AT397804B - Biologisch abbaubare polymere für depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Description
AT 397 804 B
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe. Eine langandauernde kontrollierte Wirkstoffgabe ist wegen der zunehmenden Bedeutung chronischer Erkrankungen und langzeitorientierter Therapiekonzepte in Human- und Veterinärmedizin von großer Aktualität.
Arzneiabgabesysteme, in denen der Wirkstoff in einer nicht-abbaubaren Polymermatrix dispergiert ist und durch Diffusion freigesetzt wird, sind in der US-PS 4 069 307 beschrieben. Nach Erschöpfung des Wirkstoffreservoirs müssen solche Implantate jedoch operativ aus dem Organismus entfernt werden.
In biologisch ebbaubaren Arzneistoffabgabesystemen, wie in der US-PS 4 093 709 angegeben, wird der Wirkstoff in einem bioabbaubaren Polymeren dispergiert, welches beim Abbau den Wirkstoff freigibt. Typische, nach dem Stand der Technik meist untersuchte, biologisch abbaubare Polymere sind Homo- und Copolyester, insbesondere der Milch- und Glycolsäure, wie sie in den US-PS 3 773 919 bzw. 3 297 033 beschrieben sind. Nachteilig ist u.a. die geringe oder schlecht kontrollierbare Quellbarkeit der Polyester im physiologischen Milieu, welche die Permeation der im Implantat inkorporierten Wirkstoffe behindert und eine nach initialem "burst-effect" nur geringe Freisetzungsrate bewirkt. In der WO-A1 87/00011 sind Polymere geoffenbart, die durch Polykondensation bifunktioneller Carbonsäuren mit Polyolen hergestellt werden, wobei such Aminosäuren, wie Lysin, eingesetzt werden können. In neuerer Zeit sind in der US-PS 4 304 767 Polyacetale und -ketaie bzw. Polyanhydride von H.G. Rosen et al., Biomaterials 4, 131 (1983), und Polyorthoester in der US-PS 4 180 646 beschrieben worden, die als biologisch abbaubare Polymere für den Einsatz als Implantatmaterialien entwickelt wurden. Der Abbau dieser Polymere ist wegen des Fehlens weiterer funktioneller Gruppen, ähnlich den angeführten Polyestern, nur durch die hydrolytische Beständigkeit der Carbonylfunktion in der Polymer-Hauptkette bestimmt. Solche Polymere verfügen außerdem nicht über eine für Implantationszeiträume von Monaten ausreichende Stabilität. Als weitere Polymerklasse sind in der US-PS 3 371 069 Polyamide, insbesondere Polyaminosäuren, als bioresorbierbare Implantatmaterialien beschrieben worden. Die technische Herstellung von Polyaminosäuren erfordert jedoch den Einsatz teurer geschützter Aminosäuren, größere Mengen an hochgiftigem Phosgen, die Aspaltung der Schutzgruppen und die chemische Modifizierung der erhaltenen Polymere. Überraschend wurde gefunden, daß Polyamide, in denen Aminosäuren über zwei Amin- oder Carboxyl-gruppen in das Polymerrückgrat eingebaut sind und die in α-Position zur Amidstruktur eine für Abbau und Wirkstoffabgabe verantwortliche funktionelle Gruppe tragen, sich hervorragend zum Einsatz als abbaubare Arzneistoffimplantate mit kontrollierter Wirkstoffabgabe eignen. Diese biologisch abbaubaren Polymere werden durch Polykondensation von physiologischen und pharmakologisch akzeptablen Diaminen mit ebensolchen Dicarbonsäuren erhalten. In vivo werden diese Polymere zu untoxischen, nicht-allergenen und nicht-immunogenen Verbindungen metabolisiert und ausgeschieden.
