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Die
Erfindung betrifft eine Knochenzementmischung zur Herstellung eines
MRT-signalgebenden Knochenzements sowie ein aus der Knochenzementmischung
hergestellter Knochenzement auf Polymerbasis.
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Zur
Auffüllung von Knochenfrakturen oder als Knochenersatz,
beispielsweise nach chirurgischer Intervention bei Knochenkrebs,
sind Knochenzemente bekannt, die an die entstandene Defektstelle
eingebracht werden, um dort auszuhärten und das natürliche
Knochenmaterial zu ersetzen. Weitere Anwendungsgebiete von Knochenzementen
sind die Verankerung von Endoprothesen von Großgelenken,
die Unterstützung von Implantaten (Platten, Nägel
etc.) bei osteoporotischen Frakturen als Verbundosteosynthese oder
der Einsatz als Platzhalter bei infizierten Gelenken. Eine relativ
neue Operationstechnik, bei der Knochenzement zum Einsatz kommt,
ist beispielsweise die Vertebroplastie, beziehungsweise die Kyphoplastie,
bei der ein – etwa infolge von Osteoporose – gebrochener
Wirbelkörper durch Einspritzen von Knochenzement stabilisiert
wird.
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Herkömmliche
Knochenzemente basieren auf anorganischen Materialien, wie Calciumphosphat,
die nach Mischen mit Wasser durch Abbinden aushärten. Modernere
Knochenzemente basieren auf organischen Polymeren, wobei die Knochenzementmischung
polymerisierbare Monomere sowie einen Initiator und/oder Aktivator
zum Auslösen der Polymerisation enthält, so dass
die Verfestigung im Wege der kalten Polymerisation erfolgt. Ein
verbreiteter organischer Knochenzement basiert beispielsweise auf
Polymethylmethacrylat (PMMA), der durch Polymerisation des Monomers
Methylmethacrylat (MMA) erhalten wird. Kommerzielle PMMA-Knochenzemente
werden als zu mischende Zweikomponentensysteme angeboten. Die flüssige
Komponente enthält als Hauptbestandteil MMA und oft einen
Aktivator (z. B. N,N-Dimethyl-p-toluidin) und/oder einen Stabilisator/Inhibitor
(Hydrochinon) zur Verhinderung der Polymerisation während
der Lagerung. Die Pulverkomponente besteht hauptsächlich
aus partikelförmigen PMMA-Polymerisaten, denen häufig
bereits ein Initiator (z. B. Benzoylperoxid) zur Auslösung
der radikalischen Polymerisation nach Vermischen der zwei Komponenten
zugesetzt ist. Die Pulverkomponente kann darüber hinaus
ein Röntgenkontrastmittel (z. B. Zirkoniumdioxid, Bariumsulfat)
und/oder ein Antibiotikum und/oder einen Farbstoff enthalten. Es
ist ebenfalls bekannt, dass nicht die reinen Polymere aus MMA zum
Einsatz kommen, sondern auch Copolymere mit MMA oder Mischungen
aus PMMA und MMA-Copolymeren. Die pulverförmige Polymerkomponente
dient hauptsächlich der Erzielung einer zur Verarbeitung
ausreichend hohen Viskosität der Mischung. Eine Übersicht über
Knochenzemente auf Basis von PMMA ist in Breusch & Kühn,
Orthopäde 32 (2003), 41–50 zu finden.
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Mit
der Magnetresonanztomographie (MRT) wurde in den letzten Jahrzehnten
ein diagnostisches bildgebendes Verfahren in der Medizin etabliert,
mit dem Gewebestrukturen in Form von Schnittbildern in definierter
Gewebetiefe des menschlichen Körpers erzeugt werden können.
Anders als bei der Computertomographie (CT), bei der hauptsächlich
feste, röntgenundurchlässige Strukturen wie Knochen
dargestellt werden, liegt das Potential der MRT im Wesentlichen
in der Darstellung wasserhaltiger Gewebestrukturen und ist damit
besonders für die Beurteilung von Organen geeignet. Da
die MRT magnetische Felder und elektromagnetische Wellen nutzt,
ist ein Vorteil in der fehlenden Strahlenbelastung von Patient und
medizinischem Personal zu sehen. Neueste Entwicklungen beschäftigen
sich mit der oben bereits erwähnten Bildgebung im so genannten
"offenen MRT", bei der ein chirurgischer Eingriff unter MRT-Beobachtung
erfolgt.
