DE69630727T2

DE69630727T2 - Radioaktiven Chitosankomplex und deren Anwendung in Strahlungstherapie

Info

Publication number: DE69630727T2
Application number: DE69630727T
Authority: DE
Inventors: Kyoung-Bae Yongsan-Ku Park; Young-Mi Nowon-Ku Kim; Jae-Rock Sungdong-Ku Kim
Original assignee: Korea Atomic Energy Research Institute KAERI
Current assignee: Korea Atomic Energy Research Institute KAERI
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2016-03-09
Also published as: EP0730871A1; CN1343522A; KR100190957B1; JP3048915B2; CN1131072C; CN1196498C; KR960033472A; EP0730871B1; CN100528242C; DE69630727D1; CN1343521A; JPH08311105A; PT730871E; ATE254481T1; DK0730871T3; CN1139116A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen radioaktiven Chitosan-Komplex, dessen Makroaggregat und ein Set zur Herstellung des radioaktiven Chitosan-Komplexes, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Strahlentherapie.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen radioaktiven Chitosan-Komplex, der durch Markieren von Chitosan mit Radionukliden gebildet wird und ein radioaktives Chitosan-Makroaggregat, gebildet, indem aus dem Chitosan-Komplex Partikel erzeugt werden und ein Set zur Herstellung eines radioaktiven Chitosan-Komplexes.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Chitosan-Komplexes durch Reaktion von Radionuklid-Lösung mit Chitosan-Lösung und das Verfahren zur Herstellung des radioaktiven Chitosan-Makroaggregats durch Hinzufügen von alkalischer Lösung zu dem radioaktiven Chitosan-Komplex.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von radioaktivem Chitosan-Komplex und dessen Makroaggregat zur inneren Strahlentherapie, wobei die krankhaften Veränderungen mit Strahlung behandelt werden, die aus dem radioaktiven Material emittiert wird, das den krankhaften Veränderungen unmittelbar zugeführt wird.
Stand der Technik
Es existieren zwei Arten von Strahlentherapien, die eine ist die externe Strahlentherapie, bei der krankhafte Veränderungen mit Strahlen behandelt werden, die von außerhalb des Körpers ausgestrahlt werden und die andere ist die innere Strahlentherapie, bei der krankhafte Veränderungen mit Strahlen behandelt werden, die von in dem Körper verabreichten radioaktiven Materialien ausgestrahlt werden.
Bis heute findet die externe Strahlentherapie umfangreiche Verwendung, aber es tritt das Problem auf, dass normales Gewebe oder Organe bestrahlt und geschädigt werden, da starke Strahlung verwendet werden sollte, um die krankhafte Veränderung zu erreichen.
Daher wurde die innere Strahlentherapie entwickelt, bei der nur die krankhaften Veränderungen, denen das radioaktive Material unmittelbar verabreicht wurde, bestrahlt werden.
Da die Strahlung in der krankhaften Veränderung emittiert wird, können in der inneren Strahlentherapie radioaktive Materialien geringerer Stärke verwendet werden und es werden demzufolge nur krankhafte Veränderungen bestrahlt und andere Organe können vor der Strahlung geschützt werden.
Wegen der ausgezeichneten Wirkung fand die innere Strahlentherapie in der letzten Zeit umfangreiche Anwendung.
Die mit der inneren Strahlentherapie behandelten repräsentativen Krankheiten sind Krebs und rheumatoide Arthritis.
Das Verfahren zur Behandlung von Krebs und rheumatoider Arthritis kann im wesentlichen eingeteilt werden in die medizinische Behandlung, die chirurgische Behandlung und die Strahlenbehandlung, wobei die medizinische Behandlung und die Strahlenbehandlung bei weitem dominieren. Da aus einem Bericht bekannt ist, dass lediglich 5% des Leberkrebses mit Hilfe der chirurgischen Behandlung behandelbar sind, findet die chirurgische Behandlung nur selten Anwendung.
Wenn die Antikrebs-Wirkstoffe oral oder intravenös verabreicht werden, ist es erforderlich, dass eine große Menge von Wirkstoffen appliziert wird, da die Wirkstoffe durch den Blutfluss im ganzen Körper verteilt werden und lediglich eine geringe Menge in der krankhaften Veränderung akkumuliert wird, so dass eine nachteilige Wirkung die Folge ist.
Unlängst hat die Strahlentherapie, insbesondere die innere Strahlentherapie zur Behandlung von Krebs und Arthritis umfangreiche Anwendung gefunden.
Beispielsweise basiert das Leberarterien-Verfahren auf der Tatsache, dass Hepatomzellen Nährstoffe aus der Leberarterie beziehen und normale Leberzellen Nährstoffe aus der Lebervene beziehen und darauf, dass radioaktive Materialien mit markiertem Radionuklid anstatt intravenös direkt in die Leberarierte injiziert werden, um zu verhindern, dass die Hepatomzellen die Nährstoffe aufnehmen und um mehr radioaktive Materialien in den Hepatomzellen zu akkumulieren.
Die innere Strahlentherapie wird auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Krebs in Form von Zysten wie beispielsweise Hepatomen, Gehirntumoren, Brusttumoren, Eierstocktumoren und ähnlichem angewendet.
Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis kann eine chirurgische Synovektomie oder eine Strahlen-Synovektomie angewendet werden. Die Strahlen-Synovektomie ist eine plausible Technik um die chirurgische Synovektomie zu ersetzen und es ist ein Verfahren zum einfachen Entfernen der entzündeten Region des Synoviums durch β-Strahlung, indem radioaktive Materialien, die mit β-emittierenden Radionukliden markiert sind, direkt injiziert werden. Die Strahlen-Synovektomie hat den Vorzug, dass es eine einfache Operation ist und keine postoperativen Komplikationen auftreten. Bei der Behandlung von Krebs oder Arthritis mit Strahlung, die aus radioaktiven Materialien in der krankhaften Veränderung emittiert wird, sollten die der krankhaften Veränderung verabreichten radioaktiven Materialien nur in der krankhaften Veränderung verbleiben und nicht aus der krankhaften Veränderung austreten.
