DE10050199A1 - Flächiges Implantat mit im Ultraschall detektierbaren Elementen - Google Patents
Flächiges Implantat mit im Ultraschall detektierbaren ElementenInfo
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Abstract
Ein flächiges Implantat hat eine flexible Grundstruktur (1) auf Polymerbasis und im Ultraschall detektierbare Elemente (2), die gashaltig bzw. gaserzeugend sind und die für eine Detektierbarkeit nach Implantation von mindestens vier Wochen eingerichtet sind. Das Implantat kann nichtresorbierbar, teilresorbierbar oder resorbierbar sein. Beispiele für im Ultraschall detektierbare Elemente sind Schäume (2) oder in eine Matrix eingebettete Mikrokapseln. Die im Ultraschall detektierbaren Elemente sind vorzugsweise als Formkörper (2) oder Lineargebilde wie z. B. Fäden gestaltet.
Description
Die Erfindung betrifft ein flächiges Implantat mit einer flexi
blen Grundstruktur auf Polymerbasis.
Flächige Implantate mit einer flexiblen Grundstruktur auf Poly
merbasis, die zum Beispiel in Form von Netzen oder Bändern ge
fertigt werden, sind weit verbreitet. Sie werden zum Beispiel
bei einem chirurgischen Eingriff eingesetzt, um ein Organ oder
Gewebe zu stützen oder zu verstärken oder um den Heilungsprozeß
zu fördern. Häufig muß ein derartiges Implantat auf Dauer oder
zumindest für längere Zeit im Körper eines Patienten verbleiben.
In diesem Fall weist die Grundstruktur nichtresorbierbares Poly
mer oder langsam resorbierbares Polymer auf.
Im Laufe der Zeit kann sich das eingesetzte Implantat verlagern,
schrumpfen oder falten. Das kann bei dem Patienten zu Beschwer
den führen. Diagnostisch läßt sich dies mit bildgebenden Ver
fahren nicht oder nur sehr schwer erfassen, da herkömmliche
flächige Implantate relativ fein sind, um eine ausreichende
Flexibilität zu gewährleisten, und bereits kurze Zeit nach dem
Eingriff derart von Gewebe durchbaut sind, dass sie sich mit
Hilfe üblicher und verbreiteter diagnostischer Methoden wie
Ultraschall- oder Röntgenverfahren kaum oder gar nicht mehr
ausmachen lassen, so dass keine diagnostisch verwertbaren Aus
sagen möglich sind.
So können nach der Implantation von dünnen flächigen Polymernet
zen (z. B. zur Reparatur von Leisten- oder Bauchwandhernien) oder
Bändern (die z. B. im Blasenbereich eingesetzt werden) die Im
plantate zwar anfangs gut im Ultraschall dargestellt werden, da
sie von einem liquiden echoarmen Saum umgeben sind (Serom).
Später lässt der Kontrast aber nach (siehe auch H. F. Weiser und
M. Birth, Vizeralchirurgische Sonographie, S. 315-316, Springer
Verlag 2000). Dies kann dazu führen, dass die Ursache von Be
schwerden nur unzureichend erkannt wird und eine nachträgliche
Manipulation am Implantat nicht möglich ist, da dieses nur unzu
reichend oder gar nicht mit üblichen Geräten detektierbar ist.
In der WO 98/19713 werden Beschichtungsverfahren für medizini
sche Geräte (wie z. B. Katheter oder Spritzen) beschrieben, die
echogene, d. h. im Ultraschall detektierbare, Strukturen auf der
Oberfläche erzeugen. Der Kontrast im Ultraschallbild wird dabei
durch Grenzflächen zwischen Gas und dichten Medien erzielt. Die
vorgeschlagenen Beschichtungen sind jedoch für die Verwendung
mit Langzeitimplantaten nicht geeignet. So sind Polyurethanbe
schichtungen hydrolyseempfindlich und haben toxische Restmonome
re (Diisocyanate) und Abbauprodukte. Es finden sich zahlreiche
Literaturstellen, die auf die kritischen Eigenschaften von Dii
socyanaten und der daraus hergestellten Prepolymere (z. B. Zissu
et al., Contact Dermatitis 39(5), 248-251 (Nov. 1998)), aber
auch der Abbauprodukte, wie aromatische Diamine (z. B. Batich et
al., J. Biomed. Mater. Res. 23(A3 Suppl), 311-319 (Dez. 1989)),
hinweisen. Diese werden als Ursache für Spätschmerz und allergi
sche Reaktionen nach Implantation von Polyurethanen diskutiert.
Ein weiteres Problem bei den in der WO 98/19713 offenbarten
Beschichtungen ist die mechanische Stabilität auf dem Implantat.
Gerade bei den in Implantatnetzen häufig verwendeten glatten
Polymeren, wie Polypropylen, Polytetrafluorethylen und Polyviny
lidenfluorid, kann ein einfaches Tauchverfahren zu einer mangelnden
Adhäsion auf dem Implantat führen; der dünne echogene
Film würde besonders bei Biegung mit der Zeit abbröckeln. Die
ferner beschriebenen Polyacrylsäure-Beschichtungen erzeugen über
einen Eintrag von Gasblasen in eine wässrige Lösung von Poly
acrylsäure einen Schaum, der auf dem medizinischen Gerät abge
schieden wird. Da diese Acrylate wasserlöslich sind, ist davon
auszugehen, dass dieser Ansatz nicht zu einem langanhaltenden
Echokontrast führt, wie er für Langzeitimplantate erforderlich
ist. Ferner wird erwähnt, dass diese Beschichtung Kanäle ent
hält, die aber offenporig sind und daher relativ schnell vol
laufen und dabei ihren Kontrast verlieren. Außerdem werden kra
terförmige Einbuchtungen offenbart, die aber bestenfalls eine
kurzfristige Signalverstärkung hervorrufen können, da diese
Einbuchtungen mit der Zeit benetzt werden und sich daran befind
liche Gasblasen auflösen.
Bei kommerziell erhältlichen Ultraschall-Kontrastmitteln wie
z. B. "Albunex" (Handelsbezeichnung von Molecular Biosystems,
Inc.) ist die mangelnde Druckstabilität problematisch. Schon
geringe physiologisch auftretende Drücke (Vuille et al., J. Am.
Soc. Echocardiogr. 7(4), 347-354 (Juli-Aug. 1994); A. Braymann,
J. Acoust. Soc. Am. 99(4Pt1), 2403-2408 (1996))) oder ein zu
großer Druck, wie er bei einer zu schnellen Injektion oder einer
kleinen Kanüle auftreten kann, können das Kontrastmittel so
stark schädigen (Sonne et al., Int. J. Cardiac Imaging 11(1),
47-53 (1995)), dass nur noch eine geringe oder keine Aktivität
mehr vorhanden ist. Gottlieb et al. (J. Ultrasound in Medicine,
14(2), 109-116 (1995)) beobachteten in einem videodensiometri
schen in-vitro-Modell eine Druckabhängigkeit der Zerstörung von
"Albunex" bei physiologischen Drücken von 10-180 mm Hg und
weisen auf den Bedarf an einem bei physiologischen Drücken aus
reichend stabilen Ultraschall-Kontrastmittel hin.
Daher eignen sich Ultraschall-Kontastmittel wie "Albunex" trotz
des Vorschlags in der WO 98/19713, "Albunex" als gasenthaltendes
Ausgangsmaterial für echogene Beschichtungen einzusetzen, nicht
zur Anwendung bei Langzeit-Implantatnetzen. Wegen der hohen
Druckempfindlichkeit würde bereits ein leichtes Husten des Im
plantatträgers die Echogenität des Implantats zerstören können.
Hinzu kommt eine enzymatische Empfindlichkeit.
In der WO 95/01165 werden physiologisch akzeptable organische
Aerogele und pyrolysierte Aerogele (d. h. Kohlenstoffaerogele)
für medizinische Zwecke beschrieben. Keines der Ausführungsbei
spiele erscheint jedoch auf Grund der Materialien für die Ver
wendung mit einem Langzeitimplantat geeignet. So sind die er
wähnten Addukte aus Resorcin, Melamin oder Resorcinol mit Form
aldehyd sowie die Kohlenstoffaerogele keine üblichen Implantat
materialien. Ferner wird weder eine geeignete Versiegelung of
fenbart, die verhindert, dass ein derartiges Aerogel beim Ein
satz als Ultraschall-Kontrastmittel nach einer Implantation
schnell seinen Gasinhalt verliert, noch finden sich Hinweise für
eine Beschichtung von oder Befestigung auf flächigen, flexiblen
Polymerimplantaten.
Die US 5,081,997 beschreibt eine Vielzahl von Möglichkeiten,
schallreflektierende Materialien, wie z. B. Glaspartikel mit
einem Durchmesser von 5 µm, an medizinischen Produkten, wie z. B.
einem Katheter, anzuordnen. Es werden auch Hohlteilchen erwähnt.
Zusätzlich zu diesen schallreflektierenden Materialien können
Gase in einer Matrix enthalten sein. Es finden sich jedoch keine
Hinweise auf Anwendungen mit flächigen Langzeitimplantaten.
In der US 5,327,891 wird gezeigt, wie die Detektierbarkeit eines
Katheters im Ultraschall mit Hilfe von Mikrobläschen verbessert
werden kann.
Die WO 00/09187 offenbart Komposite aus Kunststoff und besonders
schweren Nanoteilchen (Dichte mindestens 5 g/cm3), die die Detek
tierbarkeit einer medizinischen Vorrichtung (z. B. einer Biopsie
nadel) im Ultraschall verbessern. Für eine Anwendung mit flä
chigen Langzeitimplantaten sind jedoch solch relativ schwere
Teilchen weniger geeignet.
Es gibt in den letzten Jahren zahlreiche Ansätze, Ultraschall-
Kontrastmittel für die intravenöse Anwendung herzustellen. Dabei
handelt es sich im wesentlichen um stabilisierte Mikrobläschen,
die z. B. durch Anschütteln von porösen Zuckermikropartikeln
("Echovist", Schering AG), die auch noch eine Fettsäure enthal
ten können ("Levovist", Schering AG; Chapter 7 in B. B. Goldberg,
"Ultrasound Contrast Agents", Martin Dunits Ltd, 1997), erzeugt
werden, oder um leicht quervernetzte, gasgefüllte Proteinmikro
kapseln ("Albunex", Molecular Biosystems, Inc.; "Optison", MBI).
Es gibt auch zahlreiche Ansätze zur Herstellung von gasgefüllten
resorbierbaren Polymermikropartikeln, die auf Basis von Polylac
tiden, Polycaprolactonen und anderen resorbierbaren Polymeren
hergestellt werden.
Keines der bekannten Produkte ist jedoch für sich in der Lage,
einen längere Zeit andauernden Ultraschallkontrast hervorzuru
fen, da sich die stabilisierten Blasen entweder im Blut oder
Gewebe auflösen oder sich die Protein- oder Polymerhülle in
Folge von einfacher Hydrolyse oder enzymatischer Spaltung ab
baut. So werden z. B. in der EP 0 644 777 B1 erwähnte Polymermi
kropartikel aus Polybutylcyanoacrylaten so schnell in Serum
abgebaut, dass nach 4 Stunden die vorher trübe Suspension völlig
klar ist und ein Metabolit zu 100% nachzuweisen ist. Derartige
Teilchen sind in dieser Form für eine Anwendung mit Langzeit
implantaten nicht geeignet.
Ein anderes Problem bereiten die Herstellprozesse der Mikrokap
seln, die meist auf Öl-in-Wasser-Verfahren oder Wasser-in-Öl-
Verfahren basieren. Hier muss ein Gaskern z. B. über Gefrier
trocknung erzeugt werden, wofür eine nicht ganz dichte Wand
notwendig ist. Durch diese leicht poröse Wand kann allerdings
auch wieder Wasser eintreten; durch den damit einhergehenden
Gasverlust wird der Ultraschallkontrast geringer.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein flächiges Implantat mit einer
flexiblen Grundstruktur auf Polymerbasis zu schaffen, das nach
der Implantation in einen Patienten für längere Zeit oder auf
Dauer mit diagnostischen Ultraschallverfahren zuverlässig aufge
spürt werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein flächiges Implantat mit den
Merkmalen des Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen der
Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen. Die Ansprüche 30
bis 52 betreffen Verfahren zum Herstellen derartiger Implantate,
und der Anspruch 53 bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstel
len von im Ultraschall detektierbaren Elementen, die eine we
sentliche Komponente des Implantats darstellen.
