DE102008013620A1

DE102008013620A1 - Knochenzementmischung zur Herstellung eines MRT-signalgebenden Knochenzements

Info

Publication number: DE102008013620A1
Application number: DE102008013620A
Authority: DE
Inventors: Florian Dr. Wichlas; Hermann Josef Dr. med. PH Bail; Ulf Dr. Teichgräber; Jens Dr. med. Pinkernelle; René SCHILLING
Original assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin
Current assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin
Priority date: 2008-02-12
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2009-08-13
Also published as: EP2240211A2; US20110098374A1; WO2009100951A3; WO2009100951A2

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Knochenzementmischung zur Herstellung eines MRT-signalgebenden Knochenzements sowie einen aus der Mischung erhaltenen MRT-signalgebenden Knochenzement. Die erfindungsgemäße Knochenzementmischung enthält: (a)zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere und optional zumindest eine bereits polymerisierte Polymerkomponente, (b) zumindest eine MRT-signalgebendt und einer Konzentration in der Zementmischung, die geeignet sind, zumindest in einer ausgewählten MRT-Sequenz ein sichtbares Signal zu erzeugen, und (c) zumindest 1 Gew.-% Wasser bezogen, auf die Gesamtmasse der Knochenzementmischung. Die erfindungsgemäße Knochenzementmischung zeichnet sich durch gute Signale im MRT in zumindest einer Messsequenz aus, insbesondere in der T1-Sequenz.