Wenn die in die krankhafte Veränderung verabreichten radioaktiven Materialien aus der krankhaften Veränderung austreten, werden die radioaktiven Materialien durch den Blutfluss im gesamten Körper verteilt und in anderen Geweben, insbesondere im Knochenmark, akkumuliert, was zu verhängnisvollen Schäden führt.
Bei der inneren Strahlentherapie sollten die verabreichten radioaktiven Materialien in der krankhaften Veränderung verbleiben und es werden zu diesem Zweck Radionuklide in Kombination mit Trägern verwendet.
Ein Träger wird unter der Maßgabe, dass der Träger in vivo und in vitro eine hohe Affinität in Bezug auf Radionuklide hat, ein idealer Träger, dass er gleichmäßig in der krankhaften Veränderung verteilt werden kann, dass er ohne Entzündung in der krankhaften Veränderung absorbiert werden kann, dass dessen Halbwertszeit größer als die des Radionuklids ist und dass er nach Zerfall des Radionuklids zersetzt und ausgeschieden werden kann.
Um ideale radioaktive Materialien zu entwickeln wurden einige Techniken vorgeschlagen.
Zuerst gab es einen Bericht, der die anhaltende Freisetzung von radioaktiven Materialien, die durch Suspendieren von ¹³¹I in hochviskosem Lipiodol erhalten wurden, betraf.
In Lipiodol suspendiertes ¹³¹I hat keine breite Anwendung gefunden, da Schäden an anderen Organen oder Geweben durch relativ hochenergetische γ-Strahlen, die zusammen mit den β-Strahlen emittiert werden, verursacht werden können und dass in die Leberarterie eingeflößte ¹³¹I in Lipiodol in großen Mengen akkumuliert werden kann, insbesondere in der Lunge.
Anschließend wurden kolloidales Y-90 (Yttrium 90) oder Au-198 (Gold 198) entwickelt.
In diesem Fall besteht das Problem, dass normales Gewebe geschädigt werden kann, da die radioaktiven Materialien aus der krankhaften Veränderung austreten, da die Partikelgröße zu klein ist, um in der krankhaften Veränderung zu verbleiben. Darüber hinaus emittieren sie hochenergetische γ-Strahlen von relativ hoher Halbwertszeit [Fellfinger et al., Weinz Inn. Med., 33, 351 (1952)].
Es wurde berichtet, dass Harz [Turner et al., Nucl. Med. Comm., 15, 545 (1994)], Keramik und Glasperlen als Träger verwendet werden können [Andrews et al., J. Nucl. Med. 35, 1637 (1994)].
Da sie nicht abbaubar sind, treten sie nicht aus, aber es bleibt das Problem, dass sie vom Körper nach dem Zerfall der Radionuklide nicht ausgeschieden werden.
Es wurden ¹⁶⁵Dy-FHMA (¹⁶⁵Dysprosium-Eisenhydroxid-Makroaggregate), in Eisenhydroxid-Makroaggregaten enthaltene ¹⁶⁵Dysprosium-Partikel entwickelt [Haling et al., Nucl. Sci. and Eng., 110, 344 (1992)]. Es besteht jedoch das Problem, dass die Verfahren zur Herstellung kompliziert sind und das Eisen im Körper akkumuliert werden kann.
Unlängst wurde ¹⁶⁵Dy-HMA (¹⁶⁵Dysprosium-Hdroxid-Makroaggregate), ¹⁶⁵Dysprosium-Partikel, die kein Eisen enthalten, entwickelt [McLaren et al., Eur. J. Nucl. Med., 16, 627 (1990)].
Es besteht jedoch eine Limitierung in der Verwendung von ¹⁶⁵Dy-HMA, da ¹⁶⁵Dy-HMA durch Bestrahlen von stabilem ¹⁶⁴Dy mit Neutronen in einem Kernreaktor hergestellt wird. Das bedeutet, dass dessen Halbwertszeit zu kurz ist, um es in Krankenhäusern einzusetzen, die von einem Kernreaktor weit entfernt sind.
Es wurden Partikel entwickelt, die ¹⁵³Sm, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y in Silikatperlen mit Alkalimetallen enthalten [USP 5,011,797]. ¹⁶⁶Ho-Mikrosphärenpartikel werden hergestellt durch Bestrahlen mit Neutronen im Kernreaktor, nachdem ¹⁶⁵Ho- Microsphärenpartikel in der Größe von 1 bis 15 μm aus der Mischung von Poly-L-Milchsäure, Poylvinylalkohol, Acetyllacton und Chloroform erhalten wurden [J. Nucl. Med., 33, 398 (1992)]. Es besteht jedoch das Problem, dass das Polymer während der Neutronenbestrahlung in dem Kernreaktor zersetzt werden kann und das Verfahren zur Herstellung ist kompliziert.
Darüber hinaus wurden bioabbaubare und biokompatible Partikel aus ¹⁵³Sm-Hydroxyapatit entwickelt.
Es besteht jedoch das Problem, dass sie nicht gleichmäßig in krankhaften Veränderungen verteilt werden können und im Injektor verbleiben können, wenn sie dem Patienten verabreicht werden, da sie den Zustand von Partikeln aufweisen und nicht in Form einer Lösung vorliegen.
Wie aus den oben genannten Fällen bekannt ist, sollten die der krankhaften Veränderung verabreichten radioaktiven Materialien zur inneren Strahlentherapie nicht aus der krankhaften Veränderung austreten.
Um das Austreten von verabreichten radioaktiven Materialien aus der krankhaften Veränderung zu minimieren, wurden zuerst kolloidale Materialien wie z. B. ¹⁹⁸Au und anschließend Makroaggregate entwickelt; eine Lösung wurde nie verwendet.
Im Hinblick auf eine gleichmäßige Verteilung in der krankhaften Veränderung ist die Reihenfolge für die Verteilung Lösung > Kolloid > Partikel, wobei die Lösung am besten im Hinblick auf die gleichmäßige Verteilung ist.
