DE102020207195A1 - Nanopartikel als bioresorbierbare und röntgenopake Wirkstoffträger für die Therapie von Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse - Google Patents

Nanopartikel als bioresorbierbare und röntgenopake Wirkstoffträger für die Therapie von Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse Download PDF

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Abstract

Erfindungsgemäße Nanopartikel als bioresorbierbare und röntgenopake Wirkstoffträger für die Therapie von Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse sind dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Wolfram oder einer Legierung von mindestens 38 Masse-% Wolfram und mindestens einem weiteren der Elemente Molybdän, Rhenium, Tantal, Niob und Hafnium bestehen. An der äußeren Oberfläche oder einer auf der äußeren Oberfläche ausgebildeten Beschichtung mit einer biodegradierbaren Substanz sind Moleküle eines Wirkstoffs mit nachgewiesener Effektivität gegen maligne Tumorzellen von duktalen Adenokarzinomen und/oder PanNETs gebunden, so dass die Bindung besagter Wirkstoffmoleküle (W) mittels ersten Linker-Molekülen (L1) erfolgt, die sowohl mit den Wirkstoffmolekülen (W) als auch mit der Partikeloberfläche oder Beschichtung (2) kovalent verbunden sind.

Description

  • Die Fortschritte in der Krebsforschung in den letzten Jahrzehnten haben zu wesentlichen Verbesserungen der Therapiemöglichkeiten und Überlebensraten für viele Krebsarten geführt. Die Prognose für Bauchspeicheldrüsenkrebs (2016 etwa 18.400 Neuerkrankungen in Deutschland) ist hingegen noch immer äußerst ungünstig. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland bei etwa 9 %. Dies hat sowohl diagnostische als auch therapeutische Ursachen. Bauchspeicheldrüsenkrebs wird oft erst in späteren Stadien erkannt, da im Frühstadium in vielen Fällen keine oder unspezifische Symptome auftreten. Aufgrund des schnellen Wachstums und aggressiver Metastasierung (v. a. in die Leber, die Lymphknoten und die Lunge) sind die Tumoren bei einer Diagnose in späteren Stadien i. A. inoperabel und auch mit Chemo- oder Radiotherapie schwer zu behandeln. Aus therapeutischer Sicht ist die eingeschränkte Effektivität systemisch verabreichter Medikamente (z. B. Gemcitabin, Erlotinib oder Fluorouracil) problematisch. Aufgrund der kurzen Zirkulationsdauer der Wirkstoffe im Blutkreislauf werden therapeutisch wirksame Konzentrationen im Tumorgewebe nicht zuverlässig erreicht. Im Fall der duktalen Adenokarzinome (90-95 % der Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse) wird der Zutritt der Wirkstoffe zudem dadurch beeinträchtigt, dass die malignen Epithelzellen von desmoplastischem Stroma umgeben sind und dass die Tumoren abnormal verengte Blutgefäße aufweisen. Die Prognose für die selteneren neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PanNETs; 1-2 % der Fälle) ist allgemein besser. Die Therapie ist dennoch aufgrund der geringen Ansprechrate auf systemisch verabreichte Medikamente herausfordernd.
  • Der Einsatz nanopartikulärer Wirkstoffträger ermöglicht es, im Tumorgewebe eine höhere Wirkstoffkonzentration zu erreichen. An Nanoträger gebundene oder in ihnen verkapselte Wirkstoffe weisen eine längere Zirkulationsdauer und/oder ein günstigeres Freisetzungsprofil als ungebundene Wirkstoffe auf. Partikel als Nanoträger mit einem Durchmesser von weniger als 30 nm können außerdem das in duktalen Adenokarzinomen auftretende desmoplastische Stroma durchdringen. Zudem lassen sich Nanoträger mit Target-Molekülen funktionalisieren. Diese ermöglichen einen gezielten Wirkstofftransport ins Tumorgewebe, indem sie beispielsweise an Rezeptoren binden, die an der Zelloberfläche von Tumorzellen in höherem Maße gebildet werden. Ein spezifisch auf abnormale Zellen abzielender Wirkstofftransport verringert auch Nebenwirkungen durch toxische Effekte auf gesunde Zellen.
