JPS62297325A - デポ製剤用の生物学的分解性重合体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３発明の詳細な説明 人間および動、物医学において、慢性障害の増°大によ
り長期志向療法に対する考え方の重要性が高まっている
ことから、活性化合物の長期持続性の制御された放出が
大きな話題となっている。

活性化合物が非分解性重合体マ）　！７ツクスに分散さ
れそして拡散により放出される医薬放出系は、米国特許
第４，０６９，３０７号に記載されている。しかしなが
ら、活性化合物貯蔵体が使い尽されたときには、かかる
インブラントは生体から外科的に除去する必要がある。

例えば米国特許第４，０９３，７０９号に特定されてい
るような生物学的分解性医薬放出系においては、活性化
合物は分解時に活性化合物を放出する生物分解性重合体
に分散される。技術水準に従って最も研究されている典
型的生物学的分解性重合体はホモポリエステルおよびコ
ポリエステル、特に乳酸およびグリコール酸よりなるも
の（例えばそれぞれ米国特許第３，７７３，９１９号お
よび３，２９ス０３３号参照）である。欠点の一つは、
とりわけ、それらポリエステルの生理学的環境中での膨
潤性が低いか制御困難である点であり、そのために、イ
ンブラントに取り込才れた活性化合物の浸透が阻まれ、
また初期の「バースト効果」の後は低い放出速度を生じ
るにすぎない。

最近ではポリアセタールおよびポリケタールが米国特許
第４，３　ＩＪ　４，７６７号に記載され、ポリアンハ
イドライドがＨ，Ｇ、　Ｒｏｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　、
　Ｂｉｃｍａｔｓｒｉａｌｓ４．１３１（１９８３）に
記載され、またポリオルトエステルが米国特許第４，１
８０，６４６号に記載されているが、これら化合物はす
べて、インブラント材料として用いるための生物学的分
解性重合体として開発されたものである。前述のポリエ
ステルと同様、更に官能基を欠くため、これら重合体の
分解は重合体主鎖中のカルボニル官能の加水分解抵抗性
により決まるに過ぎない０加えて、かかる重合体は、何
ケ月もの埋込期間の間、十分な安定性を有していない。

他の重合体群としては、ポリアミド、特にポリアミノ酸
が、米国特許第３，３７１．［）　６９号に生物再吸収
性（ｂｌｏ−ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　）インブラント材
料として記載されている。しかしながら、ポリアミノ酸
を工業的に製造するには高価な保護アミノ酸、比較的多
量の強毒性ホスゲンを使用し、保護基を除去し、そして
得られた重合体を化学的に変性する必要がある。

驚＜ヘキことに、２個のアミノ丈たはカルボキシル基を
介して重合体の骨格にアミノ酸が取り込まれ、そしてそ
のアミド構造に対してα位に分解と活性化合物放出を担
う官能基を有するポリアミドが活性化合物を制御下に放
出する分解性医薬インブラントとして極めて適している
ことを見出した。これら生物学的分解性重合体は、生理
学的におよび薬理学的に許容し得るジアミンをやはりそ
のようなジカルボン酸で重縮合することによって得られ
る。イン・ビボ（生体内）において、これら重合体は、
非毒性、非アレルゲン性および非免疫原性の化合物に代
謝され、そして排泄される。

