JP3294273B2 - 脂肪酸末端ポリ無水物 - Google Patents

脂肪酸末端ポリ無水物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、物質の制御送達のためのポリマーの分野に
あり、より詳細には、末端基が脂肪酸で終結している生
物分解性ポリ無水物、およびそれらを生成する方法を包
含する。
生物活性化合物のための生物分解性制御放出系の分野
で、広く研究されている。薬物送達のための生物分解性
マトリックスは、これらを用いることにより、非生物分
解性の薬物放出デバイスの除去の必要性を取り除くので
有用である。理想的なポリマー性マトリックスは、疎水
性、安定性、有機溶解性、低融点、および適切な分解プ
ロフィールの特性を併有する。このようなポリマーは、
生体内のような水性の環境中におかれたとき、適当な時
間中、その完全性を維持するために疎水性であり、使用
前の長時間の貯蔵に耐え得るだけの安定性を有していな
ければならない。理想的なポリマーはまた、強く、さら
に、使用中砕けたり崩壊したりしないように充分に柔軟
でなければならない。
制御制御デバイスは、典型的には、数種の方法の１つ
において調製される。例えば、ポリマーを、融解し、送
達される物質と混合し、次いで冷却して固定化し得る。
このような融解製作法は、送達される物質およびポリマ
ーが分解または反応性になる温度未満の融点を有するポ
リマーを必要とする。あるいは、このデバイスは、溶媒
キャスティングにより調製され得る。この溶媒キャステ
ィングでは、ポリマーを溶媒中に溶解し、そして送達さ
れる物質をこのポリマー溶液中に溶解または懸濁する。
次いで、溶媒を蒸発させると、ポリマー性マトリックス
中にその物質が残る。溶媒キャスティングでは、ポリマ
ーが有機溶媒に可溶性であることが必要である。
送達デバイスのためのマトリックスとしての使用に対
する適性について、多くのポリマーが評価されている。
このポリマーには、ポリエステル、ポリアミド、ポリウ
レタン、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリル、
およびポリホスファゼンが包含される。これらのポリマ
ーのうち、物質の制御送達での使用について望ましい特
性を全部示したポリマーはなかった。
ポリ無水物はまた、制御送達デバイスでの使用につい
て研究されている。これらは、Leongら、J.Med.Biomed.
Mater.Res.19,941（1985）；およびJ.Med.Biomed.Mate
r.Res.20,51（1986）に報告されている。ポリ無水物の
制御放出反応についての最初の研究は、ポリ（ビス（ｐ
−カルボキシフェノキシ）メタン無水物）であり、これ
はRosenら、Biomaterials 4,131（1983）に記載されて
いる。芳香族ポリ無水物は、37℃および60℃での近０次
（線形）の侵食および放出動力学を示した。その後すぐ
に、以下に示す３つの関連のポリ無水物が調製され、Le
ongら、J.Med.Biomed.Mater.Res.19,941（1985）により
放出速度に対して試験した：ポリ1,3−（ビス（ｐ−カ
ルボキシフェノキシ）プロパン無水物（ｐ−CPP）（芳
香族ポリ無水物）;p−CPPとセバシン酸との共重合から
形成されたポリマー（芳香族二塩基酸と脂肪族二塩基酸
とのコポリマー）；およびポリテレフタル酸（芳香族無
水物）。
これらの芳香族ポリ無水物は、その分解速度が許容さ
れ得ない程度に遅いことが見いだされた。例えば、ｐ−
CPPから調製された送達デバイスは、インビボで完全に
分解するのに３年以上かかると判断された。さらに、芳
香族または直鎖状脂肪族のジカルボン酸に基づく無水物
ホモポリマーは、結晶性が高く、フィルム形成特性が低
いことが見いだされた。芳香族ポリ無水物はまた、融点
が高く、有機溶媒への溶解性が低い。
直鎖状脂肪族二塩基酸から調製されたポリマーは、バ
ルク侵食により分解し、このためポリマー性マトリック
スからの薬物の放出速度が高くなる親水性の固体であ
る。従って、直鎖状脂肪酸二塩基酸は、制御薬物送達系
での使用に不適切である。このようなポリマーの疎水性
は、直鎖状脂肪族二塩基酸と芳香族二塩基酸とを共重合
することにより増大し得る。しかし、このアプローチに
より、ポリマーの融解温度は上昇し、有機溶媒への溶解
性は低下した。さらに、このような共重合は、薬物放出
プロフィールを改善しないが、代わりにインビボおよび
インビトロの両方でのポリマーの分解時間および排除時
間を延長する。直鎖状脂肪族二塩基酸のホモポリマーお
よびコポリマーの両方ともが水分に対し非常に感受性が
あるので、これらは無水および低温条件下で貯蔵する必
要がある。
DombおよびLangerによる米国特許第4,757,128号に記
載のように、脂肪族ジカルボン酸と芳香族二塩基酸との
高分子量コポリマーは、芳香族または直鎖状脂肪族のポ
リ無水物よりも結晶性が低く、これらのコポリマーは柔
軟性のあるフィルムを形成する。分解速度はまた、芳香
族ジカルボン酸と脂肪族二塩基酸とを共重合することに
より増加する。しかし、脂肪族無水結合を含有するポリ
マーの領域は、芳香族無水結合よりも速く侵食するた
め、バルク侵食はいっそう大きく生じており、マトリッ
クスにチャンネルを形成し、送達される物質が制御され
ない様式でそこから放出される。例えば、上記のｐ−CP
Pセバシン酸コポリマーでは、脂肪酸無水結合は、イン