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Das
Messverfahren der MRT beruht auf einer Ausrichtung von Atomkernen
von Wasserstoff in einem starken statischen elektromagnetischen
Feld, die aufgrund ihres Eigendrehimpulses (Spin) ein magnetisches Moment
besitzen. Durch Anlegen eines zweiten, hochfrequenten Wechselfeldes
(Transversalfeld) im rechten Winkel zum ersten Feld werden die Kerne
aus ihrer ursprünglichen Lage gestört und beginnen
eine Präzessionsbewegung, wobei – in vereinfachter
Anschauung – ihre Kerndrehachsen in einer gegenüber
dem statischen Feld gekippten Richtung ausgerichtet sind. Durch
Wahl der Stärke des statischen Feldes und der Frequenz des
Transversalfeldes wird bestimmt, welche Kerne in Resonanz geraten.
In der MRT sind dies grundsätzlich die Wasserstoffkerne
von Wasser. Nach Abschalten des transversalen Wechselfeldes präzessiert
der Kern für eine Relaxationszeit weiter in der ursprünglichen,
durch das Wechselfeld definierten Ebene, bis er in sein thermisches
Gleichgewicht zurückfällt. Hierdurch wird eine,
vom Gewebetyp abhänge Quermagnetisierung erzeugt, welche
in einer Spule des Tomographen einen Stromfluss induziert, welcher
die eigentliche Messgröße darstellt. Es werden
in der MRT verschiedene Messsequenzen angewendet, die sich in der
Frequenz des transversalen Wechselfeldes und/oder der Stärke
des statischen Magnetfeldes unterscheiden. In T1-basierten Messfrequenzen
wird die Spin-Gitter-Relaxation (Längsrelaxation) gemessen
und die Darstellung von Festkörpern betont. Demgegenüber
messen T2-basierte Messfrequenzen die Spin-Spin-Relaxation (Querrelaxation) und
stellen besonders Weichteile gut dar. Um eine Gesamtbeurteilung
aller im Körper vorhandenen Strukturen zu vereinfachen,
erfolgt die Darstellung eines Organs daher in der Regel sowohl mit
T1- und mit T2-Sequenzen.
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Nachteilig
an herkömmlichen Knochenzementen ist, dass sie in der Magnetresonanztomographie (MRT)
nicht sichtbar sind, vielmehr nur durch ein Fehlen von Signal identifizierbar
sind. Eine Abgrenzung zu anderen nicht signalgebenden Strukturen
ist daher praktisch ausgeschlossen, da die Abwesenheit des Signals keinen
sicheren Rückschluss auf die Präsenz des Zements
zulässt. Zur nachträglichen Kontrolle von chirurgisch
eingebrachten Knochenzementstellen und zur Beurteilung umliegender
Strukturen im MRT wäre ein MRT-signalgebender Knochenzement
wünschenswert. Gerade aber auch für moderne Operationstechniken, die
unter MRT-Kontrolle ausgeführt werden ("offenes MRT"),
beispielsweise bei der oben erwähnten Vertebroplastie,
oder der Ausfüllung chirurgisch ausgeräumter Tumorhöhlen
mit Knochenzement unter MRT-Kontrolle, ist ein MRT-sichtbarer Knochenzement
unabdingbar.
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Wie
oben bereits erwähnt, ist bekannt, dem PMMA-Zement, insbesondere
der PMMA-haltigen Pulverkomponente, ein Röntgenkontrastmittel
zuzusetzen, um die Darstellung des Knochenzements in der Röntgendiagnostik
oder in der Computertomographie zu ermöglichen. Aus
US 2005/0287071 A1 ist
ein anorganischer, auf Calciumphosphat basierender Knochenzement
bekannt, der durch Zusatz eines für Röntgenstrahlung
undurchlässigen Materials im Röntgenbild sichtbar
ist.
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US 6,585,755 B2 beschreibt
einen endovaskulär implantierbaren Gegenstand, insbesondere
einen Stent, aus einem organischen polymeren Material, dem ein MRT-Additiv
zugesetzt wird, um den dauerhaft im Körper verbleibenden
Stent "MRT-kompatibel" zu machen, das heißt die durch den
Stent verursachten Wechselwirkungen mit dem Magnetfeld des MRT zu
verhindern oder zu kompensieren. Von einer unmittelbaren Sichtbarkeit
des Stents im MRT im Sinne einer aktiven Signalgebung ist hingegen
nicht auszugehen.
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Ein
im MRT-sichtbarer Knochenzement ist bislang nicht bekannt.
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Der
Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Knochenzementmischung
zur Herstellung eines Knochenzements auf Basis organischer Polymere
zur Verfügung zu stellen, der im MRT ein ausreichendes
Signal gibt, um dort sichtbar zu sein.