Das erfindungsgemäße flächige Implantat weist eine flexible
Grundstruktur auf Polymerbasis und im Ultraschall detektierbare
Elemente auf. Diese Elemente sind gashaltig bzw. gaserzeugend.
Unter einem gaserzeugenden Element ist ein Element zu verstehen,
das nach dem Einsetzen des Implantats in den Körper eines Pa
tienten oder bei einer Ultraschalluntersuchung ein Gas frei
setzt, z. B. aufgrund der im Vergleich zur Raumtemperatur höheren
Temperatur innerhalb des Patienten oder aufgrund des Ultra
schallfelds. Die Gashaltigkeit der mit Ultraschall detektier
baren Elemente, die also zumindest während einer Ultraschall
untersuchung vorhanden ist, bewirkt einen guten Kontrast im
Ultraschallbild, weshalb das erfindungsgemäße Implantat mit
einem Ultraschallverfahren zuverlässig sichtbar gemacht werden
kann. Die mit Ultraschall detektierbaren Elemente sind für eine
Detektierbarkeit nach Implantation von mindestens vier Wochen
eingerichtet, damit sich das Implantat auch noch längere Zeit
nach der Operation oder sogar auf Dauer aufgespüren lässt. Wie
weiter unter im einzelnen ausgeführt, gibt es verschiedene Mög
lichkeiten für derartige langzeitstabilen echogenen Elemente.
Auch wenn hier das Wort "Elemente" im Plural gebraucht ist, so
gehört natürlich ein entsprechendes Implantat, das nur ein ein
ziges derartiges Element enthält, ebenso zur Erfindung. Im folgenden
wird anstelle von "mit Ultraschall detektierbar" oder "im
Ultraschall detektierbar" auch der Begriff "echogen" benutzt.
Das Implantat ist vorzugsweise für eine dauerhafte Implantation
eingerichtet, kann aber auch resorbierbar sein. Die im Ultra
schall detektierbaren Elemente liegen dabei in gewebeverträgli
cher Form vor und sind biokompatibel, geben also möglichst auch
nach langer Zeit keine toxischen Substanzen ab, und sind vor
zugsweise dauerhaft mit der Grundstruktur verbunden. Das Implan
tat ist vorzugsweise als Ganzes flexibel. Die mit Ultraschall
detektierbaren Elemente ermöglichen es, das Implantat bei Bedarf
jederzeit nach dem chirurgischen Eingriff oder auch beim Ein
setzen des Implantats sichtbar zu machen.
Die Erfindung erlaubt es, flächige, flexible Langzeitimplantate
(z. B. Bänder oder Netze) im Ultraschall detektierbar zu machen,
wobei die Eigenschaften, wie geringes Gewicht, Flexibilität,
Biegesteifigkeit, Elastizität oder Reißkraft des Implantats,
gegenüber einem herkömmlichen Implantat nicht oder nur unwesent
lich verändert werden. Die echogenen Elemente gestatten es, das
Implantat für die Zeit der Implantation gut mit diagnostischen
Ultraschallverfahren auszumachen. Dabei ist eine zweifelsfreie
Erkennung des Implantats möglich; es grenzt sich hinreichend von
körpereigenen Strukturen, wie z. B. Faszien, ab. Ferner sind eine
ausreichende mechanische Stabilität der Markierung in Form der
echogenen Elemente und eine sichere Befestigung an der flexiblen
Grundstruktur des Implantats gewährleistet.
Für eine Anwendung als Implantat lassen sich Bedingungen wie die
Unbedenklichkeit der Inhaltsstoffe und möglicher Abbauprodukte
erfüllen. Da es sich im wesentlichen um Langzeitimplantate han
delt, werden die echogenen Eigenschaften so eingestellt, dass
die Markierung in Form der echogenen Elemente an die jeweilige
Anforderung angepaßt ist. Ein nicht resorbierbares oder teilre
sorbierbares Implantat sollte also Markierungen aufweisen, die
am besten für die Dauer der Implantation nachzuweisen sind oder
zumindest für den erfahrungsgemäßen Zeitraum, in dem Komplikationen
auftreten. Ein resorbierbares Implantat sollte dagegen
Markierungen enthalten, die am besten für den Zeitraum des Vor
liegens der Grundstruktur des Implantats sichtbar sind und dann
schnell abgebaut oder aus dem Körper eliminiert werden. Vorzugs
weise wird das Abbauprofil der echogenen Elemente durch geeigne
te Materialwahl an das der Grundstruktur des Implantats ange
passt.
Das erfindungsgemäße Implantat ist mit herkömmlichen, auch älte
ren, Ultraschallgeräten detektierbar, trägt aber auch Neuent
wicklungen in der Gerätetechnik Rechnung, bei denen z. B. beson
dere Resonanzeffekte, nichtlineare Effekte, stimulierte akusti
sche Emission (siehe auch Forsberg, "Physics of Ultrasound Con
trast Agents", Chapter 2 in "Ultrasound Contrast Agents",
B. Goldberg (ed), Martin Dunitz Ltd 1997), Harmonic Imaging, Po
werdoppler, Pulse Inversion Harmonic Imaging (HDI 5000 von ATL),
Siemens Ensemble Tissue Harmonic Imaging (Sonoline Elegra, Sono
line Omnia) oder neue Trends der Bildverarbeitung, z. B. 3D-ver
fahren oder das sogenannte SieScape®-Verfahren, ausgenutzt wer
den.
Die echogenen Elemente können so angeordnet werden, dass andere
diagnostische Verfahren, wie Röntgen- oder Magnetresonanzunter
suchungen oder Ultraschalluntersuchungen dahinter liegender
Strukturen nicht durch übermäßige Abschattung gestört werden.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die im Ultraschall detektier
baren Elemente in einem flächigen Muster angeordnet sind. Denn
in diesem Fall lässt sich eine Verlagerung des Implantats oder
von Abschnitten des Implantats (z. B. ein Umklappen einer Ecke)
leicht auf dem Ultraschallbild erkennen. Auch ein Schrumpfen
oder Ausdehnen wird anhand der geänderten Abstände zwischen den
einzelnen Komponenten des Musters sichtbar. Ferner bietet sich
die Möglichkeit, durch das Muster besonders interessante Berei
che des Implantats für eine nachträgliche Manipulation, wie
Zerschneiden, Injektion eines Hilfsstoffes oder Straffung, unter
vorzugsweise minimalinvasiven Bedingungen und Ultraschallkon
trolle zu markieren. Ein Muster ist auch vorteilhaft beim Erken
nen des Implantats, wenn das Implantat (oder Teilbereiche davon)
später wieder entfernt werden soll. Nicht zuletzt wird durch ein
Muster ganz allgemein die sonographische Detektierbarkeit des
Implantats während der Implantation verbessert.
Die Grundstruktur kann nichtresorbierbares Polymer, resorbier
bares Polymer oder Mischungen von nichtresorbierbarem und resor
bierbarem Polymer aufweisen. Die Grundstruktur enthält also
vorzugsweise ein oder mehrere implantierbare Polymere, die wahl
weise teilweise, vollständig oder nicht resorbierbar sind, oder
Mischungen derartiger Polymere.
Beispiele für gewebeverträgliche nichtresorbierbare oder sehr
langsam resorbierbare Substanzen sind Polyalkene (z. B. Polypro
pylen oder Polyethylen), fluorierte Polyolefine (z. B. Polytetra
fluorethylen oder Polyvinylidenfluorid), Polyamide, Polyuretha
ne, Polyisoprene, Polystyrole, Polysilikone, Polycarbonate,
Polyaryletherketone (PEEK), Polymethacrylsäureester, Polyacryl
säureester, aromatische Polyester, Polyimide sowie Mischungen
und/oder Copolymere dieser Substanzen. Als resorbierbare Sub
stanzen kommen zum Beispiel Polyhydroxysäuren (z. B. Polylactide,
Polyglykolide, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvaleriate), Poly
caprolactone, Polydioxanone, synthetische und natürliche Oligo-
und Polyaminosäuren, Polyphosphazene, Polyanhydride, Polyortho
ester, Polyphosphate, Polyphosphonate, Polyalkohole, Polyzucker,
Polyether, resorbierbare Gläser sowie Mischungen und/oder Copo
lymere derartiger Substanzen in Frage; vorzugsweise ist die
Resorptionsdauer in vivo größer als 30 Tage.
Die flexible Grundstruktur ist vorzugsweise als Netz, Band,
Folie oder gelochte Folie gestaltet und kann im Prinzip von
herkömmlicher Art sein. Vorzugsweise ist sie dünner als 1 mm. Es
ist denkbar, dass die Form des in einer gegebenen Operation ein
zusetzenden Implantats vor der Operation aus einem größeren
Materialstück zurechtgeschnitten wird.
In Ultraschallverfahren besonders gut sichtbare echogene Elemen
te enthalten verkapselte Gase oder unter physiologischen Bedin
gungen und/oder Ultraschall gaserzeugende Verbindungen. Beson
ders geeignet sind untoxische und chemisch beständige chemische
Elemente oder chemische Verbindungen mit diesen Eigenschaften
als Endprodukte.
Bevorzugt haben die echogenen Elemente ein Strukturmaterial
(also ein Material, aus dem die echogenen Elemente im wesentli
chen gefertigt sind, außer dem Gas oder der gaserzeugenden Sub
stanz), das den Materialien der Grundstruktur entspricht. Die
echogenen Elemente können also ebenfalls nichtresorbierbar,
teilresorbierbar oder vollständig resorbierbar sein.
Im Falle von nichtresorbierbaren Implantaten werden vorzugsweise
biokompatible, geschlossenzellige Schäume oder syntaktische
Schaumstoffe in Form von Lineargebilden (vorzugsweise Fäden)
oder Formkörpern entweder nachträglich oder während der Herstel
lung der flexiblen Grundstruktur auf das Implantat aufgebracht.
Unter syntaktischen Schaumstoffen versteht man Polymerwerkstof
fe, deren gasgefüllte geschlossene Zellen durch Hohlkugeln als
Füllstoff in der Matrix erzeugt werden.
Durch eine Anordnung in Form von Mustern können derartige Form
körper oder Fäden so auf die Grundstruktur aufgebracht werden,
dass das Implantat im Ultraschall in Bereichen nicht oder
schlecht sichtbar ist und Bereiche mit guter Sichtbarkeit ent
hält. Diese Markierungen ermöglichen eine zweifelsfreie Erken
nung und Unterscheidung von körpereigenen Strukturen.
Offenzellige Schäume sollten nur im Fall von syntaktischen
Schäumen verwendet werden und einen äußeren Porendurchmesser
kleiner als die Partikelgröße besitzen. Ein Grenzfall sind Hy
drogele, die gasgefüllte Mikropartikel enthalten.
Bei den Materialien der Fäden und Formkörper handelt es sich
vorzugsweise um geschäumte Polyolefine, die auch bei Langzeit
implantation keinen hydrolytischen Abbau der Hauptkette be
fürchten lassen (z. B. Polypropylen, Polyethylen, Polyvinyliden
fluorid, Polytetrafluorethylen). Es gibt zahlreiche Verfahren
zur Herstellung von Schäumen, die meist aus den 60er Jahren oder
früher stammen (siehe auch "Foamed Plastics" in Ullmann's Ency
clopedia of Industrial Chemistry Vol. All, S. 435 ff, 5th Edition
1988).
Aber auch geeignete Metallschäume, z. B. aus zusammengesinterten,
dünnwandigen gasgefüllten Titan- oder Stahlmikrokaspeln, wie sie
am Georgia Institute of Technology im Arbeitskreis von Dr. Coch
ran hergestellt werden, oder Glasschäume können verwendet wer
den.
Es können zum Beispiel Gase, wie Stickstoff, Sauerstoff, CO2,
Perfluoralkane, fluorierte Alkane, SF6, Edelgase oder auch in
kleinen Dosen physiologisch unbedenkliche Alkane oder Cycloalka
ne, über Direktbegasungsverfahren bei der Extrusion in das Poly
mer eingebracht werden. Dies kann aber auch unter überkritischen
Bedingungen geschehen, wie z. B. im sogenannten MuCell™-Prozess
(Trexel Inc.). Vorteilhaft ist es, dabei Gase zu nutzen, die nur
eine geringe Permeabilität im Polymer besitzen und sich nur
wenig in Blut oder Plasma lösen, z. B. Perfluoralkane in Polypro
pylen.