ビボで切断され、全ての薬物は10日間かかって放出され
るのに対し、芳香族領域はさらに５カ月半の間完全なま
ま残っている。さらに、コポリマーは、より低い機械的
特性を有する；これらは、水分にさらされて脆くなり砕
けて粉々になる。
物質の制御送達のためのポリ無水物の使用を記載する
米国特許は以下を含む:DombおよびLangerによる「改良
された加水分解特性を有するポリ無水物」のタイトルの
米国特許第4,857,311号（これには、鎖中に脂肪族残基
および芳香族残基が均質に分布したポリ無水物であっ
て、芳香族末端および脂肪族末端を有するジカルボン酸
を重合して調製されるポリ無水物が記載されている）;L
angerらによる「制御薬物送達高分子量ポリ無水物」の
タイトルの米国特許第4,888,176号（これには、制御送
達デバイスでの使用のための、生物活性化合物と組み合
わせて用いる高分子量ポリ無水物の調製が記載されてい
る）；およびDombおよびLangerによる「無水物コポリマ
ーの調製」のタイトルの米国特許4,789,742号（これに
は、芳香族二塩基酸および脂肪族二塩基酸の非常に純粋
な無水物コポリマーの調製が記載されている）。
しかし、制御送達デバイスのマトリックスとして用い
るためには、以下の所望の特性（疎水性、安定性、強
さ、柔軟性、有機溶解性、低融点、および適切な分解プ
ロフィール）を有するポリマーの必要性が依然強く残っ
ている。ポリマーの物理的特性にあまり影響を与えず
に、広範囲の適用に対して、ポリ無水物の分解および放
出の動力学を実質的に変え得ないことがまた、有用であ
る。
従って、本発明の目的は、取り込まれた物質を制御さ
れた手法で放出する生物分解性ポリマーを提供すること
である。ここで、このポリマーは、疎水性が高く、表面
侵食により分解される。
本発明の別の目的は、熱力学的および加水分解的に安
定であり、温和な貯蔵条件下で貯蔵され得る生物分解性
で、表面が侵食可能なポリマーを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ペプチドおよびタンパク
質の制御されたインビボ投与に適した、生物分解性の制
御放出の微粒子状の注入可能な送達系を提供することで
ある。この送達系は、添加剤を加えなくても酸性ではな
いので、添加剤を用いずに、取り込んだ放出されるべき
ペプチドおよびタンパク質を安定化する。
発明の要旨 脂肪酸末端ポリ無水物、およびそれらの調製方法が開
示される。限定されないが、好適な実施態様では、脂肪
酸末端ポリ無水物は、次の一般式を有する： ここで、Ｒは脂肪族、芳香族、またはヘテロ環部分であ
り、R'はC16〜C22の直鎖状脂肪酸残基、そしてｎは１〜
500の整数である。これらのポリマーは、高速に疎水性
であり、熱力学的におよび加水分解的に安定であり、容
易に貯蔵可能で、そして制御された、そして低い分子量
で生成され得る。脂肪酸末端ポリ無水物は、脂肪酸部分
で終結しない対応するポリ無水物よりも、有機溶媒によ
り溶解性であり、そして低い融点を有する。
脂肪酸末端ポリ無水物は、特に生物分解性の薬物送達
系において有用である。何故なら、それらは分解すると
き酸性微環境を生成しないからである。そしてそれら
は、添加剤なしに、そのような系から放出されるべきタ
ンパク質およびペプチドを安定化する。
図面の簡単な説明 図１は、時間（日）の関数として、脂肪酸末端ポリ無
水物からの、marcaineの遊離の塩基（FB）のパーセント
放出を比較するグラフである:10％marcaineFBを有する
ｐ（STA−SA）（15:85）（白四角）;10％marcaineFBを
有するｐ（STA−SA）（10:90）（白三角）;10％marcain
eFBを有するｐ（STA−SA）（5:95）（−＊−）；および
10％marcaineFBを有する（SA）（黒四角）。
図２は、時間（日）の関数として、脂肪酸末端ポリ無
水物からの、marcaineHClのパーセント放出を比較する
グラフである;10％marcaineFBを有するｐ（STA−SA）
（15:85）（白四角）;10％marcaineFBを有するｐ（STA
−SA）（10:90）（白三角）;10％marcaineFBを有するｐ
（STA−SA）（5:95）（−＊−）；および10％marcaineF
Bを有するｐ（SA）（黒四角）。
図３は、ｐ（STA−SA）（40:60）（白四角）およびｐ
（STA−SA）（50:50）（白三角）に対する、時間（時）
の関数として、脂肪酸末端ポリ無水物粒子からの、BSA
の蓄積パーセント放出を比較するグラフである。
図４は、分単位の時間にわたる、ポリ（STA−SA）20:
80（白四角）、ポリ（STA−SA）40:60（白三角）、ポリ
（STA−SA）60:40（白丸）、およびポリｐ（STA−SA）8
0:20（＊）の分子量の変化のグラフである。
発明の詳細な説明 本明細書で使用されるとき、用語「脂肪族」は、直鎖
状、分枝状、または環状のアルカン、アルケン、または
アルキンをいい、開示されたポリ無水物中で好適な脂肪
族基は、C4〜C22の直鎖状、または分枝状の部分であ
り、特にC4〜C22の直鎖状部分である。
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族」は、4n＋
２π電子を有する不飽和環状炭素化合物をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ芳香族」