In anderen Worten können im Fall der Verwendung von Partikeln die Partikel nicht gleichmäßig verteilt werden und der therapeutische Effekt ist daher nicht gut; wenn mehr Partikel in einem Bereich verteilt werden, wird dieser Bereich überbestrahlt und wenn weniger Partikel in einem anderen Bereich verteilt werden, wird die Strahlungsmenge unterhalb der wirksamen Dosis liegen.
Da die erforderliche Bestrahlungsmenge in Abhängigkeit der Krankheiten differiert, sollte die Größe der Partikel gesteuert werden, um der erforderlichen Bestrahlungsmenge zu genügen.
So ist beispielsweise die optimale Größe zum Behandeln eines Häpatoms 15 bis 40 μm und zum Behandeln rheumatoider Arthritis 1 bis 5 μm. Es ist jedoch schwierig Partikel in optimaler Größe herzustellen, da ein kompliziertes Verfahren wegen des Problems, dass die Beschäftigten bestrahlt werden, nicht angewendet werden kann.
Ferner können Partikel zurückbleiben, nachdem die Partikel in Patienten injiziert wurden.
Obgleich wir, wie oben dargestellt, viele Probleme bei der Verwendung von Partikeln sehen, wurden Partikel verwendet und Lösungen nie verwendet, da der wichtigste Punkt bei der inneren Strahlentherapie der Umstand ist, dass die verabreichten radioaktiven Materialien nicht aus der krankhaften Veränderung austreten sollen.
Als ein Ergebnis extensiver Studien haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung das Partikel-Problem und das Lösungs-Problem gelöst, indem sie den radioaktiven Chitosan-Komplex erfunden haben.
Zusammenfassung der Erfindung
Der radioaktive Chitosan-Komplex ist ein neues Agens zur inneren Strahlentherapie; er liegt bei saurem pH-Wert in Form einer Lösung und bei dem pH-Wert des menschlichen Körpers im Gel-Zustand vor.
Das bedeutet, dass er in Säure in Form einer Lösung vorliegt, um das Partikel-Problem zu kompensieren und nach Verabreichen an der krankhaften Veränderung liegt er im Gel-Zustand vor und tritt nicht aus der krankhaften Veränderung aus.
Ferner ist der radioaktive Chitosan-Komplex ein natürliches, biokompatibles und bioabbaubares Produkt, das nach dem Zerfall ausgeschieden werden kann.
Darüber hinaus ist es offensichtlich, dass der radioaktive Chitosan-Komplex der vorliegenden Erfindung so wie bisher in Partikelform verwendet werden kann.
Des weiteren kann der radioaktive Chitosan-Komplex der vorliegenden Erfindung in einem Set verwendet werden, in dem die radioaktive Lösung und lyophilisiertes Chitosan, die im voraus hergestellt werden, vor der Verabreichung bei dem Patienten gemischt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es einen neuen radioaktiven Chitosan-Komplex, ein radioaktives Chitosan-Komplex-Makroaggregat und ein Set zur Herstellung des radioaktiven Chitosan-Komplexes bereitzustellen, so wie ein Verfahren zur Herstellung desselben und die Verwendung zu inneren Strahlentherapie.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden im Detail erklärt werden.
I. Radioaktiver Chitosan-Komplex
Radioaktive Materialien zur inneren Strahlentherapie sollten in der krankhaften Veränderung verbleiben und nach dem Zerfall ausgeschieden werden.
Zu diesem Zweck werden Radionuklide in Kombination mit Trägern verwendet. In diesem Fall sind die Affinität des Radionuklids zu dem Träger und die Größen desselben wichtig.
In der vorliegenden Erfindung wird Chitosan, das eine ausgezeichnete Biokompatibilität und Bioabbaubarkeit aufweist, als ein Träger des Radionuklids verwendet.
Chitosan kann einfach erhalten werden durch Hydrolyse von Chitin, ein Polysaccharid von N-Acetylglucosamin mit β-(1–4)-Bindung, das im Überfluss in den Schalen von Hummer, Krabben, Shrimps und Austern oder ähnlichem vorkommt.
Chitosan, ein Polymer aus 2-Deoxy-2-amino-D-glucose, erhalten durch Deacetylierung des Acetamids von Chitin, bildet mit Schwermetallen Chelate und es wird daher berichtet, dass Chitosan als ein Mittel zum Entfernen von Schwermetallen verwendet werden kann (USP 5,336,415) und als ein Mittel zur anhaltenden Freisetzung von Wirkstoffen.
Solche Charakteristika werden den freien Amingruppen des Chitosans zugeschrieben, die mit metallischen Kationen Chelate bilden und die Bindungsaffinität von Chitosan ist höher als die von Chitin.
Chitosan, als eßbares nicht-toxisches Produkt bekannt, kann als bioabbaubare Nahtseide verwendet werden, da es bioabbaubar ist und kann als künstliche Nierenmembran und als Schutzmembran für verbrannte Haut verwendet werden, da es eine Anti-Geschwür-Wirkung und Antitumoraktivität aufweist [Kubota et al., Chem. Soc. Jpn., 66, 1807 (1993)].
Das wichtigste Charakteristikum von Chitosan ist, dass Chitosan bei saurem pH-Wert in Lösung existiert und sich bei höherem pH-Wert in ein Gel und in Partikel verwandelt.
In der vorliegenden Erfindung wurden eine radioaktive Chitosan-Komplex-Lösung und ein radioaktives Chitosan-Komplex-Makroaggregat unter Verwendung der oben genannten Charakteristika entwickelt.
Das Molekulargewicht von Chitosan, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist zwischen 100.000 und 1.000.000. Das bevorzugte Molekulargewicht von Chitosan ist zwischen 200.000 und 800.000. Das am meisten bevorzugte Molekulargewicht von Chitosan ist zwischen 300.000 und 500.000.
Das Molekulargewicht von Chitosan kann gemäß dem Verhältnis von 2-Deoxy-2-aminoglucose-Einheiten und 2-Deoxy-2-acetamidoglucose-Einheiten, die bei der Hydrolyse von Chitin erhalten werden, im Bereich von Tausenden bis Millionen verändert werden.
Je höher das Molekulargewicht ist, desto höher ist die Viskosität.
Chitosan, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, enthält die Derivate von Chitosan, wie beispielsweise S-Derivate und P-Derivate.
