DE2346774A1

DE2346774A1 - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2346774A1
Application number: DE19732346774
Authority: DE
Inventors: Bjoern Gustav-Adolf Ingelman
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1972-09-19
Filing date: 1973-09-17
Publication date: 1974-03-28
Also published as: GB1400985A; SE403255B; NL7312905A; AU475204B2; JPS4969799A; FR2200018B1; BE805017A; AU6034873A; FR2200018A1; CA1028788A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPPEHER 14 Sep

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF '

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623FRANKFURTAMMAlN-HOCUSr

ADtLONSIRASStM

Unsere Nr. 18 884 Pr/br

Pharmacia AB
Uppsala / SCHWEDEN

Röntgenkontras tmittel.

Die Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, die aus einem Polymer bestehen oder dasselbe enthalten, worin jodsubstituierte aromatische Gruppen durch covalente Bindungen verknüpft sind.

Wasserlösliche Polymere der vorstehend genannten Art werden z.B. in den SVJ-PSS 3*t8 110 und 3*»8 111 beschrieben. Aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit beeinträchtigen sie den zu untersuchenden Körper u.a. dadurch, daß sie einen psmotischen Druck ausüben. Dieser Druck ist jedoch geringer als derjenige, der durch früher bekannte wasseriösIiehe Kontrastmittel mit niedrigem Molekulargewicht ausgeübt wurde.

Deshalb werden,wenn möglich ,Röntgenkontrastmittel mit sehr geringer Wasserlöslichkeit verwendet, und zwar vorzugsweise in Form von Suspensionen. Die bekanntesten Beispiele dafür

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sind die Verwendung von Suspensionen von Bariumsulfat für die Sichtbarmachung des . Gastro-Intestinal-Trakts: und von schwachlöslichen organischen Jodverbindungen für die Bronchographie. Die Nachteile solcher Mittel sind jedoch wohlbekannt. Beispielsweise sind Suspensionen solcher scharfeckigen harten Teilchen physiologisch völlig ungeeignet. Wenn ihre Löslichkeit auch sehr schwach ist, so sind sie jedoch nicht vollständig unlöslich und ihre Teilchengröße neigt dazu, im Laufe der Zeit sich zu vergrößern, wenn sie in Form von Suspensionen vorliegen. Suspensionen von beispielsweise Bariumsulfat können die Passiergeschwindigkeit im gästro-ahtestinaien Kanal beeinträchtigen und können Verstopfungen verursachen. Aufgrund des zu hohen spezifischen Gewichtes kann die Sedimentationsgeschwindigkeit zu hoch sein. Es besteht somit ein Bedarf an einem verbesserten Röntgenkontrastmittel.

Es wurde nun ein Röntgenkontrastpolymer gefunden, das in Wasser und anderen Lösungsmitteln unlöslich ist, jedoch in Kontakt mit Wasser die Konsistenz eines weichen Gels erhält, das seine Umgebung nur zu einem sehr geringen Grad beeinflußt. Für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel für beispielsweise den gastro-intestinalen Kanal kann ihm die Konsistenz eines weichen Nahrungsmittels gegeben werden, wie beispielsweise die Konsistenz eines weichen Porridge oder Haferschleims, wodurch es physiologisch geeigneter ist als die bisher verwendeten Medien, z.B. Suspensionen von Bariumsulfat. Dem erfindungsgemäßen Polymer kann eine Struktur gegeben werden, die so ist, daß es unter den in den Körperhöhlen, in die es eingeführt wird, existierenden Bedingungen nicht zu wasserlöslichen Fragmenten abgebaut wird. Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Kontrastmittels kann ihm jedoch auch eine solche Struktur gegeben werden, daß es auf gesteuerte Weise unter den in den Körperhöhlen, in die es eingeführt wird,

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existierenden Bedingungen zu wasserlöslichen Produkten abgebaut wird.

Das erfindungsgemäße Rontgenkontrastpolymer enthält jodsubstituierte aromatische Gruppen mit Röntgenkontrasteigenschaften, die innerhalb des Polymers oderjmit demselben durch covalente Bindungen verknüpft sind,und hydrophile Gruppen, liegt in Form eines dreidimensionalen Netzwerks, das durch covalente Bindungen zusammengehalten wird, vor und ist in Wasser unlöslich, jedoch unter Bildung eines Gels mit einem Gehalt an 10 - 99 Gew.-% Wasser in Wasser quellbar.

Es werden vorzugsweise beständige jodsubstituierte aromatische Gruppen ausgewählt, d.h. solche Gruppen, in denen die Jodatome die aromatische Gruppe selbst unter den physiologischen Anwendungsbedingungen des Kontrastmittels oder unter normalen Lagerungsbedingungen nicht verlassen können.-Es werden deshalb solche Gruppen ausgewählt, in denen die Jodatome direkt mit den aromatischen Ringen verknüpft sind. Eine Vielzahl solcher jodsubstituierte'^r aromatischer Gruppen ist - beispielsweise aus anderen Rontgenkontrastmitteln bekannt. Die jodsubstituierten aromatischen Gruppen sind durch covalente Bindungen zu einem unlöslichen Polymer verknüpft, das praktisch aus einem endlosen dreidimensionalen Netzwerk besteht, das durch covalente Bindungen|susainmengehalten wird, so daß die Wahl solcher Gruppen oft nicht so kritisch ist, wie im Fall anderer mehr oder weniger wasserlöslicher Kontrastmittel, da das erfindungsgemäße Kontrastmittel in Wasser unlöslich ist.

Aufgrund des dreidimensionalen, durch covalente Bindungen zusammengehaltenen Netzwerkes und der hydrophilen Gruppen

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sind die erfindungsgemäßen Kontrastsubstanzen in Wasser quellbar, jedoch bei verschiedenen Temperaturen unlöslich, beispielsweise innerhalb eines Bereiches von O⁰C bis 100°C. Sie sind folglich sowohl bei normalen Lagerungstemperaturen (beispielsweise 5 - 25 C) als auch bei Körpertemperatur (37°C) unlöslich. Sie können beispielsweise bei 50 oder 60°C getrocknet werden, und ihre wäßrigen Suspensionen können bei sogar höheren Temperaturen, beispielsweise 110 C, hitzesterilisiert werden, ohne daß sie in Lösung gehen, vorausgesetzt, daß Bindungen gewählt werden, die höhere Temperaturen aushalten.

Jede jodsubstitüierte aromatische Gruppe ist in dem dreidimensionalen Netzwerk durch mindestens eine covalente Bindung verknüpft. Als jodsubstituierte aromatische Gruppen werden am zweckmäßigsten Jodbenzolderivate, wie Trijodbenzolderivate, gewählt.

Beispiele solcher Derivate sind 2,4,6-Trijodbenzoesäure-3- und/oder -5-Derivate. So kann das Polymer beispielsweise jodsubstituierte aromatische Gruppen der Formel

• ι

COOH

enthalten oder deren physiologisch verträgliche Salze, worin Z. und Z„ nachstehende Gruppen bedeuten

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R₁ R^

H * R * N · „ N *

3 /3 /5 /

/3 /5 /5

/
R₂ " N * CH₂ · , N *'CH₂ * , R₁J * N * CO * oder —N *C0

worin R, R₂, Rj, und Rj- jeweils ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen, vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest,oder einen niederen Hydroxyalkylrest mit höchstens 5 C-Atomen, vorzugsweise einen 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest, und R. und R-, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest mit höchstens 5 C-Atomen, vorzugsweise einen Acetyl- oder Propionylrest, einen Niederalkylrest mit höchstens 5 C-Atomen, vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest, oder einen Niederhydroxyalkylrest mit höchstens 5 C-Atomen, vorzugsweise einen 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest, bedeuten, wobei höchstens einer der Reste Z₁ und Z₂ ein Wasserstoffatom bedeutet und mindestens einer der Reste Z₁ und Z„ eine freie Bindung besitzt, wobei die freie Bindung oder Bindungen (vorstehend als langer Strich angegeben) die jodsubstituierte aromatische Gruppe in dem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft.

Eine jodsubstituierte aromatische Gruppe kann beispielsweise folgende Formel besitzen

ι¹ · ι¹

COOH

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oder deren Salze, worin R. vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise eine Acety!gruppe oder die Formel

I¹

COOH

und deren Salze, worin R vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom und worin R. ebenfalls die vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise einen Acetylrest oder die Verbindung

COOH

oder deren Salze, worin R^ vorstehende Bedeutung hat, wie beispielsweise einen Acetylrest und R₅ ebenfalls vorstehende Bedeutung hat, wie beispielsweise einen Methylrest oder _%die Verbindung

-N

i⁵

N .

