DE69825619T2

DE69825619T2 - Strikt alternierende poly(alkylenoxid)copolymere

Info

Publication number: DE69825619T2
Application number: DE69825619T
Authority: DE
Inventors: B. Joachim KOHN; Durgadas Bolikal; Francesca D'acunzo
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2018-11-07
Also published as: JP5394830B2; DE69831973T2; CA2308520C; DE69825619D1; CA2308721C; EP1028991A1; DE69831973D1; AU1386999A; EP1028991B1; ATE504561T1; CA2308520A1; US20050123481A1; ATE273341T1; US20040086458A1; JP2009203483A; US20040037778A1; US20040086461A1; EP1036057B1; AU740380B2; CA2579619A1

Description

Verweis auf eine verwandte Anmeldung
Die Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Provisional Application SN 60/064,905 vom 7. November 1997.
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft strikt alternierende Poly-(alkylenoxidether)-Copolymere, die sich in wässrigen Medien unter Bildung von Mizellen selbst organisieren, die zur Abgabe von hydrophoben Arzneistoffen geeignet sind.
Stand der Technik
Zahlreiche wichtige Arzneistoffe sind hydrophob, insbesondere die antineoplastischen Mittel, wie Daunomycin und Adriamycin. Bisher stellte die Abgabe der hydrophoben Arzneistoffe ein Problem dar. Hydrophobe Arzneistoffe werden nicht in wirksamer Weise im Magen oder Dünndarm in das Blut resorbiert, was ihre orale Abgabe unzweckmäßig, wenn nicht unmöglich macht. Stattdessen werden hydrophobe Arzneistoffe üblicherweise parenteral, intravenös oder intramuskulär verabreicht.
Selbst bei Abgabe nach einer dieser Verfahren muss der hydrophobe Arzneistoff gleichmäßig in einem biologisch verträglichen, typischerweise wässrigen Medium verteilt werden. Dies erfordert die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels. Bei den oberflächenaktiven Mitteln handelt es sich um amphiphile Moleküle, die Mizellenstrukturen bilden, die einen hydrophoben Innenraum, dem der hydrophobe Arzneistoff einverleibt ist, und einen hydrophilen Außenraum, der eine stabile Dispersion in wässrigen Medien aufrechterhält, aufweisen.
Die Abstoßung zwischen ähnlichen Ladungen hält die Mizellen in dispergiertem Zustand. Die Dispersionsstabilität hängt daher von der Mizellenkonzentration ab. Jedes oberflächenaktive Mittel weist eine minimale Mizellenkonzentration (MC) auf, wobei unterhalb dieser Konzentration die Mizellen zerfallen.
Zahlreiche oberflächenaktive Mittel sind zur Abgabe eines hydrophoben Arzneistoffes nicht geeignet, da die Verdünnung, die sich bei Injektion in den Blutstrom ergibt, bewirkt, dass die MC unter die minimale Konzentration fällt. Zahlreiche andere oberflächenaktive Mittel sind ungeeignet, da sie beim Patienten zu Nebenwirkungen führen. Häufig werden Störungen und Wechselwirkungen, die sich bei der Verabreichung von mit oberflächenaktiven Mitteln stabilisierten wässrigen Dispersionen von hydrophoben Arzneistoffen ergeben, durch das oberflächenaktive Mittel und nicht durch den Arzneistoff selbst hervorgerufen.
Eine biologisch verträgliche Beschaffenheit ist ebenfalls wichtig, um toxische Erscheinungen zu vermeiden und um eine rasche Clearance der Mizellen aus dem Blutstrom des Patienten zu verhindern. Die Verringerung der Clearance-Rate durch Verabreichen des Arzneistoffes in einer stärker biologisch verträglichen Form erhöht auch den Dosiswirkungsgrad, so dass die Menge des verabreichten Arzneistoffes verringert werden kann. Dadurch wird ferner das Auftreten von toxischen Nebenwirkungen verringert.
Das ideale oberflächenaktive Mittel ist daher biologisch verträglich und weist eine minimale MC auf, die unter der Konzentration liegt, die sich durch Verdünnung bei Injektion in den Blutstrom des Patienten ergibt. Eine Klasse von oberflächenaktiven Mitteln mit geringen minimalen MC-Werten sind die polymeren oberflächenaktiven Mittel oder Polyseifen. Shin et al., J. Control Rel., Bd. 51 (1998), S. 1-11, beschreibt ein polymeres oberflächenaktives Mittel, bei dem es sich um ein Diblockcopolymeres aus Methoxypolyethylenglykol und ε-Caprolacton handelt. Dieses Polymere organisiert sich jedoch in wässriger Lösung nicht von selbst zu Mizellen, was die Herstellung von wässrigen Dispersionen für die Arzneistoffabgabe kompliziert gestaltet.
Das US-Patent 5 219 564 beschreibt Polyamid- und Polyetherurethan-Copolymere von Polyethylenglykol und Lysin mit seitenständigen Ketten, an die Arzneistoffe für die Abgabe kovalent gebunden werden können. Die beschriebenen Polymeren sind stark hydrophil und organisieren sich nicht zu Mizellenstrukturen, wenn ein hydrophiler Arzneistoff daran gebunden ist.
Das US-Patent 5 658 995 beschreibt statistische Blockcopolymere von Polycarbonaten auf Tyrosinbasis und Poly-(alkylenoxid). Die beschriebenen Copolymeren können als implantierbare medizinische Vorrichtungen und Arzneistoffabgabe-Implantate verwendet werden. Jedoch zeigen die beschriebenen Copolymeren keine Selbstorganisation unter Bildung von Mizellen.
Es bleibt ein Bedürfnis nach biologisch verträglichen polymeren oberflächenaktiven Mitteln bestehen, die ausreichend niedere minimale MC-Werte haben, um einer Verdünnung bei Injektion in einen Patienten standzuhalten und die ferner in wässriger Lösung eine Selbstorganisation zu Mizellen zeigen.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Dieses Bedürfnis wird durch die vorliegende Erfindung befriedigt. Es wurden nunmehr aus Poly-(alkylenoxiden) und aromatischen Diolen copolymerisierte Polyether aufgefunden, die in wässriger Lösung eine Selbstorganisation unter Bildung von Mizellen zeigen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, dass die Selbstorganisation zu Mizellen in wässriger Phase durch das Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis am Polyether festgelegt wird. Sowohl die Poly-(alkylenoxide) als auch die aromatischen Diole können so gewählt werden, dass ein Polyether erhalten wird, der dazu in der Lage ist, eine Selbstorganisation wässriger Mizellen zu ermöglichen.
Somit wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Polyether bereitgestellt, der streng alternierende monomere Poly-(alkylenoxid)- und aromatische Diol-Wiederholungseinheiten aufweist, wobei die Kombination aus Wiederholungseinheiten dem Polymeren ein Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis verleiht, bei dem in wässriger Lösung eine Mizellen-Selbstorganisation erfolgt. Unter aromatischen Diolen sind auch Diphenole zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Polyether besitzen über die medizinische oder pharmazeutische Anwendung hinausgehende breite Anwendungsmöglichkeiten. Demzufolge ist es nicht wesentlich, dass der Polyether nicht-toxisch oder biologisch verträglich ist. Jedoch werden biologisch verträgliche Polymere für medizinische Anwendungen bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Polyethern (Ansprüche 1, 2) bilden das Poly-(alkylenoxid) und das aromatische Diol ein Wiederholungssegment der folgenden Strukturformel I
wobei R₁ unter Alkyl-, Aryl- und gegebenenfalls (Anspruch 1) Alkylarylresten mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; R₇ unter Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist (Anspruch 2) oder Ethylen bedeutet (Anspruch 1); m zwischen etwa 5 und etwa 3 000 ist; x₂ unabhängig ein Iod- oder Bromatom bedeutet und Y2 zwischen 0 und einschließlich 2 liegt. Vorzugsweise enthält R1 als Teil seiner Struktur eine seitenständige Carbonsäuregruppe oder einen Ester oder ein Amid davon, wobei der Ester oder das Amid unter geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und zwar zusätzlich zum Rest der R₁-Struktur, und Derivate von biologisch und pharmakologisch aktiven Verbindungen. Die seitenständige Carbonsäuregruppe ermöglicht die Substitution von monomeren Wiederholungseinheiten durch hydrophile oder hydrophobe Reste, um den hydrophilen/hydrophoben Charakter des Polyesters abzuschwächen. Die Seitenkette ermöglicht auch die kovalente Bindung des abzugebenden Arzneistoffes an das Polymere, falls dies erwünscht ist. Aufgrund der hydrophoben Natur des aromatischen Diols sind Konjugationsreaktionen mit hydrophoben Arzneistoffen nicht benachteiligt. R1 kann auch Nichtkohlenstoffatome enthalten, z. B. Iod, Brom, Stickstoff und Sauerstoff.
Bei der Formel I handelt es sich vorzugsweise um eine Struktur, die mit Derivaten von Tyrosin verwandt ist, das über eine Amidbindung an eine α-, β oder γ-Hydroxysäure oder ein Derivat davon der Formel II gebunden ist
worin R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander unter H, Br, I und geradkettigen verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; R₀ die Bedeutung (-CH₂-)d, -CH=CH- oder (-CHJ₁-CHJ₂-) hat, R₁₅ die Bedeutung (-CH₂-)_c, -CH=CH- oder (-CHJ₁-CHJ₂-) hat, wobei J₁ und J₂ unabhängig voneinander unter Br und I ausgewählt sind; c und d einen Wert von 0 bis einschließlich 8 aufweisen und Z H, eine freie Carbonsäuregruppe oder einen Ester oder ein Amid davon bedeutet. Bei Z handelt es sich vorzugsweise um eine seitenständige Gruppe der Strukturformel III
worin L unter Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten von biologischen und pharmazeutisch aktiven Verbindungen ausgewählt ist.
Bei Z kann es sich auch um eine seitenständige Gruppe der Strukturformel IIIa handeln
wobei M ausgewählt ist unter: -OH, -NH-NH₂, O-R₈-NH₂, -O-R₈-OH, -NHR₈NH₂, NH-R₈-OH,
eine C-terminale Schutzgruppe und Derivate von biologischen und pharmazeutischen Wirkstoffen, die an den Polyether kovalent gebunden sind, und zwar mittels einer Amidbindung für den Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin an der Stelle der Amidbindung im Derivat vorliegt, oder mittels einer Esterbindung für den Fall, dass in dem underivatisierten biologischen pharmazeutischen Wirkstoff eine primäre Hydroxyl- oder Thiolgruppe an der Stelle der Esterbindung im Derivat vorliegt. Z kann auch eine seitenständige Gruppe der Strukturformel IIIb darstellen
wobei M ein Derivat eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffes bedeutet, der kovalent mittels R₃ an die seitenständige funktionelle Gruppe gebunden ist, wobei R₃ eine Verknüpfung bedeutet, die aus folgender Gruppe ausgewählt ist: -NH-NH- für den Fall, dass im underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein Aldehyd oder Keton an der Stelle, die mit der seitenständigen funktionellen Gruppe mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt; und -NH-NH-, NH-R₈-NH, -O-R₈-NH, O-R₈-O oder NH-R₈-O, für den Fall, dass im underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff eine Carbonsäure an der Stelle, die mittels X mit der seitenständigen funktionellen Gruppe verknüpft ist, vorliegt; und
für den Fall, dass im underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin oder eine primäre Hydroxylgruppe an der Stelle, die mittels X mit der seitenständigen funktionellen Gruppe verknüpft ist, vorliegt.
R₈ ist aus folgender Gruppe ausgewählt: Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatische Gruppen, α-, β-, γ- und ω-Aminosäuren und Peptidsequenzen.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist R1 so gewählt, dass es sich beim Polyether um ein Copolymeres aus einem Poly-(alkylenoxid) und einem Diphenol handelt. Für Polymere mit der Struktur der Formel I, die von Diphenolen abgeleitet ist, weist R₁ die Strukturformel IV auf
wobei X₁ I oder Br bedeutet, Y₁ zwischen 0 und einschließlich 2 liegt und R₉ aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält R₉ als Teil seiner Struktur eine seitenständige freie Carbonsäuregruppe oder einen Ester oder ein Amid davon, wobei der Ester oder das Amid unter geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, zusätzlich zum Rest der R₉-Struktur, und Derivaten von biologischen und pharmazeutischen Wirkstoffen ausgewählt ist. R₉ kann auch Nichtkohlenstoffatome enthalten, z. B. I, Br, N und O.