Das Radionuklid, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann jedes Radionuklid enthalten, das zur Behandlung von menschlichen Krankheiten verwendet werden kann, einschließlich β-Strahlungsemittern. Das Radionuklid der vorliegenden Erfindung kann β-Strahlungsemitter, γ-Strahlungsemitter der ein Radionuklid, das β-Strahlung zusammen mit γ-Strahlung emittiert, enthalten.
Da bevorzugte Radionuklid ist ein β-Strahlungsemitter, wie beispielsweise ¹⁹⁸Au, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, ³²P, ¹⁶⁹Er, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm oder ¹⁶⁵Dy, die entsprechend dem Zweck der Behandlung ausgewählt werden können. ¹⁹⁸Au emittiert zusammen mit β-Strahlen hochenergetische γ-Strahlen und hat eine relativ hohe Halbwertszeit von 2,7 Tagen. ³²P und ⁹⁰Y emittieren β-Strahlen, aber keine γ-Strahlen und haben relativ hohe Halbwertszeiten.
¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm und ¹⁶⁹Er emittieren niederenergetische γ-Strahlen zusammen mit hochenergetischen β-Strahlen und haben moderate Halbwertszeiten.
Von diesen γ-Emittern sind Lanthan-Radionuklide wie beispielsweise ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁵³Sm und ¹⁶⁹Er zur inneren Strahlentherapie am besten geeignet, da sie zusammen mit niederenergetischen γ-Strahlen hochenergetische β-Strahlen emittieren, durch welche das dem Körper verabreichte Radionuklid einfach detektiert werden kann.
II. Herstellung von radioaktivem Chitosan-Komplex
In der vorliegenden Erfindung kann der radioaktive Chitosan-Komplex, das neue Agens zur inneren Strahlentherapie, durch Markieren von Chitosan mit Radionukliden hergestellt werden.
Die Herstellung von radioaktivem Chitosan-Komplex wird im folgenden im Detail erklärt werden.
Der radioaktive Chitosan-Komplex kann durch Hinzufügen von Radionuklid-Lösung zu Chitosan-Lösung hergestellt werden.
Die Chitosan-Lösung kann einfach durch Auflösen in saurer Lösung hergestellt werden, da Chitosan in saurer Umgebung löslich ist und in alkalischer Umgebung unlöslich ist.
Die bevorzugte Säure kann aus Säuren gewählt werden, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure oder Ameisensäure.
Da das Radionuklid, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, in Wasser löslich sein sollte, können lösliche Radionuklid-Nitrate oder Radionuklid-Chloride wie beispielsweise ¹⁶⁵Dy(NO₃)₃, ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃, ¹⁶⁵DyCl₃ oder ¹⁶⁶HoCl₃ verwendet werden.
Wie oben gezeigt, kann die Radionuklid-Lösung durch Lösen des Radionuklids hergestellt werden, das durch Bestrahlen des Oxids oder Nitrats des stabilen Nuklids, wie beispielsweise ¹⁶⁴Dy und ¹⁶⁵Ho, mit Neutronen im Kernreaktor hergestellt wird. Zu dem radioaktiven Oxid wurde HCl hinzugefügt, um es in das radioaktive Chlorid zu überführen und das resultierende radioaktive Chlorid wurde anschließend in Wasser gelöst.
Die radioaktive Chitosan-Lösung kann hergestellt werden durch Vermischen der Radionuklid-Lösung und der Chitosan-Lösung, die durch Lösen von Chitosan in Säure hergestellt wurde.
Im Vergleich zu dem bekannten Verfahren, bei dem Makroaggregate aus dem radioaktiven Isotop hergestellt werden sollten, hat solch ein neues Verfahren den Vorteil, dass Beschäftigte vor Bestrahlung geschützt werden können und die Zersetzung von Trägern durch Neutronenbestrahlung kann verhindert werden.
Im Folgenden werden die Faktoren, die die Herstellung des Chitosan-Komplexes, wie zum Beispiel der pH-Wert der Reaktionsmischung, die Reaktionszeit, die Konzentration des Chitosans, die Konzentration der Radionuklide und die Viskosität des Chitosans erklärt werden.
In Experimenten wurde ¹⁶⁶Ho als Radionuklid und die schnelle Dünnschichtchromatographie (instant thin layer chromatography, ITLC) an Kieselsäure (ITLC-SA) durchgeführt. Mit MeOH : H₂O : Essigsäure (49 : 49 : 2) als Entwicklungslösung ist der R_f-Wert für Holmium 0,8 bis 1,0 und der R_f-Wert für den Ho-Chitosan-Komplex 0,2 bis 0,4.
<Experiment 1> pH-Wert der Reaktionsmischung zur Bildung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
Dieses Experiment wurde durchgeführt, um den optimalen pH-Wert aufzufinden, bei dem Chitosan Chelate mit einem Radionuklid bildet.
Eine Chitosan-Lösung wurde hergestellt, indem 30 mg Chitosan in 4 ml 1%-iger Essigsäure aufgelöst wurden. 0,5N HCl oder 0,5 NaOH wurden hinzugefügt, um den pH-Wert der Lösung von Chitosan auf einen pH-Wert von 1,47, 2,00, 2,78, 3,53, 4,03, 5,00 bzw. 6,00 einzustellen. Zu der Chitosan-Lösung wurden 0,1 ml 10%-iges ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O hinzugefügt und die Lösung wurde gerührt und für 30 Minuten gehalten.
Tabelle 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, ist die Markierungsausbeute des Radionuklids abhängig vom pH-Wert der markierenden Chitosan-Lösung.
Die Markierungsausbeute war bei einem pH-Wert von 2,5 bis 3,5 höher als 99% und unterhalb eines pH-Wertes von 2,5 oder oberhalb eines pH-Wertes von 3,5 20 bis 30%, wo das Holmium annähernd zurückblieb ohne Bildung eines Chelats. Ferner ging die Chitosan-Lösung oberhalb eines pH-Wertes von 6,0 in den Gel-Zustand über.
Folglich ist der bevorzugte pH-Wert zur Bildung eines Chelats 2,0 bis 4,0, der besonders bevorzugte pH-Wert ist 2,5 bis 3,5.