Ri

COOH

oder deren Salze, worin R₁ vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise einen Acetylrest und R^ und R' ebenfalls vorstehende Bedeutung haben, beispielsweise einen Methylrest oder die Verbindung

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I¹

COOH

oder deren Salze, worin R^ vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise einen Acetylrest oder die Verbindungen

und

COOH

oder deren Salze, worin

und·

vorstehende Bedeutung haben,

- und R,

beispielsweise einen Acetylrest,und R_? ebenfalls vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom,bedeuten., Andere Beispiele für jodsubstituierte aromatische Gruppen sind folgende

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ο-

und - j

Eine oder mehrere verschiedene Arten der jodsubstituierten aromatischen Gruppen, beispielsweise der vorstehend genannten Art, können gleichzeitig gemeinsamer Bestandteil des erfindungsgemäßen Polymers sein.

Das Polymer enthält hydrophile Gruppen, beispielsweise Carboxyl-und/oder Hydroxyl- und/oder Aminogruppen. Die Carboxylgruppen können beispielsweise direkt mit den jod-'· substituierten aromatischen Gruppen verknüpft sein,und die Hydroxyl- und/oder Aminogruppen können sich in den Teilen des dreidimensionalen Netzwerks befinden, die die jodsubstituierten aromatischen Gruppen miteinander verknüpfen. Das polymere Produkt kann in Form seiner physiologisch verträglichen Salze vorliegen, beispielsweise wenn es Carboxylgruppen und/oder Aminogruppen enthält. Beispiele solcher Salze sind Natriumsalze, Monoäthanolaminsalze und MethyI-glucaminsalze (z.B. wenn Carboxylgruppen vorliegen) und Hydrochloride (z.B. wenn Aminogruppen vorliegen).

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. ₉. 23AB774

Die jodsubstituierten aromatischen Gruppen können entwederdirekt als Bindungen in das Grundskelett eingelagert sein oder sie können aus dem Grundskelett in das dreidimensionale Netzwerk ragen. Die jodsubstituierten aromatischen Gruppen können beispielsweise durch gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Brücken miteinander verknüpft sein, so daß das Produkt ein dreidimensionales Netzwerk enthält. Diese aliphatischen Brücken können vorzugsweise hydrophile Gruppen enthalten, beispielsweise Hydroxylgruppen und/oder Aminogruppen, die ebenfalls substituiert sein können. Die polymeren Produkte können beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffketten enthalten, die vorzugsweise 3 bis 30 Kohlenstoffatome, z.B. 3 bis 20 Kohlenstoffatome, aufweisen und die gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen oder durch andere hydrophile Gruppen substituiert sein können und die außerdem gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Aminoreste unterbrochen sein können, wobei die jodsubstituierten aromatischen Gruppen miteinander durch solche Ketten verknüpft sind, daß ein dreidimensionales polymeres Produkt entsteht, das in Wasser unlöslich, jedoch quellbar ist.

Gemäß einer erfindungsgemäßeη Ausfuhrungsform ist das dreidimensionale Netzwerken der das polymere Kontrastmittel verwendet wird, nicht abbaubar. Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das dreidimensionale Netzwerk abbaubar, z.B. enzymatisch abbaubar in der Körperhöhle, worin das polymere Kontrastmittel verwendet wird. Im letzteren Fall liegen'Bindungen in den Maschen des Netzwerks vor, die in der jeweiligen Körperhöhle spaltbar sind. In diesem Fall kann das Netzwerk beispielsweise durch Hydrolasen, Dehydrogenasen oder Oxidasen spaltbar sein. Beispiele solcher Bindungen sind Amidbindungen, die durch Amidasen, Esterbindungen, die durch Esterasen und Glukosxdbxndungen, die durch

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Glukosidasen spaltbar sind.

Die Erfindung betriff^ außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Polymere, worin^ein oder mehrere mindestens mono— funktioneile jodsubstituierte aromatische Verbindungen mit Röntgenkontrasteigenschaften und eine oder mehrere mindestens bifunktionelle Vernetzungsmittel in einer oder mehreren Stufen miteinander umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer anderen funktionellen Substanz, wobei mindestens einer der Reaktionsteilnehmer mindestens eine hydrophile Gruppe enthält oder eine solche Gruppe im Reaktionsprodukt bildet, wobei sich das gewünschte Polymer, das hydrophile Gruppen enthält, bildet und das aus einem dreidimensionalen Netzwerk besteht, das durch covalente Bindungen zusammengehalten wird und das- in Wasser unlöslich jedoch unter Bildung eines Gels mit einem Gehalt an 10 - 99 Gew.-% Wasser quellbar ist.

Ein erfindungsgemäßes Röntgenkontrastpolymer kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine ausreichende Menge eines mindestens bifunk'ti one Ilen Vernetzungsmittels mit beispielsweise einem wasserlöslichen gerad- oder verzweigtkettigen Polymer, das jodsubstituierte aromatische Gruppen und außerdem funktioneile Gruppen enthält, die mit dem mindestens bifunktionellen Vernetzungsmittel zu reagieren vermögen, umsetzt. Beispiele für solche funktioneIlenGruppen im Polymer sind -OH und -NH-Gruppen. Wasserlösliche Polymere, die als solche Ausgangsstoffe verwendet werden können, und jodsubstituierte aromatische Gruppen als auch funktioneile Gruppen, z.B. -OH-Gruppen, enthalten, werden beispielsweise in den SW-PSS 348 110 und 348 111 beschrieben. Beispiele für mindestens bifunktionelle Vernetzungsmittel sind Verbindungen der Formeln

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X * A₁ * Z (I) und X '·· A₂ * Z (II)

worin X₃ Y und Z jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, und A. und Ap jeweils eine gerad- oder verzweigtkettige mono- oder polyhydroxylsubsti tuierte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 3 - 30 C-Atomen, z.B. 3 - 20 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen"sein kann, bedeuten, oder die entsprechenden Epoxyverbindungen, die aus den Verbindungen I oder II durch Abspaltung eines Halogenwasserstoffs erhältlich sind. Beispiele für toifunktionelle Verbindungen der Formel X *■ A. . * Z und deren entsprechende Epoxyverbindungen, die durch Abspaltung von Halogenwasserstoff von X * A^ * Z erhältlich sind, sind folgende:

CH₀ - CH - CH₀ . 0 . (CH₀) . 0 . CH₀ . CH-CH

V ² .^{2ni 2} v

worin n^ eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,

CH,
ι 3
CH₀ - CH . CH₀ . 0 . CH . CH₀ . CH₀ . 0 . CH₀ . CH - CH₀

V. . ■ .- V

CH₀ - CH . CH₀ .0. CH₀ . CH - CH₀

O
und

CH₀ - CH ν CH₀ . O . CH₀ . CH(OH) . CH₀ . 0 . CH₀ . CH - CH₀ <^έ s ti ά 2 \ S

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oder deren entsprechende Halogenhydrine und bifunktionelle Glycerinderivate der Formel X . CH₃ . CH(OH) . CH₂ . Z, z.B. Dichlorhydrin undDibromhydrin, oder die entsprechenden Epoxyverbindungen der Formel CH₂ - CH . CH₂ ► Z, die durch

Abspaltung von Halogenwasserstoff erhältlich sind, z.B. Epichlorhydrin und Epibromhydrin. . Ein anderes Beispiel einer solchen bifunktionellen Verbindung ist 1,2-3,4-Diepoxybutan der Formel CH₀ - CH . CH - CH₃ .

"b 0

Zu den Beispielen von trifunktionellen Vernetzungsmitteln gehören Epoxyverbindungen entsprechend der Verbindungen

der Formel
Y

X . A„ . Z ist CH -CH . CH₀.O.CH₀.CH.CH₀.O.CH₀ . CH - CH₀

I °

CH₀ . CH - CH₀

Beispiele von weiteren Vernetzungsmitteln sind Diisocyanate und Dicarbonsauredihalogenxde, beispielsweise DicarbonsSuredichloride, die mit Hydroxylgruppen und Aminogruppen umgesetzt werden können, um das gewünschte dreidimensionale Netzwerk zu erhalten.

Das wasserlösliche Polymer wird mit einer ausreichenden Menge des mindestens bifunktionellen Mittels zu einem Gel umgesetzt, das in Wasser unlöslich ist, d.h. unter Bildung eines praktisch endlosen dreidimensionalen Netzwerks. So lassen sich z.B. die Wasserlöslichen Polymere, wie sie in den SW-PSS 348 110 und 348 111 beschrieben sind, in alkalischen wäßrigen Lösungen mit einigen der vorstehend genannten Di-

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epoxyde oder Halogenhydrine (Vernetzungsmittel) in solchen Mengen umsetzen, daß sich ein in Wasser unlösliches jedoch quellbares Gel durch Vernetzen der Polymerenkette bildet. (Diepoxide und die entsprechenden Halogenhydrine reagieren beispielsweise mit Hydroxylgruppen unter Bildung von Ätherbindungen.) Diese Vernetzungsmittel haben außerdem den Vorteil, daß Hydroxylgruppen in die Brücken eingeführt werden und dadurch zusätzliche hydrophile Gruppen in das dreidimensionale Netzwerk eingefügt werden.