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Diese
Aufgabe wird durch eine Knochenzementmischung sowie durch einen
aus dieser Mischung hergestellten Knochenzement mit den Merkmalen
der unabhängigen Ansprüche gelöst. Die
erfindungsgemäße Knochenzementmischung zur Herstellung
eines MRT-signalgebenden Knochenzements, enthält
- (a) zumindest eine Sorte polymerisierbarer
organischer Monomere und optional zumindest eine bereits polymerisierte
Polymerkomponente,
- (b) zumindest eine MRT-signalgebende Komponente mit einer magnetischen
Suszeptibilität und einer Konzentration in der Zementmischung,
die geeignet sind, zumindest in einer ausgewählten MRT-Sequenz
ein sichtbares Signal zu erzeugen, und
- (c) zumindest 1 Gew.-% Wasser bezogen auf die Gesamtmasse der
Knochenzementmischung.
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Es
hat sich herausgestellt, dass der erfindungsgemäße
Knochenzement gut in der MRT darstellbar ist, indem in der zumindest
einen MRT-Sequenz ein gut differenzierbares Signal erzeugt wird.
Dieses Ergebnis war insofern überraschend, als der ausgehärtete
Zement ein Festkörper ist, der per se nicht in der MRT,
bei welcher grundsätzlich Protonen aus Wasser dargestellt
werden, sichtbar ist. Im Körper wird zwar auch herkömmlicher
Knochenzement zu einem gewissen Grad mit Wasser gesättigt,
jedoch nicht in ausreichendem Maß, um ein Signal zu geben.
Besonders überraschend war, dass die Kombination aus Wasser
und MRT-signalgebender Komponente (nachfolgend auch MRT-Kontrastmittel
genannt) unabdingbar ist, um in synergistischer Weise im Zement
ein Signal im MRT zu erzeugen. Bei geeigneter Wahl der Art und Konzentration
der signalgebenden Komponente sowie des Wasseranteils kann es zudem
gelingen, auch in verschiedenen Messsequenzen differenzierbare Signale
des Zements zu erzeugen, um eine Gesamtbeurteilung des zu untersuchendenten
Organs zu ermöglichen.
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In
bevorzugter Ausgestaltung wird der Wasseranteil so gewählt,
dass der Zement in der zumindest einen Sequenz sichtbar ist. Hierbei
ist einerseits zu beachten, dass eine hinreichende Wassersättigung
des Zements resultiert, so dass es zu einem ausreichenden Signal
des MRT-Kontrastmittels kommt, und andererseits die Stabilität
und Verarbeitbarkeit des Zements nicht infolge eines zu hohen Wasseranteils
gestört wird. Vorzugsweise wird der im Sinne der Zementstabilität
maximal mögliche Wasseranteil gewählt. Es haben
sich Massenanteile von Wasser von 1 bis 60%, insbesondere von 5
bis 45%, vorzugsweise von 14 bis 23%, bezogen auf die Gesamtmasse
der Mischung bewährt.
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Es
ist weiterhin bevorzugt vorgesehen, die magnetischen Suszeptibilität
und die Konzentration der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente
in der Zementmischung so zu wählen, dass der Zement in der
zumindest einen Sequenz ein Signal erzeugt, insbesondere in der
T1-Sequenz oder einer T1-basierten Sequenz. Hierbei besteht eine
Wechselwirkung zwischen Suszeptibilität und der Konzentration
dergestalt, dass mit zunehmender Suszeptibilität geringere
Konzentrationen des MRT-Kontrastmittels ausreichend sind und umgekehrt.
Die untere Konzentrationsgrenze ist dabei so gewählt, dass
es zu einem ausreichenden Signal kommt, während die obere
Konzentrationsgrenze derart bemessen ist, dass keine Signalauslöschung
stattfindet.
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Als
MRT-signalgebenden Komponente kommen insbesondere paramagnetische
oder ferromagnetische Metalle in Frage, die in metallischer Form,
als Verbindung, Salz und/oder als Komplex vorliegen können. Vorzugsweise
wird sie ausgewählt aus den Übergangsmetallen
(insbesondere der vierten Periode von Scandium bis Zink), den Lanthaniden
und den Erdalkalimetallen (insbesondere Magnesium und Calcium),
sowie deren Verbindungen, Salze und Komplexe. Bei der Wahl des Kontrastmittels
ist zu beachten, dass es eine möglichst niedrige Toxizität
aufweist sowie eine geringe Migrationsneigung und – im
Falle einer Verbindung oder eines Komplexes – einen unbedenklichen
Metabolisierungsweg. Allerdings spielt der Aspekt der Toxizität
aufgrund der äußerst geringen notwendigen Konzentration
des Kontrastmittels eine eher untergeordnete Rolle. Besonders bevorzugte
MRT-signalgebende Komponenten umfassen Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel,
Kupfer, Chrom, Titan, Vanadium, Scandium, Zink, Gadolinium, Dysprosium
und Calcium und Magnesium, wobei diese Elemente in Form ihrer Metalle
oder Legierungen, Verbindungen, Komplexe oder Salze eingesetzt werden können.