Die Erfindung betrifft somit: 1) Ein biologisch abbaubares Polyamid, in das Aminosäuren über zwei Amin- oder Carboxylgruppen in das Polymerrückgrat eingebaut sind und das in α-Position zur Amidstruktur eine für Abbau und Wirkstoffabgebe verantwortliche funktionelle Gruppe trägt, welches im wesentlichen je 50 Mol-% der wiederkehrenden Einheiten I und II enthält, mit (I) wiederkehrenden Einheiten der Diaminoverbindung aus der Gruppe - der monomeren Verbindung der allgemeinen Formel la I 2 1 Η N-(CH ) -CH-COR Ia , 2 2 a in der R1 eine physiologisch unbedenkliche, hydrolysierbare Alkoxygruppe mit bis zu 18 C-Atomen, die gegebenenfalls mit physiologisch unbedenklichen, Seitengruppen substituiert sein kann, oder eine physiologisch unbedenkliche, hydrolysierbare Alkylamino- oder Aralkyla-minogruppe bedeutet und n 3 oder 4 ist, und/oder - der monomeren Verbindung, die durch Veresterung von Aminoethanol mit den Dicarbonsäuren des Citratcyklus entsteht, und/oder - der monomeren Verbindung der allgemeinen Formel Ib, 2
AT 397 804 B
CH2 I 2 R -CH
H i N \
CH I 2 3 CH-R
Ib in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und II) wiederkehrenden Einheiten der Dicarbonsäure-Verbindungen aus der Gruppe - der monomeren Verbindung der allgemeinen Formel lla, 4
R
I c=o N-H lla HOOC-CH-(CH ) -COOH 2 n in der R+ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und n 1 oder 2 bedeutet und/oder - der monomeren geradkettigen, gesättigten oder 1-fach ungesättigten Dicarbonsäuren mit 2-10 Kohlenstoffatomen und/oder - der monomeren Verbindung, die durch Veresterung der Dicarbosäuren des Citratcyklus mit Diolen der allgemeinen Formel Mb HO(CH-CHO) H Ilb »6 »7 m '
R R in der R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und m eine Zahl im Bereich von 1 bis 100 ist oder durch Amidierung mit Diaminen der genannten allgemeinen Formel Ib entsteht. 2) Das Verfahren zur Herstellung des obengenannten Polyamids, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine oder mehrere der unter 1) genannten Diamino- und Dicarbonsäure-Verbindungen polykondensiert werden. 3) Die Verwendung des obengenannten Polyamids zum Einkapsein von biologisch aktiven Substanzen. 4) Die Verwendung des obengenannten Polyamids als abbaubare Wirkstoffdepotzubereitung mit kontrollierter Wirkstoffabgabe.
Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben bzw. in den Ansprüchen definiert.
Als Diaminoverbindung der Formel la werden Ester des Ornithin und Lysin mit physiologisch unbedenklichen, hydrolysierbaren Alkoxygruppen eingesetzt, die bis zu 18 C-Atome besitzen. Ester mit höheren Alkoxygruppen können zwar auch noch verwendet werden, mit zunehmender Kettenlänge wird jedoch die Polymerisation erschwert. Diese Alkoxygruppen können gegebenenfalls mit hydrolysierbaren, physiologisch unbedenklichen Seitengruppen substituiert sein. Geeignet sind beispielsweise folgende Alkoxygruppen: - n- bzw. iso-(Ci-Ci8) Alkyloxy, bevorzugt Methoxy, Ethoxy, Butyloxy, Octadecyloxy, Isopropyloxy; - Methoxy(C2-C+)alkyloxy, bevorzugt Methoxypolyethylenoxy, Methoxypolypropylenoxy; 3
AT 397 804 B - Hydroxy(C2-U)alkyloxy, bevorzugt 2-Hydroxy-1-propyloxy, 2-Hydroxy-3-butyloxy; - Trichlorisobutyloxy; - (Cz-Gt)Alkoxycarbonylalkylenoxy, bevorzugt Ethoxycarbonylmethylenoxy, Butoxycarbonylmethyle-noxy.
Besonders bevorzugt werden die Methyl-, Ethyl- und n-Butyloxygruppen verwendet.
Anstelle der Alkoxygruppen sind auch hydrolysierbare, physiologisch unbedenkliche Aikylamino- oder Aralkylaminogruppen geeignet, wie beispielsweise folgende Gruppen: - Hydroxy(C2-C6)alkylamino, bevorzugt 2-Hydroxyethylamino, Tris(hydroxymethylen)methylamino, Gly-cosylamino; - (C2-C+)Alkanoyloxyethylamino, bevorzugt 2-Acetoxyethylamino, 2-Butanoyloxyethylamino; - Mercapto(C2-Ct)alkylamino, bevorzugt 2-Mercaptoethylamino; die Methylester der natürlichen a-Aminosäuren, bevorzugt Phenylalaninmethylester und Leucinmethylester.