Ein weiteres mögliches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere besteht darin, daß man jodsubstituierte aromatische Gruppen mittels covalenter Bindungen an ein dreidimensionales Netzwerk bindet, das zuvor hergestellt wurde, in Wasser unlöslich ist und das hydrophile Gruppen und funktionelle Gruppen enthält (das jedoch keine jodhaltigen Gruppen enthält). In diesem Falle kann das zuvor hergestellte wasserunlösliche Netzwerk nicht abbaubar oder abbaubar, beispielsweise durch Enzyme,sein, als Ergebnis des Vorliegens von spaltbaren Bindungen, z.B. der vorstehend genannten Art. Ein Beispiel eines solchen Netzwerks ist Stärke, die mittels Epichlorhydrin oder 1,*»-But.andioldiglycidäther unter Bildung eines unlöslichen quellbaren Gels vernetzt worden ist. Die Hydroxylgruppen in diesem Netzwerk können zur Bindung der jodsubstituierten aromatischen Gruppen verwendet werden, z.B. via Esterbindungen. So kann ein hydroxyIgruppenhaltiges Netzwerk mit beispielsweise Tetrajodphthalsäureanhydrid umgesetzt werden, wobei eine der Carboxylgruppen über eine Esterbindung mit dem Netzwerk verknüpft wird.

Der einfachste Weg, die erfindungsgemäßen Polymere herzustellen, besteht jedoch darin, die Polymerisation als auch die Vernetzung in ein und derselben Verfahrensstufe durchzu-

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führen. In diesem Falle kann beispielsweise mindestens eine jodsubstituierte aromatische Substanz, die mindestens bifunktionell ist, verwendet werden, d.h. die mindestens zwei reaktionsfähige Gruppen enthält, die in der Lage sind, z.B. mit einem der vorstehend genannten Vernetzungsmittel zu reagieren. Die aromatische Substanz oder Substanzen können zwei reaktionsfähige Wasserstoffatome enthalten. Bei der Polymerisation mit den vorstehend genannten Diepoxiden oder Halogenwasserstoffen werden Hydroxylgruppen in den Brücken erhalten, zwischen zwei jodsubstituierten Gruppen, wobei die Hydroxylgruppen dann mit einer ausreichenden Menge eines zusätzlichen Diepoxids oder Halogenwasserstoffs reagieren, so daß ein vernetztes^wasserunlösliches, quellbares Netzwerk erhalten wird. Beispiele solcher bifunktlonelier jodsubstituierter aromatischer Substanzen sind

3	I	P
CO H-A .	•	CO Ij-H
I .		I


I COOH

CO . N-H

COOH

sowie N,N^t-Bis-(2,ⁱi,6-trijbd-3-carboxyphenyl)-adIpinsäureamid und Bis-/r2,4,6-trijod-3-carboxylphenyl)-carbamoylmethyl7~äther, worin die Wasserstoff- und die Stickstoffatome mit den vorstehend genannten Vernetzungsmitteln reagieren können. In diesen Verbindungen können die Wasserstoff- und Stickstoffatome beispielsweise zuerst gegen andere Gruppen ausgetauscht werden, die funktioneile Gruppen wie -OH und -NH-Gruppen enthalten. Beispielsweise durch Umsetzung mit CH₀ - CH . CH₀OH oder

Cl . CH₂ . CH(OH) . CH₂OH kann die Gruppe

-CH₂ . CH(OH) . CH₂OH eingeführt werden. Es ist außerdem

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möglich, am.Stickstoffatom Seitenketten einzuführen, die enzymatisch spaltbare Bindungen enthalten, beispielsweise Amidbindungen und solche funktionellen Gruppen, die in der Lage sind, mit dem Vernetzungsmittel an den funktionellen Gruppen zu reagieren, wobei die jodsubstituierten aromatischen Ringe an jeder Seite der enzymatisch spaltbaren Bindung sitzen können. (Andere Beispiele von jodsubstituierten aromatischen Substanzen, die Hydroxylgruppen enthalten und die in der Lage sind, mit Vernetzungsmitteln zu reagieren. sind beispielsweise in der SW-PS 3^ 166 beschrieben.)

Es ist außerdem möglich, eine jodsubstituierte aromatische Substanz zu verwenden, die monofunktioneil ist, d.h. die nur eine reaktionsfähige Gruppe enthält, die mit den vorstehend genannten Vernetzungsmittein reagieren kann. Beispiele solcher Substanzen sind

CH-

ι 3

CO

N-H

und

0OH

-3 CO

N-H

0OH

worin das Wasserstoff- und das Stickstoffatom in der Lage sind mit dem Vernetzungsmittel zu reagieren. Bei der Reaktion mit beispielsweise den vorstehend genannten Diepoxidvernetzungsmitteln kann sich zuerst eine Brücke zxiischen zwei jodsubstituierten aromatischen Gruppen bilden. Aufgrund der Tatsache, daß die Brücken Hydroxylgruppen enthalten, kann die Polymerisation und Vernetzung mit einer ausreichenden Menge an Vernetzungsmittel unterBildung eines unlöslichen Gels stattfinden.

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Um Polymerisation und Vernetzung zu erleichtern, ist es außerdem möglich, polyfunktionelle Substanzen zuzusetzen, z.B. solche Substanzen, die Amidogruppen und/oder Hydroxylgruppen enthalten und die mit dem Vernetzungsmittel reagieren können. Beispiele solcher Substanzen sind Ammoniak, Monoäthanolamin, Diäthanolamin, 1,2-Diaminoäthan oder Triäthanolamin. Auf diese Weise ist es außerdem möglich, Aminogruppen in das Netzwerk einzuführen, so daß das Quellen des Gels, z.B. im sauren Magensaft, erhöht werden kann. Die jodsubstituierten aromatischen Gruppen können daher beispielsweise durch gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Brücken miteinander verknüpft sein, die hydrophile Gruppen, wie Hydroxylgruppen enthalten, so daß das polymere Produkt ein dreidimensionales Netzwerk enthält. Das polymere Produkt kann beispielsweise gerad- oder verzweigtkettige hydrophile s'ubstituierte, gesättigte Kohlenwasserstoff ketten mit vorzugsweise 3 -J)O C-Atomen, z.B. 3 " 20 C-Atomen, enthalten,

/die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Aminogruppen unterbrochen sein können, wobei die jodsubstituierten aromatischen Gruppen durch solche Ketten miteinander verknüpft sind, so daß die polymeren Produkte ein dreidimensionales Netzwerk enthalten und in Wasser unlöslich, jedoch quellbar sind.

Erfindungsgemäß kann das dreidimensionale Netzwerk des polymeren Produktes so hergestellt werden, daß es unter den Bedingungen, die in der Körperhöhle herrschen, in die das polymere Kontrastprodukt eingeführt wird, nicht abbaubar ist. Zu diesem Zweck werden beispielsweise gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffketten ausgewählt, die mit Hydroxylgruppen substituiert sind und die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein können, wobei diese Ketten die jodsubstituierten aromatischen Gruppen im dreidimensionalen Netzwerk über Bindungen verknüpfen, die nicht

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enzymatisch oder auf irgendfeine andere Weise unter den fraglichen Bedingungen gespalten werden. Ein in der Körperhöhle nicht abbaubares Netzwerk wird beispielsweise dann gewählt, wenn es erwünscht ist, daß das Kontrastmittel den gastrointestinalen Trakt in unveränderter Form passiert und keine wasserlöslichen Fragmente freisetzen soll.

