DE102012017044A1

DE102012017044A1 - Mehrfachkontrastmittel

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Publication number: DE102012017044A1
Application number: DE201210017044
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Borm Paul; Xaverius Franciscus Walboomers
Original assignee: NANO4IMAGING GmbH
Current assignee: NANO4IMAGING GmbH
Priority date: 2012-08-29
Filing date: 2012-08-29
Publication date: 2014-03-06

Abstract

Mehrfachkontrastmittel, die Partikel aus einem Kern und einer Hülle enthalten, wobei der Kern ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und/oder die Hülle ein Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) enthalten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. bei der Darstellung von Struktur und Funktion der Gewebe und Organe im Körper, die mit Hilfe von Knochenzement befestigt sind.

Description

Die Erfindung betrifft Mehrfachkontrastmittel, die Partikel aus einem Kern und einer Hülle enthalten, wobei der Kern ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und/oder die Hülle ein Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) enthält, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. Bei der Darstellung von Struktur und Funktion der Gewebe und Organe im Körper, die mit Hilfe von Knochenzement befestigt sind. Die Erfindung betrifft auch Knochenzement, die die Mehrfachkontrastmittel enthalten.
Knochenzemente werden seit über einem halben Jahrhundert sehr erfolgreich zur Verankerung künstlicher Gelenke (Hüftgelenke, Kniegelenke, Schulter- und Ellenbogengelenke) aber auch im Dentalbereich eingesetzt. In der Chirurgie gibt es heute kaum Routineeingriffe, die erfolgreicher sind, als die Befestigung künstlicher Gelenke (so genannte Prothesen) mit Knochenzement. Der Knochenzement selbst füllt dabei den freien Raum zwischen Prothese und Knochen aus und übernimmt die wichtige Rolle einer elastischen Zone. Es ist daher notwendig, die Lage und Stabilität der künstlichen Gelenke und Zahnfüllungen häufig zu kontrollieren.
Die Bildgebungsmethoden nehmen im Bereich der Diagnostik und der gezielten Therapien an Wichtigkeit zu. Eine aussichtsreiche Kombination ist die Kombination der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) zusammen mit der Computer-Tomographie (CT) aufgrund der komplementären Beanspruchbarkeit beider Methoden im Sinne einer zeiträumlichen Resolution und des Kontrastes zwischen Weich-teilgeweben sowie Hartgewebekörpern. Mehrere Nano-hybrid-Komplexe wurden entsprechend speziell für die simultane Einführung von eisen- und goldbasierten Kontrastmitteln für MRTs und CTs entwickelt. Anschließende Studien wurden der Entwicklung von Zellforschungsmitteln (z. B. für Stammzellen, Makrophagen) und Signalverstärkern für MRT- und CT-Strahlungstherapien gewidmet. Es wurde jedoch kein System vorgelegt, welches eine zufrieden stellende simultane Signalverstärkung sowie ausreichende Stabilität im lebenden Organismus aufweist. Darüber hinaus wurde keine Anwendung für eine Kombination mit einem Biomaterial/implantierbaren medizinischen Apparat oder im Bereich des Knochenersatzes und der Knochenregenerierung als geeignet angesehen.
Calciumphosphat Zement ist ein herkömmlich benutztes Biomaterial, welches der Struktur und Zusammenstellung eines natürlichen Knochens sehr ähnelt. Diese Ähnlichkeit wirkt sich auf die Entwicklung von Folgemethoden aus, da die Visualisierung und Lokalisierung in einem lebenden Organismus (mittels eines CTs oder MRTs) nur nach der Einfügung von Kontrastmitteln möglich ist. Mehrere Trübungsmittel wurden zur Kontrastverstärkung von Calciumphosphat Zement bei CTs (z. B. Bariumsulfat, Tantaloxid) und MRTs (ultrakleine Eisenoxid-Partikel, Gadolinium) eingebracht Alle Trübungsmittel haben negative Beeinträchtigungen auf die physisch-chemischen Eigenschaften des Zements gezeigt.