すなわち５本発明は、以下のものに関する。

１）アミノ酸が２個の７ミノまたはカルボキシル基を介
して重合体の骨格中に取り込まれ、そのアミド構造に対
してα位に分解と活性化合物放出を担う官能基を有し、
そして、り一般式１．ａ （式中　Ｒ１は場合により生理学的に許容し得る側基に
より置換されていてもよい、１８個までの炭素原子を有
する、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキシ
基を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能なア
ルキルアミンまたはアラルキルアミノ基を表わすか、才
たけヒドロキシル基を表わし、そしてｎは３または４で
ある）で示される単量体化合物、および／またはアミノ
エタノールをクエン酸回路のりカルボン酸でエステル化
することにより得られる単量体化合物、および／または 一般式Ｉｔ） 晩 「 （式中、Ｈ２およびＲ３は、相互に独立して水素または
メチルを表わす）で示される単量体化合物 よりなる群よりのジアミノ化合物の繰返し単位、および ｎ）　一般式Ｉ［ａ ＨＯＯＣ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中　Ｒ４
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、モ
してｎは１才たは２を表わす）で示される単量体化合物
、および／または ２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個
の不飽和を有する単量体ジカルボン酸および／または クエン酸回路のジカルボン酸を一般式ａｂ（式中　Ｈ６
およびＲ７は、相互に独立して、水素またはメチル基を
表わし、そしてｍは１〜１００の範囲の数である）で示
されるジオールでエステル化するか、前記一般式Ｉｂで
示されるジアミンでアミド化することにより得られる単
量体化合物 よりなる群よりのジカルボン酸の繰返し単位 を有する生物学的分解性ポリアミド。

２）１ｓまたはそれ以上の１）に記載のジアミノおよび
ジカルボン酸化合物を重縮合することよりなる前記ポリ
アミドの製造方法。

３）前記ポリアミドの生物学的活性物質のカプセル化の
ための使用。

４）前記ポリアミドの、活性化合物を制御下に放出する
活性化合物分解性デポ製剤としての使用。

以下、本発明を詳述する。

式１ａのジアミノ化合物としては、１８個までの炭素原
子を有する生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコ
キシを有するオルニチンおよびリジンの、エステルが用
いられる。より高級なアルコキシ基を有するエステルを
用い木こともできるが、鎖長が長（なるに伴い重合が困
難になってくる。これらのアルコキシ基は、場合により
、加水分解可能で生理学的に許容し得る側基により置換
されていてもよい。例えば次のアルコキシ基が適してい
る。

ｎ−またはイソ−（Ｃ１〜Ｃｌ８）アルコキシ、好まし
くはメトキシ、エトキシ、ブチルオキシ、オクタデシル
オキシおよびイソプロピルオキシ；メトキシ（Ｃ２〜Ｃ
４）アルコキシ、好ましくはメトキシポリエチレンオキ
シおよびメトキシポリプロピレンオキシ； ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシ、好ましくは２−
ヒドロキシ−１−プロピルオキシおよび２−ヒドロキシ
−３−ブチルオキシ； トリクロロイソブチルオキシ； （Ｃ２〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアルキレンオキシ
、好ましくはエトキシカルボニルメチレンオキシおよび
ブトキシカルボニルメチレンオキシ。

特に好ましくは、メトキシ、エトキシおよびｎ−ブトキ
シ基が用いられる。

アルコキシ基のほか、加水分解可能で生理学的に許容し
得るアルキルアミノまたはアラルキルアミノ基も適して
いる。例えば次の基が適している。

ヒｒロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアミノ、奸才しくは
２−ヒドロキシエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチ
レン）メチルアミンおよびグリコシルアミノ； （Ｃ２〜Ｃ４）アルカノイルオキシエチルアミン、好ま
しくは２−アセトキシエチルアミノおよび２−ブタノイ
ルオキシエチルアミノ； メルカプト（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルアミノ、好ましくは
２−メルカプトエチルアミノ； 天然α−アミノ酸のメチルエステル、好ましくはフェニ
ルアラニンのメチルエステルおよびロイシンのメチルエ
ステル。

前述のように、　Ｂ１は特に本発明による重合体中、本
来、側基として存在するに過ぎないことから、極めて多
様に変えることができる。コポリアミ、ドまたは重合体
混合物が用いられる場合には、それは例えばヒドロキシ
ル基であってもよい。

アミノエタノールをクエン酸回路のりカルボン酸、特に
クエン酸およびフマル酸でエステル°化することによっ
ても本発明に用いられるジアミンが同様にして得られる
。更に、式！ｂで示される薬理学的に許容し得るピはラ
ジン類を用いることもできる。

本発明のジカルボン酸は、そのアミン基が（Ｃ２〜Ｃ４
）アシル基により保護されている式１１ａで示されるＮ
−アシル化グルタミン酸およびアスパラギン酸である。

好ましいアシル基はアセチルおよびブチリル、特にアセ
チルである。それらアシル基はより長い鎖長のものであ
ってもよいが、鎖長が長くなるに伴い、それらをジカル
ボン酸中に導入することが複雑化してくる。更に、α−
位のカルボニル基の反応性もそのより長鎖のアシル基に
よって低下する。