<Experiment 2> Reaktionszeit zur Bildung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
0,1 ml (3,74 mg) 10%-iges ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O wurden zu einer Lösung von Chitosan (30 mg/4 ml) hinzugefügt, der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt und gerührt. Die Proben wurden bei 5, 10, 20, 30, 60 Minuten genommen und es wurde die Markierungsausbeute bestimmt.
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, ist die Markierungsausbeute nach 10 Minuten größer als 95%, das heißt die Bildung des Chitosan-Komplexes war nach 10 Minuten annähernd vollständig.
Es zeigt sich, dass die Bildungskonstante des Chitosan-Chelats sehr hoch ist und folglich wird der Chitosan-Komplex durch Reaktion einer Radionuklid-Lösung mit einer Chitosan-Lösung innerhalb von 10 Minuten gebildet.
<Experiment 3> Konzentration von Chitosan zur Bildung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
Chitosan-Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen, deren pH-Wert auf 3,0 eingestellt war, wurden hergestellt, 4 mg/4 ml, 10 mg/4 ml, 20 mg/4 ml, 25 mg/4 ml, 30 mg/4 ml bzw. 35 mg/4 ml. 0,1 ml einer 10%-iges ¹⁶⁶Ho(NO)₃·5 H₂O wurde zu der Chitosan-Lösung hinzugefügt, die Lösung wurde gerührt und für 30 Minuten gehalten.
Tabelle 3
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, ist die Markierungsausbeute größer als 99%, wenn 35 mg Chitosan in 4 ml 1%-iger Essigsäure enthalten ist. Die Markierungsausbeute ist sehr niedrig, wenn weniger als 25 mg Chitosan enthalten ist.
Daher ist es erforderlich, die Chitosan-Lösung in einer Konzentration oberhalb von 0,75 % herzustellen, um einen Ho-Chitosan-Komplex mit 3,74 mg Holmium zu bilden.
<Experiment 4> Die Holmium-Menge zur Bildung des Ho-Chitosan-Komplexes
¹⁶⁶HO(NO₃)₃·5 H₂O in unterschiedlichen Konzentrationen (die Menge des enthaltenen Holmium: 3,74 mg, 7,48 mg, 11,22 mg, 14,96 mg, 22,44 mg, 29,92 mg) wurde zu einer Chitosan-Lösung (35 mg/4 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde gerührt und für 30 Minuten gehalten.
Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 ersichtlich, war die Markierungsausbeute größer als 99%, wenn 7,48 mg Holmium hinzugefügt wurden. Wenn 11,22 mg Holmium hinzugefügt wurden, verblieb unreagiertes Holmium in großer Menge. Die Fähigkeit zur Bildung des radioaktiven Chitosan-Komplexes war größer als 98%, wenn das Verhältnis von Chitosan zu Holmium unterhalb von 3,6 : 1 in Chitosan war.
Daher ist das bevorzugte Verhältnis von Chitosan zu Holmium zur Bildung des Ho-Chitosan-Komlexes 1–4 : 1, besonders bevorzugt 3–4 : 1.
<Experiment 5> Viskosität von Chitosan zu Bildung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
Chitosan-Lösungen, deren pH-Wert auf 3,0 eingestellt war, wurden in verschiedenen Viskositäten hergestellt, 4 cps, 50 cps, 100 cps, 150 cps und 170 cps. 0,1 ml 10%-iger ¹⁶⁶HO(NO₃)₃·5 H₂O wurden zu der Chitosan-Lösung hinzugefügt, die Lösung wurde gerührt und für 30 Minuten gehalten.
Tabelle 5
Wie aus Tabelle 5 ersichtlich, verblieb das Holmium dann, wenn die Viskosität des Chitosans niedriger als 100 cps ist, annähernd im nicht markierten Zustand. Die bevorzugte Viskosität des Chitosans ist 100 bis 200 cps und besonders bevorzugt 130 bis 170 cps.
Da die Viskosität um so höher ist, je höher das Molekulargewicht ist, kann man es auch so formulieren, dass die Bildung des Komplexes von dem Molekulargewicht abhängt.
<Experiment 6> Das Stabilisierungsmittel zur Bildung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
Wenn ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O (50 mCi) zu der Chitosan-Lösung ohne Stabilisierungsmittel hinzugefügt wurde, entstand eine verdünnte Lösung und mehr als 70% des enthaltenen Holmiums wurden als freies Holmium getrennt.
Unter Verwendung von Gelatine als Stabilisierungsmittel änderte sich die Farbe der Lösung in die Farbe Gelb und der Großteil des Holmiums wurde getrennt.
Bei Verwendung von 40 mg Ascorbinsäure war der Komplex über 8 Stunden stabil (die radiochemische Reinheit ist oberhalb von 99%). Die Stabilität der Lösung mit Ascorbinsäure wurde in den Mengen von 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg bzw. 40 mg bestimmt und die radiochemische Reinheit war oberhalb von 99%, wenn 30 mg Ascorbinsäure hinzugefügt wurden.
Gentisinsäure, Gelatine und Ascorbinsäure können als Stabilisierungsmittel von Chitosan verwendet werden.
Die bevorzugte Menge an Ascorbinsäure ist 10 bis 30 mg für ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O (50 mCi). Die besonders bevorzugte Menge ist 15 mg.
Die radioaktive Chitosan-Komplex-Lösung kann über die folgenden Schritte hergestellt werden; (1) ein aktives Radionuklid wird durch Bestrahlen des stabilen Nuklids wie zum Beispiel ¹⁶⁴Dy oder ¹⁶⁵Ho mit Neutronen im Kernreaktor hergestellt; (2) eine Radionunklid-Lösung wird durch Auflösen des Radionuklids in Wasser hergestellt; (3) eine Chitosan-Lösung wird hergestellt; und (4) die Radionuklid-Lösung und die Chitosan-Lösung werden gemischt.
Wenn die radioaktive Chitosan-Lösung in den menschlichen Körper appliziert wird, wechselt sie in die Gel-Form, die nicht aus der krankhaften Veränderung austritt und die krankhafte Veränderung kann durch die Strahlung des eingebrachten Chitosans behandelt werden.
