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Die
Erfindung betrifft ein flächiges
Implantat mit einer flexiblen Grundstruktur auf Polymerbasis.
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Flächige Implantate
mit einer flexiblen Grundstruktur auf Polymerbasis, die zum Beispiel
in Form von Netzen oder Bändern
gefertigt werden, sind weit verbreitet. Sie werden zum Beispiel
bei einem chirurgischen Eingriff eingesetzt, um ein Organ oder Gewebe
zu stützen
oder zu verstärken
oder um den Heilungsprozeß zu
fördern.
Häufig
muß ein
derartiges Implantat auf Dauer oder zumindest für längere Zeit im Körper eines
Patienten verbleiben. In diesem Fall weist die Grundstruktur nichtresorbierbares Polymer
oder langsam resorbierbares Polymer auf.
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Im
Laufe der Zeit kann sich das eingesetzte Implantat verlagern, schrumpfen
oder falten. Das kann bei dem Patienten zu Beschwerden führen. Diagnostisch
läßt sich
dies mit bildgebenden Verfahren nicht oder nur sehr schwer erfassen,
da herkömmliche
flächige
Implantate relativ fein sind, um eine ausreichende Flexibilität zu gewährleisten,
und bereits kurze Zeit nach dem Eingriff derart von Gewebe durchbaut
sind, dass sie sich mit Hilfe üblicher
und verbreiteter diagnostischer Methoden wie Ultraschall- oder Röntgenverfahren
kaum oder gar nicht mehr ausmachen lassen, so dass keine diagnostisch verwertbaren
Aussagen möglich
sind.
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So
können
nach der Implantation von dünnen
flächigen
Polymemetzen (z.B. zur Reparatur von Leisten- oder Bauchwandhernien)
oder Bändern
(die z.B. im Blasenbereich eingesetzt werden) die Implantate zwar
anfangs gut im Ultraschall dargestellt werden, da sie von einem
liquiden echoarmen Saum umgeben sind (Serom). Später lässt der Kontrast aber nach
(siehe auch H. F. Weiser und M. Birth, Vizeralchirurgische Sonographie,
S. 315–316,
Springer Verlag 2000). Dies kann dazu führen, dass die Ursache von
Beschwerden nur unzureichend erkannt wird und eine nachträgliche Manipulation
am Implantat nicht möglich
ist, da dieses nur unzureichend oder gar nicht mit üblichen
Geräten
detektierbar ist.
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In
der WO 98/19713 werden Beschichtungsverfahren für medizinische Geräte (wie
z.B. Katheter oder Spritzen) beschrieben, die echogene, d.h. im
Ultraschall detektierbare, Strukturen auf der Oberfläche erzeugen.
Der Kontrast im Ultraschallbild wird dabei durch Grenzflächen zwischen
Gas und dichten Medien erzielt. Die vorgeschlagenen Beschichtungen
sind jedoch für
die Verwendung mit Langzeitimplantaten nicht geeignet. So sind Polyurethanbeschichtungen hydrolyseempfindlich
und haben toxische Restmonomere (Diisocyanate) und Abbauprodukte.
Es finden sich zahlreiche Literaturstellen, die auf die kritischen Eigenschaften
von Diisocyanaten und der daraus hergestellten Prepolymere (z.B.
Zissu et al., Contact Dermatitis 39(5), 248–251 (Nov. 1998)), aber auch der
Abbauprodukte, wie aromatische Diamine (z.B. Batich et al., J. Biomed.
Mater. Res. 23(A3 Suppl), 311–319
(Dez. 1989)), hinweisen. Diese werden als Ursache für Spätschmerz
und allergische Reaktionen nach Implantation von Polyurethanen diskutiert. Ein
weiteres Problem bei den in der WO 98/19713 offenbarten Beschichtungen
ist die mechanische Stabilität
auf dem Implantat. Gerade bei den in Implantatnetzen häufig verwendeten
glatten Polymeren, wie Polypropylen, Polytetrafluorethylen und Polyvinylidenfluorid,
kann ein einfaches Tauchverfahren zu einer mangelnden Adhäsion auf
dem Implantat führen; der
dünne echogene
Film würde
besonders bei Biegung mit der Zeit abbröckeln. Die ferner beschriebenen
Polyacrylsäure-Beschichtungen
erzeugen über einen
Eintrag von Gasblasen in eine wässrige
Lösung
von Poly acrylsäure
einen Schaum, der auf dem medizinischen Gerät abgeschieden wird. Da diese Acrylate
wasserlöslich
sind, ist davon auszugehen, dass dieser Ansatz nicht zu einem langanhaltenden Echokontrast
führt,
wie er für
Langzeitimplantate erforderlich ist. Ferner wird erwähnt, dass
diese Beschichtung Kanäle
enthält,
die aber offenporig sind und daher relativ schnell vollaufen und
dabei ihren Kontrast verlieren. Außerdem werden kraterförmige Einbuchtungen
offenbart, die aber bestenfalls eine kurzfristige Signalverstärkung hervorrufen
können, da
diese Einbuchtungen mit der Zeit benetzt werden und sich daran befindliche
Gasblasen auflösen.
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Bei
kommerziell erhältlichen
Ultraschall-Kontrastmitteln wie z.B. "Albunex" (Handelsbezeichnung von Molecular Biosystems,
Inc.) ist die mangelnde Druckstabilität problematisch. Schon geringe
physiologisch auftretende Drücke
(Vuille et al., J. Am. Soc. Echocardiogr. 7(4), 347–354 (Juli–Aug. 1994);
A. Braymann, J. Acoust. Soc. Am. 99(4Pt1), 2403–2408 (1996))) oder ein zu
großer
Druck, wie er bei einer zu schnellen Injektion oder einer kleinen
Kanüle
auftreten kann, können
das Kontrastmittel so stark schädigen
(Sonne et al., Int. J. Cardiac Imaging 11(1), 47–53 (1995)), dass nur noch
eine geringe oder keine Aktivität
mehr vorhanden ist. Gottlieb et al. (J. Ultrasound in Medicine,
14(2), 109–116
(1995)) beobachteten in einem videodensiometrischen in-vitro-Modell eine
Druckabhängigkeit
der Zerstörung
von "Albunex" bei physiologischen
Drücken
von 10–180
mm Hg und weisen auf den Bedarf an einem bei physiologischen Drücken ausreichend
stabilen Ultraschall-Kontrastmittel hin.
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Daher
eignen sich Ultraschall-Kontastmittel wie "Albunex" trotz des Vorschlags in der WO 98/19713, "Albunex" als gasenthaltendes
Ausgangsmaterial für
echogene Beschichtungen einzusetzen, nicht zur Anwendung bei Langzeit-Implantatnetzen. Wegen
der hohen Druckempfindlichkeit würde
bereits ein leichtes Husten des Implantatträgers die Echogenität des Implantats
zerstören
können.
Hinzu kommt eine enzymatische Empfindlichkeit.
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In
der WO 95/01165 werden physiologisch akzeptable organische Aerogele
und pyrolysierte Aerogele (d.h. Kohlenstoffaerogele) für medizinische Zwecke
beschrieben. Keines der Ausführungsbeispiele
erscheint jedoch auf Grund der Materialien für die Verwendung mit einem
Langzeitimplantat geeignet. So sind die erwähnten Addukte aus Resorcin, Melamin
oder Resorcinol mit Formaldehyd sowie die Kohlenstoffaerogele keine üblichen
Implantatmaterialien. Ferner wird weder eine geeignete Versiegelung offenbart,
die verhindert, dass ein derartiges Aerogel beim Einsatz als Ultraschall-Kontrastmittel
nach einer Implantation schnell seinen Gasinhalt verliert, noch
finden sich Hinweise für
eine Beschichtung von oder Befestigung auf flächigen, flexiblen Polymerimplantaten.
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Die
US 5,081,997 beschreibt
eine Vielzahl von Möglichkeiten,
schallreflektierende Materialien, wie z.B. Glaspartikel mit einem
Durchmesser von 5 μm,
an medizinischen Produkten, wie z.B. einem Katheter, anzuordnen.
Es werden auch Hohlteilchen erwähnt.
Zusätzlich
zu diesen schallreflektierenden Materialien können Gase in einer Matrix enthalten sein.
Es finden sich jedoch keine Hinweise auf Anwendungen mit flächigen Langzeitimplantaten.
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In
der
US 5,327,891 wird
gezeigt, wie die Detektierbarkeit eines Katheters im Ultraschall
mit Hilfe von Mikrobläschen
verbessert werden kann.
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Die
WO 00/09178 offenbart Komposite aus Kunststoff und besonders schweren
Nanoteilchen (Dichte mindestens 5 g/cm3),
die die Detektierbarkeit einer medizinischen Vorrichtung (z.B. einer
Biopsienadel) im Ultraschall verbessern. Für eine Anwendung mit flächigen Langzeitimplantaten
sind jedoch solch relativ schwere Teilchen weniger geeignet.
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Es
gibt in den letzten Jahren zahlreiche Ansätze, Ultraschall-Kontrastmittel für die intravenöse Anwendung
herzustellen. Dabei handelt es sich im wesentlichen um stabilisierte
Mikrobläschen, die
z.B. durch Anschütteln
von porösen
Zuckermikropartikeln ("Echovist", Schering AG), die
auch noch eine Fettsäure
enthalten können
("Levovist", Schering AG; Chapter
7 in B. B. Goldberg, "Ultrasound
Contrast Agents",
Martin Dunits Ltd, 1997), erzeugt werden, oder um leicht quervernetzte,
gasgefüllte
Proteinmikrokapseln ("Albunex", Molecular Biosystems,
Inc.; "Optison", MBI). Es gibt auch
zahlreiche Ansätze
zur Herstellung von gasgefüllten
resorbierbaren Polymermikropartikeln, die auf Basis von Polylactiden, Polycaprolactonen
und anderen resorbierbaren Polymeren hergestellt werden.
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Keines
der bekannten Produkte ist jedoch für sich in der Lage, einen längere Zeit
andauernden Ultraschallkontrast hervorzurufen, da sich die stabilisierten
Blasen entweder im Blut oder Gewebe auflösen oder sich die Protein-
oder Polymerhülle
in Folge von einfacher Hydrolyse oder enzymatischer Spaltung abbaut.
So werden z.B. in der
EP
0 644 777 B1 erwähnte
Polymermikropartikel aus Polybutylcyanoacrylaten so schnell in Serum
abgebaut, dass nach 4 Stunden die vorher trübe Suspension völlig klar
ist und ein Metabolit zu 100% nachzuweisen ist. Derartige Teilchen
sind in dieser Form für
eine Anwendung mit Langzeitimplantaten nicht geeignet.