Eine weitere Möglichkeit ist die Expansion mit Blähmitteln
(Treibmitteln), wie sie in der gängigen Literatur beschrieben
ist. Dabei sollten toxikologisch problematische Stoffe wie Azo
verbindungen nur genommen werden, wenn diese oder deren Abbau
produkte ausreichend verkapselt sind. Besser geeignet sind dabei
Stoffe wie Backpulver, Wasser oder leicht decarboxylierbare
Substanzen, wie z. B. Malonsäure und deren Ester.
Über derartige Verfahren lassen sich echogene Formkörper oder
auch Fäden oder Gestricke in unterschiedlichen Mustern auf die
Grundstruktur des Implantats aufbringen. Der Vorteil einer mu
sterförmigen Anordnung ist die Unterscheidbarkeit von körper
eigenen Strukturen.
Die Gase können aber auch über eine Verkapselung von hohlen
Glaskörperchen (z. B. "Scotchlite", Handelsbezeichnung von 3M,
oder "Q-Cel", Handelsbezeichnung der PQ Corp.), geblähten Sili
katen (z. B. "Perlite Hollow Spheres", Handelsbezeichnung von The
Schundler Company), Glasschäumen oder gasgefüllten Polymerkap
seln (z. B. "Plastic Microspheres" der PQ Corp.), Aerogelen oder
Hohlfäden (z. B. "Hollofil", Handlesbezeichnung von DuPont) dau
erhaft in Formkörpern oder Fäden eingeschlossen werden. Die Ver
kapselung kann dabei z. B. mittels Sprühbeschichtung, Lösungsmit
telverdampfung (Solvent Evaporation), Compoundieren oder Extru
sion erfolgen.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, Kohlenstoff-Nanoröhrchen
in einem Formkörper oder Faden zu verkapseln. Poncharal et. al.
(Science 283, 1513-1516 (March 5, 1999)) zeigten, das Kohlen
stoff-Nanoröhrchen eine sehr scharfe elektromechanische Resonanz
im Bereich einiger MHz zeigen können. Über neuartige Ultra
schallanalyseverfahren sollte sich diese Resonanzschärfe der
Grundfrequenz, aber auch der harmonischen Frequenzen, ausnutzen
lassen, um das Implantat sehr viel besser von dem Antwortsignal
des umliegenden Gewebes zu trennen.
Besonders bei Polymeren mit hydrolisierbaren Seitenketten, wie
Polyacrylsäureestern oder Polymethacrylsäureestern, kann die
Verwendung von stabilen Hohlkörpern in den Formkörpern oder
Fäden geraten sein, da ansonsten ein Kontrastverlust durch den
Gasverlust bei Hydrolyse und Quellung die Folge sein kann. Eine
zusätzliche hydrolysestabile Quervernetzung der Polymere kann
dabei geraten sein, damit die gasgefüllten Gläser oder Polymer
partikel nicht aus einer Markierung in einem Muster herauswan
dern.
Es können z. B. Formkörper aus der Polymerisation von Methylme
thacrylat in Poly(methylacrylat, methylmethacrylat) versetzt mit
hohlen Glaskörperchen mit einem geeigneten Startersystem (z. B.
Benzoylperoxid und N,N'-Dimethyl-p-toluidin) hergestellt werden.
Derartige Monomer-Polymer-Systeme finden seit den 60er Jahren
eine Anwendung in Knochenzementen und sind deshalb auch als
langzeitbiokompatibel zu betrachten. Um gute Verarbeitungsei
genschaften zu erreichen, können die viskosen Eigenschaften auch
mit Pigmenten, wie Aerosil, eingestellt werden.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, echogene gasgefüllte
Mikrokapseln (z. B. Ultraschallkontrastmittel) zu verkapseln.
Diese sollten über eine ausreichende Druck-, Temperatur- und
Lagerstabilität verfügen. Der Einschluss der Kontrastmittel kann
z. B. über das Einbringen in Schläuche oder Folienschläuche ge
schehen. Es kann sinnvoll sein, Säuren, Basen oder Puffersysteme
zuzugeben, welche die Hydrolyse der Kontrastmittel zurückdrän
gen; ferner können Gele verhindern, dass sich Enzyme den Kon
trastmitteln annähern. Bevorzugt sollten jedoch Ultraschallkon
trastmittel hergestellt werden, die über eine lange Zeit stabil
sind, am besten nichtresorbierbare. Limitierungen, wie Sie z. B.
für die parenterale Anwendung unerlässlich sind, nämlich dass
die Teilchen gefäßgänging sein müssen und somit einen Durchmes
ser von kleiner als 10 µm haben sollten, gelten hier nicht.
Das Einbringen von gasgefüllten, echogenen Strukturen in Hydro
gele bietet zusätzlich den Vorteil, dass Hydrogelobjekte von
sich aus eine gewisse Differenzierbarkeit des seromfreien Im
plantats, wie es nach einiger Zeit im Körper vorliegt, bieten.
Diese Objekte können seromartig im Ultraschallbild erscheinen.
Als Materialien für diese Hydrogele kommen je nach Anwendung
biokompatible natürliche und/oder synthetische Polymere in Fra
ge. Genannt seien ionisch oder chemisch quervernetzte Polyamino
säuren, synthetische Polyelektrolyte und partiell, nicht oder
voll hydrolysierte Polyacryl-, Polymethacryl- oder Polycyan
acrylester. Ferner seien Hydrogele, die Polyethylenglykole
(PEG), Polyvinylalkohole (PVA), Polyvinylpyrolidone (PVP) oder
Mono-, Oligo- oder Polyzucker enthalten, genannt.
Über die musterförmige Anordnung und Form derartiger echogener
Elemente lässt sich so die Lage des Implantats im Körper fest
stellen, ohne dass dabei die Diagnose eines echten Seroms oder
einer Entzündung falsch negativ oder positiv verfälscht wird. Es
können also auch neben gasgefüllten flüssigkeitsgefüllte Objekte
vorteilhaft sein.
Die Verkapselung von echogenen, gasgefüllten Mikrokapseln bietet
ferner den Vorteil, dass sie nicht nur durch ihre Rückstreuung
einen gewissen positiven Kontrast erzeugen, sondern sich durch
Größe und Wanddicke die Resonanzfrequenz dieser Streuer auf den
diagnostisch üblichen Bereich (0.5 bis 20 MHz) einstellen lässt,
welches zu einem verstärkten Echosignal bei der Anregungsfre
quenz führt. Außerdem lassen sich auch nichtlineare Effekte wie
z. B. beim Harmonic Imaging nutzen. Ferner können auch Farbdopp
lereffekte, die z. B. als "Stimulated Acoustic Emission" bezeich
net werden (Blomley et al., Ultrasound in Medicine and Biology
25(9), 1341-52 (November 1999)), dieser Teilchen genutzt werden.
Die echogenen Mikrokapseln können so ausgestaltet sein, dass sie
etwa vier Wochen bis mehrere Jahre im menschlichen Körper stabil
sind. So lassen sich echogene Mikropartikel z. B. aus langkettigen
Cyanacrylaten (hexyl, heptyl, octyl, nonyl, . .) oder Methacryl
säureestern herstellen. Auch Mischpartikel bestehend aus nicht
resorbierbaren und resorbierbaren Polymeren können verwendet
werden.
Bei langsam resorbierbaren Polymerimplantaten, wie einigen Poly
lactiden, Polylactid-Glykoliden, Polycaprolactonen oder Polydio
xanonen und anderen Polyestern (α, β, γ, . . . ω-Polyhdroxysäuren
wie z. B. Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxyvaleriansäure),
Polyetherestern und Polyamiden und deren Mischungen und Copoly
meren, können die Gase ähnlich wie bei den nichtresorbierbaren
Polymeren eingebracht werden. Dabei schließen sich aber nicht
resorbierbare Träger aus. Statt dessen werden vorzugsweise ab
baubare Glaskapseln oder resorbierbare echogene Polymermikro
kapseln für die Herstellung syntaktischer Schäume genommen oder
vorwiegend geschlossenzellige Schäume, wie bereits beschrieben,
aus den Materialien der flexiblen Grundstruktur hergestellt.
Da der Abbau von resorbierbaren Polymeren außer von der chemi
schen Zusammensetzung und von der Kettenlänge auch von Faktoren
wie Größe, Porosität und den allgemeinen Bedingungen im Gewebe
(z. B. Stofftransport) abhängen kann, sollten die echogenen Be
reiche in ihren Abbau- und Resorptionseigenschaften auf das
eigentliche Implantat eingestellt sein. Eine Beeinflussung lässt
sich außerdem mit zusätzlichen Beschichtungen durch resorbier
bare Substanzen (wie z. B. Fette, Wachse, Polymere, anorganische
Mineralien), compoundierten Polymeradditiven (wie z. B. oxidi
schen, carbonathaltigen Pigmenten, Carbonsäuren, Anhydriden)
oder compoundierten Polymeren, die das Quellungs- und Abbauver
halten beinflussen, erreichen.
Bei einer Ausgestaltung eines Verfahrens zum Herstellen eines
erfindungsgemäßen Implantats werden echogene Mikrokapseln als
Ausgangsteilchen zur Herstellung von Blasen im Implantat ver
wendet. Dabei können die Ausgangsteilchen als solche nach der
Herstellung oder nach der Implantation vollständig oder teilwei
se erhalten bleiben. Es ist aber auch denkbar, dass sie sich
verändern und bereits bei Beendigung der Herstellung oder erst
einige Zeit nach der Implantation nicht mehr vorliegen.
Da die besonders echogenen Mikropartikel (Mikrokapseln) häufig
eine gewisse Empfindlichkeit gegenüber starken Drücken (z. B.
größer 0.5 bar) und teilweise auch gegen erhöhte Temperatur
aufweisen, ist es wichtig, in diesen Fällen besonders schonende
Herstellprozesse für echogene Lineargebilde (z. B. Filamente,
Fäden) und Formkörper zu wählen. Dazu werden als Beispiele die
folgenden Möglichkeiten aufgeführt.
- a) 2-Phasen-Verkapselungs-Prozess über Grenzflächenpolymerisa tion. Gasgefüllte Mikropartikel werden in einer wässrigen Phase dispergiert, deren pH-Wert ausreichend basisch eingestellt ist oder die gepuffert ist. In der wässrigen Phase wird zusätzlich eines der Monomere (z. B. eine Diaminkomponente) gelöst, in der leichteren organischen Phase, die ein Nichtlöser für die Mikro kapseln sein sollte, wird das zweite Monomer (z. B. ein Carbon säuredichlorid) gelöst.
Die echogenen Mikrokapseln flotieren aufgrund ihren Dichte in
Richtung Phasengrenzflächen. Mit einem geeigneten Abzug lässt
sich ein Faden gewinnen, in den die Mikrokapseln eingeschlossen
sind.
Dieses Prinzip lässt sich auch auf andere Systeme, wie z. B.
andere Polyadditionen, Polykondensationen oder Polymerisationen,
übertragen. Ebenso geeignet sind andere Systeme, die im wäss
rigen Systen an Amine, Thiole oder Alkohole kuppeln können und
mindestens zwei funktionelle reaktive Gruppen besitzen aus den
Gruppen: Aldehyde, Alkohole, Halbacetale, Anhydride, Säurehalo
genide, Orthopyridyldisulfide, Vinylsulfone, Epoxide, Maleinsäu
reimide, Succimidylester, p-nitrophenylcarbonate, Oxycarbonyimi
dazole, Benzotriazolcarbonate, Amine.
Die Ortsstabilität der Mikrokapseln kann durch funktionelle
Gruppen auf der Oberfläche noch erhöht werden, beispielsweise
lassen sich Glasmikrokapseln über Umsetzung mit 1,1,1-Trialkoxy
silylaminen oder 1,1,1-Trialkoxysilylepoxiden auf der Oberfläche
modifizieren, wodurch ein besserer und kovalenter Einbau in eine
Filamentmatrix erreicht werden kann. Ähnlich lässt sich mit
oberflächlich modifizierten gasgefüllten Polymermikrokapseln
verfahren.
- a) Lösungsmittelfällung. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, einen echogenen Faden über eine Lösungsmittelfällung herzustel len und das Kontrastmittel dabei zu verkapseln. Hierbei muss besonders bei empfindlichen Polymermikrokapseln Wert auf die geeignete Lösungsmittelauswahl gelegt werden. Das Lösungmittel darf das Kapselmaterial nicht angreifen.
Dabei ist besonders für Polyamide (z. B. Nylon) oder einige im
Neutralen nicht lösliche Proteine eine pH-Fällung geraten. Die
ses lässt sich z. B. bei gasgefüllten Polybutylcyanacrylatmikro
kapseln, wie sie in der WO 93/25242 beschrieben werden, nutzen.