III. Herstellung eines Sets zur Herstellung eines radioaktiven Chitosan-Komplex-Sets
Der radioaktive Chitosan-Komplex kann als ein Set (Baukastensystem) hergestellt werden, das die Radionuklid-Lösung und die Chitosan-Lösung umfasst.
Die Chitosan-Lösung und die Radionuklid-Lösung können unabhängig voneinander hergestellt und dem Patienten zugeführt werden. Sie können kurz vor der Verabreichung in den Körper gemischt werden und der radioaktive Chitosan-Komplex wird in 10 Minuten gebildet.
Die Chitosan-Lösung kann gefriergetrocknet werden und sie kann jedes konventionelle Additiv enthalten wie zum Beispiel ein den pH-Wert regulierendes Mittel, ein isotonisierendes Mittel (z. B. Natriumchlorid) und ein Konservierungsmittel (z. B. Benzylalkohol).
Ascorbinsäure kann als Stabilisierungsmittel verwendet werden.
Das Set zur Herstellung des radioaktiven Chitosan-Komplexes kann über die folgenden Schritte hergestellt werden: (1) eine Chitosan-Lösung wird hergestellt und anschließend gefriergetrocknet; (2) eine Radionuklid-Lösung wird hergestellt und anschließend (1) und (2) dem Patienten verabreicht; (3) das gefriergetrocknete Chitosan wird in destilliertem Wasser aufgelöst und die Radionuklid-Lösung hinzugefügt; (4) nach 10 Minuten kann es dem menschlichen Körper verabreicht werden.
<Experiment 7> Stabilität eines Sets zur Herstellung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komlexes
Die Markierungsausbeute des radioaktiven Chitosan-Komplexes eines Sets, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, wurde in Intervallen von einem Monat für ein Jahr bestimmt und war oberhalb von 99%.
IV. Herstellung eines radioaktiven Chitosan-Komplex-Makroaggregats
Der radioaktive Chitosan-Komplex kann in der Form eines Makroaggregats als auch in der Form einer Lösung verwendet werden. Ein Makroaggregat bildet sich durch Verdünnen der Chitosan-Komplex-Lösung mit destilliertem Wasser und anschließendem Hinzufügen einer alkalischen Lösung. Das Makroaggregat fällt bei einem pH-Wert von 9 bis 10 aus.
Wenn in diesem Verfahren die Chitosan-Komplex-Lösung ohne Verdünnen mit destilliertem Wasser alkalisiert wird, bildet die Lösung einen großen Klumpen und es ist daher schwierig die feinen Partikel zu erhalten.
Eine Verbindung der Lanthan-Serie bildet im alkalischen Milieu Hydroxide. Da die Bildungskonstante der Chitosan-Lösung mit Lanthan-Radionukliden größer als die mit Lanthanhydroxid ist, ist der Chitosan-Komplex in alkalischer Lösung sehr stabil.
Daher bildet sich ein Makroaggregat, wenn die Chitosan-Komplex-Lösung alkalisiert wird und das Makroaggregat ist sehr stabil. Das bevorzugte alkalische Mittel ist NaOH.
Die bevorzugte Größe des Makroaggregats ist 1 bis 50 μm. Die bevorzugte Größe der radioaktiven Makroaggregate variiert mit den Krankheiten, 1 bis 5 μm für rheumatoide Arthritis und 10 bis 40 μm für Leberkrebs.
Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Es kann der Fachmann jedoch unter Berücksichtigung der vorliegenden Offenbarung Modifikationen und Verbesserungen innerhalb des Sinns und des Umfang der vorliegenden Erfindung vornehmen.
<Beispiel 1> Herstellung des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes

(1) Herstellung einer Lösung von ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O 200 mg von ¹⁶⁵Ho(NO₃)₃·5 H₂O wurden in einen Polyethylenschlauch dispensiert. Es wurde mit thermischen Neutronen von 1,0 × 10¹³ n/cm²·sec für 10 Minuten im Kernreaktor bestrahlt und anschließend in 2 ml Wasser gelöst.
(2) Herstellung einer Lösung von Chitosan 300 mg Chitosan (Molekulargewicht etwa 500.000; die Hydrolyse ist etwa 85 %) wurde in 40 ml 1%-iger Essigsäure gelöst.

Die ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex-Lösung wurde hergestellt durch Hinzufügen von 0,1 ml der ¹⁶⁶Ho(NO₃)₃·5 H₂O zu der Chitosan-Lösung, gutes Mischen und Rühren bei Raumtemperatur.
Die Markierungsausbeute wurde nach 30 Minuten durch ITLC-SA [MeOH (49) H₂O (49) : HAc (2)] bestimmt. Die Markierungsausbeute war über 99%.
<Beispiel 2> Herstellung eines ¹⁵³Sm, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁹Er-Chitosan-Komplexes
Ein ¹⁵³Sm, ¹⁶⁵Dy und ¹⁶⁹Er-Chitosan-Komplex wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Es wurde die radiochemische Reinheit der Mischung bestimmt und sie betrug über 99%.
<Beispiel 3> Herstellung eines Sets zum Herstellen eines ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes
40 mg Chitosan und 30 mg Ascorbinsäure wurden in 4 ml 1%-iger Essigsäure gelöst.
Der pH-Wert der Lösung wurde mit 0,5N HCl auf 3,0 eingestellt, und die Lösung wurde im sterilisierten Zustand gefiltert und gefriergetrocknet.
Die gefriergetrocknete Chitosan-Lösung wurde bei 4°C gehalten.
Zur Anwendung beim Patienten wird der radioaktive Chitosan-Komplex hergestellt durch Auflösen des gefriergetrockneten Chitosans in destilliertem Wasser und Hinzufügen der Radionuklid-Lösung.
<Beispiel 4> Herstellung eines Chitosan-Komplex-Makroaggregats
Eine ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex-Lösung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Umsetzung von 3,74 mg ¹⁶⁶Ho und 35 mg Chitosan hergestellt und mit 5 Volumen Wasser verdünnt.