  • Es ist daher Aufgabe der Erfindung, Möglichkeiten für eine Verbesserung der therapeutischen Wirkung bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkarzinomen anzugeben.
  • Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit bioresorbierbaren, aus Refraktärmetall gebildeten Nanopartikeln gelöst. Die Nanopartikel sind gemäß Anspruch 1 ausgebildet. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung können mit in abhängigen Ansprüchen bezeichneten Merkmalen realisiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Nanopartikel sind als bioresorbierbare und röntgenopake Wirkstoffträger für die Therapie von Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse vorgesehen.
  • Im Sinne der Erfindung wird ein Material als bioresorbierbar bezeichnet, wenn es im Körper abbaubar ist und die Abbauprodukte entweder direkt aus dem Körper ausgeschieden werden oder im Zuge regulärer Stoffwechselprozesse verwendet bzw. in vom Körper verwendbare Formen umgewandelt werden. Ein Implantat oder ein Teil eines Implantats, das aus einem bioresorbierbaren Material gebildet ist, verliert nach der Implantation mit der Zeit seine ursprüngliche Form. Während des Abbaus können die Konzentrationen der im Material enthaltenen Elemente im Körper über die Normalwerte hinausgehen. Nach dem vollständigen Abbau des Materials am Ort der Implantation gehen diese Konzentrationen wieder auf die Normalwerte zurück.
  • Die Nanopartikel bestehen entweder aus reinem Wolfram oder aus einer Legierung, in der neben mindestens 38 Masse-% Wolfram mindestens ein weiteres chemisches Element, das ausgewählt ist aus Molybdän (Mo), Rhenium (Re), Tantal (Ta), Niob (Nb) und Hafnium (Hf), enthalten ist.
  • Die Nanopartikel sollten eine maximale Partikelgröße von 200 nm, die mittels dynamischer Lichtstreuung bestimmt werden kann, aufweisen. Vorteilhaft sollte die maximale Partikelgröße auf 30 nm begrenzt sein und die mittlere Partikelgröße 10 nm, die mittels dynamischer Lichtstreuung bestimmt werden kann, betragen.
  • Auf der äußeren Oberfläche der Nanopartikel kann eine Beschichtung mit einer biokompatiblen und bioresorbierbaren Substanz ausgebildet sein. An der äußeren Oberfläche der Partikel oder einer auf der äußeren Oberfläche ausgebildeten Beschichtung sind bioaktive Substanzen mittels Linker-Molekülen, bevorzugt kovalent, gebunden. Die bioaktiven Substanzen umfassen Wirkstoffe mit nachgewiesener Effektivität gegen maligne Tumorzellen von duktalen Adenokarzinomen und/oder PanNETs. Es können auch auf derartige maligne Tumorzellen ausgerichtete Target-Moleküle vorhanden sein.
  • Nanopartikel aus Wolfram sind aufgrund der Bioresorbierbarkeit und der starken Röntgenstrahlungsabsorption dieses Materials besonders geeignet für den Wirkstofftransport und dessen verbesserte gezielte Freisetzung für eine therapeutische Wirkung. Wirkstoffträger dieser Art zersetzen sich nach Erfüllung ihrer Funktion im Organismus. Die Ausscheidung erfolgt renal, da das Endprodukt der Korrosion von Wolfram unter physiologischen Bedingungen das gelöste Ion WO4 2- (Wolframat) ist. Wolfram ist aufgrund seiner hohen Ordnungszahl (Z = 74) und Dichte (p = 19,3 g/cm3) röntgenopak, wodurch sich die Möglichkeit einer Überwachung der Biodistribution durch röntgenbasierte bildgebende Verfahren (z.B. Computertomographie (CT)) bietet. Neben reinem Wolfram umfasst die Erfindung dabei auch Partikel aus Legierungen (mindestens 38 Masse-% Wolfram und mindestens ein weiteres Element ausgewählt aus Mo, Ta, Nb, Re, Hf), die die gleiche besondere Kombination von Bioresorbierbarkeit und starker Röntgenstrahlungsabsorption aufweisen.