Erfindungsgemäß kann das dreidimensionale Netzwerk des polymeren Produktes jedoch auch so hergestellt werden, daß es unter den in der Körperhöhle herrschenden Bedingungen, in die das polymere Kontrastprodukt eingeführt wird, abbaubar ist, so daß das vrasserunlösliehe polymere Produkt in der Körperhöhle zu wasserlöslichen Fragmenten abgebaut wird. Zu diesem Zweck kann das dreidimensionale Netzwerk beispielsweise enzymatisch abbaubar sein, durch den Gehalt an Bindungen, die durch Hydrolasen aufspaltbar sind. Beispiele für solche Bindungen sind Amidbindungen, die durch Amidasen spaltbar sind. In diesem Zusammenhang werden beispielsweise Ketten der vorstehend genannten Art in dem dreidimensionalen Netzwerk gewählt, die zusätzlich spaltbare Bindungen enthalten, vorzugsweise enzymatisch spaltbare Bindungen. Die spaltbaren Bindungen,z\B. eine Amidbindung, kann beispielsweise sogar in der Kette des mindestens bifunktioneilen Vernetzungsmittels vorliegen. Es kann außerdem in der jodsubstituierten aromatischen Verbindung vorliegen. Die spaltbare Verbindung kann beispielsweise auch durch Einarbeiten eines bifunktionellen Amids, dessen Amidbindung durch Amidasen spaltbar ist und dessen funktioneile Gruppen, die an jeder Seite der Amidbindung sitzen können, in der Lage sind, mit dem Vernetzungsmittel zu reagieren, in die Maschen des dreidimensionalen Netzwerks während des Polymerisationsverfahrens erhalten werden. Spaltbare Bindungen im Netzwerk, durch deren Vorliegen das wasserunlösliche polymere Produkt zu wasserlöslichen Fragmenten in der Körper-

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höhle abgebaut werden kann, werden beispielsweise für bestimmte Körperhöhlen, die keinen Ausgang besitzen, gewählt, wie z.B. der Rückenmarkskanal, die Lymphgefäße und die Blutgefäße. Selbst in einigen anderen Fällen, wie Bronchiographie, werden Netzwerke mit spaltbaren Bindungen zweckmäßigerweise verwendet. Dabei kann man den Kontrastmitteln solche Eigenschaften vermitteln, daß sie nach und nach aus solchen Körperhöhlen verschwinden.

Der Jodgehalt der polymeren Produkte kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Der Jodgehalt wird so gewählt, daß ein ausreichender Kontrasteffekt des Polymers für die beabsichtigte Verwendung erhalten wird. Der Jodgehalt des trocknen Polymers kann über 2 Gew.-ί, beispielsweise über 5 Gew.-%, vorzugsweise über 10 Gew.-%_y wie beispielsweise über 20 Gew.-#,betragen. Er kann weniger als 70 %> beispielsweise wTiiger als 60 %₃ vorzugsweise weniger als 50 SS, wie z.B. weniger als 40 %_s betragen.

Der 'Quellgrad des polymeren Kontrastproduktes in Wasser kann dadurch verändert werden, daß man die Maschengröße im dreidimensionalen Netzwerk verändert und daß man die Anzahl an hydrophilen Gruppen, wie Carboxylgruppen und/oder Hydroxylgruppen und/oder Aminogruppen, verändert. Die Maschengröße im dreidimensionalen Netzwerk kann durch Änderung der Länge und der Anzahl an Vernetzungsgruppen verändert werden.

Wie bereits vorstehend ausgeführt, wird der Quellgrad so gewählt, daß das restliche Gel, das nach dem Quellen des Polymers in V/asser entsteht, über 10 Gew.-# Wasser und weniger als 99 Gew .-% Wasser enthält. Die Gele können somit über 15 % und weniger als 98 % Wasser, z.B. über 20 % und weniger als 97 % V/asser enthalten. Das Gel kann beispielsweise über

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25, 30, 40, "50, 60, 70 oder, 80 Gevr.-% Wasser enthalten oder es kann weniger als 95, 9O₃ 80, 70, 60, 50 oder 40 Gew.-Si Wasser enthalten. Wenn der Quellgrad gemessen werden soll, wird zweckmäßigerweise mehr Wasser als für das Quellen erforderlich ist auf das trockne polymere Produkt gegossen, wonach, wenn das Quellen beendet ist, dasjenige Wasser, das kein Bestandteil des Gels ist, entfernt wird und der Wassergehalt im Gel bestimmt wird. Dabei läßt man beispielsweise eine bekannte Menge des trocknen Polymers in Wasser quellen _{ und danach wird das gequollene Gel gewogen oder die Berechnung des Trockengewichts kann auf Basis einer bekannten Menge des wassergequollenen Gels durchgeführt vrerden. Der Quellgrad wird zweckmäßigerweise bei 25 C bestimmt. In der Praxis, wenn das Polymer in feinteiliger Form vorliegt, ist es zweckmäßig, das Volumen, das durch die Teilchenmasse nach dem Quellen in Wasser (gegebenenfalls in anderen wäßrigen Flüssigkeiten) verbraucht worden ist, zu bestimmen, wobei die Flüssigkeit zwischen den Teilchen ebenfalls eingeschlossen ist. Hierzu werden χ g des trocknen polymeren Produktes in Form von feinen Teilchen in ein Meßgefäß geschüttet,und anschließend wird eine überschüssige Menge Wasser in dieses Gefäß gegossen, Das Volumen y in ml, das durch die wassergequollene Teilchenmasse verbraucht worden ist, wird abgelesen. 1 g der trockenen Teilchen entspricht in diesem Fall einer wassergequollenen Teilchensuspension von ^ ml.

Beispielsweise können 1 g trockene Teilchen eine wassergequollene Teilchenmasse ergeben, deren Gesamtvolumen über 1,5 ml und weniger als 1OO ml beträgt, wie mehr als 1,7 ml und weniger als 80 ml, wie beispielsweise mehr als 2 ml und weniger als ^l\0 ml, beispielsweise mindestens 3 oder min-

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~ ²⁰ " ■ 234677Λ

destens 4 ml oder beispielsweise höchstens 20 oder höchstens 15 ml.

Das polymere Kontrastmittel wird vorzugsweise in Form von Teilchen verwendet. Diese können spherisch sein oder sie können eine unregelmäßige Form besitzen. Im allgemeinen wird es in Form von sehr kleinen Teilchen verwendet. Zweckmäßigerweise liegt die Teilchengröße .(in wassergequollenem Zustand) im wesentlichen innerhalb eines Bereiches von 0,01 .u bis 1000 ,U₃ vorzugsweise zwischen 0,1 u bis 500 .u, wie beispielsweise zwischen 1 u ; und 200 ii, wie z.B. 5 M und 100 u. Beispielsweise kann eine mittlere Teilchengröße innerhalb von 0,1 u bis 20Ou, wie beispielsweise von Iu bis 100 u, insbesondere von 10 η bis 50 u liegen. Sehr kleine Teilchen werden beispielsweise dann gewählt, wenn eine geringe Sedimentationsgeschwindigkeit für eine Suspension erwünscht wird, wie beispielsweise für gastro-intestinale Untersuchungen oder wenn das Mittel beispielsweise für Angiographien, Lymphographien, Bronchxographxen .oder Myolographien verwendet werden soll. EineSuspension von außergewöhnlich kleinen Teilchen besitzt den Vorteil, daß es wie eine Flüssigkeit behandelt und verwendet werden kann, ohne daß irgendein Kontrastmittel in gelöster Form mit den damit verbundenen Wirkungen darin vorliegt. Demgemäß besitzt eine solche Suspension eine gewisse Anzahl an Vorteilen einer solchen Lösung, hat jedoch nicht deren Nachteile, wie z.B. einen hohen osmotischen Druck. Das polymere Produkt kann in Teilchenform entweder dadurch erhalten werden, daß man die Polymerisate in Form von größeren Stücken (Massepolymerisation) herstellt, die dann zerkleinert werden, beispielsweise durch Mahlen, oder daß man das Produkt direkt in Form von runden Teilchen durch Perpolymerisation (Dispersionspolymerisation) herstellt. Im letzteren Fall wird das Reaktionsgemisch in einer inerten, mit demselben nicht

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mischbaren Flüssigkeit zu Tröpfchen dispergiert, worauf die Gelteilchen, die sich in den Tröpfchen während der Reaktion bilden, gewonnen werden.

Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel lassen sich zum Sichtbarmachen von Körperhöhlen, denen die wasserunlöslichen Kontrastmittel verabreicht werden, beispielsweise in Form von Suspensionen, mit Hilfe von Röntgenstrahlen verwenden. Die Kontrast-gebenden Polymere lassen sich ohne irgendwelche

Beimischung von anderen Substanzen verwenden, werden jedoch im allgemeinen als Gemisch verxtfendet, wie beispielsweise mit physiologisch verträglichen Trägern wie Wasser oder

tfäßrige Flüssigkeiten, die beispielsweise physiologisch verträgliche Salze oder andere Substanzen, wie Glukose, enthalten. Sie können außerdem mit anderen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Kontrastmitteln, z.B. um den Kontrasteffekt zu erhöhen, vermischt werden. Bei der Verwendung von Gemischen von beispielsweise traditionellen x^as seriös liehen Kontrastmitteln und den erfindungsgemäßen Kontrastmitteln können eine geringere osmotische Wirkung und weniger toxische Wirkungen erzielt werden als in den Fällen, in denen eine Lösung des gleichen Jodgehalts mit nur üblichen löslichen Kontrastmitteln verwendet wird. Die erfindungsgemaßen Kontrastpolymere sind besonders wertvoll zur Röntge^nuntersuchtung des gasto-intestinalen Traktes. Bei solchen Untersuchungen wird das erfindungsgemäße Kontrast-Polymer oral oder rektal verabreicht. Zweckmäßigerweise wird das Kontrastpolymer in Form von kleinen Teilchen verabreicht, wobei sehr kleine Teilchen ausgewählt werden, wenn für die Suspensionspräparate der Kontrastpolymere eine langsame Sedimentationsgeschwindigkeit der Teilchen erwünscht ist, wie beispielsweise für den Gastro-Intestinal-Kanal oder wenn die Dimensionen der Körperhöhlen. wie beispielsweise Blutgefäße, so sind, daß sehr kleine Teilchen erforderlich