Unter starkem Rühren wurde zur vollständigen Ausfällung 2N NaOH zugetropft (pH = 9 bis 10).
Die resultierende Suspension wurde für 5 Minuten mit Ultraschall behandelt.
Das Präzipitat wurde von dem Überstand durch Zentrifugieren für 3 Minuten bei 240 × g getrennt und das resultierende Chitosan-Makroaggregat wurde in 4 ml Salzlösung resuspendiert.
Die Suspension wurde in ein 10 ml – Gefäß gegeben, verschlossen und im Autoklaven bei 121°C für 30 Minuten sterilisiert.
Die Partikel des Makroaggregats wurden durch erneute Behandlung in einem Ultaraschall-Wäscher gleichmäßig verteilt. Die Größen der Partikel wurden bestimmt und die durchschnittliche Größe betrug etwa 25 μm.
Nachfolgend ist beschrieben, wie die Bestimmung der in vitro- und der in vivo-Stabilität des radioaktiven Chitosan-Komplexes und dessen Makroaggregat bestimmt wurde.
<Beispiel 5> Untersuchung der in vitro-Stabilität des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes und des Makroaggregats
Ein ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex und das Makroaggregat (2 mCi ¹⁶⁶Ho in jedem Gefäß enthaltend) wurden bei Raumtemperatur und bei 37°C für 25 Tage gehalten.
Die radiochemische Aktivität wurde in den Tabellen 6 und 7 angegebenen Intervallen mit ITLC-SA [MeOH (49) : H₂O (49) : Essigsäure (2)] bestimmt.
Das nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellte Makroaggregat wurde zu jedem Intervall mit 5 ml 0,9%-iger NaCl gewaschen. Die im Makroaggregat und im Filtrat verbleibende Radioaktivität wurde bestimmt (siehe Tabelle 8).
Tabelle 6: Untersuchung der Stabilität bei Raumtemperatur
Tabelle 7: Untersuchung der Stabilität bei 37°C
Wie den Tabellen 6 und 7 zu entnehmen ist, verblieb nahezu 100% der Radioaktivität bei dem R_f-Wert von 0,2 bis 0,4 des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes und die Radioaktivität bei dem R_f-Wert von 0,9 bis 1,0 des freien ¹⁶⁶Ho war für 25 Tage vernachlässigbar.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die in vitro-Stabilität des Chitosan-Makroaggregats bei Raumtemperatur oder 37°C ausgezeichnet war.
Tabelle 8: Untersuchung der Stabilität nach dem Waschen
Wie in Tabelle 8 zu sehen ist, wurden die Makroaggregate nicht gelöst und wechselten nicht in einen kolloidalen Zustand, wenn die ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Makroaggregate mit Salzlösung gewaschen wurden. Ferner verblieb nahezu 100% der radiochemischen Aktivität in dem Präzipitat.
In Anbetracht der obigen Ergebnisse bindet das freie Amin des Chitosans so fest an ¹⁶⁶Ho, dass ein sehr stabiles Chelat gebildet wird.
<Beispiel 6> Untersuchung der in vivo-Stabilität des ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplexes und des Makroaggregats
Der pH-Wert einer gemäß Beispiel 1 hergestellten ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex-Lösung wurde auf 5,5 eingestellt und anschließend durch einen 0,2 μm-Membranfilter filtriert und sterilisiert. 0,5 ml (400 μCi) einer ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex-Lösung wurden mittels einer intra-artikulären Injektion in das Kniegelenk eines normalen Hasen appliziert. Unter Verwendung einer γ-Kamera wurde nach geeigneten Zeitintervallen die in dem Kniegelenk verbliebene Radioaktivität mit der Gesamtaktivität kurz nach der Injektion verglichen.
Das gemäß Beispiel 4 hergestellte Makroaggregat wurde in Salzlösung suspendiert und im Autoklaven bei 121°C für 30 Minuten sterilisiert.
Ein Aliquot von 0,1 ml dieser Suspension wurde in das Kniegelenk appliziert.
Tabelle 9: %-Werte des im Kniegelenk eines normalen Hasen verbliebenen radioaktiven Chitosan-Komplexes und dessen Makroaggregats Tabelle 9
Wie in Tabelle 9 zu sehen ist, verblieb die Radioaktivität nach der Injektion fast vollständig in dem Gelenkhohlraum (abgesehen von der physikalischen Abnahme des ¹⁶⁶Ho) und betrug nach 2 Stunden 99,9%, nach 6 Stunden 99,9%, nach 24 Stunden 99,8% und nach 48 Stunden 99,7%.
Es wurde bestätigt, dass der radioaktive Chitosan-Komplex und das Makroaggregat nicht aus der krankhaften Veränderung austreten.
In Anbetracht der obigen Ergebnisse sind der ¹⁶⁶Ho-Chitosan-Komplex und das Makroaggregat in vitro und in vivo sehr stabil. Das mit Holmium ein Chelat bildende Chitosan ist ein bioabbaubares und biokompatibles Material, das für einen geeigneten Zeitraum im Gelenk absorbiert bleibt und nach dem Zerfall langsam abgebaut und ausgeschieden wird.
Dies bedeutet, dass Chitosan, dessen freie Amingruppen ein Chelat mit einem Radionuklid bilden, ein ideales Agens zur inneren Strahlentherapie ist, das die krankhafte Veränderung im Körper behandelt und anschließend aus dem Körper ausgeschieden wird.
Die Wirkung des radioaktiven Chitosan-Komplexes als ein Agens zur inneren Strahlentherapie ist im folgenden beschrieben.
<Experiment 7> Klinisches Experiment mit dem radioaktiven Chitosan-Komplexes
(1) Strahlungs-Synovektomie
An 36 Patienten, ausgewählt nach dem ACR-Standard (American College of Rheumatology), wurde eine innere Strahlentherapie durchgeführt.
Ein radioaktiver Chitosan-Komplex wurde in das Kniegelenk injiziert.
Die Menge des injizierten radioaktiven Chitosan-Komplexes war abhängig von den Individuen und betrug um Durchschnitt 15 bis 20 mCi. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 50,4 Wochen.