  • Eine auf der äußeren Oberfläche der Partikel ausgebildete Beschichtung kann beispielsweise mit einem Beschichtungsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Protein, Kohlenhydrat und Kombinationen hiervon gebildet sein, besonders bevorzugt mit einem Beschichtungsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus humanes Serumalbumin, Dextran, Alginat und Kombinationen hiervon, gebildet sein. Die Beschichtung kann eine Verlängerung der Zirkulationsdauer der Nanopartikel im Blutkreislauf herbeiführen, so dass das Zeitintervall bis zur vollständigen Umwandlung des Nanopartikels zu dessen unter physiologischen Bedingungen löslichen Oxiden gegenüber dem unbeschichteten Zustand verlängert ist. Es kann insbesondere eine Zirkulationsdauer von mindestens 2 Stunden erreicht werden. Darüber hinaus kann die Beschichtung die Biokompatibilität der Nanopartikel verbessern. Darüber hinaus kann die Beschichtung die Dispersionsstabilität der Nanopartikel verbessern. Darüber hinaus kann die Beschichtung den Abbau der Nanopartikel im Organismus verzögern. Der vollständige Abbau eines beschichteten Nanopartikels sollte dabei innerhalb eines Zeitintervalls von maximal 21 Tagen nach der Verabreichung erreicht sein. Zudem können funktionelle Gruppen der Moleküle, aus denen die Beschichtung aufgebaut ist, dazu dienen, kovalente Bindungen zu Linker-Molekülen herzustellen, die wiederum kovalent mit einer bioaktiven Substanz verbunden sind.
  • Die Linker-Moleküle sollten mindestens zwei funktionelle Gruppen aufweisen. Bei jeder dieser Gruppen kann es sich bevorzugt um eine Carboxygruppe, eine Aminogruppe, eine Sulphatgruppe oder eine Phosphatgruppe handeln. Durch chemische Reaktionen mit funktionellen Gruppen der bioaktiven Substanzen sowie mit funktionellen Gruppen an der äußeren Oberfläche der Partikel oder einer auf der äußeren Oberfläche ausgebildeten Beschichtung wird mittels der Linker-Moleküle eine Verbindung zwischen Nanopartikel und bioaktiver Substanz (Wirkstoff bzw. Target-Molekül) hergestellt.
  • Die Auswahl der Linker-Moleküle sollte abgestimmt auf die verfügbaren funktionellen Gruppen der bioaktiven Substanzen und des jeweiligen Nanopartikels oder der auf der äußeren Oberfläche des Nanopartikels ausgebildeten Beschichtung, insbesondere Hydroxygruppen, Carboxygruppen und Aminogruppen, erfolgen. Für die Anbindung der Wirkstoffe und der Target-Moleküle können Linker-Moleküle unterschiedlicher chemischer Zusammensetzung eingesetzt werden.
  • In einer Ausführung werden Linker-Moleküle verwendet, die mindestens zwei Carboxygruppen aufweisen, insbesondere aliphatische Dicarbonsäuren wie Butandisäure (C4H6O4) oder Pentandisäure (C5H8O4). Stehen an der Oberfläche des Nanopartikels oder in der bioaktiven Substanz Hydroxygruppen zur Verfügung, wird im Zuge einer Kondensationsreaktion einer Carboxygruppe mit einer Hydroxygruppe eine kovalente Bindung (Esterbindung) erreicht.