Prinzipiell sind alle Übergangsmetalle oder Stoffe mit
ferro- oder paramagnetischen Eigenschaften möglich.
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Gemäß einer
weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird eine Mischung
aus zwei oder mehreren MRT-signalgebenden Komponenten eingesetzt,
die Signale in unterschiedlichen Messsequenzen erzeugen.
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Das
Metall der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente liegt nur
in Spuren in der Gesamtmischung vor. Typischerweise weist es eine
Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zementmischung von
0,05 bis 5 μmol/g, insbesondere von 0,1 bis 3 μmol/g,
auf. Die untere Konzentrationsgrenze ist dabei so gewählt,
dass es zu einem ausreichenden Signal in der MRT kommt, während
die obere Konzentrationsgrenze derart bemessen ist, dass keine Signalauslöschung
stattfindet. Typische Massenanteile liegen im Bereich von wenigen
10–3 Gew.-%, beispielsweise 0,1·10–3 bis 40·10–3 Gew.-%.
Alle vorstehenden Angaben beziehen sich auf das reine Metall, auch
wenn es in Form einer Verbindung oder eines Komplexes eingesetzt wird.
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Es
ist bevorzugt vorgesehen, dass das MRT-Kontrastmittel in möglichst
homogener Verteilung in der Zementmischung vorliegt. Beispielsweise
kann es – insbesondere bei Metallen oder Legierungen – in
Form von Nano- oder Mikropartikeln in homogener Verteilung im Zement
vorliegen. Im Falle nicht löslicher Verbindungen oder Komplexe
kommt vor allem eine homogene Dispersion und bei löslichen
Verbindungen oder Komplexen eine homogene Lösung in der
Zementmischung in Frage.
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Obwohl
die Erfindung nicht darauf beschränkt ist, wird als Grundmaterial
des Zementes ein Acrylat-basiertes Polymer bevorzugt. Dementsprechend
wird die zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere
aus der Gruppe der Acrylate gewählt, die insbesondere Methacrylat,
Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylacrylat,
Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat umfasst, vorzugsweise
Methylmethacrylat (MMA), das durch Polymerisation Polymethylmethacrylat
(PMMA) oder ein MMA-haltiges Copolymer ergibt. Gleichermaßen
wird als die bereits polymerisierte Polymerkomponente ein Acrylat-basiertes
Polymer oder Copolymer bevorzugt, insbesondere basierend auf Acrylaten
umfassend Methacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat,
Propylacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat.
Besonders bevorzugt ist die Polymerkomponente PMMA oder ein Copolymer
aus MMA und Butylmethacrylat. Neben den organischen Polymerzementen
kann das erfindungsgemäße Prinzip grundsätzlich
auch auf jeden aushärtbaren bzw. abbindbaren Werkstoff,
der eine Einschlussmöglichkeit für ein MRT-Kontrastmittel
und Wasser bietet, Anwendung finden. So kann jeder herkömmliche
anorganische Zement, insbesondere Calcium-basierte Zemente oder
Hydroxil-Apatit, anstelle des organischen Polymers eingesetzt werden.
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Obwohl
die Polymerisation auch durch Wärme oder Strahlenquellen
ausgelöst werden kann, wird aus physiologischen und praktischen
Gründen eine (kalte) Polymerisation bevorzugt, die durch
einen Initiator oder Radikalstarter ausgelöst wird, der
in der Zementmischung enthalten ist und nach Zusammenmischen der
einzelnen Komponenten die Polymerisation insbesondere durch Radikalbildung
auslöst. Dementsprechend umfasst die Zementmischung zumindest
einen Initiator und/oder Aktivator zur Auslösung der Polymerisation
der Monomere.
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Selbstverständlich
können weitere Bestandteile in der Zementmischung vorhanden
sein, insbesondere Stabilisator(en) zur Verhinderung der Polymerisation
während der Lagerung der Monomere, Farbstoff(e) zur Anfärbung
des ausgehärteten Zements, Antibiotika zur Freisetzung
aus dem Zement und/oder Röntgenkontrastmittel zur Darstellung
des Zements im Röntgengerät oder in der CT.
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Vorzugsweise
liegt die Zementmischung in Form eines Kits in getrennten Komponenten
vor, so dass der Anwender diese unmittelbar vor dem Einsatz zusammenmischt,
um die Polymerisation auszulösen. Dabei umfasst das Kit
insbesondere zumindest eine flüssige Phase, welche zumindest
die Monomere enthält, und eine feste Phase, welche die
insbesondere pulverförmige Polymerkomponente enthält.
Nach einer speziellen Ausgestaltung umfasst das Kit zwei flüssige
Phasen, wobei eine erste flüssige Phase (nichtwässrige,
hydrophile Phase) die Monomere und eine zweite flüssige
Phase (wässrige Phase) die zumindest eine MRT-signalgebende
Komponente und das Wasser enthält. Diese werden vorzugsweise
zunächst miteinander emulgiert, ehe die emulgierte Mischung
mit der festen Phase vermischt wird.