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Ein
anderes Problem bereiten die Herstellprozesse der Mikrokapseln,
die meist auf Öl-in-Wasser-Verfahren
oder Wasser-in-Öl-Verfahren basieren.
Hier muss ein Gaskern z.B. über
Gefriertrocknung erzeugt werden, wofür eine nicht ganz dichte Wand
notwendig ist. Durch diese leicht poröse Wand kann allerdings auch
wieder Wasser eintreten; durch den damit einhergehenden Gasverlust
wird der Ultraschallkontrast geringer.
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WO
01/56499 offenbart ein flächiges
Implantat mit einer flexiblen Grundstruktur auf Polymerbasis und
mit röntgenstrahldetektierbaren
Elementen, die für
eine lange Zeitspanne nach der Implantation erfasst werden können. Im
Allgemeinen sind röntgenstrahldetektierbare
Elemente auch mit Ultraschall-Diagnosegerä ten erfaßbar. Um jedoch einen hohen Röntgenkontrast
zu erzielen, müssen
die röntgenstrahldetektierbaren
Elemente chemische Elemente mit einer hohen Ordnungszahl aufweisen,
die im allgemeinen zum Zwecke der Ultraschalldetektierbarkeit nicht
erforderlich sind.
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Es
ist Aufgabe der Erfindung, ein alternatives flächiges Implantat mit einer
flexiblen Grundstruktur auf Polymerbasis zu schaffen, das nach der
Implantation in einen Patienten für längere Zeit oder auf Dauer mit
diagnostischen Ultraschallverfahren zuverlässig aufgespürt werden
kann.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
durch ein flächiges
Implantat mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen
der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen. Die Ansprüche 30 bis 55
betreffen Verfahren zum Herstellen derartiger Implantate.
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Das
erfindungsgemäße flächige Implantat weist
eine flexible Grundstruktur auf Polymerbasis und im Ultraschall
detektierbare Elemente auf. Diese Elemente sind gashaltig bzw. gaserzeugend.
Unter einem gaserzeugenden Element ist ein Element zu verstehen,
das nach dem Einsetzen des Implantats in den Körper eines Patienten oder bei
einer Ultraschalluntersuchung ein Gas freisetzt, z.B. aufgrund der
im Vergleich zur Raumtemperatur höheren Temperatur innerhalb
des Patienten oder aufgrund des Ultraschallfelds. Die Gashaltigkeit
der mit Ultraschall detektierbaren Elemente, die also zumindest
während
einer Ultraschalluntersuchung vorhanden ist, bewirkt einen guten
Kontrast im Ultraschallbild, weshalb das erfindungsgemäße Implantat
mit einem Ultraschallverfahren zuverlässig sichtbar gemacht werden
kann. Die mit Ultraschall detektierbaren Elemente sind für eine Detektierbarkeit
nach Implantation von mindestens vier Wochen eingerichtet, damit
sich das Implantat auch noch längere
Zeit nach der Operation oder sogar auf Dauer aufgespüren lässt. Wie weiter
unter im einzelnen ausgeführt,
gibt es verschiedene Möglichkeiten
für derartige
langzeitstabilen echogenen Elemente. Auch wenn hier das Wort "Elemente" im Plural gebraucht
ist, so gehört
natürlich
ein entsprechendes Implantat, das nur ein einziges derartiges Element
enthält,
ebenso zur Erfindung. Im folgenden wird anstelle von "mit Ultraschall detektierbar" oder "im Ultraschall detektierbar" auch der Begriff "echogen" benutzt.
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Das
Implantat ist vorzugsweise für
eine dauerhafte Implantation eingerichtet, kann aber auch resorbierbar
sein. Die im Ultraschall detektierbaren Elemente liegen dabei in
gewebeverträglicher
Form vor und sind biokompatibel, geben also möglichst auch nach langer Zeit
keine toxischen Substanzen ab, und sind vorzugsweise dauerhaft mit
der Grundstruktur verbunden. Das Implantat ist vorzugsweise als
Ganzes flexibel. Die mit Ultraschall detektierbaren Elemente ermöglichen
es, das Implantat bei Bedarf jederzeit nach dem chirurgischen Eingriff
oder auch beim Einsetzen des Implantats sichtbar zu machen.
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Die
Erfindung erlaubt es, flächige,
flexible Langzeitimnplantate (z.B. Bänder oder Netze) im Ultraschall
detektierbar zu machen, wobei die Eigenschaften, wie geringes Gewicht,
Flexibilität,
Biegesteifigkeit, Elastizität
oder Reißkraft
des Implantats, gegenüber
einem herkömmlichen
Implantat nicht oder nur unwesentlich verändert werden. Die echogenen
Elemente gestatten es, das Implantat für die Zeit der Implantation
gut mit diagnostischen Ultraschallverfahren auszumachen. Dabei ist
eine zweifelsfreie Erkennung des Implantats möglich; es grenzt sich hinreichend
von körpereigenen
Strukturen, wie z.B. Faszien, ab. Ferner sind eine ausreichende
mechanische Stabilität
der Markierung in Form der echogenen Elemente und eine sichere Befestigung
an der flexiblen Grundstruktur des Implantats gewährleistet.
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Für eine Anwendung
als Implantat lassen sich Bedingungen wie die Unbedenklichkeit der
Inhaltsstoffe und möglicher
Abbauprodukte erfüllen.
Da es sich im wesentlichen um Langzeitimplantate handelt, werden
die echogenen Eigenschaften so eingestellt, dass die Markierung
in Form der echogenen Elemente an die jeweilige Anforderung angepaßt ist. Ein
nicht resorbierbares oder teilresorbierbares Implantat sollte also
Markierungen aufweisen, die am besten für die Dauer der Implantation
nachzuweisen sind oder zumindest für den erfahrungsgemäßen Zeitraum,
in dem Komplikationen auftreten. Ein resorbierbares Implantat sollte
dagegen Markierungen enthalten, die am besten für den Zeitraum des Vorliegens
der Grundstruktur des Implantats sichtbar sind und dann schnell
abgebaut oder aus dem Körper
eliminiert werden. Vorzugsweise wird das Abbauprofil der echogenen
Elemente durch geeignete Materialwahl an das der Grundstruktur des
Implantats angepasst.
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Das
erfindungsgemäße Implantat
ist mit herkömmlichen,
auch älteren,
Ultraschallgeräten
detektierbar, trägt
aber auch Neuentwicklungen in der Gerätetechnik Rechnung, bei denen
z.B. besondere Resonanzeffekte, nichtlineare Effekte, stimulierte
akustische Emission (siehe auch Forsberg, "Physics of Ultrasound Contrast Agents", Chapter 2 in "Ultrasound Contrast
Agents", B. Goldberg
(ed), Martin Dunitz Ltd 1997), Harmonic Imaging, Powerdoppler, Pulse
Inversion Harmonic Imaging (HDI 5000 von ATL), Siemens Ensemble
Tissue Harmonic Imaging (Sonoline Elegra, Sonoline Omnia) oder neue
Trends der Bildverarbeitung, z.B. 3D-Verfahren oder das sogenannte
SieScape®-Verfahren,
ausgenutzt werden.
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Die
echogenen Elemente können
so angeordnet werden, dass andere diagnostische Verfahren, wie Röntgen- oder
Magnetresonanzuntersuchungen oder Ultraschalluntersuchungen dahinter liegender
Strukturen nicht durch übermäßige Abschattung
gestört
werden.
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Besonders
vorteilhaft ist es, wenn die im Ultraschall detektierbaren Elemente
in einem flächigen Muster
angeordnet sind. Denn in diesem Fall lässt sich eine Verlagerung des
Implantats oder von Abschnitten des Implantats (z.B. ein Umklappen
einer Ecke) leicht auf dem Ultraschallbild erkennen. Auch ein Schrumpfen
oder Ausdehnen wird anhand der geänderten Abstände zwischen
den einzelnen Komponenten des Musters sichtbar. Ferner bietet sich
die Möglichkeit,
durch das Muster besonders interessante Bereiche des Implantats
für eine
nachträgliche
Manipulation, wie Zerschneiden, Injektion eines Hilfsstoffes oder
Straffung, unter vorzugsweise minimalinvasiven Bedingungen und Ultraschallkontrolle
zu markieren. Ein Muster ist auch vorteilhaft beim Erkennen des
Implantats, wenn das Implantat (oder Teilbereiche davon) später wieder
entfernt werden soll. Nicht zuletzt wird durch ein Muster ganz allgemein
die sonographische Detektierbarkeit des Implantats während der
Implantation verbessert.
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Die
Grundstruktur kann nichtresorbierbares Polymer, resorbierbares Polymer
oder Mischungen von nichtresorbierbarem und resorbierbarem Polymer
aufweisen. Die Grundstruktur enthält also vorzugsweise ein oder
mehrere implantierbare Polymere, die wahlweise teilweise, vollständig oder
nicht resorbierbar sind, oder Mischungen derartiger Polymere.
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Beispiele
für gewebeverträgliche nichtresorbierbare
oder sehr langsam resorbierbare Substanzen sind Polyalkene (z.B.
Polypropylen oder Polyethylen), fluorierte Polyolefine (z.B. Polytetrafluorethylen
oder Polyvinylidenfluorid), Polyamide, Polyurethane, Polyisoprene,
Polystyrole, Polysilikone, Polycarbonate, Polyaryletherketone (PEEK),
Polymethacrylsäureester,
Polyacrylsäureester,
aromatische Polyester, Polyimide sowie Mischungen und/oder Copolymere
dieser Substanzen. Als resorbierbare Substanzen kommen zum Beispiel
Polyhydroxysäuren
(z.B. Polylactide, Polyglykolide, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvaleriate),
Polycaprolactone, Polydioxanone, synthetische und natürliche Oligo- und Polyaminosäuren, Polyphosphazene,
Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphate, Polyphosphonate, Polyalkohole,
Polyzucker, Polyether, resorbierbare Gläser sowie Mischungen und/oder
Copo lymere derartiger Substanzen in Frage; vorzugsweise ist die Resorptionsdauer
in vivo größer als
30 Tage.
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Die
flexible Grundstruktur ist vorzugsweise als Netz, Band, Folie oder
gelochte Folie gestaltet und kann im Prinzip von herkömmlicher
Art sein. Vorzugsweise ist sie dünner
als 1 mm. Es ist denkbar, dass die Form des in einer gegebenen Operation
einzusetzenden Implantats vor der Operation aus einem größeren Materialstück zurechtgeschnitten
wird.