  • In einer weiteren Ausführung können Linker-Moleküle eingesetzt werden, die mindestens eine Carboxygruppe und mindestens eine Aminogruppe aufweisen, insbesondere Monoamide der aliphatischen Dicarbonsäuren wie 4-Amino-4-Oxobutansäure (C4H7NO3) oder Aminosäuren wie β-Alanin (C3H7NO2) oder ε-Aminocapronsäure (C6H13NO2). Stehen an der Oberfläche des Nanopartikels oder in der bioaktiven Substanz Carboxygruppen oder Aminogruppen zur Verfügung, kann im Zuge einer Kondensationsreaktion einer Carboxygruppe und einer Aminogruppe eine kovalente Bindung (Amidbindung) erhalten werden.
  • In einer weiteren Ausführung können Linker-Moleküle eingesetzt werden, die mindestens eine Phosphatgruppe aufweisen, mittels der ein Partikel und eine bioaktive Substanz in Form einer Phospho-Diester-Bindung kovalent verbunden werden können.
  • Beispielhafte Wirkstoffe mit nachgewiesener Effektivität gegen maligne Tumorzellen von duktalen Adenokarzinomen und PanNETs sind 5-Fluorouracil, Gemcitabin und Erlotinib. Im Sinne der Erfindung sind die Wirkstoffe 5-Fluorouracil und/oder Erlotinib bevorzugt. Besonders bevorzugt enthält der Wirkstoff entweder Erlotinib oder eine Kombination von 5-Fluorouracil und Erlotinib, oder der Wirkstoff besteht daraus.
  • Ein bevorzugtes Target-Molekül für maligne Zellen von duktalen Adenokarzinomen ist Erlotinib, das an den an der Oberfläche solcher Zellen verstärkt ausgebildeten Epidermal Growth Factor Receptor binden kann. Es ist bekannt, dass ein Targeting der besagten Zellen ebenfalls durch Moleküle erfolgen kann, die an den Urokinase-Rezeptor (uPAR) oder Transmembranproteine, wie z. B. Galektin-3 oder CD47 binden.
  • Bevorzugte Target-Moleküle für maligne Zellen von PanNETs sind Somatostatin oder dessen Analoga und Derivate (z. B. Octreotid), da maligne Zellen von PanNETs in vielen Fällen Somatostatin-Rezeptoren in besonders hohem Maß ausbilden. Die Target-Moleküle können zusätzlich Struktureinheiten wie z.B. DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure), DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure) sowie deren Derivate enthalten, die die Komplexierung metallischer Ionen, bevorzugt von Radionukliden, erlauben. Die Verwendung derartiger Struktureinheiten eröffnet die Möglichkeit, Chemotherapie und Radiotherapie zu kombinieren, indem Radionuklide, wie z. B. 90Yb oder 177Lu, komplexiert werden. Insbesondere eignen sich die Verbindungen DOTA-TATE (DOTA-(Tyr3)-octreotate), DOTA-TOC ((DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))-octreotid) und DOTA-LAN (DOTA-(D)betaNal1-lanreotide).
  • Zur Verabreichung können die funktionalisierten Nanopartikel in einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz, beispielsweise phosphatgepufferter Salzlösung, dispergiert werden. Die Verabreichung kann durch Injektion oder Infusion erfolgen, wobei die Injektion oder Infusion entweder intravenös oder intraarteriell erfolgen kann. Die Verabreichung kann in Kombination mit Wirkstoffen wie z. B. dem zyklischen Peptid iRGD erfolgen, die das Eindringen von Nanopartikeln in das Tumorgewebe fördern.
  • Der wesentliche Vorteil der Erfindung gegenüber dem Stand der Technik besteht in der Kombination des gezielten Wirkstofftransports mit den günstigen bioresorbierbaren und röntgenopaken Eigenschaften der wolframbasierten Trägerpartikel. Dies erlaubt eine passive Freisetzung von Wirkstoffen im Zielgewebe mit anschließender schneller und vollständiger Entfernung des Trägermaterials Wolfram aus dem Körper. Darüber hinaus ist eine Kontrolle und Regulierung der Therapie durch röntgenbasierte bildgebende Verfahren wie CT möglich. Wirkstoffträger mit einer solchen Kombination von Eigenschaften sind nach dem Stand der Technik bislang nicht bekannt. Nanopartikuläre Wirkstoffträger, über die in der Fach- und Patentliteratur berichtet wird, basieren vorwiegend auf Polymeren und sind somit nicht durch übliche bildgebende Verfahren (CT, MRT) erfassbar.
