JPH0825909B2 - 生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体 - Google Patents

生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体

Info

Publication number
JPH0825909B2
JPH0825909B2 JP62330334A JP33033487A JPH0825909B2 JP H0825909 B2 JPH0825909 B2 JP H0825909B2 JP 62330334 A JP62330334 A JP 62330334A JP 33033487 A JP33033487 A JP 33033487A JP H0825909 B2 JPH0825909 B2 JP H0825909B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymer
hydroxyalkyl
group
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP62330334A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63174937A (ja
Inventor
フーベルト・バーダー
デイーター・リュペル
アクセル・ヴアルヒ
Original Assignee
ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト filed Critical ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JPS63174937A publication Critical patent/JPS63174937A/ja
Publication of JPH0825909B2 publication Critical patent/JPH0825909B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2045—Polyamides; Polyaminoacids, e.g. polylysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキ
ル）アミノジカルボン酸〕誘導体、その製造方法および
活性成分の放出が調整されるデポー製剤のためのその使
用に関する。このことは活性成分が本発明のポリアミド
からなるマトリツクス中に埋設されそして該マトリツク
スが生物学的に侵食されることにより生体内での放出が
調整されることで達成される。本発明による生成物の分
解では内生的であるかまたは生物学的適合性の知られて
いる断片のみを生成しそして該断片は通常の変換経路に
よつて代謝されるかまたはそれらの水中における溶解性
のために腎臓を介して排出される。
特に活性成分の投与に関する現代の薬物治療では、該
活性成分の調整される放出速度を前記デポー製剤の高い
生物学的適合性と組合せる新しい形態が要求されてい
る。ヒトおよび獣の医薬においては、慢性疾患および長
期間に適合する治療方法の重要性が増大してきているた
めに活性成分の長期持続性を有して調整される放出に今
日非常な興味が持たれている。生物分解可能な重合体は
この型のデポー系用のマトリツクス物質として特に有利
である。その理由は前記の生物学的侵食が活性成分の放
出を調整し、このようなデポーの外科的除去を不要にす
るためである。
活性成分が非分解性重合体マトリツクス中に分散さ
れ、拡散によつて放散される薬物の放出系は、米国特許
第4,069,307号明細書に記載されている。しかしなが
ら、活性成分の蓄積が空になつてしまつた後ではこの型
の埋め込みを身体から外科的に除去することが必要であ
る。
米国特許第4,093,709号明細書に記載されているよう
な生物分解可能な医薬放出系では、分解により活性成分
を放出する生物分解可能な重合体中に活性成分が分散さ
れている。現状において最も多くの研究が行なわれた生
物分解可能な重合体の代表例としては、米国特許第3,77
3,919号および第3,297,033号の各明細書に記載されてい
る特に乳酸およびグリコール酸のホモ−およびコポリエ
ステルが挙げられる。とりわけ該ポリエステルの生理学
的媒体中での膨潤性が小さいかまたはその調整が困難で
そのために該重合体マトリツクスを介して埋め込みに組
み込まれている活性成分の表面への移動を阻止し、その
結果として最初の破裂（burst）作用の後でも単に低率
の放出しか生じないのである。
埋め込み材料として用いるための生物分解可能な重合
体として開発されたものであるが、最近ポリアセタール
およびポリケタール（米国特許第4,304,767号明細書）
並びにポリアンヒドリド（H.G.Rosen氏等著「Biomateri
als」４、131（1983））並びにポリオルトエステル（米
国特許第4,180,646号明細書）が記載されている。
これらの重合体はその分解が該重合体の主鎖にあるカ
ルボニル基の加水分解に対する抵抗性によつてのみ決定
されかつコモノマーの混入によつてのみ若干影響されう
るという点において前記ポリエステルと類似している。
さらに、この型の重合体は数ケ月継続する埋め込みに対
して安定性が十分でない。
生物吸収可能な埋め込み材料として米国特許第3,371,
069号明細書に記載の別の種類の重合体はポリアミド、
特にポリ（α−Ｌ−アミノ酸）である。しかしながら、
ポリ（アミノ酸）の工業的製造では、高価な保護された
アミノ酸および毒性の高い多量のホスゲンの使用、保護
基の除去並びにその後における得られた重合体の誘導体
化を必要とする。
前記型のポリアミドのさらに別の不利点は、埋め込み