更に、２〜１０個、好ましくは４〜８個、特に好ましく
は４〜６個の炭素原子を有する直鎖状で飽和またはモノ
不飽和のジカルボン酸も重縮合に用いることができる。

この場合には、グルタル酸およびフマル酸がやはり格別
に好ましい。

更にまたこれらのりカルボン酸を式ｎｂで示される薬理
学的に許容し得るジオールでエステル化するか、または
弐１ｂで示されるジアミンでアミド化することにより、
同じく本発明に用いることのできるジカルボン酸化合物
を製造することもできる。適当な゛ジオールとしては、
例えばプロパンジオール、およびエチレングリコール、
および１００個までの繰返し単位を有するそれらの重合
体が挙げられる。２，３−ブタンジオールを用いるのが
好ましい。これに関連していうと、適切なりアミンは、
ピはラジンおよびその生理学的に許容し得るメチル同族
体である。しかし力からピはラジンを用いるのが好まし
い。

本発明による生物学的分解性ポリアミドは自体公知の方
法により縮合される（Ｐ、Ｗ、Ｍｏｒｇａｎ著ｒｃｏｎ
ｄｅｎｅａｔｉｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：　ｂｙ工ｎｔ
ｅｒｆａｃｉａ’ｌ　ａｎｄ８ｏ１ｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓＪ、工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃａ　ｐｕｂｌ、社
発行（１９６５年）参照〕。これらの生産物は、遊離ジ
アミンをジカルボン酸クロライドで界面重縮合するか、
非プロトン性双極性溶媒中でジアミンまたはそのビス−
シリル誘導体をジカルボン酸のクロライドまたは活性エ
ステルで溶液重縮合することによって容易に製造できる
。

これを行うに４、ジアミノ成分を、過剰のりアミンおよ
び有機または無機塩基例えばトリアルキルアミンまたは
アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金肩炭酸塩を酸捕
獲剤として含有する水に溶解する。ジカルボン酸成分、
好ましくはジカルボン酸ジクロライドを水と混和し得な
い有機溶媒例えば脂肪族、環状脂肪族および芳香族炭化
水素、またはハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素に
溶解する。この溶液を激しく攪拌しながらジアミン溶液
に添加し、そして生成する重合体を濾過または遠心分離
によって単離する。そのｄ　リアミドを水およびエタノ
ールまたはアセトンで洗浄し、そして高められた温度で
真空乾燥する。

このようにして製造されたポリアミドの５０チはジアミ
ノ化合物の繰返し単位であり、そして５０％はりカルボ
ン酸化合物の繰返し単位である。ホモポリマーを形成す
ることができる。

すなわち、前述のジアミノ化合物のひとつひとつを前述
のジカルボン酸のうちのひとつと反応させることもでき
るが、ジアミノ化合物よりなる群よりの２種以上の化合
物と、ジカルボン酸化合物よりなる群よりの２種以上の
化合物とを含有する共重合体を形成することもできる。

一般式Ｉａで示されるアミン化合物、およびジカルボン
酸としてフマル酸またはフマル酸／ゲルタール酸を′Ｍ
重縮合用いるときは、相当する生成物はリジンまたはオ
ルニチン基のエステル官能を介して、アミン特にアミン
エタノールまたはアミン官能基を有する医薬と重合体類
似反応することができ、あるいはフマレートの二重結合
を介して、フリーラジカル架橋反応することもできる。

このようにして、重合体の物理的特性、例えば溶解度や
親水性、および生理学的特性例えば加水分解による分解
に対する安定性、耐容性または薬理学的活性などを、後
で変性することができる。

アミド構造に対してα位にあるカルボニルまたはアミノ
アシルは、誘起および立体効果により、重合体の分解お
よび活性化合物の放出に影響する。例えば、重合体の親
水性、従って生理学的環境中でのその膨潤性（水分再吸
収）および溶解度は、体内での既知の酵素によるまたは
加水分解によるエステル分解後に生じるカルボキシル基
によって増大する。それによって、前述のインブラント
材料中での初期の「バースト効果Ｊの後生じる放出速度
の望ましくない激減か補われる。