は、環中に炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素または
硫黄を有する芳香族化合物をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「脂肪酸」は、長鎖
（C6〜C22）の脂肪族カルボン酸をいう。
本明細書で使用されるとき、略語「STA」および「S
A」は、それぞれ、ステアリン酸およびセバシン酸をい
う。
本明細書に記載された生物分解性組成物は、重合プロ
セスの間に、脂肪酸分子で終結されるポリ無水物ポリマ
ーである。中性脂肪酸はポリマー鎖ターミネータとして
作用する。何故なら、それらは一つのカルボン酸基を有
するのみであるからである。このため、それらは、ポリ
無水物ポリマーの分子量を制御および制限するのに有用
である。そのようなポリマーは、高分子量または低分子
量のいずれかであり得る。低分子量であって、そして調
節された分子量の脂肪酸末端基のポリ無水物は、A.Domb
およびR.Langer、Macromolecules、22、2117（1989）に
記載された、より高分子量のポリ無水物で観察された脱
重合に比べ脱重合が減少するため、より厳重な貯蔵条件
を必要としない。このようなポリマーは、物質を徐々放
出させるためのキャリアとして、現在知られているポリ
無水物に等しくまたはそれ以上に作用する。
ステアリン酸などの長鎖の脂肪酸のポリ無水物への取
り込みは、ポリマーの疎水性を変え、そしてそれらの分
解速度を低下させる。
脂肪酸末端ポリ無水物は、いくつかの方法で調製され
得る。好適な実施態様では、ジカルボン酸および脂肪酸
は、低級（C1〜C5）脂肪族無水物または酸塩化物と別々
に反応し、混合無水物を形成し、本明細書に参照によっ
て援用された米国特許第4,757,128号に記載されたよう
に、以下では「プレポリマー」という。これらのプレポ
リマーは、次いで、混合されそして共重合される。一旦
合成されたなら、これらポリマーは、制御された方法で
放出するようにされた種々の物質または薬剤、および、
当業者に公知の方法によって生物分解性デバイス中に形
成された混合物と組み合わされ得る。
ジカルボン酸モノマー ジカルボン酸プレポリマーの調製に有用なモノマー
は、構造HO2C−Ｒ−CO2Hのモノマーであり、ここで、Ｒ
は、脂肪族、芳香族、またはヘテロ環部分である。限定
されない例は、式:HOOC−H2C−Ｙ−CH2−COOHで規定さ
れるような脂肪族ジカルボン酸；以下の式で規定される
ような芳香族ジカルボン酸： 以下の式で規定される芳香族−脂肪族ジカルボン酸： 以下の式で規定される脂肪族ヘテロ環ジカルボン酸： ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮまたはＳであり、ｎ＝１〜３であ
る； 芳香族ヘテロ環ジカルボン酸、および芳香族ヘテロ環脂
肪族ジカルボン酸である。
これらの式は、ジカルボン酸の芳香族基または脂肪族
基上の置換を包含すると解釈される。Ｙ基は、任意の二
価の有機基、例えば、脂肪族芳香族、またはヘテロ芳香
族部分であり、そしてＲ＝R"である。これらジカルボン
酸の任意の組み合せが共重合され得る。例えば、芳香族
および脂肪族のヘテロ環ジカルボン酸が脂肪族ジカルボ
ン酸と組み合わせて使用され得る。芳香族二塩基酸が、
脂肪族酸と組み合わせて使用され得る。さらに、芳香
族、脂肪族および芳香族−脂肪族のジカルボン酸の組み
合せが重合され得る。
以下のモノマーが、適切なジカルボン酸の例である：
セバシン酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、
アジピン酸、1,10−ドデカン酸、ビス（ｐ−カルボキシ
フェノキシアルカン）、フマル酸、1,4−ジフェニレン
ジアクリル酸、1,3,5−ベンゼントリカルボン酸のよう
な分枝したモノマー、アゼライン酸、ピメリン酸、スベ
リン酸（オクタデカン酸）、イタコン酸、ビフェニル−
4,4'−ジカルボン酸、そしてベンゾフェノン−4,4'−ジ
カルボン酸、ｐ−カルボキシフェノキシアルカン酸、ヒ
ドロキノン−O,O−二酢酸、1,4−ビス−カルボキシメチ
ルベンゼン、2,2−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパン−O,O−二酢酸、1,4−フェニレン−ジプロピオ
ン酸、そしてシクロヘキサンジカルボン酸。
所望の性質を有する脂肪酸末端ポリ無水物を生成する
モノマーが選択されるべきである。例えば、C4〜C22の
脂肪族ジカルボン酸が、ポリマーの疎水性および成形性
を増大させるために使用され得る。芳香族ジカルボン酸
が、通常の有機溶媒中のポリ無水物の溶解性を増大させ
るために、および、ポリ無水物の融点を減少させるため
に使用され得る。
脂肪酸鎖ターミネータ ポリ無水物ポリマーの性質を変更しまたその分子量を
制御するために使用し得る天然の脂肪酸としては、カプ
ロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、
ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、ウ
ンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデ
カン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸、およびトリ