Insbesondere kann R₉ eine Struktur aufweisen, die mit Derivaten der natürlichen Aminosäure Tyrosin, von Zimtsäure oder 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure verwandt ist. In diesen Fällen nimmt R₉ die spezielle Struktur der Formel V an:
wobei R₀ und Z die vorstehend unter Bezugnahme auf die Formel II definierten Bedeutungen haben. R₄ ist unter -CH=CH-, (-CHJ₁-CHJ₂-) und (-CH₂-)_a ausgewählt, wobei a einen Wert von 0 bis einschließlich 8 hat und J1 und J2 unabhängig voneinander unter Br und I ausgewählt sind.
Die erfindungsgemäßen Polyether umfassen Polymere, die das Bedürfnis nach biologisch verträglichen, polymeren oberflächenaktiven Mitteln für die Abgabe eines hydrophoben Arzneistoffes befriedigen und die in wässrigen Medien einer Selbstorganisation unter Bildung von Mizellen unterliegen. Die Polyether weisen gegenüber anderen Typen von biologisch verträglichen Polymeren auch aus anderen Gründen Vorteile auf. Die Poly-(alkylenoxid)-Segmente, die innerhalb des Polymeren strikt alternieren, bewirken eine Verteilung von hydrophilen und hydrophoben Bereichen des Polyethers in gleichmäßiger Weise entlang der Polymerkette. Ferner erfolgt die Poly-(alkylenoxid)-Aktivierung für diesen Typ der Polymerisation relativ leicht, so dass die großtechnische Herstellung einfach und billig ist.
Die strikt alternierenden Poly-(alkylenoxid)-Segmente verringern die Oberflächenhaftung der erfindungsgemäßen Polyether. Beschichtungen aus den erfindungsgemäßen Polyethern sind gegen eine Zellanhaftung beständig und eignen sich als nicht-thrombogene Beschichtungen auf Oberflächen, die in Kontakt mit Blut kommen. Der Polyether ist auch gegen eine bakterielle Anhaftung bei dieser und anderen medizinischen Anwendungen beständig. Die vorliegende Erfindung umfasst daher Blutkontaktvorrichtungen und medizinische Geräte mit Oberflächen, die mit den erfindungsgemäßen Polyethern beschichtet sind. Bei den Oberflächen handelt es sich vorzugsweise um polymere Oberflächen. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen das Implantieren einer Blutkontaktvorrichtung oder eines medizinischen Geräts mit einer Oberfläche, die mit einem erfindungsgemäßen Polyether beschichtet ist, in den Körper eines Patienten.
Blutkontaktvorrichtungen oder implantierbare medizinische Vorrichtungen, die aus den erfindungsgemäßen Polyethern gebildet sind, fallen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Polyether mit einem Gehalt an Iod oder Brom sind röntgenopak und eignen sich daher bei medizinischen Implantationsanwendungen, bei denen diese Eigenschaft erstrebenswert ist.
Die erfindungsgemäßen Polyether eignen sich auch für Anwendungen, bei denen eine lokalisierte Arzneistoffabgabe angestrebt wird. Die vorliegende Erfindung umfasst somit biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe, die physikalisch in die Polymermatrix eingemischt, eingebettet oder darin dispergiert sind. Ein weiterer Aspekt dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die ortspezifische oder systemische Arzneistoffabgabe, indem man eine therapeutisch wirksame Menge eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffes in Kombination mit einem erfindungsgemäßen Polyether im Körper eines Patienten, der Bedarf daran hat, verabreicht. Zusätzlich zu implantierbaren Dosierungsformen der Polyether, bei denen ein biologischer oder pharmazeutischer Wirkstoff physikalisch eingemischt, eingebettet oder darin dispergiert ist, umfassen Verfahren und Dosierungsformen gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung auch wässrige Dispersionen von hydrophoben biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffen innerhalb von Mizellen der erfindungsgemäßen Polyether, die parenteral, intravenös oder intramuskulär abgegeben werden.
Weitere wichtige Erscheinungen, die nicht im Zusammenhang mit der Selbstorganisation zu wässrigen Mizellen stehen, wurden bei den erfindungsgemäßen Polyethern beobachtet, nämlich der temperaturabhängige inverse Phasenübergang des polymeren Gels oder der polymeren Lösung in wässrigen Lösungsmitteln. Inverse Temperaturübergänge wurden für verschiedene natürliche und synthetische Polymersysteme beobachtet, z. B. für Proteine und Polymere auf Proteinbasis gemäß den Angaben in folgenden Literaturstellen: Urry, Tissue Engineering Current Perspectives (Boston Berkhauser, New York), S. 199-206; Von Poly-(acrylsäure) abgeleitete Copolymere gemäß Annaka et al., Nature, Bd. 355 (1992), S. 430-432; Tanaka et al., Phys. Rev. Lett., Bd. 45(20) (1980), S. 1636-1639, und Hirokawa et al., J. Chem. Phys , Bd. 81(12) (1984), S. 6379-6380; und Poly-(ethylenglykol)-Poly-(propylenglykol)-Copolymere gemäß Armstrong et al., Macromol. Reports, A31 (Suppl. 6 & 7) (1994), S. 1299-1306. Polymere Gele und Lösungen dieser Polymeren unterliegen bekanntlich bei Änderungen der Temperatur, der Lösungsmittelzusammensetzung, des pH-Werts oder der ionischen Zusammensetzung kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Volumenänderungen. Bei den Antriebskräften für die Phasenänderung kann es sich um anziehende oder abstoßende elektrostatische Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindungen oder hydrophobe Effekte handeln.
Für nicht-ionische synthetische Polymere, z. B. bioelastische Materialien auf Proteinbasis, Poly-(N-isopropylacrylamid) und Poly-(ethylenglykol)-Poly-(propylenglykol)-Copolymere sowie für die erfindungsgemäßen Polyether-Copolymeren handelt es sich bei der Antriebskraft für den Phasenübergang um eine Kombination aus Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophoben Effekten. Mit steigender Temperatur unterliegen die Gele dieser Polymeren einem Phasenübergang von einem gequollenen zu einem kollabierten Zustand, während Polymerlösungen bei einer bestimmten Temperatur oder innerhalb bestimmter Temperaturbereiche ausfallen. Diese Polymeren, einschließlich der erfindungsgemäßen Polyether-Copolymeren, und insbesondere solche, die beim Erwärmen auf etwa 30 bis 40 °C einem Phasenübergang unterliegen, können als biologische Materialien für die Arzneistoffabgabe und für Materialien für klinische Implantationen verwendet werden. Zu speziellen Anwendungsgebieten gehören Filme und Folien zur Verhinderung der Anhaftung und Geweberekonstruktion.
Somit umfassen die implantierbaren medizinischen Vorrichtungen mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Polyether-Copolymeren das Copolymere in Form einer Folie oder einer Beschichtung, die auf das ausgesetzte, verletzte Gewebe als Sperre aufgebracht wird, um chirurgische Anhaftungen zu verhindern; vergl. Urry et al., Mat. Res. Ssc. Symp. Proc., Bd. 292 (1994), S. 253-264. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Verhinderung der Bildung von Anhaftungen zwischen verletzten Geweben, indem man als Sperre zwischen den verletzten Geweben eine Folie oder eine Beschichtung des erfindungsgemäßen Polyether-Copolymeren einsetzt.
Die Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnisse der erfindungsgemäßen Polyether können abgeschwächt werden, um die Fähigkeit der Polyetherbeschichtungen zur Modifikation des zellulären Verhaltens zu modifizieren. Zusätzlich zu Polyethern, die die zelluläre Anhaftung, Wanderung und Proliferation unter Bildung von antibakteriellen und nicht-thrombogenen Beschichtungen hemmen, kann das polymere Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis eingestellt werden, um Polyether bereitzustellen, die Beschichtungen bilden, die die zelluläre Anhaftung, Wanderung und Proliferation fördern. Daher wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Regulierung der zellulären Anhaftung, Wanderung und Proliferation bereitgestellt, indem man lebende Zellen, Gewebe oder biologische Flüssigkeiten, die lebende Zellen enthalten, mit den erfindungsgemäßen Polyethern in Kontakt bringt.
Ein besseres Verständnis der Erfindung und zahlreiche weitere damit verbundene Vorteile ergeben sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Ansprüchen, worin die erfindungsgemäßen Prinzipien und besten Ausführungsformen, die derzeit zur Durchführung der Erfindung in Betracht kommen, beschrieben werden.
Beste Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Polyether werden durch Umsetzung von aktivierten Poly-(alkylenoxiden) mit aromatischen Diolen hergestellt. Beim bevorzugten Poly-(alkylenoxid) handelt es sich um Poly-(ethylenoxid) (PEG). Die Polyether werden durch ein Lösungspolymerisationsverfahren hergestellt. Das aktivierte Poly-(alkylenoxid) weist vorzugsweise die Strukturformel VI auf X-R₇(-O-R₇-)_mX (VI)wobei R₇ und m die vorstehend unter Bezugnahme auf die Formeln I und X angegebenen Bedeutungen haben und X eine aktivierende Gruppe bedeutet, die dazu befähigt ist, durch ein Phenolat- oder Hydroxylanion verdrängt zu werden. R₇ bedeutet vorzugsweise eine Ethylengruppe und X ist vorzugsweise unter Tosyl-, Mesyl-, Iod-, Brom- und Chlorgruppen ausgewählt.
Aktivierte Poly-(alkylenoxide) und deren Herstellung sind dem Fachmann geläufig. Die bevorzugte aktivierte Form des Poly-(alkylenoxids) ist das Dichlorid, bei dem X die Bedeutung Cl hat.
Das aromatische Diol weist vorzugsweise die Strukturformel Ia auf
wobei R₁, X₂ und Y2 die vorstehend unter Bezugnahme auf die Formel 2 angegebenen Bedeutungen haben. Ein besonders bevorzugtes aromatisches Diol weist die Strukturformel IIa auf
wobei R₀, R₅, R₆, R₁₅, X₂, Y2 und Z die vorstehend unter Bezugnahme auf die Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass Z nicht Wasserstoff bedeutet. Unter bevorzugte aromatische Diole der Formel IIa fallen Verbindungen, bei denen d und Y2 den Wert 0 haben und R5 und R6 unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind. Z weist vorzugsweise eine Struktur entsprechend der Formel III auf, wobei L Ethyl, Butyl, Hexyl, Octyl oder Benzyl bedeutet. L bedeutet insbesondere eine Ethylgruppe. Wenn R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R15 die Bedeutung (-CH₂-)_c hat, wobei c den Wert 0 hat, leitet sich das aromatische Diol von Glykolsäure ab. Wenn R₅ Wasserstoff bedeutet, R₆ Methyl bedeutet und R₁₅ erneut (-CH₂-)_c bedeutet, wobei c den Wert 0 hat, leitet sich das aromatische Diol von Milchsäure ab. Aromatische Diole, die sich von Glykolsäure oder Milchsäure ableiten, werden besonders bevorzugt. Aromatische Diole der Strukturformel II werden durch Kupplung einer α-, β- oder γ-Hydroxysäure mit einer Phenolverbindung gemäß dem Verfahren von WO-98/36013 (auf diese Druckschrift wird durch Verweis Bezug genommen) hergestellt. Bevorzugte aromatische Diole umfassen ferner die Phenolverbindungen der Strukturformel IVa
wobei R₉, x₁, x₂, Y1 und Y2 die vorstehend unter Bezugnahme auf die Formeln I und III angegebenen Bedeutungen haben.