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Weitere
bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den übrigen,
in den Unteransprüchen genannten Merkmalen.
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Die
Erfindung wird nachfolgend in Ausführungsbeispielen anhand
der zugehörigen Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
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1 PMMA-Knochenzementproben
mit variabler Konzentration eines Gd-Komplexes (Gadobensäure
Meglumin) dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
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2 PMMA-Knochenzementproben
mit variabler Konzentration eines Gd-Komplexes (Gadobensäure
Dimegluminsalz) dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
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3 PMMA-Knochenzementproben
mit variabler Konzentration eines Mn-Komplexes (Mangafodipir-Trinatrium)
dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
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4 PMMA-Knochenzementproben
mit variabler Konzentration an Eisenoxidnanopartikeln dargestellt
mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
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5 PMMA-Knochenzementproben
mit variabler Konzentration an Mangan(II)chlorid-Tetrahydrat dargestellt
mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
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6 PMMA-Knochenzementproben
mit unterschiedlichen MRT-Kontrastmitteln jeweils mit und ohne Zusatz
von Wasser;
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7 transversale
MRT-Darstellung eines Knochenwirbelkörpers mit einer Fraktur,
die mit einem konventionellen PMMA-Knochenzement (links) und mit
einem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement mit Gadobensäure
Meglumin als Kontrastmittel (rechts) gefüllt wurde; und
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8 saggitale
MRT-Darstellung einer Wirbelsäure, bei der Wirbelkörper
mit einem konventionellen PMMA-Knochenzement (Pfeile (a)) und mit
einem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement mit
Gadobensäure Meglumin als Kontrastmittel (Pfeile (b)) gefüllt
wurden.
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Die
prinzipielle Herstellung der Zementproben erfolgte durch Herstellen
der wässrigen Komponente, die das MRT-Kontrastmittel enthielt,
und anschließendem Mischen der wässrigen Phase
mit der flüssigen Zementkomponente, die das Monomer (insbesondere MMA)
enthielt. Diese flüssige Mischung wurde mit der pulverförmigen
Zementkomponente vermischt, die bereits polymerisiertes Material
(insbesondere PMMA) enthielt.
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Die
ausgehärteten Zementproben wurden mit folgenden MRT-Sequenzen
vermessen und ausgewertet. Dabei ist zu beachten, dass die Bezeichnungen
der Sequenzen herstellerbedingt sind und somit auf den eingesetzten
Geräten (Philips Gyroscan, Philips Panorama, GE–MRT)
namentliche Abweichungen auftreten:
| T1
(= T1 SE): | Spinecho
in T1 mit guter Auflösung – Beurteilung von |
| | Feststoffen
(Zement) und der Signalintensität |
| T1
FFE (= T1 FSPGR): | schnelle
Sequenz in T1 Wichtung |
| T2
(= T2W): | T2 – Wichtung
Flüssigkeiten (Wasser) |
| FIESTA
(= bFTE balanced FFE): | Schnelle
Gradienten Echo Sequenz. |
Beispiel
1: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure
Meglumin)
| Chemikalien: | Dotarem® (Guerbet GmbH) | 1
ml enthält: |
| | | 279,32
mg Gadobensäure Meglumin |
| | | Wasser
für Injektionszwecke |
| | 0,9
Gew.-% NaCl in H2O | |
| | MMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | 10
ml enthalten: |
| | | 9,93
ml Methylmethacrylat |
| | | 0,07
ml N,N-Dimethyl-p-toluidin |
| | | 60
ppm Hydrochinon |
| | PMMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | 24
g Zementpulver enthalten: |
| | | 10,95
g Polymethylmethacrylat |
| | | 10,80
g Zirkoniumdioxid |
| | | 0,50
g Benzoylperoxid |
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Es
wurde zunächst eine variable Menge einer 0,5 molaren wässrigen
Lösung Gadobensäure Meglumin (Dotarem
®,
Guerbet GmbH) in jeweils 10 ml einer 0,9% wässrigen NaCl-Lösung
pipettiert (Mischung I). Von dieser Mischung I wurden jeweils 5
ml mit flüssigem 5 ml Methylmethacrylat (MMA BonOs
®, AAP Implantate AG), das bereits
7 Vol.-% N,N Dimethyl-p-toluidin als Aktivator und 60 ppm Hydrochinon
als Initiator enthielt, vermischt (Mischung II). Die gesamte Menge
(ca. 10 ml) dieser Mischung II wurde mit jeweils 12 g der festen Zementkomponente
(PMMA BonOs
®, AAP Implantate AG),
d. h. 5,475 g PMMA, 5,40 g ZrO
2 als Röntgenkontrastmittel
und 0,25 g Benzoylperoxid, vermischt. Aufgrund der mangelnden Mischbarkeit
der hydrophoben Polymerkomponente mit der wässrigen Phase
wurden die Suspensionen unter permanentem Mischen hergestellt und
sofort verarbeitet. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile
ist in Tabelle 1 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten
zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 μmol/g (Probe A) und 0,12 Gew.-%
bzw. 7,4 μmol/g (Probe N) Gadolinium (Gd) und jeweils etwa
22,7 Gew.-% H
2O. Tabelle
1:
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Es
wurden durch Einfüllen in Einwegspritzen zylindrische Testkörper
der Zementproben hergestellt und aushärten gelassen. Die
Testkörper der Proben A bis N wurden zusammen mit einer
Kontrastmittel- und wasserfreien Referenzprobe (Probe Z), die nach
Herstellerangaben hergestellt und mitgeführt wurde, auf
einem Raster angeordnet und im MRT (Philips 1,5 Tesla MRT (CVK),
offenes MRT Panorama 1,0 Tesla (CCM) oder GE 3 Tesla Signa (CVK))
unter Verwendung einer Kopfspule und Anwendung der oben genannten MRT-Sequenzen
vermessen. Die Ergebnisse sind in
1 dargestellt.