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sind. Die einfachste Weise, ein Kontrastpolymer zu verabreichen ist in Form einer Suspension in einer wäßrigen physiologisch verträglichen Flüssigkeit, wie V/asser, Sirup, Milch,oder in einer verdünnten physiologisch verträglichen wäßrigen Lösung eines Salzes, z.B. in 0,1% oder 0,9% i%£s wäßriger Lösung von NaCl,oder in einer Salzlösung, deren Zusammensetzung einer der Flüssigkeiten in der zu untersuchenden Körperhöhle ähnlich ist. Solche Suspensionen lassen sich leicht an Ort und Stelle zur Röntgenuntersuchung durch Rühren des Kontrastpolymers in Teilchenform in einer geeigneten Flüssigkeit herstellen. Die Suspensionen lassen sich jedoch auch großtechnisch herstellen, wobei sie zweckmäßigerweise in Glasflaschen oder in Plastikflaschen oder -beutel gegossen werden, die dann verschlossen werden und in einem Autoklaven hitzesterilisiert werden können. Den Suspensionen können außerdem andere physiologisch verträgliche Substanzen zugesetzt werden, wie Substanzen, die ihre Stabilität verbessern, beispielsweise Dinatriumtetracemin und/oder antibakterielle Substanzen und/oder Geschmacksstoffe und/oder Substanzen, die einen Einfluß beispielsweise auf die gastrointestinale Funktion haben. Eine Suspension kann beispielsweise oral ganz einfach und ohne irgendwelche Unbequemlichkeit, verabreicht werden- In Form eines Klistiers kann es leicht rektal verabreicht werden. Suspensionen von sehr kleinen Teilchen lassen sich subkutan injizieren oder lassen sich mit Hilfe eines Katheters einführen, beispielsweise in den Rückenmarkskanal oder in Blutgefäße.

Die Dosen der erfindungsgemäßen Kontrastpolymere werden je nach bestimmtem Fall ausgewählt, wobei eine selche Menge verabreicht wird, durch die eine Kontrastwirkung bei der Rontgenstrahlenuntersuchung erzielt wird. So kann beispielsweise der Gast^-Intestinal-Trakt in besonders günstiger

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Weise sichtbar gemacht werden. Wenn die erfindungsgemäßen Kontrastpoiymer^beispielsweise in Form von Suspensionen oral verabreicht werden, kann die Passiergeschwindigkeit des Kontrastpolymers in verschiedenen Teilen des Gastro-Intestinal-Traktes dadurch bestimmt werden, daß man Röntgenbilder zu unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung des Kontrastpolymers aufnimmt, wobei die kontrastgebenden kleinen in Wasser gequollenen Gelteilehen die Punktion des Gastrointestinaltrakt es nur sehr gering oder überhaupt nicht beeinträchtigen. Da die erfindungsgemäßen Kontrastpolymere, falls ein nicht ab baubares Netzwerk gewählt wird, in V/asser unlöslich sind und die kontrastgebenden «Jodhaltigen Gruppen durch covalente- Bindungen mit dem dreidimensionalen Netzwerk, das durch covalente Bindungen zusammengehalten wird, verknüpft sind, können keine Substanzen freigesetzt werden, die die zu untersuchenden Körperhöhlen beeinträchtigen oder die resorbiert werden und andere Teile des Körpers beeinträchtigen können. Wenn ein abbaubares Netzwerk gewählt wird, beispielsweise ein enzymatisch abbaubares', kann die Abbaugeschwindigkeit so niedrig eingestellt werden, daß die Freisetzung von Fragmenten so langsam stattfindet, daß die Körperhöhle und andere Teile des Körpers nicht wesentlich beeinträchtigt werden. Da die_ erfindungsgemäßen Kontrastpolymere in Wasser quellbar sind und wenn sie gequollen sind, die Konsistenz eines weichen Gels besitzen, sind sie außergewöhnlich gut physiologisch verträglich, z.B. im gastro-intestinalen Kanal. Aufgrund ihrer günstigen Eigenschaften können/außerdem auf Gebieten verwendet werden, v/o die vorliegenden unlöslichen Kontrastmittel vermieden werden. Beim Quellen verringert sich das spezifische Gewicht der Kontrastpolymere, so daß die Sedimentationsgeschwindigkeit von kleinen Teilchen der Kontrastpolymere gering ist im Vergleich mit Teilchen der gleichen Größe von anderen Mitteln, die ein höheres spezifisches Gewicht aufweisen.

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Durch Veränderung der Struktur des Netzwerkes und durch Einführung verschiedener Substituenten kann das spezifische Gewicht ebenfalls verändert werden. Im Vergleich zu unlöslichen oder schwach löslichen bisher verwendeten Kontrastmitteln, z.B. Bariumsulfat, und gewisse schwach lösliche organische Jodverbindungen, deren Nachteile wohlbekannt sind-, besitzen die erfindungsgemäßeη Kontrastpolymere ganz beachtliche Vorteile.

Beispiel j.

302 g 5-Acetylamino-2_a4,6-trijod-N-methyl-isophthalsäuremonoamid wurden in 250 ml einer 5molaren wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bei 20°C gelöst. Es wurden 240 ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise bei 20⁰C zugesetzt, während man 60 Minuten lang rührte. Die Temperatur wurde dann ^auf 40°C erhöht,und das Rühren wurde 90 Minuten lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 2 Tape lang bei 20°C ohne Rühren stehen, wobei sich aus dem Inhalt des Reaktionsgefäßes eine zusammenhängende Gelmasse bildete. Das Gel wurde in . kleinere Stücken geschnitten und gut mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral war. Dann wurde über diese Gelstücke V/asser* gegossen und eine !molare wäßrige Lösung von HCl wurde zugesetzt bis zu einem pH von etwa 2. Nach 24 Stunden wurden die Gelstücke mit Wasser gewaschen, worauf Wasser über die Gelstücke gegossen wurde und eine Imolare wäßrige Lösung von NaOH wurde bis zu einem pH-Wert von etwa 9 zugesetzt. Die Gelstücke wurden dann mit Wasser gewaschen bis die Waschwasser neutral wurden. Ein solches in V/asser gequollenes Gelstück enthielt etwa 57 Gew.-% Wasser. Die in Wasser gequollenen Gelstücke wurden dann

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in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße vermählen, (^u einer mittleren Teilchengröße im wassergequollenen Zustand von etwa 50 u bis etwa 5 Al). Die in Wasser gequollenen Teilchen wurden gut mit Wasser und dann mit Gemischen aus Wasser und Äthanol mit steigenden Äthanolmengen und schließlich mit Äthanol und dann mit Aceton gewaschen, worauf sie im Vakuum bei 50°C getrocknet wurden. Man erhielt etwa 460 g der Substanz in Teilchenform. Die Teilchen waren unlöslich in Wasser, Äthanol und Aceton, jedoch quellbar in Wasser. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 4,5 ml einer Teilchensuspension in Wasser. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 3 ml einer Teilchensuspension in 0,1 η HCl. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 4 ml einer Teilchensuspension in einer 0,l#igen Lösung von NaCl in Wasser. Der Jodgehalt dieser Substanz betrug etwa 32,5 Gevf.-%.

Es wurde eine Suspension der Teilchen in einer 0,l#igen wäßrigen Lösung von NaCl hergestellt, wobei die Menge der Teilchen 16 g/100 ml Suspension betrug. Der Suspension wurden außerdem 10 mg Dinatriumtetracemin je 100 ml der Suspension zugesetzt. Unter Rühren wurde die Suspension in Flaschen gegossen, die dann versiegelt und im Autoklaven bei 110 C 45 Minuten lang sterilisiert wurden.

Nach dem Schütteln wurde die Suspension oral oder rektal verabreicht, wobei der Gastro-Intestinal-Trakt durch Röntgenstrahlenfotografie auf günstige Weise sichtbar gemacht wurde. Beim Verabreichen der Suspension auf oralem Wege war es möglich, die Passiergeschwindigkeit im Gastro-Intestinal-Trakt dadurch zu bestimmen, daß man Röntgenstrahl lenbilder zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung des Kontrastmittels aufnahm, wobei die kontrastgebenden kleinen gequollenen inerten Gelkörnchen die Funktion des Gasto-

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Intestinal-Trakts nur sehr wenig oder überhaupt nicht beeinträchtigten. Hunden mit einem Körpergewicht von etwa 15 kg konnten beispielsweise 30 bis 120 ml der Suspension bei solchen Untersuchungen verabreicht werden.