Die Resultate waren bei 44% der Patienten ausgezeichnet, bei 32% gut und bei 24% nicht gut, so dass 76% der Patienten geheilt wurden.
(2) Die Behandlung von Leberkrebs
45 Patienten mit Leberkrebs in der Größe von 1 bis 3 cm wurden entsprechend der Größe des Krebses mit 10 bis 20 mCi radiaktivem Chitosan-Komplex behandelt. 90 bis 95% der Patienten zeigten gute Ergebnisse. Es wurde unter Ultraschall-Induktion direkt in das Krebsgewebe injiziert.
In Anbetracht der obigen Ergebnisse zeigen der radioaktive Chitosan-Komplex und das Makroaggregat eine gute Wirkung bei der Behandlung verschiedener Krebse und rheumatoider Arthritis.
Im Fall von ¹⁶⁶Ho können der radioaktive Chitosan-Komplex und das Makroaggregat entsprechend der An der Erkrankung und der Größe der krankhaften Veränderung in einer Menge von 5 bis 150 mCi in einer Gabe verabreicht werden. Die Chitosan-Komplex-Lösung kann durch Injektion in die krankhafte Veränderung direkt verabreicht werden. Das Chitosan-Komplex-Makroaggregat kann nach Lösen in Wasser, Salzlösung oder Ethanol verabreicht werden.
Der radioaktive Chitosan-Komplex und dessen Makroaggregat können zur inneren Strahlentherapie bei rheumatoider Arthritis, Leberkrebs, Gehirnkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs und ähnlichem durch direkte Verabreichung in die krankhafte Veränderung verwendet werden.

Claims

Zubereitung zur inneren Strahlentherapie, die in einer wässrigen Lösung verabreichbar ist und die im wesentlichen aus einem aktiven Radionuklid und Chitosan, das als Träger für das Radionuklid verwendet wird, besteht, wobei die Zubereitung so ausgebildet ist, dass bei Kontakt mit einem höheren pH-Wert als dem sauren pH-Wert die wässrige Lösung in eine Gel-Form umgewandelt wird, in der das aktive Radionuklia nicht in umliegendes gesundes Gewebe migriert, wobei das Radionuklid ausgewählt wird aus der Gruppe von ¹⁹⁹Au, ⁹⁰Y, ¹⁰⁶Re, ³²P, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho und ¹⁶⁹Er.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, in der das Radionuklid therapeutische Strahlen aus β-Strahlen mit hoher Energie und γ-Strahlen mit gezinger Energie ausstrahlt.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, wobei das Radionuklid ausgewählt wird aus der Gruppe von ¹⁵³Sm, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho und ¹⁶⁹Er.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, in der das Molekulargewicht von Chitosan zwischen 100.000 und 1.000.000 liegt.
Verfahren zur Herstellung der Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: 1) Bestrahlung einer wasserlöslichen stabilen Radionuklid-Verbindung mit Neutronen in einem Kernreaktor, um die wasserlösliche stabile Radionuklid-Verbindung in eine aktive Radionuklid-Verbindung umzuwandeln; 2) Lösen der aktiven Radionuklid-Verbindung in Wasser zur Bildung einer Lösung; 3) Lösen von Chitosan in saurer Lösung zur Bildung einer Chitosanlösung; und 4) Zufügen der Lösung der aktiven. Radionuklid-Verbindung zur Chitosanlösung zur Bildung der therapeutischen Zubereitung für die innere Strahlentherapie.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das in Schritt 2) verwendete Wasser destilliertes Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei vor Schritt 4) die in Schritt 3) hergestellte Chitosanlösung gefriergetrocknet und nach der Gefriertrocknung in destilliertem Wasser gelöst wird.
Verfahren zur Herstellung der Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 5, wobei die wasserlösliche stabile Radionuklid-Verbindung aus der Gruppe von ¹⁶⁴Dy(NO₃)₃, ¹⁶⁴Dy₂O₃, ¹⁶⁵Ho(NO₃)₃ und ¹⁶⁵Ho₂O₃ ausgewählt wird.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie hergestellt nach Anspruch 5, wobei die Chitosanlösung einen pH-Wert zwischen 2 und 4 aufweist.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 9, wobei die Chitosanlösung eine Essigsäurelösung ist.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis des Molekulargewichts von Radionuklid und Chitosan 1 : 1–4 ist.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie hergestellt nach Anspruch 5, wobei die Zubereitung zur inneren Strahlentherapie eine Viskosität von 100–200 cps aufweist.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, die in Form eines radioaktiven Makroaggregates verabreichbar ist, welches die aktive Radionuklidverbindung und Chitosan umfasst, in der das aktive Radionuklid nicht in umliegendes gesundes Gewebe migriert.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 13, wobei die Partikel des radioaktiven Makroaggregates eine Größe von 1–50 μm aufweisen.
Verfahren zur Herstellung der Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 13, umfassend: 1) Bestrahlen einer wasserlöslichen stabilen Radionuklidverbindung; 2) Lösen der aktiven Radionuklidverbindung in destilliertem Wasser zur Bildung einer Lösung; 3) Lösen von Chitosan in saurer Lösung zur Bildung einer Chitosanlösung; 4) Hinzufügen der aktiven Radionuklidverbindungslösung zur Chitosanlösung zur Bildung einer Komplex-Lösung; 5) Verdünnen des in Schritt 4) gebildeten Komplexes mit destilliertem Wasser; und 6) Hinzufügen einer alkalischen Lösung zu der in Schritt 5) gebildeten verdünnten Lösung.
Verfahren nach Arspruch 5, wobei vor Schritt 4) die in Schritt 3) hergestellte Chitosanlösung gefrierge trocknet und nach dem Gefriertrocknen in destilliertem Wasser gelöst wird.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 1, wirksam gegen rheumatische Arthritis oder Krebs in Form von Zysten wie Leberkarzinom, Hirnkarzinom, Brustkarzinom oder Eierstoekkarzinom.
Zubereitung zur inneren Strahlentherapie nach Anspruch 13, wirksam gegen rheumatische Arthritis oder Krebs in Form von Zysten wie Leberkarzinom, Hirnkarzinom, Brustkarzinom oder Eierstockkarzinom.