  • Nachfolgend soll die Erfindung beispielhaft näher erläutert werden.
  • Dabei zeigen:
    • 1 in schematischer Form ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Nanopartikels und
    • 2 in schematischer Form ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Nanopartikels mit einer Beschichtung.
  • Ausführungsbeispiel:
  • Eine Suspension von Wolfram-Nanopartikeln wird durch Laser-Ablation von einem festen Target aus hochreinem Wolfram erzeugt. Die Ablation wird im organischen Medium Aceton durchgeführt. Die Verfahrensparameter werden so gewählt, dass der Mittelwert der Partikelgrößenverteilung in der Suspension, bestimmt durch dynamische Lichtstreuung, bei etwa 10 nm liegt. Durch Ultrazentrifugierung werden aus dieser Suspension diejenigen Wolfram-Nanopartikel isoliert, die eine Partikelgröße von 10 ± 1,5 nm aufweisen. In einem weiteren Zentrifugierungsschritt werden diese separierten Nanopartikel 1 aus dem organischen Medium abgetrennt.
  • Diese Nanopartikel 1 werden mit dem Zytostatikum 5-Fluorouracil als Wirkstoff W und dem Somatostatin-Analog DOTA-TATE als Target-Molekül T funktionalisiert. Dies geschieht mittels eines ersten Linker-Moleküls L 1 aus der Gruppe der aliphatischen Dicarbonsäuren, das zwei Carboxygruppen als funktionelle Gruppen aufweist. Durch Reaktion einer COOH-Gruppe mit der OH-Gruppe an der äußeren Oberfläche eines Wolfram-Partikels wird eine kovalente Bindung zwischen dem Nanopartikel und dem Linker-Molekül L1 erreicht. An einer anderen Stelle des ersten Linker-Moleküls L1 wird mittels der zweiten COOH-Gruppe eine kovalente Bindung zu einer der bioaktiven Substanzen hergestellt. Sowohl DOTA-TATE als auch 5-Fluorouracil weisen die dafür erforderliche funktionelle Gruppe auf.
  • Die biofunktionalisierten Nanopartikel 1 werden durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und Nanofiltration konzentriert und isoliert. Zur Erhöhung der Biokompatibilität werden die Nanopartikel 1 mit humanem Serumalbumin beschichtet, um eine Beschichtung 2 auszubilden. Dies erfolgt durch Inkubation in einer Lösung des Albumins in hochreinem Wasser. An diesen Schritt schließt sich wiederum eine Nanofiltration an, die neben der Isolierung der Nanopartikel 1 auch der Sterilisation dient. Um eine Aufbewahrung zu ermöglichen, erfolgt eine Gefriertrocknung der biofunktionalisierten Nanopartikel 1.
  • Für die Verabreichung werden die funktionalisierten Nanopartikel 1 in phosphatgepufferter Salzlösung (137 mM/l NaCl, 2,7 mM/l KCl, 10 mM/l Na2HPO4, 1,8 mM/l KH2PO4) redispergiert. Die Verabreichung erfolgt durch intravenöse Infusion.
  • Eine beispielhafte Ausführung der erfindungsgemäßen Nanopartikel 1 ist in 1 dargestellt. 1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen biofunktionalisierten Nanopartikels 1, der mittels der ersten Linker-Moleküle L1 mit Wirkstoff-Molekülen W und mittels der zweiten Linker-Moleküle L2 mit Target-Molekülen T verbunden ist. Die zwischen dem Nanopartikel 1 und den Linker-Molekülen L1 bzw. L2 sowie zwischen den Linker-Molekülen L1 bzw. L2 und den Molekülen der bioaktiven Substanzen verlaufenden Striche stellen kovalente Bindungen dar. 2 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Nanopartikels in einer weiteren Ausführung. Hierbei ist auf dem Nanopartikel 1 eine Beschichtung 2 aus einer bioresorbierbaren und biokompatiblen Substanz ausgebildet. Die Linker-Moleküle L1 und L2 sind in dieser Ausführung kovalent mit Molekülen der Beschichtung 2 verbunden.