So lässt sich Nylon in Säure auflösen, und die Teilchen lassen
sich darin suspendieren und über ein geeignetes Fällbad fällen.
- a) Lösungsmittelverdampfung. Echogene Formkörper oder Fäden können ferner über eine Suspension echogener Mikropartikel in einer Polymerlösung hergestellt werden. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels über Verdampfung sind die Mikropartikel einge schlossen. Auch hier sollten die Lösungsmittel so gewählt wer den, dass eine Schädigung der Teilchen durch das Lösungsmittel für die Zeit der Faden- und Formkörperherstellung weitestgehend vermieden wird.
- b) Induzierte Verkapselung. Es ist auch möglich, unter den je weiligen Bedingungen (z. B. Lösungsmittel, pH, Temperatur) nicht lösliche, aber quellbare Fäden oder Formkörper, die sich entwe der bereits auf der Grundstruktur des Implantats befinden oder nachträglich aufgebracht werden, quellen zu lassen. Die echoge nen Partikel werden auf das Implantat aufgebracht, diffundieren hinein und werden durch Zurückstellung des Faden- oder Formkör permaterials in den Ausgangszustand (z. B. Entfernen des Quell mittels, pH-Änderung, Temperaturänderung) eingeschlossen.
- c) Extrusion von Filamenten. Da bei einfachen Extrudern oder Doppelschnecken-Extrudern zum Teil erhebliche Drücke auftreten können, sollten für den Fall von Glashohlteilchen solche vom Hersteller vorgeschlagenen mit ausreichender Druckstabilität genommen werden. Die zu verwendende Teilchengröße sollte der Düsengröße angepaßt werden.
- d) Raumtemperaturverkaspelung in Hydrogel. Sehr schonend lassen sich Polymermikrokapseln, wie weiter unten im Beispiel 14 be schrieben, bei geringem Lösungsmittelgehalt oder lösungsmittel frei in hydrophile Polymergele verkapseln, wie z. B. hergestellt aus Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), PEG-Acrylat, PEG-Methacryla ten und deren difunktionellen Derivaten. Dabei erfolgt die Poly merisation bevorzugt unter UV, ggf. beschleunigt mit sensibili sierenden Substanzen, wie Dialkoxyphenylacetophenonen oder in Gegenwart von Tieftemperatur-Initiatoren, die sowohl eine scho nende Verarbeitung für die flexible Grundstruktur des Implantats als auch für die Mikrokapseln zulassen.
Für die Herstellung von resorbierbaren Formkörpern aus Hydrogel
enthaltend resorbierbare echogene Mikrokapseln werden bevorzugt
Monomere bzw. Pre-Polymere verwendet, wie sie in FocalSeal®
(Cas. Nr. 202935-43-1) benutzt werden. Generell eignen sich aber
alle hydrophilen resorbierbaren Bis-acrylate bzw. Methacrylate
zur Herstellung von Hydrogelen vom Typ: A-B-C-B-A mit A = Metha
crylat, Acrylat oder Vinylether, B = Polylactid, Polyglykolid,
Poly-2-Hydroxybutyrat, Poly-2-hydroxyvaleriat, Poly-trimethylen
carbonat oder deren Copolymere, und C = einer hydrophilen Kette
wie z. B. Polyethylenglycol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA) oder
Polyvinylpyrrolidon (PVP).
Eine weitere, besonders bevorzugte Möglichkeit besteht darin,
echogene Polylactid-Mikropartikel in Gegenwart eines Proteins
über einen Sprühprozess herzustellen. Dieses wird weiter unten
im Beispiel 20 in Anlehnung an das Beispiel 2 der DE 198 13 174 A1
beschrieben. So lassen sich beispielsweise in Gegenwart von
Albumin hergestellte Polylactid-co-Glykolid-Partikel (95/5), bei
denen der Gaskern über den Sprühprozess erzeugt wird und nicht
wie allgemein üblich über eine nachträgliche Trocknung, nach der
Herstellung in Wasser resuspendieren und durch Zugabe eines
Dialdehyds, wie z. B. Glutaraldehyd, vernetzen. Dieses kann in
einer geeigneteten Form geschehen, die gegebenfalls noch Ver
tiefungen besitzt und in die die Grundstruktur des Implatats,
beispielweise ein Netz, gelegt wird. Da die so hergestellten
Formkörper selbst flexibel sind und in der Regel über mehrere
Maschen mit dem Netz verankert sind und das Netz letztendlich im
Formkörper eingeschlossen ist, hat das Implantat mit Formkörper
eine ausreichende Stabilität, wie sie bei vielen Beschichtungs
prozessen nicht erreicht wird.
Je nach Anwendungszweck ist es vorteilhaft, wenn das erfindungs
gemäße Implantat mindestens einen biologisch aktiven Wirkstoff
aufweist, der gegebenenfalls nach der Implantation lokal freige
setzt werden kann. Für einen solchen Wirkstoff in Frage kommende
Substanzen sind zum Beispiel natürliche Wirkstoffe, synthetische
Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika, Zytostatika, Meta
stasehemmer, Antidiabetika, Antimykotika, Gynekologika, Urologi
ka, Antiallergika, Sexualhormone, Hemmstoffe von Sexualhormonen,
Hämostyptika, Hormone, Peptidhormone, Antidepressiva, Antihista
minika, nackte DNA, Plasmid-DNA, kationische DNA-Komplexe, RNA,
Zellbestandteile, Impfstoffe, körpereigene Zellen oder gentech
nisch modifizierte Zellen. Der Wirkstoff kann z. B. in verkapsel
ter Form oder in adsorbierter Form vorliegen, insbesondere an
der Grundstruktur oder an im Ultraschall detektierbaren Elemen
ten (z. B. Formkörpern), wobei auch spezielle Wirkstoffträger
denkbar sind. Mit solchen Wirkstoffen lässt sich je nach Anwen
dungsfall die Diagnostik verbessern oder ein therapeutischer
Effekt erzielen (z. B. bessere Wundheilung, Entzündungshemmung).
In der Magnetresonanztomographie (MRT) sind flächige Polymer
implantate generell sichtbar. Es können jedoch besonders bei
Leichtnetzen, die ein geringeres Flächengewicht als handelsübli
che Polypropylen-Netze haben, dadurch Limitierungen auftreten,
dass sehr wenig Protonen des Implantatmaterials neben Wasser und
Fettprotonen des Körpers vorliegen. Um ein ausreichendes Signal-
zu-Rausch-Verhältnis zu erhalten, sind in diesen Fällen lange
Messzeiten, bei denen der Patient je nach Körperteil dieses
ruhig halten muss oder bei abdominellen Untersuchungen die Luft
anhalten muss, notwendig. Liegen diese Implantate zudem als
dünne Netzstreifen vor, kann zusätzlich bereits eine typische
Scan-Tiefe von 6 mm Probleme bereiten, um Lage und Ort des Im
plantats genau zu erfassen.
Hier bieten die erfindungsgemäßen Implantate den Vorteil, dass
je nach beabsichtigter Lage im Körper fettreiche Formkörper für
z. B. Muskelimplantate oder wasserhaltige Formkörper für Implan
tate in fettreicher Umgebung auf das Implantat aufgebracht wer
den können. Die wasserhaltigen Formkörper können zudem neben
Wasser auch handelsübliche Magnetresonanz-Kontrastmittel, wie
z. B. "Endorem" (Guerbert), Gadolinium DTPA (Aldrich) oder "Mag
nevist" (Schering) enthalten.
Derartige Formkörper oder auch Lineargebilde lassen sich bei
spielsweise ausgestalten, indem mit Magnetresonanz-Kontrastmit
tel gefüllte Polyethylen-Schläuche mit einem Innendurchmesser
von 0,28 mm und einem Außendurchmesser von 0,61 mm auf ein Netz
aufgebracht werden. Bei Messung z. B. in einem Dosenmilchphantom
(Dosenmilch plus Gelatine) mit einem T2*-gewichteten Gradiente
necho-Modus sind sowohl der Kontrastmittelkern als auch die
Polymerhülle des Schlauchs gut sichtbar. Zusätzlich können die
beschriebenen im Ultraschall detektierbaren Elemente separat
aufgebracht werden. Es ist auch möglich, ein geeignetes Ultra
schall-Kontrastmittel in wässriger Phase mit wässrigem Magnetre
sonanz-Kontrastmittel zu versetzen und in einen Schlauch zu
füllen, um so einen Formkörper zu bilden. Alternativ können
diese Kontrastmittel in einem hinreichend quervernetzten Gel,
aus dem das Kontrastmittel nicht herausdiffundieren kann, auf
das Implantat aufgebracht werden. Ferner eignen sich die im
Ultraschall detektierbaren verkapselten Fluoralkane auch zum
Erzielen eines Magnetresonanzkontrasts.
Für derart ausgestaltete erfindungsgemäße Implantate ist ein
besonders spezialisiertes Magnetresonanzsystem, wie es bei M.
Paley et al. (Eur. Radiol. 7, 1431-1432 (1997)) beschrieben
wurde, nicht notwendig. Es genügen handelsübliche Geräte, und
der Radiologe erreicht mit Einstellungen, wie sie beispielsweise
für Meniskusuntersuchungen bereits im Gerät vorgegeben sind,
gute Resultate. Eine spezielle Beschichtung, wie sie Paley et
al. beschreiben (superparamagnetische Eisenoxide eingeschlossen
in einem Polystyrolfilm), ist ebenfalls bei den oben erläuterten
Formkörpern bzw. Lineargebilden nicht erforderlich.
Es ist auch denkbar, an einem flächigen Implantat ausschließlich
Elemente vorzusehen, die für eine Detektierbarkeit in Magnetre
sonanz eingerichtet sind und die Sichtbarkeit des Implantats im
Ultraschall nicht verbessern. Derartige Elemente können z. B. als
ein mit Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllter Schlauch ausge
staltet sein, wie oben beschrieben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen
erläutert. Weitere Möglichkeiten für das erfindungsgemäße Im
plantat und Verfahren zu seiner Herstellung ergeben sich unmit
telbar aus den Ansprüchen. Die Zeichnungen zeigen in
Fig. 1 eine schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 2
hergestellte Implantat,
Fig. 2 eine Ultraschallansicht des Implantats gemäß Beispiel
2 nach Implantation in einen Schweinebauch,
Fig. 3 eine Ultraschallansicht eines markierten Filaments
gemäß Beispiel 3,
Fig. 4 einen Querschnitt durch einen Formkörper des gemäß
Beispiel 7 hergestellten Implantats,
Fig. 5 einen Ausschnitt aus dem gemäß Beispiel 8 hergestell
ten Filament in Seitenansicht,
Fig. 6 eine schematische Darstellung der Musterpatrone des
gemäß Beispiel 9 hergestellten Gewebes,
Fig. 7 eine schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 10
hergestellte Implantat und
Fig. 8 eine schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 15
hergestellte Implantat.
Auf ein handelsübliches Polypropylen-Netz von 1,1 cm.45 cm,
wie es in einem sogenannten TVT-System des Herstellers Medscand
Medical AB verwendet wird, wurden in der Mitte 3 Schaumstücke
(3M Foam Medical Tapes Nr. 1773, 30 Mil; geschlossenzelliger
Polyethylen-Schaum von 0.87 mm Dicke) im Abstand von 3,5 cm
zueinander befestigt. Die Schaumstücke wurden zuvor rund ausge
stanzt (Durchmesser 0,5 cm). Die Befestigung erfolgte über Ul-
traschallschweißung von der Netzseite.
An einem Stück Schweinebauch wurde ein etwa 2 cm tiefer Ein
schnitt über die gesamte Breite in etwa 4 cm Abstand zum Rand
vorgenommen. Der Netzstreifen wurde mit Kontaktgel bestrichen
und hineingelegt. Mit einem Toshiba-Ultraschallgerät mit einem
Schallkopf von 3,75 MHz wurde von der Seite her geschallt. Wäh
rend das Netz kaum oder nur sehr schwach zu erkennen war, waren
die Formkörper deutlich zu erkennen und vor allem deutlich von
anderen Strukturen zu unterscheiden.
Auch ein Netzstück, das zuvor 3 Monate in Phosphatpuffer von
pH = 7.0 bei 38°C gehalten wurde, zeigte einen vergleichbaren
Kontrast.