コサン酸があるが、これらに限定されない。アラキドン
酸、ドコサヘキサン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノ
ール酸、リノレン酸、ネルボン酸、オレイン酸、パルミ
トレイン酸、およびペトロセリン酸（petriselinic aci
d）などの天然に存在する不飽和脂肪酸もまた、脂肪酸
末端ポリ無水物を調製するために使用され得る。
ポリマーの鎖を終結させるために使用する脂肪酸を適
切に選択することにより、ポリ無水物の物理的性質を操
作し得る。ポリマーの疎水性への影響を最小限にしてポ
リ無水物の分子量を減らすためには、短鎖脂肪酸（C6〜
C12）を使用し得る。エルカ酸およびオレイン酸のよう
な不飽和脂肪酸は、対応する飽和脂肪酸より融点が低い
ため、ポリ無水物の融点を下げるのに有用である。長鎖
脂肪酸（C12〜C22）はポリ無水物の疎水性を高めるため
に使用され得る。
脂肪酸末端ポリ無水物を重合する方法 所望の性質を有するポリ無水物を生成するものであれ
ば、使用する脂肪酸単位とジカルボン酸単位との比率は
いかなるものでもよい。ポリ無水物における脂肪酸単位
とジカルボン酸単位との好適な比率は、ジカルボン酸モ
ノマー500単位当たり脂肪酸２〜1000単位である。セバ
シン酸とステアリン酸とから形成されるものを含む、脂
肪酸末端の特定のポリ無水物を調製するには、約85重量
％のジカルボン酸対15重量％の脂肪酸の比率が好適であ
る。
脂肪酸末端ポリ無水物の調製は、選択されたジカルボ
ン酸と所望量の脂肪酸との溶融重縮合および溶液重合を
含む、当業者には既知の方法によって行われ得る。
Dombら、J.Poly.Sci 25,3373（1987）に記載された溶
融重縮合の方法を使用すれば、二塩基酸および脂肪酸を
個別に低級脂肪族無水物または低級脂肪族塩化物と共に
加熱して、対応する二脂肪族二無水物（「二塩基酸プレ
ポリマー」）および脂肪族脂肪酸無水物（「脂肪酸プレ
ポリマー）を形成することにより、プレポリマーを調製
し得る。次に、これらプレポリマーを所望の比率で混合
し真空下で正確に加熱して、脂肪酸末端ポリ無水物ポリ
マーを形成する。好適な実施態様では、無水酢酸を使用
してプレポリマーを調製する。重合の過程で脂肪族酸が
除去される。この方法により二脂肪酸二無水物同志の組
み合せおよび脂肪酸プレポリマー同志の組み合せもまた
重合され得る。
好適な実施態様では、脂肪酸とジカルボン酸の各々の
プレポリマーは1mmHgより大きい真空下で150℃〜220℃
で、30分〜６時間にわたって加熱される。重合時間はバ
ッチサイズおよびモノマー組成物に依存する。
脂肪酸またはジカルボン酸のいずれかが感熱性である
場合は溶液重合が好適である。溶液重合については、Do
mbらの米国特許第4,916,204号、“One Step Polymeriza
tion of Polyanhydrides"に記載されている。この特許
は本明細書にて参照によって援用されている。溶液重合
としては、有機溶媒中で二塩基酸を互いにおよび脂肪酸
とホスゲンにより結合させる方法がある。溶液からHCl
を除去するには、ポリ（４−ビニルピリジン−２％ジビ
ニルベンゼン）（「PVP」）を添加する。例えば、適量
のクロロホルム中に所望の比率のジカルボン酸と脂肪酸
とポリ（４−ビニルピリジン−２％ジビニルベンゼン）
とを撹拌混合したもの（モノマー１当量に対して２〜３
当量の比率）にジホスゲン（0.50当量）を滴加する。溶
液を25℃で３時間撹拌する。不溶性のPVP・HClを濾過に
より除去する。次に溶媒を除去して沈澱物を単離し、エ
チルエーテルで洗浄した後、真空オーブンで24時間、25
℃で乾燥させる。
他の実施態様では、溶融重縮合または溶液重合のいず
れかを使用して、ジカルボン酸単位を単独で所定の時間
にわたって重合した後、脂肪酸ターミネータを添加す
る。
組み込み方法 タンパク質、炭水化物、および有機分子を含む多種類
の材料を、溶融キャスティング、溶媒調製、プレス、圧
縮成形、スプレー乾燥、マイクロカプセル化、錠剤化の
ような既知の方法を用いてポリマーに組み込むことが可
能である。ポリマーは特にタンパク質およびペプチドを
制御して放出するのに有用である。例えば、化学療法
剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗
凝血剤のようなインビボで放出される薬品および他の生
物活性物質、ならびに肥料、除草剤、殺虫剤、および防
虫剤のような他の物質を所定の時間にわたって放出する
場合がある。組み込まれる物質は、製造中または放出プ
ロセス中にポリマーと化学作用を起こしてはならない。
物質放出のプロフィールを変更するために、無機塩、BS
A（ウシ血清アルブミン）、および不活性有機化合物の
ような添加剤を使用し得る。
脂肪酸末端ポリ無水物を製造する方法について、説明
を容易にするために、ステアリン酸により鎖終結された
セバシン酸の重合を例にとって以下に詳述するが、ステ
アリン酸とセバシン酸の比率が異なる他のポリマーの製
造についてもこの方法を使用し得る。さらに、ステアリ
ン酸を他の脂肪酸におよびセバシン酸を他のジカルボン
酸に置き換えることにより、他のポリマーを調製するこ
とも可能である。
実施例1:脂肪酸末端のポリマーの調製 A.ステアリン酸およびセバシン酸のプレポリマーの調製 ステアリン酸（100g）を無水酢酸（500ml）中で20分