材料の合成における不完全な誘導による荷電基の存在お
よび身体中の生物学的侵食によるかかるイオン基の付加
的生成である。前記特許明細書中に記載されている純粋
なポリ−Ｌ−グルタミン酸および純粋なポリ−Ｌ−リジ
ンは独物学上全く許容することができず（A.D.Kenny氏
著「Proc.Soc.Exp.Biol.Med.」100、778（1959）参
照）、従つてそれらのコポリマーは、疎水性誘導体から
生物分解により生成するけれども同様に非常に危険なも
のとみなされなければならない。
米国特許第4,356,166号明細書には生体内において生
物活性化合物を放出する生物分解可能な埋め込み材料が
記載されている。上記明細書に記載の生物活性化合物
は、最初にクロロホルミル化され次に重合体に共有結合
されるプロゲスチン類である。このために用いられる重
合体はポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミ
ン〕またはポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−アスパ
ルトアミド〕である。該生物活性化合物は、いわゆるス
ペーサー基を介してかまたは直接的に重合体の反応成分
を介してかのいずれかで結合される。生物活性化合物の
放出速度は、重合体の分子量またはスペーサー基の長さ
および性質によつて調整される。
前記米国特許第4,356,166号明細書に記載の前記物質
の不利点は、それ等自身が薬理学的活性の高い薬物であ
ることである。このタイプの、重合体／活性成分配合物
（重合体状薬物）において生物学的適合性重合体と活性
成分は、性質がこれら２成分によつて複雑な方法で決定
される単位を形成する。該重合体に結合する生物活性分
子の放出速度は前述の特質の範囲内で変化されうるが、
しかし決定的には活性成分の性質による。疎水性の生物
活性物質例えばステロイドホルモンは、生物学的水性媒
体中において重合体の骨格を単に非常に遅い状態でのみ
分裂させることができるので極めて長期のデポー形態に
とつてのみは適当である。各活性成分に対して新規の重
合体／活性成分配合物が合成されなければならず、この
ことは前記米国特許第4,356,166号明細書に記載の重合
体に対して結合される薬物概念の適用性を限定する。
これらの理由のために、前記物質は分解を調整するこ
とができる重合体でありしかもそれら自身の生物分解に
より、重合体に化学的に結合される必要なくして不活性
重合体マトリツクス中に埋設されている活性成分を放出
する重合体として使用するのは不適当である。
驚くべきことに、活性成分の放出を調整できる分解可
能な薬物埋め込み（implant）として用いるのに極めて
適しているポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカル
ボン酸〕誘導体が合成された。本発明の本質的特徴は、
活性成分が重合体に化学的に結合される必要がなくして
単にこの重合体マトリツクス中に埋設されるということ
にある。それは、生体内における重合体の分解速度、す
なわちまた活性成分の放出速度をも所望の方法で調整す
るために適当な生物学的に不活性なアシル基を組み込ま
せることにより可能である。この手法の利点は、重合体
に対して化学結合されることがないかまたは余りにも過
敏であるがために重合体へ化学結合する条件（この条件
は結局のところは相当にドラスチツクなものである）に
耐えられない、のいずれかである活性成分さえも比較的
一定の投与量で延長された期間にわたり投与することが
できる点にある。さらに、原則として該重合体は、分子
の大きさおよびその他の物理化学的要素にかかわらず全
ての関連薬物用の薬理学的に不活性なマトリツクスとし
て広く使用することができる。これらの生物分解可能な
重合体は、アミノジカルボン酸を重縮合し次いでアミノ
アルコールと反応させてポリ〔（ヒドロキシアルキル）
アミノジカルボン酸〕を得、次に重合体の類似アシル化
（polrymer−analogous acylation）においてカルボン
酸、カルボニルハライドまたはハロゲノギ酸エステルと
反応させて所望のポリ（ヒドロキシルアルキルアミノジ
カルボン酸）誘導体を得ることにより生成される。生体
内においてこれら重合体は代謝されて無毒の非アレルギ
ー性および非免疫性化合物になりそして排出される。
すなわち、本発明は式Ｉ （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、ｘお
よびｙは１〜400でありそしてｚは０〜40であり、基Ｒ
およびＲ′は同一であるかまたは互いに独立して相異な
つていて枝分れしているかまたはしていない、飽和であ
るかまたは不飽和の、総数１〜22個の炭素原子を有する
アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシまたはシク
ロアルキルオキシであつてその際にこのアルキル部分が
場合によりカルボニルオキシ基によつて中断されること
もありうるものを示すかあるいはヒドロキシ基を介して
結合される生物学的に不活性なステロイドアルコールを
示し、その際に括弧内の重合体中の単量体単位はランダ
ムに分布されているものである）で表されるポリ〔（ヒ
ドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体に関す
る。
本発明はまた前記ポリアミドの製造方法にも関係し、
さらにまた活性成分の放出が調整される分解可能な活性
成分のデポー製剤として特に生物学的に活性な物質と合
一されるその他の生物学的に適合しうるポリアミドとの
混合物で用いる該ポリアミドの使用にも関する。
本発明は下記に詳記されるとおりである。
用いることのできるアミノジカルボン酸はアスパラギ
ン酸（ｎ＝１）またはグルタミン酸（ｎ＝２）である。
アスパラギン酸を使用するのが好ましく、これは重縮