本発明のポリアミドから、埋込可能な粒子、特にマイク
ロカプセルおよび徽小球体、また任意の形状の肉視でき
る成形要素を圧縮することにより、特に錠剤および棒状
体を公知の方法で作ることができる。

ポリアミドは、例えば活性化合物と共に適当な極性非プ
ロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルアセトアミド中に溶解することかできる。その溶液を
、重合体溶液が液化する温度で、乳化剤の添加により、
油相に乳化する。数分後に、その乳濁液を冷却すること
により個々の溶媒／重合体小滴の固化を開始する。ポリ
アミドの溶解に用いた溶媒および油相は溶解するが重合
体小滴は溶解しない適当な溶媒で洗浄することによって
それら重合体ビーズを硬化させる。この間に重合体ビー
ズの各社は減少するが形状は変化しない。

本発明によるポリアミドは混合物として、また、その他
の生物分解性重合体または生理学的に許容し得る助剤（
例えば重合体可塑剤）とのブレンドとして用いることも
できる。

本発明のポリアミドを用いたインビトロ（試験管内）分
解実験は、分解速度を官能側基を介して制御調整できる
ことを示した。

本発明を以下実施例で詳述する。°チデータは特記し゛
ない限り重量％である。

実施例　１ ポリ（Ｌ−リジンエチルエステルフマルアミド）（ＬＥ
Ｆ）の製造 １００−のエタノール不含クロロホルム中の０．７６１
１の７マリルクロライドを高速攪拌しながら、２．４７
１１のＬ−リジンエチルエステルニ塩酸塩および２．１
２ｇの炭酸ナトリウムの氷冷水１００−中の溶液に添加
する。室温で１０分間攪拌後、１００１Ｒｔの１Ｎ塩酸
を添加し、そしてその混合物を更に１分間攪拌する。得
られる重合体をガラスフィルターフリットを通して吸引
Ｆ取し、そしてまず熱水、次いで冷水、その次にア七ト
ンで洗浄する。五酸化燐で真空乾燥後、ａ８〜α９５ｙ
（理論値の６３〜７５％）の白色ポリ（Ｌ−リジンエチ
ルエステルフマルアミド）が得られる。

（Ｍｗ２３，０００、水分再吸収率（ｖａｔ−ｓｒ　ｒ
ｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）９．５Ｍ量チ、ＴＩｔ７５℃）。

実施例　２ ポリ（Ｌ−リジンメチルエステルフマルアミドつ（ＬＭ
ＩＦ）の製造 α７６１１の７マリルクロライドを実施例１と同様にし
て２．３４．９のＬ−リジンメチルエステルニ塩酸塩と
重縮合する。α８Ｉの白色ポ！Ｊ　（Ｌ　−リジンメチ
ルエステルフマルアミド）　（Ｉ、Ｍ？）が得られる。

実施例　３ ポリ（Ｌ−リジンブチルエステルフマルアミドつ（ＬＢ
Ｆ）の製造 五酸化燐上で蒸留することによりメチレンクロライド２
０〇−中の１．５２　Ｎのフマリルクロライドを１ｌｌ
ｒｌｔｒａｔｕｒａｘを用いて攪拌しながら、５．５Ｎ
のＬ−リジンプチルエステルニ塩酸塩および４．２４．
９の炭酸ナトリウムの氷冷水２０〇−中の溶液に注ぐ。

氷冷しながら２分間攪拌後、１００ｍの１Ｎ塩酸を添加
し、そしてその混合物を更に１分間攪拌する。反応混合
物に水蒸気を通すことによりメチレンクロライドを除去
し、次いで重縮合物をフリットを通して吸引戸数する。

熱水、冷水およびエタノールで洗浄後、重合体を６０℃
で真空乾燥する。ｔ　ａ　ｔｔ　（理論値の６４チ）の
白色で繊維状のポリ（Ｌ−リジンブチルエステルフマル
アミド）が得られる。