Description

Die Erfindung betrifft eine Knochenzementmischung zur Herstellung eines MRT-signalgebenden Knochenzements sowie ein aus der Knochenzementmischung hergestellter Knochenzement auf Polymerbasis.
Zur Auffüllung von Knochenfrakturen oder als Knochenersatz, beispielsweise nach chirurgischer Intervention bei Knochenkrebs, sind Knochenzemente bekannt, die an die entstandene Defektstelle eingebracht werden, um dort auszuhärten und das natürliche Knochenmaterial zu ersetzen. Weitere Anwendungsgebiete von Knochenzementen sind die Verankerung von Endoprothesen von Großgelenken, die Unterstützung von Implantaten (Platten, Nägel etc.) bei osteoporotischen Frakturen als Verbundosteosynthese oder der Einsatz als Platzhalter bei infizierten Gelenken. Eine relativ neue Operationstechnik, bei der Knochenzement zum Einsatz kommt, ist beispielsweise die Vertebroplastie, beziehungsweise die Kyphoplastie, bei der ein – etwa infolge von Osteoporose – gebrochener Wirbelkörper durch Einspritzen von Knochenzement stabilisiert wird.
Herkömmliche Knochenzemente basieren auf anorganischen Materialien, wie Calciumphosphat, die nach Mischen mit Wasser durch Abbinden aushärten. Modernere Knochenzemente basieren auf organischen Polymeren, wobei die Knochenzementmischung polymerisierbare Monomere sowie einen Initiator und/oder Aktivator zum Auslösen der Polymerisation enthält, so dass die Verfestigung im Wege der kalten Polymerisation erfolgt. Ein verbreiteter organischer Knochenzement basiert beispielsweise auf Polymethylmethacrylat (PMMA), der durch Polymerisation des Monomers Methylmethacrylat (MMA) erhalten wird. Kommerzielle PMMA-Knochenzemente werden als zu mischende Zweikomponentensysteme angeboten. Die flüssige Komponente enthält als Hauptbestandteil MMA und oft einen Aktivator (z. B. N,N-Dimethyl-p-toluidin) und/oder einen Stabilisator/Inhibitor (Hydrochinon) zur Verhinderung der Polymerisation während der Lagerung. Die Pulverkomponente besteht hauptsächlich aus partikelförmigen PMMA-Polymerisaten, denen häufig bereits ein Initiator (z. B. Benzoylperoxid) zur Auslösung der radikalischen Polymerisation nach Vermischen der zwei Komponenten zugesetzt ist. Die Pulverkomponente kann darüber hinaus ein Röntgenkontrastmittel (z. B. Zirkoniumdioxid, Bariumsulfat) und/oder ein Antibiotikum und/oder einen Farbstoff enthalten. Es ist ebenfalls bekannt, dass nicht die reinen Polymere aus MMA zum Einsatz kommen, sondern auch Copolymere mit MMA oder Mischungen aus PMMA und MMA-Copolymeren. Die pulverförmige Polymerkomponente dient hauptsächlich der Erzielung einer zur Verarbeitung ausreichend hohen Viskosität der Mischung. Eine Übersicht über Knochenzemente auf Basis von PMMA ist in Breusch & Kühn, Orthopäde 32 (2003), 41–50 zu finden.
Mit der Magnetresonanztomographie (MRT) wurde in den letzten Jahrzehnten ein diagnostisches bildgebendes Verfahren in der Medizin etabliert, mit dem Gewebestrukturen in Form von Schnittbildern in definierter Gewebetiefe des menschlichen Körpers erzeugt werden können. Anders als bei der Computertomographie (CT), bei der hauptsächlich feste, röntgenundurchlässige Strukturen wie Knochen dargestellt werden, liegt das Potential der MRT im Wesentlichen in der Darstellung wasserhaltiger Gewebestrukturen und ist damit besonders für die Beurteilung von Organen geeignet. Da die MRT magnetische Felder und elektromagnetische Wellen nutzt, ist ein Vorteil in der fehlenden Strahlenbelastung von Patient und medizinischem Personal zu sehen. Neueste Entwicklungen beschäftigen sich mit der oben bereits erwähnten Bildgebung im so genannten "offenen MRT", bei der ein chirurgischer Eingriff unter MRT-Beobachtung erfolgt.
Das Messverfahren der MRT beruht auf einer Ausrichtung von Atomkernen von Wasserstoff in einem starken statischen elektromagnetischen Feld, die aufgrund ihres Eigendrehimpulses (Spin) ein magnetisches Moment besitzen. Durch Anlegen eines zweiten, hochfrequenten Wechselfeldes (Transversalfeld) im rechten Winkel zum ersten Feld werden die Kerne aus ihrer ursprünglichen Lage gestört und beginnen eine Präzessionsbewegung, wobei – in vereinfachter Anschauung – ihre Kerndrehachsen in einer gegenüber dem statischen Feld gekippten Richtung ausgerichtet sind. Durch Wahl der Stärke des statischen Feldes und der Frequenz des Transversalfeldes wird bestimmt, welche Kerne in Resonanz geraten. In der MRT sind dies grundsätzlich die Wasserstoffkerne von Wasser. Nach Abschalten des transversalen Wechselfeldes präzessiert der Kern für eine Relaxationszeit weiter in der ursprünglichen, durch das Wechselfeld definierten Ebene, bis er in sein thermisches Gleichgewicht zurückfällt. Hierdurch wird eine, vom Gewebetyp abhänge Quermagnetisierung erzeugt, welche in einer Spule des Tomographen einen Stromfluss induziert, welcher die eigentliche Messgröße darstellt. Es werden in der MRT verschiedene Messsequenzen angewendet, die sich in der Frequenz des transversalen Wechselfeldes und/oder der Stärke des statischen Magnetfeldes unterscheiden. In T1-basierten Messfrequenzen wird die Spin-Gitter-Relaxation (Längsrelaxation) gemessen und die Darstellung von Festkörpern betont. Demgegenüber messen T2-basierte Messfrequenzen die Spin-Spin-Relaxation (Querrelaxation) und stellen besonders Weichteile gut dar. Um eine Gesamtbeurteilung aller im Körper vorhandenen Strukturen zu vereinfachen, erfolgt die Darstellung eines Organs daher in der Regel sowohl mit T1- und mit T2-Sequenzen.
Nachteilig an herkömmlichen Knochenzementen ist, dass sie in der Magnetresonanztomographie (MRT) nicht sichtbar sind, vielmehr nur durch ein Fehlen von Signal identifizierbar sind. Eine Abgrenzung zu anderen nicht signalgebenden Strukturen ist daher praktisch ausgeschlossen, da die Abwesenheit des Signals keinen sicheren Rückschluss auf die Präsenz des Zements zulässt. Zur nachträglichen Kontrolle von chirurgisch eingebrachten Knochenzementstellen und zur Beurteilung umliegender Strukturen im MRT wäre ein MRT-signalgebender Knochenzement wünschenswert. Gerade aber auch für moderne Operationstechniken, die unter MRT-Kontrolle ausgeführt werden ("offenes MRT"), beispielsweise bei der oben erwähnten Vertebroplastie, oder der Ausfüllung chirurgisch ausgeräumter Tumorhöhlen mit Knochenzement unter MRT-Kontrolle, ist ein MRT-sichtbarer Knochenzement unabdingbar.
Wie oben bereits erwähnt, ist bekannt, dem PMMA-Zement, insbesondere der PMMA-haltigen Pulverkomponente, ein Röntgenkontrastmittel zuzusetzen, um die Darstellung des Knochenzements in der Röntgendiagnostik oder in der Computertomographie zu ermöglichen. Aus US 2005/0287071 A1 ist ein anorganischer, auf Calciumphosphat basierender Knochenzement bekannt, der durch Zusatz eines für Röntgenstrahlung undurchlässigen Materials im Röntgenbild sichtbar ist.
US 6,585,755 B2 beschreibt einen endovaskulär implantierbaren Gegenstand, insbesondere einen Stent, aus einem organischen polymeren Material, dem ein MRT-Additiv zugesetzt wird, um den dauerhaft im Körper verbleibenden Stent "MRT-kompatibel" zu machen, das heißt die durch den Stent verursachten Wechselwirkungen mit dem Magnetfeld des MRT zu verhindern oder zu kompensieren. Von einer unmittelbaren Sichtbarkeit des Stents im MRT im Sinne einer aktiven Signalgebung ist hingegen nicht auszugehen.
Ein im MRT-sichtbarer Knochenzement ist bislang nicht bekannt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Knochenzementmischung zur Herstellung eines Knochenzements auf Basis organischer Polymere zur Verfügung zu stellen, der im MRT ein ausreichendes Signal gibt, um dort sichtbar zu sein.
Diese Aufgabe wird durch eine Knochenzementmischung sowie durch einen aus dieser Mischung hergestellten Knochenzement mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche gelöst. Die erfindungsgemäße Knochenzementmischung zur Herstellung eines MRT-signalgebenden Knochenzements, enthält