Die Gruppe R1 kann wie oben angedeutet sehr variabel sein, inbesondere da sie in dem eigentlichen erfindungsgemäßen. Polymer nur als Seitengruppe auftritt.
Durch Veresterung von Aminoethanol mit den Dicarbonsäuren des Citratcyklus, insbesondere Bernsteinsäure und Fumarsäure, erhält man ebenfalls Diamine, die erfindungsgemäß eingesetzt werden. Weiterhin können pharmakologisch akzeptable Piperazine der Formel lb Anwendung finden.
Erfindungsgemäße Dicarbonsäuren sind N-acylierte Glutaminsäure und Asparaginsäure der Formel lla, deren Aminogruppe durch eine (C2-C*)Acylgruppe geschützt ist. Bevorzugte Acylgruppen sind Acetyl und Butyryl, insbesondere Acetyl. Die Acylgruppen können auch längerkettig sein, allerdings wird es mit zunehmender Kettenlänge aufwendiger, sie in die Dicarbonsäure einzuführen. Außerdem wird die Reaktivität der α-ständigen Carbonylgruppe durch längerkettige Acylgruppe herabgesetzt.
Weiterhin können auch geradkettige, gesättigte oder 1-fach ungesättigte Dicarbonsäuren mit 2-10, bevorzugt 4-8, besonders bevorzugt 4-6 Kohlenstoffatomen zur Polykondensation eingesetzt werden. Hierbei sind wieder die Glutarsäure und die Fumarsäure ganz besonders bevorzugt. Weiterhin ist es möglich, durch Veresterung dieser Dicarbonsäuren mit pharmakologisch verträglichen Diolen der Formel llb, bzw. durch Amidierung mit Diaminen der Formel lb Dicarbonsäureverbindungen herzustellen, die ebenfalls erfindungsgemäß Anwendung finden können. Geeignete Dioie sind beispielsweise Propandiol und Ethylenglykol sowie deren Polymere mit bis zu 100 wiederkehrenden Einheiten. Vorzugsweise wird 2,3-Butandiol verwendet. In diesem Zusammenhang geeignete Diamine sind Piperazin und seine physiologisch akzeptablen Methylhomologen. Bevorzugt kommt jedoch Piperazin zur Anwendung.
Die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polyamide werden nach an sich bekannten Methoden kondensiert (P.W. Morgan "Condensation Polymers: by Interfacial and Solution Methods" Interscience Publ., New York, 1965). Durch Grenzflächenpolykondensation der freien Diamine mit Dicarbonsäurechlori-den bzw. durch Lösungspolykondensation der Diamine oder ihrer Bis-silylderivate mit Chloriden oder Aktivestern der Dicarbonsäuren in einem aprotisch dipolaren Lösungsmittel sind diese Produkte leicht herzustellen.
Dazu wird die Diaminokomponente in Wasser gelöst, das überschüssiges Diamin, organische oder anorganische Basen wie z.B. Trialkylamine oder Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate als Säurefänger enthält. Die Dicarbonsäurekomponente, vorzugsweise das Dicarbonsäuredichlorid wird in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen oder aliphatischen und aromatischen Halogenkohlenwasserstoffen gelöst. Diese Lösung wird unter starkem Rühren zur Diaminlösung zugegeben und das entstandene Polymer durch Filtration oder Zentrifugation isoliert. Das Polyamid wird mit Wasser und Ethanol oder Aceton gewaschen und im Vakuum bei erhöhter Temperatur getrocknet.
Das derart hergesteilte Polyamid besteht zu 50% aus wiederkehrenden Einheiten der Diaminoverbindungen und zu 50% aus wiederkehrenden Einheiten der Dicarbonsäureverbindungen. Es können Homopolymere aufgebaut werden, d.h. je eines der angegebenen Diaminoverbindungen reagiert mit einer der angegebenen Dicarbonsäureverbindungen, aber auch Copolymere, in denen zwei oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Diaminoverbindungen sowie zwei oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Dicarbonsäureverbindungen enthalten sind.