Es ist erkennbar, dass die Referenzprobe Z in keiner der Sequenzen
ein Signal liefert, d. h. im MRT unsichtbar ist. Auch die wasserhaltige
aber Gd-freie Probe A zeigt in den T1-Sequenzen nur ein überaus
schwaches Signal und in der flüssigkeitsempfindlichen Sequenz
T2 W und der Mischsequenz bFFE ein schwaches Signal. In T1 FSPGR
und T1 SE lieferten die Proben D bis H (0,34–2,23 μmol/g
Gd) die stärksten Signale. Bei bFFE wurden die stärksten
Signale in den Proben E bis K (0,57–4,37 μmol/g
Gd) ermittelt. Bei T2 W lieferten die Proben B und C (0,06–0,11 μmol/g Gd)
die stärksten Signale. Bei noch höheren Konzentrationen
von Gd kommt es infolge Auslöschung zu einer Abnahme des
Signals. Beispiel
2: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure
Dimeglumin)
| Chemikalien: | Multihance® | 1
ml enthält: |
| | (Bracco
Altans Pharma GmbH) | 529
mg Gadobensäure als Dimegluminsalz |
| | | (334
mg Gadobensäure) |
| | | Wasser
für Injektionszwecke |
| | 0,9
Gew.-% NaCl in H2O | |
| | MMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
| | PMMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
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Die
Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel
1 außer, dass als Kontrastmittel 0,5 molare Gadobensäure
Dimegluminsalz (Multihance
®, Bracco
Altans Pharma GmbH) verwendet wurde. Eine Übersicht der
Mischungsbestandteile ist in Tabelle 2 zusammengestellt. Die fertigen
Proben enthielten zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 μmol/g (Probe
A) und 0,12 10
–3 Gew.-% bzw. 7,4 μmol/g
(Probe N) Gadolinium (Gd) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H
2O. Tabelle
2:
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Die
Ergebnisse sind in
2 dargestellt. In T1 FSPGR und
T1 SE lieferten die Proben D bis H (0,34–2,23 μmol/g
Gd) die stärksten Signale. Bei bFFE wurden die stärksten
Signale in den Proben E bis K (0,57–4,37 μmol/g
Gd) ermittelt. Bei T2 W lieferten die Proben B und C (0,06–0,11 μmol/g
Gd) die stärksten Signale. Beispiel
3: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Mn (Mangafodipir-Trinatrium)
| Chemikalien: | Teslascan® | 1
ml enthält: |
| | (GE
Healthcare AS) | 7,57
mg Mangafodipir-Trinatrium |
| | | (0,01
M) |
| | | Ascorbinsäure |
| | | NaCl/NaOH/HCl |
| | | Wasser
für Injektionszwecke |
| | 0,9
Gew.-% NaCl in H2O | |
| | MMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
| | PMMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
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Die
Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel
1 außer, dass als Kontrastmittel 0,01 molare Mangafodipir-Trinatrium-Lösung
(Teslascan
®, GE Healthcare AS)
verwendet wurde. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile
ist in Tabelle 3 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen
0 Gew.-% bzw. 0 mmol/g (Probe A) und 0,82 10
–3 Gew.-%
bzw. 0,15 μmol/g (Probe N) Mangan (Mn) und jeweils etwa
22,7 Gew.-% H
2O. Tabelle
3:
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Die
Ergebnisse sind in 3 dargestellt. In T1 FSPGR und
T1 SE ist zwar ein Signalanstieg erkennbar, jedoch werden gute Signalstärken
erst bei den Proben M und N (0,13–0,15 μmol/g
Mn) erreicht. Der durch abnehmende Signalintensität gekennzeichnete
Bereich der Auslöschung wird bei den getesteten Konzentrationen
nicht erreicht. In bFFE wurden nur schwache und inhomogene Signale
aller Proben bei nur geringen Unterschieden beobachtet. Bei T2 W
kommt es im Bereich der Proben B bis F (bis 0,02 μmol/g
Mn) zu einem Signalanstieg und anschließend zu einer Signal
Auslöschung.