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In
Ultraschallverfahren besonders gut sichtbare echogene Elemente enthalten
verkapselte Gase oder unter physiologischen Bedingungen und/oder
Ultraschall gaserzeugende Verbindungen. Besonders geeignet sind
untoxische und chemisch beständige
chemische Elemente oder chemische Verbindungen mit diesen Eigenschaften
als Endprodukte.
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Bevorzugt
haben die echogenen Elemente ein Strukturmaterial (also ein Material,
aus dem die echogenen Elemente im wesentlichen gefertigt sind, außer dem
Gas oder der gaserzeugenden Substanz), das den Materialien der Grundstruktur
entspricht. Die echogenen Elemente können also ebenfalls nichtresorbierbar,
teilresorbierbar oder vollständig
resorbierbar sein.
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Im
Falle von nichtresorbierbaren Implantaten werden vorzugsweise biokompatible,
geschlossenzellige Schäume
oder syntaktische Schaumstoffe in Form von Lineargebilden (vorzugsweise
Fäden)
oder Formkörpern
entweder nachträglich
oder während der
Herstellung der flexiblen Grundstruktur auf das Implantat aufgebracht.
Unter syntaktischen Schaumstoffen versteht man Polymerwerkstoffe,
deren gasgefüllte
geschlossene Zellen durch Hohlkugeln als Füllstoff in der Matrix erzeugt
werden.
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Durch
eine Anordnung in Form von Mustern können derartige Formkörper oder
Fäden so
auf die Grundstruktur aufgebracht werden, dass das Implantat im
Ultraschall in Bereichen nicht oder schlecht sichtbar ist und Bereiche
mit guter Sichtbarkeit enthält.
Diese Markierungen ermöglichen
eine zweifelsfreie Erkennung und Unterscheidung von körpereigenen
Strukturen.
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Offenzellige
Schäume
sollten nur im Fall von syntaktischen Schäumen verwendet werden und einen äußeren Porendurchmesser
kleiner als die Partikelgröße besitzen.
Ein Grenzfall sind Hydrogele, die gasgefüllte Mikropartikel enthalten.
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Bei
den Materialien der Fäden
und Formkörper
handelt es sich vorzugsweise um geschäumte Polyolefine, die auch
bei Langzeitimplantation keinen hydrolytischen Abbau der Hauptkette
befürchten
lassen (z.B. Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen).
Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Schäumen, die
meist aus den 60er Jahren oder früher stammen (siehe auch "Foamed Plastics" in Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry Vol. All, S. 435 ff, 5th Edition
1988).
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Aber
auch geeignete Metallschäume,
z.B. aus zusammengesinterten, dünnwandigen
gasgefüllten
Titan- oder Stahlmikrokaspeln, wie sie am Georgia Institute of Technology
im Arbeitskreis von Dr. Cochran hergestellt werden, oder Glasschäume können verwendet
werden.
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Es
können
zum Beispiel Gase, wie Stickstoff, Sauerstoff, CO2,
Perfluoralkane, fluorierte Alkane, SF6,
Edelgase oder auch in kleinen Dosen physiologisch unbedenkliche
Alkane oder Cycloalkane, über Direktbegasungsverfahren
bei der Extrusion in das Polymer eingebracht werden. Dies kann aber
auch unter überkritischen
Bedingungen geschehen, wie z.B. im sogenannten MuCellTM-Prozess
(Trexel Inc.). Vorteilhaft ist es, dabei Gase zu nutzen, die nur
eine geringe Permeabilität
im Polymer besitzen und sich nur wenig in Blut oder Plasma lösen, z.B.
Perfluoralkane in Polypropylen.
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Eine
weitere Möglichkeit
ist die Expansion mit Blähmitteln
(Treibmitteln), wie sie in der gängigen Literatur
beschrieben ist. Dabei sollten toxikologisch problematische Stoffe
wie Azoverbindungen nur genommen werden, wenn diese oder deren Abbauprodukte
ausreichend verkapselt sind. Besser geeignet sind dabei Stoffe wie
Backpulver, Wasser oder leicht decarboxylierbare Substanzen, wie
z.B. Malonsäure und
deren Ester.
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Über derartige
Verfahren lassen sich echogene Formkörper oder auch Fäden oder
Gestricke in unterschiedlichen Mustern auf die Grundstruktur des Implantats
aufbringen. Der Vorteil einer musterförmigen Anordnung ist die Unterscheidbarkeit
von körpereigenen
Strukturen.
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Die
Gase können
aber auch über
eine Verkapselung von hohlen Glaskörperchen (z.B. "Scotchlite", Handelsbezeichnung
von 3M, oder "Q-Cel", Handelsbezeichnung
der PQ Corp.), geblähten
Silikaten (z.B. "Perlite
Hollow Spheres",
Handelsbezeichnung von The Schundler Company), Glasschäumen oder
gasgefüllten
Polymerkapseln (z.B. "Plastic
Microspheres" der
PQ Corp.), Aerogelen oder Hohlfäden
(z.B. "Hollofil", Handlesbezeichnung von
DuPont) dauerhaft in Formkörpern
oder Fäden eingeschlossen
werden. Die Verkapselung kann dabei z.B. mittels Sprühbeschichtung,
Lösungsmittelverdampfung
(Solvent Evaporation), Compoundieren oder Extrusion erfolgen.
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Eine
weitere Möglichkeit
besteht darin, Kohlenstoff-Nanoröhrchen
in einem Formkörper
oder Faden zu verkapseln. Poncharal et. al. (Science 283, 1513–1516 (March
5, 1999)) zeigten, das Kohlenstoff-Nanoröhrchen eine sehr scharfe elektromechanische
Resonanz im Bereich einiger MHz zeigen können. Über neuartige Ultraschallanalyseverfahren sollte
sich diese Resonanzschärfe
der Grundfrequenz, aber auch der harmonischen Frequenzen, ausnutzen
lassen, um das Implantat sehr viel besser von dem Antwortsignal
des umliegenden Gewebes zu trennen.
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Besonders
bei Polymeren mit hydrolisierbaren Seitenketten, wie Polyacrylsäureestern
oder Polymethacrylsäureestern,
kann die Verwendung von stabilen Hohlkörpern in den Formkörpern oder
Fäden geraten
sein, da ansonsten ein Kontrastverlust durch den Gasverlust bei
Hydrolyse und Quellung die Folge sein kann. Eine zusätzliche
hydrolysestabile Quervernetzung der Polymere kann dabei geraten
sein, damit die gasgefüllten
Gläser
oder Polymerpartikel nicht aus einer Markierung in einem Muster
herauswandern.
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Es
können
z.B. Formkörper
aus der Polymerisation von Methylmethacrylat in Poly(methylacrylat, methylmethacrylat)
versetzt mit hohlen Glaskörperchen
mit einem geeigneten Startersystem (z.B. Benzoylperoxid und N,N'-Dimethyl-p-toluidin)
hergestellt werden. Derartige Monomer-Polymer-Systeme finden seit
den 60er Jahren eine Anwendung in Knochenzementen und sind deshalb
auch als langzeitbiokompatibel zu betrachten. Um gute Verarbeitungseigenschaften
zu erreichen, können
die viskosen Eigenschaften auch mit Pigmenten, wie Aerosil, eingestellt
werden.
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Eine
weitere Möglichkeit
besteht darin, echogene gasgefüllte
Mikrokapseln (z.B. Ultraschallkontrastmittel) zu verkapseln. Diese
sollten über
eine ausreichende Druck-, Temperatur- und Lagerstabilität verfügen. Der
Einschluss der Kontrastmittel kann z.B. über das Einbringen in Schläuche oder
Folienschläuche
geschehen. Es kann sinnvoll sein, Säuren, Basen oder Puffersysteme
zuzugeben, welche die Hydrolyse der Kontrastmittel zurückdrängen; ferner können Gele
verhindern, dass sich Enzyme den Kontrastmitteln annähern. Bevorzugt
sollten jedoch Ultraschallkontrastmittel hergestellt werden, die über eine lange
Zeit stabil sind, am besten nichtresorbierbare. Limitierungen, wie
Sie z.B. für
die parenterale Anwendung unerlässlich
sind, nämlich
dass die Teilchen gefäßgänging sein
müssen
und somit einen Durchmesser von kleiner als 10 μm haben sollten, gelten hier
nicht.
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Das
Einbringen von gasgefüllten,
echogenen Strukturen in Hydrogele bietet zusätzlich den Vorteil, dass Hydrogelobjekte
von sich aus eine gewisse Differenzierbarkeit des seromfreien Implantats,
wie es nach einiger Zeit im Körper
vorliegt, bieten. Diese Objekte können seromartig im Ultraschallbild
erscheinen. Als Materialien für
diese Hydrogele kommen je nach Anwendung biokompatible natürliche und/oder
synthetische Polymere in Frage. Genannt seien ionisch oder chemisch
quervernetzte Polyaminosäuren,
synthetische Polyelektrolyte und partiell, nicht oder voll hydrolysierte
Polyacryl-, Polymethacryl- oder Polycyanacrylester. Ferner seien
Hydrogele, die Polyethylenglykole (PEG), Polyvinylalkohole (PVA),
Polyvinylpyrolidone (PVP) oder Mono-, Oligo- oder Polyzucker enthalten,
genannt.
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Über die
musterförmige
Anordnung und Form derartiger echogener Elemente lässt sich
so die Lage des Implantats im Körper
feststellen, ohne dass dabei die Diagnose eines echten Seroms oder
einer Entzündung
falsch negativ oder positiv verfälscht wird.
Es können
also auch neben gasgefüllten
flüssigkeitsgefüllte Objekte
vorteilhaft sein.
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Die
Verkapselung von echogenen, gasgefüllten Mikrokapseln bietet ferner
den Vorteil, dass sie nicht nur durch ihre Rückstreuung einen gewissen positiven
Kontrast erzeugen, sondern sich durch Größe und Wanddicke die Resonanzfrequenz
dieser Streuer auf den diagnostisch üblichen Bereich (0.5 bis 20
MHz) einstellen lässt,
welches zu einem verstärkten
Echosignal bei der Anregungsfrequenz führt. Außerdem lassen sich auch nichtlineare
Effekte wie z.B. beim Harmonic Imaging nutzen. Ferner können auch
Farbdopplereffekte, die z.B. als "Stimulated Acoustic Emission" bezeichnet werden
(Blomley et al., Ultrasound in Medicine and Biology 25(9), 1341–52 (November
1999)), dieser Teilchen genutzt werden.