から60分還流した。透明な溶液を数時間かけて室温まで
冷却し、この間に重い白色沈澱物が生じた。この沈澱物
を濾過によって集め、ヘキサン；ジエチルエーテルの1:
1混合液で洗浄し、その後乾燥した。このポリマー（収
量＞80％）は60−65℃で溶解し、1740および1800cm-1に
典型的な無水物のピークを示した。
セバシン酸プレポリマーを以下のように調製した。セ
バシン酸（SA,200gm,エタノール中で２回再結晶したも
の）を加熱した無水酢酸（＞100℃）500mlに加え、20分
から60分加熱した。その透明な溶液を濾紙を用いて濾過
し、蒸発乾固した。透明な残渣にジクロロメタンまたは
加熱したイソプロピルエーテル100mlを加え、その混合
液を室温にてイソプロピルエーテル1000ml中で沈澱させ
た。白色沈澱物を濾過で集め、ガラス容器に貯蔵した
（収量＞80％）。このプレポリマーは75−78℃で溶融
し、1740および1800cm-1に典型的な無水物のピークを示
した。２％ジクロロメタン溶液の吸光度は420nmで0.001
であり高い純度を示した。
B.プレポリマーの重合 セバシン酸プレポリマーおよびステアリン酸プレポリ
マーを様々な組み合わせで含むポリマーを、180℃にて
溶融重縮合重合法によって合成した。ポリマーの分子量
の変化をモニターするために、サンプルを時間の経過と
共に定期的に採取した。図４に示すように、合成された
脂肪酸末端ポリ無水物ポリマー（“ｐ（STA:SA）”）は
90分以内に最大分子量に達し、その後分子量には大きな
変化はみられなかった。これとは対照的に、セバシン酸
のみからなるポリマー（“ｐ（SA）”）の分子量は90分
後も有意に増加した。さらに、重合プロセスのどの時点
においてもセバシン酸ポリマーｐ（SA）の分子量は脂肪
酸末端のポリマーｐ（STA:SA）の分子量と比べて有意に
高かった。
脂肪酸末端のポリマーおよびＰ（SA）の代表的な分子
量および固有粘度値を時間の経過と共に測定し、その結
果を表Ｉに示す。ｐ（STA:SA）（15:85）は15重量％の
ステアリン酸プレポリマーおよび85重量％のセバシン酸
プレポリマーを用いて調製した脂肪酸末端のポリマーを
表す。表Ｉから判るように、ステアリン酸は連鎖停止剤
として効果的に作用し、そのためｐ（STA:SA）15:85の
脂肪酸末端のポリマーの分子量はｐ（SA）よりも低く、
重合時の90−150分にわたり、比較的一定である。
次の実施例では、説明を簡単にするため、脂肪酸末端
ポリ無水物の分解および放出のプロフィールをステアリ
ン酸およびセバシン酸より調製したポリマーに関して示
す。しかし、本発明はこれらのポリマーに限られず、物
質の制御された放出を提供するために、上に述べた脂肪
酸末端ポリ無水物全ての使用を含むことが理解されなけ
ればならない。
実施例2:P（STA:SA）からのマーカイン遊離塩基および
塩酸塩の放出 マーカインHCl塩を乳棒および乳鉢を用いて粉末状に
した。粉末状の薬を63μのふるいにかけた。マーカイン
遊離塩基は30ミクロン未満の粒子サイズのものをSigma
Chemical Companyより購入した。Ｐ（STA:SA）（15:
85）プレポリマーおよびｐ（SA）プレポリマーは実施例
１に記載された方法で調製した。10％ステアリン酸:90
％セバシン酸および５％ステアリン酸:95％セバシン酸
よりなる脂肪酸末端の他のポリ無水物も実施例１に記載
された方法で調製したが、その際、初めのステアリン酸
およびセバシン酸濃度は指示通りとした。その結果生成
した脂肪酸末端のポリマーはそれぞれｐ（STA:SA）（1
0:90）およびｐ（STA:SA）（5:95）と名付けた。
上記方法で調製したそれぞれの脂肪酸末端のポリマー
を約85℃で別々に溶融し、粉末状の薬物である、マーカ
イン遊離塩基またはマーカインHClのいずれかを完全に
その中に混合した。溶融混合物を鋳型に映し、凝固させ
た。この様に形成された薬剤−ポリマー組成物を鋳型か
ら取り出し、それぞれ120mgの長方形の板に切り分け
た。各板の薬物含有量は10％w/wであった。
それぞれの組成物についての薬物の持続的な放出の検
討を37℃において0.1Mリン酸緩衝液20mlを用いて20mlシ
ンチレーションバイアル中で行った。放出媒体に対する
マーカイン放出はHPLCによって定量された。HPLCは逆相
カラムを用いて、アセトニトリル:0.1Mリン酸緩衝液60:
40、pH6.8、を流速1ml/分で流して行った。様々なポリ
マーから時間の経過と共に放出されたマーカイン遊離塩
基およびマーカインHCl塩の量はそれぞれ図１および図
２に表される。脂肪酸末端のポリマーにおいて、ステア
リン酸プレポリマーのセバシン酸プレポリマーに対する
割合を増加させると、組成物からの薬物の放出速度が減
少することが図から明らかである。ステアリン酸：セバ
シン酸比が15:85のとき薬物放出速度が殆ど直線状にな
る。
実施例3:脂肪酸末端ポリ無水物からのウシ血清アルブミ
ンの放出 実施例１の方法により調製したステアリン酸40％：セ
バシン酸60％およびステアリン酸50％：セバシン酸50％
の比でなる脂肪酸末端ポリ無水物（それぞれ0.8gm）の
溶融サンプル中にウシ血清アルブミン（“BSA"）（0.1g
m）を一様に分散させた。この溶液分散物を、テフロン
コートされたアルミニウムホイルで覆った２枚のガラス
板の間で圧縮した。冷却後、このフィルムをホイルから