Bei Verwendung der Aminoverbindung der allgemeinen Formel la und der Fumarsäure oder dem Gemisch Fumarsäure/Glutarsäure als Dicarbonsäure zur Polykondensation sind die entsprechenden Produkte über die Esterfunktion des Lysin- oder Ornithinrestes polymeranalogen Umsetzungen mit Aminen, insbesondere mit Aminoethanol, oder aminofunktionellen Pharmaka bzw. über die Doppelbindungen des Fumarsäureesters einer radikalischen Quervernetzung zugänglich. Auf diese Weise können physikalische Eigenschaften, z.B. Löslichkeit und Hydrophilie, und physiologische Eigenschaften, wie Stabilität gegenüber hydrolytischem Abbau, Verträglichkeit oder pharmakologische Aktivität, nachträglich am Polymeren noch 4
AT 397 804 B modifiziert werden.
Die zur Amidstruktur α-ständige Carbonyi- oder Aminoacylfunktion beeinflußt durch induktive und sterische Effekte den Abbau des Polymeren und die Wirkstoffabgabe. Beispielsweise wird nach bekannten enzymatischen oder hydrolytischen Esterspaltungen im Körper durch die entstehende Carboxylgruppe die Hydrophilie des Polymeren und damit seine Quellbarkeit (Wasserresorption) und Löslichkeit im physiologischen Milieu erhöht. Dadurch wird der bei den beschriebenen Implantat-Materialien nach initialem "burst-effect" auftretende unerwünschte, starke Abfall der Freisetzungsrate kompensiert.
Aus den erfindungsgemäßen Polyamiden können nach bekannten Methoden implantierbare Partikel, insbesondere Mikrokapseln und Mikrosphären sowie, durch Kompaktierung makroskopische Formkörper beliebiger Geometrie, insbesondere Tabletten und Stäbchen hergestellt werden.
Das Polyamid kann beispielsweise mit dem Wirkstoff in einem geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, gelöst werden. Die Lösung wird unter Zugabe eines Emulgators in eine Ölphase bei einer Temperatur emulgiert, bei der die Polymerlösung verflüssigt ist. Nach einigen Minuten werden die einzelnen Lösungsmittel/Polymer Tröpfchen durch Abkühlen der Emulsion zum Erstarren gebracht. Durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, in dem sich das zur Lösung des Polyamids eingesetzte Lösungsmittel sowie die Ölphase lösen, die Polymertröpfchen jedoch nicht, werden die Polymerkugeln ausgehärtet. Dabei verkleinert sich ihr Volumen, die Form ändert sich nicht.
Die erfindungsgemäßen Polyamide können auch als Gemische und in Abmischungen mit anderen bioabbaubaren Polymeren oder physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen (z.B. Polymerweichmacher) eingesetzt werden.
Abbauversuche in vitro mit den erfindungsgemäßen Polyamiden haben gezeigt, daß die Abbaurate über die funktionellen Seitengruppen kontrolliert gesteuert werden kann.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung im einzelnen beschrieben. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Herstellung von Poly(L-Lysinethylesterfumaramid) (LEF) 0,76 g Fumarsäurechlorid in 100 ml ethanolfreiem Chloroform wird unter schnellem Rühren zu einer Lösung von 2,47 g L-Lysinethylester-dihydrochiorid und 2,12 g Natriumcarbonat in 100 ml eiskaltem Wasser gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml 1N Salzsäure zugegeben und noch eine Minute weitergerührt. Das entstandene Polymer wird über eine Glasfilterfritte abgesaugt und erst mit heißem Wasser, dann mit kaltem Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 0,8 - 0,95 g (63 - 75% d.Th.) weißes Poly-L-Lysinethylesterfumaramid. (Mw 23.000, Wasserresorption 9,5 Gew.-%, TG 75 *C).
Beispiel 2
Herstellung von Poly(L-Lysinmethylesterfumaramid) (LMF)
Analog Beispiel 1 wird 0,76 g Fumarsäurechlorid mit 2,34 g L-Lysinmethylesterdihydrochlorid polykon· densiert. Man erhält 0,8 g weißes Poly-L-Lysinmethyiesterfumaramid (LMF).