Auf ein handelsübliches Polypropylen-Netz von 1,1 cm.45 cm,
wie es in einem sogenannten TVT-System des Herstellers Medscand
Medical AB verwendet wird, wurde in der Mitte ein Schaumstück
(3M Foam Medical Tapes Nr. 1773, 40 Mil; geschlossenzelliger
Polyethylen-Schaum von 1,02 mm Dicke) befestigt. Das Schaumstück
wurde zuvor oval ausgeschnitten (Länge 1,3 cm, Breite 0,8 cm)
und mit einer zentralen Lochung (Durchmesser 0,5 cm) versehen.
Die Befestigung erfolgte über Ultraschallschweißung von der
Netzseite.
Fig. 1 zeigt eine schematische Draufsicht auf das Implantat.
Das als flexible Grundstruktur dienende Polypropylen-Netz ist
darin mit 1 und der echogene Formkörper aus Polyethylen-Schaum
mit 2 bezeichnet.
An einem Stück Schweinebauch wurde ein etwa 2 cm tiefer Ein
schnitt über die gesamte Breite in etwa 4 cm Abstand zum Rand
vorgenommen. Der Netzstreifen wurde mit Kontaktgel bestrichen
und hineingelegt. Mit einem Toshiba-Ultraschallgerät mit einem
Schallkopf von 3,75 MHz wurde von der Seite her geschallt. Wäh
rend das Netz kaum oder nur sehr schwach zu erkennen war, war
der Schaumstoff deutlich zu sehen und vor allem deutlich von
anderen Strukturen zu unterscheiden. Fig. 2 zeigt eine Ultra
schallansicht des in den Schweinebauch eingesetzten Implantats.
Auf ein Polypropylen-Filament der Stärke 0,3 mm wurden in 5 cm
Abstand etwa auf 1,3 cm Breite hohle Polyimide-Mikrofasern ge
wickelt (Innendurchmesser 0,1 mm, Wanddicke 13 µm, Hersteller
MicroLumen), so dass eine doppelte Umwindung entstand. Diese
Bereiche wurden mit "Histoacryl" (B. Braun Surgical GmbH) fi
xiert und anschließend mit Paraffinwachs (Schmelzpunkt 73-80°C)
versiegelt. Diese markierten Filamente lassen sich auch als
Stehfäden in Häkelgalontechnik in Netze einarbeiten.
Während das Polypropylen-Filament kaum im Ultraschall zu sehen
war, waren die Markierungen deutlich zu erkennen. Fig. 3 zeigt
eine Ultraschallansicht des markierten Filaments.
Es wurde eine Mischung aus etwa gleichen Volumina Glashohlkör
pern (Scotchlite® K1, 3M) und Paraffinwachs hergestellt und
durch Schmelzen und Rühren homogenisiert. Die warme Mischung
wurde in eine kühle Glasform gegossen. Der erstarrte Film (syn
taktischer Schaum) hatte eine Höhe von etwa 1 mm. Mit einem
Skalpell wurden etwa 2 mm breite und 0,8 cm lange Streifen ge
schnitten. Diese wurden auf ein 45 cm langes und 1,1 cm breites
Polypropylen-Netz gelegt. Von diesen Streifen wurden kleine
Stücke entnommen, zu einer kleinen Kugel geformt und auf das
Netz gedrückt. Die Markierung hatte eine Länge von etwa 2 mm,
eine Breite von etwa 1 mm und eine Höhe von etwa 0.7 mm. An
schließend wurde die Markierung mit einigen Tropfen einer 2%igen
Polykarbonatlösung ("Makrolon", Bayer AG) in Chloroform ver
setzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels über Verdampfen war
die Markierung in dem Polymerfilm eingeschlossen und durch kräf
tiges mechanisches Reiben nicht vom Netz zu entfernen. In dieser
Weise wurden Markierungen im Abstand von 1,5 cm von Zentrum zu
Zentrum angebracht.
Die Markierungen zeigten im B-Bild einen deutlichen Kontrast und
im Farbdoppler-Bild rot- und blaukodierte Pixel (Ultraschall
gerät UM9 von ATL).
Es wurde wie im Beispiel 4 vorgegangen, mit dem Unterschied,
dass anstatt hohler Glaskugeln geschnittene Hohlfäden verwendet
wurden (Hollofil®, Typ Nr. 4H, DuPont).
Diese Markierungen zeigten einen deutlichen Kontrast im B-Bild,
aber keinerlei Farbdopplereffekte.
Auf ein nichtresorbierbares, experimentelles Gewirk aus Polypro
pylen (Prolene®, Ethicon) und einer Mischung aus Polyvinyliden
fluorid und Polyhexafluorpropylen (Pronova®, Ethicon) wurden im
Abstand von 5 cm zueinander an den Enden verschlossene Polyethy
len-Schlauchstücke mit Ultraschall geschweißt. Das Gewirk (Netz)
wurde auf einer Häkelgalonmaschine Typ Raschelina RD3MT3/420SN
hergestellt. Es handelt sich hierbei um ein großporiges offenes
Netz aus Polypropylen-Garnen mit zusätzlichen farbigen Figur
fäden aus einem "Pronova"-Monofilament von 0,15 mm Durchmesser.
Die Verschweißung mit dem Netz erfolgte von der Netzseite an den
abgeflachten Schlauchenden.
Die verschlossenen Schlauchstücke wurden wie folgt hergestellt:
Ein etwa 3 cm langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref.
800/1000/420/100, Sims Portex) wurde einige Sekunden an beiden
Seiten bei 120°C in einer Druckpresse ohne zusätzlichen Druck
gehalten. Die abgeflachten und verschmolzenen Enden wurden auf
eine Länge von je etwa 3 mm zurecht geschnitten. Das gasgefüllte
Kernstück hatte eine Länge von 7 mm und einen Kerndurchmesser
von 1,57 mm.
Auf ein nichtresorbierbares, experimentelles Gewirke aus Poly
propylen und Pronova (siehe Beispiel 6) wurden im Abstand von 2 cm
zueinander an den Enden verschlossene Polyethylen-Schlauch
stücke mit Ultraschall geschweißt. Das Netz wurde auf einer
Häkelgalonmaschine vom Typ Raschelina RD3MT3/420SN hergestellt.
Es handelt sich hierbei um ein großporiges offenes Netz aus
Polypropylen-Garnen mit zusätzlichen farbigen Figurfäden aus
Pronova # 5-0 Monofilament. Die Verschweißung mit dem Netz er
folgte von der Netzseite an den abgeflachten Schlauchenden.
Die verschlossenen Schlauchstücke wurden wie folgt hergestellt:
Ein etwa 3 cm langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref.
800/110/100, Sims Portex, Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurch
messer 0,61 mm) wurde einige Sekunden an beiden Seiten bei 120°C
in einer Druckpresse ohne zusätzlichen Druck gehalten. Die abge
flachten und verschmolzenen Enden wurden auf eine Länge von je
etwa 2 mm zurecht geschnitten. Das gasgefüllte Kernstück hatte
eine Länge von etwa 3 mm und eine Kerndurchmesser von 0,28 mm.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch den echogenen Formkörper,
der durch ein an beiden Enden verschlossenes Schlauchstück 10
gebildet ist. Die Schnittebene liegt dabei im Bereich des gasge
füllten Kerns 12.
Es wurde eine Mischung aus Polypropylen-Granulen enthaltend 1 Gew.-%
Glashohlkörper (Scotchlite® K1, 3M) hergestellt. Diese
Mischung wurde aufgeschmolzen und mit einem Glasstab kräftig
durchmischt. Mit dem Glasstab wurde ein etwa 1 m langer Faden
herausgezogen. Dieser hatte eine mikroskopische Dicke von 0,15 mm.
Unter dem Mikroskop waren sehr gut die intakten Glashohlkör
per (Glasmikrokapseln) im Filament zu erkennen.
Die Fig. 5 veranschaulicht einen Ausschnitt aus dem Filament 20
in Seitenansicht. Ein Anteil der Glashohlkörper 22 ist nur teil
weise von Polypropylen umgeben und ragt vor, der übrige Anteil
ist dagegen vollständig verkapselt.
Im Wasserbad zeigte das Filament einen deutlich stärkeren Kon
trast im Ultraschall als ein Faden vergleichbarer Dicke aus
Polypropylen.
Ein Teil des ausgehärteten Komposits aus Beispiel 8 bestehend
aus 1% Scotchlite® K1 (3M) und Polypropylen (Ethicon Inc.) wurde
in einer Heizpresse für eine Zeit von 30 Minuten zwischen Back
papier bei 180°C gehalten. Dann wurde der entstandene Film für
2 Minuten einem externen Druck von 3 bar ausgesetzt und abermals
15 Minuten bei 180°C ohne externen Druck gehalten. Der Komposit
film hatte danach eine Dicke von 0,58 mm. Mit einer Stanzform
wurden Streifen mit einer Breite von 3 mm augestanzt.
Die Filmstreifen wurden als Schußfäden in einer Schaftwebmaschi
ne als Effektfaden in einer kombinierten Bindung abgewebt. Für
die Kett- und Schußfäden im Grundgewebe wurden Polypropylen-
Garne von 60 den verwendet. Für das Grundgewebe wurde eine Lein
wandbindung gewählt, und der oben beschriebene echogene Film
streifen wurde nach jedem zehnten Schußeintrag in Leinwandbin
dung als ripsbindiger Schußfaden zweimal eingetragen.
Fig. 6 zeigt die Struktur des Gewebes in schematischer Form,
wobei das Grundgewebe (flexible Grundstruktur) mit 30 und ein
echogener Filmstreifen mit 32 bezeichnet ist.
Es wurde eine Mischung aus 2,5 Gew.-% Glashohlkörpern (Scotch
lite® SK 38, 3M) und dem Polymer Polypropylen (Grundmaterial für
Prolene®, Ethicon Inc.) in einem Extruder der Firma Haake mit
Schmelzpumpe und Mehrlochdüse bei 230 W extrudiert. Es wurden
0,2 mm dicke Filamente erhalten.
Diese echogenen Fäden wurden auf einer Häkelgalonmaschine vom
Typ Raschelina RD3MT3/420SN gemeinsam mit Polypropylen-Garnen
verarbeitet. Die Polypropylen-Garne dienten als Grundfäden und
die echogenen Fäden wurden als Figurfäden während des Herstel
lungsprozesses eingearbeitet.
Die Fig. 7 zeigt einen Ausschnitt aus dem Gewirke mit den
Grundfäden 40 aus Polypropylen und den echogenen Figurfäden 42.
Die im Ultraschall detektierbaren Elemente, nämlich die Figurfä
den 42, sind also in diesem Beispiel als struktureller Bestand
teil in die flexible Grundstruktur des Implantats eingearbeitet,
indem sie zusammen mit den Grundfäden 40 das Implantatnetz bil
den.
Aus einem Polyethylen-Schlauch (Ref. 800/110/100, Sims Portex,
Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser 0,61 mm) wurden mit
Hilfe einer Messingschablone Formkörper mit einer Kernlänge von
1,5 mm und einem Kerndurchmesser von etwa 0,58 mm hergestellt.
Dazu wurde zunächst die Schablone hergestellt, indem zwischen
zwei Messingplatten im Abstand von etwa 0,75 cm Zirkondioxidku
geln mit 1,5 mm Durchmesser (Mühlmeier Mahltechnik) in einer
Druckpresse mit etwa 5 bar gedrückt wurden. Nachdem die Kugeln
entfernt waren, fanden sich deren Abdrücke mit einem größten
Durchmesser von 1,5 mm und einer Tiefe von etwa 0,75 mm in einer
Linie auf den beiden Platten wieder.
Auf eine der Platten wurde ein Schlauchstück (Ref. 800/110/100,
Sims Portex, Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser 0,61 mm)
gelegt und links und rechts der Abdrücke mit etwas "Tesafilm"
(Beiersdorf AG) fixiert. Die Druckpresse wurde auf 120°C be
heizt, dann die Platte mit fixiertem Schlauchstück und etwas
Backpapier unter Druck von 1 bar für einige Sekunden gehalten.
Nach dem Herausnehmen ließ sich ein Film von etwa 0,28 mm Dicke
und etwa 1,5 mm Breite herausnehmen, der im Abstand von 0,75 cm
gasgefüllte Elemente mit einer Länge von etwa 1,5 mm und Höhe
wie Breite von etwa 0,6 mm besaß.
Im Wasserbad ließen sich diese Formkörper kräftig mit den Fin
gern bedrücken, ohne das Gas austrat oder Wasser eintrat. Die
gasgefüllten Formköper ließen sich an den Filmstücken zerschnei
den und über sternförmiges Übersticken in parallel angeordneten
Doppelsteppstichen vernähen.