合反応で反応して対応するポリアンヒドロアスパラギン
酸（VII）になる。式IV H2N−（CH2）ｍ−OH IV （式中ｍは２〜６の数である）で表されるアミノアルコ
ール好ましくは３−アミノプロパノール、特に好ましく
は２−アミノエタノールとの反応では式II のα，β−ポリ〔（ヒドロキシアルキル）−DL−アスパ
ルトアミド〕が得られる。α，β−ポリ〔（２−ヒドロ
キシエチル）−DL−アスパルトアミド〕（PHEA）の製造
方法はP.Neri氏等著「J.Med.Chem.」16、893（1973）に
記載されている。PHEAの一般的製法はP.Neri氏等著「Ma
cromol.Synth.」８、25に見出すことができる。上記引
用文献にはこの点において十分な説明がなされている。
該反応は高収率で行れて、高純度の生成物が得られる。
同様にしてポリアンヒドロアスパラギン酸の類似の高級
アミノアルコール誘導体を製造することができる。
ポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン〕を
製造するには、米国特許第4,356,166号明細書に記載の
ようなより複雑な別の方法を使用する必要がある。これ
は最初にＬ−グルタミン酸のγ−COOH基をベンジルアル
コールでのエステル化によつて保護することを要する。
次にこのγ−ベンジルグルタメートをホスゲンでのＮ−
カルボキシル化によつて無水物に変換し、次いで不活性
溶媒中のトリエチルアミンを添加後重合させてポリ
〔（γ−ベンジル）−Ｌ−グルタメート〕を得る。保護
基をHCl/HBr混合物の添加により除去して遊離ポリ−α
−Ｌ−グルタミン酸を得るかまたは保護基をヒドロキシ
アルキルアミンの存在下で除去して類似のポリ〔（α−
ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン〕を得るかのい
ずれかの処理を行う。ポリ〔α−（ヒドロキシプロピ
ル）−Ｌ−グルタミン〕の一般的製法は米国特許第4,35
6,166号明細書に見出すことができ、そこにはこの点に
ついて十分な説明がなされている。ポリ〔（γ−ベンジ
ル）−Ｌ−グルタメートの類似の高級アミノアルコール
誘導体もまた同様にして製造することができる。
式II a で表される前記ポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジ
カルボン酸〕好ましくはα，β−ポリ〔（ヒノロキシア
ルキル）−DL−アスパルトアミド〕を次に本発明に従つ
て、引き続く反応工程において式Ｖおよび（または）VI の１種またはそれ以上の相異なる生物学的に不活性な化
合物と反応させて本発明のポリ〔（ヒドロキシアルキ
ル）アミノジカルボン酸〕誘導体を得る。前記式におい
てＸは温和な条件の下で重合体のアルコール基をエステ
ル化させる離脱基を表す。塩素、臭素、沃素、イミダゾ
リド類、無水物またはヒドロキシルが好ましいが、特に
塩素がよい。適当な基Ｒ″はアルキル基中に総数１〜22
個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基
である。ホモポリマーでは５〜22個特に好適には６〜18
個の炭素原子を有するアルキル基を用いるのが好まし
い。式Ｖの化合物では、アルキル基Ｒ″が偶数個の炭素
原子を有しているものが特に好ましくそして式VIの化合
物では、アルキル基Ｒ″が奇数個の炭素原子を有してい
るものが特に好ましい。またコポリマー製造では、すな
わち式Ｖおよび（または）VIで表される２つまたはそれ
以上の相異なる化合物との反応では好適範囲として前述
で指摘したよりも短いアルキル基を有する化合物を用い
ることができる。すなわち、例えばＣ−８アルキル鎖を
有する化合物510モル％をＣ−２アルキル鎖を有する化
合物50モル％と反応させるとポリ（ヒドロキシアルキル
アミノジカルボン酸）誘導体が得られる。前記アルキル
基は枝分れしていてもよいが、枝分れしていない方が好
ましい。同様に不飽和アルキル基を使用することができ
るが、しかし飽和の方が好ましい。さらに、該アルキル
基はまたカルボニルオキシ基によつて中断されていても
よい。Ｒ″としてはステロイド基、特にコレステリル基
も適当である。
式の型ＶまたはVIの化合物との反応はこの型の単一化
合物とこれら化合物のいずれか所望の組合せとの両者並
びに例えば枝分れの性質および特に鎖の長さにおいて異
なつている種々の基Ｒ″を有する化合物について行うこ
とができる。
最終工程で述べられた重合体類似性のアシル化は、例
えばHouben−Weyl氏著「Methoden der Organischen Che
mie」第VIII/3巻第543頁以下（1952年）に記載のような
有機化学の既知方法により実施される。該アシル化は、
最初の重合体中のその他の基を攻撃しないでヒドロキシ
ル基において選択的に行われてエステルまたはカルボネ
ートを生成する。ピリジンの存在下で行う、シヨツテン
−バウマンアシル化のアインホルン（Einhorn）の変法
が特に適当である。この方法を用いると温和な条件下で
非常に高度の（70％より大きい）誘導が達成される。
誘導度が100％以下、すなわち遊離ヒドロキシル基が
まだ存在する場合でかつ相異なる置換基ＲおよびＲ′が
重合体中に組み込まれている場合には、該重合体が３種
までの相異なる単量体単位（式Ｉの括弧に入つている）
から構成されることができ、その際それらは該重合体中
にランダムに分布される。
ホモポリマーは式ＶまたはVIのうちの１種のみの物質
でのアシル化で製造され、その際誘導度は100％であ
る。
本発明重合体の分子量は200〜90,000（ｘ＋ｙ＋ｚに
ついては２〜840であり、分子量約100である）、好適に
は20,000〜84,000（ｘ＋ｙ＋ｚ＝200〜840）である。ア
シル化されたアミノジカルボキサミドのモル比に基づい