(a) zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere und optional zumindest eine bereits polymerisierte Polymerkomponente,
(b) zumindest eine MRT-signalgebende Komponente mit einer magnetischen Suszeptibilität und einer Konzentration in der Zementmischung, die geeignet sind, zumindest in einer ausgewählten MRT-Sequenz ein sichtbares Signal zu erzeugen, und
(c) zumindest 1 Gew.-% Wasser bezogen auf die Gesamtmasse der Knochenzementmischung.

Es hat sich herausgestellt, dass der erfindungsgemäße Knochenzement gut in der MRT darstellbar ist, indem in der zumindest einen MRT-Sequenz ein gut differenzierbares Signal erzeugt wird. Dieses Ergebnis war insofern überraschend, als der ausgehärtete Zement ein Festkörper ist, der per se nicht in der MRT, bei welcher grundsätzlich Protonen aus Wasser dargestellt werden, sichtbar ist. Im Körper wird zwar auch herkömmlicher Knochenzement zu einem gewissen Grad mit Wasser gesättigt, jedoch nicht in ausreichendem Maß, um ein Signal zu geben. Besonders überraschend war, dass die Kombination aus Wasser und MRT-signalgebender Komponente (nachfolgend auch MRT-Kontrastmittel genannt) unabdingbar ist, um in synergistischer Weise im Zement ein Signal im MRT zu erzeugen. Bei geeigneter Wahl der Art und Konzentration der signalgebenden Komponente sowie des Wasseranteils kann es zudem gelingen, auch in verschiedenen Messsequenzen differenzierbare Signale des Zements zu erzeugen, um eine Gesamtbeurteilung des zu untersuchendenten Organs zu ermöglichen.
In bevorzugter Ausgestaltung wird der Wasseranteil so gewählt, dass der Zement in der zumindest einen Sequenz sichtbar ist. Hierbei ist einerseits zu beachten, dass eine hinreichende Wassersättigung des Zements resultiert, so dass es zu einem ausreichenden Signal des MRT-Kontrastmittels kommt, und andererseits die Stabilität und Verarbeitbarkeit des Zements nicht infolge eines zu hohen Wasseranteils gestört wird. Vorzugsweise wird der im Sinne der Zementstabilität maximal mögliche Wasseranteil gewählt. Es haben sich Massenanteile von Wasser von 1 bis 60%, insbesondere von 5 bis 45%, vorzugsweise von 14 bis 23%, bezogen auf die Gesamtmasse der Mischung bewährt.
Es ist weiterhin bevorzugt vorgesehen, die magnetischen Suszeptibilität und die Konzentration der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente in der Zementmischung so zu wählen, dass der Zement in der zumindest einen Sequenz ein Signal erzeugt, insbesondere in der T1-Sequenz oder einer T1-basierten Sequenz. Hierbei besteht eine Wechselwirkung zwischen Suszeptibilität und der Konzentration dergestalt, dass mit zunehmender Suszeptibilität geringere Konzentrationen des MRT-Kontrastmittels ausreichend sind und umgekehrt. Die untere Konzentrationsgrenze ist dabei so gewählt, dass es zu einem ausreichenden Signal kommt, während die obere Konzentrationsgrenze derart bemessen ist, dass keine Signalauslöschung stattfindet.
Als MRT-signalgebenden Komponente kommen insbesondere paramagnetische oder ferromagnetische Metalle in Frage, die in metallischer Form, als Verbindung, Salz und/oder als Komplex vorliegen können. Vorzugsweise wird sie ausgewählt aus den Übergangsmetallen (insbesondere der vierten Periode von Scandium bis Zink), den Lanthaniden und den Erdalkalimetallen (insbesondere Magnesium und Calcium), sowie deren Verbindungen, Salze und Komplexe. Bei der Wahl des Kontrastmittels ist zu beachten, dass es eine möglichst niedrige Toxizität aufweist sowie eine geringe Migrationsneigung und – im Falle einer Verbindung oder eines Komplexes – einen unbedenklichen Metabolisierungsweg. Allerdings spielt der Aspekt der Toxizität aufgrund der äußerst geringen notwendigen Konzentration des Kontrastmittels eine eher untergeordnete Rolle. Besonders bevorzugte MRT-signalgebende Komponenten umfassen Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Chrom, Titan, Vanadium, Scandium, Zink, Gadolinium, Dysprosium und Calcium und Magnesium, wobei diese Elemente in Form ihrer Metalle oder Legierungen, Verbindungen, Komplexe oder Salze eingesetzt werden können. Prinzipiell sind alle Übergangsmetalle oder Stoffe mit ferro- oder paramagnetischen Eigenschaften möglich.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird eine Mischung aus zwei oder mehreren MRT-signalgebenden Komponenten eingesetzt, die Signale in unterschiedlichen Messsequenzen erzeugen.
Das Metall der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente liegt nur in Spuren in der Gesamtmischung vor. Typischerweise weist es eine Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zementmischung von 0,05 bis 5 μmol/g, insbesondere von 0,1 bis 3 μmol/g, auf. Die untere Konzentrationsgrenze ist dabei so gewählt, dass es zu einem ausreichenden Signal in der MRT kommt, während die obere Konzentrationsgrenze derart bemessen ist, dass keine Signalauslöschung stattfindet. Typische Massenanteile liegen im Bereich von wenigen 10^–3 Gew.-%, beispielsweise 0,1·10^–3 bis 40·10^–3 Gew.-%. Alle vorstehenden Angaben beziehen sich auf das reine Metall, auch wenn es in Form einer Verbindung oder eines Komplexes eingesetzt wird.