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Die
echogenen Mikrokapseln können
so ausgestaltet sein, dass sie etwa vier Wochen bis mehrere Jahre
im menschlichen Körper
stabil sind. So lassen sich echogene Mikropartikel z.B aus langkettigen Cyanacrylaten
(hexyl, heptyl, octyl, nonyl, ...) oder Methacrylsäureestern
herstellen. Auch Mischpartikel bestehend aus nichtresorbierbaren
und resorbierbaren Polymeren können
verwendet werden.
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Bei
langsam resorbierbaren Polymerimplantaten, wie einigen Polylactiden,
Polylactid-Glykoliden, Polycaprolactonen oder Polydioxanonen und anderen
Polyestern (Polyhydroxysäuren
wie z.B. Polyhydroxybuttersäure,
Polyhydroxyvaleriansäure), Polyetherestern
und Polyamiden und deren Mischungen und Copolymeren, können die
Gase ähnlich
wie bei den nichtresorbierbaren Polymeren eingebracht werden. Dabei
schließen
sich aber nichtresorbierbare Trägeraus.
Statt dessen werden vorzugsweise abbaubare Glaskapseln oder resorbierbare
echogene Polymermikrokapseln für
die Herstellung syntaktischer Schäume genommen oder vorwiegend
geschlossenzellige Schäume,
wie bereits beschrieben, aus den Materialien der flexiblen Grundstruktur
hergestellt.
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Da
der Abbau von resorbierbaren Polymeren außer von der chemischen Zusammensetzung
und von der Kettenlänge
auch von Faktoren wie Größe, Porosität und den
allgemeinen Bedingungen im Gewebe (z.B. Stofftransport) abhängen kann,
sollten die echogenen Bereiche in ihren Abbau- und Resorptionseigenschaften
auf das eigentliche Implantat eingestellt sein. Eine Beeinflussung
lässt sich
außerdem mit
zusätzlichen
Beschichtungen durch resorbierbare Substanzen (wie z.B. Fette, Wachse,
Polymere, anorganische Mineralien), compoundierten Polymeradditiven
(wie z.B. oxidischen, carbonathaltigen Pigmenten, Carbonsäuren, Anhydriden)
oder compoundierten Polymeren, die das Quellungs- und Abbauverhalten
beinflussen, erreichen.
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Bei
einer Ausgestaltung eines Verfahrens zum Herstellen eines erfindungsgemäßen Implantats werden
echogene Mikrokapseln als Ausgangsteilchen zur Herstellung von Blasen
im Implantat ver wendet. Dabei können
die Ausgangsteilchen als solche nach der Herstellung oder nach der
Implantation vollständig
oder teilweise erhalten bleiben. Es ist aber auch denkbar, dass
sie sich verändern
und bereits bei Beendigung der Herstellung oder erst einige Zeit
nach der Implantation nicht mehr vorliegen.
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Da
die besonders echogenen Mikropartikel (Mikrokapseln) häufig eine
gewisse Empfindlichkeit gegenüber
starken Drücken
(z.B. größer 0.5
bar) und teilweise auch gegen erhöhte Temperatur aufweisen, ist
es wichtig, in diesen Fällen
besonders schonende Herstellprozesse für echogene Lineargebilde (z.B. Filamente,
Fäden)
und Formkörper
zu wählen.
Dazu werden als Beispiele die folgenden Möglichkeiten aufgeführt.
- a) 2-Phasen-Verkapselungs-Prozess über Grenzflächenpolymerisation.
Gasgefüllte
Mikropartikel werden in einer wässrigen
Phase dispergiert, deren pH-Wert ausreichend basisch eingestellt
ist oder die gepuffert ist. In der wässrigen Phase wird zusätzlich eines
der Monomere (z.B. eine Diaminkomponente) gelöst, in der leichteren organischen Phase,
die ein Nichtlöser
für die
Mikrokapseln sein sollte, wird das zweite Monomer (z.B. ein Carbonsäuredichlorid)
gelöst.
Die
echogenen Mikrokapseln flotieren aufgrund ihren Dichte in Richtung
Phasengrenzflächen.
Mit einem geeigneten Abzug lässt
sich ein Faden gewinnen, in den die Mikrokapseln eingeschlossen sind.
Dieses
Prinzip lässt
sich auch auf andere Systeme, wie z.B. andere Polyadditionen, Polykondensationen
oder Polymerisationen, übertragen. Ebenso
geeignet sind andere Systeme, die im wässrigen Systen an Amine, Thiole
oder Alkohole kuppeln können
und mindestens zwei funktionelle reaktive Gruppen besitzen aus den
Gruppen: Aldehyde, Alkohole, Halbacetale, Anhydride, Säurehalogenide,
Orthopyridyldisulfide, Vinylsulfone, Epoxide, Maleinsäu reimide,
Succimidylester, p-nitrophenylcarbonate, Oxycarbonyimidazole, Benzotriazolcarbonate,
Amine.
Die Ortsstabilität
der Mikrokapseln kann durch funktionelle Gruppen auf der Oberfläche noch
erhöht
werden, beispielsweise lassen sich Glasmikrokapseln über Umsetzung
mit 1,1,1-Trialkoxysilylaminen oder 1,1,1-Trialkoxysilylepoxiden
auf der Oberfläche
modifizieren, wodurch ein besserer und kovalenter Einbau in eine
Filamentmatrix erreicht werden kann. Ähnlich lässt sich mit oberflächlich modifizierten
gasgefüllten
Polymermikrokapseln verfahren.
- b) Lösungsmittelfällung. Eine
weitere Möglichkeit besteht
darin, einen echogenen Faden über
eine Lösungsmittelfällung herzustellen
und das Kontrastmittel dabei zu verkapseln. Hierbei muss besonders
bei empfindlichen Polymermikrokapseln Wert auf die geeignete Lösungsmittelauswahl
gelegt werden. Das Lösungmittel
darf das Kapselmaterial nicht angreifen.
Dabei ist besonders
für Polyamide
(z.B. Nylon) oder einige im Neutralen nicht lösliche Proteine eine pH-Fällung geraten.
Dieses lässt
sich z.B. bei gasgefüllten
Polybutylcyanacrylatmikrokapseln, wie sie in der WO 93/25242 beschrieben werden,
nutzen. So lässt
sich Nylon in Säure
auflösen,
und die Teilchen lassen sich darin suspendieren und über ein
geeignetes Fällbad
fällen.
- c) Lösungsmittelverdampfung.
Echogene Formkörper
oder Fäden
können
ferner über
eine Suspension echogener Mikropartikel in einer Polymerlösung hergestellt
werden. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels über Verdampfung
sind die Mikropartikel eingeschlossen. Auch hier sollten die Lösungsmittel
so gewählt
werden, dass eine Schädigung
der Teilchen durch das Lösungsmittel
für die
Zeit der Faden- und Formkörperherstellung
weitestgehend vermieden wird.
- d) Induzierte Verkapselung. Es ist auch möglich, unter den jeweiligen
Bedingungen (z.B. Lösungsmittel,
pH, Temperatur) nicht lösliche,
aber quellbare Fäden
oder Formkörper,
die sich entweder bereits auf der Grundstruktur des Implantats befinden
oder nachträglich
aufgebracht werden, quellen zu lassen. Die echogenen Partikel werden auf
das Implantat aufgebracht, diffundieren hinein und werden durch
Zurückstellung
des Faden- oder Formkörpermaterials
in den Ausgangszustand (z.B. Entfernen des Quellmittels, pH-Änderung,
Temperaturänderung)
eingeschlossen.
- e) Extrusion von Filamenten. Da bei einfachen Extrudern oder
Doppelschnecken-Extrudern zum Teil erhebliche Drücke auftreten können, sollten für den Fall
von Glashohlteilchen solche vom Hersteller vorgeschlagenen mit ausreichender
Druckstabilität
genommen werden. Die zu verwendende Teilchengröße sollte der Düsengröße angepaßt werden.
- f) Raumtemperaturverkaspelung in Hydrogel. Sehr schonend lassen
sich Polymermikrokapseln, wie weiter unten im Beispiel 14 beschrieben,
bei geringem Lösungsmittelgehalt
oder lösungsmittelfrei
in hydrophile Polymergele verkapseln, wie z.B hergestellt aus Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA), PEG-Acrylat, PEG-Methacrylaten und deren difunktionellen
Derivaten. Dabei erfolgt die Polymerisation bevorzugt unter UV,
ggf. beschleunigt mit sensibilisierenden Substanzen, wie Dialkoxyphenylacetophenonen
oder in Gegenwart von Tieftemperatur-Initiatoren, die sowohl eine
schonende Verarbeitung für
die flexible Grundstruktur des Implantats als auch für die Mikrokapseln
zulassen.
-
Für die Herstellung
von resorbierbaren Formkörpern
aus Hydrogel enthaltend resorbierbare echogene Mikrokapseln werden
bevorzugt Monomere bzw. Pre-Polymere verwendet, wie sie in FocalSeal® (Cas.
Nr. 202935-43-1) benutzt werden. Generell eignen sich aber alle
hydrophilen resorbierbaren Bis-acrylate bzw. Methacrylate zur Herstellung
von Hydrogelen vom Typ: A-B-C-B-A mit A = Methacrylat, Acrylat oder
Vinylether, B = Polylactid, Polyglykolid, Poly-2-Hydroxybutyrat,
Poly-2-hydroxyvaleriat, Poly-trimethylencarbonat oder deren Copolymere,
und C = einer hydrophilen Kette wie z.B Polyethylenglycol (PEG),
Polyvinylalkohol (PVA) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP).
-
Eine
weitere, besonders bevorzugte Möglichkeit
besteht darin, echogene Polylactid-Mikropartikel in Gegenwart eines
Proteins über
einen Sprühprozess
herzustellen. Dieses wird weiter unten im Beispiel 20 in Anlehnung
an das Beispiel 2 der
DE 198
13 174 A1 beschrieben. So lassen sich beispielsweise in
Gegenwart von Albumin hergestellte Polylactid-co-Glykolid-Partikel
(95/5), bei denen der Gaskern über
den Sprühprozess
erzeugt wird und nicht wie allgemein üblich über eine nachträgliche Trocknung,
nach der Herstellung in Wasser resuspendieren und durch Zugabe eines
Dialdehyds, wie z.B. Glutaraldehyd, vernetzen. Dieses kann in einer
geeigneteten Form geschehen, die gegebenfalls noch Vertiefungen
besitzt und in die die Grundstruktur des Implatats, beispielweise
ein Netz, gelegt wird. Da die so hergestellten Formkörper selbst
flexibel sind und in der Regel über
mehrere Maschen mit dem Netz verankert sind und das Netz letztendlich
im Formkörper
eingeschlossen ist, hat das Implantat mit Formkörper eine ausreichende Stabilität, wie sie
bei vielen Beschichtungsprozessen nicht erreicht wird.