Claims (12)

  1. Nanopartikel als bioresorbierbare und röntgenopake Wirkstoffträger für die Therapie von Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Wolfram oder einer Legierung von mindestens 38 Masse-% Wolfram und mindestens einem weiteren der Elemente Molybdän, Rhenium, Tantal, Niob und Hafnium bestehen, dass an der äußeren Oberfläche oder einer auf der äußeren Oberfläche ausgebildeten Beschichtung mit einer biodegradierbaren Substanz Moleküle eines Wirkstoffs mit nachgewiesener Effektivität gegen maligne Tumorzellen von duktalen Adenokarzinomen und/oder PanNETs gebunden sind und dass die Bindung besagter Wirkstoffmoleküle (W) mittels ersten Linker-Molekülen (L1) erfolgt, die sowohl mit den Wirkstoffmolekülen (W) als auch mit der Partikeloberfläche oder Beschichtung (2) kovalent verbunden sind.
  2. Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel (1) eine maximale Partikelgröße von 200 nm aufweisen.
  3. Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel eine maximale Partikelgröße von 30 nm und eine mittlere Partikelgröße von 10 nm aufweisen.
  4. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass an der äußeren Oberfläche der Nanopartikel oder einer auf der äußeren Oberfläche ausgebildeten Beschichtung (2) mit einer bioresorbierbaren Substanz zusätzlich Target-Moleküle (T) mittels zweiten Linker-Molekülen (L2), bevorzugt kovalent, angebunden sind.
  5. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung mit einem Beschichtungsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Protein, Kohlenhydrat und Kombinationen hiervon gebildet ist, besonders bevorzugt mit einem Beschichtungsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus humanem Serumalbumin, Dextran, Alginat und Kombinationen hiervon gebildet ist.
  6. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung so ausgebildet und zusammengesetzt ist, dass das Zeitintervall bis zur vollständigen Umwandlung des Nanopartikels zu dessen unter physiologischen Bedingungen löslichen Oxiden gegenüber dem unbeschichteten Zustand verlängert ist.
  7. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff gegen maligne Tumorzellen 5-Fluorouracil und/oder Erlotinib, bevorzugt entweder Erlotinib oder eine Kombination von 5-Fluorouracil und Erlotinib, enthält oder daraus besteht.
  8. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Target-Moleküle (T) für maligne Zellen von duktalen Adenokarzinomen Erlotinib enthalten oder daraus bestehen.
  9. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Target-Moleküle (T) für maligne Zellen von PanNETs Somatostatin, Somatostatin-Analoga oder Somatostatin-Derivate sind.
  10. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Target-Moleküle (T) Struktureinheiten enthalten, die eine Komplexierung metallischer Ionen, bevorzugt eine Komplexierung von Radionukliden, insbesondere von den in der Radiotherapie eingesetzten Ionen 90Yb oder 177Lu, ermöglichen.
  11. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Linker-Moleküle (L1, L2) mindestens zwei funktionelle Gruppen enthalten, wobei es sich bei jeder der Gruppen um eine Carboxygruppe, eine Aminogruppe, eine Sulphatgruppe oder eine Phosphatgruppe handelt.
  12. Nanopartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass erste Linker-Moleküle (L1) zur Anbindung eines Wirkstoffs mit nachgewiesener Effektivität gegen maligne Tumorzellen von duktalen Adenokarzinomen und/oder PanNETs und zweite Linker-Moleküle (L2) zur Anbindung von Target-Molekülen (T) an der jeweiligen Oberfläche vorhanden sind.
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