実施例　４ コポリ（Ｌ−リジンメチルエステル−ピペラジンフマル
アミド）の製造 メチレンクロライド１００ｄ中のα７１のフマリルクロ
ライドを実施例２と同様にして、２．１２ｇの炭酸ナト
リウムを含有する水１０〇−中で１．２２のＬ−リジン
メチルエステルニ塩酸塩およびα９５．９のピペラジン
で重縮合する。濃硫酸および蟻酸に溶解す、４ＣＬ７．
Ｓ＋（理論値の６９係）のコポリアミドが得られる。

実施例　５ コポリ（Ｌ−リジンエチループチルエステルフ・マルア
ミド）の製造 メチレンクロライド２００を中の１．５２．９のフマリ
ルクロライドを、実施例２と同様にして、５．５９の水
酸化カリウムを含有する２００−の水中で２．４７ｇの
リジンエチルエステルニ塩醗塩および２．７５１１のり
ジンブチルエステルニ塩酸塩と重縮合する。２．５１！
（理論値の７１％）の白色繊維様共重縮合体が得られる
。

実施例　６ （ＬＭＩ！Ｆ　７５／２５　） １、コ２Ｉのフマリルクロライドを、実施例４と同様に
して、Ａ４５．９のリジンメチルエステルニ塩酸塩およ
び１．３０９のリジンエチルエステルニ塩酸塩と重縮合
する。２．ＯＩ（理論値の７０係）の白色繊維状共重縮
合体が得られる。

実施例　７ ポリ（ジエチレンスクシネートフマルアミド）の製造 １０−の乾燥Ｎ−メチルピロリドン中の１．７５１のジ
ー１丁−ヒドロキシペンツ゛トリアン゛−ルフマレート
および１．０２１の２−アミノエチルスクシネートを水
分を排除しながら室温で４８時間攪拌する。次にその反
応混合物を１００艷の水に部族し、そして重縮合体を遠
心分離し、そして熱水洗浄後、６０℃で真空乾燥する。

α７ｇ（理論値の４９チ）の重合体が粘着性の粘稠物質
として得られる。

実施例　８ （Ｉ、ＭＦＧ　５０１５０　） ポリ（丁ｊ−リシ５〉′メチルエステルフマルアミド／
Ｌ−リジンメチルエステルグルタルアミド）共重合体５
０　：　５０　（ＬＭＦＧ５０　：　５０　）の製造α
７ｇのグルタリルジクロライドおよびα８４Ｉのフマリ
ルジクロライドを１７０−のｑＨ２ｃｚ２に溶解する。

この溶液を室温で激しく攪拌しながら、２．９１．９の
Ｌ−リジンメチルエステルおよびｘｏｙのＮａ２ＣＯ３
のＨ２０１２［］ｌｎｔ中の溶液に添加する。急激に生
じる重縮合を１５分後に、１２０ｄ０１Ｎ水性ＨＣＬ　
ｆ．添加することにより止める。

次に水蒸気を通すことによりメチレンクロライドを除去
する。その熱水性混合物を濾過し、そして固体生成物を
数回水洗し、そして沸騰エタノールで磨砕する。収量：
真空乾燥（２０時間）後”＋．　３　ｇ　（理論値の６
０チ）。

実施例　９ （　Ｌ，ＭＦＧ　６０／４０　） ポリ（Ｌ−リジンメチルエステルフマルアミド／　Ｌ＋
　ＩＪレジンチルエステルグルタルアミド）、フポリマ
−６　０　：　４　０　（ＬＭＦＧ　６０：４０）の製
造０、５６ｔのグルタリルジクロライドおよびＱ．７７
？の７マリルジクロライドを１７０−の〇Ｈ２Ｃｔ２に
溶解し　−ｔして実施例７の記載と同様にして２、９１
のＬ−リジンメチルエステルおよび３？のＮａ２ＣＯ３
のＨ２０１２０―中の溶液と重縮合する。