Es wurde eine kühle Mischung aus 20 g Tensid ("Pluronic F127",
"Lutrol F127", BASF) mit 2,5 g Glashohlkörpern (Scotchlite® K1,
3M) in 75 g Wasser hergestellt. Diese wurde in Polyethylen-
Schläuche der Firma Portex über Knoten in 1,5 cm Abstand einge
schlossen. Die überstände neben den Knoten wurden bei etwa 120°C
thermisch mit einem als flexible Grundstruktur dienenden Poly
propylen-Netz verschweißt. Der Abstand zwischen den Formkörpern
(Zentrum zu Zentrum) betrug 2,5 cm.
Es wurden nach Beispiel 9 der EP 0 644 777 B1 echogene, abbauba
re Mikropartikel hergestellt, ohne diese in Natriumchlorid und
Cetomakrogol zu verdünnen. Die Mikropartikel wurden nach der
Herstellung 1 zu 10 in kalter, angesäuerter Tensid-Lösung ("Plu
ronic F127", BASF; 20%) verdünnt und in einen Polyethylen-
Schlauch (Sims Portex, 0,28 mm Innendurchmesser, 0,61 mm Außen
durchmesser, Ref. 800/110/100) gefüllt, in den zuvor bereits
einige Panacryl®-Fäden (Ethicon GmbH) einer Länge von 0,5 cm
gezogen worden waren. Panacryl® ist ein resorbierbares Nahtmate
rial und zerfällt langsam in die Komponenten Milchsäure und
Glykolsäure. Anschließend wurden die Schlauchenden im Abstand
von etwa 1 cm geknotet und die Schlauchenden jenseits der Knoten
thermisch mit einem Netz aus Polypropylen verschweißt.
Das Netz wurde in einem Phosphatpuffer bei pH = 7 für 6 Monate bei
38°C im Thermostaten gehalten. Auch nach dieser Zeit waren die
echogenen Markierungen in Form des gefüllten Schlauchs noch gut
im B-Bild und Farbdoppler (rote und blaue Kodierung) eines Ul
traschallgeräts zu erkennen.
In diesem Beispiel wird die Herstellung langzeitstabiler, echo
gener Mikrokapseln und deren schonende Verkapselung bei Raumtem
peratur in einem biokompatiblem, langzeitstabilem Hydrogel be
schrieben, welches fest mit einem Implantatband verankert ist.
Es wurden wie in Beispiel 13 echogene Mikropartikel hergestellt,
nur das Monomer wurde gegen Octylcyanoacrylat (Dermabond®, Ethi
con) ausgetauscht und der pH-Wert wurde im Neutralen gehalten
(keine pH-Einstellung), bei einer Reaktionszeit von 2 h. Auch
nach etwa 4 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur zeigte die Sus
pension immer noch vergleichbar viel Flotat, wie am Anfang der
Lagerung.
Es wurde eine Monomer/Lösungsmittel-Mischung hergestellt, indem
zu 60 ml Polyethylenglykol 300 20 ml Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA, Ophtalmic Grade, Polysciences LTD), 110 mg 2,2-Dimethoxy-
2-phenylacetophenon (Aldrich, 24650-42-8), 10 ml Isopropanol und
0,5 ml Ethylenglycoldimethacrylat (Polysciences LTD) gegeben
wurden. Nach einiger Zeit bildete sich eine klare Lösung.
Es wurde eine Form aus Bienenwachs in einer Aluminiumschale
hergestellt. Dazu wurde Bienenwachs in der Aluminiumschale auf
geschmolzen. Drei Metallstifte mit einem Duchmesser von 5 mm
wurden in die Form gestellt. Nach dem Abkühlen wurden die Stifte
entfernt. Es ergaben sich Einbuchtungen von etwa 5 mm Tiefe. An
schließend wurde ein Polypropylen-Band (Netz), wie es für das
Handelsprodukt "TVT" verwendet wird, über die drei Vertiefungen
gelegt und mit 2 Nadeln im Wachs fixiert.
Dann wurden 50 ml der hergestellten Monomer-Lösung mit 1 ml
Flotat der 4 Monate im Neutralen gelagerten Polyoctylcyanoacry
lat-Suspension versetzt und kurz mit einem Magnetrührer ver
teilt. Die Monomer/Partikel-Mischung wurde in die Form gegeben
und im Abstand von ca. 15 cm mit einer UV-Polymerisationslampe
(Polysciences, Katalog-Nr. 24001) für eine halbe Stunde be
strahlt.
Nach vorsichtiger Entfernung des Bandes aus der Form war zu
erkennen, dass das Band beidseitig in einem Gel-Formkörper ein
geschlossen war, der aus einem Fuß mit den Dimensionen von ca.
5 cm.1,5 cm.3 mm bestand. Das Band lag etwa in der Mitte der
3 mm dicken Gelplatte. Im Abstand von etwa 1,5 cm zueinander be
fanden sich, bedingt durch die Form, zylinderförmige Aufsätze
von etwa 5 mm Höhe und mit etwa 5 mm Durchmesser. Lichtmikrosko
pisch waren in dem Gelkörper intakte Mikropartikel zu enkennen.
Anschließend wurde das Band mit der Gelmarkierung mehrere Tage
gegen destilliertes Wasser, bei täglichem Wasserwechsel, gewa
schen.
Auf einem langsam resorbierbaren "Panacryl"-Band (Ethicon),
hergestellt auf einer Häkelgalonmaschine vom Typ Raschelina
RD3MT3/420SN aus 80 den Multifilamentfäden mit einer Breite von
knapp 2 cm, wurden gasenthaltende Formkörper in Form von Filmen
aufgebracht. "Panacryl" (Ethicon) ist ein Polylactid-co-glykolid
im Verhältnis 95/5.
Das Band wurde dazu auf eine PTFE beschichtete Platte gelegt. In
der Mitte des Bandes wurden im Abstand von ca. 1,5 cm zueinander
jeweils Tropfen einer 5%igen Lösung von Polylactid-co-glykolid
95/5, wie es auch in Panacryl® (Ethicon GmbH) verwendet wird, in
Chloroform gegeben. Die Platte wurde für einige Minuten auf 70°C
erwärmt. Es bildeten sich runde Filmstücke mit zahlreichen bla
senförmigen Einschlüssen in dem Band mit ca. 5 mm Durchmesser.
Die Filamentstücke des Bands waren beidseitig durch den Film
eingeschlossen. Im Zentrum der Filme hatte sich das Band aufge
löst. Trotzdem waren die gasenthaltenden Filmstücke so fest mit
dem Band verankert, dass sich diese nicht mechanisch durch Rei
ben entfernen ließen.
Fig. 8 zeigt eine Draufsicht auf einen Ausschnitt aus dem Band
50 mit den gashaltigen Filmstücken 52.
Es wurde eine 10%ige Lösung von Polycarbonat ("Makrolon", Bayer
AG) in Chloroform hergestellt. Auf einer Messingplatte (ca. 1 cm
Dicke) wurde mit einem Schieber mit einer 1 mm tiefen Einbuch
tung die 1 mm hohe Polymerlösung aufgebracht. Die so beschich
tete Platte wurde für einige Minuten auf eine Heizplatte (100°C)
gelegt und von Zeit zu Zeit mit Kaltluft überzogen. Es bildete
sich ein Polymerfilm mit zahlreichen Gaseinschlüssen von etwa
0,1 bis 3 mm Durchmesser. Die Blasen lagen dicht an dicht und
waren einlagig.
Es ließen sich runde Objekte mit einem Durchmesser von 4 mm
ausstanzen und diese mit Polypropylen-Netzen im Ultraschall ver
schweißen.
Es wurde auf einem Polypropylen-Netzstreifen mit einer Breite
von etwa 1 cm eine Silikon-Eduktmischung aus 10 Teilen Komponen
te A ("Essil 244 A", Axson) und 1 Teil Komponente B ("Essil 244
B", Axson) dünn mit einem Pinsel in Querrichtung aufgetragen. Es
ergaben sich Streifen, die die Maschen ausfüllten, mit etwa 1 cm
Breite und im Abstand von etwa 2,5 cm zueinander.
In einem zweiten Schritt wurde aus dem Flotat der echogenen
Mikropartikelmischung aus Beispiel 13, welches sich nach etwa 1
Woche gebildet hatte und eine feste, cremige Konsistenz hatte,
mit einem dünnen Glasstab etwas Substanz genommen und und auf
die einzelnen Silikonstreifen getupft. Danach wurde auf diese
Streifen mit den erhaltenen Mikropartikel-Markierungen von etwa
0,5 cm Durchmesser noch etwas Silikonstartermischung gegeben.
Nach Aushärtung über Nacht hatten sich flexible gummiartige
Filmstreifen, die im Zentrum etwa 0,05 mm bis 1 mm große Blasen
enthielten, gebildet. Außerdem wurden auch mikroskoskopische
Einschlüsse mit einem Durchmesser von ca. 50 µm beobachtet, die
1 bis 2 µm große Mikropartikel enthielten.
Die in Beispiel 13 hergestellte Mikropartikelsuspension wurde
durch kräftiges Schütteln resuspendiert und 1 zu 20 in Wasser
verdünnt. Anschließend wurde die Silikonstartermischung aus
Beispiel 17 auf eine PTFE beschichtete Metallplatte gepinselt,
mit 1 ml der verdünnten Mikrokapselsuspension versetzt, diese
über die gesammte Fläche verstrichen (ca. 8 cm.8 cm) und aber
mals mit Startermischung überschichtet. Der resultierende Film
wurde über Nacht bei Raumtememperatur gehalten. Es bildeten sich
gleichmäßig über den Film verteilt 0.05 bis 1 mm große Blasen.
In eine Aluminiumschale mit flachem Boden wurde tropfenweise
Butylcyanoacrylat (Sichel GmbH) zugegeben, so dass sich ein
Flüssigkeitsfilm von etwa 3 cm.3 cm ausbildete. Anschließend
wurden etwa 6 Tropfen der unverdünnten sauren Suspension aus
Beispiel 13 zugegeben und über Nacht stehengelassen. Am nächsten
Morgen hatte sich ein homogen trüber Film mit einer klaren Um
randung von etwa 1 bis 2 mm gebildet. An den Stellen, wo sich
die Mikrokapseltropfen befunden hatten, wurden Filmverdickungen
mit größerer Trübung beobachtet. Der Film hatte eine Dicke von
etwa 0,75 mm und im Bereich der Verdickungen eine Dicke von etwa
2 mm. Unter dem Mikroskop waren im gesamten Film Mikrokaspeln zu
erkennen. Im Gegensatz zu den Beispielen 17 und 18 hatten sich
praktisch keine makroskopisch sichtbaren Blasen gebildet.
Es wurden in Anlehnung an die DE 198 13 174 A1, Beispiel 2,
gasgefüllte Mikrokapseln hergestellt, aber aus einem Copolymer
aus 95 Teilen Polylactid und 5 Teilen Glykolid (Panacryl®, Ethi
con Inc).
Aus dem gleichen Polymer wurde eine Form hergestellt, indem
Polymergranulen auf eine Messigplatte gegeben wurden, die jeden
zweiten Millimeter quadratische Erhebungen mit 1 mm.1 mm und
0,5 mm Höhe enthielt. Es wurde eine plane Platte aufgelegt, und
oberhalb 200°C wurden die Polymergranulen bei leichtem manuellen
Druck aufgescholzen. Die Form wurde unter Wasser abgeschreckt
und die Folie entnommen. Die Folie hatte eine Dicke von 1 mm mit
äquidistanten Vertiefungen von 0,5 mm. In die Vertiefungen wurde
mit einem Pinsel das im ersten Schritt gewonnene Pulver aus den
Mikrokapseln eingebracht. Eine zweite Folie aus dem gleichen
Polymer mit einer Dicke von 50 µm wurde in Chloroform angequol
len und mit der ersten Folie unter leichtem Druck verklebt. Mit
einem Locher wurden Formkörper in Form runder Folienstücke mit
einem Durchmesser von etwa 6 mm ausgestanzt.
Die Folienstücke wurden im Abstand von 3 cm zueinander in einer
PTFE-beschichteten Wanne ausgelegt und mit einem handelsüblichen
Implantatnetz ("Vypro", Ethicon GmbH) aus Polypropylen-Garn und
einem Copolymer aus Glykolid und Lactid im Verhältnis 90 zu 10
(Vicryl®, Ethicon) bedeckt. Anschließend wurden die Folienstücke
so mit einer 10%igen (Gew.-%) Lösung aus Polycarbonat ("Makro
lon", Bayer AG) in Chloroform betropft, dass sich die Folien
stücke nicht auflösten und über den Polycarbonat-Film mit dem
Netz verbunden waren.