Bei den Bildgebungsmethoden erhält man eine optimale Signalverstärkung durch Verwendung geeigneter Kontrastmittel, die bei einer Kombination der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) zusammen mit der Computer-Tomographie (CT) eingesetzt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Mehrfachkontrastmittels, das in der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) zusammen mit der Computer-Tomographie (CT) eingesetzt werden kann.
Es wurden Mehrfachkontrastmittel gefunden, die Partikel aus einem Kern und einer Hülle, enthalten, wobei der Kern ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Hülle ein Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) enthalten, wobei auf der Oberfläche der Partikel biologisch aktiven Komponente gebunden werden.
Kontrastmittel verbessern die Darstellung von Strukturen und Funktionen des Körpers bei bildgebenden Verfahren wie Röntgendiagnostik, Magnetresonanztomografie (MRT), Computertomographie (CT) und Sonografie (Ultraschall).
Mehrfachkontrastmittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Kontrastmittel sowohl für die Magnetresonanztomographie (MRI) als auch für die Computertomographie (CT).
Überraschenderweise lassen sich die erfindungsgemäßen Mehrfachkontrastmittel leicht und homogen in Knochenzement z. B. zur Befestigung künstlicher Gelenke und im Dentalbereich einarbeiten und ermöglichen langfristig die Kontrolle im MRI und CT.
Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) sind an sich bekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) aus Kieselgel Partikeln mit einem Kern, der aus einem T₂ gewichteten MRI Kontrastmittel besteht, bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist hierbei, wenn der Kern ein Metall aus der Nebengruppe der Elemente des Periodischen Systems, beispielsweise eines oder mehrere Metalle aus der Gruppe Co, Fe, Mn, Ni oder Zn als Oxid, enthält.
Im Besonderen bevorzugt im Rahmen der Erfindung werden Kerne aus magnetischen Eisenoxiden (FeO, Fe₂O₃ und Fe₃O₄).
Die äußere Hülle der Kerne besteht bevorzugt aus Kieselgel, im Besonderen bevorzugt aus mesoporösen Kieselgel.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden Kieselgel Partikel mit einem magnetischen Kern und mit einer Porengröße im Bereich von 5 bis 50 nm und einer inneren Oberfläche im Bereich von 0,1 bis 2000 m²/g, bevorzugt 10 bis 1000 m²/g, durchgeführt.
Die Partikel haben im Allgemeinen einen Durchmesser im Bereich von 20 nm bis 500 μm, bevorzugt von 200 nm bis 10 μm, insbesondere bevorzugt von 500 nm bis 1,3 μm.
Die Partikel mit dem MRI Kontrastmittel können durch Beschichten des Kerns mit Kieselgel hergestellt.
Die Beschichtung von Eisenoxid enthaltende Partikel mit Kieselgel ist an sich bekannt (J. Colloid Interface Sci. 1968, 26, 62 bis 69; Langmuir 2005, 21, 10763 bis 10769; J. Colloid Interface Sci 2005, 283, 392 bis 396).
Die Beschichtung des Kerns mit Kieselgel für die vorliegende Erfindung kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Eine Suspension des Kerns in einem Alkohol (z. B. Isopropanol) wir unter starkem Rühren in Gegenwart von Ammoniak zur Beschichtung mit Tetra ethyl orthosilicat (TEOS) versetzt. Die Dicke der Beschichtung kann durch die Menge des zugegeben Tetra ethyl orthosilicat gesteuert werden.