Beispiel 3
Herstellung von Poly(L-Lysinbutylesterfumaramid) (LBF) 1,52 g Fumarsäurechlorid in 200 ml über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid werden unter Rühren mit einem Ultraturax zu einer Lösung von 5,5 g L-Lysinbutylesterdihydrochlorid und 4,24 g Natriumcarbonat in 200 ml eiskaltem Wasser gegossen. Nach zweiminütigem Rühren unter Eiskühlung werden 100 mM N Salzsäure zugegeben und noch eine Minute gerührt. Das Methylenchlorid wird durch Einleiten von Dampf aus dem Reaktionsgemisch ausgetrieben und das Polykondensat anschließend über eine Fritte abgesaugt. Nach Waschen mit heißem Wasser, kaltem Wasser und Ethanol wird das Polymer im Vakuum bei 60 *C getrocknet. Man erhält 1,8 g (64 % d.Th.) weißes, faseriges Poly (L-Lysinbutylesterfuma-ramid). 5
AT 397 804 B
Beispiel 4
Herstellung von Copoly(L-Lysinmethylester-piperazinfumaramld)
Analog Beispiel 2 wird 0,76 g Fumarsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid mit 1,2 g L-Lysinmethyle-sterdihydrochlorid und 0,93 g Piperazin in 100 ml Wasser, das 2,12 g Natriumcarbonat enthält, zur Polykondensation gebracht. Man erhält 0,7 g (69 % d.Th.) des Copolyamids, das sich in konz. Schwefelsäure und Ameisensäure löst.
Beispiel 5
Herstellung von Copoly(L-Lysinethyl-butylesterfumaramid)
Analog Beispiel 2 werden 1,52 g Fumarsäurechlorid in 200 ml Methylenchlorid mit 2,47 g Lysinethyle-sterdihydrochlorid und 2,75 g Lysinbutylesterdihydrochlorid in 200 ml Wasser, das 5,5 g Kaliumhydroxid enthält, polykondensiert. Es werden 2,5 g (71 % d.Th.) des weißen, faserartigen Copolykondensats erhalten.
Beispiel 6 (LMEF 75/25)
Analog Beispiel 4 werden 1,52 g Fumarsäurechlorid mit 3,45 g Lysinmethylesterdihydrochlorid und 1,30 g Lysinethyiesterdihydrochlorid polykondensiert. Es werden 2,0 g (70 % d.Th.) eines weißen, faserartigen Copolykondensats erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von Poly(Diethylensuccinatfumaramid) 1,75 g Fumarsäuredi-N-hydroxybenzotriazoiester und 1,02 g 2-Aminoethylsuccinat in 10 ml trockenem N-Methylpyrrolidon werden unter Feuchtigkeitsausschluß 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend in 100 ml Wasser getropft und das Polykondensat abzentrifugiert und nach Waschen mit heißem Wasser bei 60 · C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 0,7 g (49 % d.Th.) Polymer als klebrig-zähe Masse.
Beispiel 8 (LMFG 50/50)
Herstellung von Poly (L-Lysinmethylesterfumaramid/L-Lysinmethyiesterglutaramid)
Copolymer 50 : 50 (LMFG 50 : 50) 0,7 g Glutarsäuredichlorid und 0,84 g Fumarsäuredichlorid werden in 170 ml CH2CI2 gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 2,91 g L-Lysinmethylester und 3,0 g Na2Ü03 in 120 ml H20 gegeben. Die schlagartig eintretende Poiykondensation wird nach 15 Minuten durch Zugabe von 120 ml 1 N wäßriger HCl abgebrochen. Durch Einleiten von Wasserdampf wird dann das Methyienchlorid ausgetrieben. Das heiße wäßrige Gemisch wird filtriert und das feste Produkt mehrmals mit Wasser gewaschen und mit siedendem Ethanol trituriert.
Ausbeute: 1,3 g (60 % d.Th.) nach Vakuumtrocknung (20 h). 6
AT 397 804 B
Beispiel 9 (LMFG 60/40)
Herstellung von Poly (L-Lysinmethylesterfumaramid/L-Lysinmethylesterglutaramid)
Copolymer 60 : 40 (LMFG 60 : 40) 0,56 g Glutarsäuredichlorid und 0,77 g Fumarsäuredichlorid werden in 170 ml CH2CI2 gelöst und wie in Beispiel 7 beschrieben, mit eine Lösung von 2.91 g L-Lysinmethylester und 3 g Na2CC>3 in 120 ml H20 polykondensiert.
Ausbeute: 1,3 g (60 % d.Th.).