Aus einem Polylactid-co-glykolid 95/5 (Panacryl®, Ethicon Inc.)
wurde eine 5%ige (Gew.-%) Lösung in Chloroform hergestellt. 50 ml
dieser Lösung wurden mit der Hand einige Minuten kräftig ge
schüttelt und dann mit einem "Ultraturrax"-Rührer von IKA bei
5000 Umdrehungen pro Minute gerührt. Die blasenhaltige, viskose
Lösung wurde in eine PTFE beschichtete Form gegeben (Füllhöhe
ca. 1 mm) und für 1,5 Stunden bei etwa 50°C Heizplattentempera
tur gehalten. Es bildete sich eine sehr flexible Folie von etwa
0, 25 mm Dicke, in der gleichmäßig verteilt in meist einfacher
Schicht Bläschen eingeschlossen waren (mehrheitlich mit einem
Durchmesser von 0,5 bis 1 mm). Mikroskopisch wurden allerding
auch Blasen kleiner als 0,1 mm und auch einige mit einem Durch
messer von 5 mm beobachtet.
Es wurden runde Stücke mit einem Durchmesser von 5 mm ausge
stanzt. Diese wurden im Abstand von 2,5 cm zueinander auf eine
mit PTFE beschichtete Platte gelegt. Auf diese Folienstücke
wurde ein 4 cm.11,5 cm großes Kompositnetz aus einem Polygly
kolid-co-Lactid 90/10 und Polypropylen ("Vypro", Ethicon GmbH)
gelegt. Mit einem Pinsel wurde das Netz im Bereich der Folien
stücke mit der 5%-igen Polylactid-co-glykolid-Lösung bestrichen,
und es wurde jeweils ein zweites ausgestanztes Folienstück als
Gegenstück aufgesetzt. Die Folienstücke wurden kurz manuell
aneinander gedrückt. Dabei kam es nicht zum Auflösen der Folien
stücke, sondern lediglich zu einem Verkleben.
Die derart hergestellten gasgefüllten Formkörper hatten einen
Durchmesser von ca. 6 mm und eine Dicke von etwa 0.5 mm und
waren so fest mit dem Netz verankert, dass sie sich nicht durch
manuelles Biegen, Auseinanderziehen oder Reiben von dem Netz
entfernen ließen.
Es wurde wie in Beispiel 15 verfahren, nur dass die Filmbildung
über eine andere Emulsion erfolgte. Dazu wurde eine Emulsion
bestehend aus ca. 2 ml SPAN80® (Sorbitanmonooleate, Sigma), 5 ml
5%iger Lösung von Polylactid-co-glykolid, das auch in Panacryl®
(Ethicon GmbH) Verwendung findet, in Chloroform und etwa 0,5 ml
Suspension aus Beispiel 13 durch einfaches manuelles Schütteln
hergestellt. Die Filmbildung erfolgte analog Beispiel 15 auf dem
Band bei 40°C.
Aus dem in Beispiel 9 hergestellten Kompositfilm wurden Scheiben
mit einem Durchmesser von 0,5 cm ausgestanzt. Diese wurden im
Abstand von 1,5 cm zueinder in einer Reihe von der Netzseite her
mit Ultraschall auf ein handelsübliches netzartiges Polypropy
len-Band ("TVT-tape", Medscand Medical AB) geschweißt.
Mechanisch ließen sich die Scheiben nicht von dem Band entfer
nen. Auch ließ sich keine fühlbare Änderung von Elastizität oder
Biegesteifigkeit zwischen dem mit den Scheiben markierten Be
reich und dem unmarkierten Bereich feststellen.
Es wurde ein teilweise mit Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüll
ter Polyethylen-Formkörper hergestellt. Dazu wurde ein etwa 3 cm
langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref. 800/110/100, Sims Portex,
Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser 0,61 mm) einige Se
kunden an einer Seite bei 120°C in einer Druckpresse ohne zu
sätzlichen Druck gehalten. Dann wurde etwas Magnetresonanz-Kon
trastmittel (Endorem®, Guerbert) ca. 5 mm hoch eingefüllt. An
schließend wurde die zweite Schlauchseite thermisch verschlos
sen. Die abgeflachten und verschmolzenen Enden wurden auf eine
Länge von je etwa 5 mm zurecht geschnitten. Das mit Gas und
Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllte Kernstück hatte eine
Länge von etwa 1 cm.
Der Formkörper wurde mit Ultraschall von der Netzseite her auf
ein Polypropylen-Netzstück geschweißt.
Das mit dem Formkörper markierte Netz wurde in ein Dosenmilch/
Gelantine-Phantom (6 g Gelatine in 200 ml Kondensmilch 7%) ein
geschlossen und mit einem "Vista MRT"-Magnetresonanzgerät (1
Tesla) vermessen. In einer T2*-gewichteten Gradienten-Echo-Se
quenz, wie sie für Miniskus-Untersuchungen verwendet wird, war
das Schlauchstück deutlich zu erkennen.
Claims (56)
1. Flächiges Implantat, mit einer flexiblen Grundstruktur (1;
30, 32; 40, 42; 50) auf Polymerbasis und mit im Ultraschall
detektierbaren Elementen (2; 10; 20; 32; 42; 52), die gas
haltig bzw. gaserzeugend sind und die für eine Detektier
barkeit nach Implantation von mindestens vier Wochen einge
richtet sind.
2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
im Ultraschall detektierbaren Elemente (52) in einem flä
chigen Muster angeordnet sind.
3. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass die Grundstruktur (1; 30; 40) nichtresorbierbares
Polymer aufweist.
4. Implantat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Grundstruktur (1; 30; 40) mindestens eine der aus der fol
genden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Polyalkene,
Polypropylen, Polyethylen, teilhalogenisierte Polyolefine,
vollhalogenisierte Polyolefine, fluorierte Polyolefine,
Polytetrafluorethylen, Polyvinylidenfluorid, Polyisoprene,
Polystyrole, Polysilikone, Polycarbonate, Polyaryletherke
tone, Polymethacrylsäureester, Polyacrylsäureester, Polyi
mide, Copolymere von polymerisierbaren Substanzen davon.
5. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, dass die Grundstruktur (50) resorbierbares Poly
mer aufweist.
6. Implantat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Grundstruktur (50) mindestens eine der aus der folgenden
Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Polyhydroxysäuren,
Polylactide, Polyglykolide, Polyhydroxybutyrate, Polyhy
droxyvalemate, Polycaprolactone, Polydioxanone, synthetische
und natürliche Oligo- und Polyaminosäuren, Poly
phosphazene, Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphate,
Polyphosphonate, Polyalkohole, Polyzucker, Polyether, Po
lyamide, aliphatische Polyester, aromatische Polyester,
Copolymere von polymerisierbaren Substanzen davon, resor
bierbare Gläser.
7. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn
zeichnet, dass die Grundstruktur eine der aus der folgenden
Gruppe ausgewählten Formen hat: Netze (1), Bänder (50),
Folien, gelochte Folien, Filze, Vliese, offenporige Schaum
folien.
8. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn
zeichnet, dass die im Ultraschall detektierbaren Elemente
(2) mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewähl
ten Substanzen aufweisen: physiologisch vertretbare Gase;
leichtsiedende Flüssigkeiten, die bei 38°C gasförmig vor
liegen; leichtsiedende Flüssigkeiten, die im Ultraschall
feld aufgasen.
9. Implantat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die
im Ultraschall detektierbaren Elemente (2; 10; 20; 32; 42;
52) mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewähl
ten Substanzen aufweisen: nicht-, teil- und perfluorierte
n-, iso-, neo- und Cycloalkane, Fluorbromalkane, Schwefel
hexafluorid, Wasserstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Luft,
Kohlendioxid, Helium, Neon, Argon, Xenon, Krypton.
10. Implantat nach Anspruch einem der Ansprüche 1 bis 9, da
durch gekennzeichnet, dass die im Ultraschall detektier
baren Elemente (2; 10; 20; 32; 42) ein nichtresorbierbares
Strukturmaterial aufweisen.
11. Implantat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
das Strukturmaterial der im Ultraschall detektierbaren
Elemente (2; 10; 20; 32; 42) mindestens eine der aus der
folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Poly
alkene, Polypropylen, Polyethylen, teilhalogenisierte Po
lyolefine, vollhalogenisierte Polyolefine, fluorierte Po
lyolefine, Polytetrafluorethylen, Polyvinylidenfluorid,
Polyisoprene, Polystyrole, Polysilikone, Polycarbonate,
Polyaryletherketone, Polymethacrylsäureester, Polyacrylsäu
reester, Polyimide, hydrophile quervernetzte Polymere,
Silikone, Copolymere von polymerisierbaren Substanzen da
von, Keramiken, Gläser, Metalle, Kohlenstoff.
12. Implantat nach Anspruch einem der Ansprüche 1 bis 11, da
durch gekennzeichnet, dass die im Ultraschall detektier
baren Elemente (52) ein resorbierbares Strukturmaterial
aufweisen.
13. Implantat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
das Strukturmaterial der im Ultraschall detektierbaren
Elemente (52) mindestens eine der aus der folgenden Gruppe
ausgewählten Substanzen aufweist: Polyhydroxysäuren, Poly
lactide, Polyglykolide, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyva
lemate, Polycaprolactone, Polydioxanone, synthetische und
natürliche Oligo- und Polyaminosäuren, Polyphosphazene,
Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphate, Polyphospho
nate, Polyalkohole, Polyzucker, Polyether, Polyamide, ali
phatische Polyester, aromatische Polyester, natürliche
Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, gentechnisch
erzeugte Polyaminosäuren, Collagen, rhCollagen, Seide,
Pseudopolyaminosäuren, Polycyanacrylate, Polyethylenglyco
le, Polyvinylalkohole, derivatisierte Zellulose, Fette,
Wachse, Fettsäuren, Fettsäureester, Polyphosphatester,
Copolymere von polymerisierbaren Substanzen davon, resor
bierbare Gläser.
14. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente als Formkörper (2; 20; 52) mit
jeweiliger Länge, Breite und Höhe im Bereich von 0,1 mm bis
50 mm ausgebildet ist.
15. Implantat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass
zumindest ein Formkörper eine der aus der folgenden Gruppe
ausgewählten Formen hat: Ringe (2), Scheiben, Plättchen,
Knöpfe, flächige Ellipsen, Halbkugeln, Vollkugeln, Perlen,
Zylinder, Würfel, Quader, Kegel, Stäbe, Hülsen, Schläuche
(10), Röhrchen, Folien (52).
16. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente als Lineargebilde (20; 32; 42)
ausgestaltet ist.
17. Implantat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass
zumindest ein Lineargebilde von einem aus der folgenden
Gruppe ausgewählten Typ ist: Bänder, Kordeln, Fäden (20;
40), Zwirne, geknotete Filamente, Folienbändchen (32),
Umwindezwirne.
18. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente auf mindestens eine der aus der
folgenden Gruppe ausgewählten Arten mit der Grundstruktur
verbunden ist: Aufschmelzen, Verschweißen (2; 10), Aufbrin
gen aus Lösung (52), Verkleben, Verknoten, Befestigung an
einer mit der Grundstruktur verbundenen Halteeinrichtung,
Einarbeitung in die Grundstruktur durch textile Techniken
(32; 42).
19. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente ein im Ultraschall detektierbares
Symbol aufweist, das vorzugsweise mehrfach und in gleichem
Abstand vorgesehen ist.
20. Implantat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass
das Symbol in einer aus der folgenden Gruppe ausgewählten
Formen ausgestaltet ist: aus Lineargebilden genäht, aus
Lineargebilden gestickt, aus Folie geprägt, aus mehreren
Objekten zusammengesetzt.
21. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente (2) eine Struktur mit einem ein
bis vielzelligen Integralschaum aufweist, dessen Innenwände
trocken oder mit einer Flüssigkeit benetzt sind.
22. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente (20; 32; 42) eine Matrix aufweist,
in die gasgefüllte Mikrokapseln (22) eingebettet sind.