収量二１３？（理論値の６０チ） 実施例　１０ ＬＥＦからのモノリシック微小球体の製造４６０１ｇの
オクタデカノールを超音波処理により１００１ｎｔの粘
稠パラフィン（　Ｒｉｅｄｅｌ　ｄｏ　Ｈａｅｎ）に溶
解し、５０℃に加温しそして攪拌する。実施例１に従っ
て製造された７０ＩＩｇのＬＥＦ　、および３０鳳９の
ＬＨＲＨ−類似ペプチドホルモンを超音波処Ｗによりジ
メチルスルホキシドに溶解する。

その溶液を攪拌パラフィン溶液に部族し、そしてその混
合物を１０分間乳化する。

その乳濁液を３００−のｎ−ブタノールに４０℃で攪拌
下に添加して、パラフィンマトリックスを溶解しそして
重合体ビーズを沈殿させる。

約６時間後、上清液を傾瀉し、そして重合体ビーズを１
００ｄのブタノールにとり、１６時間硬化させ次いで遠
心分離する。２０〜１００／！ａの粒度分布を有する重
合体ビーズが得られる。

実施例　１１ （実施例９からの）　ＬＭＦＧ　６０　：　４０からの
モノリシック微小球体の製造 ９０１ｇの実施例９からのＬＭＦＧ　６０　：　４０を
少量ずつ１ｄのジメチルスルホキシドに溶解すら。

細カニユーレ付きシリンジ（カニユーレ外径０．４１２
１１８　：所望のビーズ粒径により選定）からその溶液
を約５０−の液体窒素に部族する。このようにして得ら
れる凍結ビーズを傾瀉により窒素から分離し、そして約
５００ｄの水に添加する。

２時間後にＤＭＳＯがビーズから拡散放出され、ビーズ
は硬化した。それらを２０時間凍結乾燥する。

実施例　１２ 活性化合物含有微小球体の製造 ５６鳳９の実施例２からのＬＭＦおよび１４８９の「Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃｏＪ　Ｆ　６８　（Ｆｌｕｋａ　ＡＣ）
社製）を５０℃で１−のジメチルスルホキシドに溶解す
る。次に３０１９のブセレリン（ｂｕｓ　ｅ　ｒ　ｅ　
ｌ　ｉ　ｎ　）　（ＢｅｈｒＬ１ｇｗｅｒｋｅＡＧ社製
）を超音波で短時間処理することにより溶解する。重合
体・活性化合物溶液をカニユーレ（カニユーレ外径０．
６態の使捨てシリンジ）を用いて予め用意した液体窒素
（ｉｏｏｔｎりに部族する。

得られた微小球体を２００−の水に移し、そして残留溶
媒を２時間抽出する。過剰の水を傾瀉しそして微小球体
を凍結乾燥する（凍結乾蜂後の直径１〜２　ｍ１ｍ　）
。

実施例　１３ 微小球体の製造 ７０ｍｙの実施例２からのＬＭＦおよび３０１９のコー
ンスターチＳＦタイプＳｎｏｗｆｌａｋｅ　Ｏ５０６３
（Ｍ、ａｉｚｅｎａ　工ｎｄｕｓｔｒｉｅｐｒｏｄｕｋ
ｔｅ　ＧｍｂＨ社製）を５０℃で１Ｗｉｌのジメチルス
ルホキシドに溶解する。

その重合体溶液をカニユーレ（カニユーレ外径０、６　
Ｋｍの使捨てシリンジ）を用いて予め用意された液体窒
素（１００ｍ）に部族する。

得られる微小球体を２００−の水に移し、残留溶媒を２
時間抽出し、そしてそれら微小球体を凍結乾燥した（凍
結乾燥後の直径１〜２　Ｉｌｌ　）。

実施例　１４ 分解実験 各々１００ｍ９の実施例１に従って製造されたポリ（リ
ジンエチルフマルアミド）よりなる５個のサンプルを各
々再生セルロースで作ったセミミクロ透析チューブ（５
ｐｅｃｔｒａ／Ｐａｒ　Ａ　１３２６００、Ｓｐｅｃｔ
ｒｕｍ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｄ、、　Ｉｎｃ、社製）
に導入する。