Die beschichteten Partikel werden mit einem Alkohol (z. B Methanol) gewaschen und in Wasser gelagert.
Für die vorliegende Erfindung werden besonders Kieselgel Partikel bevorzugt, die aus einer mesoporösen Schicht bestehen, die auf den magnetischen Kern aufgetragen ist und eine Schichtdicke im Bereich von 10 bis 100 nm aufweist.
Im Besonderen bevorzugt werden Kieselgel Partikel, die aus einer mesoporösen Schicht bestehen, die auf den magnetischen Kern aufgetragen ist und eine Schichtdicke im Bereich von 10 bis 100 nm aufweist, wobei die magnetischen Kerne Maghemit und/oder Magnetit im Bereich von 30 bis 95 Gew.% enthalten und einen mittleren Durchmesser im Bereich von 10 nm bis 500 μm aufweisen, wobei die Kieselgel Partikel einen mittleren Durchmesser im Bereich von 20 nm bis 500 μm, bevorzugt 200 nm bis 10 μm, im besonderen bevorzugt 500 nm bis 1,5 μm aufweisen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Kieselgel Partikeln mit einem magnetischen Kern eine Porengröße im Bereich von 5 bis 50 nm und einer Porenoberfläche im Bereich von 0.1 bis 400 m²/g aufweisen.
Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) sind an sich bekannt (Baroth S et al, Radiopaque strategy for bone injectable substitute, Key Eng Materials 39: 361, 2008). Beispielsweise seien die folgenden Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) genannt: Gold und ähnliche Elemente.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird als Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) kolloidalem Gold bevorzugt. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Partikel mit dem Mehrfachkontrastmittel mit einer biologisch aktiven Komponente beschichte sind.
Biologisch aktive Komponenten sollen die Bindung der Partikel im Knochenzement erhöhen.
Als biologisch aktiven Komponenten seien beispielsweise genannt: Proteine, wie knochenmorphogenetischen Protein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Partikel mit einem knochenmorphogenetischen Protein beschichtet.
Knochenmorphogenetische Proteine (im besonderen BMP) sind Proteine die wichtig für die Knorpelbildung und den reversen Cholesterintransport.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit einem Mehrfachkontrastmittel können im Allgemeinen eine beliebige Form annehmen. Bevorzugt legen sie in Kugelform vor.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit einem Mehrfachkontrastmittel enthalten im Allgemeinen 10 bis 50 Gew.% des Kontrastmittels für die Magnetresonanztomographie (MRI) und 10 bis 60 Gew.% und des Kontrastmittels für die Computertomographie (CT), bevorzugt Barium Sulfate, Tantal Oxide, Zink Oxide und Zirconium Oxide bezogen auf den fertigen Partikel. Der Anteil der biologisch aktiven Komponente ist im Bereich von micromolar bis millimolar.
Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung von Mehrfachkontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Computertomographie (CT) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Beschichtung eines MRI Kontrastmittel mit einer metaporösen Silicagel Oberfläche erfolgt, auf der metaporösen Silikagel Oberfläche ein CT Kontrastmittel adsorbiert wird und nachfolgend auf der Oberfläche biologisch aktiven Komponente gebunden werden.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit einem Mehrfachkontrastmittel können im Allgemeinen beispielsweise in den folgenden Schritten hergestellt werden:

• Partikel mit MRI Kontrastmittel wird mit einer mesoporösen Kieselgel Beschichtung versehen
• Aminogruppen werden in die mesoporöse Kieselgel Beschichtung eingeführt
• CT-Kontrastmittel wird auf der mesoporösen Kieselgel Beschichtung adsorbiert
• Biologisch aktive Komponenten, z. B. knochenmorphogenischen Proteine (KPM), werden adsorbiert
• Abdichtung der Oberfläche des Partikels

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mehrfachkontrastmittel in Füllstoffen für Knochen und Zähnen.
Füllstoffe für Knochen und Zähne im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt Knochenzement.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Knochenzement, der Calciumphosphat Zement, und ein Mehrfachkontrastmittel mit Partikeln aus einem Kern und einer Hülle enthält, wobei der Kern ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Hülle ein Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) enthält wobei auf der Oberfläche biologisch aktiven Komponente gebunden sind.
Calciumphosphat Zement im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein mineralischer Knochenzement.
Die erfindungsgemäßen Knochenzemente enthalten im allgemeinen 50 bis 100 Gew.%, bevorzugt 80 bis 100 Gew.%, im besonderen bevorzugt 90 bis 100 Gew.% Calciumphosphat Zement, bevorzugt 1 bis 10 Gew.%, im besonderen bevorzugt 2 bis 5 Gew.% der erfindungsgemäßen Mehrfachkontrastmittel, jeweils bezogen auf 100 Gew.% der Gesamtzubereitung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es selbstverständlich möglich, dass der Knochenzement an sich bekannte und übliche Komponenten, wie Arzneimittel, z. B. Antibiotika (z. B. Gentamycin), Cytostatika, Entzündungshemmer, Wachstumsfaktoren (beispielsweise BMP-1) enthält.
Knochenzement gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise durch trockenes Vermischen der Komponenten hergestellt werden.
Beispiele:
Beispiel 1:
Herstellung von Mehrfachkontrastmittel bestehend aus einem Kern mit Eisenoxidpartikel und einer mesoporösen Kieselgel Beschichtung (MRI-Kontrastmittel) und einer Hülle aus kolloidalem Gold (CT-Kontrastmittel).
Beispiel 1a
Eisenoxidpartikel mit einer mesoporösen Kieselgel Beschichtung in Gegenwart von Polyethylenglykol
10 ml Eisenoxidpartikel (e. g. MagSi-S beads von Firma MagnaMedics) mit einer Konzentration von 20 mg/ml werden in einem Magnetfeld abgetrennt und dann in 30 ml Polyethylenglycol (mittleres Molekulargewicht 400) 10 ml Isopropanol und 2 ml Wasser unter starkem Rühren dispergiert. Zu dieser Mischung gibt man 2 ml einer 25 Gew.% Ammoniaklösung und 0,75 ml Tetra ethyl orthosilicat (TEOS). Die Beschichtung erfolgt innerhalb von 6 Stunden unter gleichmäßigem Rühren.
Die beschichteten Eisenoxid enthaltende Partikel werden mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Endkonzentration der Kieselgel Partikel beträgt 20 mg/ml.
Beispiel 1b
Einführung von Aminogruppen in die mesoporöse Kieselgel Beschichtung
Eine 10 ml-Aufschwemmungen von 20 mg/ml Eisenoxidpartikel mit einer mesoporösen Kieselgel Beschichtung nach Beispiel 1a werden in Zentrifugen-Reagenzglas durch Anwendung eines Magnets gebracht. Der Überstand wird mittels einer Pasteur-Pipette entfernt.
