞50％病变点，计算IFN-α效价。
Claims (10)
1.一种注射用缓释微球，其特征在于它包括以微球重量计0.1～10％(w/w)的干扰素或其类似物和50～99.9％(w/w)分子量在5,000～70,000道尔顿之间的可生物降解且具有生物相容性的药用高分子材料，所述微球的平均粒径在10～100μm之间，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
2.按照权利要求1的注射用缓释微球，其中所述药用高分子材料选自明胶、白蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚内酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种或其中的两种或两种以上的混合物。
3.按照权利要求2的注射用缓释微球，其中所述药用高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其中分子量在5,000～70,000道尔顿之间，乳酸与羟基乙酸的比例为20∶80～80∶20。
4.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物和稳定剂溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中后，加入到含所述药用高分子材料的有机溶液中，经处理后，再加入到含非离子型乳化剂的外水相中形成微球，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
5.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物及其稳定剂的微粉加入到含高分子材料的有机溶剂中，经水浴超声混悬后再加入到一定量的棉子油中，用分散相萃取使其固化成微球，然后加入轻质石油醚，使微球固化完全，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
6.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物粉末悬浮在溶有高分子材料的有机溶剂中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提溶解聚合物而制得，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
7.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于先将干扰素或其类似物制备成脂质体后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
8.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于先将干扰素或其类似物制备成纳米粒后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
9.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于将干扰素或其类似物溶液加入到微粉硅胶中，被微粉硅胶充分吸附后，再用适合的所述药用高分子材料包裹成微球，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
10.一种制备权利要求1的注射用缓释微球的方法，其特征在于将适量的干扰素或其类似物分散于适用的高分子材料溶液后，往该溶液中加入凝聚剂，使高分子材料溶解度降低而析出，形成良好的微球，所述类似物为干扰素的盐、PEG化干扰素或甲基化干扰素。
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