23. Implantat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass
die Mikrokapseln auf mindestens eine der aus der folgenden
Gruppe ausgewählten Arten vorliegen: von Flüssigkeit umge
bene Mikrokapseln, die in Polymer eingebettet sind; von
Flüssigkeit umgebene Mikrokapseln, die in Fett eingebettet
sind; von Flüssigkeit umgebene Mikrokapseln, die in ein
Organogel eingebettet sind; von Flüssigkeit umgebene Mikro
kapseln, die in ein Glas eingebettet sind; Mikrokapseln
(22), die in ein hydrophobes Polymer eingebettet sind;
Mikrokapseln, die in ein hydrophiles Gel eingebettet sind;
Mikrokapseln, die in ein quervernetztes Polymer eingebettet
sind; Mikrokapseln, die in ein Polymergel eingebettet sind;
Mikrokapseln, die in einen offenporigen Polymerschaum ein
gebettet sind, wobei der Durchmesser der Mikrokapseln gene
rell größer ist als der Porendurchmesser der äußeren
Schaumporen.
24. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente eine Struktur mit einem Komposit,
das Hohlfäden in einer Polymermatrix enthält, aufweist.
25. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente eine Struktur mit offenporigen
Formkörpern bzw. Lineargebilden aufweist, die von einer
gasdichten Hülle umgeben sind.
26. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente zumindest teilweise aus gasgefüll
ten Mikropartikeln zusammengesetzt ist, wobei die Mikrop
artikeln oberflächlich fusioniert sind, und zwar vorzugs
weise oberflächlich thermisch verfilmt, ionisch vernetzt
und/oder chemisch vernetzt.
27. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch ge
kennzeichnet, dass zumindest ein Teil der im Ultraschall
detektierbaren Elemente (52) eine Struktur mit Blasenfolien
aufweist.
28. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch ge
kennzeichnet, dass das Implantat auch in magnetischer Reso
nanztomographie detektierbar ist.
29. Implantat nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch Formkörper
bzw. Lineargebilde, die einen Magnetresonanzkontrast begün
stigen, wobei die Formkörper bzw. Lineargebilde vorzugs
weise mit Wasser, Magnetresonanz-Kontrastmittel und/oder
Fett gefüllte Schläuche aufweisen.
30. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 29, gekennzeichnet
durch mindestens einen biologisch aktiven Wirkstoff, der
vorzugsweise mindestens eine der aus der folgenden Gruppe
ausgewählten Substanzen aufweist: natürliche Wirkstoffe,
synthetische Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika,
Zytostatika, Metastasehemmer, Antidiabetika, Antimykotika,
Gynekologika, Urologika, Antiallergika, Sexualhormone,
Hemmstoffe von Sexualhormonen, Hämostyptika, Hormone, Pep
tidhormone, Antidepressiva, Antihistaminika, nackte DNA,
Plasmid-DNA, kationische DNA-Komplexe, RNA, Zellbestand
teile, Impfstoffe, körpereigene Zellen, gentechnisch modi
fizierte Zellen.
31. Implantat nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass
der Wirkstoff in mindestens einer der aus der folgenden
Gruppe ausgewählten Formen vorliegt: in verkapselter Form,
in adsorbierter Form, in der Grundstruktur, an der Grund
struktur, in im Ultraschall detektierbaren Elementen, an im
Ultraschall detektierbaren Elementen.
32. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente Strukturmaterial der im
Ultraschall detektierbaren Elemente extrudiert wird und
dabei ein Gas durch Direktbegasung oder unter überkriti
schen Bedingungen in das Strukturmaterial eingebracht wird,
wobei das Gas vorzugsweise mindestens eine der aus der
folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Luft,
Kohlendioxid, Stickstoff, Gemische aus Stickstoff und Koh
lendioxid; Schwefelhexafluorid; Edelgase; Alkane, teilfluo
rierte Alkane, Perfluoralkane, Bromfluoralkane, in linea
rer, verzweigter, cyclischer Form; physiologisch vertret
bare Stickoxide wie NO.
33. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente Strukturmaterial der im
Ultraschall detektierbaren Elemente unter Zugabe eines
chemischen bzw. physikalischen Treibmittels expandiert
wird, wobei das Treibmittel vorzugsweise mindestens eine
der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen auf
weist: Wasser; nicht-, teil- und perfluorierte n-, iso-,
neo- und Cycloalkane; Hydrogenphosphat/Hydrogencarbonat/-
Stärke-Mischungen; Ammoniumnitrit; Calciumcarbonat; Ammoni
umcarbonat; Mischungen aus Carbonat und festen Säuren;
leicht gaseliminierende Monomere, Oligomere und Polymere,
insbesondere Maleinsäure sowie deren Ester und Anhydride,
Oxocarbonsäuren, Acetessigsäure und deren Derivate, α-Keto-
propionsäure, Acetondicarbonsäure, Weinsäure sowie deren
Ester und Salze, Oxalate, Diels-Alder-Addukt-Analoge aus
Dienen mit Kohlendioxid bzw. Stickstoff, 3,6-Dihydro-2H-
pyran-2-on [26677-08-7], Homo- und Copolymere der Itacon
consäure und deren Ester, Copolymere aus Azo-bis-isobut
tersäure mit Diolen, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Tri
ethylenglycol, Tetraethylenglycol, Oligoethylenglycol,
Polyethylenglycol, Propandiol, Butandiol, Hexandiol; Azo
verbindungen, insbesondere Azodicarbonamid und modifizier
tes Azodicarbonamid; Hydrazin-Derivate, insbesondere 4,4'-
Oxybis[benzol]sulfonhydrazid, Diphenylsulfon-3,3'-disulfon
hydrazid, Diphenylenoxid-4,4-disulfonhydrazid, Trihydrazi
notriazin; Semicarbazide, insbesondere p-Toluylensulfonyl
semicarbazid; Tetrazole, insbesondere 5-Phenyltetrazol;
Benzooxazine, insbesondere Isatosäureanhydrid.
34. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein offenporiger Schaum
begast und anschließend durch thermische Verfilmung an der
Oberfläche geschlossen wird, wobei als Gas vorzugsweise
Gase mit einer schlechten Blut- und Polymerlöslichkeit
verwendet werden, insbesondere mindestens ein aus der fol
genden Gruppe ausgewähltes Gas: Perfluormethan, Perfluoret
han, Perfluorpropane, Perfluorbutane, Perfluorpentane.
35. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein offenporiger Schaum
begast und anschließend durch Beschichten mit einem biokom
patiblen weichen Puder verschlossen wird, wobei der Puder
vorzugsweise mindestens eine der aus der folgenden Gruppe
ausgewählten Substanzen aufweist: Fette, Wachse, leicht
schmelzende Polymere, und wobei vorzugsweise anschließend
eine thermische Verfilmung durchgeführt wird.
36. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein offenporiger Schaum
begast und mit einem in einem Lösungsmittel gelösten Be
schichtungsmaterial verschlossen wird, wobei das Lösungs
mittel anschließend verdampft wird.
37. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein offenporiger Schaum
begast und danach mit einer Monomerbeschichtung verschlos
sen wird, wobei die Beschichtung anschließend polymerisiert
bzw. quervernetzt wird.
38. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein syntaktischer Schaum
extrudiert wird, vorzugsweise aus Polypropylen, wobei vor
zugsweise gasgefüllte Glashohlkugeln in den syntaktischen
Schaum eingebettet werden.
39. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein Polymer in Gegenwart von
gashaltigen bzw. gaserzeugenden Mikrokapseln aus einem
Lösungsmittel gefällt wird.
40. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente eine Grenzflächenpolymerisa
tion mit gashaltigen bzw. gaserzeugenden Mikrokapseln
durchgeführt wird.
41. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente in Gegenwart gashaltiger
bzw. gaserzeugender Mikrokapseln eine Polymerisation bzw.
Polyaddition bzw. Polykondensation von mindestens einem
hydrophilen Monomer bzw. Polymer und einem chemischen Quer
vernetzer durchgeführt wird.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass
das bei der Polymerisation bzw. Polyaddition bzw. Polykon
densation erhaltene Hydrogel mindestens eine der aus der
folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: polyme
risiertes Hydroxyethylmethacrylat (HEMA); polymerisiertes
Hydroxypropylmethacrylat (HPMA); polymerisiertes α-Metha
cryloyl-ω-Methoxypolyethylenglycol; polymerisiertes Poly
ethylenglycol-bis-acrylat; resorbierbare Prepolymere vom
Typ A-B-C-B-A, mit A = Acryl- oder Methacrylgruppen, B =
hydrolytisch spaltbar und enthaltend Polymere aus Lactid,
Glykolid, 2-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxyvaleriansäure,
Trimethylencarbonat, Polyorthoester, Polyanhydriden, Poly
phospaten, Polyphosphazenen und/oder Polyamiden und/oder
Copolymere daraus, und C = hydrophile Polymere, insbesonde
re Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvi
nylpyrrolidon (PVP), Poly-N-isoprolyacrylamid (PNiPAAM).
43. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein Hohlfaden oder ein dün
ner Schlauch zumindest an beiden Enden thermisch verschmol
zen wird.
44. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente ein Hohlfaden oder ein dün
ner Schlauch zumindest an beiden Enden durch Ultraschall
verschmolzen wird und vorzugsweise danach mit einer Ver
siegelung aus Wachs und/oder Polymer beschichtet wird.
45. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet,
dass in den Hohlfaden oder dünnen Schlauch vor dem Ver
schmelzen ein Mittel eingefüllt wird, das bei Feuchtig
keitseintritt ein Gas freisetzt, wobei das Mittel vorzugs
weise mindestens eine der folgenden Substanzen aufweist:
Backpulver, Benzoesäure/Carbonat-Mischungen, Carbide, Me
tallhydride.
46. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet,
dass in den Hohlfaden oder dünnen Schlauch vor dem Ver
schmelzen eine Suspension von gashaltigen bzw. gaserzeugen
den Mikrokapseln eingefüllt wird.
47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass in
den Hohlfaden oder dünnen Schlauch vor dem Verschmelzen
zusätzlich Abbauinhibitoren für die Mikrokapseln eingefüllt
werden, wobei die Abbauinhibitoren vorzugsweise mindestens
eine der folgenden Substanzen aufweisen: Puffer, Säuren,
Basen, durch Abbau oder Solvatation den pH-Wert einstel
lende Polymere, Esterasehemmer, Proteasehemmer, Dextranase
hemmer, Mischfunktionelloxidase-Hemmer, den Abbau von Mi
krokapseln abbauenden Enzymen begünstigende Kryoprotektoren
bzw. Enzyme, nicht im Ultraschall detektierbare kompetitiv
abbaubare Polymere.
48. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet,
dass in den Hohlfaden oder dünnen Schlauch vor dem Ver
schmelzen eine Suspension von gashaltigen bzw. gaserzeugen
den Mikrokapseln in trockener Form eingefüllt wird.
49. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet,
dass in den Hohlfaden oder dünnen Schlauch vor dem Ver
schmelzen eine unter diagnostischem Ultraschall aufgasende
Emulsion eingefüllt wird.
50. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass zur schonenden Herstellung der
im Ultraschall detektierbaren Elemente gasgefüllte Mikro
partikel unterhalb von 50°C in Gegenwart von hydrophilen
mono- oder difunktionellen Monomeren und/oder Polymeren in
einem Hydrogel verkapselt werden.
51. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass zur schonenden Herstellung der
im Ultraschall detektierbaren Elemente gasgefüllte Mikro
partikel unterhalb von 50°C in Gegenwart eines Dialdehyds
und eines Polyamins oder Proteins verkapselt werden.
52. Verfahren nach Anspruch 50 oder 51, dadurch gekennzeichnet,
dass die Verkapselung direkt auf dem Implantat erfolgt.
53. Verfahren nach Anspruch 50 oder 51, dadurch gekennzeichnet,
dass die Verkapselung in Form von Formkörpern oder Linear
gebilden, insbesondere Fäden, erfolgt und die Formkörper
bzw. Lineargebilde nach der Verkapselung an der flexiblen
Grundstruktur des Implantats befestigt werden.
54. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Herstellen der im Ultra
schall detektierbaren Elemente gasgefüllte Mikrokapseln
oder deren Suspensionen als Vorstufen zur in-situ Erzeugung
von Blasen in Formkörpern oder Lineargebilden, insbesondere
Fäden, verwendet werden.
55. Verfahren zum Herstellen eines Implantats nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass echogene Mikrokapseln als
Ausgangsteilchen zur Herstellung von Blasen im Implantat
verwendet werden.
56. Verfahren zum Herstellen von im Ultraschall detektierbaren
Elementen, gekennzeichnet durch die sich aus einem der
Ansprüche 32 bis 55 ergebenden Schritte beim Herstellen von
im Ultraschall detektierbaren Elementen.
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