Zum Zentrifugen-Reagenzglas enthaltend die abgefüllten Eisenoxidpartikel mit einer mesoporösen Kieselgel Beschichtung werden 4 ml von 0,4 M Essigsäure hinzugefügt, anschließend kommen dazu 0,1 ml (3-Aminopropyl)-triethoxysilan (APTS). Der Inhalt wird gründlich vermischt. Das Gemisch lässt man 1,5 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur einwirken, während das Reagenzglas sich weiter dreht damit die Partikel aufgeschwemmt bleiben. Nach Abtrennen des Gemischs mittels eines Magnets werden die Eisenoxidpartikel mit einer mesoporösen Kieselgelbeschichtung dreimal mit 40 ml Methanol, dreimal mit 40 ml entionisiertem Wasser und dreimal mit 40 ml 0,01 M phosphatgepufferten Salzlösung abgespült.
Beispiel 1c:
Adsorption von kolloidalem Gold (CT-Kontrastmittel)
Die 10 ml-Eisenoxidpartikel mit einer mesoporösen Kieselgelbeschichtung (20 mg/ml) mit Aminogruppen werden mittels eines Magnets abgetrennt und anschließend werden 10 ml kolloidales Gold hinzugefügt, welches in Essigsäureester-Puffer (p_H 5,5) mit COOH-aktiven Gruppen auf der Oberfläche stabilisiert wird und eine Partikelgrößenordnung zwischen 2 und 100 nm sowie Konzentrationen zwischen 0,5 und 3 mg/ml aufweist. Die kolloidalen Gold-Partikel werden unter der Amino aktivierten Silicat-Schicht für zwei Stunden bei Raumtemperatur und unter Drehung adsorbiert. Die Partikel werden sechs Mal mit 40 ml PBS-Puffer 0,01 M abgespült und anschließend in 10 ml PBS 0,01 M bei 20 mg/ml aufbewahrt.
Beispiel 1d:
Adsorption der knochenmorphogenischen Proteine (KPM)
Die 10 ml Partikel nach Beispiel 1c (20 mg/ml) mit Aminogruppen werden mittels eines Magnets abgetrennt und anschließend werden 5 ml knochenmorphogenische Proteine Lösungen zwischen 0,1 und 1 mg/ml in Phosphatgepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 5,5 hinzugefügt. Die knochenmorphogenischen Proteine werden unter der Amino-aktivierten Silica-Beschichtung mittels elektrostatischen Einwirkungen für vier Stunden bei Raumtemperatur und unter Drehung adsorbiert. Die Partikel werden sechs Mal mit 40 ml Phosphatgepufferten Salzlösung 0,01 M abgespült und anschließend in 10 ml Phosphatgepufferten Salzlösung 0,01 M bei 20 mg/ml aufbewahrt.
Beispiel 1e:
Abdichtung der Oberfläche
Nach der Adsorption des kolloidalen Golds, der knochenmorphogenischen Proteine usw. unter die Amino-aktivierten Silica-Schicht werden die Partikel mittels eines Magnets abgetrennt. Die abgetrennten Partikel werden in 30 ml Polyethylenglykol, 10 ml Isopropanol und 2 ml entionisiertem Wasser in einem Zentrifugen-Reagenzglas von 50 ml aufgeschlämmt. Die Probe wird für 3 Minuten gemischt. Zu dem Gemisch werden 2 ml Ammoniak zu 25% gegeben und danach 0,50 ml TEOS hinzugefügt. Das Gemisch lässt man 4 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur einwirken, während das Reagenzglas sich weiter dreht. Die Perlen werden sechsmal mit 40 ml Ethanol und sechs Mal mit 40 ml Phosphatgepufferten Salzlösung 0,01 M abgespült.
Beispiel 1f:
Lagerung
Der multimodale Mehrfachkontrastmittel als Endprodukt hergestellt gemäß der oben beschriebenen Stufen wird gefriergetrocknet und als feste Partikel in einer inerten Atmosphäre (wie z. B. Stickstoff, Argon usw.) aufbewahrt.
Beispiel 1g:
Qualitätsbestimmung
Zur Sicherstellung der Eigenschaften des Zements werden die folgenden Parameter bestimmt:

– Abbindezeit: Anfangs- und Endabbindezeiten für die verschiedenen Zementrezepturen werden mittels handelsüblicher Gillmore-Nadeln (ASTM C266) bestimmt. Eine Kunststoffform von 3 mm (Durchmesser) × 6 mm (Höhe) dient als Schalung. Mindestens vier Proben von einer Rezeptur werden gemischt und in die Form gespritzt und Anfangs- und Endabbindezeiten ermittelt. Die Prüfungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt.
– Druckprüfung: Proben werden in einem Prüfstand (858 MiniBionix II^®, MTS, Eden Prairie, MN) plaziert und die Druckfestigkeit der Proben in Längsrichtung (parallel zur Längsachse) bei 0,5 mm/min Traversengeschwindigkeit gemessen.
– Morphologie: Die Morphologie von verschiedenen Zementrezepturen wird mittels Rasterelektronen-Mikroskopie (REM) bestimmt. Zu diesem Zweck werden zerstörte Proben aus der Druckprüfung verwendet. Von jeder Probe werden Aufnamen bei 100-facher, 500-facher und 1000-facher Vergrößerung erstellt.

Beispiel 2:
Herstellung des Knochenzements auf Basis von Calciumphosphat-Zement (CaP-Zement) und Polylactid-co-Glycolid-Mikropartikel (PLGA-Microsphären) und dem Mehrfachkontrastmittel nach Beispiel 1.
Beispiel 2a:
CaP-Zement
Calciumphosphat-Zement besteht zu 85% aus α-Tricalcium-Phosphat, zu 10% aus Dicalcium-Phosphat-Dihydrat und zu 5% aus Hydroxy Apatit. Das Zementpuder wird sterilisiert mittels Gamma-Bestrahlung mit 25 kGy (Isotron B. V. Ede, Niederlande). Der Zement wird hergestellt durch Hinzufügen einer gefilterten sterilisierten (0,2 Km-filter) 2% wasserhaltigen Lösung von Natriumphosphat (Na2HPO4) zum PLGA/CaP-Puder-Gemisch mittels einer 2 ml-Spritze mit einem geschlossenen Spitze. Die Komponenten werden 20 Minuten mit einem Mischgerät gemischt.
Beispiel 3:
In vitro Untersuchungen
Beispiel 3a:
In vitro mikro-CT
Vor dem Scannen werden alle Muster dehydriert in Ethanol (70%) und in einem Parafilm^® (SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Deutschland) umhüllt zur Vermeidung des Erscheinens von Trocknungen während des Scanvorgangs. Für die 3D-Analyse werden die Muster vertikal auf dem Probenträger eines Mikro-CT-Abbildungssystems platziert. Anschließend werden die Muster bei einer Auflösung von 14,16 μm aufgenommen (Röntgenstrahl 100 kV/98 KA, Vergrößerung 20x, Ausstellungszeit 3,9 Sek., Anlegung eines Einmillimeter-Filters). Dann wird unter Anwendung von NRecon V1.4 (SkyScan) ein Primärstrahlenkegel auf die projektierten Gegenstände aufgeführt. Rekonstruierte Gegenstände werden mittels einer CT-Analysen-Software (Version 1.10.1.0; SkyScan) analysiert. Zum Schluss werden 3D-Rekonstruktionen der Muster ebenfalls erhalten (3D-DOCTOR 4.0, Able Software Corp, Lexington, MA).
Beispiel 3b:
In vitro MRT
MR-Tomographien von Knochenmustern werden auf einem 11,7 T MR-System durchgeführt (Biospec, Bruker, Deutschland) mit einem Gewebeschnitt durch ein Mausgehirn Zero-Time-to-Echo”-Bilder (ZTE) werden mit einer Bandbreite von 200 kHz erhalten, PR = 4 ms, Drehwinkel = 5°, FOV = 50·50·50 mm, Matrizengröße = 128·128·128, Gesamtdauer = 3,27 Min.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

J. Colloid Interface Sci. 1968, 26, 62 bis 69; Langmuir 2005, 21, 10763 bis 10769; J. Colloid Interface Sci 2005, 283, 392 bis 396 [0019]
Baroth S et al, Radiopaque strategy for bone injectable substitute, Key Eng Materials 39: 361, 2008 [0025]
ASTM C266 [0051]

Claims

Mehrfachkontrastmittel enthaltend Partikel aus einem Kern und einer Hülle, wobei der Kern ein Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Hülle ein Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) enthält und wobei auf der Oberfläche biologisch aktiven Komponente gebunden werden.
Mehrfachkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) aus Kieselgel Partikeln mit einem Kern aus einem T₂ gewichteten MRI Kontrastmittel besteht.
Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das MRI Kontrastmittel ein Metall aus der Nebengruppe der Elemente des periodischen Systems enthält.
Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das MRI Kontrastmittel eines oder mehrere Metalle aus der Gruppe Co, Fe, Mn, Ni oder Zn als Oxid enthält.
Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel für die Computertomographie (CT) aus kolloidalem Gold besteht.
Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrfachkontrastmittel enthaltenden Partikel mit einer biologisch aktiven Komponente beschichte sind.
Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrfachkontrastmittel enthaltenden Partikel mit einem knochenmorphogenetischen Protein beschichtet sind.
Verfahren zur Herstellung von Mehrfachkontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRI) und die Computertomographie (CT), dadurch gekennzeichnet, dass eine Beschichtung eines T₂ gewichteten MRI Kontrastmittel mit einer metaporösen Silicagel Oberfläche erfolgt, auf der metaporösen Silikageloberfläche kolloidales Gold adsorbiert wird und nachfolgend auf der Oberfläche biologisch aktiven Komponente gebunden werden können.
Verwendung von Mehrfachkontrastmittel nach den Ansprüchen 1 bis 7 in Füllstoffen für Knochen und Zähnen.
Knochenzement, enthaltend Calciumphosphatzement und Mehrfachkontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7.