Es ist bevorzugt vorgesehen, dass das MRT-Kontrastmittel in möglichst homogener Verteilung in der Zementmischung vorliegt. Beispielsweise kann es – insbesondere bei Metallen oder Legierungen – in Form von Nano- oder Mikropartikeln in homogener Verteilung im Zement vorliegen. Im Falle nicht löslicher Verbindungen oder Komplexe kommt vor allem eine homogene Dispersion und bei löslichen Verbindungen oder Komplexen eine homogene Lösung in der Zementmischung in Frage.
Obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt ist, wird als Grundmaterial des Zementes ein Acrylat-basiertes Polymer bevorzugt. Dementsprechend wird die zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere aus der Gruppe der Acrylate gewählt, die insbesondere Methacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat umfasst, vorzugsweise Methylmethacrylat (MMA), das durch Polymerisation Polymethylmethacrylat (PMMA) oder ein MMA-haltiges Copolymer ergibt. Gleichermaßen wird als die bereits polymerisierte Polymerkomponente ein Acrylat-basiertes Polymer oder Copolymer bevorzugt, insbesondere basierend auf Acrylaten umfassend Methacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist die Polymerkomponente PMMA oder ein Copolymer aus MMA und Butylmethacrylat. Neben den organischen Polymerzementen kann das erfindungsgemäße Prinzip grundsätzlich auch auf jeden aushärtbaren bzw. abbindbaren Werkstoff, der eine Einschlussmöglichkeit für ein MRT-Kontrastmittel und Wasser bietet, Anwendung finden. So kann jeder herkömmliche anorganische Zement, insbesondere Calcium-basierte Zemente oder Hydroxil-Apatit, anstelle des organischen Polymers eingesetzt werden.
Obwohl die Polymerisation auch durch Wärme oder Strahlenquellen ausgelöst werden kann, wird aus physiologischen und praktischen Gründen eine (kalte) Polymerisation bevorzugt, die durch einen Initiator oder Radikalstarter ausgelöst wird, der in der Zementmischung enthalten ist und nach Zusammenmischen der einzelnen Komponenten die Polymerisation insbesondere durch Radikalbildung auslöst. Dementsprechend umfasst die Zementmischung zumindest einen Initiator und/oder Aktivator zur Auslösung der Polymerisation der Monomere.
Selbstverständlich können weitere Bestandteile in der Zementmischung vorhanden sein, insbesondere Stabilisator(en) zur Verhinderung der Polymerisation während der Lagerung der Monomere, Farbstoff(e) zur Anfärbung des ausgehärteten Zements, Antibiotika zur Freisetzung aus dem Zement und/oder Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Zements im Röntgengerät oder in der CT.
Vorzugsweise liegt die Zementmischung in Form eines Kits in getrennten Komponenten vor, so dass der Anwender diese unmittelbar vor dem Einsatz zusammenmischt, um die Polymerisation auszulösen. Dabei umfasst das Kit insbesondere zumindest eine flüssige Phase, welche zumindest die Monomere enthält, und eine feste Phase, welche die insbesondere pulverförmige Polymerkomponente enthält. Nach einer speziellen Ausgestaltung umfasst das Kit zwei flüssige Phasen, wobei eine erste flüssige Phase (nichtwässrige, hydrophile Phase) die Monomere und eine zweite flüssige Phase (wässrige Phase) die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente und das Wasser enthält. Diese werden vorzugsweise zunächst miteinander emulgiert, ehe die emulgierte Mischung mit der festen Phase vermischt wird.
Weitere bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den übrigen, in den Unteransprüchen genannten Merkmalen.
Die Erfindung wird nachfolgend in Ausführungsbeispielen anhand der zugehörigen Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
1 PMMA-Knochenzementproben mit variabler Konzentration eines Gd-Komplexes (Gadobensäure Meglumin) dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
2 PMMA-Knochenzementproben mit variabler Konzentration eines Gd-Komplexes (Gadobensäure Dimegluminsalz) dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
3 PMMA-Knochenzementproben mit variabler Konzentration eines Mn-Komplexes (Mangafodipir-Trinatrium) dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
4 PMMA-Knochenzementproben mit variabler Konzentration an Eisenoxidnanopartikeln dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
5 PMMA-Knochenzementproben mit variabler Konzentration an Mangan(II)chlorid-Tetrahydrat dargestellt mit unterschiedlichen MRT-Sequenzen;
6 PMMA-Knochenzementproben mit unterschiedlichen MRT-Kontrastmitteln jeweils mit und ohne Zusatz von Wasser;
7 transversale MRT-Darstellung eines Knochenwirbelkörpers mit einer Fraktur, die mit einem konventionellen PMMA-Knochenzement (links) und mit einem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement mit Gadobensäure Meglumin als Kontrastmittel (rechts) gefüllt wurde; und
8 saggitale MRT-Darstellung einer Wirbelsäure, bei der Wirbelkörper mit einem konventionellen PMMA-Knochenzement (Pfeile (a)) und mit einem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement mit Gadobensäure Meglumin als Kontrastmittel (Pfeile (b)) gefüllt wurden.
Die prinzipielle Herstellung der Zementproben erfolgte durch Herstellen der wässrigen Komponente, die das MRT-Kontrastmittel enthielt, und anschließendem Mischen der wässrigen Phase mit der flüssigen Zementkomponente, die das Monomer (insbesondere MMA) enthielt. Diese flüssige Mischung wurde mit der pulverförmigen Zementkomponente vermischt, die bereits polymerisiertes Material (insbesondere PMMA) enthielt.