R₉ weist vorzugsweise die Strukturformel V auf. Insbesondere weist R₉ die Strukturformel V auf, wobei R₄ die Bedeutung (-CH₂-)_a hat, a und b unabhängig voneinander den Wert 1 oder 2 haben und R₂ Ethyl, Butyl, Hexyl, Octyl oder Benzyl bedeutet. Besonders bevorzugt ist, dass b den Wert 2 hat, d den Wert 1 hat und R₂ eine Ethylgruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung der Diphenolmonomeren der Formel IVa, wobei R₉ die Strukturformel V hat, sind in den US-Patenten 5 587 507 und 5 670 602 der gleichen Patentinhaberin beschrieben. Bei den bevorzugten Diphenolen handelt es sich um Ester von Desaminotyrosyltyrosin, wobei es sich bei den bevorzugten Estern um Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzylester handelt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird Desaminotyrosyltyrosin-ethylester als DTE, Desaminotyrosyltyrosin-benzylester als DTBn bezeichnet und dergl. Die nicht als Ester vorliegende freie Carbonsäure des Desaminotyrosyltyrosins wird als DT bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Br- und I-substituierten aromatischen Diole werden durch bekannte Iodierungs- und Bromierungstechniken hergestellt, die der Fachmann leicht ohne unzumutbaren experimentellen Aufwand bei der Herstellung der monomeren Verbindungen gemäß den Formeln IIa und IVa einsetzen kann. Die substituierten Phenole, aus denen die erfindungsgemäßen aromatischen Diole hergestellt werden, unterliegen einer ortho-gerichteten Halogenierung. Aus diesem Grund lassen sich in meta-Stellung iodierte und bromierte aromatische Diole nicht leicht herstellen. Infolgedessen wurden Triiod- und Tribromphenolverbindungen nicht beschrieben. Derartige Verbindungen fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung, sofern ein zweckmäßiges Verfahren für ihre Synthese aufgefunden wird.
I- und Br-substituierte Diphenole lassen sich beispielsweise durch Kupplung von zwei Phenolverbindungen herstellen, bei denen ein Phenolring oder beide Phenolringe mit I oder Br substituiert sind. Für Diphenolverbindungen, bei denen R₉ der Formel IVa die Strukturformel V aufweist, lassen sich Desaminotyrosyltyrosinester gemäß den in den US-Patenten 5 587 507 und 5 670 602 beschriebenen Verfahren herstellen, indem man Desaminotyrosin und Tyrosinalkylester verwendet, von denen eine oder beide Verbindungen durch Br oder I substituiert sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Desaminotyrosin in der ortho-Stellung am Phenolring monoiodiert und anschließend mit einem Tyrcsinalkylester gekuppelt, wodurch man ein iodsubstituiertes Diphenolmonomeres erhält.
I- und Br-substituierte aromatische Diole der Strukturformel IIa lassen sich durch Kupplung einer α-, β- oder γ-Hydroxysäure mit einer Phenolverbindung herstellen, bei denen die Hydroxysäure und/oder das Diphenol durch I oder Br substituiert sind. Beispielsweise lässt sich ein Tyrosinalkylester in der ortho-Stellung am Phenolring monoiodieren und anschließend mit einer α-, β- oder γ-Hydroxysäure gemäß dem Verfahren in der vorerwähnten Patentanmeldung WO-98/36013 kuppeln.
Das aromatische Diol und das aktivierte Poly-(alkylenoxid) werden in Gegenwart eines Reagenz umgesetzt, das unter Metallhydroxiden, Metallhydriden und Metallalkoxiden ausgewählt wird. Beim Reagenz handelt es sich vorzugsweise um ein Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, z. B. um Natriumhydroxid.
Vorzugsweise soll das Reaktionsgefäß mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon gespült und gefüllt werden, um Feuchtigkeit zu entfernen. Es sollen im wesentlichen äquimolare Mengen des aromatischen Diols und des aktivierten Poly-(alkylenoxids) verwendet werden. Die Reaktionszeit kann durch Erhöhung der Reagenzienkonzentration verkürzt werden.
Die Reaktionstemperatur soll über dem Gefrierpunkt liegen und den Bereich der thermischen Stabilität des erhaltenen Polyethers nicht übersteigen. Die Umsetzung wird typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionslösungsmittels durchgeführt. Durch Erhöhung der Reaktionstemperatur wird die Reaktionszeit verkürzt. Bei der Rückflusstemperatur ist die Reaktion typischerweise innerhalb von 24-48 Stunden beendet. Vorzugsweise wird das als Produkt erhaltene Polymere sofort nach Beendigung der Umsetzung durch Abdampfen des Reaktionslösungsmittels gewonnen, wonach sich ein wiederholter Waschvorgang und die Gewinnung durch Abdampfen mit überschüssigem Methylenchlorid anschließen.
Die erfindungsgemäßen Polyether weisen Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 20 000 bis etwa 400 000 Dalton und vorzugsweise von etwa 100 000 Dalton auf. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts der Polyether beträgt vorzugsweise etwa 50 000 Dalton. Molekulargewichtsbestimmungen werden durch GPC mit PEG-Standards ohne weitere Korrektur durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Polyether mit der Strukturformel I, wobei R1 als Teil seiner Struktur eine seitenständige freie Carbonsäuregruppe enthält, werden aus aromatischen Diolen der Strukturformel Ia, wobei R1 eine estergeschützte Carbonsäuregruppe bedeutet, um eine Querreaktion mit dem aktivierten Poly-(alkylenoxid) zu verhindern, polymerisiert. Da die erhaltene Polyetherbindung hydrolytisch stabil ist, kann die Esterschutzgruppe entfernt werden, indem man den Polyether mit einem alkalischen Medium in Kontakt bringt, wodurch man einen Polyether mit polymergebundenen, freien Carbonsäuregruppen erhält.
Die freien Carbonsäuregruppen können sodann weiter derivatisiert werden, um Polyether mit erwünschten Eigenschaften bereitzustellen. Aufgrund der hydrolytisch stabilen Polyetherbindung können die erfindungsgemäßen Polyether in einer Vielzahl von Derivatisierungsreaktionen verwendet werden, was den Polymeren eine große Vielseitigkeit verleiht.
Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen Polyether mit freien Carbonsäuregruppen an den Carbonsäuregruppen mit Resten derivatisieren, die das Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis des Polyethers einstellen, um die Selbstorganisation von wässrigen Mizellen und deren Stabilität zu verbessern. Beispielsweise lässt sich die Hydrophobizität der Polyether durch Anhaftung von hydrophoben Resten, wie Cholesterin, Stearylamin und dergl., erhöhen. Gleichermaßen lässt sich ein stärker hydrophiles Polymeres ohne seitenständige freie Carboxylgruppen erhalten, indem man hydrophile Reste an die freien Carbonsäuregruppen anbringt, z. B. Ethanolamin. Der Fachmann ist nach Studium der Beschreibung dazu befähigt, die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften eines erfindungsgemäßen Polyethers innerhalb dieses Bereichs ohne unzumutbaren experimentellen Aufwand einzustellen.
Bei der kovalenten Bindung, durch die hydrophile oder hydrophobe Reste gebunden werden, handelt es sich um eine Amidbindung, wenn im underivatisierten Rest ein primäres oder sekundäres Amin an der Stelle der Amidbindung im kovalent gebundenen Rest vorliegt. Die kovalente Bindung erfolgt über eine Esterbindung, wenn im underivatisierten Rest eine primäre Hydroxylgruppe an der Position der Esterbindung im kovalent gebundenen Rest vorliegt. Reste können ferner an einer Keton-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe mit einer Bindungsgruppe derivatisiert werden, die kovalent an die seitenständige freie Carbonsäure mittels einer Amid- oder Esterbindung gebunden ist. Die in der Formel IIIa durch X definierten Bindungen können dazu verwendet werden, kovalent gebundene Reste mit einer Keton-, Aldehyd- oder Carbonsäuregruppe an die seitenständige freie Carbonsäuregruppe des Polyethers durch eine Amid- oder Esterbindung zu binden.
Ausführliche chemische Verfahren zur Bindung verschiedener Reste an polymergebundene freie Carbonsäuregruppen sind in der Literatur beschrieben; vergl. z. B. die US-Patente 5 219 564 und 5 660 822; Nathan et al., Bio. Cong. Chem., Bd. 4 (1993), S. 54-62; und Nathan, Macromolecules, Bd. 25 (1992), S. 4476. Die Offenbarung dieser Patente und der beiden Artikel werden durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht. Diese Literaturstellen beschreiben Verfahren, durch die Polyether mit seitenständigen freien Carbonsäuregruppen mit Resten, die reaktive funktionelle Gruppen aufweisen oder die so derivatisiert sind, dass sie aktive funktionelle Gruppen enthalten, umgesetzt werden, wodurch man ein Polymerkonjugat erhält.
Die Reihenfolge der Umsetzung kann auch umgekehrt werden. Der Rest kann zuerst an ein aromatisches Diol mit einer seitenständigen freien Carbonsäuregruppe gebunden werden, wonach eine Polymerisation mit einem aktivierten Poly-(alkylenoxid) durchgeführt wird, wodurch ein Polyether gebildet wird, bei dem 100 % der seitenständigen freien Carbonsäuregruppen daran gebundene Reste aufweisen.
Die wässrigen Dispersionen werden durch Vermischen geeigneter Mengen von Polymerem, Arzneistoff und Wasser bei einer Temperatur, bei der die einzelnen Komponenten stabil sind, hergestellt. Weitere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe können ebenfalls zugesetzt werden. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe zur therapeutischen Verwendung sind auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt und beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro Hrsg., 1985) beschrieben.
Derartige Materialien sind für die Empfänger in den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht toxisch. Sie umfassen Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Verkapselungsmaterialien, Penetrationsverstärker, Lösungsmittel, erweichende Mittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Puffer, wie Phosphate, Citrate, Acetate und Salze anderer organischer Säuren, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, Konservierungsmittel, niedermolekulare Peptide (weniger als etwa 10 Reste), wie Polyarginin, Proteine, wie Serumalbumin, Gelatine oder Immunoglobuline, weitere hydrophile Polymere, wie Poly-(vinylpyrrolidinon), Aminosäuren, wie Glycin, Glutaminsäure, Asparginsäure oder Arginin, Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Cellulose oder deren Derivate, Glucose, Mannose oder Dextrine, chelatbildende Mittel, wie EDTA, Zuckeralkohole, wie Mannit oder Sorbit, Gegenionen, wie Natrium und/oder nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel, wie Tween, Pluronics oder PEG.
Die Dosierungszubereitungen der wässrigen Dispersionen müssen für die therapeutische Verabreichung steril sein. Eine sterile Beschaffenheit wird leicht durch Filtration durch sterile Membranen oder durch andere herkömmliche Verfahren erreicht. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Dispersionen liegt typischerweise im Bereich von 3 bis 11 und insbesondere von 5 bis 9.
Zu Beispielen für hydrophobe Arzneistoffe, die durch die erfindungsgemäßen Polyether leicht in wässrigen Medien dispergiert werden können, gehören Adriamycin, Daunomycin, Ibuprofen, Steroide und dergl.
Die erfindungsgemäßen Polyether mit seitenständigen freien Carbonsäuregruppen können ferner an den Carbonsäuregruppen durch kovalente Bindung eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffes derivatisiert werden. Die kovalente Bindung erfolgt gleichermaßen mittels einer Amidbindung, wenn im underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin an der Position der Amidbindung im Derivat vorliegt. Die kovalente Bindung erfolgt gleichermaßen mittels einer Esterbindung, wenn im underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff eine primäre Hydroxylgruppe an der Position der Esterbindung im Derivat vorliegt. Die biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffe können ferner an einer Keton-, Aldehyd- oder Carbonsäuregruppe mit einem Bindungsrest derivatisiert werden, z. B. mit dem Bindungsrest R₃ der Formel IIIa, der kovalent an die Polyether-Carbonsäuregruppe mittels einer Amid- oder Esterbindung gebunden ist. Die in den vorerwähnten US-Patenten 5 219 564 und 5 660 822 sowie von Nathan et al,. Bio. Cong. Chem., Bd. 4 (1993), S. 54-62, und Nathan, Macromolecules, Bd. 25 (1992), S. 4476, beschriebenen chemischen Bindungsverfahren sind ebenfalls anwendbar. Auch hier kann der biologische oder pharmazeutische Wirkstoff zunächst an die seitenständige freie Carbonsäuregruppe des aromatischen Diols gebunden und anschließend mit dem aktivierten Poly-(alkylenoxid) polymerisiert werden, wodurch man einen Polyether erhält, bei dem 100 % der seitenständigen freien Carbonsäuregruppen einen daran kovalent gebundenen biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff aufweisen.