Beispiel 10
Herstellung monolithischer Mikrokugeln aus LEF 460 mg Octadecanol werden in 100 ml dickflüssigem Paraffin (Fa. Riedel de Haen) durch Ultraschallbehandlung gelöst, auf 50 * C erwärmt und gerührt. 70 mg LEF, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, und 30 mg LHRH-analoges Peptidhormon werden in Dimethylsulfoxid durch Ultraschall gelöst. Die Lösung wird tropfenweise in die gerührte Paraffinlösung gegeben und 10 min emulgiert.
Die Emulsion wird bei 40 *C in 300 ml n-Butanoi eingerührt, wobei sich die Paraffinmatrix auflöst und die Polymerkugeln ausfallen. Nach ca. 6 h wird abdekantiert, die Polymerkugeln werden in 100 ml Butanol aufgenommen, 16 h ausgehärtet und danach abzentrifugiert.
Man erhält Polymerkugeln mit einer Größenverteilung zwischen 20 und 100 um.
Beispiel 11
Herstellung monolithischer Mikrokugeln aus LMFG 60 : 40 (aus Beispiel 9) 90 mg LMFG 60 : 40 aus Beispiel 9 werden in 1 ml Dimethylsulfoxid in kleinen Portionen gelöst. Die Lösung wird aus einer Spritze mit feiner Kanüle (Kanülendurchmesser außen 0,4 -1,2 mm: abhängig von gewünschter Kugelgröße) in ca. 50 ml flüssigen Stickstoff getropft. Die so entstehenden gefrorenen Kugeln werden durch Dekantieren vom Stickstoff getrennt und in ca. 500 ml Wasser gegeben. Nach 2 h ist das DMSO aus den Kugeln diffundiert und die Kugeln sind ausgehärtet. Sie werden 20 h gefriergetrocknet.
Beispiel 12
Herstellung von Mikrokugeln mit Wirkstoff 56 mg LMF aus Beispiel 2 und 14 mg ©Pluronic F 68 (Hersteller Fluka AG, Neu-Ulm) werden in 1 ml Dimethylsulfoxid bei 50 ° C gelöst. Danach werden 30 mg Buserelin (Hersteller Behringwerke AG, Marburg) durch kurzes Beschallen mit Ultraschall gelöst. Die Polymer- und Wirkstofflösung wird mit einer Kanüle (Einwegspritze, Kanülendurchmesser außen 0,6 mm) in eine Vorlage von flüssigem Stickstoff (100 ml) eingetropft.
Die entstandenen Mikrokugeln werden in 200 ml Wasser überführt und 2 Stunden von restlichem Lösungsmittel extrahiert. Überschüssiges Wasser wird abdekantiert und die Mikrokugeln lyophilisiert (Durchmesser nach Lyophilisation 1-2 mm).
Beispiel 13
Herstellung von Mikrokugeln 70 mg LMF aus Beispiel 2 und 30 mg Maisstärke SF Typ Snowflake 05063 (Hersteller Maizena Industrieprodukte GmbH, Hamburg) werden in 1 ml Dimethylsulfoxid bei 50 °C gelöst. Die Polymerlösung wird mit einer Kanüle (Einwegspritze, Kanülendurchmesser außen 0,6 mm) in eine Vorlage von flüssigem Stickstoff (100 ml) eingetropft.
Die entstandenen Mikrokugeln wurden in 200 ml Wasser überführt und 2 Stunden von restlichem 7
AT 397 804 B Lösungsmittel extrahiert und die Mikrokugeln lyophilisiert (Durchmesser nach Lyophilisation 1-2 mm). Beispiel 14
Abbauversuche 5 Proben von jeweils 100 mg Poly-lysinethylfumaramid, das gemäß Beispiel 1 hergesteilt wurde, werden jeweils in 5 Semi-Mikro-Dialysierschläuche aus regenerierter Cellulose (Spectra/ Por No. 132600, Spectrum Medical Ind., Inc.LA, U.S.A) eingebracht. Die Schlauchsegmente (Länge 80 mm, Flachbreite 2,5 mm) werden mit einer Drahtschlinge verschlossen und unter Röhren in einer Phosphat-Pufferiösung aus 0,00205 mol Na2HP04. und 0,0045 mol NaH2PC>4 (pH 7,4) bei 37’C und einem Sauerstoff-Partialdruck von 50 mm Hg inkubiert.