Die ausgehärteten Zementproben wurden mit folgenden MRT-Sequenzen vermessen und ausgewertet. Dabei ist zu beachten, dass die Bezeichnungen der Sequenzen herstellerbedingt sind und somit auf den eingesetzten Geräten (Philips Gyroscan, Philips Panorama, GE–MRT) namentliche Abweichungen auftreten:

T1 (= T1 SE):	Spinecho in T1 mit guter Auflösung – Beurteilung von
	Feststoffen (Zement) und der Signalintensität
T1 FFE (= T1 FSPGR):	schnelle Sequenz in T1 Wichtung
T2 (= T2W):	T2 – Wichtung Flüssigkeiten (Wasser)
FIESTA (= bFTE balanced FFE):	Schnelle Gradienten Echo Sequenz.

Beispiel 1: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure Meglumin)

Chemikalien:	Dotarem^® (Guerbet GmbH)	1 ml enthält:
		279,32 mg Gadobensäure Meglumin
		Wasser für Injektionszwecke
	0,9 Gew.-% NaCl in H₂O
	MMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	10 ml enthalten:
		9,93 ml Methylmethacrylat
		0,07 ml N,N-Dimethyl-p-toluidin
		60 ppm Hydrochinon
	PMMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	24 g Zementpulver enthalten:
		10,95 g Polymethylmethacrylat
		10,80 g Zirkoniumdioxid
		0,50 g Benzoylperoxid

Es wurde zunächst eine variable Menge einer 0,5 molaren wässrigen Lösung Gadobensäure Meglumin (Dotarem^®, Guerbet GmbH) in jeweils 10 ml einer 0,9% wässrigen NaCl-Lösung pipettiert (Mischung I). Von dieser Mischung I wurden jeweils 5 ml mit flüssigem 5 ml Methylmethacrylat (MMA BonOs^®, AAP Implantate AG), das bereits 7 Vol.-% N,N Dimethyl-p-toluidin als Aktivator und 60 ppm Hydrochinon als Initiator enthielt, vermischt (Mischung II). Die gesamte Menge (ca. 10 ml) dieser Mischung II wurde mit jeweils 12 g der festen Zementkomponente (PMMA BonOs^®, AAP Implantate AG), d. h. 5,475 g PMMA, 5,40 g ZrO₂ als Röntgenkontrastmittel und 0,25 g Benzoylperoxid, vermischt. Aufgrund der mangelnden Mischbarkeit der hydrophoben Polymerkomponente mit der wässrigen Phase wurden die Suspensionen unter permanentem Mischen hergestellt und sofort verarbeitet. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle 1 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 μmol/g (Probe A) und 0,12 Gew.-% bzw. 7,4 μmol/g (Probe N) Gadolinium (Gd) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H₂O. Tabelle 1:

Es wurden durch Einfüllen in Einwegspritzen zylindrische Testkörper der Zementproben hergestellt und aushärten gelassen. Die Testkörper der Proben A bis N wurden zusammen mit einer Kontrastmittel- und wasserfreien Referenzprobe (Probe Z), die nach Herstellerangaben hergestellt und mitgeführt wurde, auf einem Raster angeordnet und im MRT (Philips 1,5 Tesla MRT (CVK), offenes MRT Panorama 1,0 Tesla (CCM) oder GE 3 Tesla Signa (CVK)) unter Verwendung einer Kopfspule und Anwendung der oben genannten MRT-Sequenzen vermessen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Es ist erkennbar, dass die Referenzprobe Z in keiner der Sequenzen ein Signal liefert, d. h. im MRT unsichtbar ist. Auch die wasserhaltige aber Gd-freie Probe A zeigt in den T1-Sequenzen nur ein überaus schwaches Signal und in der flüssigkeitsempfindlichen Sequenz T2 W und der Mischsequenz bFFE ein schwaches Signal. In T1 FSPGR und T1 SE lieferten die Proben D bis H (0,34–2,23 μmol/g Gd) die stärksten Signale. Bei bFFE wurden die stärksten Signale in den Proben E bis K (0,57–4,37 μmol/g Gd) ermittelt. Bei T2 W lieferten die Proben B und C (0,06–0,11 μmol/g Gd) die stärksten Signale. Bei noch höheren Konzentrationen von Gd kommt es infolge Auslöschung zu einer Abnahme des Signals. Beispiel 2: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure Dimeglumin)

Chemikalien:	Multihance^®	1 ml enthält:
	(Bracco Altans Pharma GmbH)	529 mg Gadobensäure als Dimegluminsalz
		(334 mg Gadobensäure)
		Wasser für Injektionszwecke
	0,9 Gew.-% NaCl in H₂O
	MMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1
	PMMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1

Die Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel 1 außer, dass als Kontrastmittel 0,5 molare Gadobensäure Dimegluminsalz (Multihance^®, Bracco Altans Pharma GmbH) verwendet wurde. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle 2 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 μmol/g (Probe A) und 0,12 10^–3 Gew.-% bzw. 7,4 μmol/g (Probe N) Gadolinium (Gd) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H₂O. Tabelle 2:

Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt. In T1 FSPGR und T1 SE lieferten die Proben D bis H (0,34–2,23 μmol/g Gd) die stärksten Signale. Bei bFFE wurden die stärksten Signale in den Proben E bis K (0,57–4,37 μmol/g Gd) ermittelt. Bei T2 W lieferten die Proben B und C (0,06–0,11 μmol/g Gd) die stärksten Signale. Beispiel 3: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Mn (Mangafodipir-Trinatrium)

Chemikalien:	Teslascan^®	1 ml enthält:
	(GE Healthcare AS)	7,57 mg Mangafodipir-Trinatrium
		(0,01 M)
		Ascorbinsäure
		NaCl/NaOH/HCl
		Wasser für Injektionszwecke
	0,9 Gew.-% NaCl in H₂O
	MMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1
	PMMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1

Die Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel 1 außer, dass als Kontrastmittel 0,01 molare Mangafodipir-Trinatrium-Lösung (Teslascan^®, GE Healthcare AS) verwendet wurde. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle 3 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 mmol/g (Probe A) und 0,82 10^–3 Gew.-% bzw. 0,15 μmol/g (Probe N) Mangan (Mn) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H₂O. Tabelle 3:
Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt. In T1 FSPGR und T1 SE ist zwar ein Signalanstieg erkennbar, jedoch werden gute Signalstärken erst bei den Proben M und N (0,13–0,15 μmol/g Mn) erreicht. Der durch abnehmende Signalintensität gekennzeichnete Bereich der Auslöschung wird bei den getesteten Konzentrationen nicht erreicht. In bFFE wurden nur schwache und inhomogene Signale aller Proben bei nur geringen Unterschieden beobachtet. Bei T2 W kommt es im Bereich der Proben B bis F (bis 0,02 μmol/g Mn) zu einem Signalanstieg und anschließend zu einer Signal Auslöschung.

Es ist festzustellen, dass mit Mangan in Form des Komplexes Mangafodipir-Trinatrium eine Visualisierung des Knochenzementes erreicht wird. Aufgrund von Flüssigkeits- und Lufteinschlüssen im Zement entsteht ein inhomogenes Erscheinungsbild im MRT. Beispiel 4: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Fe (Eisenoxidnanopartiekl)

Chemikalien:	Endorem^®	8 ml enthalten:
	(Guerbet GmbH)	126,5 mg superparamegnetische
		Eisenoxidnanopartikel (89,6 mg Fe)
		Dextran, wasserfreie Citronensäure,
		D-Manitol
		Wasser für Injektionszwecke
	5 Gew.-% Glucose in H₂O
	MMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1
	PMMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1

Die Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel 1 außer, dass als Kontrastmittel eine Suspension von Eisenoxidnanopartikeln (Endorem^®, Guerbet GmbH) verwendet wurde, die 0,2 mol/l Fe enthielt, und statt der NaCl- eine Glucose-Lösung. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle 4 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0 Gew.-% bzw. 0 mmol/g (Probe A) und 4,98 10^–3 Gew.-% bzw. 0,89 μmol/g (Probe N) Eisen (Fe) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H₂O. Tabelle 4:
Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt. In T1 FFE und T1 SE sind gute Signale jeweils in den Proben F bis I (0,045–0,226 μmol/g Fe) erkennbar. Hingegen geben in bFFE und T2 Wichtung nur die Proben ein gutes Signal, die vernachlässigbare Konzentrationen des Kontrastmittels enthalten, weswegen ist anzunehmen, dass das Eisenoxid zu einer Signalminderung führt, während der Zement durch die eingebrachte wässrige Glucoselösung visualisiert werden kann.