剥し、直径1mm未満の粒子に切断した。インビトロにお
ける微粒子からのBSAの放出を、37℃にて、リン酸緩衝
液（pH7.4）中で行った。放出媒体中のBSAの濃度は、サ
イズ排除カラム（BioRad TSKゲル）を用いたHPLCで、1
ml/分の流速で10％アセトニトリルを含むpH6.8の緩衝溶
液を流すことにより定量した。薬物はUV214nmで検出し
た。
放出プロフィールは図３に示すとおりである。初期の
急激な放出以後、BSAの放出は２週間にわたり本質的に
直線状であった。
実施例4:脂肪酸末端ポリ無水物からのスプレードライさ
れた成長ホルモンの放出 脂肪酸末端ポリ無水物のウシ成長ホルモンを含む微粒
子を実施例３に記載されているように、85:15の割合の
セバシン酸およびセバシン酸を用いて調製した。インビ
トロにおける微粒子からの成長ホルモンの放出を実施例
２に記載された方法で時間の経過にしたがって定量し
た。
HPLC分析によると96時間にわたり約60％の薬物が活性
な形で脂肪酸末端ポリ無水物より放出された。これと比
較すると、ｐ（SA）からは僅か30−40％の薬物が活性形
で放出されただけであった。
実施例5:安定化rbStを含む脂肪酸末端ポリ無水物の微粒
子の調製 A.安定化ウシ成長ホルモン（rbSt）の調製 組み換え型ウシ成長ホルモン（rbSt）（150mg）およ
び安定剤（37mg）を高度精製水200ml中に溶解させた。
その後、この溶液をあらかじめドライアイス／アセトン
浴で凍結しておいた凍結乾燥フラスコに映し、標準法に
従い凍結乾燥した。生成した白色結晶性粉末を乳鉢中で
乳棒により所望の粒子サイズに砕いた。検討した安定剤
はスクロース、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、デオキ
シコール酸、およびポリソルベート80である。ポリソル
ベート80の場合は、rbStおよび安定剤の量はそれぞれ10
0mgおよび5mgとした。
B.rbStを含む脂肪酸末端のポリマーの調製 安定化rbSt（75mg）を脂肪酸末端ポリ無水物（85:15
SA:STA）（300mg）と合わせ、脂肪酸末端ポリ無水物
の微粒子を調製し、20％w/wの負荷量を得た。安定化rbS
tをあらかじめ82℃において溶融させたポリマーに加え
た。溶融分散物をスパテュラで充分に混合し、キャスト
して薄いフィルムとした。次いでこのフィルムを当業者
に周知の方法で所望の平均粒子サイズに粉砕した。
実施例２の方法を用いることにより、３日間にわた
り、およそ100％の薬物が活性な状態で放出されること
が判明した。
実施例6:脂肪酸末端ポリ無水物からのインビボにおける
ブタ成長ホルモンの放出 ブタ成長ホルモン（0.2gm）を含む脂肪酸末端ポリ無
水物（85:15 SA:STA）（0.8gm）のフィルムを実施例４
に記載されているように調製した。次いで、このフィル
ムを粉砕して、直径63μ未満の微粒子を得た。得られた
微粒子をポリエチレングリコール（PEG200）中に懸濁さ
せ、この溶液をラットに皮下注射した。一定時間おきに
血液サンプルをとり、血清中のブタ成長ホルモンをRIA
法で分析した。
微粒子からのブタ成長ホルモンの放出は、ブタ成長ホ
ルモン溶液のみを注射して得られた放出よりも長くかか
った。
脂肪酸末端ポリ無水物は化学的および物理的に好まし
い特性を有するため、これらのポリマーは特定の構造に
形成され得る。例えば、制御された薬物送達のためのみ
ならず、分解可能な、あるいは分解しない織物のための
ラミネートとして、移植可能なデバイスへのコーティン
グとして、付着防止のためのバリアーとして、神経形成
のためのチューブとして、および歯周疾患のための誘導
組織再生において使用される。本発明のこれらまたは他
の改変は、当業者に明らかとなる。そのような他の態様
は添付の請求の範囲の範囲内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｇ 69/48 Ｃ０８Ｇ 69/48 (72)発明者 マニアー，マノージ アメリカ合衆国 メリーランド 21237, ボルティモア，トマホーク コート 7515イー (56)参考文献 特開 昭62−91527（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 67/04 A61K 9/22 A61K 47/30 ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式で表される、脂肪酸末端ポリ無水
    物： ここでＲは脂肪族、芳香族、または複素環部分、R'はC
    14からC22の脂肪酸残基、そしてｎは２から500の整数。
  2. 【請求項２】以下の式で表される、請求項１に記載の脂
    肪酸末端ポリ無水物： ここでＲは脂肪族、芳香族、または複素環部分、R'はC
    14からC22の直鎖脂肪酸残基、そしてｎは２から500の整
    数。
  3. 【請求項３】脂肪酸プレポリマーとジカルボン酸プレポ
    リマーとの重合により形成される、請求項１に記載の脂
    肪酸末端ポリ無水物。
  4. 【請求項４】前記脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン
    酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ペンタ
    デカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコ
    サン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン
    酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン
    酸、ネルボン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ペト
    ロセリン酸（petriselinic acid）からなる群から選択
    される、請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ無水物。
  5. 【請求項５】ジカルボン酸と脂肪酸との重合または共重
    合により調製される、請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ
    無水物であって、該ジカルボン酸が、HOOC−H2C−Ｙ−C
    H2−COOH;以下の式で定義される芳香族ジカルボン酸： 以下の式で定義される芳香族−脂肪族ジカルボン酸： 以下の式で定義される脂肪族複素環式ジカルボン酸： ここでＸ＝Ｏ、ＮまたはＳ、ｎ＝１から3;R＝R"＝脂肪
    族、芳香族または複素環部分、そしてＹは２価の有機
    基；芳香族複素環式ジカルボン酸、および脂肪族芳香族
    複素環式ジカルボン酸； からなる群から選択される、脂肪酸末端ポリ無水物。
  6. 【請求項６】ジカルボン酸と脂肪酸との重合または共重
    合により調製される、請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ
    無水物であって、該ジカルボン酸が、セバシン酸、フタ
    ル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、アジピン酸、1,10
    −ドデカン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシアルカ
    ン）、フマル酸、1,4−ジフェニレンジアクリル酸、例
    えば1,3,5−ベンゼントリカルボン酸、アゼライン酸、
    ピメリン酸、スベリン酸（オクタン二酸）、イタコン
    酸、ビフェニル−4,4'−ジカルボン酸、およびベンゾフ
    ェノン−4,4'−ジカルボン酸のような分枝モノマー、ｐ
    −カルボキシフェノキシアルカン酸、ヒドロキノン−O,
    O−ジ酢酸、1,4−ビス−カルボキシメチルベンゼン、2,
    2−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−O,O−
    ジ酢酸、1,4−フェニレン−ジプロピオン酸、ならびに
    シクロヘキサンジカルボン酸、あるいはそれらの無水物
    または酸クロリドからなる群から選択される、脂肪酸末
    端ポリ無水物。
  7. 【請求項７】セバシン酸あるいはその無水物または酸ク
    ロリドと、ステアリン酸あるいはその無水物または酸ク
    ロリドとの重合により調製される、請求項１に記載の脂
    肪酸末端ポリ無水物。
  8. 【請求項８】前記脂肪酸あるいはその無水物または酸ク
    ロリドと、前記ジカルボン酸あるいはその無水物または
    酸クロリドとが、ジカルボン酸モノマー500単位あた
    り、脂肪酸２から1000単位の割合で組み合わされる、請
    求項１に記載の脂肪酸末端ポリ無水物。
  9. 【請求項９】前記脂肪酸と前記ジカルボン酸とが、重量
    基準で該脂肪酸プレポリマー15％に対して該ジカルボン
    酸プレポリマー85％の割合で混合される、請求項１に記
    載の脂肪酸末端ポリ無水物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ無水物
    ポリマーであって、該ポリマーが有機溶媒に可溶であ
    る、脂肪酸末端ポリ無水物ポリマー。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ無水物
    ポリマーであって、該ポリマーが溶融重縮合により調製
    される、脂肪酸末端ポリ無水物ポリマー。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の脂肪酸末端ポリ無水物
    ポリマーであって、タンパク質、炭水化物、および有機
    分子からなる群から選択される、該ポリ無水物ポリマー
    から放出される物質をさらに含有する、脂肪酸末端ポリ
    無水物ポリマー。
  13. 【請求項１３】前記放出される物質が、化学療法剤、抗
    生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、および抗
    凝血剤からなる群から選択される、請求項12に記載の脂
    肪酸末端ポリ無水物ポリマー。
  14. 【請求項１４】C14からC22の脂肪酸残基を有する、生物
    分解性脂肪酸末端ポリ無水物ポリマーを合成する方法で
    あって、 ａ）脂肪酸と、脂肪族無水物および脂肪族酸クロリドか
    らなる群から選択される化合物とから、脂肪酸プレポリ
    マーを合成する工程、 ｂ）ジカルボン酸と、脂肪族無水物および脂肪族酸クロ