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Es
ist festzustellen, dass mit Mangan in Form des Komplexes Mangafodipir-Trinatrium
eine Visualisierung des Knochenzementes erreicht wird. Aufgrund
von Flüssigkeits- und Lufteinschlüssen im Zement
entsteht ein inhomogenes Erscheinungsbild im MRT. Beispiel
4: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Fe (Eisenoxidnanopartiekl)
| Chemikalien: | Endorem® | 8
ml enthalten: |
| | (Guerbet
GmbH) | 126,5
mg superparamegnetische |
| | | Eisenoxidnanopartikel
(89,6 mg Fe) |
| | | Dextran,
wasserfreie Citronensäure, |
| | | D-Manitol |
| | | Wasser
für Injektionszwecke |
| | 5 Gew.-%
Glucose in H2O | |
| | MMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
| | PMMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
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Die
Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel
1 außer, dass als Kontrastmittel eine Suspension von Eisenoxidnanopartikeln
(Endorem
®, Guerbet GmbH) verwendet
wurde, die 0,2 mol/l Fe enthielt, und statt der NaCl- eine Glucose-Lösung.
Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle
4 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0 Gew.-%
bzw. 0 mmol/g (Probe A) und 4,98 10
–3 Gew.-%
bzw. 0,89 μmol/g (Probe N) Eisen (Fe) und jeweils etwa
22,7 Gew.-% H
2O. Tabelle
4:
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Die
Ergebnisse sind in 4 dargestellt. In T1 FFE und
T1 SE sind gute Signale jeweils in den Proben F bis I (0,045–0,226 μmol/g
Fe) erkennbar. Hingegen geben in bFFE und T2 Wichtung nur die Proben
ein gutes Signal, die vernachlässigbare Konzentrationen
des Kontrastmittels enthalten, weswegen ist anzunehmen, dass das
Eisenoxid zu einer Signalminderung führt, während
der Zement durch die eingebrachte wässrige Glucoselösung
visualisiert werden kann.
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Es
ist festzustellen, dass mit Eisenoxidnanopartikeln ein im MRT-sichtbarer
Zement hergestellt werden kann. Allerdings wird durch Flüssigkeits-
und Lufteinschlüsse im Zement ein inhomogenes Erscheinungsbild im
MRT bewirkt. Beispiel
5: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Mn (Mangan(II)chlorid-Tetrahydrat
(MnCl
2 × 4H
2O))
| Chemikalien: | Kontrastmittellösung | 1
ml enthält: |
| | | 10
mg Mangan(II)chlorid-4-hydrat |
| | | (0,05
M) |
| | | in
H2O |
| | 0,9
Gew.-% NaCl in H2O | |
| | MMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
| | PMMA
BonOs® (AAP Implantate AG) | s.
Bsp. 1 |
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Die
Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel
1 außer, dass als Kontrastmittel eine selbst zubereitete
wässrige 0,05 molare MnCl
2·4H
2O-Lösung verwendet wurde. Eine Übersicht der
Mischungsbestandteile ist in Tabelle 5 zusammengestellt. Die fertigen
Proben enthielten zwischen 0,03 10
–3 Gew.-%
bzw. 0,01 μmol/g (Probe A) und 4,1 10
–3 Gew.-%
bzw. 0,74 μmol/g (Probe M) Mangan (Mn) und jeweils etwa
22,7 Gew.-% H
2O. Tabelle
5
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Die
Ergebnisse sind in 5 dargestellt. In T1 FFE, T1
W SE pre und T1 W TSE zeigten die Proben D bis H (0,03 bis 0,22 μmol/g
Mn) eine gute Signalstärke, während in T2 FSE
die Proben B und C (um 0,01 μmol/g Mn) eine gute Signalintensität
zeigen, die bei höheren Kontrastmittelkonzentrationen jedoch
bereits wieder abfällt.
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Es
ist festzustellen, dass mit Mangan in Form des Chloridsalzes ein
MRT-sichtbarer Knochenzement hergestellt werden kann. Zudem ließen
sich die Zementproben gut anmischen und wurden auch im ausgehärteten
Zustand relativ homogen.