Es ist festzustellen, dass mit Eisenoxidnanopartikeln ein im MRT-sichtbarer Zement hergestellt werden kann. Allerdings wird durch Flüssigkeits- und Lufteinschlüsse im Zement ein inhomogenes Erscheinungsbild im MRT bewirkt. Beispiel 5: PMMA-Zemente mit unterschiedlichen Konzentrationen Mn (Mangan(II)chlorid-Tetrahydrat (MnCl₂ × 4H₂O))

Chemikalien:	Kontrastmittellösung	1 ml enthält:
		10 mg Mangan(II)chlorid-4-hydrat
		(0,05 M)
		in H₂O
	0,9 Gew.-% NaCl in H₂O
	MMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1
	PMMA BonOs^® (AAP Implantate AG)	s. Bsp. 1

Die Herstellung der Zementmischung und der Proben erfolgte analog Beispiel 1 außer, dass als Kontrastmittel eine selbst zubereitete wässrige 0,05 molare MnCl₂·4H₂O-Lösung verwendet wurde. Eine Übersicht der Mischungsbestandteile ist in Tabelle 5 zusammengestellt. Die fertigen Proben enthielten zwischen 0,03 10^–3 Gew.-% bzw. 0,01 μmol/g (Probe A) und 4,1 10^–3 Gew.-% bzw. 0,74 μmol/g (Probe M) Mangan (Mn) und jeweils etwa 22,7 Gew.-% H₂O. Tabelle 5
Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt. In T1 FFE, T1 W SE pre und T1 W TSE zeigten die Proben D bis H (0,03 bis 0,22 μmol/g Mn) eine gute Signalstärke, während in T2 FSE die Proben B und C (um 0,01 μmol/g Mn) eine gute Signalintensität zeigen, die bei höheren Kontrastmittelkonzentrationen jedoch bereits wieder abfällt.
Es ist festzustellen, dass mit Mangan in Form des Chloridsalzes ein MRT-sichtbarer Knochenzement hergestellt werden kann. Zudem ließen sich die Zementproben gut anmischen und wurden auch im ausgehärteten Zustand relativ homogen.
Beispiel 6: Vergleich von PMMA-Zementen mit unterschiedlichen MRT-Kontrastmitteln jeweils mit und ohne Zusatz von Wasser
Um den Einfluss von Wasser auf die Sichtbarkeit von Knochenzementen in der MRT zu untersuchen, wurden PMMA-Zemente hergestellt, denen nur eine MRT-signalgebende Komponente zugegeben wurde, sowie PMMA-Zemente gemäß der vorliegenden Erfindung, denen neben der MRT-signalgebenden Komponente auch Wasser zugegeben wurde. Insbesondere wurden erfindungsgemäße Knochenzemente gemäß den Zusammensetzungen nach Beispiel 1, Probe F (PMMA-Zement mit ca. 1 μmol/g Gd (Dotarem^®) und 23 Gew.-% H₂O), Beispiel 2, Probe F (PMMA-Zement mit ca. 1 μmol/g Gd (Multihance^®) und 23 Gew.-% H₂O) und Beispiel 5, Probe E (PMMA-Zement mit ca. 1 μmol/g Mn (MnCl₂·4H₂O) und 23 Gew.-% H₂O) hergestellt. Zu jeder dieser Proben wurde jeweils eine Vergleichsprobe (Vgl.-Bsp. 1F, 2F, 5E) mit gleicher Zusammensetzung aber ohne Wasser hergestellt. Damit enthielten die Vergleichsproben nur das durch die wässrige Kontrastmittellösung eingebrachte Wasser, welches einen vernachlässigbaren Effekt zeigte. Wie in den vorhergehenden Beispielen wurden durch Einfüllen in Einwegspritzen zylindrische Testkörper der Zementproben hergestellt. Die Testkörper der Proben (Bsp. 1F, 2F, 5E) wurden zusammen mit den Vergleichsproben (Vgl.-Bsp. 1F, 2F, 5E) sowie mit einer Kontrastmittel- und wasserfreien Referenzprobe (Probe Z), die nach Herstellerangaben hergestellt und mitgeführt wurde, auf einem Raster angeordnet, das im unteren Teil der 6 dargestellt ist. Die so angeordneten Proben wurden in ein Wasserbad verbracht und im offenen MRT (Philips Panorama 1,0 Tesla) mit der Sequenz T1 W SE vermessen. Die Ergebnisse sind im oberen Teil der 6 dargestellt. Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Proben jeweils ein deutliches Signal zeigen (mittlere Zeile), wohingegen die wasserfreien Vergleichsproben (untere Zeile), ebenso wie die wasser- und kontrastmittelfreie Referenzprobe Z (oben) kein Signal geben, sondern nur durch ein fehlendes Signal identifizierbar sind. Dieses Ergebnis belegt, dass neben der MRT-signalgebenden Komponente das Vorhandensein von Wasser eine unabdingbare Voraussetzung ist, um einen MRT-signalgebenden Zement herzustellen.
Anwendungsbeispiel: Verteroplastie mit Gd-haltigen PMMA-Zement mit unterschiedlichen Konzentrationen Gd (Gadobensäure Meglumin)
Es wurde ein Zement gemäß Beispiel 1, d. h. mit Gadobensäure Meglumin (Dotarem^® Guerbet GmbH) als MRT-Kontrastmittel hergestellt. Menschliche Kadaverwirbeisäulen wurden angebohrt und die Bohrungen mit herkömmlichem, nach Herstellerangaben zubereiteten Zement oder mit dem Gd-haltigen erfindungsgemäßen Zement gefüllt. Die Vermessung erfolgte in einem 1,5 Tesla Gyro Scan MRI (Philips Medical Systems) unter Anwendung unterschiedlicher Sequenzen.
7 zeigt die transversale Darstellung eines Knochenwirbelkörpers mit einer Füllung mit dem konventionellen PMMA-Knochenzement (links) und mit dem erfindungsgemäßen PMMA-Knochenzement (rechts). Während der herkömmliche Zement kein Signal gibt (Pfeil a), ist der erfindungsgemäße Zement in der dargestellten T1-Sequenz durch ein positives Signal zu erkennen (Pfeil b). Das gleiche Resultat ist aus der saggitalen Darstellung in T2-Sequenz in 8, linke Seite zu erkennen. Noch deutlicher wird der positive Effekt in der T1-Sequenz zu erkennen (7, rechte Seite), wo sich der erfindungsgemäße Zement durch ein helles Signal gegenüber ansonsten dunklen Hintergrund abhebt, während der herkömmliche Zement allenfalls durch ein fehlendes Signal zu identifizieren ist.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 2005/0287071 A1 [0007]
- US 6585755 B2 [0008]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Breusch & Kühn, Orthopäde 32 (2003), 41–50 [0003]