それらチューブセグメント（長さ８０龍、平担時幅２．
５　ｔｍ　）をワイヤループでシールし、そしてＱ、０
０２０５モルのＮａ　２　ＨＰＯａおよび０．００４５
モルのＮａＨ２ＰＯ４よりなるホスフェート緩衝溶液（
ＰＨ７，４）中で３７℃および５０　ｍｍＨｇの酸素分
圧で攪拌しながらインキュベートする。

０．１０８モルのＮａＣｔおよび０．０３０モルのＮａ
ＨＣＯ３を前記ホスフェート緩衝液に添加し、次いでそ
れを０．００７８モルのＮａＮ３によって微生物による
攻撃に対し安定化させる。緩衝液は５０−／日の処理量
で交換する。

１２０日間にわたり、３０日毎にサンプルを取り、蒸留
水で洗浄し、そして分解挙動を下記の表に示されるよう
に残留重合体により次のようにして特徴付ける。

ａ）　　Ｐ２Ｏ５上で５０時間真空貯蔵した後の乾燥重
量。

ｂ）９２％の相対大気湿度で７４時間貯蔵した後の再吸
収率。

ｃ）　　Ｎ、Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドで共有
結合で架橋されたアリルデキストラン（ｒｓｅｐｈａｃ
ｒｙｌ　Ｊ■Ｓ−２００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）を
用いたジメチルスルホキシド中でのゲルパーミェーショ
ンクロマトグラフィによる分子ｉ−（略Ｍｗ　）。

乾燥重量＜８９）　　　　８５　　　７９　　　　６８
　　　　５５実施例　１５ 相対湿度９２チで７４時間貯蔵した後の各種ホモポリア
ミドおよびコポリアミドの水分再吸収率（重量Ｓ＞およ
び各１００１９の重合体粉末が１０−の水性ＮａＯＨ（
聞１３　）に完全に可溶化するまでのアルキルエステル
側基の加水分解持続（時間単位）を測定する。

ステルフマルアミトン ステルフマルアミド） ７５：２５（モル比） コモノマーのモル比　　　６　　　　　　９．７　　　
　　５５７５ニア５（モル比） ポリ（リジンエチル／ブチ ルエステルフマルアミド） コモノマーのモル比　　　５　　　　　　８．２　　　
　５２８７５：２５（モル比） 実施例　１６ 重合体分解 相対湿度９２％で７４時間貯蔵した後の水分再吸収率（
重ｔ％）、および各１００１９の重合体粉末が１００−
の水性ＮａＯＨ（ｐｉ（１３）に完全に可溶化するまで
の側基の加水分解持続（時間単位）を測定する。

生理学的−の緩衝液中での分解は次のようにして行う。

各場合について、５００ｍｇの重合体をα００２０５モ
ルのＮａ　２　ＨＰＯａと０．００４５モルのＮａＨ２
ＰＯ４を含む３０−のホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７，
４）中でインキュベートし、そして３７℃でシールされ
たガラスビン（５０ｍ）内で攪拌する。

０．００７８モルのＮａＮ　３を用いてそのホスフェー
ト緩衝液を微生物の攻撃に対して安定化し、そして州を
各々７日後に調整する。

１５０日後、重合体サンプルの重量損失を測定スる。す
なわちインキュベートされた重合体を含む緩衝溶液を風
袋計量済みのガラスフリットを通してテ過し、残留物を
五酸化燐上で２４時間真空乾燥し、そして重量損失を測
定する。

ＬＭＦ　　　　　　　　　２　　　　　１４　　　　　
３　　　　２１ＬＭＦＧ６０／４０　　　９　　　　１
８　　　　１　　　　３８１、ＥＦ　　　　　　　　　
１　　　　　　９　　　　４８　　　　　６ＬＭＥＦ　
７５／２５　　　　δ　　　　１０　　　３０　　　　
９実施例　１７ 実施例１２からのＬＭＶＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ６８／ブ
セレリン微小球体よりのプセレリンの放出 試験した微小球体は次の組成を有する。すなわち１２重
ニーのプセレリン、２５重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ
６８および６６重量％のＬＭＦ　０緩衝溶な中での活性
化合物放出を石分光法によって測定した（緩衝液：２．
９１ＰのＮａ　２　ＨＰＯ４，０，５４（ｌのＮａＨ２
ＰＯ４，０，４？のＮａＮ３．６．３２８ｒのＮａＣｔ
、　２．５２　ｔのＮａＨＣＯ３を水１ｔに含む）。図
面中、プセレリンの総数出量は時間（日数）の関数とし
て多単位で示されている。