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Beispiel 6: Vergleich von PMMA-Zementen
mit unterschiedlichen MRT-Kontrastmitteln jeweils mit und ohne Zusatz
von Wasser
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Um
den Einfluss von Wasser auf die Sichtbarkeit von Knochenzementen
in der MRT zu untersuchen, wurden PMMA-Zemente hergestellt, denen
nur eine MRT-signalgebende Komponente zugegeben wurde, sowie PMMA-Zemente
gemäß der vorliegenden Erfindung, denen neben
der MRT-signalgebenden Komponente auch Wasser zugegeben wurde. Insbesondere
wurden erfindungsgemäße Knochenzemente gemäß den
Zusammensetzungen nach Beispiel 1, Probe F (PMMA-Zement mit ca.
1 μmol/g Gd (Dotarem®)
und 23 Gew.-% H2O), Beispiel 2, Probe F
(PMMA-Zement mit ca. 1 μmol/g Gd (Multihance®)
und 23 Gew.-% H2O) und Beispiel 5, Probe
E (PMMA-Zement mit ca. 1 μmol/g Mn (MnCl2·4H2O) und 23 Gew.-% H2O)
hergestellt. Zu jeder dieser Proben wurde jeweils eine Vergleichsprobe
(Vgl.-Bsp. 1F, 2F, 5E) mit gleicher Zusammensetzung aber ohne Wasser
hergestellt. Damit enthielten die Vergleichsproben nur das durch
die wässrige Kontrastmittellösung eingebrachte
Wasser, welches einen vernachlässigbaren Effekt zeigte.
Wie in den vorhergehenden Beispielen wurden durch Einfüllen
in Einwegspritzen zylindrische Testkörper der Zementproben
hergestellt. Die Testkörper der Proben (Bsp. 1F, 2F, 5E)
wurden zusammen mit den Vergleichsproben (Vgl.-Bsp. 1F, 2F, 5E)
sowie mit einer Kontrastmittel- und wasserfreien Referenzprobe (Probe
Z), die nach Herstellerangaben hergestellt und mitgeführt
wurde, auf einem Raster angeordnet, das im unteren Teil der 6 dargestellt
ist. Die so angeordneten Proben wurden in ein Wasserbad verbracht
und im offenen MRT (Philips Panorama 1,0 Tesla) mit der Sequenz
T1 W SE vermessen. Die Ergebnisse sind im oberen Teil der 6 dargestellt.
Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen
Proben jeweils ein deutliches Signal zeigen (mittlere Zeile), wohingegen
die wasserfreien Vergleichsproben (untere Zeile), ebenso wie die
wasser- und kontrastmittelfreie Referenzprobe Z (oben) kein Signal
geben, sondern nur durch ein fehlendes Signal identifizierbar sind.
Dieses Ergebnis belegt, dass neben der MRT-signalgebenden Komponente
das Vorhandensein von Wasser eine unabdingbare Voraussetzung ist,
um einen MRT-signalgebenden Zement herzustellen.
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Anwendungsbeispiel: Verteroplastie mit
Gd-haltigen PMMA-Zement mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure
Meglumin)
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Es
wurde ein Zement gemäß Beispiel 1, d. h. mit Gadobensäure
Meglumin (Dotarem® Guerbet GmbH) als
MRT-Kontrastmittel hergestellt. Menschliche Kadaverwirbeisäulen
wurden angebohrt und die Bohrungen mit herkömmlichem, nach
Herstellerangaben zubereiteten Zement oder mit dem Gd-haltigen erfindungsgemäßen
Zement gefüllt. Die Vermessung erfolgte in einem 1,5 Tesla
Gyro Scan MRI (Philips Medical Systems) unter Anwendung unterschiedlicher
Sequenzen.
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7 zeigt
die transversale Darstellung eines Knochenwirbelkörpers
mit einer Füllung mit dem konventionellen PMMA-Knochenzement
(links) und mit dem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement (rechts).
Während der herkömmliche Zement kein Signal gibt
(Pfeil a), ist der erfindungsgemäße Zement in
der dargestellten T1-Sequenz durch ein positives Signal zu erkennen
(Pfeil b). Das gleiche Resultat ist aus der saggitalen Darstellung
in T2-Sequenz in 8, linke Seite zu erkennen.
Noch deutlicher wird der positive Effekt in der T1-Sequenz zu erkennen
(7, rechte Seite), wo sich der erfindungsgemäße
Zement durch ein helles Signal gegenüber ansonsten dunklen
Hintergrund abhebt, während der herkömmliche Zement
allenfalls durch ein fehlendes Signal zu identifizieren ist.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - US 2005/0287071
A1 [0007]
- - US 6585755 B2 [0008]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Breusch & Kühn,
Orthopäde 32 (2003), 41–50 [0003]