Claims

Knochenzementmischung zur Herstellung eines MRT-signalgebenden Knochenzements, enthaltend (a) zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere und optional zumindest eine bereits polymerisierte Polymerkomponente, (b) zumindest eine MRT-signalgebende Komponente mit einer magnetischen Suszeptibilität und einer Konzentration in der Zementmischung, die geeignet sind, zumindest in einer ausgewählten MRT-Sequenz ein sichtbares Signal zu erzeugen, und (c) zumindest 1 Gew.-% Wasser.
MRT-Zementmischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser mit einem Massenanteil von 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 45 Gew.-%, vorzugsweise von 14 bis 23 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Mischung enthalten ist.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente so bemessen ist, dass der Zement zumindest in einer T1-Sequenz oder einer T1-basierten Sequenz sichtbar ist.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente ein paramagnetisches oder ferromagnetisches Metall umfasst, das in metallischer Form, als Verbindung, Salz und/oder als Komplex vorliegt.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente insbesondere ausgewählt aus den Übergangsmetallen, Lanthaniden und Erdalkalimetallen, sowie deren Verbindungen, Salze und Komplexe.
MRT-Zementmischung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Chrom, Titan, Vanadium, Zink, Scandium, Gadolinium, Dysprosium, Magnesium und Calcium, in Form ihrer Metalle oder Legierungen, Verbindungen, Komplexe oder Salze.
MRT-Zementmischung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall der zumindest einen MRT-signalgebenden Komponente eine Konzentration bezogen auf die Gesamtmasse der Zementmischung von 0,05 bis 5 μmol/g, insbesondere von 0,1 bis 3 μmol/g, aufweist.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente in Form von Partikeln oder als Dispersion oder Lösung in der Zementmischung vorliegt.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Sorte polymerisierbarer organischer Monomere aus der Gruppe der Acrylate gewählt ist, insbesondere umfassend Methacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine bereits polymerisierte Polymerkomponente ein Acrylat-basiertes Polymer oder Copolymer ist, insbesondere basierend auf Acrylaten umfassend Methacrylat, Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, Propylacrylat, Propylmethacrylat, Butylacrylat und Butylmethacrylat.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zementmischung zumindest einen Initiator und/oder Aktivator zur Auslösung der Polymerisation der Monomere enthält.
MRT-Zementmischung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zementmischung in Form eines Kits in getrennten Komponenten vorliegt, insbesondere in zumindest einer flüssigen Phase, welche die Monomere enthält, und einer festen Phase, welche die Polymerkomponente enthält.
MRT-Zementmischung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Kit zwei flüssige Phasen umfasst, wobei eine erste flüssige Phase die Monomere und eine zweite flüssige Phase die zumindest eine MRT-signalgebende Komponente und das Wasser enthält.
MRT-signalgebender Knochenzement hergestellt aus einer Knochenzementmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.