て、ヒドロキシアルキルアミノジカルボキサミド単量体
単位の割合は30モル％好ましくは10％（すなわちｚ＝０
〜40）を越えるべきではない。
カルボニルハライドおよびハロゲノギ酸エステルの中
では塩素化合物が好ましい。
出発物質として用いるのが好ましいクロロギ酸エステ
ルは、ホスゲンを適当な生物学的に不活性な、生理学的
に許容しうる脂肪族または環状脂肪族の特に枝分れして
いないアルコールと反応させることにより得られる。用
いるのに特に好ましいアルコールは偶数の炭素を有する
ものである。この方法でクロロホルミル化ステロイドも
得られる。すなわち、原則的に反応性ヒドロキシル基を
有する生物学的に不活性なステロイドの全てが使用でき
る。例としてはコレステロール、コレスタノール、コプ
ロスタノール、エルゴステロール、シトステロールまた
はスチグマステロールを挙げることができる。
使用することができかつ同様に好ましい出発化合物と
しての酸クロライドは、例えば対応するカルボン酸から
三塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライドまたはチオ
ニルクロライドとの反応により得ることができる（Thie
me Velag社（シユタツトガルト）発行、Houben−Weyl氏
著「Meth.d.Org.Chem.」第４編、第III巻、第463頁以下
（1952年）および同文献、第４編、補遺第E5巻、第587
頁以下参照）。
アルキル鎖がカルボニルオキシ基によつて中断されて
いる式の型ＶまたはVIの化合物は、例えば環状ジカルボ
ン酸無水物とアルコールとの反応により製造される。次
いでこのようにして得られたジカルボン酸モノエステル
を前記のカルボン酸の場合と類似の方法で例えばオキサ
リルクロライドと反応させて対応する酸クロライドを得
る。
ポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕
誘導体の疎水性、すなわち該誘導体から製造される埋め
込みが身体中に保持される時間は、アシル化剤の炭素原
子および置換度の両方によつて広範囲で調整することが
できる。すなわち、相当する誘導体を水中で不溶性にさ
せるにはアルキル部分に６個以上の炭素原子があれば十
分である。
しかしながら、前記の鎖の長さと生体外／生体内にお
ける分解時間との関係を正確に述べることは非常に難し
い。なぜならば分解時間は鎖の長さのみならず多数のそ
の他の要素例えば粒径および粒子の分配度、例えばミク
ロスフエアの製造方法、ミクロスフエアの有孔性、温度
または分解媒体にもよるからである。
前記の置換度はアシル化反応に用いる物質の化学量論
によつて変えることができるが、しかし最高収率（70％
より大きい）、すなわちエステル化されるべき重合体骨
格上の置換可能なOH基の可能最高百分率の範囲内に保持
されるのが好ましい。より低い置換度を所望する場合に
は、重合体に対するアシル化剤の濃度を対応して減少さ
せる。
生体内におけるこれらのポリアミドの分解で該エステ
ルは分解して再び対応する生物学的に不活性なカルボン
酸およびアルコールおよびポリ（ヒドロキシアルキルア
ミノジカルボン酸）になる。生理学的条件下でのこの分
解は、内生的（endogenous）であるかまたは非常に生物
学的適合性のあることが知られておりそして本来の変換
経路によつて代謝されるかまたは水中における溶解性の
ために腎臓を介して排出される断片のみを理想的にはも
たらすはずである。生物学的に適合性のあるカルボン酸
およびアルコールの例としてはアルキル部分に６〜22個
の炭素原子を有するもの、特に偶数の炭素原子を有する
ものまたは生物学的に不活性なステロイド例えばコレス
テロールを挙げることができる。特に重合体好ましくは
天然PHEAが再び生成されるのが好ましいが、それは水と
の強い相互作用のために非常に可溶性である。
新規重合体は特にこの点において実験的に今まで埋め
込みに使用されてきたポリ（α−アミノ酸）の誘導体例
えばポリ−α−Ｌ−グルタミン酸エステルとは異なつて
いる。後者からは高分子電解質が生物分解によりもたら
されそして特に埋め込みを繰り返すと毒物学的および免
疫学的合併症をもたらすことがある。
用いるのに好ましいα，β−ポリ〔（ヒドロキシアル
キル）−DL−アスパルトアミド〕誘導体におけるＤおよ
びＬ形態にα−およびβ−ペプチド結合が存在すると、
重合体中に予測できない態様で生物分解に影響する、組
織化された構造（例えば折りたたまれたまたはらせん形
の領域）の形成されるのが防止される。
アミド結合により生じかつ橋架け水素結合（Ｎ…Ｈ…
Ｏ）によつてもたらされる部分的剛性のために、本発明
によるこの種の重合体は工業的な加工操作上で多くの利
点を有する。重合体のヒドロキシアルキル基における適
当な反応性カルボン酸によるアシル化は、多くの有機溶
媒に溶解しそして該溶液からフイルムに変換されうる疎
水性ポリアミド（アルキル部分が少なくとも６個の炭素
原子を有する場合）を生成する。本発明のポリアミドは
熱可塑性であり、従つて例えば圧縮、押出し、沈殿、噴
霧等のような種種の方法によつて活性成分のデポー形態
を調製するのに適している。
本発明のポリアミドからは、既知方法によつて埋め込
み可能な粒子特にマイクロカプセルおよびミクロスフエ
アを製造することができそして密に詰めることによつて
いずれか所望の外形を有する微細な成形品特に錠剤およ
びロツド（rod）を製造することができる。
該ポリアミドは、例えば適当な極性非プロトン性溶媒
例えばジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミ
ド中に活性成分とともに溶解させることができる。該溶
液は乳化剤を添加すると該重合体溶液が液化される温度
で油相（例えばパラフイン）中において乳化される。数
分後この乳液の冷却により個々の溶媒／重合体の各小滴