-
Je
nach Anwendungszweck ist es vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Implantat
mindestens einen biologisch aktiven Wirkstoff aufweist, der gegebenenfalls
nach der Implantation lokal freigesetzt werden kann. Für einen
solchen Wirkstoff in Frage kommende Substanzen sind zum Beispiel
natürliche Wirkstoffe,
synthetische Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika, Zytostatika,
Metastasehemmer, Antidiabetika, Antimykotika, Gynekologika, Urologika, Antiallergika,
Sexualhormone, Hemmstoffe von Sexualhormonen, Hämostyptika, Hormone, Peptidhormone,
Antidepressiva, Antihistaminika, nackte DNA, Plasmid-DNA, kationische
DNA-Komplexe, RNA, Zellbestandteile, Impfstoffe, körpereigene
Zellen oder gentech nisch modifizierte Zellen. Der Wirkstoff kann
z.B. in verkapselter Form oder in adsorbierter Form vorliegen, insbesondere
an der Grundstruktur oder an im Ultraschall detektierbaren Elementen (z.B.
Formkörpern),
wobei auch spezielle Wirkstoffträger
denkbar sind. Mit solchen Wirkstoffen lässt sich je nach Anwendungsfall
die Diagnostik verbessern oder ein therapeutischer Effekt erzielen
(z.B. bessere Wundheilung, Entzündungshemmung).
-
In
der Magnetresonanztomographie (MRT) sind flächige Polymerimplantate generell
sichtbar. Es können
jedoch besonders bei Leichtnetzen, die ein geringeres Flächengewicht
als handelsübliche
Polypropylen-Netze haben, dadurch Limitierungen auftreten, dass
sehr wenig Protonen des Implantatmaterials neben Wasser und Fettprotonen
des Körpers
vorliegen. Um ein ausreichendes Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu erhalten, sind in
diesen Fällen
lange Messzeiten, bei denen der Patient je nach Körperteil
dieses ruhig halten muss oder bei abdominellen Untersuchungen die
Luft anhalten muss, notwendig. Liegen diese Implantate zudem als
dünne Netzstreifen vor,
kann zusätzlich
bereits eine typische Scan-Tiefe von 6 mm Probleme bereiten, um
Lage und Ort des Implantats genau zu erfassen.
-
Hier
bieten die erfindungsgemäßen Implantate
den Vorteil, dass je nach beabsichtigter Lage im Körper fettreiche
Formkörper
für z.B.
Muskelimplantate oder wasserhaltige Formkörper für Implantate in fettreicher
Umgebung auf das Implantat aufgebracht werden können. Die wasserhaltigen Formkörper können zudem
neben Wasser auch handelsübliche
Magnetresonanz-Kontrastmittel, wie z.B. "Endorem" (Guerbert), Gadolinium DTPA (Aldrich)
oder "Magnevist" (Schering) enthalten.
-
Derartige
Formkörper
oder auch Lineargebilde lassen sich beispielsweise ausgestalten,
indem mit Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllte Polyethylen-Schläuche mit
einem Innendurchmesser von 0,28 mm und einem Außendurchmesser von 0,61 mm
auf ein Netz aufgebracht werden. Bei Messung z.B. in einem Dosenmilchphantom
(Dosenmilch plus Gelatine) mit einem T2*-gewichteten Gradientenecho-Modus
sind sowohl der Kontrastmittelkern als auch die Polymerhülle des
Schlauchs gut sichtbar. Zusätzlich
können
die beschriebenen im Ultraschall detektierbaren Elemente separat
aufgebracht werden. Es ist auch möglich, ein geeignetes Ultraschall-Kontrastmittel
in wässriger
Phase mit wässrigem
Magnetresonanz-Kontrastmittel zu versetzen und in einen Schlauch
zu füllen,
um so einen Formkörper
zu bilden. Alternativ können
diese Kontrastmittel in einem hinreichend quervernetzten Gel, aus dem
das Kontrastmittel nicht herausdiffundieren kann, auf das Implantat
aufgebracht werden. Ferner eignen sich die im Ultraschall detektierbaren
verkapselten Fluoralkane auch zum Erzielen eines Magnetresonanzkontrasts.
-
Für derart
ausgestaltete erfindungsgemäße Implantate
ist ein besonders spezialisiertes Magnetresonanzsystem, wie es bei
M. Paley et al. (Eur. Radiol. 7, 1431–1432 (1997)) beschrieben wurde, nicht
notwendig. Es genügen
handelsübliche
Geräte, und
der Radiologe erreicht mit Einstellungen, wie sie beispielsweise
für Meniskusuntersuchungen
bereits im Gerät
vorgegeben sind, gute Resultate. Eine spezielle Beschichtung, wie
sie Paley et al. beschreiben (superparamagnetische Eisenoxide eingeschlossen in
einem Polystyrolfilm), ist ebenfalls bei den oben erläuterten
Formkörpern
bzw. Lineargebilden nicht erforderlich.
-
Es
ist auch denkbar, an einem flächigen
Implantat ausschließlich
Elemente vorzusehen, die für eine
Detektierbarkeit in Magnetresonanz eingerichtet sind und die Sichtbarkeit
des Implantats im Ultraschall nicht verbessern. Derartige Elemente
können z.B.
als ein mit Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllter Schlauch ausgestaltet
sein, wie oben beschrieben.
-
Im
folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen erläutert. Weitere
Möglichkeiten
für das
erfindungsgemäße Im plantat
und Verfahren zu seiner Herstellung ergeben sich unmittelbar aus
den Ansprüchen.
Die Zeichnungen zeigen in
-
1 eine
schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 2 hergestellte Implantat,
-
2 eine
Ultraschallansicht des Implantats gemäß Beispiel 2 nach Implantation
in einen Schweinebauch,
-
3 eine
Ultraschallansicht eines markierten Filaments gemäß Beispiel
3,
-
4 einen
Querschnitt durch einen Formkörper
des gemäß Beispiel
7 hergestellten Implantats,
-
5 einen
Ausschnitt aus dem gemäß Beilspiel
8 hergestellten Filament in Seitenansicht,
-
6 eine
schematische Darstellung der Musterpatrone des gemäß Beispiel
9 hergestellten Gewebes,
-
7 eine
schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 10 hergestellte
Implantat und
-
8 eine
schematische Draufsicht auf das gemäß Beispiel 15 hergestellte
Implantat.
-
Im
folgenden werden Handelsnamen wie zuvor allgemein durch Anführungszeichen
gekennzeichnet. Ein jeweiliger Handelsname kann mit eingetragenen
Marken verbunden sein.
-
Beispiel 1: Kreisförmige Formkörper aus
Integralschaum auf Polypropylen-Netzen
-
Auf
ein handelsübliches
Polypropylen-Netz von 1,1 cm·45
cm, wie es in einem sogenannten TVT-System des Herstellers Medscand
Medical AB verwendet wird, wurden in der Mitte 3 Schaumstücke (3M
Foam Medical Tapes Nr. 1773, 30 Mil; geschlossenzelliger Polyethylen-Schaum
von 0.87 mm Dicke) im Abstand von 3,5 cm zueinander befestigt. Die Schaumstücke wurden
zuvor rund ausgestanzt (Durchmesser 0,5 cm). Die Befestigung erfolgte über Ultraschallschweißung von
der Netzseite.
-
An
einem Stück
Schweinebauch wurde ein etwa 2 cm tiefer Einschnitt über die
gesamte Breite in etwa 4 cm Abstand zum Rand vorgenommen. Der Netzstreifen
wurde mit Kontaktgel bestrichen und hineingelegt. Mit einem Toshiba-Ultraschallgerät mit einem
Schallkopf von 3,75 MHz wurde von der Seite her geschallt. Während das
Netz kaum oder nur sehr schwach zu erkennen war, waren die Formkörper deutlich
zu erkennen und vor allem deutlich von anderen Strukturen zu unterscheiden.
-
Auch
ein Netzstück,
das zuvor 3 Monate in Phosphatpuffer von pH = 7.0 bei 38°C gehalten
wurde, zeigte einen vergleichbaren Kontrast.
-
Beispiel 2: Ringförmiger ovaler
Formkörper
aus Integralschaum auf Polypropylen-Netz
-
Auf
ein handelsübliches
Polypropylen-Netz von 1,1 cm·45
cm, wie es in einem sogenannten TVT-System des Herstellers Medscand
Medical AB verwendet wird, wurde in der Mitte ein Schaumstück (3M Foam
Medical Tapes Nr. 1773, 40 Mil; geschlossenzelliger Polyethylen-Schaum
von 1,02 mm Dicke) befestigt. Das Schaumstück wurde zuvor oval ausgeschnitten
(Länge
1,3 cm, Breite 0,8 cm) und mit einer zentralen Lochung (Durchmesser
0,5 cm) versehen.
-
Die
Befestigung erfolgte über
Ultraschallschweißung
von der Netzseite.
-
1 zeigt
eine schematische Draufsicht auf das Implantat. Das als flexible
Grundstruktur dienende Polypropylen-Netz ist darin mit 1 und der echogene
Formkörper
aus Polyethylen-Schaum mit 2 bezeichnet.
-
An
einem Stück
Schweinebauch wurde ein etwa 2 cm tiefer Einschnitt über die
gesamte Breite in etwa 4 cm Abstand zum Rand vorgenommen. Der Netzstreifen
wurde mit Kontaktgel bestrichen und hineingelegt. Mit einem Toshiba-Ultraschallgerät mit einem
Schallkopf von 3,75 MHz wurde von der Seite her geschallt. Während das
Netz kaum oder nur sehr schwach zu erkennen war, war der Schaumstoff deutlich
zu sehen und vor allem deutlich von anderen Strukturen zu unterscheiden. 2 zeigt
eine Ultraschallansicht des in den Schweinebauch eingesetzten Implantats.
-
Beispiel 3: Versiegelte
Hohlfäden
auf Polypropylen-Fäden
-
Auf
ein Polypropylen-Filament der Stärke
0,3 mm wurden in 5 cm Abstand etwa auf 1,3 cm Breite hohle Polyimide-Mikrofasern
gewickelt (Innendurchmesser 0,1 mm, Wanddicke 13 μm, Hersteller
MicroLumen), so dass eine doppelte Umwindung entstand. Diese Bereiche
wurden mit "Histoacryl" (B. Braun Surgical
GmbH) fixiert und anschließend
mit Paraffinwachs (Schmelzpunkt 73–80°C) versiegelt. Diese markierten
Filamente lassen sich auch als Stehfäden in Häkelgalontechnik in Netze einarbeiten.