Der Phosphatpuffer wird mit 0,108 mol NaCI und 0,030 mol NaHCCb versetzt und durch 0,0078 mol NaN3 gegen den Befall von Mikroorganismen stabilisiert. Der Puffer wird mit einem Durchsatz von 50 ml/d ausgetauscht. Über einen Zeitraum von 120 Tagen wird nach jeweils 30 Tagen eine Probe genommen, mit destilliertem Wasser gewaschen und das Abbauverhalten,wie in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, anhand des verbleibenden Polymeren wie folgt charakterisiert: a) Trockengewicht nach 50 h Lagerung über P2O5 im Vakuum b) Wasserresorption nach 74 h Lagerung bei 92 % relativer Luftfeuchte c) Molekulargewicht (ca Mw) durch Gelpermeationschromatographie mit Hilfe eines mit N,N'-Methylenbis- acrylamid kovalent vernetzten Allyldextrans ((R)Sephacryl S-200, Pharmacia, Uppsala) in Dimethylsulfoxid
Tage 30 60 90 120 Trockengewicht (mg) 85 79 68 55 Wasserresorption (Gew.-%) 17 25 32 38 Mol.gewicht (Dalton) 25000 22000 20000 19000
Beispiel 15
Es wird die Wasserresorption (Gew.-%) verschiedener Homo- und Copolyamide nach 74 h Lagerung bei 92 % relativer Luftfeuchte bestimmt sowie die Dauer der Hydrolyse der Alkylester-Seitengruppe (h) bis zur vollständigen Solubilisierung von je 100 mg Polymerpulver in 10 ml wäßriger NaOH (pH 13).
Polyamid nach Beispiel Wasserresorption Solubilisierungsdauer [h] Polylysinmethylesterfumaramid 2 13,8 3 Polylysinethylesterfumaramid 1 9,2 48 Polylysinbutylesterfumaramid 3 5,7 864 Polylysinmethyl/ethylesterfumaramid: Comonomer-Mol-Anteil 10,1 30 75:25 molar 6 Comonomer-Mol-Anteil 9,7 55 25 : 75 molar 6 Polylysinethyl/butylesterfumaramid: Comonomer-Mol-Anteil 8,2 528 75 : 25 molar 5 Comonomer-Mol-Anteil 7,0 696 50:50 molar 5 8
Claims (10)
- AT 397 804 B Beispiel 16 Polymerabbau s Es wird die Wasserresorption (in Gew.-%) nach 74 h Lagerung bei 92 % relativer Luftfeuchte bestimmt sowie die Dauer der Hydrolyse der Seitengruppen (in Stunden) bis zur vollständigen Solubilisierung von je 100 mg Polymerpulver in 100 ml wäßriger NaOH (pH 13). Der Abbau in Puffer bei physiologischem pH wird wie folgt durchgeführt. Jeweils 500 mg Polymer werden in je 30 ml einer Phosphat-Pufferlösung aus 0,00205 mol NaaHPO* und io 0,0045 mol NaH2PO+ (pH 7,4) inkubiert und in verschlossenen Glasflaschen (50 ml) bei 37* C gerührt. Der Phosphatpuffer wird mit 0,0078 mol Nalsh gegen mikrobiellen Befall stabilisiert und nach jeweils 7 Tagen in seinem pH korrigiert. Nach einem Zeitraum von 150 Tagen werden die Gewichtsabnahmen der Polymerproben gemessen: die Pufferlösung mit inkubiertem Polymer wird über eine tarierte Glasfritte filtriert, der Rückstand 24 h im 75 Vakuum über Phosphorpentaoxid getrocknet und die Gewichtsabnahme bestimmt. Polymer nach Beispiel Wasserresorption % Solubilisierung h Gewichtsabnahme % LMF 2 14 3 21 LMFG 60/40 9 18 1 38 LEF 1 9 48 6 LMEF 75/25 6 10 30 9 LMF/Pluronic F 68 12 16 0,5 55 LMF/Stärke SF 13 18 1 43 25 Beispiel 17 3o Freisetzung von Buserelin aus LMF/Pluronic F 68/Buserelin-Mikrokugelnaus Beispiel 12 Die untersuchten Mikrokugeln haben die Zusammensetzung: 12 Gew.-% Buserelin, 25 Gew.-% Pluronic F 68, 63 Gew.-% LMF Die Wirkstoffabgabe in eine Pufferlösung wurde UV-spektroskopisch gemessen. (Puffer: 2,91 g Na2HPO<.; 0. 