Beispiel 2

368 g 5-Acetylamino-2,4_J6-trijod-N-methyl-isophthalsäuremonoamid wurden in einem Gemisch aus 45 ml Wasser und 165 ml einer 5molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung bei 20⁰C suspendiert. Unter Rühren wurden 76,8 ml Glycid tropfenweise bei 40°C langsam über einen Zeitraum von 120 Minuten zugese. tzt, wonach das Rühren weitere 90 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch dann bei 20⁰C etwa 18 Stunden stehen. Dann wurden 15 ml einer 5molaren wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Unter Rühren wurden 114 ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise langsam bei 40⁰C über einen Zeitraum von 120 Minuten zugesetzt, wonach das Rühren weitere 90 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 20 Stunden bei 20⁰C stehen. Dann wurden 75 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch bei 4O°C gerührt. Während man das Rühren fortsetzte wurden 37 _t5 ml Glycid tropfenweise langsam bei 40°C über einen Zeitraum von 120 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann bat 20°C etwa 20 Stunden stehen, worauf dasselbe mit Wasser auf 750 ml verdünnt wurde. Unter Rühren wurden 2ήΟ ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise bei 20⁰C über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch 120 Minuten lang bei 40°C gerührt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch dann 4 Tage lang bei 20⁰C stehen. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde dabei in eine durchgehende Gelmasse überführt. Das Gel wurde in

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kleinere Stücke geschnitten«und gut mit Wasser gewaschen. Es wurde eine wäßrige HCl-Lösung bis zu einem pH von etwa zugesetzt. Nach 2H Stunden wurden die Gelstücke mit Wasser gewaschen,und eine lmolare wäßrige NaOH-Lösung wurde bis zu einem pH-Wert von etwa 9 zugesetzt. Nach 2k Stunden wurden die Gelstücke mit Wasser gewaschen bis das Waschwasser neutral war. Ein solches in Wasser aufgequollenes Gelstück enthielt etwa 53 Gew.-% Wasser. Dann wurden die in Wasser gequollenen Gelstücke in einer Mühle zu einer kleineren Teilchengröße vermählen (zu einer mittleren Teilchengröße in wassergequollenem Zustand von weniger als etwa 50 M oder etwa 5 Vi) · Die wassergequollenen Teilchen wurden gewaschen und wie in Beispiel 1 beschrieben getrocknet. Man erhielt etwa 710 g der Substanz in·Teilchenform. Der Jodgehalt dieser Substanz betrug etwa 25 Gew.-%. Die ' Teilchen waren in V/asser und anderen Lösungsmitteln unlöslich, jedoch in Wasser quellbar. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa ^ ml einer Teilchensuspension in Wasser, zu etwa 3 ml der Teilchensuspension in einer 0,1 η wäßrigen HCl-Lösung, zu etwa 3,5 ml der Teilchensuspension in einer 0,l#igen NaCl-Lösung in V/asser und zu etwa 3,5 ml in einem 0,2 m Natriumphosphatpuffer in Wasser mit einem ρH-Wert von 7,3·

Es wurde eine Suspension der Teilchen in einer 0,l$igen xväßrigen NaCl-Lösung hergestellt, wobei die Menge der Teilchen 19g/100 ml Suspension betrug. Der Suspension wurden außerdem 10 mg Dinatriumtetracemin je 100 ml Suspension zugesetzt. Der pH-Wert der Suspension wurde mit Hilfe von HaOH und HCl auf 7,3 eingestellt. Unter Rühren wurde die Suspension in Flaschen gegossen, die dann versiegelt und im Autoklaven bei 110⁰C 45 Minuten lang sterilisiert wurden.

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Nach Schütteln wurde die Suspension oral oder rektal verabreicht, wobei eine Dosis gewählt wurde, die in jedem Falle ausreichte, um die gewünschte Kontrastwirkung bei der Rontgenstrahlenuntersuchung zu erzielen. In diesem Falle kann der Gastro-Intestinal-Trakt sichtbar gemacht werden und die Passage des Kontrastmittels verfolgt werden.

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurde zuerst ein wasserlösliches jodhaltiges Polymer hergestellt und isoliert,und dieses Polymer wurde dann mit einem bifunktioneIlen Vernetzungsmittel unter Bildung eines wasserunlöslichen, jedoch in V7asser quellbaren dreidimensionalen Netzwerks umgesetzt.

a) Herstellung eines wasserlöslichen, jodhaltigen Polymers

2*15,6 g 5-Acetylamino-2,¹J,6-trijod-N-methyl-isophthalsäuremonoamid wurden in einem Gemisch aus 30 ml V/asser und 110 ml einer .5inolaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. 51,2 ml Glycid wurden langsam tropfenweise Unter Rühren bei 30 C über einen Zeitabschnitt von 2 Stunden zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag bei 20⁰C stehen. Dann wurden 10 ml einer 5molaren wäßrigen NaOH-Lösung zugesetzt. 78 ml 1,4-Butandioldiglycidäther wurden langsam tropfenweise unter Rühren bei 30⁰C über einen Zeitabschnitt von M Stunden zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann bis zum nächsten Tag bei 20 C stehen. Dann wurden 100 ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Unter fortgesetztem Rühren wurden 20 ml Glycid langsam tropfenweise bei 30⁰C über einen Zeitabschnitt von 4 Stunden zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann bis zum

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nächsten Tag bei 2O⁰C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 6molaren wäßrigen HCl-Lösung neutralisiert. Es wurden 2,7 1 Aceton zugesetzt, worauf die polymere Substanz ausfiel. Der Niederschlag wurde abgetrennt und durch Zugabe von Wasser (etwa 120 ml) gelöst. Das Polymer wurde durch Zugabe von 1,2 1 Aceton wieder ausgefällt. Das Polymer wurde in Wasser gelöst und mit Aceton weitere 3mal auf ähnliche V/eise wieder ausgefällt. Die polymere Substanz wurde irn Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt etwa 350 g. Der Jodgehalt der polymeren Substanz betrug' etwa 35 Gew.-£. Das Durchschnittsmolekulargewicht (R^) betrugt etwa 6000.

bj Herstellung des wasserunlöslichen, jedoch in Wasser quellbaren vernetzten, jodhaltigen,polymeren Produktes

120 g des wasserlöslichen Polymers wurden in 2molarer wäßriger NaOH-Lösung auf ein Volumen von 200 ml gelöst. 60 ml !,^-Butandioldiglycidather wurden tropfenweise bei 25°C unter Rühren über einen Zeitabschnitt von 2 Stunden zugesetzt. Während das Rühren fortgesetzt wurde, wurde die Temperatur 1 Stunde lang auf 40°C gehalten. Dann ließ man das Reaktionsgemisch bei 20°C k Tage lang ohne Rühren stehen, wobei sich ein zusammenhängendes Gel im Reaktionsgefäß bildete. Das Gel wurde dann in kleiner.»Stücke geschnitten, die wie in Beispiel 1 behandelt wurden. (Ein in Wasser gequollenes, gewaschenes Gelstück enthält etwa 86 Gew.-% Wasser.) Die in V/asser gequollenen Gelstücke wurden in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße zermählen (etwa 50 u bis etwa 5 M )· Die in Wasser gequollenen Teilchen wurden gut mit Wasser und dann mit einer 0,l%igen wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Die Teilchen wurden in einer 0,l#igen wäßrigen NaCl-Lösung suspendiert bis auf

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ein Gesamtvolumen der Suspension von 1 200 ml.(Eine kleine Probe der Teilchen wurde mit V/asser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Der Jodgehalt der Substanz betrug etwa 24,5 Gew.-%. Die Teilchen waren in Wasser und anderen Lösungsmitteln unlöslich, jedoch in Wasser quellbar. 1 g des trockenen Pulvers quoll auf etwa 19 ml der Teilchensuspension in Wasser und auf etwa die Hälfte davon in 0,1 η Salzsäure.)

Die vorstehend genannte Suspension in 0,1/Siger Natriumchloridlösung wurde an Hunde oral in einer solchen Dosierung verabreicht, die ausreichte, um den Gastro-Intestinal-Trakt bei der Röntgenuntersuchung sichtbar zu machen.