Wenn ein Polymeres mit seitenständigen freien Carbonsäuregruppen zunächst polymerisiert und sodann mit einem biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff oder Derivat davon unter Bildung eines Polymerkonjugats umgesetzt wird, weisen nicht alle seitenständigen freien Carbonsäuregruppen einen daran kovalent gebundenen biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff auf, jedoch wird ein Konjugat erhalten, bei dem biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe an mindestens etwa 25 % der seitenständigen freien Carbonsäuregruppen haften.
Die erfindungsgemäßen Arzneistoff-Polymerzusammensetzungen eignen sich unabhängig davon, ob sie in Form von wässrigen polymeren Tensiddispersionen von hydrophoben Arzneistoffen, Polymer-Arzneistoff-Konjugaten oder physikalischen Gemischen von Polymerem und Arzneistoff vorliegen, für Anwendungen, bei denen eine lokalisierte Arzneistoffabgabe angestrebt wird, sowie in Situationen, wo eine systemische Abgabe erwünscht ist. Die wässrigen Dispersionen können parenteral, intramuskulär oder intravenös einem Patienten mit einem Bedarf daran verabreicht werden. Die Polymer-Arzneistoff-Konjugate und physikalischen Gemische können in den Körper eines Patienten mit einem Bedarf daran implantiert werden, wobei man sich Verfahren bedient, die im wesentlichen herkömmlichen und dem Fachmann bekannten Verfahren entsprechen.
Zu Beispielen für biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe, die kovalent an die erfindungsgemäßen Polyether gebunden werden können, gehören Acyclovir, Cephradin, Malphalen, Procain, Ephedrin, Adriamycin, Daunomycin, Plumbagin, Atropin, Chinin, Digoxin, Chinidin, biologisch aktive Peptide, Chlorin e₆, Cephadrin, Caphalothin, Prolin und Prolinanaloge, wie cis-Hydroxy-L-prolin, Malphalen, Penicillin V, Aspirin, Nicotinsäure, Chemodesoxycholsäure, Chlorambucil und dergl. Zusätzlich werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung biologisch aktive Verbindungen so definiert, dass sie Zellanhaftungsmediatoren, biologisch aktive Liganden und dergl. umfassen. Hydrolytisch stabile Konjugate werden verwendet, wenn die biologische oder pharmazeutische Verbindung in konjugierter Form aktiv ist. Hydrolysierbare Konjugate werden verwendet, wenn die biologische oder pharmazeutische Verbindung in konjugierter Form inaktiv ist. Die Eigenschaften des Poly-(alkylenoxids) dominieren im Polyether und im Konjugat davon.
Konjugate der erfindungsgemäßen Polyether mit Prolin und Prolinanalogen, wie cis-Hydroxy-L-prolin, können bei Behandlungsverfahren, die im US-Patent 5 660 822 beschrieben sind, verwendet werden. Die Offenbarung dieses Patents wird durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht.
Arzneistoffabgabeprodukte können auch gebildet werden, indem man den abzugebenden biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff physikalisch mit den erfindungsgemäßen Polyethern vermischt, wobei man sich herkömmlicher Techniken, die dem Fachmann geläufig sind, bedient. Für diese Ausführungsform der Arzneistoffabgabe ist es nicht wesentlich, dass der Polyether seitenständige freie Carbonsäuregruppen aufweist.
Die den Polymer-Arzneistoff-Konjugaten und den physikalischen Gemischen der Erfindung einzuverleibenden Arzneistoffkomponenten können in einem physiologisch verträglichen Träger, Exzipiens, Stabilisator und dergl. bereitgestellt werden und können in Zubereitungen für die verzögerte oder zeitlich abgestimmte Freisetzung bereitgestellt werden, und zwar ergänzend zu den erfindungsgemäß hergestellten polymeren Zubereitungen. Die vorstehend aufgeführten Trägerstoffe und Verdünnungsmittel für wässrige Dispersionen eignen sich auch zur Verwendung im Zusammenhang mit Polymer-Arzneistoff-Konjugaten und physikalischen Gemischen.
Die Dosierungszubereitungen von Polymer-Arzneistoff-Konjugaten und physikalischen Gemischen der Erfindung, die für eine therapeutische Verabreichung verwendet werden, müssen ebenfalls steril sein. Eine sterile Beschaffenheit lässt sich leicht durch herkömmliche Verfahren erreichen, z. B. durch Bestrahlung oder Behandlung mit Gasen oder durch Erwärmen. Flüssige Komponenten können durch Filtration durch sterile Membranen sterilisiert werden.
Subjekte, typischerweise Säuger, die einer Behandlung unter Einsatz der erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Kombinationen bedürfen, können eine Verabreichung der Arzneistoffdosierungen, die eine optimale Wirksamkeit ergeben, erhalten. Die Dosis und das Verfahren der Verabreichung variieren von Subjekt zu Subjekt und hängen von Faktoren ab, wie dem Typ des zu behandelnden Säugers, dessen Geschlecht, dessen Gewicht, der Ernährung, der gleichzeitigen Arzneistoffversorgung, dem klinischen Allgemeinzustand, den verwendeten speziellen Verbindungen, der speziellen Anwendung, für die diese Verbindungen eingesetzt werden, und anderen Faktoren, die für den Fachmann auf dem Gebiet der Medizin ersichtlich sind. Die erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Kombinationen lassen sich zur Lagerung unter Bedingungen, die für die Aufrechterhaltung der Arzneistoffaktivität sowie zur Aufrechterhaltung der Unversehrtheit der Polymeren geeignet sind, herstellen. Typischerweise eignen sie sich zur Lagerung bei Umgebungstemperaturen oder Kühltemperaturen.
Die Polymer-Arzneistoff-Kombinationen können auch subkutan, über das Kolon, rektal oder nasal verabreicht werden, wobei man sich verschiedener Dosierungsformen bedient, z. B. in Form von Suppositorien, implantierten Pellets oder kleinen Zylindern, Aerosolen, oralen Dosierungszubereitungen und topischen Zubereitungen, wie Salben, Tropfen, Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigkeiten und Lösungen, parenteralen Lösungen und Suspensionen, oralen Pulvern, topischen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, transdermalen Flüssigkeiten und dergl. Aerosolpräparate eignen sich typischerweise für die nasale oder orale Inhalation und können in Form eines Pulvers oder einer Lösung vorliegen, zusammen mit einem komprimierten Gas, typischerweise mit komprimierter Luft. Ferner können Aerosole topisch verwendet werden. Im allgemeinen lassen sich topische Präparate so zubereiten, dass es möglich ist, die entsprechende Dosierung im entsprechenden Bereich 1-mal täglich und gegebenenfalls bis zu 3- bis 4-mal täglich zu verabreichen.
Je nach der speziellen gewählten Verbindung kann eine transdermale Abgabe eine Option darstellen, die eine relativ stetige Abgabe des Arzneistoffes ergibt, was unter Umständen bevorzugt ist. Eine transdermale Abgabe beinhaltet typischerweise die Verwendung einer Verbindung in Lösung, zusammen mit einem alkoholischen Träger, gegebenenfalls einem Penetrationsverstärker, z. B. einem oberflächenaktiven Mittel, und anderen fakultativen Bestandteilen. Transdermale Abgabesysteme vom Matrix- und Reservoirtyp stellen Beispiele für geeignete transdermale Systeme dar. Eine transdermale Abgabe unterscheidet sich von einer herkömmlichen topischen Behandlung darin, dass die Dosierungsform dem Patienten eine systemische Dosis des Arzneistoffs abgibt.
Die erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Zubereitungen können auch in Form von Liposomen-Abgabesystemen verabreicht werden, z. B. als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposomen können für beliebige geeignete Verabreichungswege, die hier beschrieben werden, eingesetzt werden. Beispielsweise können Liposomen so zubereitet werden, dass sie oral, parenteral, transdermal oder durch Inhalation verabfolgt werden. Auf diese Weise lässt sich die Arzneistofftoxizität durch selektive Arzneistoffabgabe an der betroffenen Stelle verringern. Wenn der Arzneistoff beispielsweise in ein Liposom eingekapselt ist und intravenös injiziert wird, werden die Liposomen durch Gefäßzellen aufgenommen und es lassen sich lokal hohe Konzentrationen des Arzneistoffs im zeitlichen Verlauf innerhalb der Blutgefäßwände freisetzen, was zu einer verbesserten Arzneistoffwirkung führt. Die in Liposomen eingekapselten Arzneistoffe werden vorzugsweise parenteral und insbesondere durch intravenöse Injektion verabreicht.
Liposomen können zielgerichtet für eine bestimmte Stelle für die Arzneistofffreisetzung ausgebildet werden. Dadurch werden übermäßige Dosierungen vermieden, die häufig erforderlich sind, um eine therapeutisch geeignete Dosierung des Arzneistoffes an der Stelle der Aktivität zu erzielen, so dass infolgedessen mit den höheren Dosierungen toxische Erscheinungen und Nebenwirkungen verbunden sind.
Die den erfindungsgemäßen Polymeren einverleibten Arzneistoffe können gegebenenfalls ferner Mittel enthalten, die die systemische Abgabe am angestrebten Arzneistoffziel erleichtern, sofern das Abgabemittel die gleichen Wahlkriterien wie die vorstehend beschriebenen Arzneistoffe erfüllt. Die abzugebenden Arzneistoffe können auf diese Weise zusammen mit Antikörpern, Antikörperfragmenten, Wachstumsfaktoren, Hormonen oder anderen für die zielgerichtete Abgabe geeigneten Resten, an die die Arzneistoffmoleküle gekuppelt werden, einverleibt werden. Die erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Kombinationen können zu Formkörpern ausgebildet werden, beispielsweise zu Ventilen, Stents, Schläuchen, Prothesen und dergl.
Therapeutisch wirksame Dosierungen lassen sich durch in vitro- oder in vivo-Verfahren bestimmen. Für jede spezielle Verbindung der Erfindung können individuelle Bestimmungen vorgenommen werden, um die erforderliche optimale Dosis zu bestimmen. Der Bereich der therapeutisch wirksamen Dosierungen wird natürlicherweise durch den Verabreichungsweg, die therapeutischen Ziele und den Zustand des Patienten beeinflusst. Für die verschiedenen geeigneten Verabreichungswege muss der Resorptionswirkungsgrad individuell für jeden Arzneistoff unter Anwendung von Verfahren, die in der Pharmakologie bekannt sind, bestimmt werden. Demgemäß kann es erforderlich sein, dass der Therapeut das Maß der Dosierung so festlegt und den Verabreichungsweg so modifiziert, wie es zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Die Bestimmung der wirksamen Dosierungsniveaus, d. h. den Dosierungsniveaus, die zur Erzielung des angestrebten Ergebnisses erforderlich sind, liegt im Können des Fachmanns. Typischerweise beginnen Anwendungen mit einer Verbindung bei niedrigeren Dosierungsniveaus, wobei die Dosierungsniveaus gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes aus den erfindungsgemäßen Zubereitungen wird auch im Rahmen des Fachwissens variiert, um ein vorteilhaftes Profil in Abhängigkeit von den zu behandelnden therapeutischen Bedingungen festzulegen.
Eine typische Dosierung kann im Bereich von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 1 000 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und insbesondere von etwa 0,10 mg/kg bis etwa 20 mg/kg liegen. Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrmals täglich verabreicht werden, wobei auch andere Dosierungsschemata geeignet sein können.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Polymer-Arzneistoff-Kombinationen allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder diagnostischen Mitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vivo üblicherweise bei Säugern, wie Primaten, z. B. Menschen, Schafen, Pferden, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten und Mäusen, oder in vitro verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Polymeren finden auch Anwendung in Bereichen, wo sowohl feste Materialien als auch in Lösungsmittel lösliche Materialien üblicherweise verwendet werden. Zu derartigen Anwendungen gehören polymere Gerüste bei Gewebemanipulationen und medizinischen Implantaten, was die Verwendung der erfindungsgemäßen Polyether unter Formgebung zu Formkörpern umfasst, z. B. zu Gefäßtransplantaten und Stents, Knochenplatten, Nahtmaterial, implantierbaren Sensoren, Gerüsten für die Geweberegeneration und anderen therapeutischen Teilen, die sich in harmloser Weise innerhalb einer bekannten Zeitspanne zersetzen. Formkörper lassen sich nach herkömmlichen Techniken formen, z. B. durch Extrusion, Verpressen, Spritzgießen, Lösungsmittelgießen, Schleudergießen und dergl.
Die erfindungsgemäßen Polyether sind sowohl in Wasser als auch in organischen Medien löslich. Demgemäß können sie durch Lösungsmittelgießtechniken verarbeitet werden und stellen gute Filmbildner dar.
Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Polyether aufgrund ihres Gehalts an einem Poly-(alkylenoxid) gegen eine Zellanhaftung beständig und eignen sich somit als nicht-thrombogene Beschichtungen auf Oberflächen in Kontakt mit Blut und als Beschichtungen auf Oberflächen, denen eine Beständigkeit gegen eine bakterielle Anhaftung verliehen werden soll, wo dies erforderlich ist. Die Polymeren können somit zu Beschichtungen auf der Oberfläche von medizinischen Vorrichtungen geformt werden, wobei man sich herkömmlicher Tauch- oder Sprühbeschichtungstechniken bedient. Dadurch wird die Bildung von Blutgerinnseln zur Anhaftung von Bakterien auf der Oberfläche der Vorrichtung vermieden.
Die Filmbildungseigenschaften der erfindungsgemäßen Polyether lassen sich in vorteilhafter Weise mit der Beständigkeit gegen eine Zellanhaftung zur Bereitstellung von Filmen zur Verwendung als Barrieren, die chirurgische Anhaftungen verhindern sollen, kombinieren. Eine Beschichtung mit dem erfindungsgemäßen Polyether kann auch auf verletztes Gewebe aufgebracht werden, um eine chirurgische Anhaftungsbarriere bereitzustellen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Formkörper lassen sich aus den erfindungsgemäßen Polyethern zur Anwendung für medizinische Implantate und Arzneistoffabgabesysteme herstellen. Die erfindungsgemäßen Polyether können auch als polymere oberflächenaktive Mittel bei der Herstellung von stabilen wässrigen Dispersionen von hydrophoben Arzneistoffen verwendet werden.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung bestimmter Aspekte der Erfindung. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Sämtliche Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius.
Beispiele
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von PEG-Diphenolpolyether-Copolymeren. Die Beispiele 1 bis 4 erläutern verschiedene chemische Verfahrensweisen, die herangezogen werden können. In diesen Beispielen wird Poly-(PEG-bisphenol-A-ether) hergestellt, um die Eignung der verschiedenen chemischen Verfahrensweisen zu erläutern. In den Beispielen 5 bis 7 werden diese Verfahrensweisen zur Herstellung von Polymeren herangezogen, die seitenständige Ketten enthalten, bei denen es sich entweder um Carbonsäureestergruppen oder freie Carbonsäuregruppen handelt.
Beispiel 1
Poly-(PEG-bisphenol-A-ether) durch Lösungspolymerisation
Bei diesem Material handelt es sich um ein Copolymeres von Bisphenol A und Poly-(ethylenglykol). Dieses Beispiel erläutert das entwickelte "Lösungsverfahren". Die Verfahrensweise eignet sich im allgemeinen zur Herstellung einer großen Vielzahl von PEG enthaltenden Polyethern.
Stufe 1: Herstellung eines α,ω-Dichlor-PEG-2000
In einem 500 ml fassenden Rundkolben wurden 50 g (0,025 mol) PEG-2000 vorgelegt und mit 30 ml (0,4 mol) Thionylchlorid 40 Stunden bei etwa 65 °C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Ether gefällt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit 50 ml Ether gewaschen. Sodann wurde das Produkt durch Umkristallisation aus 400 ml Isopropanol gereinigt. Das ¹³C-NMR-Spektrum (CDCl₃) des Produkts ergab ein Multiplett bei 70,98-71, 75 ppm (interne Methylengruppen) und ein Singulett bei 43,16 ppm entsprechend CH₂-OH. Ein Singulett bei 62,16 ppm entsprechend CH₂-OH wurde nicht festgestellt, was die vollständige Umwandlung von OH zu Cl zeigt.
Stufe 2: Umsetzung eines α,ω-Dichlor-PEG-2000 mit Bisphenol A zur Bildung von Poly-(PEG-bisphenol A-ether)
In einem 25 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurden α, ω-Dichlor-PEG-2000 (3,9 g, 2 mmol), Bisphenol A (0,46 g, 2 mmol) und 0,95 M Natriumhydroxid (4,3 ml, 4,1 mmol) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit HCl auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit 10 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und unter Vakuum getrocknet. Der weiße kristalline Feststoff wurde durch ¹H-NMR, DSC und GPC charakterisiert. DSC ergab einen Tg-Wert von -50 °C und einen Tm-Wert von 37 °C. GPC ergab einen Mw-Wert von 25 000 mit einer Polydispersität von 1,5. Das ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte zwei Dubletts bei 7,10 und 6,80 ppm (jeweils 4H, Ar-H), 4,0 (m, 4H, Ar-O-CH₂), 3,2-3,8 (interne CH₂-Gruppen von PEG) und 1,6 (s, 6H, C-CH₃).
Beispiel 2
Herstellung von Poly-(PEG-bisphenol A-ether) durch Schmelzpolymerisation unter Verwendung von Cäsiumfluorid
In diesem Beispiel wurde das gleiche Polymere wie in Beispiel 1 hergestellt. Jedoch wurde ein unterschiedliches chemisches Verfahren angewendet. α,ω-Dichlor-PEG-2000 wurde wie in Stufe 1 (vergl. Beispiel 1) hergestellt. Anschließend wurde in Stufe 2 eine Schmelzpolymerisation durchgeführt.
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dichlor-PEG-2000 mit Bisphenol A in der Schmelze und in Gegenwart von Cäsiumfluorid unter Bildung von Poly-(PEGbisphenol-A-ether).
Ein 100 ml fassender Dreihalsrundkolben wurde mit einem von oben eingesetzten Rührer ausgerüstet und mit 3,794 g (2 mmol) PEG-Dichlorid, 0,456 g (2 mmol) Bisphenol A und 1,519 g (10 mmol) Cäsiumfluorid beschickt. Die Feststoffe wurden bei langsamer Drehzahl vermischt. Anschließend wurde der Kolben in ein Ölbad gestellt und die Temperatur wurde bis zum Schmelzen der Feststoffe erhöht. Sodann wurde der Kolben an eine mechanische Pumpe angeschlossen. Das Gemisch wurde einer 10-minütigen Schmelztrocknung unterzogen. Sodann wurde die Vorrichtung an einen Stickstoffeinlass angeschlossen und 6 Tage bei 80 °C gerührt, wobei periodisch der Polymerisationsfortschritt durch GPC geprüft wurde. Sodann wurde das Gemisch in Methylenchlorid gerührt. Die organischen Salze wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung abgedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wurde zunächst unter einem Stickstoffstrom und sodann unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: ¹³C-NMR bestätigte die Polymerstruktur. Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 % gegen PEG-Standards: Mw = 15 000 g/mol; Mn = 9 945 g/mol.
Beispiel 3
Herstellung von Poly-(PEG-bisphenol A-ether) durch Lösungspolymarisation unter Verwendung von Cäsiumfluorid
In diesem Beispiel wurde das gleiche Polymere wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei lediglich Cäsiumfluorid als Katalysator anstelle des üblicherweise verwendeten Natriumhydroxids eingesetzt wurde. Die Verwendung von Cäsiumfluorid kann Vorteile haben, wenn die Polymerisation chemische Strukturen beinhaltet, die bei Anwesenheit des stark basischen Natriumhydroxids empfindlich wären.
Ein 100 ml fassender Dreihalsrundkolben wurde mit einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Calciumchloridrohr ausgerüstet. Die Vorrichtung wurde durch Abflammen getrocknet und unter einem Stickstoffstrom abgekühlt. Sodann wurde der Kolben mit 1,519 g (10 mmol) Cäsiumfluorid, 0,456 g (2 mmol) Bisphenol A und 5 ml Acetonitril, das vorher mit 3A-Molekularsieben getrocknet worden war, beschickt. Eine Lösung von 3,794 g (2 mmol) α,ω-Dichlor-PEG in 10 ml getrocknetem Acetonitril wurde in den Tropftrichter gegeben. Das Gemisch wurde mit einem Heizmantel unter Rückfluss erwärmt. Bei Beginn des Rückflusskochens wurde die α,ω-Dichlor-PEG-Lösung innerhalb von 30 Minuten aus dem Tropftrichter zugetropft. Die Umsetzung wurde unter Stickstoff bei der Rückflusstemperatur 2 Wochen fortgesetzt, wobei periodisch der Polymerisationsfortschritt durch GPC geprüft wurde. Nach 2 Wochen wurde das Acetonitril durch Rotationsverdampfung abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylether gerührt. Der Ether wurde dekantiert. Der Feststoff wurde kurz unter einem Stickstoffstrom getrocknet und sodann in absolutem Ethanol umkristallisiert. Er wurde in einem Büchner-Trichter gewonnen, über Nacht unter einem Stickstoffstrom getrocknet und sodann unter Hochvakuum gesetzt.
Charakterisierung: Das ¹3C-NMR-Spektrum bestätigte die Polymerstruktur. Molekulargewicht bestimmt durch GPC in Dimethylformamid mit PEG-Standards: Mw = 8 700 g/mol( Mn = 6 300 g/mol.
Beispiel 4
Herstellung von Poly-(PEG-bisphenol A-ether) durch Lösungspolymerisation unter Verwendung von pulverisiertem Kaliumhydroxid in Acetonitril und PEG-Dimesylat
In Beispiel 4 wurde die Verwendung eines anderen aktivierten PEG-Derivats untersucht. Ferner wurde anstelle der in Beispiel 1 verwendeten wässrigen Natriumhydroxidlösung hier die Umsetzung unter nicht-wässrigen Bedingungen durchgeführt. Anstelle von α,ω-Dichlor-PEG wurde in Stufe 1 α,ω-Dimesylat-PEG hergestellt und in Stufe 2 mit Bisphenol A umgesetzt.
Stufe 1: Herstellung von α,ω-Dimesylat-PEG-2000
30 g (15 mmol) PEG-2000 wurden in einen 200 ml fassenden Einhalsrundkolben eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Heizmantel bis zum Schmelzen des PEG erwärmt und anschließend eine halbe Stunde an eine mechanische Pumpe angeschlossen, um das Material einer Schmelztrocknung zu unterziehen. Sodann wurde der Kolben abgekühlt und mit 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis das PEG vollständig aufgelöst war. Sodann wurde der Kolben in ein Eis/Wasser-Bad gestellt und mit 8,35 ml (60 mmol) Triethylamin versetzt. Sodann wurden 6,97 ml (90 mmol) Mesylchlorid innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei 0 °C fortgesetzt. Sodann wurde die Lösung 2-mal durch Faltenfilter filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus Isopropanol und sodann aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Sodann wurde es in einem Büchner-Trichter gewonnen und 3-mal mit Hexan gewaschen. Nach Trocknung unter einem Stickstoffstrom wurde das Produkt unter Hochvakuum gestellt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde durch ¹³C-NMR geprüft.
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dimesylat-PEG-2000 mit Bisphenol A in Acetonitril in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumhydroxid unter Bildung von Poly-(PEG-bisphenol-A-ether).
0,251 g (5 mmol) pulverisiertes KOH wurden in einen 50 ml fassenden Zweihalsrundkolben eingewogen. Der Kolben wurde sodann mit einem Rührstab, einem Calciumchloridrohr und einem Stickstoffeinlass ausgerüstet. Nach Trocknen durch Abflammen wurde der Kolben unter einem Stickstoffstrom gekühlt. Das KOH ließ sich leicht zu einem Pulver zerkleinern. Anschließend wurden 1,987 g (1 mmol) PEG-Dimesylat, 0,228 g (1 mmol) Bisphenol A und 15 ml Acetonitril, das vorher mit 3A-Molekularsieben getrocknet worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde in ein auf 65 °C erwärmtes Ölbad gestellt. Nach 4 Stunden wurde der Reaktionsfortschritt durch GPC geprüft. Durch GPC wurde kein monomeres Material festgestellt. Das Gemisch wurde sorgfältig mit 0,4 M HCl/20 % NaCl neutralisiert. Das Acetonitril wurde abgedampft und das Produkt mit 4 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Isopropanol umkristallisiert und sodann unter einem Stickstoffstrom und anschließend unter Hochvakuum getrocknet.
Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 %, mit PEG-Standards: Mw = 41 000 g/Mol; Mn = 27 040 g/Mol.
Bei Wiederholung dieser Umsetzung in Dimethylsulfoxid (DMSO) verlief die Umsetzung langsamer. Erst nach 30 Stunden war die Umsetzung vollständig. Das Molekulargewicht des Endprodukts war geringer (Mw = 30 600 g/Mol; Mn = 19 100 g/Mol.
Beispiel 5
Poly-(PEG-diphenolsäureether)
In Beispiel 5 wurde die Verfahrensweise von Beispiel 1 zur Herstellung eines Polymeren mit einer seitenständigen Carbonsäuregruppe herangezogen, wobei Diphenolsäure anstelle von Bisphenol A verwendet wurde. Wie vorher wurde in Stufe 1 α,ω-Dichlor-PEG-2000 hergestellt. In Stufe 2 wurde dieses aktivierte Derivat von PEG mit einer Diphenolsäure unter Bildung des angestrebten Polymeren, einem Poly-(PEG-diphenolsäureether), umgesetzt.
Stufe 1: Vergl. Beispiel 1.
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dichlor-PEG-2000 mit Diphenolsäure unter Bildung von Poly-(PEG-diphenolsäureether)
In einem 25 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurden α,ω-Dichlor-PEG-2000 (3,9 g, 2 mmol), 4,4¹-(γ,γ-Valeriansäure)-diphenol (0,57 g, 2 mmol) und 0,95 M Natriumhydroxid (6,5 ml, 4,1 mmol) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit verdünnter HCl auf den pH-Wert 3 angesäuert und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 10 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und sodann unter Vakuum getrocknet. Der weiße kristalline Feststoff wurde durch ¹H-NMR, DSC und GPC charakterisiert. GPC mit THF als mobiler Phase ergab einen Mw-Wert von 13 000 mit einer Polydispersität von 1,5. DSC ergab einen Tg-Wert von -9,9 °C und einen Tm-Wert von 42,7 °C. Das ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3) ergab zwei Dubletts bei 6,95 und 6,60 ppm (jeweils 4H, Ar-H), 4,0 (m, 4H, Ar-O-CH₂), 3,2-3,8 (interne CH2-Gruppen von PEG), 2,2 (br m, 2H, CH₂CO), 1,9 (br m, 2H, C-CH₂) und 1,4 (s, 3H, C-CH₃).
Beispiel 6
Herstellung von Poly-(PEG-DTE-ether) durch Schmelzpolymerisation unter Verwendung von Cäsiumfluorid
In diesem Beispiel wurde die Verfahrensweise von Beispiel 2 zur Copolymerisation eines von Tyrosin abgeleiteten Diphenolmonomeren, nämlich des Aminotyrosyl-tyrosinethylesters, mit einem α,ω-Dichlor-PEG-2000 zur Bildung eines Peptid-PEG-Polyethers, der eine estergeschützte seitenständige Kette an jeder monomeren Wiederholungseinheit trug, angewendet. Wie vorher wurde in Stufe 1 (vergl. Beispiel 1) das aktivierte α,ω-Dichlor-PEG-2000 hergestellt. In Stufe 2 (vergl. unten) wurde dieses aktive PEG-Derivat mit Desaminotyrosyl-tyrosinethylester unter Bildung des angestrebten Polymeren umgesetzt.
Ein 100 ml fassender Dreihalsrundkolben wurde mit einem von oben betriebenen Rührer ausgerüstet und mit 3,794 g (2 mmol) PEG-Dichlorid, 0,710 g (2 mmol) DTE und 1,519 g (10 mmol) Cäsiumfluorid beschickt. Die Feststoffe wurden bei geringer Drehzahl vermischt. Anschließend wurde der Kolben in ein Ölbad gestellt. Die Temperatur wurde erhöht, bis die Feststoffe schmolzen. Sodann wurde der Kolben an eine mechanische Pumpe angeschlossen. Das Gemisch wurde einer 10-minütigen Schmelztrocknung unterzogen. Sodann wurde die Vorrichtung an einen Stickstoffeinlass angeschlossen. Der Rührvorgang wurde 5 Tage bei 80 °C fortgesetzt, wobei periodisch der Polymerisationsfortschritt durch GPC geprüft wurde. Sodann wurde das Gemisch in Methylenchlorid gerührt. Die organischen Salze wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung abgedampft. Der Rückstand wurde 2-mal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wurde zunächst unter einem Stickstoffstrom und sodann unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Das ¹H-NMR-Spektrum bestätigte die Polymerstruktur und zeigte keine signifikante Spaltung der Esterbindung in den DTE-Einheiten. Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 %, mit PEG-Standards Mw = 18 200 g/mol; Mn = 9 900 g/mol.
Beispiel 7
Herstellung von Poly-(PEG-DT-ether) durch Lösungspolymerisation unter Verwendung von pulverisiertem Kaliumhydroxid in Acetonitril und PEG-Dimesylat
In diesem Beispiel wird die Verfahrensweise von Beispiel 4 zur Herstellung eines funktionalisierten Copolyethers von PEG und Desaminotyrosyl-tyrosinethylester verwendet. In Stufe 1 wird α,ω- Dimesylat-PEG-2000 gemäß den Angaben von Beispiel 4 hergestellt. In Stufe 2 wird das aktivierte PEG mit DTE in Kontakt gebracht. Während der Polymerisation/Aufarbeitung wird die seitenständige Ethylestergruppe gespalten. Dies ist auf die Anwesenheit einer großen Menge an Kaliumhydroxid zurückzuführen. Somit werden in jeder monomeren Wiederholungseinheit freie Carbonsäuregruppen erzeugt, was zur Bildung von Poly-(PEG-DT-ether) führt. Es ist darauf hinzuweisen, dass dies im Gegensatz zu Beispiel 6 steht, wo die Verwendung von Cäsiumfluorid die gleichzeitige Hydrolyse der seitenständigen Estergruppen während der Polymerisation verhinderte.
Stufe 1: Vergl. Beispiel 4
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dimesylat-PEG-2000 mit DTE in Acetonitril in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumhydroxid unter Bildung von Poly-(PEG-DT-ether)
0,251 g (5 mmol) pulverisiertes KOH wurden in einen 50 ml fassenden Zweihalsrundkolben eingewogen. Der Kolben wurde sodann mit einem Rührstab, einem Calciumchloridrohr und einem Stickstoffeinlass ausgerüstet. Nach Trocknen durch Abflammen wurde der Kolben unter einem Stickstoffstrom abgekühlt. Das KOH ließ sich leicht zu einem Pulver zerkleinern. Sodann wurden 1,987 g (1 mmol) α,ω-Dimesylat-PEG-2000, 0,357 g (1 mmol) DTE und 15 ml Acetonitril, das vorher mit 3A-Molekularsieben getrocknet worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde in ein auf 65 °C erwärmtes Ölbad gestellt. Der Polymerisationsfortschritt wurde durch GPC geprüft. Nach 26 Stunden wurden die anorganischen Salze durch Vakuumfiltration abfiltriert. Die Filtrate wurden mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde in einen Scheidetrichter gebracht und 1-mal mit 25 ml 0,4 M HCl/20 % NaCl und sodann mit 20 % NaCl extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Feststoffes wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, in einem Büchner-Trichter gewonnen und 2-mal mit Hexan gewaschen. Schließlich wurde das Produkt unter einem Stickstoffstrom und sodann unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Das ¹H-NMR-Spektrum ergab eine vollständige Spaltung der Esterbindung in der DTE-Einheit. Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 %, mit PEG-Standards: Mw = 17 100 g/mol; Mn = 11 600 g/mol.
Beispiel 8
Poly-(DiTE-PEG2K-ether) durch Lösungspolymerisation
Bei diesem Material handelt es sich um ein alternierendes Copolymeres von PEG2000 und DiTE-(3-iodphenyl-DTE), d. h. 3-(3-Iod-4-hydroxyphenyl)-propionsäure. Die Polymerisation findet unter Bildung einer Etherbindung zwischen den phenolischen OH-Gruppen von DiTE und den aktivierten Kettenenden von PEG statt. In diesem Beispiel handelt es sich beim aktivierten PEG-Derivat um α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000, das in Stufe 1 hergestellt wird. In Stufe 2 wird das PEG-Derivat mit DiTE zur Bildung des angestrebten Polymeren umgesetzt.
Stufe 1: Herstellung von α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000
30 g (15 mmol) PEG-2000 wurden in einen 200 ml fassenden, Einhalsrundkolben eingewogen. Der Kolben wurde mit einem Heizmantel bis zum Schmelzen des PEG erwärmt und anschließend eine halbe Stunde an eine mechanische Pumpe angeschlossen, um das Material einer Schmelztrocknung zu unterziehen. Sodann wurde der Kolben abgekühlt und mit 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis das PEG vollständig aufgelöst war. Sodann wurde der Kolben in ein Eis/Wasser-Bad gestellt und mit 8,35 ml (60 mmol) Triethylamin versetzt. Sodann wurden 6,97 ml (90 mmol) Methansulfonylchlorid innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei 0 °C fortgesetzt. Sodann wurde die Lösung 2-mal durch Faltenfilter filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus Isopropanol und sodann aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Sodann wurde es in einem Büchner-Trichter gewonnen und 3-mal mit Hexan gewaschen. Sodann erfolgte eine Trocknung unter einem Stickstoffstrom und anschließend unter Hochvakuum.
Charakterisierung: Das 13C-NMR-Spektrum (CDCl3) des Produkts zeigte ein Multiplett bei 70,98-71,75 ppm (interne Methylengruppen) und ein Singulett bei 38,0 ppm, entsprechend CH₂OMs. Ein Singulett bei 62,1.6 ppm, entsprechend CH₂OH, wurde nicht festgestellt, was die vollständige Umwandlung von OH zu OMs zeigte.
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000 mit DiTE in Acetonitril in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumhydroxid.
Ein 100 ml fassender Zweihalsrundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet war, wurde 1,5 Stunden mit Stickstoff gespült und anschließend mit 4,034 g (2 mmol) α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000, 0,966 g (2 mmol) DiTE, 0,296 g (4,8 mmol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumhydroxid und 4 ml trockenem Acetonitril versetzt. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 70 °C erwärmt.
Das Gemisch wurde 48 Stunden bei langsamer Drehzahl gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt. Die trübe Lösung wurde unter vermindertem Druck durch grobes und anschließend feines Filterpapier und schließlich durch 5 μm- und 1 μm-Filterspritzen filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum vollständig abgedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert, durch Filtration isoliert und unter einem Stickstoffstrom und anschließend unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Ein Mw-Wert von 20 400 mit einer Polydispersität von 2,2 wurde durch GPC unter Verwendung von PEG-Standards mit DMF/LiBr, 0,1 %, als mobiler Phase festgestellt. Das ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-D₆) ergab die folgenden Peaks (ppm): 1,11 (t, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (interne PEG-Methylengruppen), 4,1 (terminale PEG-Methylengruppen und 2H von Ethylestergruppen), 4,4 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,1 (s, 1H), 8,25 (m, 1H).
Beispiel 9
Herstellung von Poly-(PEG-DTE-ether) durch Lösungspolymerisation unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumhydroxid in Acetonitril und α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000
In diesem Beispiel wird ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 7 zur Herstellung von Poly-(PEG-DTE-ether) herangezogen. In diesem Fall wird ein geringerer Überschuss an wasserfreiem Kaliumhydroxid verwendet. Das Produkt wird durch nicht-wässrige Aufarbeitung gereinigt. Als Ergebnis bleibt die seitenständige Ethylkette erhalten.
Stufe 1: Vergl. Beispiel 4
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000 mit DTE in Acetonitril in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumhydroxid unter Bildung von Poly-(PEG-DTE-ether)
Ein 100 ml fassender Zweihalsrundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet war, wurde 1,5 Stunden mit Stickstoff gespült und anschließend mit 4,034 g (2 mmol) α,ω-Dimethylsulfonyl-PEG2000, 0,714 g (2 mmol) DTE, 0,296 g (4,8 mmol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumhydroxid und 4 ml trockenem Acetonitril beschickt. Der Kolben wurde in einem Ölbad von 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei niedriger Drehzahl gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 80 ml Methylenchlorid versetzt. Die trübe Lösung wurde unter vermindertem Druck durch grobes und anschließend feines Filterpapier und schließlich durch 5 μm- und 1 μm-Filterspritzen filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum vollständig abgedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, durch Filtration isoliert und unter einem Stickstoffstrom und anschließend unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Das ¹H-NMR-Spektrum bestätigte die Polymerstruktur und ergab keine signifikante Spaltung der Esterbindung in den DTE-Einheiten. Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 %, mit PEG-Standards: Mw = 27 000; Mn = 11 000.
Beispiel 10
Bindung von cis-Hydroxy-L-prolin an die freien Carbonsäuregruppen des Poly-(PEG-DT-ethers) über hydrolytisch stabile Amidbindungen
In diesem Beispiel wird die α-Aminosäure cis-Hydroxy-L-prolin über eine Amidbindung an die freien Carbonsäuregruppen von Poly-(PEG2K-DT-ether) gebunden.
Ein 100 ml fassender Einhalsrundkolben wurde mit 3,2 g (1,4 mmol Wiederholungseinheiten) Poly-(PEG2K-DT-ether) (Beispiel 5), 0,546 g (2,8 mmol) cis-Hydroxy-L-prolinethylester-hydrochlorid und 30 ml Acetonitril beschickt. Der Kolben wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und anschließend mit 0,467 ml (3,35 mmol) Triethylamin, 0,572 g (4,2 mmol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und 0,645 g (3,35 mmol) EDCl-HCl versetzt. Der Rührvorgang wurde über Nacht fortgesetzt, wobei man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommen ließ. Sodann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde eine halbe Stunde bei 50 °C mit 10 ml 0,5 M NaOH behandelt. Die Lösung wurde abgekühlt und sorgfältig mit konzentrierter HCl gegen Lackmus angesäuert. Anschließend wurde das Produkt mit vier 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, dekantiert, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und durch eine dünne Schicht Kieselgel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand in Ethylether verrieben. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert.
Charakterisierung: Das ¹H-NMR-Spektrum bestätigte die Polymerstruktur und die Bindung von cis-4-Hydroxy-L-prolin. Die prozentuale Bindung, bestimmt durch Aminosäureanalyse mit L-Valin als internem Standard, ergab einen Wert von 92,6 %.
Beispiel 11
Herstellung von DT-Hyrdroxypropylamidethylester
DT-Hydroxypropylamidester ist ein monomeres Bisphenol vom DTR-Typ, wobei R den 4-Hydroxy-L-prolinethylester, ein estergeschütztes Aminosäurederivat, bedeutet. In diesem Beispiel wird die Herstellung dieses Monomeren erläutert. Das gleiche Verfahren kann auf die cis- und trans-Isomeren von Hydroxyprolin angewandt werden.
Stufe 1: 4-Hydroxy-L-prolinethylester-hydrochlorid
200 ml absolutes Ethanol wurden in einem 500 ml fassenden Einhalsrundkolben, der mit einem Tropftrichter versehen war, vorgelegt. Der Kolben wurde sodann in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und innerhalb von 10 Minuten aus dem Tropftrichter mit 17 ml (0,23 mmol) Thionylchlorid versetzt. Nach Entfernen des Trichters wurden 26,2 g (0,20 mmol) 4-Hydroxyprolin unter Rühren in einer Portion zugegeben. Der Kolben wurde sodann mit einem Rückflusskühler und einer Natriumhydroxidfalle ausgerüstet. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Produkt wurde in Ether gefällt, durch Filtration isoliert und 3-mal mit Ether gewaschen. Sodann wurde das Produkt in einem Stickstoffstrom und anschließend unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Das Protonen-NMR-Spektrum in DMSO-D6 bestätigte die Struktur.
Stufe 2: N-tert.-BOC-O-Bn-Tyrosinhydroxyprolylamidethylester ("BOC-Bn-Tyr-Hyp-OEt" )
Ein 250 ml fassender Einhalsrundkolben wurde mit 3,714 g (10 mmol) N-tert.-BOC-O-Bn-Tyrosin und 2,145 g (11 mmol) Hyp-OEt-HCl beschickt. Nach Zugabe von 30 ml Acetonitril wurde der Kolben in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und sodann mit 1,53 ml (11 mmol) Triethylamin, 1,62 g (12 mmol) HOBt-monohydrat und 2,312 g (12 mmol) EDCl-HCl versetzt. Das Kühlbad wurde 1,5 Stunden belassen. Sodann wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und mit 300 ml Ethylacetat versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde mit Citronensäure, 0,1 M/NaCl 20 %, NaHCO₃ 3 %/NaCl 20 % und NaCl 20 % gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft.
Charakterisierung: Das Protonen-NMR-Spektrum in DMSO-D6 bestätigte die Struktur.
Stufe 3: O-Bn-Tyrosin-4-hydroxyprolylamidethylester-hydrochlorid ("Bn-Tyr-Hyp-OEt")
5 g (9,8 mmol) N-BOC-Bn-Tyr-Hyp-OEt und 95 ml absolutes Ethanol wurden in einem 250 ml fassenden Einhalsrundkolben vorgelegt. Der Kolben wurde in ein Eis/Wasser-Bad gestellt. HCl-Gas wurde sehr langsam 10 Minuten in die Lösung eingeleitet (1-2 Bläschen/Sekunde). Das Gemisch wurde durch heftiges Einleiten von trockenem Stickstoff eine halbe Stunde gespült. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne entfernt. Das Produkt wurde in Ethylether verrieben und gewaschen, anschließend durch Filtration isoliert und unter einem Stickstoffstrom und sodann unter Hochvakuum getrocknet.
Charakterisierung: Das Protonen-NMR-Spektrum in DMSO-D6 bestätigte die Struktur. Die Produktreinheit wurde durch Umkehrphasen-HPLC geprüft.
Stufe 4: Desaminotyrosyl-Bn-hydroxyprolylamidethylester ("Bn-DTHypOEt")
Ein 100 ml fassender Einhalsrundkolben wurde mit 3,80 g (8,5 mmol) Bn-Tyr-Hyp-OEt und 1,41 g (8,5 mmol) Desaminotyrosin versetzt. Nach Zugabe von 30 ml Acetonitril wurde der Kolben in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und sodann mit 1,18 ml (8,5 mmol) Triethylamin, 1,26 g (9,4 mmol) HOBt-monohydrat und 1,80 g (9,4 mmol) EDCl-HCl versetzt. Das Kühlbad wurde 1,5 Stunden belassen. Sodann wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und mit 300 ml Ethylacetat versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde mit 0,4 MHCl/20 % NaCl, 3 % NaHCO₃/20 % NaCl und 20 % NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft.
Charakterisierung: Das Protonen-NMR-Spektrum in DMSO-D6 bestätigte die Struktur. Die Produktreinheit wurde durch Umkehrphasen-HPLC geprüft.
Stufe 5: Desamiaotyrosyl-tyrosinhydroxyprolylamidethylester ("DTcHypOEt und DTtHypOEt")
Die Benzylschutzgruppe von BnDTcHypOEt oder Bn-DTtHypOEt wurde durch katalytische Hydrierung in absolutem Ethanol entfernt. 4,5 g Bn-DTcHypOEt oder Bn-DTtHyp-OEt wurden in 45 ml absolutem Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 4,5 g 5 % Palladium-auf-Aktivkohle wurde die Suspension für einige Stunden in einer Hydriervorrichtung unter einem Wasserstoffdruck von 60 psi behandelt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wurde durch Umkehrphasen-HPLC geprüft. Der feste Katalysator wurde durch Filtration durch 1 μm- und 0,45 μm-Filterspritzen entfernt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft.
Charakterisierung: Das Protonen-NMR-Spektrum in DMSO-D6 bestätigte die Struktur. Die Produktreinheit wurde durch Umkehrphasen-HPLC geprüft.
Beispiel 12
Herstellung von Poly-(PEG-DT-Hyp-ether) durch Lösungspolymerisation unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Acetonitril und α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000
In diesem Beispiel wird die in Beispiel 4 erläuterte Verfahrensweise zur Herstellung von Poly-(PEG-DT-Hyp-ether) herangezogen. Die gleiche Verfahrensweise kann sowohl für DtcHypOEt und DTtHypOEt verwendet werden. Wie vorher wird α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000 in Stufe 1 hergestellt. Anschließend wird in Stufe 2 das aktive PEG-Derivat mit Desaminotyrosyl-tyrosin-Hyp-ester unter Bildung des angestrebten Polymeren umgesetzt.
Stufe 1: Vergl. Beispiel 4
Stufe 2: Umsetzung von α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000 mit DT-HypOEt in Acetonitril in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Bildung von Poly-(PEG-DT-Hyp-ether)
Ein 50 ml fassender Zweihalsrundkolben wurde mit einem Magnetstab, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet. Nach Trocknen durch Abflammen ließ man den Kolben unter einem Stickstoffstrom abkühlen. Sodann wurde er mit 0,345 g (2,5 mmol) Kaliumcarbonat, 0,250 g (0,5 mmol) DT-HypOEt (Beispiel 11), 0,99 g (0,5 mmol) α,ω-Dimethansulfonyl-PEG2000 und 7 ml Acetonitril, das vorher mit 3A-Molekularsieben getrocknet worden war, beschickt. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65 °C erwärmt. Der Rührvorgang wurde 4 Tage fortgesetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 6 ml 1 M NaOH eine halbe Stunde bei 50 °C gerührt. Sodann wurde das Gemisch sorgfältig mit konzentrierter HCl gegen Lackmus angesäuert. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt und durch eine dünne Schicht Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Charakterisierung: Das ¹H-NMR-Spektrum (DMSO-D6) bestätigte die Struktur. Molekulargewicht, bestimmt durch GPC in Dimethylformamid/LiBr, 0,1 %, mit PEG-Standards: Mw = 27 000; Mn = 13 000.
Die vorstehenden Beispiele erläutern die relativ einfache Möglichkeit, mit der sich die erfindungsgemäßen Polyether herstellen lassen. Diese Beispiele und die vorstehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen dienen lediglich der Erläuterung und stellen keine Beschränkung der durch die Ansprüche definierten Erfindung dar. Wie leicht ersichtlich ist, lassen sich zahlreiche Variationen und Kombinationen der vorstehenden Merkmale anwenden, ohne von der durch die Ansprüche definierten Erfindung abzuweichen. Derartige Variationen sind nicht als eine Abweichung vom Schutzumfang der Erfindung anzusehen. Somit fallen alle derartige Modifikationen unter den Schutzumfang der nachstehenden Ansprüche.

Claims

Polyethercopolymer, gekennzeichnet durch streng alternierende Polyalkylenoxid- und aromatische monomere Diol-Wiederholungseinheiten mit folgender Struktur:
wobei R₇ Ethylen bedeutet, m zwischen 5 und 3 000 ist; X₂ unabhängig I oder Br bedeutet; Y2 zwischen 0 und einschließlich 2 liegt, und R₁ aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylresten mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und wobei die Kombination von Wiederholungseinheiten wirksam ist, um dem Polyether ein Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis zu verleihen, bei dem eine Selbstorganisation wässriger Micellen auftritt.
Polyethercopolymer, gekennzeichnet durch streng alternierende Polyalkylenoxid- und aromatische monomere Diol-Wiederholungseinheiten mit der folgenden Struktur:
wobei R₇ aus der Gruppe bestehend aus Alkylenresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt ist, m zwischen 5 und 3 000 liegt; X₂ unabhängig I oder Br bedeutet; Y2 zwischen 0 und einschließlich 2 liegt, und R₁ aus der Gruppe bestehend aus Alkyl- und Arylresten mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist oder R₁ die folgende Struktur hat:
wobei X₁ I oder Br bedeutet; Y1 zwischen 0 und einschließlich 2 liegt, und R₉ die folgende Struktur hat:
wobei R₀ aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- und (-CH₂-)_d ausgewählt ist, R₄ aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- und (-CH₂-)_a ausgewählt ist, wobei a und d zwischen 0 und einschließlich 8 liegen, und J₁ und J₂ unabhängig Br oder I bedeuten; und Z aus der Gruppe bestehend aus H, einem freien Carbonsäurerest oder einem Ester oder Amid davon ausgewählt ist; und wobei die Kombination von Wiederholungseinheiten wirksam ist, um dem Polyether ein Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnis zu verleihen, bei dem eine Selbstorganisation wässriger Micellen auftritt.
Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ als Teil seiner Struktur einen anhängenden Carbonsäurerest oder einen Ester oder ein Amid davon, wobei der Ester oder das Amid aus der Gruppe bestehend aus unverzweigten oder verzweigten Alkyl- und Alkylarylresten, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, zusätzlich zum Rest der R₁-Struktur, Derivaten von biologischen Wirkstoffen und Derivaten von pharmazeutischen Wirkstoffen zusätzlich zum Rest der R1-Struktur ausgewählt ist, enthält.
Polyether gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ die folgende Struktur hat:
wobei R₅ und R₆ unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Br, I und unverzweigten und verzweigten Alkylresten, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt sind, R₀ aus der Gruppe bestehend aus (-CH₂-)_d, -CH=CH- und (-CHJ₁-CHJ₂-) ausgewählt ist, R₁₅ aus der Gruppe bestehend aus (-CH₂-)c, -CH=CH-, (-CHJ₁-CHJ₂-) ausgewählt ist, wobei J₁ und J₂ unabhängig Br oder I bedeuten; c und d unabhängig zwischen 0 und einschließlich 8 liegen, und Z aus der Gruppe bestehend aus H, einem freien Carbonsäurerest oder einem Ester oder Amid davon ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z die folgende Struktur hat:
wobei L aus Wasserstoff, unverzweigten und verzweigten Alkyl- und Alkylarylresten, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, Derivaten von biologischen Wirkstoffen und Derivaten von pharmazeutischen Wirkstoffen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z die folgende Struktur hat:
wobei M aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NH-NH₂, -O-R₈-NH₂, -O-R₈-OH, -NH-R₈-NH₂, NH-R₈-OH,
einer C-terminalen Schutzgruppe und Derivaten von biologischen und pharmazeutischen Wirkstoffen, die an den Polyether kovalent gebunden sind, mittels: einer Amidbindung in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin an der Stelle der Amidbindung im Derivat vorliegt; oder einer Esterbindung in dem Fall, dass in dem underivatisierten pharmazeutischen Wirkstoff eine primäre Hydroxylgruppe an der Stelle der Esterbindung im Derivat vorliegt; ausgewählt ist, wobei R₈ aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, α-, β-, γ- und ω-Aminosäuren und Peptidsequenzen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass L ein Prolinanaloges, das mittels einer Amidbindung kovalent an den anhängenden Carbonsäurerest gebunden ist, bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens 25 % des anhängenden Carbonsäurerests biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass jeder anhängende Carbonsäurerest biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z folgende Struktur hat:
wobei M ein Derivat eines biologischen und pharmazeutischen Wirkstoffs, der kovalent an den anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ gebunden ist, bedeutet, wobei R₃ eine Verknüpfung, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet: (a) -NH-NH- in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein Aldehyd oder Keton an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt (b) -NH-NH-, -NH-R₈-NH-, -O-R₈-NH-, -O-R₈-O- oder NH-R₈-O- in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff eine Carbonsäure an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt; und (c)
in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin oder eine primäre Hydroxylgruppe an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt; wobei R8 aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, α-, β-, γ- und ω-Aminosäuren und Peptidsequenzen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Prolin oder Prolinanaloges umfassend ein sekundäres Amin, das mit dem Polyether mittels R₃ verknüpft ist, bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens 25 % des anhängenden Carbonsäurerests biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass jeder anhängende Carbonsäurerest biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₁₅ (-CH₂-)_d bedeutet, wobei d 0 bedeutet und R₅ und R6 unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Methylgruppe ausgewählt sind.
Polyether gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R₅ als auch R₆ Wasserstoff bedeuten.
Polyether gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass einer von R₅ und R6 Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe bedeuten.
Polyether gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Carbonsäureester bedeutet, wobei der Ester aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylgruppen, ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass d 1 bedeutet und Z einen Ethylester bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass R₁ folgende Struktur hat:
wobei X₁ I oder Br bedeutet; Y1 zwischen 0 und einschließlich 2 liegt, und R₉ aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylresten, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, dass R₉ folgende Struktur hat:
wobei R₀ aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- und (-CH₂-)_d ausgewählt ist, und R₄ aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ₁-CHJ₂- und (-CH₂-)_a ausgewählt ist, wobei a und d zwischen 0 und einschließlich 8 liegt, und J₁ und J₂ unabhängig Br oder I bedeuten; und Z aus der Gruppe bestehend aus H, einem freien Carbonsäurerest oder einem Ester oder Amid davon ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20 dadurch gekennzeichnet, dass Z folgende Struktur hat:
wobei L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und unverzweigten und verzweigten Alkyl- und Alkylarylresten, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, Derivaten von biologischen Wirkstoffen und Derivaten von pharmazeutischen Wirkstoffen zusätzlich zu dem Rest der R₁-Struktur ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20 dadurch gekennzeichnet, dass Z folgende Struktur hat:
wobei M aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NH-NH₂, -O-R₈-NH₂, -O-R₈-OH, -NH-R₈-NH₂, NH-R₈-OH,
einer C-terminalen Schutzgruppe und Derivaten von biologischen und pharmazeutischen Wirkstoffen, die kovalent gebunden sind, mittels: einer Amidbindung in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin an der Stelle der Amidbindung im Derivat vorliegt; oder einer Esterbindung in dem Fall, dass in dem underivatisierten pharmazeutischen Wirkstoff eine primäre Hydroxylgruppe an der Stelle der Esterbindung im Derivat vorliegt; ausgewählt ist, wobei R₈ aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, α-, β-, γ- und ω-Aminosäuren und Peptidsequenzen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass L ein Prolinanaloges, das mittels einer Amidbindung kovalent an den anhängenden Carbonsäurerest gebunden ist, bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens 25 % des anhängenden Carbonsäurerests biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass jeder anhängende Carbonsäurerest biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass Z folgende Struktur hat:
wobei M ein Derivat eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffs, der kovalent an den anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ gebunden ist, bedeutet, wobei R₃ eine Verknüpfung, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet: (a)-NH-NH- in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein Aldehyd oder Keton an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt (b)-NH-NH-, -NH-R₈-NH-, -O-R₈-NH-, -O-R₈-O- oder NH-R₈-O- in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff eine Carbonsäure an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt; und (c)
in dem Fall, dass in dem underivatisierten biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff ein primäres oder sekundäres Amin oder eine primäre Hydroxylgruppe an der Stelle, die mit dem anhängenden Carbonsäurerest mittels R₃ verknüpft ist, vorliegt; wobei R₈ aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, α-, β-, γ- und ω-Aminosäuren und Peptidsequenzen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Prolinanaloges umfassend ein sekundäres Amin, das mit dem Polyether mittels R₃ verknüpft ist, bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens 25 % des anhängenden Carbonsäurerests biologische oder pharmazeutische Wirkstoffe kovalent daran gebunden aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ -CH₂-CH₂- bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Carbonsäureester bedeutet, wobei der Ester aus der Gruppe bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylgruppen ausgewählt ist.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen Ethylester bedeutet.
Polyether gemäß Anspruch 2 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass m zwischen 5 und etwa 3 000 liegt.
Implantierbare medizinische Vorrichtung, gekennzeichnet durch den Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2.
Implantierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der Vorrichtung mit dem Polyether beschichtet ist.
Folie zur Verwendung als Barriere zur Vermeidung von Wundverklebungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2 gegossen ist.
Medikamentenabgabevorrichtung, gekennzeichnet durch einen biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit dem Polymer gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Wirkstoff in Mengen, die zur therapeutischen ortsspezifischen oder systemischen Medikamentenabgabe wirksam sind, vorliegt.
Medikamentenabgabevorrichtung gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der biologische oder pharmazeutische Wirkstoff kovalent an den Polyether gebunden ist.
Medikamentenabgabevorrichtung gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass der biologische oder pharmazeutische Wirkstoff ein Prolinanaloges ist, das mittels einer Amidbindung kovalent an den Polyether gebunden ist.
Medikamentenabgabevorrichtung gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass der biologische oder pharmazeutische Wirkstoff dem Polyether physikalisch beigemischt ist oder in eine Polymermatrix, die durch das Polymer gebildet wird, physikalisch eingebettet oder dispergiert ist.
Verwendung des Polyethers gemäß Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffs zur Herstellung einer implantierbaren Medikamentenabgabevorrichtung zur Implantation in einen Patienten mit Bedarf, um eine ortsspezifische oder systemische Medikamentenabgabe des biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffs im Patienten zu erreichen.
Verwendung gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff kovalent an das Polymer gebunden ist.
Verwendung gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass der biologische oder pharmazeutische Wirkstoff ein Prolinanaloges ist, das mittels einer Amidbindung kovalent an den Polyether gebunden ist.
Verfahren zur Vermeidung der Bildung von Verklebungen zwischen verletzten Geweben, gekennzeichnet durch Einführen eines Blatts oder einer Folie, hauptsächlich aus dem Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2 bestehend, als Barriere zwischen den verletzten Geweben.
Verfahren zum Regulieren von Zellanhaftung, Wanderung und Proliferation auf einem Polymersubstrat, umfassend das Kontaktieren von lebenden Zellen, Geweben oder biologischen Flüssigkeiten, die lebende Zellen enthalten, mit dem Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2.
Verfahren gemäß Anspruch 44, gekennzeichnet durch den Polyether, der in Form einer Beschichtung auf einem medizinischen Implantat vorliegt.
Verfahren gemäß Anspruch 44, gekennzeichnet durch den Polyether, der in Form einer Folie vorliegt.
Verfahren gemäß Anspruch 44, gekennzeichnet durch den Polyether, der in Form eines Polymergewebegerüsts vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch (a) den Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend eine Seitenkette oder mehrere Seitenketten, die mit einem biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff konjugiert sind; und (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger für das Polymerkonjugat.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Form einer Tablette, Kapsel, Suspension, Lösung, Emulsion, eines Liposoms oder Aerosols.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 49, gekennzeichnet durch die Form einer injizierbaren Suspension, Lösung oder Emulsion.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 49, gekennzeichnet durch die Form einer injizierbaren Liposom-Zusammensetzung.
Polyether gemäß Anspruch 1 oder 2 mit den Eigenschaften eines Hydrophilie/Hydrophobie-Verhältnisses eines polymeren oberflächenaktiven Mittels zur hydrophoben Medikamentenabgabe, das wässrige Polymermicellen bildet, die eine minimale Micellenkonzentration, die niedrig genug ist, damit die Micellen bei der Verdünnung durch die Injektion in den Blutstrom des Patienten stabil bleiben, aufweist.
Polyether gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenoxid Polyethylenglykol ist.
Pharmazeutische Dosierungsform, gekennzeichnet durch ein wässriges Medium, umfassend darin dispergierte Micellen des Polyethers gemäß Anspruch 52; und einen in die Micellen eingebrachten hydrophoben biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoff.
Verwendung der pharmazeutischen Dosierungsform gemäß Anspruch 54 in einer therapeutisch wirksamen Menge zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung, die zur Verabreichung an einen Patienten mit Bedarf gedacht ist.