が固化される。重合体ビードは、ポリアミドを溶解する
のに用いられる溶媒並びに油相は溶解するがしかし重合
体の小滴は溶解しないような適当な溶媒を用いて洗浄す
ることにより硬化される。この間ビードの体積は減少す
るがしかしその形は変化しない。
また本発明のポリアミドの有機溶媒中における優れた
溶解性のために、濃縮冷ガス例えば液体窒素中で高融点
を有する溶媒から小滴を形成し、ラインデンフロスト
（Leidenfrost）現象で完全に球状の粒子をもたらすこ
とによつてミクロスフエアを製造することもできる。こ
の高融点を有しかつ水に混和性の溶媒が完全に溶解さ
れ、そして前記重合体はそのポリアミドミクロスフエア
の球形を保持したままで該ミクロスフエアを水中に移動
することによつて同時に完全に沈殿する。
用いる有機溶媒が高融点を有するのみならず低沸点を
も有する場合にはこの小滴形成手法はさらに簡素化され
うる。なぜならばその溶媒例えば第三ブタノールが、液
体窒素への滴加により得られたミクロスフエアを凍結乾
燥することで、温和な条件下かつ活性成分の損失を伴わ
ずに直接除去されうるからである。
多くの溶媒例えば生理学的に受容されるもの、例えば
アルコール類中における本発明のポリアミドの溶解性
は、噴霧乾燥によるミクロスフエアへの調製中特に有利
な効果を有する。すなわち、本発明のポリアミドの場合
には例えば生物分解可能なポリエステルの噴霧乾燥に必
要とされるような毒物学上許容し得ないハロゲン化炭化
水素を用いずに済ませることができる。さらにまた、そ
れらのアルコール／水混合物中における溶解性のために
活性成分を含有するモノリシツクなミクロスフエアを製
造することができる。なぜならば重合体および活性成分
がこのために一つの分子分散形態から噴霧されうるから
である。
また、本発明のポリアミドは混合物として、その他の
生物分解可能なおよび（または）生物適合性のある重合
体（例えば、プルロニツク（登録商標、Pluronic）F6
8、PHEA、デキストラン類、ポリエチレングリコール
類、ヒドロキシエチル殿粉およにその他の分解可能なも
しくは排出可能な多糖類）または生理学的に許容しうる
補助剤（例えば重合体可塑剤）との混合物で使用される
こともできる。
本発明のポリアミドに関する生体外での分解試験は、
分解速度が官能性側基を介して制御される方法で調整さ
れうるということを示した。
以下に本発明を実施例により詳記する。特記しない限
り、百分率のデータは重量に関する。
実施例 １ α，β−ポリ〔（２−コレステリルオキシカルボニルオ
キシエチル）−DL−アスパルトアミド〕の製造 α，β−ポリ〔（２−ヒドロキシエチル）−DL−アス
パルトアミド〕（PHEA）3.16g（20ミリモル）を乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）50ml中に溶解する。ピ
リジン2g（25ミリモル）を添加した後に混合物を20℃に
冷却し、次いで撹拌しながらコレステリルクロロホルメ
ート11.23g（25ミリモル）を10分以内に加える。この混
合物を引き続き室温で２時間撹拌し次いでエーテル500m
l中に注ぐ。沈殿した生成物を吸引去し、エーテル、
アセトン、水、アセトンおよびエーテルで洗浄しそして
真空乾燥する。約80％の置換度を有し、DMFおよびジク
ロロメタン／メタノール中に溶解しそして250℃以上で
分解する茶色がかつた白色重合体6.5〜7gが得られる。
実施例 ２ α，β−ポリ〔（２−アセチルエチル/2−オクタノイル
エチル）−DL−アスパルトアミド〕の製造 DMF20mlに溶解したPHEA3.16g（20ミリモル）にピリジ
ン3g（30ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。
撹拌下アセチルクロライド0.79g（10ミリモル）を滴加
し、混合物を引き続き室温で30分撹拌する。次に再びそ
れを０℃に冷却し、オクタノイルクロライド3.25g（20
ミリモル）を滴加する。この混合物を引き続き室温で２
時間撹拌し、エーテル500ml中に注ぎそして生成物を吸
引去する。さらに精製するためにそれをメタノール中
に溶解し、10％濃度の酢酸水溶液への滴加により沈殿さ
せ、吸引去し、完全に水洗し次いで真空乾燥する。DM
F、ジクロロメタン／メタノールおよびメタノール中に
溶解しかつ180℃以上で融解する糸形成性のほぼ色色の
重合体5gが得られる。
実施例 ３ 実施例１に示したようにしてPHEA 3.16g（20ミリモ
ル）を２−シクロヘキシルエチルクロロホルメート4.77
g（25ミリモル）と反応させる。淡黄色の熱可塑性重合
体約5gが得られたが、この中の遊離第一アルコール基は
NMR分光学によればもはや検出することができない（置
換度は90％より大である）。
実施例 ４ 実施例１のようにして、PHEA 3.16g（20ミリモル）を
ドコサノイルクロライド9g（25ミリモル）と反応させ
る。得られた重合体（約8g）は熱可塑性でありかつジク
ロロメタンおよびテトラヒドロフラン中に溶解する。
実施例 ５ 本実施例の反応に用いられる酸クロライド（ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−４−オキソブチレート）は以下の方法
で製造される。すなわち、過剰のオキサリルクロライド
および１滴のDMFをモノブチルスクシネートに加えると
反応がガスの発生とともに開始される。その混合物を水
分を排除しながら一夜放置し次に過剰のオキサリルクロ
ライドを回転蒸発器中40℃で除去する。生成物は等強度
の1800cm-1（酸クロライド）および1740cm-1（エステ
ル）におけるIR帯を有し、これは不安定であるためにそ
れ以上精製せずに用いられる。
実施例１のようにして、PHEA 3.16g（20ミリモル）を
上記のｎ−ブチル４−クロロ−４−オキソブチレート4.