-
Während das
Polypropylen-Filament kaum im Ultraschall zu sehen war, waren die
Markierungen deutlich zu erkennen. 3 zeigt
eine Ultraschallansicht des markierten Filaments.
-
Beispiel 4: Glashohlkörper auf
Polypropylen-Netz
-
Es
wurde eine Mischung aus etwa gleichen Volumina Glashohlkörpern (Scotchlite® K1,
3M) und Paraffinwachs hergestellt und durch Schmelzen und Rühren homogenisiert.
Die warme Mischung wurde in eine kühle Glasform gegossen. Der
erstarrte Film (syntaktischer Schaum) hatte eine Höhe von etwa
1 mm. Mit einem Skalpell wurden etwa 2 mm breite und 0,8 cm lange
Streifen geschnitten. Diese wurden auf ein 45 cm langes und 1,1
cm breites Polypropylen-Netz gelegt. von diesen Streifen wurden
kleine Stücke
entnommen, zu einer kleinen Kugel geformt und auf das Netz gedrückt. Die
Markierung hatte eine Länge
von etwa 2 mm, eine Breite von etwa 1 mm und eine Höhe von etwa
0.7 mm. Anschließend
wurde die Markierung mit einigen Tropfen einer 2%-igen Polykarbonatlösung ("Makrolon", Bayer AG) in Chloroform
versetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels über Verdampfen
war die Markierung in dem Polymerfilm eingeschlossen und durch kräftiges mechanisches
Reiben nicht vom Netz zu entfernen. In dieser Weise wurden Markierungen
im Abstand von 1,5 cm von Zentrum zu Zentrum angebracht.
-
Die
Markierungen zeigten im B-Bild einen deutlichen Kontrast und im
Farbdoppler-Bild rot- und blaukodierte Pixel (Ultraschallgerät UM9 von
ATL).
-
Beispiel 5: Verkapselte
Hohlfäden
auf Polypropylen-Netz
-
Es
wurde wie im Beispiel 4 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt
hohler Glaskugeln geschnittene Hohlfäden verwendet wurden (Hollofil®, Typ
Nr. 4H, DuPont).
-
Diese
Markierungen zeigten einen deutlichen Kontrast im B-Bild, aber keinerlei
Farbdopplereffekte.
-
Beispiel 6: Verschweißte hohle
Polyethylen-Formkörper
auf Kompositnetz
-
Auf
ein nichtresorbierbares, experimentelles Gewirk aus Polypropylen
(Prolene®,
Ethicon) und einer Mischung aus Polyvinylidenfluorid und Polyhexafluorpropylen
(Pronova®,
Ethicon) wurden im Abstand von 5 cm zueinander an den Enden verschlossene
Polyethylen-Schlauchstücke
mit Ultraschall geschweißt.
Das Gewirk (Netz) wurde auf einer Häkelgalonmaschine Typ Raschelina
RD3MT3/420SN hergestellt. Es handelt sich hierbei um ein großporiges offenes
Netz aus Polypropylen-Garnen mit zusätzlichen farbigen Figurfäden aus
einem "Pronova"-Monofilament von
0,15 mm Durchmesser. Die Verschweißung mit dem Netz erfolgte
von der Netzseite an den abgeflachten Schlauchenden.
-
Die
verschlossenen Schlauchstücke
wurden wie folgt hergestellt:
Ein etwa 3 cm langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref.
800/1000/420/100, Sims Portex) wurde einige Sekunden an beiden Seiten
bei 120°C
in einer Druckpresse ohne zusätzlichen
Druck gehalten. Die abgeflachten und verschmolzenen Enden wurden
auf eine Länge
von je etwa 3 mm zurecht geschnitten. Das gasgefüllte Kernstück hatte eine Länge von
7 mm und einen Kerndurchmesser von 1,57 mm.
-
Beispiel 7: Verschweißte hohle
Polyethylen-Formkörper
auf Kompositnetz
-
Auf
ein nichtresorbierbares, experimentelles Gewirke aus Polypropylen
und Pronova (siehe Beispiel 6) wurden im Abstand von 2 cm zueinander
an den Enden verschlossene Polyethylen-Schlauchstücke mit
Ultraschall geschweißt.
Das Netz wurde auf einer Häkelgalonmaschine
vom Typ Raschelina RD3MT3/420SN hergestellt. Es handelt sich hierbei um
ein großporiges
offenes Netz aus Polypropylen-Garnen mit zusätzlichen farbigen Figurfäden aus Pronova
# 5-0 Monofilament. Die Verschweißung mit dem Netz erfolgte
von der Netzseite an den abgeflachten Schlauchenden.
-
Die
verschlossenen Schlauchstücke
wurden wie folgt hergestellt:
Ein etwa 3 cm langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref.
800/110/100, Sims Portex, Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser
0,61 mm) wurde einige Sekunden an beiden Seiten bei 120°C in einer
Druckpresse ohne zusätzlichen
Druck gehalten. Die abgeflachten und verschmolzenen Enden wurden
auf eine Länge
von je etwa 2 mm zurecht geschnitten. Das gasgefüllte Kernstück hatte eine Länge von
etwa 3 mm und eine Kerndurchmesser von 0,28 mm.
-
4 zeigt
einen Querschnitt durch den echogenen Formkörper, der durch ein an beiden
Enden verschlossenes Schlauchstück 10 gebildet
ist. Die Schnittebene liegt dabei im Bereich des gasgefüllten Kerns 12.
-
Beispiel 8: Echogene Propylen-Filamente
mit druckempfindlichen Glashohlkörpern
-
Es
wurde eine Mischung aus Polypropylen-Granulen enthaltend 1 Gew.-%
Glashohlkörper (Scotchlite® K1,
3M) hergestellt. Diese Mischung wurde aufgeschmolzen und mit einem
Glasstab kräftig durchmischt.
Mit dem Glasstab wurde ein etwa 1 m langer Faden herausgezogen.
Dieser hatte eine mikroskopische Dicke von 0,15 mm. Unter dem Mikroskop
waren sehr gut die intakten Glashohlkörper (Glasmikrokapseln) im
Filament zu erkennen.
-
Die 5 veranschaulicht
einen Ausschnitt aus dem Filament 20 in Seitenansicht.
Ein Anteil der Glashohlkörper 22 ist
nur teilweise von Polypropylen umgeben und ragt vor, der übrige Anteil
ist dagegen vollständig
verkapselt.
-
Im
Wasserbad zeigte das Filament einen deutlich stärkeren Kontrast im Ultraschall
als ein Faden vergleichbarer Dicke aus Polypropylen.
-
Beispiel 9: Gewebe mit
echogenen Filmstreifen
-
Ein
Teil des ausgehärteten
Komposits aus Beispiel 8 bestehend aus 1% Scotchlite® K1
(3M) und Polypropylen (Ethicon Inc.) wurde in einer Heizpresse für eine Zeit
von 30 Minuten zwischen Backpapier bei 180°C gehalten. Dann wurde der entstandene Film
für 2 Minuten
einem externen Druck von 3 bar ausgesetzt und abermals 15 Minuten
bei 180°C
ohne externen Druck gehalten. Der Kompositfilm hatte danach eine
Dicke von 0,58 mm. Mit einer Stanzform wurden Streifen mit einer
Breite von 3 mm augestanzt.
-
Die
Filmstreifen wurden als Schußfäden in einer
Schaftwebmaschine als Effektfaden in einer kombinierten Bindung
abgewebt. Für
die Kett- und Schußfäden im Grundgewebe
wurden Polypropylen-Garne
von 60 den verwendet. Für
das Grundgewebe wurde eine Leinwandbindung gewählt, und der oben beschriebene
echogene Filmstreifen wurde nach jedem zehnten Schußeintrag
in Leinwandbindung als ripsbindiger Schußfaden zweimal eingetragen.
-
6 zeigt
die Struktur des Gewebes in schematischer Form, wobei das Grundgewebe
(flexible Grundstruktur) mit 30 und ein echogener Filmstreifen mit
32 bezeichnet ist.
-
Beispiel 10: Implantatnetz
mit echogenen Filamenten, die gasgefüllte Mikrokapseln enthalten
-
Es
wurde eine Mischung aus 2,5 Gew.-% Glashohlkörpern (Scotchlite® SK
38, 3M) und dem Polymer Polypropylen (Grundmaterial für Prolene®, Ethicon
Inc.) in einem Extruder der Firma Haake mit Schmelzpumpe und Mehrlochdüse bei 230°C extrudiert.
Es wurden 0,2 mm dicke Filamente erhalten.
-
Diese
echogenen Fäden
wurden auf einer Häkelgalonmaschine
vom Typ Raschelina RD3MT3/420SN gemeinsam mit Polypropylen-Garnen
verarbeitet. Die Polypropylen-Garne dienten als Grundfäden und
die echogenen Fäden
wurden als Figurfäden
während
des Herstellungsprozesses eingearbeitet.
-
Die 7 zeigt
einen Ausschnitt aus dem Gewirke mit den Grundfäden 40 aus Polypropylen und
den echogenen Figurfäden 42.
Die im Ultraschall detektierbaren Elemente, nämlich die Figurfäden 42, sind
also in diesem Beispiel als struktureller Bestandteil in die flexible
Grundstruktur des Implantats eingearbeitet, indem sie zusammen mit
den Grundfäden 40 das
Implantatnetz bilden.
-
Beispiel 11: Echogene
Formkörper
aus Polyethylen
-
Aus
einem Polyethylen-Schlauch (Ref. 800/110/100, Sims Portex, Innendurchmesser
0,28 mm, Außendurchmesser
0,61 mm) wurden mit Hilfe einer Messingschablone Formkörper mit
einer Kernlänge
von 1,5 mm und einem Kerndurchmesser von etwa 0,58 mm hergestellt.
-
Dazu
wurde zunächst
die Schablone hergestellt, indem zwischen zwei Messingplatten im
Abstand von etwa 0,75 cm Zirkondioxidkugeln mit 1,5 mm Durchmesser
(Mühlmeier
Mahltechnik) in einer Druckpresse mit etwa 5 bar gedrückt wurden.