Beispiel 4

307 g S-Acetylamino-S-acetylamino-^,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 250 ml einer 5molaren wäßrigen NaOH-Lösung gelöst. 20 ml Triäthanolamin und 260 ml 1,4-Butandioldiglycidäther wurden bei 20⁰C tropfenweise aus zwei verschiedenen Trichtern unter Rühren über einen Zeitabschnitt von 1 Stunde zugesetzt. Die Temperatur wurde dann unter fortgesetztem Rühren 2 1/2 Stunden auf 40°C gehalten. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 4 Tage lang ohne Rühren bei 20⁰C stehen, wobei sich ein zusammenhängendes Gel im Reaktionsgefäß bildete. Das Gel wurde dann in kleinere Stücke geschnitten, die gut mit Wasser gewaschen wurden, bis das Waschwasser neutral war. Ein so in Wasser gequollenes Gelstück enthielt etwa 81 Gew.-% Wasser. Dann wurden die in Wasser gequollenen Gelstücke in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße von weniger als 50 η zerraahlen. Die in Wasser gequollenen Teilchen wurden gewaschen und getrocknet wie in Beispiel 1. Man erhielt etwa M50 g der

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Substanz in Teilchenform. Der Jodgehalt der trockenen Substanz betrug etwa 28 Gevi.-%. Die Teilchen waren in Wasser und anderen Lösungsmitteln wie Äthanol und Aceton unlöslich, jedoch quellbar in Wasser. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 10 ml der Teilchensuspension in Wasser auf_s zu etwa 4,5 ml der Teilchensuspension in einer 0,1 η wäßrigen HCl-Lösung, zu etwa 9 ml der Teilchensuspension in einer 0,l#igen NaCl-Lösung in Wasser und zu etwa 6,5 ml der Teilchensuspension in 0,2 m"Natriumphosphatpuffer in Wasser mit einem pH-Wert von 7,3·

Auf ähnliche V/eise wie in den vorstehenden Beispielen wurden Suspensionen in-wäßrigen Flüssigkeiten hergestellt, die als Kontrastmittel zur Röntgenstrahlenuntersuchung,beispielsweise des Gastro-Intestinal-Traktes, gut geeignet waren.

Beispiel 5

314 ε 3-Acetylamino-5-acetyl-methylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden in 250 ml einer 5molaren wäßrigen NaOH-Lösung gelöst. Es wurden 320 ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise unter Rühren über einen Zeitabschnitt von

1 Stunde bei 20°C zugesetzt. Während man das Rühren fortsetzte, wurde die Temperatur dann 4 Stunden lang auf 40°C gehalten. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 4 Tage lang ohne Rühren bei 20⁰C stehen, wobei sich ein zusammenhängendes Gel bildete. Das Gel wurde in kleinere Stücke geschnitten, die gut mit Wasser gewaschen wurden, und dann wurde eine wäßrige Lösung von HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa

2 einzustellen. Nach 24 Stunden wurden die Gelstücke mit V/asser gewaschen, wonach man eine vräßrige NaOH-Lösung zusetzte, um den pH-Wert auf etwa 9 einzustellen. Nach einem Tag wurden die Gelstücke gut mit Wasser gewaschen, bis das

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Waschwasser neutral reagierte. Ein solches in Wasser gequollenes Gelstück enthielt etwa ^9 Gew.-% Wasser. Dann wurden die in Wasser gequollenen Geistücke in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße zermahlen» (zu einer Durchschnittsteilchengröße in wassergequollenem Zustand von etwa 50 - 100 u oder etwa 5 M)· Die in Wasser gequollenen Teilchen wurden.gut mit Wasser gewaschen und feetrocknet wie in Beispiel 1. Man erhielt etwa 550 g der Substanz in Teilchenform. Der Jodgehalt dieser Substanz betrug etwa 25,** Gew.-%. Die Teilchen waren in Wasser und anderen Lösungsmitteln, wie Äthanol und Aceton, unlöslich, jedoch in Wasser quellbar. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 3,5 ml der" Teilchensuspension in Wasser, zu etwa 2,5ml der Teilchensuspension in 0,ln wäßriger HCl-Lösung, zu etwa 3 ml der Teilchensuspension in einer 0,l#igen NaCl-Lösung in Wasser und zu etwa 3 ml in 0,2molarem Natriumphosphatpuffer in Wasser mit einem pH-Wert von 7,3· Suspensionen der Teilchen in Wasser, Sirup oder Milch wurden unter Rühren hergestellt, beispielsweise 15 g oder 20 g der Teilchen je 100 ml der verwendeten Suspension. Solche Suspensionen lassen sich leicht vor einer Röntgenuntersuchung herstellen und v/erden dann oral verabreicht. , Die Dosen werden je nach in Frage kommendem Fall ausgewählt, wobei eine solche Menge verabreicht wird, die ausreicht, um den gewünschten Kontrasteffekt, z.B. im Gastro-Intestinal-Trakt, bei Röntgenuntersuchung und Fotografie zu erzielen, und die ausreicht, um die Passiergeschwindigkeit des Kontrastmittels durch den Gastro-Intestinal-Trakt, z.B. bei Hunden, zu demonstrieren.

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Beispiel 6

278 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurden unter Rühren in 200 ml einer 5molaren wäßrigen NaOH-Lösung suspendiert. Danach wurden 25 ml Triäthanolamin zugesetzt. Es wurden 280 ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde bei 20⁰C zugesetzt. Die Temperatur wurde dann unter fortgesetztem Rühren 4 Stunden lang auf ¹IO⁰C gehalten. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 6 Tage lang ohne Rühren bei 20 C stehen, wobei sich ein zusammenhängendes Gel im Reaktionsgefäß bildete. Das Gel wurde dann in kleiner^Stücke geschnitten, die gut mit Wasser gewaschen wurden, bis das Waschwasser neutral blieb. Das Wasser wurde über die Gelstücke gegossen und eine lmolare wäßrige HCl-Lösung wurde zugesetzt bis ein pH-Wert von etwa 2 erzielt worden war. 24 Stunden danach wurden die Gelstücke mit Wasser gewaschen, wonach Wasser über die Gelstücke gegossen und eine lmolare wäßrige NaOH-Lösung zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf etwa 9 einzustellen. Nach 1 Tag wurden die Gelstücke gut mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral war. Ein solches in Wasser gequollenes Gelstück enthielt etifa 64 Gew.-3» V/asser. Dann wurden die in V/asser gequollenen Gelstücke in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße zermahlen (zu einer Teilchengröße in der Größenordnung von etwa 50 u bis etwa 5 u)· Die in Wasser gequollenen-Teilchen wurden gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wie in Beispiel Man erhielt etwa 450 g der Substanz in Teilchenform. Der Jodgehalt der trockenen Substanz betrug etwa 27 Gew.-56. Die Teilchen waren in Wasser und anderen Lösungsmitteln wie Äthanol und Aceton unlöslich, jedoch quellbar in Wasser. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwas weniger als 5 ml einer Teilchensuspension in Wasser, zu gut 3 ml einer Teilchensuspension in einer In wäßrigen HCl-Lösung

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und zu etwa 4,5 ml einer Teilchensuspension in einer O,l£igen $aGl-Lösung in Wasser.

Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden üälchensuspensionen hergestellt. Diese. Suspensionen waren gute Kontrastmittel zur Röntgenuntersuchung, beispielsweise des Gastro-Intestinal-Traktes.

Beispiel 7

120,8 g 5~Acet'ylamino~2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäure·- monoamid wurden bei 25°C in 80 ml einer 5molaren wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die mit 5 ml Wasser versetzt worden war, gelöst. Es wurden 133 ml 1,4-Butandioldiglycidäther tropfenweise bei 40°C unter Rühren über einen Zeitraum von 45 Minuten zugesetzt. Dann wurde das Gemisch bei 40°C

1 1/2 Stunden gerührt, worauf man das Reaktionsgeraisch

2 Tage lang bei 20⁰C ohne Rühren stehen ließ, wobei sich eine zusammenhängende Gelmasse aus dem Inhalt . des Reaktionegefäßes bildete. Das Gel wurde in kleinere Stücke geschnitten und gut mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral war. Dann wurde Wasser über diese Gelstücke gegossen und eine Imolare wäßrige HCl-Lösung wurde zugesetzt bis zu einem pH-Wert von etwa 2. Nach 24 Stunden wurden die Gelstücke mit Wasser gewaschen, worauf Wasser über. die Gelstücke gegossen und eine Imolare wäßrige NaOH-Lösung zugesetzt wurde, bis ein pH-Wert von etwa 9 erreicht worden war. Die Gelstücke wurden dann mit Wasser gewaschen bis das Waschwasser neutral war. Solch ein in Wasser gequollenes Gelstück, das praktisch so klar wie Wasser und transparent ist, enthielt etwa 60 Gew.-$S Wasser. Dann wurden die in Wasser gequollenen Gelstücke in einer Mühle zu einer kleinen Teilchengröße zermahlen (mittlere Teilchengröße int Wfetsser

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gequollenen Zustand etwa 5Ou ). Die in Wasser gequollenen Teilchen wurden gut mit Wasser auf einem Filter gewaschen und getrocknet wie in Beispiel 1. Man erhielt etwa 240 g der Substanz in Teilchenform. Die Teilchen waren in Wasser, Äthanol undAceton unlöslich, jedoch quellbar in Wasser. 1 g des trockenen Pulvers quoll zu etwa 4,5 ml der Teilchensuspension in Wasser. Der Jodgehalt der trockenen Substanz betrug etwa 27 Gew.-%.