82g（25ミリモル）と反応させる。NMR分光学によれば得
られた重合体中にもはや遊離の第一アルコール基は検出
することができない。
実施例 ６ DMF 30ml中に溶解したPHEA 3.16g（20ミリモル）にモ
ノ−ｎ−オクチルスクシネート4.76g（25ミリモル）お
よびDMAP（４−ジメチルアミノピリジン）120mgを加
え、その溶液を０℃に冷却し、次いでDMF20ml中に溶解
したDCC（ジシクロヘキシカルボジイミド）5.2g（25ミ
リモル）の溶液を滴加する。０℃で15分撹拌後、この反
応を室温で一夜継続させしめ次いで沈殿したジシクロヘ
キシル尿素を去しそして液を回転蒸発器中で濃縮し
て約20mlにする。このDMF溶液をエーテル500mlに滴加す
ることにより重合体が沈殿する。
実施例 ７ 実施例１と類似の方法で、PHEA 3.16g（20ミリモル）
をテトラデカノイルクロライド6.15g（25ミリモル）と
反応させる。得られた淡茶色の重合体（約5.1g）は熱可
塑性でありかつジクロロメタンおよびテトラヒドロフラ
ン中に溶解する。
実施例 ８ 実施例１と類似の方法で、PHEA 3.16g（20ミリモル）
をオクタノイルクロライド4.05g（20ミリモル）と反応
させる。得られた黄色がかつた白色重合体（約4.8g）は
熱可塑性でありかつジクロロメタンおよびテトラヒドロ
フラン中に溶解する。
実施例 ９ 実施例２と類似の方法で、PHEA 3.16g（20ミリモル）
にメトキシカルボニルクロライド0.91g（10ミリモル）
およびオクタノイルクロライド3.24g（20ミリモル）を
加える。得られた黄色がかつた白色重合体（約5.0g）は
熱可塑性でありかつジクロロメタンおよびテトラヒドロ
フラン中に溶解する。
実施例 10 ミクロスフエアの製造 実施例７からのC14−PHEA 40mgをメチレンクロライド
／メタノール（50/1容量部）1ml中に溶解する。この溶
液にブセレリン（buserelin）10mgを加え、超音波を用
いて分散させる。この分散液を、メチレンクロライド／
メタノール（50/1）0.3mlで飽和した0.1重量％の撹拌さ
れた（800rpm）ポリビニルアルコール水溶液（モビオ
ル、 Mowiol 28〜99）60mlを含有するビーカー中に入
れる。５分後内容物を水200ml含有のビーカー中に注
ぎ、その混合物を30分間撹拌（200rpm）する。上澄み液
水を傾写し、ミクロスフエアを凍結乾燥する（凍結乾燥
後の直径:20〜90μｍ）。
実施例 11 ミクロスフエアの製造 実施例２からのC2−C8−PHEA 44mgをジメチルスルホ
キシド100ml中に溶解し、次いでメチレンクロライド1,0
00μを加える。
この溶液をメチレンクロライド0.3mlで飽和した、４
℃での0.1重量％の撹拌された（800rpm）カルボキシメ
チルセルロース（セルバ、 Serva、300cps）60mlを含
有するビーカー中に導入する。５分後内容物を実施例10
の記載のようにして後処理する。
実施例 12 ミクロスフエアの製造 実施例８からのC8−PHEA 80mgを50℃においてジメチ
ルスルホキシド1ml中に溶解し、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（クルセルＭ、 Klucel M）20mgを加える。こ
れら２種の重合体からなる溶液を、針（使い捨て注射
器、針の外径0.6mm）を用いて液体窒素（100ml）の入つ
た容器に滴加する。
得られたミクロスフエアを水200ml中に移し、残留溶
媒を２時間抽出する。過剰の水を傾写しミクロスフエア
を凍結乾燥する（凍結乾燥後の直径１〜2mm、軟化範囲1
90〜210℃）。
実施例 12a 第三ブタノールからの直接凍結噴霧によるミクロスフエ
アの製造 C6−PHEA 320mgを少量のエタノール中において膨潤さ
せ次いで第三ブタノール3.6g中に溶解する。この溶液中
に微粉化ブセレリン80mgを超音波処理で分散させ、その
混合物を滴剤として微細ノズルを介して液体窒素中に導
入する。液体窒素を傾写し、溶媒を直接凍結乾燥により
ミクロスフエアから除去する。
実施例 12b 噴霧乾燥によるミクロスフエアの製造 実施例５からのポリアミド400mgを90％濃度のエタノ
ール8ml中に溶解し、次いでこの溶液を水1ml中における
PHEA 100mgおよびブセレリン100mgと一緒にする。この
混合物を噴霧乾燥器中で噴霧してミクロスフエアを得
る。
実施例 13 重合体の分解 92％相対湿度で74時間貯蔵後における種種の置換ポリ
ヒドロキシエチルアスパルトアミドの水吸収（重量％表
示）および粉末状重合体各々の100mgがNaOH水溶液（pH1
3）100ml中に完全に溶解するまでのアルキルエステル／
アルキルカルボネート側基の加水分解時間（時間表示）
について測定を行う。
実施例 14 重合体の分解 各々が500mgずつの重合体である３つの試料それぞれ
を、0.00205モルのNa2HPO4および0.0045モルのNaH2PO4
からなる燐酸塩緩衝液（pH7.4）30ml中でインキユベー
トし、各溶液を密閉ガラス瓶（50ml）中において37℃で
撹拌する。
上記燐酸塩緩衝液は、0.0078モルのNaN3を用いて微生
物攻撃に対して安定化されておりそしてそのpHは７日毎
に補正される。
150日間にわたつて前記重合体試料の重量損失を測定
する。インキユベートした重合体を有する緩衝溶液を計
量したガラスフリツトに通して過し、残留物を五酸化
燐で24時間真空乾燥しそして重量損失を測定する。
実施例 15 棒様の埋め込み（“ロツド”）の製造 粉末状重合体、添加剤および活性成分をよく混合した
混合物を適当な装置例えば熱可塑物（thermoplast）用
の押出機中で軟化点以上に加熱して変形可能な練薬を得
る。練ることによつて添加剤および活性成分がこの軟化
された重合体中に均質に分散され、得られた重合体／活
性成分懸濁液を適当な直径（＞0.5mm）のノズルに押し
通す。冷却すると、押出された重合体／活性成分懸濁液
の繊維が固化して固形状の棒様集塊になる。その中の活
性成分の含量はその集塊の長さおよび直径によつて測定
される。
実施例 16 活性成分の放出（ブセレリンの放出） LEMF 88重量％、実施例２からのC2−C8−PHEA6重量％
およびブセレリン６重量％からなるミクロスフエアを実
施例10と類似の方法で調製する。LEMFはポリ（リジンエ
チル／メチルエステルフマルアミド）であり、西独特許
出願第P3,616,320,1号明細書（実施例８）に示されてお
りそしてそれは例えばフマロイルクロライド、リジンメ
チルエステルジ塩酸塩およびリジンエチルエステルジ塩
酸塩の重縮合によつて製造される。
活性成分の放出は、緩衝溶液（水１に溶解されたNa
2HPO4 2.91g、NaH2PO4 0.540g、NaN3 0.4g、NaCl 6.328
gおよびNaHCO3 2.52g）中においてUV分光学により測定
される。第１図は時間の関数として、放出されるブセレ
リンの全割合（％表示）を示している。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例16において放出されるブセレリンの全
割合（％表示）を時間の関数として示すものである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式 （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、ｘお
    よびｙは１〜400でありそしてｚは０〜40であり、基Ｒ
    およびＲ′は同一であるかまたは互いに独立して相異な
    っていて、枝分れしているかまたはしていない、飽和で
    あるかまたは不飽和の、アルキル部分に総数１〜22個の
    炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アルキル
    オキシまたはシクロアルキルオキシであってその際にこ
    のアルキル部分が場合によりカルボニルオキシ基によっ
    て中断されることもありうるものを示すかあるいはヒド
    ロキシル基を介して結合される生物学的に不活性なステ
    ロイドアルコールを示し、その際に括弧内の重合体中の
    単量体単位はランダムに分布されているものである）で
    表されるポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボ
    ン酸〕誘導体。
  2. 【請求項２】ｎが１であり、ｍが２でありそして基Ｒお
    よびＲ′が同一であるかまたは互いに独立して相異なっ
    ていて、場合によりカルボニルオキシ基によって中断さ
    れることもありうるアルキル部分に１〜22個の炭素原子
    を有する、枝分れしていないアルキルまたはアルコキシ
    基を示す特許請求の範囲第１項記載の式Ｉで表されるポ
    リ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導
    体。
  3. 【請求項３】ｎが１であり、ｍが２であり、Ｒがメチル
    もしくはメトキシ基でありそしてＲ′がペンチル−もし
    くはブチルオキシカルボニルエチル基である特許請求の
    範囲第１項記載の式Ｉで表されるポリ〔（ヒドロキシア