Nachdem die Kugeln entfernt waren, fanden sich deren Abdrücke mit
einem größten Durchmesser
von 1,5 mm und einer Tiefe von etwa 0,75 mm in einer Linie auf den
beiden Platten wieder.
-
Auf
eine der Platten wurde ein Schlauchstück (Ref. 800/110/100, Sims
Portex, Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser 0,61 mm) gelegt
und links und rechts der Abdrücke
mit etwas "Tesafilm" (Beiersdorf AG)
fixiert. Die Druckpresse wurde auf 120°C beheizt, dann die Platte mit
fixiertem Schlauchstück
und etwas Backpapier unter Druck von 1 bar für einige Sekunden gehalten.
Nach dem Herausnehmen ließ sich
ein Film von etwa 0,28 mm Dicke und etwa 1,5 mm Breite herausnehmen,
der im Abstand von 0,75 cm gasgefüllte Elemente mit einer Länge von
etwa 1,5 mm und Höhe
wie Breite von etwa 0,6 mm besaß.
-
Im
Wasserbad ließen
sich diese Formkörper kräftig mit
den Fingern bedrücken,
ohne das Gas austrat oder Wasser eintrat. Die gasgefüllten Formköper ließen sich
an den Filmstücken
zerschneiden und über
sternförmiges Übersticken
in parallel angeordneten Doppelsteppstichen vernähen.
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Beispiel 12: Formkörper aus
Polyethylen-Schlauch mit gasgefüllten
Mikrokapseln aus Glas auf Polypropylen-Netz
-
Es
wurde eine kühle
Mischung aus 20 g Tensid ("Pluronic
F127", "Lutrol F127", BASF) mit 2,5 g Glashohlkörpern (Scotchlite® K1,
3M) in 75 g Wasser hergestellt. Diese wurde in Polyethylen-Schläuche der
Firma Portex über
Knoten in 1,5 cm Abstand eingeschlossen. Die Überstände neben den Knoten wurden
bei etwa 120°C
thermisch mit einem als flexible Grundstruktur dienenden Polypropylen-Netz verschweißt. Der
Abstand zwischen den Formkörpern
(Zentrum zu Zentrum) betrug 2,5 cm.
-
Beispiel 13: Stabilisierte
gasgefüllte
Mikrokapseln auf Polypropylen-Netz
-
Es
wurden nach Beispiel 9 der
EP
0 644 777 B1 echogene, abbaubare Mikropartikel hergestellt, ohne
diese in Natriumchlorid und Cetomakrogol zu verdünnen. Die Mikropartikel wurden
nach der Herstellung 1 zu 10 in kalter, angesäuerter Tensid-Lösung ("Pluronic F127", BASF; 20%) verdünnt und
in einen Polyethylen-Schlauch
(Sims Portex, 0,28 mm Innendurchmesser, 0,61 mm Außen durchmesser, Ref.
800/110/100) gefüllt,
in den zuvor bereits einige Panacryl
®-Fäden (Ethicon
GmbH) einer Länge
von 0,5 cm gezogen worden waren. Panacryl
® ist
ein resorbierbares Nahtmaterial und zerfällt langsam in die Komponenten
Milchsäure
und Glykolsäure.
Anschließend
wurden die Schlauchenden im Abstand von etwa 1 cm geknotet und die
Schlauchenden jenseits der Knoten thermisch mit einem Netz aus Polypropylen
verschweißt.
-
Das
Netz wurde in einem Phosphatpuffer bei pH = 7 für 6 Monate bei 38°C im Thermostaten
gehalten. Auch nach dieser Zeit waren die echogenen Markierungen
in Form des gefüllten
Schlauchs noch gut im B-Bild und Farbdoppler (rote und blaue Kodierung)
eines Ultraschallgeräts
zu erkennen.
-
Beispiel 14: Polypropylen-Band,
streckenweise in Hydrogel eingeschlossen, mit langzeitstabilen Polymermikrokapeln
-
In
diesem Beispiel wird die Herstellung langzeitstabiler, echogener
Mikrokapseln und deren schonende Verkapselung bei Raumtemperatur
in einem biokompatiblem, langzeitstabilem Hydrogel beschrieben,
welches fest mit einem Implantatband verankert ist.
-
Es
wurden wie in Beispiel 13 echogene Mikropartikel hergestellt, nur
das Monomer wurde gegen Octylcyanoacrylat (Dermabond®, Ethicon)
ausgetauscht und der pH-Wert wurde im Neutralen gehalten (keine
pH-Einstellung), bei einer Reaktionszeit von 2 h. Auch nach etwa
4 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur zeigte die Suspension immer
noch vergleichbar viel Flotat, wie am Anfang der Lagerung.
-
Es
wurde eine Monomer/Lösungsmittel-Mischung
hergestellt, indem zu 60 ml Polyethylenglykol 300 20 ml Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA, Ophtalmic Grade, Polysciences LTD), 110 mg 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon
(Aldrich, 24650-42-8), 10 ml Isopropanol und 0,5 ml Ethylenglycoldimethacrylat
(Polysciences LTD) gegeben wurden. Nach einiger Zeit bildete sich
eine klare Lösung.
-
Es
wurde eine Form aus Bienenwachs in einer Aluminiumschale hergestellt.
Dazu wurde Bienenwachs in der Aluminiumschale aufgeschmolzen. Drei
Metallstifte mit einem Duchmesser von 5 mm wurden in die Form gestellt.
Nach dem Abkühlen
wurden die Stifte entfernt. Es ergaben sich Einbuchtungen von etwa
5 mm Tiefe. Anschließend
wurde ein Polypropylen-Band (Netz), wie es für das Handelsprodukt "TVT" verwendet wird, über die
drei Vertiefungen gelegt und mit 2 Nadeln im Wachs fixiert.
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Dann
wurden 50 ml der hergestellten Monomer-Lösung mit 1 ml Flotat der 4
Monate im Neutralen gelagerten Polyoctylcyanoacrylat-Suspension versetzt
und kurz mit einem Magnetrührer
verteilt. Die Monomer/Partikel-Mischung wurde in die Form gegeben
und im Abstand von ca. 15 cm mit einer UV-Polymerisationslampe (Polysciences,
Katalog-Nr. 24001) für
eine halbe Stunde bestrahlt.
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Nach
vorsichtiger Entfernung des Bandes aus der Form war zu erkennen,
dass das Band beidseitig in einem Gel-Formkörper eingeschlossen war, der
aus einem Fuß mit
den Dimensionen von ca. 5 cm·1,5
cm·3
mm bestand. Das Band lag etwa in der Mitte der 3 mm dicken Gelplatte.
Im Abstand von etwa 1,5 cm zueinander befanden sich, bedingt durch die
Form, zylinderförmige
Aufsätze
von etwa 5 mm Höhe
und mit etwa 5 mm Durchmesser. Lichtmikroskopisch waren in dem Gelkörper intakte
Mikropartikel zu enkennen.
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Anschließend wurde
das Band mit der Gelmarkierung mehrere Tage gegen destilliertes
Wasser, bei täglichem
Wasserwechsel, gewaschen.
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Beispiel 15: "Panacryl"-Film mit gasförmigen Einschlüssen auf "Panacryl"-Band
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Auf
einem langsam resorbierbaren "Panacryl"-Band (Ethicon),
hergestellt auf einer Häkelgalonmaschine
vom Typ Raschelina RD3MT3/4205N aus 80 den Multifilamentfäden mit
einer Breite von knapp 2 cm, wurden gasenthaltende Formkörper in Form
von Filmen aufgebracht. "Panacryl" (Ethicon) ist ein
Polylactid-co-glykolid im Verhältnis
95/5.
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Das
Band wurde dazu auf eine PTFE-beschichtete Platte gelegt. In der
Mitte des Bandes wurden im Abstand von ca. 1,5 cm zueinander jeweils Tropfen
einer 5%-igen Lösung
von Polylactid-co-glykolid 95/5, wie es auch in Panacryl® (Ethicon
GmbH) verwendet wird, in Chloroform gegeben. Die Platte wurde für einige
Minuten auf 70°C
erwärmt.
Es bildeten sich runde Filmstücke
mit zahlreichen blasenförmigen
Einschlüssen
in dem Band mit ca. 5 mm Durchmesser. Die Filamentstücke des
Bands waren beidseitig durch den Film eingeschlossen. Im Zentrum
der Filme hatte sich das Band aufgelöst. Trotzdem waren die gasenthaltenden
Filmstücke
so fest mit dem Band verankert, dass sich diese nicht mechanisch
durch Reiben entfernen ließen.
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8 zeigt
eine Draufsicht auf einen Ausschnitt aus dem Band 50 mit den gashaltigen
Filmstücken 52.
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Beispiel 16: Herstellung
gasgefüllter
Filme aus Polycarbonaten als Formkörper
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Es
wurde eine 10%-ige Lösung
von Polycarbonat ("Makrolon", Bayer AG) in Chloroform
hergestellt. Auf einer Messingplatte (ca. 1 cm Dicke) wurde mit
einem Schieber mit einer 1 mm tiefen Einbuchtung die 1 mm hohe Polymerlösung aufgebracht.
Die so beschichtete Platte wurde für einige Minuten auf eine Heizplatte
(100°C)
gelegt und von Zeit zu Zeit mit Kaltluft überzogen. Es bildete sich ein
Polymerfilm mit zahlreichen Gaseinschlüssen von etwa 0,1 bis 3 mm
Durchmesser. Die Blasen lagen dicht an dicht und waren einlagig.
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Es
ließen
sich runde Objekte mit einem Durchmesser von 4 mm ausstanzen und
diese mit Polypropylen-Netzen im Ultraschall verschweißen.
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Beispiel 17: Herstellung
von filmartigen Formkörpern aus
echogenen Mikropartikeln und Silikon
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Es
wurde auf einem Polypropylen-Netzstreifen mit einer Breite von etwa
1 cm eine Silikon-Eduktmischung aus 10 Teilen Komponente A ("Essil 244A", Axson) und 1 Teil
Komponente B ("Essil
244B", Axson) dünn mit einem
Pinsel in Querrichtung aufgetragen. Es ergaben sich Streifen, die
die Maschen ausfüllten,
mit etwa 1 cm Breite und im Abstand von etwa 2,5 cm zueinander.