    リドからなる群から選択される化合物とから、ジカルボ
    ン酸プレポリマーを合成する工程、および ｃ）脂肪酸末端ポリ無水物ポリマーを形成するために、
    該脂肪酸プレポリマーと該ジカルボン酸プレポリマーと
    を共重合する工程、 を包含する、方法。
  15. 【請求項１５】前記ポリ無水物が以下の式で表される、
    請求項14に記載の方法： ここでＲは脂肪族、芳香族、または複素環部分、R'はC
    14からC22の脂肪酸残基、そしてｎは２から500の整数。
  16. 【請求項１６】前記ポリ無水物が以下の式で表される、
    請求項14に記載の方法： ここでＲは脂肪族、芳香族、または複素環部分、R'はC
    14からC22の直鎖脂肪酸残基、そしてｎは２から500の整
    数。
  17. 【請求項１７】前記脂肪酸末端ポリ無水物が脂肪酸プレ
    ポリマーとジカルボン酸プレポリマーとの重合により形
    成される、請求項14に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリ
    ン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ペン
    タデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイ
    コサン酸、トリコサン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサ
    ン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン
    酸、ネルボン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ペト
    ロセリン酸（petriselinic acid）からなる群から選択
    される、請求項14に記載の方法。
  19. 【請求項１９】請求項14に記載の方法であって、前記ジ
    カルボン酸が、HOOC−H2C−Ｙ−CH2−COOH;以下の式で
    定義される芳香族ジカルボン酸： 以下の式で定義される芳香族−脂肪族ジカルボン酸： 以下の式で定義される脂肪族複素環式ジカルボン酸： ここでＸ＝Ｏ、ＮまたはＳ、ｎ＝１から3;R、R"＝脂肪
    族、芳香族または複素環部分、そしてＹは２価の有機
    基；芳香族複素環式ジカルボン酸、および脂肪族芳香族
    複素環式ジカルボン酸； からなる群から選択される、方法。
  20. 【請求項２０】請求項14に記載の方法であって、前記ジ
    カルボン酸が、セバシン酸、フタル酸、テレフタル酸、
    イソフタル酸、アジピン酸、1,10−ドデカン酸、ビス
    （ｐ−カルボキシフェノキシアルカン）、フマル酸、1,
    4−ジフェニレンジアクリル酸、例えば1,3,5−ベンゼン
    トリカルボン酸、アゼライン酸、ピメリン酸、スベリン
    酸（オクタン二酸）、イタコン酸、ビフェニル−4,4'−
    ジカルボン酸、およびベンゾフェノン−4,4'−ジカルボ
    ン酸のような分枝モノマー、ｐ−カルボキシフェノキシ
    アルカン酸、ヒドロキノン−O,O−ジ酢酸、1,4−ビス−
    カルボキシメチルベンゼン、2,2−ビス−（４−ヒドロ
    キシフェニル）プロパン−O,O−ジ酢酸、1,4−フェニレ
    ン−ジプロピオン酸、ならびにシクロヘキサンジカルボ
    ン酸、あるいはその無水物または酸クロリドからなる群
    から選択される、方法。
  21. 【請求項２１】脂肪酸末端ポリ無水物がセバシン酸プレ
    ポリマーとステアリン酸プレポリマーとの重合により調
    製される、請求項14に記載の方法。
  22. 【請求項２２】前記脂肪酸プレポリマーと前記ジカルボ
    ン酸プレポリマーが、ジカルボン酸モノマー500単位あ
    たり、脂肪酸２から1000単位の割合で組み合わされる、
    請求項14に記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記脂肪酸プレポリマーと前記ジカルボ
    ン酸プレポリマーとが、重量基準で該脂肪酸プレポリマ
    ー約15％に対して該ジカルボン酸プレポリマー85％の割
    合で混合される、請求項14に記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記ポリマーが有機溶媒に可溶である、
    請求項14に記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記ポリマーが溶融重縮合により調製さ
    れる、請求項14に記載の方法。
  26. 【請求項２６】ポリ無水物と、タンパク質、炭水化物、
    および有機分子からなる群から選択される、該ポリ無水
    物ポリマーから放出される物質とを組み合わせる工程を
    さらに包含する、請求項14に記載の方法。
  27. 【請求項２７】前記放出される物質が、化学療法剤、抗
    生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、および抗
    凝血剤からなる群から選択される、請求項14に記載の方
    法。
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