【図面の簡単な説明】

添付図面は、本発明の微小球体の一例からのブセレリン
放出経時変化を示す図である。 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アミノ酸が２個のアミノまたはカルボキシル基を介
   して重合体の骨格中に取り込まれ、そのアミド構造に対
   してα位に分解と活性化合物放出を担う官能基を有し、
   そして、 １）一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ （式中、Ｒ＾１は場合により生理学的に許容し得る側基
   により置換されていてもよい、１８個までの炭素原子を
   有する、生理学的に許容し得る加水分解可能なアルコキ
   シ基を表わすか、生理学的に許容し得る加水分解可能な
   アルキルアミノまたはアラルキルアミノ基を表わすか、
   またはヒドロキシル基を表わし、そしてｎは５または４
   である）で示される単量体化合物、および／または アミノエタノールをクエン酸回路のジカルボン酸でエス
   テル化することにより得られる単量体化合物、および／
   または 一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は相互に独立して水素また
   はメチルを表わす）で示される単量体化合物よりなる群
   よりのジアミノ化合物の繰返し単位、および II）一般式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIａ （式中、Ｒ＾４は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、そしてｎは１または２を表わす）で示され
   る単量体化合物、および／または ２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または１個
   の不飽和を有する単量体ジカルボン酸および／または クエン酸回路のジカルボン酸を一般式IIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　IIｂ （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は相互に独立して水素また
   はメチル基を表わし、そしてｍは１〜１００の範囲の数
   である）で示されるジオールでエステル化するか前記一
   般式 I ｂで示されるジアミンでアミド化することによ
   り得られる単量体化合物よりなる群よりのジカルボン酸
   の繰返し単位を有する生物学的分解性ポリアミド。 ２）副次基Ｒ＾１がｎ−またはイソ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿８）アルコキシ、メトキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルコ
   キシ、ヒドロキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルアルキレンオキシ
   、トリクロロイソブトキシ、ヒドロキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６）アルキルアミノ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルカノイル
   オキシエチルアミノ、メルカプト（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）ア
   ルキルアミノまたは天然α−アミノ酸のメチルエステル
   を表わす特許請求の範囲第１項記載のポリアミド。 ３）Ｒ＾１がメトキシ、エトキシまたはｎ−ブトキシ基
   を表わす特許請求の範囲第１項記載のポリアミド。 ４）使用ジカルボン酸が４〜８個の炭素原子を有する直
   鎖状で、飽和またはモノ不飽和のジカルボン酸である特
   許請求の範囲第１項記載のポリアミド。 ５）使用されるジカルボン酸がフマル酸およびグルタル
   酸である特許請求の範囲第１項記載のポリアミド。 ６）式IIｂが２，３−ブタンジオールを表わす特許請求
   の範囲第１項記載のポリアミド。 ７）ジアミノおよびジカルボン酸化合物より成る群の各
   々よりの１種またはそれ以上の化合物を重縮合させるこ
   とよりなる特許請求の範囲第１項記載のポリアミドの製
   造方法。 ８）生学物的活性化物質をカプセル化するための特許請
   求の範囲第１項記載のポリアミドの使用。 ９）活性化合物を制御下に放出する生物学的分解性活性
   化合物デポ製剤を調製するための特許請求の範囲第１項
   記載のポリアミドの使用。 １０）生物学的活性物質をカプセル化するための、特許
   請求の範囲第１項記載のポリアミドとその他の生物分解
   性ポリアミドまたは生理学的に許容し得る助剤とのブレ
   ンドの使用。 １１）活性化合物を制御下に放出する生物学的分解性活
   性化合物を調整するための、特許請求の範囲第１項記載
   のポリアミドとその他の生物分解性ポリアミドまたは生
   理学的に許容し得る助剤のブレンドの使用。