Die Teilchen wurden weiter im wassergequollenen Zustand zermahlen, wobei man Teilchenfraktionen einer mittleren Teilchengröße in der Größenordnung von 0,2 u, 1 M, 5 Al und 20 ii gewann.

Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden Suspensionen aus diesen Teilchen hergestellt. Die Suspensionen können außerdem.mit üblichen Kontrastmitteln für die Sichtbarmachung von Körperhöhlen vermischt v/erden, beispielsweise den Gastro-Intestinal-Trakt, wobei die Menge ausreichen muß, um einen ausreichenden Kontrasteffekt bei der Röntgenuntersuchung zu erzielen.

Auf ähnliche Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden jodhaltige Kontrastmittel unter Verwendung anderer mindestens bifunktioneller brückenbildender Mittel hergestellt, wie beispielsweise 1,2-Äthandioldiglycidäther, 1,3-Butandioldiglycidäther, 1,3-Glycerindiglycidäther, Diglycidäther und 1,2-3,4-Diepoxybutan. Die jodsubstituierten aromatischen Substanzen können ebenfalls unterschiedlich sein. Diese Kontrastmittel, vorzugsweise in Form von Suspensionen kleiner Teilchen, sind zur Sichtbarmachung, beispielsweise des wfastro-Intestinal-Traktes, gut geeignet.

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Beispiele für Präparate, die außerdem einen Zusatz von wasserlöslichen Kontrastsubstanzen enthalten, sind wäßrige Suspensionen von sehr kleinen Teilchen der unlöslichen, jedoch wasserquellbaren erfindungsgemäßen Kontrastsubstanzen, in deren· Wasser folgende Substanzen gelöst sind, z.B. das Methylglucaminsalz oder das Natriumsalz von 3-Acetylamino-5-acetyl-methylamino-Zj^jö-trijodbenzoesäure oder von 3~ Acetylamino-5-acetylamino-2,ⁱl,6-trijodbenzoesäure oder von 5~Acetylamino-2,U,6-trijod-N-methy1-isophthalsäuremonoamid oder eines oder mehrere der in den SW-PSS 3^4 166, 3^8 110 und 3^8 111 beschriebenen Kontrastsubstanzen, wobei der pH-Wert dieser Suspensionen gegebenenfalls auf einen physiologisch verträglichen Wert eingestellt worden ist und wobei der Gesamtjodgehalt dieser Präparate beispielsweise 50, 60, 150, 200, 250, 300 oder 350 mg Jod je 1 ml der Suspension beträgt. Beispielsweise können in diesen Fällen 95 bis 5 %(w±e 90 bis 10 #}des Jodgehaltes der Präparate von den wasserunlöslichen Teilchen und der Rest von den wasserlöslichen Kontrastsubstanzen stammen.

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Claims

Patentansprüche:

1. Polymer, insbesondere zur Verwendung als schattengebende Substanz In Röntgenkontrastmittel^ enthaltend jodsubstituierte aromatische Gruppen mit Röntgenkontrasteigensehaften, die innerhalb des Polymers oder mit demselben durch covalente Bindungen verknüpft sind,und hydrophile Gruppen, wobei das Polymer in Porin eines dreidimensionalen Netzwerks,, das durch eovalente Bindungen zusammengehalten wird, vorliegt und in Wasser unlöslich, jedoch unter Bildung eines Gels mit einem Gehalt an 10 - 99 Gew.-% Wasser in Wasser quellbar 1st.

2. Polymer nach Anspruch 1, worin die jodsubstituierten aromatischen Gruppen nicht-substituierte oder substituierte Jodbenzolgruppen sind.

3» Polymer nach Anspruch 1 oder 2, worin die jodsubstituierten aromatischen Gruppen nichtsubstituierte oder sub-

stituierte Trijodbenzolgruppen sind.

k/ Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3_a worin die jodsubstituierten aromatischen Gruppen in 3- und/oder 5-Stellung substituierte 2,ⁱJ,6-Trijodbenzoesäuregruppen sind.

5. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Polymer in trockener Form mehr als 10 Gew.-jS Jod enthält.

6. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die hydrophilen Gruppen Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen

/ sind.

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7. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die jodsubstituierten aromatischen Gruppen miteinander durch gerad- oder verzweigtkefcfcige aliphatische Brücken verknüpft sind.

8. Polymer nach Anspruch 7, worin die aliphatischen Gruppen 3 bis 30 C-Atome enthalten und durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Aminogruppen unterbrochen sein können.

9. Polymer nach einem der Ansprüche 7 oder 8, worin die aliphatischen Brücken und/oder die jodsubstituierten aromatischen"Gruppen Hydroxylgruppen als Substituenten aufweisen.

10. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die jodsubstituierten aromatischen Gruppen einen direkten Teil des Netzwerks bilden und/oder als Abzweigungen vom Netzwerk herausragen.

11. Verfahren zur Herstellung eines der Polymere der Ansprüche 1 bis 1O₃ ^dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere mindestens monofunktionelle jodsubstituierte aromatische Verbindungen mit Röntgenkontrasteigenschaften und ein· oder mehrere mindestens bifunktionelle Vernetzungsmittel in einer oder mehreren Stufen miteinander umsetzt, wobei mindestens einer der Reaktionsteilnehmer mindestens eine hydrophile Gruppen enthält oder eine solche Gruppe im Reaktionsprodukt bildet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein mindestens bifunktionelles Vernetzungsmittel mit einem wasserlöslichen geraden oder verzweigten Polymer, das jodsubstituierte aromatische Gruppen und funktionelle Gruppen enthält, die in der Lage sind, mit dem mindestens bifunktionellen Vernetzungsmittel zu reagieren, umsetzt.

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13· Verfahren nach Anspruch H₃ dadurch gekennzeichnet, daß man die jodsubstituierten aromatischen Gruppen mit einem vorgeformten wasserunlöslichen dreidimensionalen Netzwerk, das hydrophile Gruppen und funktioneile Gruppen enthält, durch eoyalente Bindungen nach an sich bekanntem Verfahren verknüpft.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aromatische Verbindung oder Verbindungen verwendet, die mindestens bifunktionell sind.

15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatische Verbindung oder Verbindungen eine monofunktioneile Verbindung verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln

X . A₁ . Z (I)

oder Υ

X . A₂ . Z . (II)

worin X, Y und Z jeweils ein Halogenatom und A. und A ■ jeweils eine gerade oder verzweigte äliphatische gesättigte Kphlenwasserstoffketrfce, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist und durch eins oder mehrere Sauerstoffatom unterbrochen sein kann*} oder die entsprechende aus der Verbindung (I) oder (II) durch Abspalten von Halogenwasserstoff erhältliche Epoxyver-. bindung als Vernetzungsmittel verwendet.

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- HO -

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin die durch A. und A_ dargestellte aliphatische Kohlenwasserstoffkette 3 bis 30 C-Atome enthält und worin X, Y .und Z jeweils ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17» dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere polyfunktionelle Substanzen, die in der Lage sind, mit dem Vernetzungsmittel zu reagieren, zur Erleichterung der PoIymersiation und Vernetzung zusetzt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine polyfunktioneHe Substanz verwendet, die Amino- und/oder Hydroxylgruppen enthält.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als polyfunktionelle Substanz Ammoniak, Monoäthanolamin, Diäthanolamin, 1,2-Diaminoäthan oder Triäthanolamin verwendet.

21. Röntgenkontrastmittel, enthaltend eines der Polymere der Ansprüche 1 - 10 im Gemisch mit einem flüssigen oder festen pharmazeutisch verträglichen Träger.

22. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form von Teilchen vorliegt.

23. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen im gequollenen Zustand eine Größe von etwa 0,01 u bis 1000 u besitzen.

2h. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen in gequollenem Zustand eine Größe von O₁I η bis 500 ,u besitzen.

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25. Röntgenkontrastmittel nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form eines
physiologisch verträglichen Salzes vorliegt.

26. Röntgenkontrastmittel nach einem der Ansprüche 22 bis 25» dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form einer
Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit vorliegt.

27. Röntgenkontrastmittel nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer im Gemisch mit
einem anderen Röntgenkontrastmittel vorliegt.

28. Röntgenkontrastmittel nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Produkt im Gemisch mit einem wasserlöslichen Kontrastmittel vorliegt.

29. Röntgenkontrastmittel nach einem der Ansprüche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form einer
Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, in der ein
wasserlösliches Kontrastmittel gelöst ist_a vorliegt.

Für: Pharmacia Akt-iebolag

Dr.H
Rech

r. Beil
isanwalt

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