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In
einem zweiten Schritt wurde aus dem Flotat der echogenen Mikropartikelmischung
aus Beispiel 13, welches sich nach etwa 1 Woche gebildet hatte und
eine feste, cremige Konsistenz hatte, mit einem dünnen Glasstab
etwas Substanz genommen und und auf die einzelnen Silikonstreifen
getupft. Danach wurde auf diese Streifen mit den erhaltenen Mikropartikel-Markierungen
von etwa 0,5 cm Durchmesser noch etwas Silikonstartermischung gegeben. Nach
Aushärtung über Nacht
hatten sich flexible gummiartige Filmstreifen, die im Zentrum etwa
0,05 mm bis 1 mm große
Blasen enthielten, gebildet. Außerdem
wurden auch mikroskoskopische Einschlüsse mit einem Durchmesser von
ca. 50 μm
beobachtet, die 1 bis 2 μm
große
Mikropartikel enthielten.
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Beispiel 18: Herstellung
von filmartigen Formkörpern mit
echogenen Mikropartikeln
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Die
in Beispiel 13 hergestellte Mikropartikelsuspension wurde durch
kräftiges
Schütteln
resuspendiert und 1 zu 20 in Wasser verdünnt. Anschließend wurde
die Silikonstartermischung aus Beispiel 17 auf eine PTFE-beschichtete
Metallplatte gepinselt, mit 1 ml der verdünnten Mikrokapselsuspension versetzt,
diese über
die gesammte Fläche
verstrichen (ca. 8 cm·8
cm) und abermals mit Startermischung überschichtet. Der resultierende
Film wurde über
Nacht bei Raumtememperatur gehalten. Es bildeten sich gleichmäßig über den
Film verteilt 0.05 bis 1 mm große
Blasen.
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Beispiel 19: Herstellung
von langsam resorbierbaren Formkörpern
mit resorbierbaren echogenen Mikropartikeln
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In
eine Aluminiumschale mit flachem Boden wurde tropfenweise Butylcyanoacrylat
(Sichel GmbH) zugegeben, so dass sich ein Flüssigkeitsfilm von etwa 3 cm·3 cm ausbildete.
Anschließend
wurden etwa 6 Tropfen der unverdünnten
sauren Suspension aus Beispiel 13 zugegeben und über Nacht stehengelassen. Am
nächsten
Morgen hatte sich ein homogen trüber
Film mit einer klaren Umrandung von etwa 1 bis 2 mm gebildet. An
den Stellen, wo sich die Mikrokapseltropfen befunden hatten, wurden
Filmverdickungen mit größerer Trübung beobachtet.
Der Film hatte eine Dicke von etwa 0,75 mm und im Bereich der Verdickungen
eine Dicke von etwa 2 mm. Unter dem Mikroskop waren im gesamten
Film Mikrokaspeln zu erkennen. Im Gegensatz zu den Beispielen 17
und 18 hatten sich praktisch keine makroskopisch sichtbaren Blasen
gebildet.
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Beispiel 20: Herstellung
von langsam resorbierbaren Formkörpern
mit resorbierbaren echogenen Mikropartikeln und Befestigung auf
einem teilresorbierbaren Kompositnetz
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Es
wurden in Anlehnung an die
DE
198 13 174 A1 , Beispiel 2, gasgefüllte Mikrokapseln hergestellt,
aber aus einem Copolymer aus 95 Teilen Polylactid und 5 Teilen Glykolid
(Panacryl
®,
Ethicon Inc).
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Aus
dem gleichen Polymer wurde eine Form hergestellt, indem Polymergranulen
auf eine Messigplatte gegeben wurden, die jeden zweiten Millimeter quadratische
Erhebungen mit 1 mm·1
mm und 0,5 mm Höhe
enthielt. Es wurde eine plane Platte aufgelegt, und oberhalb 200°C wurden
die Polymergranulen bei leichtem manuellen Druck aufgescholzen.
Die Form wurde unter Wasser abgeschreckt und die Folie entnommen.
Die Folie hatte eine Dicke von 1 mm mit äquidistanten Vertiefungen von
0,5 mm. In die Vertiefungen wurde mit einem Pinsel das im ersten Schritt
gewonnene Pulver aus den Mikrokapseln eingebracht. Eine zweite Folie
aus dem gleichen Polymer mit einer Dicke von 50 μm wurde in Chloroform angequollen
und mit der ersten Folie unter leichtem Druck verklebt. Mit einem
Locher wurden Formkörper in
Form runder Folienstücke
mit einem Durchmesser von etwa 6 mm ausgestanzt.
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Die
Folienstücke
wurden im Abstand von 3 cm zueinander in einer PTFE-beschichteten
Wanne ausgelegt und mit einem handelsüblichen Implantatnetz ("Vypro", Ethicon GmbH) aus
Polypropylen-Garn und einem Copolymer aus Glykolid und Lactid im
Verhältnis
90 zu 10 (Vicryl®, Ethicon) bedeckt. Anschließend wurden
die Folienstücke
so mit einer 10%-igen (Gew.-%) Lösung
aus Polycarbonat ("Makrolon", Bayer AG) in Chloroform
betropft, dass sich die Folienstücke
nicht auflösten
und über
den Polycarbonat-Film mit dem Netz verbunden waren.
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Beispiel 21: Herstellung
einer langsam resorbierbaren Folie mit Gaseinschlüssen und
Verbindung daraus hergestellter Formkörper mit einem teilresorbierbaren
Netz
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Aus
einem Polylactid-co-glykolid 95/5 (Panacryl®, Ethicon
Inc.) wurde eine 5%-ige (Gew.-%) Lösung in Chloroform hergestellt.
50 ml dieser Lösung wurden
mit der Hand einige Minuten kräftig
geschüttelt
und dann mit einem "Ultraturrax"-Rührer von
IKA bei 5000 Umdrehungen pro Minute gerührt. Die blasenhaltige, viskose
Lösung
wurde in eine PTFE-beschichtete Form gegeben (Füllhöhe ca. 1 mm) und für 1,5 Stunden
bei etwa 50°C
Heizplattentemperatur gehalten. Es bildete sich eine sehr flexible
Folie von etwa 0,25 mm Dicke, in der gleichmäßig verteilt in meist einfacher
Schicht Bläschen
eingeschlossen waren (mehrheitlich mit einem Durchmesser von 0,5 bis
1 mm). Mikroskopisch wurden allerding auch Blasen kleiner als 0,1
mm und auch einige mit einem Durchmesser von 5 mm beobachtet.
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Es
wurden runde Stücke
mit einem Durchmesser von 5 mm ausgestanzt. Diese wurden im Abstand
von 2,5 cm zueinander auf eine mit PTFE beschichtete Platte gelegt.
Auf diese Folienstücke
wurde ein 4 cm·11,5
cm großes
Kompositnetz aus einem Polyglykolid-co-Lactid 90/10 und Polypropylen ("Vypro", Ethicon GmbH) gelegt.
Mit einem Pinsel wurde das Netz im Bereich der Folienstücke mit
der 5%-igen Polylactid-co-glykolid-Lösung bestrichen, und es wurde
jeweils ein zweites ausgestanztes Folienstück als Gegenstück aufgesetzt.
Die Folienstücke wurden
kurz manuell aneinander gedrückt.
Dabei kam es nicht zum Auflösen
der Folienstücke,
sondern lediglich zu einem Verkleben.
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Die
derart hergestellten gasgefüllten
Formkörper
hatten einen Durchmesser von ca. 6 mm und eine Dicke von etwa 0.5
mm und waren so fest mit dem Netz verankert, dass sie sich nicht
durch manuelles Biegen, Auseinanderziehen oder Reiben von dem Netz
entfernen ließen.
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Beispiel 22: Herstellung
einer langsam resorbierbaren Folie mit resorbierbaren echogenen
Mikrokapseln auf einem langsam resorbierbaren Band
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Es
wurde wie in Beispiel 15 verfahren, nur dass die Filmbildung über eine
andere Emulsion erfolgte. Dazu wurde eine Emulsion bestehend aus
ca. 2 ml SPAN80® (Sorbitanmonooleate,
Sigma), 5 ml 5%-iger Lösung
von Polylactid-co-glykolid, das auch in Panacryl® (Ethicon
GmbH) Verwendung findet, in Chloroform und etwa 0,5 ml Suspension
aus Beispiel 13 durch einfaches manuelles Schütteln hergestellt. Die Filmbildung
erfolgte analog Beispiel 15 auf dem Band bei 40°C.
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Beispiel 23: Formkörper aus
syntaktischem Schaum auf Polypropylen-Band
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Aus
dem in Beispiel 9 hergestellten Kompositfilm wurden Scheiben mit
einem Durchmesser von 0,5 cm ausgestanzt. Diese wurden im Abstand
von 1,5 cm zueinder in einer Reihe von der Netzseite her mit Ultraschall
auf ein handelsübliches
netzartiges Polypropylen-Band ("TVT-tape", Medscand Medical AB)
geschweißt.
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Mechanisch
ließen
sich die Scheiben nicht von dem Band entfernen. Auch ließ sich keine
fühlbare Änderung
von Elastizität
oder Biegesteifigkeit zwischen dem mit den Scheiben markierten Bereich
und dem unmarkierten Bereich feststellen.
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Beispiel 24: Formkörper, die
zusätzlich
Magnetresonanz-Kontrastmittel enthalten, auf Polypropylen-Band
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Es
wurde ein teilweise mit Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllter Polyethylen-Formkörper hergestellt.
Dazu wurde ein etwa 3 cm langes Polyethylen-Schlauchstück (Ref.
800/110/100, Sims Portex, Innendurchmesser 0,28 mm, Außendurchmesser
0,61 mm) einige Sekunden an einer Seite bei 120°C in einer Druckpresse ohne
zusätzlichen
Druck gehalten. Dann wurde etwas Magnetresonanz-Kontrastmittel (Endorem®,
Guerbert) ca. 5 mm hoch eingefüllt.
Anschließend
wurde die zweite Schlauchseite thermisch verschlossen. Die abgeflachten
und verschmolzenen Enden wurden auf eine Länge von je etwa 5 mm zurecht
geschnitten. Das mit Gas und Magnetresonanz-Kontrastmittel gefüllte Kernstück hatte eine
Länge von
etwa 1 cm.
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Der
Formkörper
wurde mit Ultraschall von der Netzseite her auf ein Polypropylen-Netzstück geschweißt.
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Das
mit dem Formkörper
markierte Netz wurde in ein Dosenmilch/Gelantine-Phantom (6 g Gelatine
in 200 ml Kondensmilch 7%) eingeschlossen und mit einem "Vista MRT"-Magnetresonanzgerät (1 Tesla)
vermessen. In einer T2*-gewichteten Gradienten-Echo-Sequenz, wie
sie für
Miniskus-Untersuchungen verwendet wird, war das Schlauchstück deutlich
zu erkennen.