    ルキル）アミノシカルボン酸〕誘導体。
  4. 【請求項４】次の式 （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、ｘお
    よびｙは１〜400でありそしてｚは０〜40でありその際
    に括弧内の重合体中の単量体単位はランダムに分布され
    ているものである）で表されるポリ〔（ヒドロキシアル
    キル）アミノジカルボン酸〕を式III （式中Ｘは塩素、臭素、沃素またはヒドロキシルであ
    り、基ＲおよびＲ′は同一であるかまたは互いに独立し
    て相異なっていて、枝分れしているかまたはしていな
    い、飽和であるかまたは不飽和の、アルキル部分に総数
    １〜22個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキ
    ル、アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシであっ
    てその際にこのアルキル部分が場合によりカルボニルオ
    キシ基によって中断されることもありうるものを示すか
    あるいはヒドロキシル基を介して結合される生物学的に
    不活性なステロイドアルコールを示す）を有する１種以
    上の相異なる化合物と反応させることからなる式 （式中ｎ、ｍ、ｘ、ｙ、ｚ、ＲおよびＲ′は前述の定義
    を有する）のポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカ
    ルボン酸〕誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】次の式 （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、ｘお
    よびｙは１〜400でありそしてｚは０〜40であり、基Ｒ
    およびＲ′は同一であるかまたは互いに独立して相異な
    っていて、枝分れしているかまたはしていない、飽和で
    あるかまたは不飽和の、アルキル部分に総数１〜22個の
    炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アルキル
    オキシまたはシクロアルキルオキシであってその際にこ
    のアルキル部分が場合によりカルボニルオキシ基によっ
    て中断されることもありうるものを示すかあるいはヒド
    ロキシル基を介して結合される生物学的に不活性なステ
    ロイドアルコールを示し、その際に括弧内の重合体中の
    単量体単位はランダムに分布されているものである）で
    表されるポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボ
    ン酸〕誘導体および活性成分を含有することからなる活
    性成分の放出が調整される、生物分解可能なデポー製
    剤。
JP62330334A 1987-01-03 1987-12-28 生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体 Expired - Fee Related JPH0825909B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3700128.0 1987-01-03
DE19873700128 DE3700128A1 (de) 1987-01-03 1987-01-03 Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63174937A JPS63174937A (ja) 1988-07-19
JPH0825909B2 true JPH0825909B2 (ja) 1996-03-13

Family

ID=6318447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62330334A Expired - Fee Related JPH0825909B2 (ja) 1987-01-03 1987-12-28 生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (2) US4906473A (ja)
EP (1) EP0274127B1 (ja)
JP (1) JPH0825909B2 (ja)
AT (1) ATE97930T1 (ja)
DE (2) DE3700128A1 (ja)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5237016A (en) * 1989-01-05 1993-08-17 Siska Diagnostics, Inc. End-attachment of oligonucleotides to polyacrylamide solid supports for capture and detection of nucleic acids
DE3921912A1 (de) * 1989-07-04 1991-01-17 Roehm Gmbh Polyasparaginsaeurederivate als ueberzugsmittel fuer arzneiformen und lebensmittel
DE4002736A1 (de) * 1990-01-31 1991-08-01 Hoechst Ag Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
ATE180968T1 (de) * 1991-12-20 1999-06-15 Hoechst Ag Polyaspartamidderivate als adsorptionsmittel für gallensäuren, mit gallensäuren beladene polyaspartamidderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
EP0601417A3 (de) * 1992-12-11 1998-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
AU6819294A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DE19528782A1 (de) * 1995-08-04 1997-02-06 Bayer Ag Verwendung von Polyasparaginsäureamiden als Lederhilfsmittel
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
EP0904065A4 (en) 1996-06-14 2000-06-14 Emisphere Tech Inc MICRO-ENCLOSED FRAGRANCES AND PRODUCTION METHOD
US5750070A (en) * 1996-07-19 1998-05-12 Nalco Chemical Company Use of biodegradable polymers in preventing corrosion and scale build-up
US5776875A (en) * 1996-07-16 1998-07-07 Nalco Chemical Company Use of biodegradable polymers in preventing scale build-up
US5876623A (en) * 1996-09-20 1999-03-02 Nalco Chemical Company Biodegradable aspartic acid polymers for preventing scale formation in boilers
DE19635061A1 (de) * 1996-08-30 1998-03-05 Bayer Ag Mittel zum Färben oder Bedrucken von Textilmaterialien
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
DE19809359A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Bayer Ag Gleichzeitiges Waschen und Bleichen nativer Fasern und textiler Erzeugnisse daraus
DE19822603A1 (de) 1998-05-20 1999-11-25 Goldschmidt Ag Th Pigmentpasten enthaltend hydrophob modifizierte Polyasparaginsäurederivate
DE10342926A1 (de) * 2003-09-17 2005-04-14 Bayer Chemicals Ag Polyethermodifizierte Polymere als Lederhilfsmittel