540g NaH2 PCU; 0,4 g NaN3, 6,328 g NaCI; 2,52 g NaHCC>3 auf 1 I Wasser). In der Figur ist der gesamte, abgegebene Anteil von Buserelin in % als Funktion der Zeit (in Tagen) aufgetragen. Patentansprüche 1. Biologisch abbaubares Polyamid, in das Aminosäuren über zwei Amin- oder Carboxyigruppen in das Polymerrückgrat eingebaut sind und das in alpha-Position zur Amidstruktur eine für Abbau und Wirkstoffabgabe verantwortliche funktionelle Gruppe trägt, welches im wesentlichen je 50 Mol-% der wiederkehrenden Einheiten I und II enthält, mit I) wiederkehrenden Einheiten der Diaminoverbindung aus der Gruppe - der monomeren Verbindungen der allgemeinen Formel la 45 NH HN-(CH } -CH^COR1 I* » 2 2 a 50 in der R1 eine physiologisch unbedenkliche, hydrolysierbare Alkoxygruppe mit bis zu 18 C-Atomen, die gegebenenfalls mit physiologisch unbedenklichen Seitengruppen substituiert sein kann, oder eine physiologisch unbedenkliche, hydrolysierbare Alkylamino- oder Aralkylamino-gruppe bedeutet, und n 3 oder 4 ist, und/oder - der monomeren Verbindung, die durch Veresterung von Aminoethanol mit den Dicarbonsäuren des Citratcyklus entsteht, und/oder - der monomeren Verbindung der allgemeinen Formel Ib 9 AT 397 804 B E NN H in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und II) wiederkehrenden Einheiten der Dicarbonsäure-Verbindung aus der Gruppe - der monomeren Verbindung der allgemeinen Formel lla R 4 I C=0 Ha I N-E EOOC-CH-(CH ) -COOE 2 s in der R* eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und n 1 oder 2 bedeutet, und/oder - der monomeren geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Dicarbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder - der monomeren Verbindung, die durch Verestereng der Dicarbonsäuren des Citratcyklus mit Diolen der allgemeinen Formel llb Ilh HO(CH-CHO) H 1617 m in der R6 und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und m eine Zahl im Bereich von 1 bis 100 ist, oder durch Amidierung mit Diaminen der genannten allgemeinen Formel Ib entsteht.
- 2. Polyamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitengruppe R1 n- bzw. iso-(Ci-Cis)-Alkyloxy, Methoxy(C2-C4.)alkyloxy, Hydroxy(C2-C4)alkyloxy, (C2-C4.) Alkoxycarbonylalkylenoxy, Trichlo-risobutyloxy, Hydroxy(C2-C6)alkylamino, (C2-C4.)Alkanoyloxyethylamino, Mercapto(C2-COalkylamino oder Methylester der natürlichen α-Aminosäuren bedeutet.
- 3. Polyamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Methyl-, Ethyl- oder n-Butyloxy-gruppe bedeutet.
- 4. Polyamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dicarbonsäuren geradkettige, gesättigte oder 1-fach ungesättigte Dicarbonsäuren mit 4-8 Kohlenstoffatomen enthält.
- 5. Polyamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dicarbonsäuren Fumarsäure und Glutarsäure enthält.
- 6. Polyamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die allgemeine Formel llb 2,3-Butandiol bedeutet. 10 1 Verfahren zur Herstellung des Polyamids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß je eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Diamino- und Dicarbonsäure-Verbindungen polykon- AT 397 804 B densiert werden.
- 8. Verwendung des Polyamids nach Anspruch 1 zum Einkapseln von biologisch aktiven Substanzen.
- 9. Verwendung des Polyamids nach Anspruch 1 zur Herstellung von biologisch abbaubaren Wirkstoffdepotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe.
- 10. Verwendung des Polyamids nach Anspruch 1 in Abmischungen mit anderen bioabbaubaren Polyamiden oder physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen, zum Einkapseln von biologisch aktiven Substanzen.
- 11. Verwendung des Polyamids nach Anspruch 1 in Abmischungen mit anderen bioabbaubaren Polyamiden oder physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen, zur Herstellung von biologisch abbaubaren Wirkstoffdepotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 11
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