DE102009036817A1 - Medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung - Google Patents

Medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung Download PDF

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Abstract

Die Aufgabe der Erfindung, ein biologisch abbaubares, insbesondere nitinolfreies Occlusionsinstrument bereitzustellen, das selbstexpandierend sowie durch Hilfsvorrichtungen expandierbar ist und zur Behandlung von Defekten am und im Bereich des Herzens, aber auch in anderen Körperteilen, insbesondere zum Verschließen abnormer Gewebeöffnungen dient, wobei das Occlusionsinstrument mittels Katheter- bzw. Schleusensystem minimal-invasiv in den Körper eines Patienten einführbar ist, so dass die Belastung für den mit dem Occlusionsinstrument an Defekten zu versehenden Patienten gering gehalten wird und ein geringeres toxikologisches Risiko besteht, wird dadurch gelöst, dass das Occlusionsinstrument aus einem Geflecht aus Fäden besteht, wobei das Occlusionsinstrument mittels eines Einführsystems wie Katheter oder Schleuse minimal-invasiv in den Patienten einführbar ist und das zum distalen Ende offene Geflecht im implantierten Zustand diese ursprüngliche Form wieder einnehmen kann, wobei das Occlusionsinstrument während des Einführens in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstrumentes eine zweite vorab festgelegte Formgebung aufweist und das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung des Geflechts in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung des Geflechts in einem expandierten Zustand vorliegt, wobei das Occlusionsinstrument in der ursprünglichen Form die Form einer am distalen Ende ...

Description

  • Die Erfindung betrifft ein medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung.
  • Selbstexpandierende und durch Hilfsvorrichtungen expandierbare Occlusionsinstrumente sind in der Lage, ihre Formgebung und Gestalt extrem zu verändern. So passen diese Occlusionsinstrumente ihre äußere Formgebung so an, dass ihr Transport bzw. das minimal-invasive Einführen in den Patienten über Schleusen- bzw. Kathetersysteme möglich ist, wobei das Occlusionsinstrument während des Einführens in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstrumentes eine zweite vorab festgelegte Formgebung aufweist, wobei das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung in einem expandierten Zustand vorliegt.
  • Mit diesen Occlusionsinstrumenten (Occludern) lassen sich in und um menschliche Organe liegende Körperöffnungen weitestgehend verschließen, und im Speziellen besonders angeborene bzw. erworbene Herzdefekte und Defekte im Bereich des Herzens.
  • Derzeit sind bereits verschiedenste Occlusionsinstrument bekannt.
  • DE 10 2006 013 770 A1 offenbart bspw. ein Occlusionsinstrument, welches aus einem Geflecht dünner Drähte oder Fäden (bestehend aus Nitinol oder aus einem anderen Material mit einem Formgedächtnis- oder Memory-Effekt) besteht, welches mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Form enthält. Das Occlusionsinstrument weist einen proximalen Retentionsbereich und einen distalen Retentionsbereich auf, wobei in dem distalen Retentionsbereich die Enden der Drähte oder Fäden in einer Fassung zusammenlaufen. Des Weiteren ist ein zylindrischer Steg zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich vorgesehen. Mit dem Ziel, ein Occlusionsinstrument anzugeben, welches im eingesetzten Zustand an der proximalen Seite eines Septum-Defekts möglichst flach mit dem Septum abschließt, ist gemäß DE 10 2006 013 770 A1 vorgesehen, dass der proximale Retentionsbereich des Geflechts am proximalen Ende des Occlusionsinstruments eine vollständig geschlossene Proximalwand aufweist, welche eine stetige Fläche aufweist, die das proximale Ende des Occlusionsinstruments bildet.
  • Aus DE 10 2005 053 958 A1 ist ein medizinisches selbstexpandierbares Occlusionsinstrument zur Behandlung von Defekten am Herzen eines Patienten, insbesondere zum Verschließen abnormer Gewebeöffnungen, bekannt. Dabei ist vorgesehen, dass das Occlusionsinstrument mittels eines Kathetersystems minimal-invasiv in den Körper eines Patienten einführbar ist. Das Occlusionsinstrument besteht aus einem Geflecht dünner Fäden, wobei das Geflecht während des Einführens des Occlusionsinstruments in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstruments eine zweite vorab festlegbare Formgebung aufweist und wobei das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung des Geflechts in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung des Geflechts in einem expandierten Zustand vorliegt. Um zu erreichen, dass das Occlusionsinstrument besonders schonend für den Patienten implantiert werden kann, ist gemäß DE 10 2005 053 958 A1 vorgesehen, dass die Fäden des Geflechts aus einer Formgedächtnis-Polymerkomposition bestehen (wobei die Polymerkomposition zumindest ein biologisch abbaubares Material aufweist), so dass sich das Geflecht unter Einwirken eines äußeren Stimulus von einer temporären Form zu einer permanenten Form verformt, wobei die temporäre Form in der ersten Formgebung des Geflechts und die permanente Form in der zweiten Formgebung des Geflechts vorliegt.
  • DE 10 2005 053 957 A1 offenbart ein selbstexpandierbares Occlusionsinstrument zum Verschließen eines Herzohres im Herzen eines Patienten sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Instruments. Das Occlusionsinstrument besteht aus einem Geflecht dünner Drähte oder Fäden, welches mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Formgebung erhält. Im Einzelnen setzt sich das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument aus einem proximalen Retentionsbereich, einem distalen Retentionsbereich und einem Mittenbereich zusammen. Um zu erreichen, dass das Occlusionsinstrument im expandierten und implantierten Zustand besonders sicher in dem Herzohr des Patienten gehalten werden kann, ohne das Herzgewebe des Patienten zu verletzen, ist vorgesehen, dass der proximale Retentionsbereich einen Krempenbereich aufweist, der im expandierten Zustand des Occlusionsinstruments in dem zu verschließenden Herzohr an den Innenwandungen des Herzohres zur Anlage kommt und mit den Innenwandungen des Herzohres eine kraftschüssige Verbindung bildet und somit das implantierte und expandierte Occlusionsinstrument in dem Herzohr hält, wobei der distale Retentionsbereich die Öffnung des Herzohres verschließt.
  • DE 10 2005 053 906 A1 offenbart ein Occlusionsinstrument bestehend aus einem Geflecht dünner Drähte oder Fäden, welches mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete finale Form erhält und sich zum Implantieren oder Explantieren auf den Durchmesser eines für einen intravaskulären Operationseingriff verwendeten Katheters verjüngen lässt, mit einem proximalen Retentionsbereich, einem distalen Retentionsbereich, in welchem die Enden der Drähte oder Fäden in einer Fassung zusammenlaufen, und mit einem zylindrischen Steg zwischen dem proximalen Retentionsbereich und dem distalen Retentionsbereich, wobei die beiden Retentionsbereiche nach der Implantation beiderseits eines zu verschließenden Shunts in einem Septum zur Anlage kommen, während der Steg durch den Shunt hindurch verläuft. Um eine Rückholbarkeit oder eine wiederholte Ankopplung des Occlusionsinstrumentes an ein Operationsbesteck zu ermöglichen, weist die Fassung an ihrem freien Ende einen Kopfabschnitt mit einer Öse in Form einer Querbohrung auf, der formschlüssig von einem Im- oder Explantationsbesteck gegriffen und gehalten werden kann. Des Weiteren wird ein Operationsbesteck zum Im- und Explantieren eines Implantats mit einer solchen Fassung angegeben, welches eine Greifzange aufweist, deren Greifbacken mittels eines Schub- und Zugsystems öffen- und schließbar ist.
  • Aus DE 103 38 702 B3 ist ein Occlusionsinstrument sowie ein Verfahren zur Herstellung eines Occlusionsinstruments bekannt, wobei das Occlusionsinstrument im Wesentlichen aus einem Geflecht dünner Drähte oder Fäden aus einem Material mit Formgedächtnis-Funktion besteht. Im expandierten Zustand weist das Occlusionsinstrument einen proximalen und einen distalen Retentionsbereich sowie einen dort zwischen angeordneten zylindrischen Steg auf. Dadurch, dass der proximale Retentionsbereich des Geflechts eine zum proximalen Ende hin offene Form aufweist, kann in vorteilhafter Weise erreicht werden, dass im eingesetzten Zustand des Occlusionsinstruments grundsätzlich der Randsaum des proximalen Retentionsbereiches flach an der Septumwand anliegt und der Retentionsbereich nicht über die Septumwand herausragt. Bei dem Herstellungsverfahren gemäß DE 103 38 702 B3 kommt eine Flechttechnik zum Einsatz, bei der ein nach oben offenes röhrenförmiges Geflecht hergestellt wird, welches nur an einem Ende mit einer Fassung zum Bündeln der Fäden bzw. Drähte des Geflechts versehen werden muss, während an der gegenüberliegenden Seite die Fäden bzw. Drähte des Geflechtes aus deren Mitte heraus untereinander verflochten werden. Dadurch ist es möglich, ein Geflecht herzustellen, welches als Ausgangsgerüst für das Occlusionsinstrument dient.
  • Aus EP 1 992 371 A1 sind bioresorbierbare und thermoplastisch verformbare, röntgenopake Polymermaterialien mit oder ohne Formgedächtnischarakteristik und daraus hergestellte Occlussionsinstrumente bekannt.
  • Für den Einsatz von Occlusioninstrumenten sind die nachstehenden Defekte von besonderer Wichtigkeit:
  • a) Offenes Foramen ovale (PFO)
  • Zur Anatomie und Physiologie:
    Das offene Foramen ovale (PFO) ist Teil des embryonalen Kreislaufes.
  • Vor der Geburt findet der Gasaustausch (Aufnahme von Sauerstoff O2 und Abgabe von Kohlendioxid CO2) des Kindes nicht über die Lunge, sondern über die Plazenta statt.
  • Mit Sauerstoff angereichertes Blut gelangt über die Nabelvene und die untere Hohlvene in den rechten Vorhof. Die Blutströmung trifft gegen das Vorhofseptum im Bereich der Fossa ovalis. Hier befindet sich eine Öffnung zwischen dem kaudalen Anteil des rechtsseitigen Septum secundum und dem kranialen Anteil des linksseitigen Septum primum. Der gegen das Septum gerichtete Blutstrom führt zu einer Öffnung des PFO und dadurch gelangt das Blut über den linken Vorhof und die linke Herzkammer in den Körperkreislauf (Gehirn, innere Organe, Extremitäten).
  • Mit der Geburt, zugleich mit den ersten Atemzügen, entfaltet sich die Lunge. Dadurch nimmt der Druck im rechten Vorhof ab, so dass er niedriger liegt, als der Druck im linken Vorhof. Das Blut im rechten Vorhof strömt jetzt über die rechte Herzkammer in die Lunge. Nach Passage der Lungenstrombahn, wo jetzt der Gasaustausch stattfindet, gelangt das Blut über Lungenvenen, linken Vorhof und linker Herzkammer in den großen Kreislauf. Diese Veränderungen der Hämodynamik führen zu einem funktionellen Verschluss des Foramen ovale, da jetzt das Septum primum von der linken Seite gegen das Septum secundum gedrückt wird. Im Verlauf von einigen Wochen bis Monaten kommt es zu einer Verklebung der beiden Septumanteile und dadurch zum anatomischen Verschluss des Vorhofseptums.
  • Bei etwa 25% der Bevölkerung bleibt der anatomische Verschluß aus und beide Anteile des Septums können unter bestimmten Voraussetzungen auseinander treten und eine Verbindung zwischen den beiden Vorhöfen freigeben.
  • Die Häufigkeit eines offenen Foramen ovale nimmt mit zunehmenden Alter ab, während der mittlere Durchmesser in den Altersgruppen leicht zunimmt. Dies könnte dafür sprechen, dass sich sehr kleine PFOs im Verlauf des Lebens spontan anatomisch verschließen.
  • b) ASD:
  • Atrium Septum Defekt, Loch in der Vorhofscheidewand des Herzens (häufigster Defekt)
  • c) VSD:
  • Ventrikel Septum Defekt, Loch in der Kammerscheidewand
  • d) PDA:
  • Persistierender Duktus Arteriosus, offener Gang zwischen Aorta und Pulmunararterie (Lungenschlagader), welcher sich normalerweise nach der Geburt schließt
  • Dazu offenbart US 6,123,715 ein Verfahren zur Ausformung einer medizinischen Vorrichtung und weiterer medizinischer Vorrichtungen, für solche Anwendungen, die sich mit Hilfe dieses Verfahrens herstellen lassen.
  • Im Wesentlichen besteht das Verfahren gemäß US 6,123,715 aus den Schritten:
    • a) Verwendung eines Metallgeflechtes aus Nitinol (Titan/Nickellegierung), bestehend aus einer Vielzahl von Metall-Litzen, über eine Wärmebehandlung (definierter Temperaturbereich, ca. 500 bis 600°C/definierte Verweildauer im Wärmeofen von 3 bis 30 Minuten) kann die gewünschte Form erreicht und permanent stabilisiert werden,
    • b) Ausformung des Metallgewebes mittels einer Spritzgußform,
    • c) Wärmebehandlung des Metallgewebes um es, im Wesentlichen konform zur Prägeoberfläche des Formelementes, in einer vorbestimmten Konfiguration zu fixieren, und
    • d) Entfernen des Metallgewebes aus dem Formelement
  • Das fertige Metallgewebe definiert eine medizinische Vorrichtung, die zusammengefaltet durch einen Katheter oder dergleichen in ein Gefäß des menschlichen Körpers eingesetzt werden kann.
  • Mittlerweise gibt es von AGA verschiedene Vorrichtungen und Instrumente zur Behandlung von PFO, ASD, VSD und PDA, welche sämtlichst in der Grundform aus einem geflochtenen Schlauch hergestellt werden, wobei zunächst die beiden Enden jeweils mit einer Klemme fixiert werden und anschließend (siehe vorstehend a) bis d)) in eine stabile Endform gebracht werden, wobei sich zwei Doppelscheiben (proximal und distal) gegenüberstehen und durch ein sich verjüngendes Mittelteil verbunden sind.
  • Dieses sich verjüngende Mittelelement befindet sich genau in der Defektstelle des Vorhof- bzw. Kammerscheidewanddefektes. Fixiert wird das Device schließlich durch die beiden Doppelscheiben. Bei einem ASD-Occluder befindet sich somit die proximale Scheibe im rechten Vorhof und die distale Scheibe im linken Vorhof. Generell sind in den Doppelscheiben und im sich verjüngenden Mittelteil jeweils ein medizinisch zugelassenes Vlies befestigt, zum Beispiel Dacron-Vliese. Chemisch handelt es sich hier um den Polyester Polyethylenterephthalat, der technisch aus Polykondensation aus Ethylenglycol und Terephthalsäuredimethylester hergestellt wird. Diese Kunststoffvliese (Patches) dienen dazu, die Defektstelle zusätzlich abzudichten, damit kein Blutstrom mehr möglich ist zwischen dem rechten und linken Vorhof, bzw. der rechten und linken Herzkammer.
  • Nach unmittelbarem Einsetzen des Occlusionsinstrumentes (Occluder) ist der Restshunt zum Teil wesentlich kleiner als 5%; durch eine sofort beginnende Endothealisierung auf der Oberfläche des Occluders ist die vollständige Endothealisierung nach 6 bis 8 Wochen, spätestens nach einem halben Jahr erreicht, so dass es zu einem vollständigen Verschluss kommt.
  • Methoden der Wahl zum Nachweis des Verschlusses sind die transösophageale Echokardiographie (TEE) und durch intrakardialen Ultraschall. Dabei ist die Kontrastmittelinjektion mit Valsalva-Manöver („Bubble”-Nachweis) der Farbdopplerechokardiographie überlegen.
  • Neben dem Amplatzer-System mit Doppelschirm aus flexiblen, superelastischen Maschenwerk aus Nitinoldraht, selbst zentrierend, wobei für die PFO-Occluder der linksatriale und der um 7 bis 10 mm größere rechtsatriale Schirm kennzeichnend sind und für die ASD-Occluder etwas größere linksatriale Schirme eingesetzt werden für eine bessere Lokalisierung im Vorhofseptum, gibt es eine ganze Palette von anderen Devices, welche ausschließlich eine Therapieoption bei offenen Foramen ovale darstellen.
  • So sind aus der aktuellen Anwendung transvenöser PFO-Verschlußsysteme mit überwiegend Nitinolrahmen bekannt:
    • a) Cardia-Star-PFO-Occluder der Firma Cardia mit jeweils 6 Nitinol-Armen und Polyvinylalkohol als Patch-Trägermaterial.
    • b) Cardio SEAL-PFO-Occluder von NMT Medical Inc. mit flexible, septal gerichteten Nitinolarmen zur Erhöhung des koaxialen Anpressungsdruckes sowie Dacron-Trägermaterial (siehe dazu WO 2005/074814A2 ).
    • c) Helex-Gore-PFO-Occluder, bestehend aus einem Nitinol-Drahtrahmen sowie aus speziellen Polytetrafluoroethylen (PTFE)-Patchmaterial, das durch Rückzugsmanöver zu einem links- und rechtsatrialen Schirmchen koaxial zum Septum konfiguriert wird.
    • d) Premere-PFO-Occluder von St. Jude Medical, über eine Zugvorrichtung wird ein distal befindliches Kreuzsystem gepresst auf eine im rechten Vorhof befindliche Platte.
    • e) Solysafe-PFO-Occluder, mit zwei gegenüber liegenden Polyesterscheiben, welche über ein Zugsystem aus Draht, hergestellt aus Phynox (auf Kobaltbasis) und fixiert durch Drahthalter aus PEEK (Etheretherketone Polymer) zusammengezogen werden.
    • f) Occlutech-Figulla-PFO-Occluder, in ähnlicher Ausführung wie der Amplatzer-PFO-Occluder, allerdings distal ohne Klemme, das erfordert im Gegensatz zum Amplatzer-Occluder, hergestellt aus einem schlauchförmigen Drahtgewebe, eine andere Ausgangsform und zwar kam hier erstmalig ein Kugelgeflecht mit nur einer proximalen Klemme zur Anwendung.
  • ASD-Occluder sind bspw. aus WO 2007/110195 A1 und EP 1 965 706 A1 bekannt.
  • Darüber hinaus sind folgende weitere Vorrichtungen und Instrumente bekannt:
    • – ein PFO-Device mit einer auf der proximalen Seite befindlichen Scheibe mit Befestigungselementen, welche durch eine Zugvorrichtung mit einer flachen Scheibe auf der distalen Seite verbunden werden (siehe dazu US 2005/0256532 A1 ),
    • – ein PFO-Occluder mit zwei gegenüberliegenden je vierblättrigen „Probellern”, welche über eine Zugvorrichtung zusammengepresst werden (siehe dazu US 2007/0066994 A1 ),
    • – ein ähnliches, zu dem vorstehenden System, wobei auf jeder Seite sich jeweils ein „Probeller” mit je 9 Flügelscheiben befindet, (siehe dazu WO 2007/028092 A1 )
    • – Bei einem weiteren PFO-Device von NMT, dem Starflex-Occluder wurde beim Cardio-Seal-Occluder (siehe vorstehend) das Patch-Trägermaterial durch eine Kollagebeschichtung ersetzt, welche biologisch abbaubar ist. Dieses Beschichtungsmaterial hat keine Shape-Memory Eigenschaften.
  • Sämtliche bisher bekannte Occlusionsintrumente lassen sich durch Oberflächenbeschichtung der Metallteile in der Art verändern, dass letztlich die Verträglichkeit und Sicherheit für den Patienten wesentlich gesteigert werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Occlusionsinstrumente gemäß Stand der Technik bestehen aus Geflechten aus einer Vielzahl feiner, geflochtener Nitinol-Drähte in Form eines Jojos bzw. aus gelaserten Formelementen. Dabei hat das Formgedächtnismaterial Nitinol für Occlusionsinstrumente gewisse Nachteile. Nitinol, ist eine äquiatomare Legierung aus Nickel und Titan, das nur eine maximale Deformation von etwa 8% zeigt. Desweiteren ist Nitinol als Legierung ein permanenter Fremdkörper, so dass im implantierten Zustand gegebenenfalls toxikologische Effekte und Abwehrreaktionen des Körpers zu erwarten sind. Schliesslich können auch mechanischen Belastungen zu Materialermüdungen und Brüchen in den metallischen Strukturen führen. Das Nitinolgeflecht und der Nitinol-Stent weisen nach ihrer Weiterverarbeitung sowohl an der proximale Seite als auch an der distalen Seite des fertigen Occluders jeweils eine abstehende Hülse auf. In das distale und proximale Retentionsschirmchen und in dem dazwischen angeordneten Steg sind überwiegend Dacron-Patches eingenäht. Bei Dacron handelt es sich chemisch um Polyethylenterephthalat, ein technischer Polyester. Auch andere Patches, wie aus PTFE Polytetrafluorethylen, oder Polyvinylalkohol als Trägermaterial und ePTFE Mebrane Material sind biologisch nicht abbaubar.
  • Die bisher bekannten Geflechts-Occluder gemäß DE 103 38 702 B2 sind nicht in der Lage, einen PFO- bzw. ASD-Defekt funktionsgerecht zu verschließen, da bei einem solchen nach oben offenen röhrenförmigen Geflecht (distales Ende) die hälftige Doppelscheibe nicht in der Lage ist, einen ausreichenden Anpressdruck auszuüben, was dazu führt, dass der nach der Implantation vorhandene Restshunt nicht zum Verschluss des Defekts führen kann.
  • Darüber hinaus scheitert die Anwendung eines derartigen Trichteroccluders mit reiner Materialsubstitution gemäß EP 1 992 371 A1 und DE 10 2005 053 958 A1 (Ersatz des Metalls Nitinol durch bioresorbierbare und thermoplastisch verformbare Polymermaterialien mit oder ohne Formgedächtnischarakteristik) an dem Fehlen der notwendigen Statik, so dass nur geringe Rückstellkräfte bewirkt werden.
  • Andere Occlusionsinstrumente, welche im eingesetzten Zustand an der distalen Seite möglichst flach mit dem Septum abschließen, s. g. Kugel-Occluder gemäß DE 10 2006 013 770 A1 , haben sich in ihrer praktischen Anwendung im Patienten mit weniger als 1% Anteil am Gesamtvolumen der Occluder-Implantationen ebenfalls nicht durchgesetzt. Das liegt insbesondere daran, dass bei einem Kugelgeflecht (geschlossene Kugel) an der geschlossenen distalen Seite des Occluders die Geflechtsdrähte im entferntesten Teil um 180° gebogen werden müssen und zwar beim Transport in der Schleuse während des Implantationsvorganges. Um dieser extremen Biegung der Geflächtsdrähte entgegen zu wirken, bleibt bei der technischen Lösung gemäß gemäß DE 10 2006 013 770 A1 nur das Ausweichen auf wesentlich größere Schleusendurchmesser auf bis zu 15 French. Deshalb sind diese Occlusionsinstrumente in der Praxis insbesondere für die Kinder-Kardiologie wenig geeignet.
  • Die in der Praxis derzeit am häufigsten verwendeten Nitinol-Geflechts-Occluder mit zwei Klemmen (jeweils eine am distalen und am proximalen Ende) erlauben zwar auf Grund ihrer technischen Ausgestaltung den Einsatz relativ kleiner Schleusen (5 bis max. 11 French), haben jedoch den Nachteil, dass zu Beginn des Implantationsvorgangs die distale Klemme des Occlusionsintruments sehr weit in den linken Vorhof des Herzens als eine Art Spitze hinein ragt, was im Extremfall zu Komlikationen bei behandelten Patienten führt.
  • Sowohl Trichter- und Kugel-Occluder, als auch Occlusionsintrumente mit zwei Klemmen erfordern die bereits voran stehend beschriebene aufwendige Implantationstechnik mit der Herausnahme des Führungsdrahtes vor dem Einführen des Occluders in die Einführschleuse.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden, in dem ein biologisch abbaubares, insbesondere nitinolfreies Occlusionsinstrument bereitgestellt wird, das selbstexpandierend oder durch Hilfsvorrichtungen expandierbar ist und zur Behandlung von Defekten am und im Bereich des Herzens, aber auch in anderen Körperteilen, insbesondere zum Verschließen abnormer Gewebeöffnungen dient, wobei das Occlusionsinstrument mittels Katheter- bzw. Schleusensystem minimal-invasiv in den Körper eines Patienten einführbar ist, so dass die Belastung für den mit dem Occlusionsinstrument an Defekten zu versehenden Patienten gering gehalten wird und ein geringeres toxikologisches Risiko besteht.
  • Insbesondere PFO- bzw. ASD-Defekte sollen mit den zu schaffenden Occlusionsintrument funktionsgerecht zu verschließen sein.
  • Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1 oder 3 sowie 29 und 34. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den nachgeordneten Ansprüchen angegeben.
  • Das Wesen der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines medizinischen, selbstexpandierbaren oder durch Hilfsvorrichtungen expandierbaren Occlusionsinstruments in Form einer am distalen Ende offenen Kugel mit Klemmverschluss am proximalen Ende dieser Kugel zur Behandlung von Defekten am und im Bereich des Herzens, aber auch in anderen Körperteilen, insbesondere zum Verschließen abnormer Gewebeöffnungen, wobei das Occlusionsinstrument mittels Katheter- bzw. Schleusensystem minimal-invasiv in den Körper eines Patienten einführbar ist.
  • Erfindungsgemäß besteht diese Kugel aus:
    • – Geflechten dünner Fäden, auch kombiniert mit flächenförmigen Vliesen, zur besseren Unterbrechung des Blutstromes, bzw. Verschlusses der Defektstelle, oder
    • – Folienkörpern, bestehend aus hochflexiblen, elastischen Materialien, wobei es möglich ist, dass solche Folienkörper aus mehreren Schichten bestehen, oder
    • – Geflechten, auch mit Vliesen bzw. Folienkörpern, welche mittels mechanischen Hilfsvorrichtungen implantiert werden können, wobei die Hilfsvorrichtungen nach der Implantation unmittelbar wieder entfernt werden, oder
    • – Geflechten, auch mit Vliesen bzw. Folienkörpern, welche mittels mechanischen Hilfsvorrichtungen implantiert werden können, wobei die Hilfsvorrichtungen in der Phase des Einwachsens des Implantates in das menschliche Gewebe mit zunehmender Endothelialisierung an der Oberfläche desselbigen Implantates für einen längeren Zeitraum von 3 bis 10 oder mehr Monaten im Patienten verbleiben und anschließend explantiert werden, oder
    • – Geflechten, auch mit Vliesen bzw. Folienkörpern, welche mittels mechanischer Hilfsvorrichtungen implantiert werden können, wobei Hilfsvorrichtungen mit sehr großflächiger maschenartigen Struktur (siehe 28a–c, oder 35a–c) bzw. ähnliche Strukturen dauerhaft im Patienten verbleiben bzw. nicht explantiert werden, (sinnvoll insbesondere bei sehr großen Defekten bzw. sehr dünnen Gewebestrukturen im Bereich des Defektes).
  • Die erfindungsgemäßen seibstexpandierenden oder durch Hilfsvorrichtungen expandierbaren Occlusionsinstrumente sind auf Grund ihrer räumlichen Struktur in Form einer am distalen Ende offenen Kugel mit Klemmverschluss am proximalen Ende dieser Kugel und ihrer Beschaffenheit aus biologisch abbaubaren Formgedächtnis-Polymeren in der Lage, ihre Formgebung und Gestalt extrem zu verändern. So passen diese Occlusionsinstrumente ihre äußere Formgebung so an, dass ihr Transport bzw. das minimal-invasive Einführen in den Patienten über Schleußen- bzw. Kathetersysteme möglich ist, wobei das Occlusionsinstrument während des Einführens in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstrumentes eine zweite vorab festgelegte Formgebung aufweist, wobei das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung des Geflechts in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung des Geflechts in einem expandierten Zustand vorliegt.
  • Mit vorstehend aufgeführten erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumenten (Occludern) lassen sich in und um menschliche Organe liegende Körperöffnungen weitestgehend verschließen, und im Speziellen besonders angeborene bzw. erworbene Herzdefekte und Defekte im Bereich des Herzens, insbesondere PFO- bzw. ASD-Defekte, funktionsgerecht schließen.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumente eignen sich lineare, phasensegregierte Multiblock-Copolymernetzwerke, die zumindest zwei verschiedenen Phasen enthalten. Die erste Phase besteht aus Hartsegment-bildenden Polymerblöcken, die zur physikalischen Vernetzung der Polymerstruktur dienen und damit die permanente Form des Geflechts bestimmen bzw. stabilisieren. Die zweite Phase ist die Schaltsegment-bildende Phase aus Schaltsegment-bildende Polymerblöcken, die zur Fixierung der temporären Form des Geflechts dient und dementsprechend deren Phasenübergangstemperatur die Schalttemperatur ist. Oberhalb der Phasenüberstemperatur der Hartsegment-bildenden Phase kann die Formgebung des Geflechts durch konventionelle Verfahren, insbesondere durch Spritzguss- oder Extrusionsverfahren, eingestellt werden.
  • Als phasensegregierte Multiblock-Copolymernetzwerke mit Formgedächtnis-Effekt zur Herstellung von erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumenten eignen sich lineare, thermoplastische Polyurethan-Elastomere mit Multiblockcostruktur, wobei die Hartsegment-bildende Phase durch eine Umsetzung von Diisocyanaten, insbesondere Methylen-bis(4-phenylisocyanat) (MDI) oder Hexamethylendiisocyanat, mit Diolen, insbesondere 1,4-Butandiol (BD), gebildet wird, und wobei sich die Schaltsegment-bildende Phase aus oligomeren Polyether- bzw. Polyesterdiolen, insbesondere ausgehend von OH-terminierten Poly(tetrahydrofuran), Poly(ε-caprolacton), Poly(ethylenadipat) (PEA), Poly(ethylenglyocol) oder Poly(propylenglycol), ergibt. Beispielsweise ergeben sich aus MDI/BD als Hartsegment-bildende Phase und aus MDI und flexibles PEA-Diol der Molmasse von 300 bis 2000 g/mol teilkristalline lineare Multiblockcopolymere mit Formgedächtnis-Effekt und einer Schalttemperatur von Tg = –5 bis 48°C/nach 4.
  • Alternativ und vorteilhaft lassen sich als Formgedächtnis-Polymere zur Herstellung von erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumenten lineare, phasensegregierte AB-Diblock- oder ABA-Triblockcopolymere verwenden. [Beispielsweise AB-Blockcopolymere aus 34 Gew.-% Polystyrol (PS) als amorphem A-Block und 66 Gew.-% Poly(1,4-butadien) (PB) als teilkristallinem B-Block.] Der Glasübergang von PS liegt bekanntlich bei 90°C und bildet die Hartsegment-bildende Phase. Die Schmelztemperatur der PB-Kristallite dient als Schalttemperatur für den thermischen Formgedächtnis-Effekt und liegt zwischen 45 und 65 C. Ein ABA-Triblock-Copolymer mit Formgedächtnis-Effekt besteht z. B. aus teilkristallinem Poly(tetrahydrofuran) (PTHF) als zentralen B-Block und amorphen Poly(2-methyloxazolin) (PDX) als terminale A-Blöcke (5).
  • Die A-Blöcke mit einer mittleren Molmasse von 1500 g/mol zeigen eine Glasübergangstemperatur von 80°C und bauen die Hartsegmentphase auf. Der B-Block mit einer Molmasse zwischen 4100 und 18800 g/mol liegt teilkristallin vor und schmilzt je nach Molmasse zwischen 20 und 40°C. Damit lässt sich die Schalttemperatur in diesem Bereich variieren. Ebenfalls vorteilhaft erwiesen haben sich erfindungsgemäße Occlusionsinstrumente mit Formgedächtnis-Polymeren, die kovalent vernetzte Polymernetzwerke darstellen. Solche Polymernetzwerke lassen sich einfach durch vernetzende Polymerisation und/oder Polyaddition von difunktionellen Monomeren oder Makromeren unter Zusatz von tri- oder höherfunktionellen Vernetzern herstellen. Dabei können über eine geeignete Auswahl der Monomere, deren Funktionalität und den Anteil an Vernetzer die chemischen, thermischen und mechanischen Eigenschaften des gebildeten Polymernetzwerkes gezielt beeinflusst werden. Weiterhin ist es möglich, die Eigenschaften des Occlusionsinstruments beim Übergang aus der ersten vorab festgelegten Form zur zweiten vorab festlegten Form genau einzustellen. Solche kovalenten Polymernetzwerke können z. B. durch vernetzende Copolymerisation von Stearylacrylat und Methacrylsäure mit N,N'-Methylenbisacrylamid als Vernetzer aufgebaut werden, wobei dann der Formgedächtnis-Effekt des Polymernetzwerkes auf kristallisierenden Stearylseitenketten beruht und somit die Schmelz- bzw. Schalttemperatur zwischen 35 und 50°C liegt. Alternativ sind Polymernetzwerke mit Formgedächtnis-Effekt durch nachträgliche Vernetzung von geeigneten linearen oder verzweigten Polymeren herstellbar. So kann die Vernetzung durch ionisierende Strahlung oder durch thermische Spaltung radikal bildender Gruppen ausgelöst werden. Beispielsweise werden Polyethylenfolien mit Wärmeschrumpfeigenschaften durch Bestrahlung von Polyethylen mit γ-Stahlen erhalten oder werden vernetzte Polyethylen-Polyvinylacetat-Copolymere mit Formgedächtnis-Effekt durch Einkneten des radikalischen Initiators Dicumylperoxid gebildet. Die Vernetzungsdichte ist jeweils von den gewählten Reaktionsbedingungen sowie von der Molmasse und Struktur der Ausgangspolymeren abhängig.
  • Insbesondere liegt der Einsatz von biologisch abbaubaren Formgedächtnis-Polymeren für die Herstellung von medizinischen Occlusionsinstrumenten im Rahmen der Erfindung, was nachfolgend näher beschrieben wird.
  • Bioabbaubare Werkstoffe bzw. Polymere enthalten unter physiologischen Bedingungen spaltbare Bindungen. Dabei spricht man von Bioabbaubarkeit, wenn der Werkstoff unter Verlust der mechanischen Eigenschaft durch oder in einem biologischen System abgebaut wird. Die äußere Form und die Masse des Implantats bleiben während des Abbaus unter Umständen erhalten. Wird von einer Degradationszeit ohne zusätzlich quantifizierende Angaben gesprochen, so ist die Zeit, in der der vollständige Verlust der mechanischen Eigenschaft auftritt, gemeint. Unter biostabilen Werkstoffen versteht man solche, die in biologischen Systemen stabil sind und langfristig zumindest nur teilweise abgebaut werden. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass das medizinische Occlusionsinstrument der eingangs genannten Art und gemäß der zuvor genannten bevorzugten Weiterentwicklungen aus einem Geflecht besteht, welches aus einer Polymerzusammensetzung aufgebaut ist, die zumindest ein biologisch abbaubares Material enthält. Dabei ist besonders bevorzugt, dass das abbaubare Material ein hydrolytisch abbaubares Polymer ist, insbesondere Poly(hydroxycarbonsäuren) bzw. entsprechende Copolymere. Der hydrolytische Abbau hat den Vorteil, dass die Abbaugeschwindigkeit unabhängig vom Ort der Implantation ist, da Wasser überall vorhanden ist. Ausserdem können auch enzymatisch abbaubare Polymere eingesetzt werden bzw. deren Kombination mit hydrolytisch bioabbaubaren Polymeren. Typische hydrolysierbare chemische Bindungen, die in den Polymeren des Occlusionsinstruments enthalten sein können, sind Amid-, Ester- oder Acetal-Bindungen.
  • Zu den wichtigsten bioabbaubaren synthetischen Polymerklassen, aus denen das Geflecht des erfindungsgemäßen Occlusionsinstrument in vorteilhafter Weise gebildet ist, gehören:
    • – Polyester, wie Poly(milchsäure) PLA, Poly(glycolsäure) PGA, Poly(3-hydroxybuttersäure) PBA, Poly(4-hydroxyvaleriansäure) PVA oder Poly(ε-caprolacton) PCL bzw. entsprechende Copolymere (Darstellung in 6).
    • – Polyanhydride, die aus Dicarbonsäuren wie zum Beispiel Glutar-(PAG), Bernstein-(PAB) oder Sebacinsäure (PAS) gebildet werden.
    • – Poly(aminosäure)n oder Polyamide, wie zum Beispiel Poly(serinester) PSE oder Poly(asparaginsäure) PAA (7).
  • Beim Abbau beobachtet man zwei Mechanismen. Beim Oberflächenabbau findet die Hydrolyse chemischer Bindungen ausschliesslich an der Oberfläche statt. Aufgrund des hydrophoben Charakters der betreffenden Polymeren erfolgt der Abbau schneller als die Diffusion von Wasser in das Innere. Diesen Mechanismus beobachtet man vor allem bei Poly(anhydride)n. Erfolgt der Polymerabbau im gesamten Volumen, so ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt die hydrolytische Bindungsspaltung, da die Diffusion von Wasser in die eher hydrophile Polymermatrix relativ schnell erfolgt. Dieser Mechnismus ist für Poly(hydroxycarbonsäuren), wie Poly(milchsäure) oder Poly(glycolsäure) bzw. entsprechende Copolymere typisch.
  • Für die Anwendung von bioabbaubaren Polymeren ist entscheidend, dass sie einerseits mit einer kontrollier- bzw. einstellbaren Geschwindigkeit abbauen und andererseits die Abbauprodukte nichttoxisch sind. Der Begriff der Resorption eines Polymerwerkstoffs bezieht sich auf den Abbau der Substanz oder der Masse bis hin zur vollständigen Entfernung eines Werkstoffs aus dem Körper über den natürlichen Stoffwechsel.
  • Bei homogenen Implantaten (Occlusionsinstrumenten) aus nur einem abbaubaren Polymer beginnt die Resorption ab dem Zeitpunkt des vollständigen Verlustes der mechanischen Eigenschaften.
  • Die Angabe der Resorptionszeit umfasst den Zeitraum von der Implantation bis zur vollständigen Eliminierung des Implantates. Dabei sind abbaubare Implantate mit Formgedächtnis-Eigenschaften besonders effektiv. Solche abbaubaren Implantate können beispielsweise in komprimierter (temporärer) Form durch eine kleine Inzision in den Körper eingebracht werden, wo sie ihre gespeicherte, anwendungsrelevante Gestalt nach Erwärmen auf Körpertemperatur annehmen. Nach einer vorgegebenen Zeit wird das Implantat abgebaut; eine zweite Operation zu seiner Entfernung kann damit entfallen.
  • Auf der Basis der bekannten bioabbaubaren Polymeren lassen sich Strukturelemente für den Aufbau von bioabbaubaren Formgedächtnis-Polymeren ableiten. Dabei müssen geeignete Netzstellen, die die permanente Form fixieren, und Netzketten, die als Schaltelemente dienen, so ausgewählt werden, dass einerseits die Schalttemperatur durch die physiologischen Bedingungen realisiert werden kann, und andererseits toxikologische Probleme der möglichen Abbauprodukte ausgeschlossen werden. So lassen sich ausgehend von den thermischen Eigenschaften der bereits bekannten abbaubaren Implantatmaterialien geeignete Schaltsegment für bioabbaubare Formgedächtnis-Polymere auswählen. Dabei ist ein thermischer Übergang der Schaltelemente im Bereich zwischen Raumtemperatur und Körpertemperatur von besonderem Interesse. Für diesen Übergangstemperaturbereich lassen sich bioabbaubare Polymersegmente durch Variation des stöchiometrischen Verhältnisses der bekannten Ausgangsmonomere und der Molekulargewichte der gebildeten Polymeren im Bereich von ca. 500 bis 10000 g/mol gezielt massschneidern. Geeignete Polymersegmente sind z. B. Poly(ε-caprolacton)diole mit Schmelztemperaturen zwischen 46 und 64°C oder amorphe Copolyester auf Basis der Milch- und Glycolsäure mit Glasübergangstemperaturen zwischen 35 und 50°C. Dabei lassen sich die Phasenübergangstemperaturen, d. h. die Schmelz- oder Glasübergangstemperatur der polymeren Schaltsegmente mit deren Kettenlänge oder durch den Einbau bestimmter Endgruppen weiter verringern. Die so maßgeschneiderten polymeren Schaltelemente lassen sich dann in physikalisch oder kovalent vernetzte Polymernetzwerke einbauen, wodurch der gezielt aufgebaute bioabbaubare Formgedächtnis-Polymerwerkstoff entsteht.
  • Beispielsweise lassen sich bei dem erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumente bioabbaubare thermoplastische amorphe Polyurethan-Copolyester-Polymernetzwerke mit Formgedächtnis-Eigenschaften einsetzen. Dabei werden zunächst geeignete bioabbaubare sternförmige Copolyesterpolyole auf der Basis von käuflichen Dilactid DL (cyclisches Milchsäuredimer), Diglyocolid DG (cyclisches Glycolsäuredimer) und Trimethylolpropan TP (Funktionalität F = 3) bzw. Pentaerythrit PE (F = 4) mit Glasübergangstemperaturen zwischen 36 und 59°C hergestellt, die dann mit dem kommerziellen Trimethylhexamethylendiisocyanat TMDI unter Bildung eines bioabbaubaren Polyurethannetzwerkes vernetzt werden, wobei die Struktur der aufgeführten Monomerkomponenten in 8 dargestellt ist.
  • Die aus den voran stehenden Monomeren gebildeten gebildeten amorphen Polyurethan-Copolyester-Polymernetzwerke mit Formgedächtnis-Eigenschaften zeigen eine Glasübergangstemperatur Tg zwischen 48 und 66°C und einen Zug-Elastizitätsmodul zwischen 330 und 600 MPa bzw. eine Zugfestigkeit zwischen 18,3 und 34,7 MPa. Durch Erwärmung dieser Netzwerke etwa 20°C oberhalb dieser Schalttemperatur bilden sich gummielastische Materialien, die sich zwischen 50 und 65% zu einer temporären Form deformieren lassen. Durch Abkühlen auf Raumtemperatur bildeten sich deformierte Formgedächtnis-Polymernetzwerke, die einen deutlichen höheren Zug-Elastizitätsmodul von 770 bis 5890 MPa zeigen.
  • Die Polyurethan-Copolyester-Polymernetzwerke lassen sich in einem wässrigen Phosphatpuffer bei 37°C über einen Zeitraum zwischen ca. 80 und 150 Tage vollständig abbauen. Durch Optimierung der Zusammensetzung der bioabbaubaren Schaltsegmente lassen sich auch wesentlich schneller oder langsamer abbaubare Polyurethan-Copolyester-Polymernetzwerke mit Shape-Memory-Eigenschaften herstellen. Weitere Alternativen sind bioabbaubare Polyurethan-Multiblockcopolymere mit Formgedächtnis-Effekt auf der Basis von Poly(p-dioxanon) PDO als Hartsegment und TMDI als Diisocyanat sowie Polyurethan-Multiblockcopolymere mit den Schaltsegmenten Poly(lactid-co-glycolid) PDLG bzw. Poly(ε-caprolacton) PCL, die Multiblockcopolymere mit einer Schalttemperatur von 37 bzw. 42°C ergeben. Der hydrolytische Abbau der Polymeren zeigt, dass die Multiblockcopolymere auf Basis von PCL weniger stark abbauen als im Falle der Multiblockcopolymere auf Basis von PDLG (9).
  • Alternativ wird das Geflecht des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments aus bioabbaubaren Formgedächtnis-Polymeren auf Basis von kovalenten Netzwerken z. B. ausgehend von Oligo(ε-caprolacton)dimethacrylat und n-Butylacrylat gebildet (10).
  • Die Synthese dieser bioabbaubaren Formgedächtnis-Polymeren kann ausgehend von n-Butylacrylat erfolgen, das wegen der niedrigen Glasübergangstemperatur von reinem Poly(n-butylacrylat) von –55°C als Weichsegment-bildende Komponente verwendet werden kann. Die Netzwerksynthese ist z. B. durch Photopolymerisation einfach möglich, wobei sich die Schalttemperatur und die mechanischen Eigenschaften des kovalenten Netzwerkes über die Molmasse des makromolekularen Oligo(ε-caprolacton)dimethacrylates und den Gehalt an comonomerem n-Butylacrylat steuern lassen. So lässt sich die Molmasse des Oligo(ε-caprolacton)dimethacrylates zwischen 2000 und 10000 g/mol und der n-Butylacrylatgehalt zwischen 11 und 90 Masse-% variieren. Bei einem Polymernetzwerk auf der Basis einer Mischung des niedermolekularen Oligo(ε-caprolacton)dimethacrylat mit 11 Masse-% an n-Butylacrylat ergab sich ein Schmelzpunkt von 25°C.
  • Durch gezielte Auswahl der Komponenten lassen sich die für die jeweilige Anwendung optimalen Parameter, wie die mechanischen Eigenschaften, die Deformierbarkeit, die Phasenübergangstemperaturen und dabei vor allem die Schalttemperatur, sowie die Abbaugeschwindigkeit der Polymeren einstellen.
  • Im Rahmen der Erfindung liegt darüber hinaus der Einsatz von röntgensichtbaren, biologisch abbaubaren Formgedächtnis-Polymeren für die Herstellung von medizinischen Occlusionsinstrumenten, was nachfolgend näher beschrieben wird. Es handelt sich dabei bioresorbierbare und thermoplastisch verformbare Polymere mit und ohne Formgedächtnis-Charakteristik, die a) einerseits in den Wiederholungseinheiten der Polymerketten röntgenopake Gruppen enthalten und/oder b) andererseits mit bioresorbierbaren, röntgenopaken Nanopartikeln modifiziert sind.
  • Gemäß der Ausführungsform a) der Erfindung sind gemäß der Erfindung die im Röntgenlicht sichtbaren, bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren dadurch charakterisiert, dass sie folgende röntgenopake Baugruppen mit Triiodphenyl-Seitengruppen entsprechend der Formel (I) enthalten (11), wobei:
    L H oder eine wasserlöslichkeitsvermittelnde Carboxylat-, Ammonium-, Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat- oder Sulfonat-Gruppe oder ein Oligoethylenoxid-
    oder Acetylamino-Rest darstellt,
    n zwischen 0, 1 oder 2 variieren kann,
    Y, X entfällt oder Verbindungsgruppen, wie Ether-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamid- oder Uretgan-Gruppen darstellen,
    R1 entfällt oder ein 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer organischer Rest ist, der aus 1 bis 15 Kohlenstoffatomen besteht,
    A ein m + 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer organischer Rest ist, der 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthält und
    m zwischen 1 und 4 variieren kann und die Substitution des Phenylrestes durch die Iod-Atome in freie o- m- oder p-Positionen erfolgen kann.
  • Dabei ist in einer Ausführungsform besonders bevorzugt, wenn
    L H, eine wasserlöslichkeitsvermittelnde Carboxylat-, Ammonium-, Phosphat-, Sulfat-Gruppe oder ein Oligoethylenoxid- oder Acetylamino-Rest darstellt,
    n zwischen 0, 1, oder 2 variiert,
    Y, X entfällt oder Verbindungsgruppen, wie Carbonsäureester- oder Urethan-Gruppen darstellen,
    R1 entfällt oder ein 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer Rest ist, der aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht,
    A ein m + 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer organischer Rest ist, der 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält und
    m zwischen 1 und 2 variiert und die Substitution des Phenylrestes durch die Iod-Atome in freie o- m- oder p-Positionen erfolgt.
  • Weiterhin sind Baugruppen mit Triiodphenyl-Seitengruppen besonders geeignet, die sich von kommerziellen Triiodphenyl-Derivaten ableiten, wie z. B. 2,4,6-Triiodbenzoesäure (sTIBA), 3,5-Bis(acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure (BATIBA, Diatrizoic acid) oder 5-(α-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-di(1,3-hydroxyisopropylamid) (HTIBAM, Iopamidol), 12.
  • Außerdem können als Synthesebausteine folgende kommerzielle Triiodverbindungen verwendet werden: 2,3,5-Triiodbenzoesäure (asTIBA), 2,3,5-Triiodbenzylalkohol (TIBal), oder 2,4,6-Triiodphenol (TIPh), 13.
  • Mit diesen Triiodphenyl-Derivaten lassen sich durch Reaktion mit geeigneten multifunktionellen organischen Verbindungen, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Schutzgruppen-Technik geeignete röntgenopake Baugruppen mit Triiodphenyl-Seitengruppen entsprechend der Formel (I) herstellen.
  • So kann z. B. Pentaerythrit (PE) in einer 1. Stufe durch Ketalisierung mit Dimethoxyaceton (DMA) zu einem Monoaceton-Pentaerythrit (MAPE) umgesetzt werden. Anschließend lassen sich die beiden freien OH-Gruppen in einer 2. Stufe mit 2,3,5-Triiodbenzoesäure (asTIBA) verestern. Schließlich wird in einer 3. Stufe die Aceton-Schutzgruppe sauer hydrolytisch wieder abgespalten, wodurch sich das zwei Triiodphenyl-Seitengruppen enthaltene Diol PE-D (asTIBA) bildet (14).
  • Dabei kann die Synthese alternativ auch so erfolgen, dass MAPE zum Einbau eines Spacers zunächst mit Glutarsäureanhydrid (GA) verestert wird, dann durch Umsetzung mit 2,4,6-Triiodphenol (TIPh) der Einbau der beiden Triiodphenyl-Seitengruppen erfolgt und schließlich in der letzten Stufe die Aceton-Schutzgruppe abgespalten wird, wodurch sich das zwei Triiodphenyl-Seitengruppen enthaltene Diol PE-GA-D (TIPh) bildet (15).
  • Neben Pentaerythrit können in analoger Weise andere multifunktionelle organische Verbindungen mit mindestens drei gleichen oder unterschiedlichen funktionellen Gruppen zur Herstellung der röntgenopaken Baugruppen verwendet werden. Die funktionellen Gruppen können z. B. Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Carboxylgruppen sein. Besonders geeignet erscheinen dabei hydroxylgruppenhaltige Verbindungen mit mehr als drei Hydroxylgruppen pro Molekül. Diese Verbindungen können neben Hydroxylgruppen weitere funktionelle Gruppen enthalten. Hydroxylgruppenhaltige Verbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen röntgenopaken Bausteine geeignet sind, umfassen neben Pentaerythrit beispielsweise Erythrit, Xylit, Sorbit, Inosit, Methylglucosid oder Chinasäure. Entsprechend der Art und Anzahl der funktionellen Gruppen in diesen multifunktionellen Verbindungen lassen sich unter Nutzung von geeigneten, nach dem Stand der Technik bekannten Schutzgruppentechniken erfindungsgemäße röntgenopake Baugruppen synthetisieren.
  • Die röntgenopaken Baugruppen der Formel (I) lassen sich in bioresorbierbare Polymere durch Copolymerisation, Cokondensation bzw. Polyaddition einbauen. Dabei können die bekannten und voran stehend genannten bioabbaubare synthetische Polymerklassen Polyester (PLA, PGA, PBA, PVA, und PCL), Polyanhydride, Poly(aminosäure)n sowie Polyamide (vgl. J. M. Mayer, D. L. Kaplan, Trends Polym. Sci. 2 (1994) 227) zur Anwendung kommen. Beispielsweise können die röntgenopaken Baugruppen der Formel (I) wie z. B. das Diol PE-D (asTIBA) als Starteralkohol für die Ringöffnungspolymerisation z. B. von Lactid eingesetzt werden. Dadurch erhält man OH-terminierte bioabbaubare, röntgenopake Polymere PE-D(asTIBA)-(PLA-OH) (16).
  • Anschliessend lässt sich das OH-terminierte, bioabbaubare, röntgenopake Polymer PE-D(asTIBA)-(PLA-OH) mit kommerziellen Diisocyanaten, wie z. B. Trimethylhexamethylendiisocyanat (TMDI) unter Bildung eines bioabbaubaren, röntgenopaken Polyurethannetzwerkes vernetzen. Ausserdem sind durch Umsetzung des OH-terminierten, bioabbaubaren, röntgenopaken, Polymeren PE-D(asTIBA)-(PLA-OH) mit Diisocyanaten und z. B. Poly(ethylenadipat)-Diol der Molmasse von 300 bis 2000 g/mol Multiblockcopolymere mit Formgedächtnis-Effekt und einer Schalttemperatur von Tg = –5 bis 48°C zugänglich.
  • Weiterhin lassen sich die OH-terminierten, bioabbaubaren, röntgenopaken Polymeren PE-D(asTIBA)-(PLA-OH) durch Umsetzung z. B. mit Methacrylsäurechlorid in radikalisch polymerisierbare, bioabbaubare, röntgenopake Telechele umwandeln. Diese Telechele können dann in Gegenwart eines radikalischen Initiators und gegebenenfalls von weiteren radikalisch polymerisierbaren Comonomeren copolymerisiert werden, wobei dann ein bioabbaubares, röntgenopakes, kovalentes Polymernetzwerk gebildet wird. In diesem Zusammenhang ist es vorteilhaft, als Comonomere bekannte, kommerziell gut zugängliche und als bioverträglich bekannte, röntgenopake Mono- oder Dimethacrylate einzusetzen, siehe z. B. die nachfolgend dargestellten Comonomere und vgl. N. Moszner, u. Salz, A. M. Klester, V. Rheinberger, Angew. Makromol. Chem. 224 (1995) 115, K. W. M. Davy, M. R. Anseau, M. Odlyha, G. M. Foster, Polym. Intern. 43 (1997) 143 (17).
  • Ein Vorteil besteht hierbei darin, dass man auf Comonomere mit bekannter Reaktivität und Röntgenopazität zurückgreifen kann.
  • Außerdem kann eine Vernetzung auch nach einer Fadenbildung der Komponenten bzw. nach der Herstellung von Formteilen, wie z. B. Occlusionsinstrumenten, erfolgen. Besonders geeignet ist dabei eine strahlungsinduzierte Vernetzung unter Verwendung von energiereicher Strahlung, wie z. B. γ-Strahlung. In diesem Zusammenhang kann eine weitere Verbesserung der mechanischen Eigenschaften, wie der Reißfestigkeit oder des Elastizitätsmoduls, durch gezielte Auswahl der Strahlungsbedingungen, z. B. der Strahlungsdosis, erreicht werden.
  • Für die Bioresorbierbarkeit der röntgenopaken, thermoplastisch verformbaren Polymeren ist von Vorteil, dass die röntgenopaken Baugruppen mit Triiodphenyl-Seitengruppen entsprechend der Formel (I), die beim Bioabbau freigesetzt werden, eine hinreichende Löslichkeit in Wasser besitzen. Ein Vorteil von wasserlöslichen Triiodphenyl-Seitengruppen besteht darin, dass sie zu besonders gut bioresorbierbaren Polymeren führen. Dies kann durch den Einbau von wasserlöslichkeitsvermittelnden Carboxylat-, Ammonium-, Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat- oder Sulfonat-Gruppen oder von Oligoethylenoxid- oder Acetylamino-Resten erreicht werden.
  • Zur Modifizierung und Einstellung der mechanischen, thermischen und/oder spezifischen Applikationseigenschaften können den röntgenopaken, thermoplastisch verformbaren Polymeren vor oder während der Formgebung Additive zugesetzt werden. Solche Additive sind beispielsweise Weichmacher, polymere oder niedermolekulare organische Füllstoffe, Farbstoffe, die Biodegradation beeinflussende Substanzen oder zusätzlich die Röntgenopazität verstärkende anorganische oder organische Verbindungen.
  • Gemäß der Ausführungsform b) der Erfindung sind die im Röntgenlicht sichtbaren, bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren dadurch charakterisiert, dass die bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren mit oder ohne Formgedächtnis-Charakteristik mit bioresorbierbaren, röntgenopaken Nanopartikeln modifiziert werden. Diese Nanopartikel lassen sich durch Nanoverkapselung von bioresorbierbaren, röntgenopaken Verbindungen herstellen. Die Mikro- oder Nanoverkapselung von feindispersen flüssigen oder festen Komponenten durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren ist eine bekannte Technologie, die z. B. zum Schutz von weniger stabilen Komponenten vor Umgebungseinflüssen, zur Verringerung des Geruchs von übelriechenden Komponenten oder zur Herstellung von Medikamenten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, eingesetzt wird, vgl. C. A. Finch, in: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 4. Ed., Vol. A16, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim etc. 1993, 575; C. Thies, in: Encylopedia of Polymer Science and Engineering, Vol. 9, John Wiley & Sons, New York etc. 1988, 724. Je nach Herstellungsverfahren lassen sich dabei die für die erfindungsgemäße Modifizierung der bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren benötigten Nanokapseln in einer Größe von ca. 50 bis 1000 nm herstellen. Die einzelnen Herstellungsverfahren von Nanokapseln unterscheiden sich danach, ob Monomere oder Polymere als Ausgangsstoffe für die Wandbildung verwendet werden und ob die Wandbildner in einer der Phasen (Kern- oder kontinuierliche Phase) oder in beiden vorgelegt werden. Dabei ist es meist nicht notwendig, dass perfekt sphärische Kapsel gebildet werden. Die besonders kleinen Nanokapseln lassen sich über sog. Miniemulsionen herstellen, vgl. N. Bechthold, F. Tiarks, M. Willert, K. Landfester, M. Antonietti, Macromol. Symp. 2000, 151, 549. Für die erfindungsgemäßen bioresorbierbaren, röntgenopaken Nanopartikel ist es vorteilhaft, ein wasserlösliches oder bioabbaubares Polymer als Hüllmaterial einzusetzen. Der Vorteil der Verwendung von wasserlöslichen oder bioabbaubaren Hüllpolymer besteht darin, dass sie zu besonders gut bioresorbieren Nanopartikel führen. Als wasserlösliche Polymere kommen beispielsweise kommerziell verfügbare Stärke oder Cellulosederivate, wie z. B. Natriumalginat oder Carboxymethylcellulose, sowie Pullulan, Polyvinylalkohol oder Gelatine in Frage. Als nichtwasserlösliche, bioabbaubare Polymere sind erfindungsgemäß die schon voran stehend genannten Polyester auf der Basis von α-Hydroxycarbonsäuren, wie Milchsäure oder Glycolsäure, sowie deren Copolymere, Polyanhydride und Poly(α-aminosäure)n besonders geeignet. Außerdem lassen sich auch Polyorthoester (POE) oder Polyphosphazene (PPZ) verwenden (18).
  • Als Kernmaterial für die bioresorbierbaren, röntgenopaken Nanopartikel können geeignete Derivate der voran stehend genannten kommerziellen Triiodphenyl-Verbindungen, wie z. B. 2,4,6-Triiodbenzoesäure (sTIBA), 3,5-Bis(acetamido)-2,4,6-triiodbenzoesäure (BATIBA, Diatrizoic acid), 5-(α-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-di(1,3-hydroxyisopropylamid) (HTIBAM, Iopamidol), 2,3,5-Triiodbenzoesäure (asTIBA), 2,3,5-Triiodbenzylalkohol (TIBal) oder 2,4,6-Triiodphenol (TIPh) verwendet werden. Durch die gezielte Auswahl bestimmter Polymere lassen sich die Geschwindigkeit der Bioabbaubarkeit bzw. Bioresorption, die Quellbarkeit, die Stabilität und mechanischen Eigenschaften der Polymernanokapseln gezielt einstellen.
  • Durch Schmelz- oder Lösungsspinnen der erfindungsgemäßen bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren mit oder ohne Formgedächtnis-Charakteristik, die einerseits in den Wiederholungseinheiten der Polymerketten röntgenopake Triiodphenyl-Seitengruppen entsprechend der oben stehenden Formel (I) enthalten und/oder andererseits die mit bioresorbierbaren, röntgenopaken Nanopartikeln modifiziert sind, lassen sich Fäden herstellen. Diese Fäden können sowohl aus einem einzigen Faden, einem so genannten Monofil, als auch aus mehreren Einzelfilamenten, welche dann ein so genanntes Multifilament (auch Multifilamentgarn genannt) bilden, bestehen, wobei Monofile für gewöhnlich dicker als Einzelfilamente der Multifilamentgarne sind. Aus der Schmelze geformte Fäden werden nach dem Spinnen abgekühlt und die dabei stattfindende Wärmeübertragung durch gekühlte Medien verbessert. Die Festigkeit der erhaltenen Fäden wird bei Bedarf durch Recken gesteigert, weitere Verfahren zur Steigerung der Festigkeit sind thermische Behandlung, Vernetzung oder auch Kombinationen dieser Verfahren. Das Recken lässt sich durch Erwärmung der Fäden unterstützen, wobei die Erwärmung durch Luft oder andere Gase, zum Beispiel Stickstoff, Flüssigkeiten oder Strahlung (Mikrowellen, IR-Strahlung) erfolgen kann. Der Zusammenhalt des das Multifilamentgarn bildenden Verbands aus Einzelfilamenten kann durch Aufbringen von Drehungen und/oder durch Verwirbeln verbessert werden. Neben diesen Verfahren der Verbesserung des Zusammenhalts ist auch die Nutzung adhäsiv wirkender Substanzen möglich. Auf Basis der Fäden aus bioresorbierbaren, röntgenopaken Polymeren können dann entsprechende Geflechte oder auch andere geeignete textile Flächengebilde für Occlusionsinstrumente hergestellt werden. Dabei werden zunächst flexible Endlosgeflechte bzw. flexible trichter- oder kugel/birnen/tropfenförmiges Geflecht mittels einer Flechtmaschine ausgebildet. Insbesondere können zur Geflechtherstellung Multi- oder Monofilamente verwendet werden.
  • Sämtliche vorgenannten biologisch abbaubaren Form-Gedächtnis-Polymere sind gemäß der Erfindung als Material für die erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumente in Form einer am distalen Ende offenen Kugel mit Klemmverschluss am proximalen Ende dieser Kugel verwendbar.
  • Vermittels der erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumente in Form einer am distalen Ende offenen Kugel mit Klemmverschluss am proximalen Ende dieser Kugel sind verlässliche, einfache Verschlussvorrichtungen zur Anwendung im Herzen und im Bereich des Herzens herstellbar, die so geformt sind, dass damit persistierende Foramen ovale (PFO), atriale Septum-Defekte (ASD), ventrikuläre Septum-Defekte (VSD) und Patent Ductus Arteriosus (PDA) behandelt werden können, und zwar in der Form, dass das Geflecht, bzw. gelaserte Stentformen, bzw. Folienkörperwie bereits beschrieben- durch biologisch abbaubare Formgedächtnis-Polymere aufgebaut sind, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen seibstexpandierenden und durch Hilfsvorrichtungen expandierbaren Occlusionsinstrumente sind in der Lage, ihre Formgebung und Gestalt extrem zu verändern. So passen diese Occlusionsinstrumente ihre äußere Formgebung so an, dass ihr Transport bzw. das minimal-invasive Einführen in den Patienten über Schleußen- bzw. Kathetersysteme möglich ist, wobei das Occlusionsinstrument während des Einführens in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstrumentes eine zweite vorab festgelegte Formgebung aufweist, wobei das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung des Geflechts in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung des Geflechts in einem expandierten Zustand vorliegt.
  • Mit vorstehend aufgeführten Occlusionsinstrumenten (Occludern) lassen sich in und um menschliche Organe liegende Körperöffnungen weitestgehend verschließen, und im Speziellen besonders angeborene bzw. erworbene Herzdefekte und Defekte im Bereich des Herzens.
  • Die Erfindung wird nachstehend an Hand der schematischen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
  • 2 Prozess der Programmierung und Wiederherstellung der Form als Schema,
  • 3 Molekularer Mechanismus eines thermisch induzierten Formgedächtnis-Überganges eines teilkristallinen Polymernetzwerkes als Schema,
  • 4 Phasensegregierte Multiblockcopolymernetzwerke mit Formgedächtnis-Effekt, lineare, thermoplastische Polyurethan-Elastomere mit Multiblock-costruktur,
  • 5 Phasensegregierte AB-Di-Block- oder ABA-Triblockpolymere,
  • 6 Polyester-Beispiele als bioabbaubare synthetische Polymerklasse,
  • 7 Polyanhydride, Poly(aminosäure)n oder Polyamide als weitere bioabbaubare synthetische Polymerklassen,
  • 8 Bioabbaubare thermoplastische amorphe Polyurethan-Copolyester-Polymernetzwerke mit Formgedächtnis-Eigenschaften,
  • 9 Hydrolytischer Abbau von Polymeren am Beispiel von Multiblockcopolymeren auf Basis von PCL,
  • 10 Alternative Variante aus bioabbaubaren Formgedächtnis-Polymeren auf Basis von kovalenten Netzwerken,
  • 12 Weitere Beispiele für Baugruppen mit Triiodphenyl-Seitengruppen, die sich von kommerziellen Triidphenyl-Derivaten ableiten
  • 13 In Frage kommende kommerzielle Triiodverbindungen als Synthesebausteine,
  • 14 Dreistufige Spaltung von Pentaerythrit zur Bildung des in zwei Triiodphenyl-Seitengruppen enthaltenen Diol PE-D(as TIBA),
  • 15 Alternative Synthese zur Bildung des in zwei Triiodphenyl-Seitengruppen enthaltenen Diol PE-GA-d(TIPh),
  • 16 Einbau von röntgenopaken Baugruppen in bioresorbierbare Polymere durch Copolymeration, Cokondensation bzw. Polyaddition am Beispiel des röntgenopaken Polymer PE-D(as TIBA)-(PLA-OH),
  • 17 Umwandlung OH-terminierbarer bioabbaubarer, röntgenopaker Polymere am Beispiel PE-D(asTIBA)-(PLA-OH) in radikalisch polymerisierbare, bioabbaubare, röntgenopake Telechele,
  • 18 Im Röntgenlicht sichtbare, bioresorbierbare und thermoplastisch verformbare Polymere (Ausführungsform b) am Beispiel von Polyorthoester (POE) oder Polyphosphazene (PPZ),
  • 19a, b Geflechtsformen hergestellt aus der Grundform zylindrisches Endlosgeflecht für PFO-, ASD-, PDA-, VSD- und LAA-Occluder,
  • 20a, b Trichtergeflecht zur Herstellung eines Occluders mit einer proximalen Klemme für PFO-Occluder,
  • 21a, b Kugelgeflecht zur Herstellung eines Occluders mit einer proximalen Klemme für PFO- und ASD-Occluder,
  • 22a, b Flechtvorrichtung am Beispiel der Herstellung eines Trichtergeflechtes,
  • 23a, b Flechtmaschine für die Herstellung von Trichter- und Kugelgeflechten,
  • 24a–c eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments in Form eines zum distalen Ende offenen Kugelgeflechts in drei Ansichten,
  • 25a, b eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments in Form eines zum distalen Ende offenen Folienoccluders,
  • 27a–c eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments in Form eines Geflecht-Occluders mit offenem distalen Ende in Kombination mit einer Hilfsvorrichtung, welche nach der Implantation wieder entfernt wird in drei Ansichten:
    • a) Draufsicht,
    • b) Räumliche Darstellung,
    • c) Seitenansicht,
  • 28a–c eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments mit einer Hilfsvorrichtung, welche nach Implantation des Occluders nach 27 wieder entfernt wird in drei Ansichten:
    • a) Draufsicht,
    • b) Räumliche Darstellung
    • c) Seitenansicht,
  • 29a–c eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments in Kombination mit einer weiteren Variante einer Hilfsvorrichtung gemäß 27,
  • 30a–c Separate Darstellung der Hilfsvorrichtung gemäß 29 in drei Ansichten,
  • 31a–c eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments mit eines Occluders aus Geflecht oder Folie in Verbindung mit einer Hilfsvorrichtung aus Einzel-Elementen in drei Ansichten,
  • 32a–c die Hilfsvorrichtung gemäß 31 in Einzeldarstellung und drei Ansichten,
  • 33a–h die Hilfsvorrichtung gemäß 31 in Phasenbildern während der Implantation, permanente Seitenansichten mit teilweiser Schnittdarstellung,
  • 34a–c eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments in Form eines an der distalen Seite geöffneten Geflechts-Occluders in Verbindung mit einer Hilfsvorrichtung, welche nach der Implantation bis zum Abschluss der Endothelialisierung im Patienten verbleibt in drei Ansichten:
    • a) Draufsicht,
    • b) Räumliche Darstellung
    • c) Seitenansicht,
  • 35a–c eine Hilfsvorrichtung für Implantation zum Verbleib im Patienten für einen längeren Zeitraum in drei Ansichten:
    • a) Draufsicht,
    • b) Räumliche Darstellung
    • c) Seitenansicht,
  • 36a–c Varianten von formschlüssigen PDA-Occludern auf Basis Polymerer Schaumstoffe und
  • 37a-c PDA-Form-Occluder auf Basis Polymerer Schaumstoffe
  • Durch bekannte Flechttechnologien lassen sich bestimmte Geflechtskörper herstellen. So werden nach dem Grundprinzip von AGA, hergestellt aus Endlosgeflechten (19a), schließlich vom Grunde her Occluder fertigbar, welche am proximalen und distalen Ende jeweils mindestens eine Klemme haben (19b), daraus leiten sich vollständig sämtliche bekannten Occluderformen von AGA ab, wie PFO-, ASD-, VSD-, PDA-, und LAA-Occluder.
  • Nach anderen Flechttechnologien werden aus einem trichterförmigen Geflecht (20a) bzw. kugelförmigen Geflecht (21a) jeweils Occluder mit nur einer Klemme auf der proximalen Seite hergestellt (20b und 21b).
  • Diese vorstehend aufgeführten Occludersysteme sind so angelegt, dass sie auf folgende Implantationstechnik angewiesen sind:
    Anfangs wird beim Patienten eine obere Beinvene geöffnet, dass zunächst ein Führungsdraht (ca. 1.500 mm lang) über die Blutbahn in den rechten Vorhof appliziert wird und anschließend bei einer PFO- bzw. ASD-Anwendung dieser Führungsdraht durch die defekte Stelle im Vorhofseptum vom rechten Atrium (RA) in das linke Atrium (LA) gelegt werden kann. Über diesen Führungsdraht wird dann eine Schleuse, bzw. ein Katheter aufgezogen, wobei in der Schleuse, bzw. Katheter ein Diletator mit einer zentrischen Bohrung mitgeführt wird. Die Bohrung im Diletator ist so groß, dass dieselbige problemlos über den Führungsdraht geschoben werden kann. Der flexible Diletator ist durch seinen Außendurchmesser so geometrisch bestimmt, dass er genau in der Schleuse, bzw. dem Katheter mitgeführt werden kann und dient im weiteren dazu, dass beim Legen einer solchen Schleuse, bzw. Katheter, diese sehr dünnwandigen Agregate nicht verknicken können. Schleusen und Katheter sind in der Regel für die Erwachsenenkardiologie ca. 850 mm lang und für die Kinderkardiologie bis 750 mm, die Außendurchmesser (Katheter) und Innendurchmesser (Schleusen) betragen 3 French bis 16 French (1 French [F] entspricht 0,33 Millimeter [mm]).
  • Nach dem Einführen des Schleusen- bzw. Kathetersystemes, wobei die Mündungen in den linken Vorhof hineinragen, werden die Diletatoren einschließlich Führungsdraht wieder entfernt, um dadurch den Platz freizumachen, dass ein nach dem Defekt ausgewählter Occluder über einen angekoppelten Führungsdraht, bzw. Schraubdraht in der Schleuse, bzw. Katheter an die Defektstelle geschoben wird. Nach dieser prinzipiellen Verfahrensweise werden derzeit sämtliche bekannte Occlusionsimplantate an die defekte Stelle geführt, das betrifft sämtliche bekannten Anwendungen für PFO-, ASD-, VSD-, PDA-, und LAA-Defekte. Während der Implantationsphase wird die Schleuse, bzw. Katheter permanent über die Defektstelle hinaus, bzw. zurückgeschoben. Dabei ist es leicht möglich, dass beim Justieren (meist beim Zurückziehen) der Schleuse, bzw. des Katheters, die- bzw. derselbige aus der Defektstelle geführt wird, bzw. herausrutscht, ohne dass die Implantation erfolgreich abgeschlossen wurde. Was wiederum zur Folge hätte, das der komplette Implantationsvorgang neu gestartet werden muß, a) Legen des Führungsdrahtes, b) Schleuse, bzw. Katheter mit Diletator über Führungsdraht schieben, c) Diletator entfernen, d) Occluder mit Einfuhrvorrichtung an die defektstelle usw..
  • Wesentlich effektiver ist jedoch eine Methode, bei welcher das Occlusionsinstrument mit einer mittigen, bzw. zentrischen Durchgangsbohrung- bzw. öffnung in der Schleuse über den Führungsdraht geschoben werden kann, wobei der Führungsdraht nun während der gesamten Implantationsphase in der Schleuse, bzw. dem Katheter verbleiben kann. Diese Vorgehensweise eröffnet die Möglichkeit, bei einer analogen Situation wie vorstehend, dass nach Dejustierung der Schleuse, bzw. des Katheters aus der Defektstelle heraus, der Occluder zunächst in die Schleuse, bzw. Katheter wieder zurückgezogen wird und die Schleuse, bzw. Katheter in einem zweiten Schritt wieder über den noch in der Defektstelle befindlichen Schraubdraht zurückgeführt werden kann, was natürlich für den Patienten sehr verträglich ist.
  • Eine weitere positive Anwendungsituation ist auch der Fall, wenn sich trotz Ausnutzung sämtlicher diagnostischer Vorbereitung des Patienten über transösophageale Elektrokardiographie (TEE), Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) oder andere Röntgentechniken, herausstellt, dass das gewählte Occluder-Device zu klein ist, um die Defektstelle auszufüllen und nun eine größere Schleuse, bzw. ein größerer Katheter benötigt wird: Ist der Führungsdraht noch an der Defektstelle platziert, hat man auch relativ schnell eine neue Schleuse, bzw. Katheter gesetzt. Bei Herstellung eines Geflechtskörpers mit mittigem Durchgang kann die Grundform eines solchen geometrischen Gebildes erreicht werden, indem man die Herstellungsverfahren eines Trichter-Occluders (nach 20) und eines Kugel-Occluders (nach 21) kombiniert, um zu dem erfindungsgemäßen Occlusionsinstrument in Form einer am distalen Ende offenen Kugel mit Klemmverschluss am proximalen Ende zu gelangen.
  • Gemäß DE 103 38 702 B3 wird in bevorzugter Weise das trichterförmige Hohlgeflecht derart hergestellt, dass dünne Drähte oder Fäden, die das fertige Geflecht begründen, beim Ausbilden des trichterförmigen Hohlgeflechts am distalen Ende des Geflechtes untereinander verflochten werden. Dies stellt eine mögliche und besonders einfach zu realisierende Art und Weise dar, ein Occlusionsinstrument herzustellen, dessen distaler Retenstionsbereich eine zum distalen Ende hin offene Form aufweist (22a, b).
  • 23a zeigt eine Rundflechtmaschine 7 zum Erläutern des Herstellungsverfahrens des Occlusionsinstrumentes 1, und 23b stellt eine Draufsicht auf die in der 23a dargestellte Rundflechtmaschine 7 dar. Im Gegensatz zu den bekannten Flechtverfahren, wo am Anfang des Geflechtes 2 alle Fäden oder Drähte 4 in einem Bündel gefasst und zu einer Abzugsvorrichtung hin gespannt werden, wird bei diesem Verfahren der Materialvorrat von einer jeden zweiten Spule 9 zu einem Flechtkopf 11 hin und von diesem zur jeweils einer nächsten Spule 13 oder einem vielfachen Teilungsabstand von derselben hin gespannt. Auf den Spulen 13 ohne Materialvorrat befindet sich nur ein Hilfsfaden, der zumindest bis zum Flechtkopf 11 hinreicht. Das Ende des Materialvorrates wird mit einem Schloss 14 am Ende des Hilfsfadens so weit wie möglich in der Nähe der Spule des Hilfsfadens verbunden.
  • Der Flechtkopf 11, der in der Figur detailliert dargestellt ist, weist eine kronenförmige Gestalt auf und ist mit Formelementen 15 versehen, die das Einhängen der Fäden bzw. Drähte 4 ermöglichen. Die Formelemente 15 lassen sich versenken, um das Geflecht 2 aushängen und abstreifen zu können. Der Flechtkopf 11 ist im Zentrum der Umlaufbahn von Flügelrädern 16 in einer axialen Anordnung derart platziert, dass die Fäden bzw. Drähte 4 in einem flachen Winkel nach unten zu Klöppeln 17 der Flechtmaschine 7 gerichtet sind.
  • Nachdem alle für das Geflecht 2 erforderlichen Drähte 4 verbunden und gestrafft sind, beginnt das Flechten in der bekannten Art und Weise, indem die Flügelräder 16 um das Zentrum rotieren, während die Klöppel 17 von Flügelrad zu Flügelrad wechseln und sich dabei gegenseitig auf ihren Bahnen kreuzen. Der Vorschub für das Geflecht 2 wird über eine Kurvenscheibe 18 in Abhängigkeit der Umläufe der Flügelräder 16 realisiert. Die Geflechtlänge, die mit diesem Verfahren hergestellt werden kann, ist proportional vom Umfang und Steigung des Geflechtes 2 sowie von der Länge des Draht- oder Faden-Endes abhängig, welches mit dem Hilfsfaden verbunden ist. Nach dem Flechten werden die freien Enden gebündelt bzw. gefasst, vom Materialvorrat gekappt sowie vom Hilfsfaden entkoppelt. Das so entstandene trichterförmige Hohlgeflecht 2 ist am Anfang offen und am Ende gebündelt. Das Drahtbündel wird so gefasst, dass darin ein Innengewinde hergestellt werden kann, dass mit dem Führungsdraht eines Einführbesteckes in Eingriff bringbar ist.
  • In dem sich dann anschließenden, werkstoffunabhängigen Umformungs- und Wärmebehandelungsverfahren wird das Geflecht 2 in die gewünschte Form des Occlusionsinstrumentes 1 gebracht.
  • Beim Kugelgeflecht gemäß DE 10 2006 013 770 A1 wird nicht vom Flechtkopfrand 11 (siehe distales Ende 12, 22a) zurückgeflochten, sondern die Geflechtsfäden bzw. Drähte 4 überkreuzen sich am distalen Ende des Flechtkopfes, ansonsten ist das Herstellverfahren wie vorstehend beschrieben.
  • Ein zum distalen Ende offenes Kugelgeflecht (24a-c) ergibt sich erfindungsgemäß dadurch, dass in einem bestimmten Bereich des distalen Ende des Flechtkopfes 11 sich keine Fäden beim Auflegen der Drähte bzw. Fäden 4 überkreuzen. In Abhängigkeit der Größe der Ausgangsfläche, vor dem Flechtbeginn, wo sich keine Drähte bzw. Fäden 4 am distalen Ende des Flechtkopfes 11 kreuzen, lässt sich der Durchmesser des offenen Kugelgeflechtes zum distalen Ende festlegen bzw. verändern.
  • Ein solches nach der distalen Seite offenes Kugelgeflecht ist geeignet für ein Occlusionsinstrument, bei welchem das selbige in der Schleuse bzw. im Katheter über einen Führungsdraht gelegt werden kann, dabei ist am proximalen Ende des Occlusionsinstrumentes ebenfalls zu garantieren, zum Beispiel durch eine Durchgangsbohrung, dass hier der Führungsdraht gleichermaßen einfädelbar ist.
  • Occlusionsinstrumente zum Verschluss von Herzdefekten (Vorhofseptum, PDA und LAA), welche aus sehr feinen Multifilamentgarnen hergestellt sind, können ohne Eintrag von Patch-Vliesen hergestellt werden, ohne dass es zu einer Funktionseinschränkung kommt.
  • In der vorgegebenen Grundform eines erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumentes nach 24a–c, lassen sich auch Folienkörper aus bioresorbierbaren röntgenopaken und thermoplastisch verformbaren Polymeren mit oder ohne Formgedächtnischarakteristik herstellen, welche sich von selbst entfalten in der Defektstelle erfindungsgemäß nach 25a, b am distalen Ende offen und nach 26a, b, am distalen Ende geschlossen.
  • Das geflochtene Gewebe bzw. Folienkörper werden dann durch einen Wärmebehandlungsschritt in die gewünschte Form gebracht, wobei die Formgebung durch die konstruktive Gestaltung der Vorrichtung gegeben ist. Hierbei können insbesondere induktive oder thermische Wärmebehandlungsverfahren verwendet werden. Dauer und Temperatur der Wärmebehandlung wird so gewählt, dass das geflochtene Gewebe seine Verformung beibehält. Nach der Wärmebehandlung wird die formgebende Vorrichtung entfernt. Das Geflecht behält dabei seine Verformung bei. Das so behandelte Flechtgewebe entspricht der vorab festgelegten (expandierten) Form des medizinischen Occlusionsinstruments, das im zusammengefalteten Zustand mittels eines Kathetersystems implantiert werden kann.
  • Wie bereits beschrieben, weisen Formgedächtnis-Polymere eine wesentlich höhere Verformbarkeit gegenüber Nitinol aus, auf der anderen Seite sind die Rückstellkräfte um wieder die permanente Ausgangsform zu erreichen, relativ beschränkt.
  • Gemäß der Erfindung werden in diesen Fällen Geflechte bzw. Folienkörper mittels mechanischer Hilfsvorrichtungen implantiert, wobei in zwei Vorgehensweisen unterschieden werden kann:
    • 1. Implantation von Geflechts- oder Folien-Occlusionsinstrumenten mit Hilfe mechanischer Hilfsvorrichtungen, wobei die Hilfsvorrichtungen nach der Implantation unmittelbar wieder entfernt werden, und
    • 2. Geflechts- oder Folien-Occlusionsinstrumente, welche mittels mechanischer Hilfsvorrichtungen implantiert werden können, wobei die Hilfsvorrichtungen in der Phase des Einwachsens des Implantates in der defekten Stelle mit zunehmender Endothelialisierung für einen Zeitraum von ca. 6 Monaten oder mehr im Patienten verbleiben und anschließend explantiert werden, und
    • 3. Geflechte, auch mit Vliesen bzw. Folienkörpern, welche mittels mechanischer Hilfsvorrichtungen implantiert werden können, wobei Hilfsvorrichtungen mit sehr großflächiger maschenartigen Struktur (siehe 28a–c, oder 35a–c) bzw. ähnliche Strukturen dauerhaft im Patienten verbleiben bzw. nicht explantiert werden, das macht Sinn bei sehr großen Defekten bzw. sehr dünnen Gewebestrukturen im Bereich des Defektes.
  • Erfindungsgemäße Hilfsvorrichtungen für die Implantation von Occlusionsinstrumenten nach Gruppe 1, [Einsetzen von Geflechts- oder Folien-Occludern (24 und 25)] sind in 27a–c dargestellt (Geflechtskörper am distalen Ende offen, wobei die Öffnung im Durchmesser wesentlich kleiner sein kann als 1 mm, mit eingeführter Hilfsvorrichtung, welche aus flexiblen Material herzustellen ist, u. a. auch Nitinol möglich) und in 28a–c die separierte Hilfsvorrichtung in expandiertem Zustand in drei Ansichten, Draufsicht, räumliche Darstellung und Seitenansicht.
  • Derartige Vorrichtungen können in der Anzahl der Schlaufen variiert werden. Erfindungswesentlich ist, dass keine scharfen Ecken und Kanten an den Vorrichtungen aufweisen, damit das eigentliche Implantats-Geflecht nicht beschädigt werden kann (29a–c und 30a–c).
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform besteht die Hilfsvorrichtung aus stabförmigen Formelementen auf der distalen Seite, welche im linken Atrium platziert werden und in diesem Fall jeweils als senkrechte Schlaufen gebogen sind und ausschließlich für die Auslenkung des Occluders im rechten Atrium verwendet werden (siehe 31a–c), Occluder mit Vorrichtung und 32a–c die Hilfsvorrichtung separiert dargestellt.
  • Zur weiteren Veranschaulichung sind in der Bildfolge 33a–h Phasenbilder zur Implantation dargestellt, wobei aus praktischen Gründen das Septum selber nicht dargestellt ist. Beim Zurückziehen der Schleuse bzw. des Einführkatheters wirkt das distale Ende der Schleuse bzw. des Katheters als Gegenhalter, um die Hilfsvorrichtung behutsam aus dem Occlusionsinstrument zu entfernen. Auf der anderen Seite wirkt das Vorhofseptum bei einer vergleichsweise günstigen Stärke von ca. 2,5 bis 4 mm ebenso als „Haltevorrichtung”, damit der Occluder beim Ausführen der Schleuse mit der Hilfsvorrichtung nicht embolisiert.
  • Bei Septumanorismen, zum Teil mit Wandstärken von weniger als 1,5 mm, sind diese Occlusionsinstrumente, welche über eine solche Hilfsvorrichtung eingebracht werden, weniger geeignet. In diesen Fall erweist sich ein selbstexpandierender Geflechts- oder Folien-Occluder als praktikabler.
  • Es gibt Grenzfälle, wo ein erfindungsgemäßes Occlusionsinstrument ohne Hilfsvorrichtung zum Verschluss von Vorhofseptumdefekten, hergestellt aus Monofilen, Multifilamentgarnen oder Folien aus bioresorbierbaren röntgenophaken und thermoplastisch verformbaren Polymeren mit oder ohne Formgedächtnischarakteristik, für den Bereich ASD, einen Metall-Occluder begrenzt ersetzen kann.
  • Diese Fälle betreffen nicht nur dünnwandige Septen (Septumanorismen) sondern auch sehr große Defektdurchmesser größer 25 mm. Für ASD-Defekte mit Loch-Durchmessern ab 25 mm Dmr. wird erfindungsgemäß ein Occlusionsinstrument gemäß 27 verwendet, wobei die Hilfsvorrichtung nach der Implantation nicht entfernt wird. Aufgrund des biologischen Abbaus des Geflechts- oder Folien-Occluders verbleibt daher die Hilfsvorrichtung als Skelett-Stütze im Vorhofseptum und liegt eingebettet durch die neu gebildeten Endothelialisierungsschichten im Vorhofseptum. Der Vorteil dieser erfindungsgemäßen technischen Lösung gegenüber einem reinen Metall-Occluder besteht in einem wesentlich geringeren Metall-Anteil.
  • Im Rahmen der Erfindung liegen auch Oberflächenbeschichtungen für solche Occlusionsinstrumente, bei denen die Hilfsvorrichtung permanent bzw. für längere, definierte Zeitintervalle im menschlichen Körper verbleiben (35a–c).
  • Darüber hinaus liegen gemäß Gruppe 2 Geflechts- oder Folien-Occlusionsinstrumente im Rahmen der Erfindung, welche mit Unterstützung von mechanischen Hilfsvorrichtungen implantiert werden, wobei diese in der Endothelialisierungsphase des Implantates für einen mehrmonatigen Zeitraum im Patienten verbleiben [in 34a–c, dargestellt für einen Geflechts-Occluder mit leicht geöffnetem distalen Ende und zwar in Kombination Occluder mit Hilfsvorrichtung und gemäß 35a–c die separierte Vorrichtung in drei Ansichten a) Draufsicht, b) räumliche Darstellung, c) Seitenansicht.]
  • Eine solche erfindungsgemäße Hilfsvorrichtung, welche nach 35 dargestellt ist und für längere Zeit im Patienten verbleibt, darf keine Schlaufen bzw. sich kreuzende Elemente beinhalten, da die Vorrichtung bei Vorhandensein solcher Elemente nach einem längeren Zeitraum nicht mehr explantierbar wäre.
  • Auch ist günstig, dass sich alle Formelemente zu den distalen Enden hin kontinuierlich leicht verjüngen. Am proximalen Ende der Vorrichtung ist kein Gewindeelement befestigt sein, sondern günstiger weise ein kleines Kugelgelenk, um die Explantation über eine geeignete Biopsiezange realisieren zu können.
  • Die Explantation kann desweiteren über eine Abzugsvorrichtung unterstützt werden, dabei drückt bei einem PFO- bzw. ASD-Defekt nach erfolgter Implantation und Mindesteinwachsdauer von ca. 6 Monaten vom rechten Septum her eine kleine Platte (über eine zweite Schleuse eingeführt) gegen das Septum. Durch eine entsprechende Öffnung in der Platte wird mittels der Biopsiezange die Hilfsvorrichtung durch die Öffnung in die andere Schleuse zurückgezogen. Nach erfolgreicher Explantation werden beide Schleusen aus dem rechten Vorhof evakuiert.
  • Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorstehend bevorzugten Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumente generell geeignet sind für eine Behandlung von PFO-Defekten, ohne Einschränkung.
  • Dagegen ist die Anwendung für die Beseitigung von ASD-Defekten differenziert zu bewerten. Bei einem normal ausgebildeten Vorhof-Septum mit einer Stärke von 3 bis 5 mm und Defekt-Löcher bis zu einer Größe von 25 mm gibt es kaum Einschränkungen für den Einsatz der erfindungsgemäßen biologisch abbaubarer SMP-Occluder.
  • Anders verhält es sich bei Septenanorismen und insbesondere bei sehr dünnwändigen Septen, kleiner 1,5 mm in der Dicke und bei ASD-Defekten mit Lochgrößen größer 25 mm, hier sind Metall-Occluder mit einer permanenten Steifigkeit möglicherweise von Vorteil.
  • Es ist gemäß der Erfindung von Bedeutung, dass bei größeren ASD-Defekten eine Hilfsvorrichtung gemäß Typ 28a–c, beispielsweise nach der Implantation des SMP-Occluders, nicht zu entfernen.
  • Für Kammerscheidewand-Defekte (Ventrikel-Septum-Defekte = VSD) ist der Einsatz von konvenzionellen VSD-Occludern aus bspw. Nitinolmaterial wegen der Stärke des vorhandenen Septums von 10–20 mm problematisch, der Einsatz von bioabbaubaren SMP-VSD-Occludern ist für kleine VSD jedoch möglich. Der Anteil der Anwendung von VSD-Occludern ist aber relativ selten mit ca. 1% von sämtlichen Occluderanwendungen.
  • Der Einsatz von biologisch abbaubaren SMP-Occludern für den Ductus-Verschluss, Persistierender Ductus Arteriosus als offener Gang zwischen Aorta und Pulmunararterie (Lungenschlagader), bekannt unter der Bezeichnung PDA-Defekt, ist spezifiziert zu betrachten; es hängt unmittelbar mit der unterschiedlichen Morphologie eines PDA zusammen (36). Bisherige konventionelle Anwendungen sind bekannt über den Verschluss eines PDA mittels Cook-Coil von aortal aus 37a, Verschluss eines PDA mittels PFM-Duct-Occlud-Systems von pulmonal aus 37b und ebenso von pulmonal der Verschluss mittels Amplatzer PDA-System (ADO), Vorrichtung in 37c dargestellt.
  • Bei etwa 30% der PDa-Verschlüsse ist mit Komplikationen zu rechnen, das betrifft hohe Leckraten und insbesondere das Ausstülpen des PDa-Occluder in die Pulmonararterie als auch Aorta, was dann zu Querschnittsreduzierungen in den an den Ductus angrenzenden Gefäßbereichen führen kann. Ein Weg dies zu verhindern ist gemäß der Erfindung der Einsatz von form- und passgerechten Materialien in Form von Polymere Schaumstoffe.
  • Als Schaumstoffe werden Zwei-Phasen-Systeme bezeichnet, bei welchem ein Gas in einer kontinuierlichen, festen Matrix dispergiert ist. Im Falle der polymeren Schaumstoffe besteht die Matrix (Zellstrukturen) aus einem Polymer. Dabei werden die Schäume nach den zugrundeliegenden Polymeren oder ihrer Dichte, Härte oder Zellstruktur eingeteilt. Bei harten (starren) Schaumstoffen liegt die Glastemperatur des Polymers weit über, bei weichen (flexiblen) Schaumstoffen tief unter der Gebrauchstemperatur. Dichte Schäume weisen Dichten von ca. 0,4–0,6 g/cm3 auf, leichte Schaumstoffe Dichten von 0,01–0,10 g/cm3. Nach der Art der der Zellstruktur unterscheidet man offen-, geschlossen- oder gemischtzellige Schaumstoffe. Schaumstoffe mit einem Dichtegradient, d. h. z. B. mit dichter Aussenhaut und einem Kern mit niedriger Dichte, werden als Struktur- oder Integralschaumstoffe bezeichnet. Bei Elastomeren bezeichnet man geschlossenzellige Schaumstoffe als Schaumgummi sowie offenzellige Schaumstoffe als Schwammgummi. Polymere Schaumstoffe können auch übliche Polymeradditive enthalten, wie z. B. Farbmittel (Farbstoffe oder Pigmente), Weichmacher oder Stabilisatoren.
  • Schaumstoffe lassen sich chemisch durch Zersetzung von Blähmitteln oder durch physikalische Verfahren herstellen. Bei der physikalischen Schaumstofferzeugung lässt man vorher zugesetzte leicht flüchtige Flüssigkeiten, wie z. B. der Kohlenwasserstoff Pentan, oder unter Druck befindliche Gase, wie z. B. Stickstoff, CO2 oder Luft, expandieren. Dadurch wird das kompakte Polymer zum Schaumstoff aufgebläht. Bei der chemischen Schaumstoffherstellung blähen die Polymeren durch chemische Reaktion entstehende Gase auf. Dabei können die Gase während der Bildung der Polymeren gebildet werden, wie z. B. von CO2 im Falle von Polyurethanschäumen oder Wasserstoff bei RTV-Siliconkautschuken. Ausserdem können den vorgebildeten Polymeren auch thermisch zerfallende Treibmittel, wie z. B. Stickstoffgas bildendes Azobisformamid oder NH3, CO2 und H2O-Dampf bildendes Ammoniumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Dabei lassen sich die Zerfallstemperaturen durch katalytisch wirkende Substanzen, sog. Aktivatoren, verringern.
  • Entsprechend der Struktur der Polymeren bilden vernetzte Duromere wie Phenol-, Harnstoff- und Epoxidharze sowie hochvernetzte Polyurethane und steife Thermoplasten, die aus linearen oder verzweigten Makromolekülen bestehen, wie z. B. Poly(styrol) und Poly(vinylchlorid) harte Schäume. Aus Natur-, Chloropren-, Styrol-Butadien- und Silicon-Kautschuken, niedrig vernetzten Polyurethane sowie weichen Thermoplasten, wie Poly(ethylen) oder weichgemachtes Poly(vinylchlorid) entstehen weiche Schaumstoffe. Nach der Schaumbildung müssen die Kautschukpolymeren vernetzt werden. Die mechanischen Eigenschaften sind vor allem von der Dichte des Schaumstoffs und damit von der Polymerkonzentration im Schaumstoff abhängig. Darüber hinaus kann die Festigkeit von polymeren Schaumstoffen durch zusätzliche Vernetzung während oder nach der Schaumbildung erhöht werden.
  • Aufgrund ihrer geringen Wärmeleitfähigkeit werden Schaumstoffe in der Technik vor allem als Isoliermittel (Dämmstoffe) eingesetzt. Im Medizinbereich finden Schaumstoffe bzw. Schaumgummi bei der Herstellung von Spezialbinden, insbesondere für die Kompressionstherapie Anwendung. Hinsichtlich des Einsatzes von Schaumstoffen für Implantate und insbesondere in Kontakt mit Blut oder im Herzen kommen nur Polymere mit ausreichender Biokompatibilität in Frage. Dabei handelt es sich um Polymere, von denen keine schädigende Auswirkungen auf die Gesundheit des Empfängers ausgehen, d. h. Polymere die keine Veränderungen an Proteinen oder Zellen bewirken, zu keinen abnormalen Entzündungsreaktionen oder allergischen Reaktionen führen und auch keine teratogene oder kanzerogene Wirkung zeigen. Diese Anforderungen werden vor allem folgende Polymerklassen gerecht, die zur Herstellung von biokompatiblen Polymer-Schaumstoffen eingesetzt werden können: Synthetische Polymere, vor allem Silikcon-Kautschuke auf der Basis von Poly(dimethylsiloxan), eine Vielzahl der bekannten segmentierten Polyetherurethane, Polyphosphazene, die auch bioabbaubar sein können, Polyester, wie z. B. Poly(ethylenterephthalat) sowie bioabbaubare Polyester (Polylactide, Polyglycolide und Copolymere der Glycol- und Milchsäure), Polyamide sowie Fluorpolymere. Hinsichtlich der Biokompatibilität der Schaumstoffe ist nicht nur die Polymermatrix von Bedeutung, sondern sind auch zugesetzte Komponenten, wie z. B. Initiatoren oder Katalysatoren, die für die Synthese der polymeren verwendet werden, oder auch Additive, wie Weichmacher oder Stabilisatoren, zu berücksichtigen. In die Schaumstoffe können natürlich auch Wirkstoffe, die z. B. der Entzündungshemmung dienen, in gelöster oder suspendierter Form vor der Schaumbildung einfach eingebracht werden. Massgeschneiderte Schaumstoffe können vor allem auf der Basis von Polyurethanen kontrolliert hergestellt werden, da damit die Kombination von verschiedenen Polymersegmenten, wie z. B. der Einbau von flexiblen Polyether- oder Siliconbausteinen oder von bioabbaubaren Polyester- oder Polyethersegmenten, möglich ist. In diesem Zusammenhang lassen sich auf Basis von segmentierten Polyuethanblockcopolymeren Schaumstoffe mit Formgedächtniseigenschaften herstellen, wobei dann die Stabilisierung der permanenten Form z. B. auf der chemischen Vernetzung der Polymerketten beruht und die Fixierung der temporären Form entweder durch eine Kristallisation von geordneten Segmenten (teilkristalline PUR-Segmente) oder Einfrieren amorpher Schaltsegmente beim Glasübergang (amorphe Polyether- oder Siliconbausteine) erfolgt. Ausserdem kann auch eine Stabilisierung der Form von Schaumstoffen durch eingearbeitete Verstärkungsfasern bzw. Fasergeflechte erfolgen.
  • Der erfindungsgemäße Einsatz von Polymeren Schaumstoffen, auch unter dem Gesichtspunkt bioabbaubarer und/oder mit Formgedächtniseigenschaften führt zu den erfindungsgemäßen PDA-Occluder-Formelementen gemäß 36a-e. Jeder dieser PDA-Occluder ist prinzipiell gemäß 37a-c aufgebaut (in verschiedenen Ansichten dargestellt mit 37a in räumlicher Darstellung, mit 37b als Draufsicht von der proximalen Seite des PDA-Occluders und 37c als Schnittdarstellung).
  • Dieser PDA-Occluder besteht aus einem in der Längsachse mittig befindlichen Drahtsegment, wobei am proximalen Ende ein Kugel bzw. ein Gewindeadapter befestigt ist, um hier die Verbindung mit einem Einführdraht herzustellen, welcher mit einer Biospiezange bzw. Gewindehülse ausgestattet ist.
  • Der Verschluss eines PDA kann vermittels dieses erfindungsgemäßen Occlusionsinstrumentes von pulmonal aus mit gebräuchlichen Einführschleusen bzw. Kathetern erfolgen.
  • Dabei sind minimale Größenabmessungen von 4 French aufwärts bei einem Katheter möglich (Schleusen ab 5 French).
  • Der dabei verwendete Draht kann aus Nitinol oder medizinisch zugelassenen Edelstahl hergestellt werden. Genauso sind jedoch auch Lösungen aus Kunststoffmaterialien möglich, einschließlich der vorstehend genannten Polymeren Schaumstoffe für Occlusionsinstrumente zum Verschluss von Defekten im Herzen bzw. im Bereich des Herzens auf der Basis ihrer Bioabbaubarkeit und/oder Formgedächtniseigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Occlusionsintrumente aus Formgedächtnis-Polymeren weisen wesentliche Vorteile gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Occlusionsinstrumenten auf Basis von Nitinol auf. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Occlusionsintrumente aus Formgedächtnis-Polymere gegenüber Nitinol wesentlich bessere Gedächtnisleistungen und es ist beim Implantieren des medizinischen Occlusionsinstruments ein wesentlich schonenderes Implantationsverfahren möglich. Im Vergleich zur Formgedächtnislegierung Nitinol, sind Formgedächtnis-Polymere mit ihren Gedächtnisleistungen um ein Vielfaches überlegen. So beträgt bei Nitinol z. B. die maximale Deformation zwischen permanenter und temporärer Form nur 8%. Formgedächtnis-Polymere hingegen weisen wesentlich höhere Verformbarkeiten von bis zu 100% auf. Darüber hinaus ist bei Formgedächtnis-Polymeren nur ein geringer Aufwand (Erwärmen bzw. Abkühlen bei moderaten Temperaturen) zur Programmierung der temporären Form bzw. zur Wiederherstellung der permanenten Form nötig. Außerdem lassen sich die Eigenschaften wie z. B. Festigkeit, Deformationsverhalten oder Bioabbaubarkeit z. B. durch die Auswahl geeigneter Strukturbausteine der Formgedächtnis-Polymeren realisieren. Schließlich enthalten die Polymeren keine Schwermetalle, die zu toxikologischen Effekten führen können.
  • Auch hinsichtlich des Herstellungsverfahrens weißen die erfindungsgemäßen Occlusionsintrumente auf der Basis von Formgedächtnis-Polymeren Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf, da herkömmliche Verarbeitungsverfahren, wie z. B. Spritzenguss oder Extrusion zur Herstellung der permanente Form verwendet werden können. Anschließend kann der Kunststoff programmiert, d. h. deformiert und in der gewünschten temporären Form fixiert werden. Dieser Vorgang kann bei Polymeren z. B. so erfolgen, dass die Probe erwärmt, deformiert und dann abgekühlt wird. Damit ist die permanente Form gespeichert, während die temporäre Form aktuell vorliegt. Wird nun auf dem Kunststoffformkörper ein äußerer Stimulus, wie z. B. eine Erwärmung über eine durch die Kunststoffzusammensetzung festgelegte Schalttemperatur, eingewirkt, kommt es zum Auslösen des Formgedächtnis-Effekts und damit zur Wiederherstellung der gespeicherten permanenten Form. Besonders bevorzugt ist eine Schalttemperatur im Bereich zwischen der Raumtemperatur und der Körpertemperatur des Patienten. Dabei ist beim Implantieren des Occlusionsinstruments lediglich darauf zu achten, dass sich das Instrument erst im implantierten Zustand auf die Körpertemperatur des Patienten erwärmt und somit der Formgedächtnis-Effekt des Polymers ausgelöst wird.
  • Alle in der Beschreibung, den Ausführungsbeispielen, den Zeichnungen und den nachfolgenden Ansprüchen dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
  • Bezugszeichenliste
    • 1
    Occlusionsinstrument
    2
    Geflecht
    3
    Distales Ende
    4
    Faden, Draht
    5
    Fassung
    6
    Distaler Retentionsbereich
    7
    Flechtmaschine
    8
    Proximaler retentionsbereich
    9
    Spule
    10
    Steg
    11
    Flechtkopf
    12
    Distales Ende
    13
    Spule
    14
    Schloss
    15
    Formelement
    16
    Flügelrad
    17
    Klöppel
    18
    Kurvenscheibe
    19
    Draufsicht
    20
    Räumliche Ansicht
    21
    Seitenansicht
    22
    Durchgangsloch
    24
    dicker Draht, Stabelement
    25
    Offenes Kugel-Geflecht, distal
    26
    Röhrengeflecht
    27
    Trichtergeflecht
    28
    Kugelgeflecht
    29
    Folienkörper
    30
    Einführschleuse- bzw. Katheter
    31
    Einführdraht
    32
    Aorta
    33
    Pulmonararterie
    34
    Ductus
    35
    Zylinderstift
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (35)

  1. Medizinisches, selbstexpandierbares Occlusionsinstrument oder durch Hilfsvorrichtungen expandierbares Occlusionsinstrument zum Verschluss von Herzdefekten eines Patienten und anderer abnormer Körperöffnungen bestehend aus einem Geflecht aus Fäden, wobei das Occlusionsinstrument mittels eines Einführsystemes wie Katheter oder Schleuse minimal-invasiv in den Patienten einführbar ist und das zum distalen Ende offene Geflecht im implantierten Zustand diese ursprüngliche Form wieder einnehmen kann, wobei das Occlusionsinstrument während des Einführens in den Körper des Patienten eine erste vorab festlegbare Formgebung und im implantierten Zustand des Occlusionsinstrumentes eine zweite vorab festgelegte Formgebung aufweist und das Occlusionsinstrument in der ersten Formgebung des Geflechts in einem zusammengefalteten Zustand und in der zweiten Formgebung des Geflechts in einem expandierten Zustand vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument in der ursprünglichen Formn die Form einer am distalen Ende offenen Kugel aufweist, wobei dieses Kugel an ihrem proximalen Ende mit einem Klemmverschluss versehen ist.
  2. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fäden des Geflechtes aus einer superelastischen Metalllegierung oder Kunststoff bestehen, wobei sich das Geflecht unter Einwirkung äußerer Stimula von einer temporären Form wieder zur permanenten Ausgangsform verformt.
  3. Medizinisches, selbstexpandierbares Occlusionsinstrument oder durch Hilfsvorrichtungen expandierbares Occlusionsinstrument zum Verschluss von Herzdefekten eines Patienten und anderer abnormer Körperöffnungen bestehend aus einem Folienkörper aus hochflexiblen, elastischen Materialien, wobei das Occlusionsinstrument mittels eines Einführsystemes wie Katheter oder Schleuse minimal-invasiv in den Patienten einführbar ist und der zum distalen Ende offene Folienkörper im implantierten Zustand diese ursprüngliche Form wieder einnehmen kann, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument die Form einer am distalen Ende offenen Kugel aufweist, wobei dieses Kugel an ihrem proximalen Ende mit einem Klemmverschluss versehen ist.
  4. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Folienkörper aus mehreren Folienschichten besteht.
  5. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Geflecht oder der Folienkörper mittels einer mechanischen Hilfsvorrichtung implantierbar und diese Hilfsvorrichtung nach der Implantation wieder unmittelbar entfernbar ist.
  6. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Geflecht oder der Folienkörper mittels einer mechanischen Hilfsvorrichtung implantierbar und die Hilfsvorrichtung für einen längeren Zeitraum im Patienten lagerbar und anschließend explantiertbar ist.
  7. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Geflecht oder der Folienkörper mittels einer mechanischen Hilfsvorrichtung implantierbar und die Hilfsvorrichtung dauerhaft im Patienten lagerbar ist.
  8. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument aus bioresorbierbaren röntgenopaken und thermoplastisch verformbaren Polymer-Kunststoffen mit oder ohne Formgedächtnischarakteristik besteht.
  9. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument von selbst entfaltbar ist.
  10. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument mit Hilfe einer mechanischen Hilfsvorrichtung entfaltbar ist, wobei die Hilfsvorrichtung nach erfolgter Implantation unmittelbar entfernbar ist.
  11. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument mit Hilfe einer mechanischen Hilfsvorrichtung entfaltbar ist, wobei die Hilfsvorrichtung im Patienten lagerbar und anschließend explantierbar ist.
  12. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument mit Hilfe einer mechanischen Hilfsvorrichtung entfaltbar ist, wobei die Hilfsvorrichtung dauerhaft im Patienten lagerbar ist.
  13. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Occlusionsinstrument aus Monofile, Multifilamentgarnen oder Folien aus bioresorbierbaren röntgenopaken und thermoplastisch verformbaren Polymeren mit oder ohne Formgedächtnis-Charakteristik besteht.
  14. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Fäden oder Folien des Geflechts aus einer Formgedächtnis-Polymerkomposition bestehen, wobei das Geflecht unter Einwirken eines äußeren Stimulus von einer temporären Form zu einer permanenten Form verformbar ist, wobei die temporäre Form in der ersten Formgebung des Geflechts und die permanente Form in der zweiten Formgebung des Geflechts vorliegt und der äußere Stimulus eine festlegbare Schalttemperatur ist, die im Bereich zwischen der Raumtemperatur und der Körpertemperatur eines Patienten liegt.
  15. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein kristallines oder teilkristallines Polymernetzwerk mit kristallinen Schaltsegmenten aufweist, wobei die temporäre Form des Geflechts durch ein Einfrieren der kristallinen Schaltsegmente beim Kristallisationsübergang fixiert und stabilisiert wird, wobei die Schalttemperatur durch die Kristallisationstemperatur bzw. Schalttemperatur der kristallinen Schaltsegmente bestimmt wird.
  16. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein amorphes Polymernetzwerk mit amorphen Schaltsegmenten aufweist, wobei die temporäre Form des Geflechts durch ein Einfrieren der amorphen Schaltsegmente beim Glasübergang der Schaltsegmente fixiert und stabilisiert wird, wobei die Schalttemperatur durch die Glasübergangstemperatur der amorphen Schaltsegmente bestimmt wird.
  17. Occlusionsinstrument gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein lineares, phasensegregiertes Multiblock-Copolymernetzwerk aufweist, das in zumindest zwei verschiedenen Phasen vorliegt, wobei die erste Phase eine Hartsegment-bildende Phase ist, die zur physikalischen Vernetzung der Polymerstruktur dient und die permanente Form des Geflechts bestimmt bzw. stabilisiert, und wobei die zweite Phase eine Schaltsegment-bildende Phase ist, die zur Fixierung der temporären Form des Geflechts dient, wobei die Übergangstemperatur der Schaltsegment-bildenden Phase zur Hartsegment-bildenden Phase die Schalttemperatur ist, und wobei oberhalb der Übergangstemperatur der Hartsegment-bildenden Phase die Formgebung des Geflechts eingestellbar ist.
  18. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition thermoplastische Polyurethan-Elastomere mit einer Multiblockstruktur aufweisen, wobei die Hartsegment-bildende Phase durch eine Umsetzung von Diisocyanaten, insbesondere Methylen-bis(4-phenylisocyanat) oder Hexamethylendiisocyanat, mit Diolen, insbesondere 1,4-Butandiol, ausbildbar ist, und wobei sich die Schaltsegment-bildende Phase aus oligomeren Polyether- bzw. Polyesterdiolen, insbesondere ausgehend von OH-terminierten Poly(tetrahydrofuran), Poly(α-caprolaceton), Poly(ethylenadipat), Poly(ethylenglyocol) oder Poly(propylenglycol), ergibt.
  19. Occlusionsinstrumente gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein kovalentes vernetztes Polymernetzwerk aufweist, welches durch Polymerisation, Polykondensation und/oder Polyaddition von difunktionellen Monomeren oder Makromeren unter Zusatz von tri- oder höherfunktionellen Vernetzern erzeugbar ist, wobei über eine geeignete Auswahl der Monomere, deren Funktionalität und dem Anteil am Vernetzer die chemischen, thermischen und mechanischen Eigenschaften des gebildeten Polymernetzwerkes gezielt einstellbar sind.
  20. Occlusionsinstrument gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein kovalentes Polymernetzwerk ist, welches durch vernetzende Copolymerisation von Stearylacrylat und Methacrylsäure mit N,N'-Methylenbisacrylamid als Vernetzer erzeugbar ist, wobei der Formgedächtnis-Effekt der Polymerkomposition auf kristallisierenden Stearylseitenketten beruht oder die Polymerkomposition ein kovalent vernetztes Polymernetzwerk aufweist, welches durch eine nachträgliche Vernetzung von linearen oder verzweigten Polymeren gebildet wird.
  21. Occlusionsinstrument gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition zumindest ein biologisch abbaubares Material aufweist.
  22. Occlusionsinstrument nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerkomposition ein hydrolytisch abbaubares Polymer oder entsprechende Baugruppen aufweist, insbesondere Poly(hydroxycarbonsäuren) bzw. entsprechende Copolymere, Polyanhydride, Poly(α-aminosäure)n, Polyorthoester, Polyphosphazene oder die Polymerkomposition enzymatisch abbaubare Polymere oder entsprechende Baugruppen enthält.
  23. Occlusionsinstrumente nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten im Röntgenlicht sichtbaren, bioresorbierbaren und thermoplastisch verformbaren Polymeren Triiodphenyl-Seitengruppen als röntgenopake Baugruppen entsprechend der Formel (I) enthalten,
    Figure 00520001
    wobei L H oder eine wasserlöslichkeitsvermittelnde Carboxylat-, Ammonium-, Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat- oder Sulfonat-Gruppe oder ein Oligoethylenoxid- oder Acetylamino-Rest darstellt, n zwischen 0, 1 oder 2 variieren kann, Y, X entfällt oder Verbindungsgruppen, wie Ether-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamid- oder Urethan-Gruppen darstellen, R1 entfällt oder ein 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer organischer Rest ist, der aus 1 bis 15 Kohlenstoffatomen besteht, A ein m + 2-wertiger linearer, verzweigter oder cyclischer organischer Rest ist, der 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthält und m zwischen 1 und 4 variieren kann und die Substitution des Phenylrestes durch die Iod-Atome in freie o-, m- oder p-Positionen erfolgt.
  24. Occlusionsinstrumente gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die röntgenopaken Nanopartikel als Nanokapseln ausgebildet sind, die aus einem Kern von röntgenopaken Triiodphenylverbindungen und einer Hülle aus bioresorbierbaren Polymeren aufgebaut sind.
  25. Occlusionsinstrumente gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die röntgenopaken Baugruppen in Polymeren durch Copolymerisation, Cokondensation bzw. Polyaddition eingebaut sind und dass die Polymere Polyester, insbesondere um Poly(α-hydroxycarbonsäuren) oder deren Copolymeren, Polyanhydride, Polycarbonate, Polyamide oder Polyaminosäuren sind.
  26. Occlusionsinstrumente gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die röntgenopaken Baugruppen nach deren Einbau in das Polymer durch Endgruppenmodifizierung mit radikalisch polymerisierbaren Gruppen versehen sind und die gebildeten Telechele anschließend in Gegenwart eines radikalischen Initiators und gegebenenfalls eines oder mehrerer radikalisch polymerisierbarer Comonomere unter Bildung eines bioabbaubaren, röntgenopaken Polymernetzwerks copolymerisiert sind.
  27. Occlusionsinstrumente nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die röntgenopaken Nanopartikel als Nanokapseln ausgebildet sind, die aus einem Kern von röntgenopaken Triiodphenylverbindungen und einer Hülle aus bioresorbierbaren Polymeren aufgebaut sind.
  28. Occlussionsinstrumente gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere aus Phenol-, Harnstoff- oder Epoxidharzschaumstoff oder Schaumstoffen aus hochvernetzte oder schwachvernetzte Polyurethane, Poly(styrol) oder Poly(vinylchlorid) sowie Natur-, Chloropren-, Styrol-Butadien- und Silicon-Kautschukelastomere bestehen.
  29. Occlussionsinstrumente gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Schaumstoffe Additive, wie z. B. entzündungshemmende und/oder microbiocide Wirkstoffe, Verstärkungsstoffe und/oder Weichmacher enthalten.
  30. Occlussionsinstrumente gemäß Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Schaumstoffe bioabbaubar sind und/oder Formgedächtniseigenschaften zeigen.
  31. Verwendung eines Occlusionsinstruments gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche 1 bis 30 zum Verschluss von Defekten des Septums im Herzen hergestellt auf der Basis von organischen, anorganischen oder organisch-anorganischen Beschichtungen mit verbesserter Biokompatibilität, Korrosionsstabilität und/oder Gleiteigenschaften.
  32. Verwendung eines Occlusionsinstruments gemäß Anspruch 31, wobei die Beschichtung permanent oder temporär vorhanden ist und Additive, wie z. B. entzündungshemmende oder microbiocide Wirkstoffe, Gleitadditive oder Füllstoffe enthält.
  33. Verwendung eines Occlusionsinstruments gemäß Anspruch 31 oder 30, wobei die Beschichtung auf radikalischen oder kationischen Polymerisaten, Sol-Gel-Komponenten oder Hybrid- bzw. Mischsystemen beruht und die Aushärtung durch physikalische Trocknung, thermische und/oder photochemische Härtung erfolgt.
  34. Verwendung eines Occlusionsinstruments gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche 1 bis 30 für den Ductus-Verschluss.
  35. Verwendung eines Occlusionsinstruments gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche 1 bis 30 für den Verschluss von Defekten des Septums im Herzen bzw. im Bereich des Herzens hergestellt auf der Basis von harten oder weichen polymeren Materialien mit offen-, geschlossen- oder gemischtzellige Struktur ausgehend von Duromeren, linearen oder verzweigten Thermoplasten oder Elastomeren.
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