US20100036093A1 (en) * 2006-05-09 2010-02-11 Osaka University Cholesterolamine-introduced poly-gamma-glutamic acid derivative
US8637468B2 (en) 2009-08-12 2014-01-28 The University Of Kansas Synthetic cholesterylamine-linker derivatives for agent delivery into cells
RU2019122115A (ru) 2016-12-16 2021-01-18 Басф Се Многослойная пленка, способ ее получения и ее применение
EP3555155B1 (de) 2016-12-16 2020-10-28 Basf Se Wasch- und reinigungsaktive mehrschichtfolien, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
EP3555182B1 (de) 2016-12-16 2020-10-14 Basf Se Verfahren zur herstellung funktioneller wasserlöslicher folien
CN111278960A (zh) 2017-09-06 2020-06-12 巴斯夫欧洲公司 洗涤和清洁活性聚合物膜、它们的生产方法和它们的用途
WO2019238730A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Basf Se Process for producing water-soluble containers for dosing detergent
WO2019238761A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Basf Se Water soluble multilayer films containing wash active chemicals and enzymes
EP3837340A1 (en) 2018-08-16 2021-06-23 Basf Se Water-soluble polymer films of ethylene oxide homo- or copolymers, calendering process for the production thereof and the use thereof
WO2020224962A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Basf Se Water-soluble films with three-dimensional topography
WO2021191175A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Basf Se Detergent formulation in form of a three dimensional body

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3371069A (en) * 1963-03-20 1968-02-27 Ajinomoto Kk Filaments and surgical sutures of polyl-glutamic acid partly esterified with lower alkanols and process therefor
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4069307A (en) * 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US4180646A (en) * 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
US4304767A (en) * 1980-05-15 1981-12-08 Sri International Polymers of di- (and higher functionality) ketene acetals and polyols
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
US4652443A (en) * 1983-06-07 1987-03-24 Japan Atomic Energy Research Institute Slow-release composite and process for producing the same
EP0150184A1 (fr) * 1983-07-01 1985-08-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
EP0179023B1 (fr) * 1984-10-19 1991-01-23 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
US4906473A (en) 1990-03-06
DE3788344D1 (de) 1994-01-13
EP0274127A2 (de) 1988-07-13
DE3700128A1 (de) 1988-07-14
ATE97930T1 (de) 1993-12-15
EP0274127B1 (de) 1993-12-01
US5041291A (en) 1991-08-20
EP0274127A3 (en) 1990-06-27
JPS63174937A (ja) 1988-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0825909B2 (ja) 生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体
US5190982A (en) Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
CA2041260C (en) Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
JP5675803B2 (ja) ミクロスフェア薬物担体、調製方法、組成物及びその使用
US4976962A (en) Biodegradable polypeptide and the use thereof for the gradual release of drugs
US7662801B2 (en) Biodegradable oxidized cellulose esters
KR19990067014A (ko) 용융 공정에 의해 펩티드를 포함하는 생분해가능한미소구의 제조
JPH0635385B2 (ja) 医薬組成物
KR20010010393A (ko) 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물
JP3294273B2 (ja) 脂肪酸末端ポリ無水物
HUT59943A (en) Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres
JP2002515419A (ja) 生分解性徐放性アルギン酸塩ゲル
JP2001521561A (ja) ホスフェートによって鎖延長化された生分解性ポリマー、組成物、物品、並びにその製造及び使用方法
EP1328258A1 (en) A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation
KR20030051687A (ko) 분자량이 감소된 정제 아밀로펙틴-기제 녹말을 갖는서방투여용 생분해성 미세입자
LT3199B (en) Biodegradable non-crosslinked polymers of low or zero-water-solubility
JP3083164B2 (ja) 生物学的に分解可能な重合体、その製法および活性化合物の制御された送達性を有するデポ製剤のためのその用途
JPH0832781B2 (ja) デポ製剤用の生物学的分解性重合体およびその製法
JP2002540073A (ja) 化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用
KR100752702B1 (ko) 생분해성 고분자 나노입자 및 그 제조방법
ZA200403979B (en) Depot medicament, carrier materials for depot medicaments, and method for the production thereof.
MXPA99009383A (es) Microparticulas biodegradables para la liberación prolongada de fármacos terapéuticos

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees