DK167998B1 - Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv metalspecies kemisk bundet til makromolekylaere forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser med den bundne metalspecies til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik - Google Patents
Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv metalspecies kemisk bundet til makromolekylaere forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser med den bundne metalspecies til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik Download PDFInfo
- Publication number
- DK167998B1 DK167998B1 DK499985A DK499985A DK167998B1 DK 167998 B1 DK167998 B1 DK 167998B1 DK 499985 A DK499985 A DK 499985A DK 499985 A DK499985 A DK 499985A DK 167998 B1 DK167998 B1 DK 167998B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- metal species
- dextran
- diagnostic agent
- paramagnetic metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/806—Electrical property or magnetic property
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
DK 167998 B1
Den foreliggende opfindelse angår et diagnostisk middel indeholdende en paramagnetisk metalspecies, beregnet til brug i diagnose baseret på NMR (nuclearmag-netisk jresonans) og ultralydssignaler som omdannes til 5 billeder over det undersøgte område af legemet af et menneske eller et dyr.
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 1's kendetegnende del any givne.
10 Ved NMR-billeddannelse afhænger signalintensite ten (eller kontrasten i NMR-billedet) stærkt af den nukleare densitet, relaxationstiderne og instrumentets parametre (pulssekvens, frekvens etc.).
Der findes talrige metoder til at forstærke kon-15 trasten i NMR-billeddannelse, men mange af disse metoder såsom manipulering af temperatur, viskositet eller andre fysiske parametre er ikke klinisk anvendelige. Anvendelse af paramagnetiske forbindelser, der ved små koncentrationer nedsætter spin-gitter relaxationstiden (T^) 20 og med højere koncentrationer nedsætter spin-spin relaxationstiden (T2) syntes imidlertid at være en gunstig måde til forbedring af kontrasten.
Diagnostiske midler til brug ved NMR-billeddannelse og NMR spektroskop! in vivo er diskuteret af mange 25 forfattere, se fx Sem. Nucl. Med., 13 (1983) 364, Radiology 147 (1983) 781 og J. Nucl. Med., _25 (1984) 506. Disse referencer angiver først og fremmest uorganiske paramagnetiske salte, men der nævntes også simple organiske komplekser.
30 Paramagnetiske komplekser anvendt i NMR-diagnose er også angivet af EP-A-71564 og DE-A-3401052. Disse referencer beskriver chelat-komplekser dannet ud fra paramagnetiske metalioner og forskellige kompleksdannende midler indeholdende organisk nitrogen, fosfor, oxygen 35 og/eller svovl, først og fremmest aminopolykarboxylsyrer som fx ætylendiamintetraeddikesyre (EDTA) og diætylen-triaminpentaeddikesyre (DTPA).
DK 167998 Bl 2
Toxiciteten af sådanne chelat-komplekser er mindre end toxiciteten af kontrastmidler baseret på ikke-chela-terede paramagnetiske metalioner såsom Mn og Gd . Sådanne komplekser med forholdsvis lille molekylstørrelse 5 forbedres imidlertid ikke væsentligt i forhold til effektiviteten af uorganiske paramagnetiske salte.
Komplekser som omfatter en paramagnetisk metalspecies og et protein såsom et antistof er angivet i DE-A-3401052 og paramagnetiske komplekser bundet til visse 10 biomolekyler såsom proteiner, hormoner etc. er også diskuteret i EP-A-71564. I sammenligning med de ovennævnte simple organiske komplekser med lavere molekylstørrelse udviser sådanne komplekser forbedret effektivitet. Anvendelse af proteiner er imidlertid forbundet med flere 15 ulemper.
Proteiner er stoffer med meget kompliceret struktur og har i almindelighed begrænset stabilitet og anvendelighed. De er således vanskelige at oparbejde til opløsninger og de bør ikke underkastes behandling ved varme, hvil-20 ket betyder at diagnostiske midler indeholdende proteiner ikke kan steriliseres ved hjælp af varme. Den mulige opbevaringstid for sådanne diagnostiske midler vil være begrænset og proteinerne udviser ofte en egenvirkning som er uønsket i forbindelse med den diagnostiske under-25 søgelse. Mulighederne for at vælge materialer til forskellige diagnostiske formål eller materialer med en ønsket udskillelsesvej og en ønsket elimineringshastighed fra et menneskes eller dyrs legeme er også begrænset. Lignende problemer opstår med de andre biomolekyler som er 30 foreslået som paramagnetiskimetal-bærere i EP-A-71564.
I WO 84/02643 er der beskrevet en fremgangsmåde til forbedring af NMR-billeddannelse under anvendelse af suspenderede ferromagnetiske, paramagnetiske eller diamagnetiske partikler, navnlig partikelformigt jern-35 dextran.
Jerndextran er et materiale som indeholder en partikelformig paramagnetisk metalspecies, nemlig det praktisk taget vanduopløselige ferrioxyhy- 3 DK 167998 B1 droxid, omgivet af en "pels" af opløselige dextrankæder som tillader hele partiklerne let at blive suspenderet i vand. I et vandigt medium bevarer jerndextranet sin partikelform, hvilket er i modsætning til det vandoplø-5 selige diagnostiske middel ifølge den foreliggende opfindelse, der nemlig mangler den centrale partikelfor-mige kerne af jerndextran. Eftersom jerndextran er par-tikelformigt fjernes det fra karsystemet via det reticu-loendoteliale system. I midlet ifølge opfindelsen er 10 de enkelte paramagnetiske species bundet til den makro-molekylære forbindelse enten direkte eller indirekte ved indvirkning af et chelateringsmiddel som selv er bundet til den makromolekylære forbindelse.
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen ad-15 skiller sig derfor væsentligt fra det fra WO 84/02643 kendte.
Der er udført sammenligningsforsøg mellem på den ene side jerndextran og den anden nogle diagnostiske midler ifølge opfindelsen.
20 Generelt fremkommer MRI-kontrasten som et resul tat af den paramagnetiske species' evne til at nedsætte den karakteristiske relaxationstid T1 i vandprotoner i det individ der afbildes. Et givet materiales effektivitet som kontrastmiddel kan bedømmes ved bestemmelse 25 af dets relaxivitet eller Specific Relaxation Rate
Enchancement, SRRE, der er gradienten ved grafisk op-stilling af..l/T2 (is ) mod koncentrationen (i mM) af den paramagnetiske metalspecies. Den kontrastforøgende effektivitet af et kontrastmiddel stiger efterhånden 30 som SRRE stiger. For kommercielt tilgængeligt jerndextran (fra Sigma Chemical Company) og for de jern-ion-indeholdende produkter beskrevet i eksempler i nærværende beskrivelse er SRRE-værdierne: 35 4 DK 167998 B1
Materiale SRRE (s ^nM ^)
Jerndextran 0,009
Ifølge eksempel 5 5,0
Ifølge eksempel 8 2,0 ^ Ifølge eksempel 14 0,07
Ifølge eksempel 24 0,5 •k
Materialet ifølge eksempel 8 indeholder Fe(II)
De jernholdige materialer, der her er 10 beskrevet, frembringer således SRRE-værdier der er fra over 7 til over 550 gange bedre end dem der opnås med jerndextran. Desuden har andre af de i de omstående eksempler beskrevne materialer endnu højere relaxivi-tetsværdier, fx over 2000 gange bedre end jerndextra-.
15 nets.
I betragtning af jerndextranets forholdsvis ringe kontrast-effektivitet vil det forstås at det kommercielt tilgængelige jerndextran (100 mg Fe/ml) må bruges i mængder målt i liter ved MRI af menneskelegemet. Anven-20 delse af paramagnetiske jerndextraner som T1-nedsættende kontrastmidler i MRI er derfor uigennemførlig i praksis på grund af både forbindelsens giftighed og det blotte rumfang af den nødvendige dosis (ifølge 10. udgave af The Merck Index anfører således LDj-q for intravenøs ind-25 gift i mus som.2,224 g Fe/g for jerndextran).
Den foreliggende opfindelse repræsenterer derfor teknisk fremskrift foruden nyhed i forhold til det fra WO 84/02643 kendte. Der er intet i det skrift der tyder på at de med det diagnostiske middel ifølge opfindelsen 30 opnåede fordele kunne opnås ved anvendelse af vandopløselige paramagnetiske makromolekyler. Der er ingen oplysninger i skriftet som ville føre læseren på tanken om de ikke-partikelformige kontrastmidler ifølge den foreliggende opfindelse.
35 DK 167998 B1 5
Det er således den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe et nyt diagnostisk middel der indeholder en paramagnetisk metalspecies og som er mere effektivt end kendte lavmolekylære paramagnetiske metal-5 chelat- indeholdende diagnostiske midler og mere stabile end kendte diagnostiske midler indeholdende vandopløselige proteinbundne eller andre biomolekylebundne paramagnetiske metalspecies.
Det har nu vist sig at god effektivitet og god 10 stabilitet kan opnås ved at man som bærer for den paramagnetiske metalspecies i et diagnostisk middel bruger et vandopløseligt makromolekulært materiale indeholdende et polymert eller polymeriseret kulhydrat eller en polymeriseret sukkeralkohol eller et derivat deraf 15 som beskrevet i krav 1's kendetegnende del.
Det diagnostiske middel indeholdende en paramagnetisk metalspecies er baseret på veldokumenterede polymere forbindelser af simple strukturer og som fx let kan oparbejdes, har god holdbarhed og tåles godt.
20 Fordelingen af det diagnostiske middel ifølge opfindelsen i det legeme der til undersøgelse og eliminationen derfra kan let varieres ved anvendelse af polymerer med forskellige molvægte og modificerede strukturer.
25 I det følgende vil den del af det makromolekylære produkt, der omfatter det polymere eller polymerisere-de kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol eller derivatet deraf, bliver omtalt som "det makromolekylære produkts grundmolekyle". Betegnelsen "polymert 20 kulhydrat" bruges til at angive en naturlig forekommende polymer opbygget af kulhydrat-monomerer, mens betegnelsen "polymeriseret kulhydrat" bruges om en syntetisk polymer vundet ved polymerisation af kulhydratmolekyler, fx ved hjælp af i det mindste bifunktionelle koblings-35 midler eller tværbindingsmidler. Tilsvarende bruges betegnelsen "polymeriseret sukkeralkohol" til at angive en syntetisk polymer vundet ved polymerisation af suk-keralkoholmolekyler, fx ved hjælp af i det mindste bifunk- DK 167998 B1 6 tionelle koblings- eller tværbindingsmidler. Betegnelsen "paramagnetisk metalspecies" som anvendt i nærværende beskrivelse indbefatter både paramagnetiské metal atomer og ioner.
5 En af fordelene ved det makromolekylære produkt anvendt i overensstemmelse med opfindelsen er at makro-molekylernes molekylstørrelse let kan vælges således at de passer til varierende behov ved NMR- og ultralydsundersøgelser til diagnostiske formål.
10 Det fysiologiske tolerable, vandopløselige hydro- xylgruppeholdige makromolekylære produkt er baseret på et vandopløseligt cyklisk eller acyklisk po-lysakkarid såsom en glucan, fx stivelse, amylose, amyle-pektin (herunder makromolekylære dextriner deraf), gly-15 kogen, dextran og pullulan, eller et fructan som fx inu-lin og levan, cyklodextrin eller et andet fysiologisk tolerabelt vandopløseligt polysakkarid af vegetabilsk/ mikrobiel eller animalsk oprindelse.
Eksempler på polymeriserede kulhydrater eller suk-20 ker alkoholer son kan indgå i det diagnostiske middel ifølge opfindelsen er såkaldt polyglukose, der vindes ved polymerisation af glukose,og vandopløselige makromolekylære produkter vundet ved tværbinding af kulhydrater eller sukkeralkoholer (fx mannitol eller 25 sorbitol) med mindst ét bifunktionelt tværbindingsmiddel fx med epiklororhydrin, et diepoxid eller et tilsvarende halogenhydrin, eller med et bifunktionelt acylerings-middel. Et eksempel på et sådant produkt som er tilgæn-geligt i handelen er "Ficoll,wy (leveres fra Pharmacia 30 Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), der vindes ved tværbinding af sakkarose ved hjælp af epiklorhydrin (se fx SE-B-209018 og US-A-3300474).
Andre eksempler på stoffer der kan danne grundlag for det makromolekylære produkt er 35 blandt andet vandopløselige, fysiologisk tolerable derivater af de ovennævnte polysakkarider, fx hydroxyalkyl-, 7 ' DK 167998 B1 karboxyalky1-, acyl- eller alkylderivater, fx hydrojy-ætyl-, dihydroxypropyl-, karboxymetyl-, acetyl- eller metylderivater af disse polysakkarider. Vandopløselige derivater af uopløselige polysakkarider (fx cellulose, 5 fx til undersøgelse af mave- tarmkanalen) er også af interesse til dette formål.
Mange stoffer der kan bruges som basis for det ma-kromolekylære produkt findes i handelen eller er udstrakt beskrevet i litteraturen. Fraktioner med den ønskede mo-10 lekylvægt kan vindes ved konventionelle metoder.
Det makromolekylære produkt vælges i overensstemmelse med den tilsigtede anvendelse af det diagnostiske middel. Således kan der fx vælges et produkt, der ikke nedbrydes i legemet, til undersøgelse af legemets hul-15 heder med udgående udtømningskanaler, fx mave-tarmkanalen, blæren og uterus. Produkter som ikke er nedbrydelige i legemet kan også bruges til parenteral indgift forudsat at den valgte molekylstørrelse af makromolekylerne er tilstrækkelig lille til at tillade exkretion med urinen.
20 Produkter som er nedbrydelige i legemet til mindre, ud-skillelige fragmenter kan vælges fx til parenteral indgift når det er ønskeligt at molekylstørrelserne af makromolekylerne er så store at de ikke udskilles i urinen.
Fx kan makromolekylerne være enzymatisk nedbrydelige af 25 hydrolaser, fx endohydrolaser, der hydrolyserer gluco-sidiske bindinger i makromolekylerne. Fx kan der ved en særlig hensigtsmæssig udførelsesform vælges makromolekyler som er nedbrydelige af a-amylase. I dette tilfælde bruges der makromolekyler baseret på sti-30 velse og andre polysakkarider som kan nedbrydes af a-amylase og nedbrydelige derivater deraf. Imidlertid vil man ikke vælge graden af substituering af sådanne derivater så høj,at den forhindrer derivatet i at være nedbrydeligt; i almindelighed vil den gennemsnitlige sub-35 stitutionsgrad ofte være under 0,6 og vil fortrinsvis være mindre end 0,5 (dvs. mindre end én substituent pr. to glukoseenheder), fx mindre end 0,3 eller 0,2.
DK 167998 B1 s
Makromolekylerne kan være neutrale eller have en negativ eller positiv nettoladning i opløsning. Til parenteral anvendelse foretrækkes makromolekyler uden nogen nettoladning eller med negativ nettoladning i op-5 løsning. En negativ nettoladning kan opnås fx ved at der indføres karboxylgrupper eller andre negativt ladede grupper i makromolekylerne hvis der ikke allerede er sådanne grupper til stede i makromolekylerne.
Som nævnt foran er det muligt at vælge den mest 10 hensigtsmæssige molekylstørrelse af makromolekylerne for enhver diagnostisk undersøgelse som skal udføres. Molekylvægten Mw er mindst 5000 og kan fx ligge inden for området 5000 til ti millioner, fx indenfor området 5000-1000000.Hvis det fx er ønsket at makromolekylerne skal udskilles (uden 15 nogen forudgående nedbrydning) med urinen efter parenteral indgift, er molekylvægten fortrinsvis 5000-40000, fx 5000-30000 eller 5000-20000, og når det ønskes at makromolekylerne ikke skal udskilles hurtigt med urinen er molekylvægten fortrinsvis 40000-10000000 fx 20 50000-10000000 eller'70000-10000000 eller 90000-10000000. Til parenteral anvendelse er molekylvægten af makromolekylerne i de fleste tilfælde 5000-500000, fx 5000-300000 eller 5000-200000 eller 5000-100000. Til indgift i legemets hulrum med udgående udtømningskana-25 ler, fx blæren, uterus og mave-tarmkanalen kan der vælges et bredt område af molekylvægte, fx molekylvægte som er højere end'5000 og lavere‘end ti millioner, men i de fleste tilfælde højere end 5000 og lavere end T000000, fx inden for området 5000-500000.
30 . Til indgift i legemets hulheder med udgående ud tømningskanaler (fx mave-tarmkanalen) er det muligt at vælge alle de foran nævnte makromolekylære produkter, mens der til parenteral anvendelse i særlig grad foretrækkes fx makromolekyler baseret på glukaner med a-25 glykosidiske bindinger (fx stivelse, dextran eller pul-lulan) eller fructaner med e-glykosidiske bindinger (fx inulin eller levan).
DK 167998 B1 9
Det ikke-radioaktive paramagnetiske metal udvælges fortrinsvis blandt den gruppe grundstoffer som har atomnumrene 21-29, 42, 44 og 57-70 idet grundstoffer med atomnumrene 24-29 eller 62-69 foretrækkes i særlig 5 grad. Eksempler på egnede lantanider er blandt andet gadolinium, europium, dysprosium, holmium og erbium. Eksempler på andre egnede grundstoffer er mangan, jern, nikkel, krom og kobber.
Den paramagnetiske metalspecies er kemisk bundet 10 i det makromolekylære produkt. Det polymere eller poly-meriserede kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol eller derivatet deraf, som bruges til fremstilling af det diagnostiske middel ifølge opfindelsen, indeholder eller forsynes med bindingsstrukturer hvortil den para-15 magnetiske metalspecies kan bindes. Det er velkendt at mange strukturer binder metaller af de typer son er af interesse i den foreliggende sammenhæng. Sådanne strukturer indføres let i polymere eller polymeriserede kulhydrater eller polymeriserede sukkeralkoholer eller deri-20 vater deraf,hvis de ikke allerede er til stede i disse makromolekyler. Fx har der været brugt uopløselige eksempler på sådanne produkter til ekstraktion af tungmetalioner fra vandige opløsninger og til binding af me-taliske radionucleider. Eftersom det er ønskeligt at den 25 anvendte metalspecies bindes fast til det makromolekylære produkt, kan der bruges strukturer til hvilke den metalspecies bindes i et kompleks, idet der foretrækkes strukturer hvori denne metalspecies er bundet i et che-latkompleks. Der kendes mange grupper som binder metal-30 ioner i chelatkomplekser, i hvilket komplekser metallet kan indgå fx i en 4-, 5- eller 6-leddet ring omfattende metallet og to metalkoordinerende atomer.
Fortrinsvis omfatter chelatkomplekset mindst to 5-eller 6-leddede ringe med metallet, navnlig, fire til otte 35 5- eller β-leddede ringe. Sådanne 5- og 6-leddede ringe omfatter metallet og to metalkoordinerende atomer adskilt fra hinanden af henholdsvis to og tre atomer.
10 DK 167998 Bl
Det ene af de metalkoordinerende atomer er fortrinsvis nitrogenatom og det andet et nitrogenatom , et svovlatom eller et oxygenatcm. Nitrogenatomet kan fx være nitrogenatomet i en amino-, imino- eller nitrilgruppe. Svovl-5 atomet kan fx være svovl atomet i en merkapto-, ticæter- eller tionogruppe. Oxygenatomet kan fx være et oxygenatom i en keto-, karboxylat-, sulfonat-, sulfat-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller ætergruppe. De metalkoordinerende atomer er medlemmer af chelatdannende grup-10 per som fortrinsvis indeholder mindst to sekvenser som kan være ens eller forskellige og som foruden de metalkoordinerende atomer fortrinsvis indeholder 2 eller 3 kulstofatomer (i tilfælde af henholdsvis 5- og 6-ledde-ringe) i chelatkomplekset, idet ene af kulstofatomerne 15 eventuelt kan være udskiftet med et oxygen-, svovl- eller nitrogenatom. Fx kan de chelatdannende grupper have den almene formel -N- -R3 20 li1 R2 hvor n er tallet 2 eller 3, m et helt tal .1 —11100, fx 1 2 3 1-100 eller 1-50 eller 2-6, og R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydro-25 genatom eller en gruppe -CE^-COOH eller -CH2-CH2COOH. Karboxymetylgrupperne og karboxyætylgrupperne kan være erstattet med henholdsvis sulfometyl-, fosformetyl- eller aminoætylgrupper eller sulfoætyl-, fosforætyl-eller aminopropylgrupper, eller med andre ækvivalente ^ grupper. Desuden kan de chelatdannende grupper naturligvis bruges i saltform.
De chelatdannende grupper kan være kovalent bundet til hydroxylgrupper i det polymere eller polymeri- serede kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol 35 eller derivatet deraf, fx ved i og for sig kendte metoder. Når man fx bruger en aminopolykarboxylsyre såsom DK 167998 Bl 1 1 ætylendiamintetraeddikesyre (EDTA), diætylentriaminpentaeddikesyre (DTPA) triætylentetraaminhexaeddikesyre (TTHA) eller N-hydroxy-ætylætylendiamintrieddikesyre (HEDTA) til tilvejebrin-5 gelse af chelatdannende grupper, kan der udnyttes en kar-boxylgruppe i disse syrer til at frembringe en esterbinding til det fundamentale molekyle i det makromolekylære produkt ved omsætning fx i nærværelse af et karbodiimid eller et andet koblingsmiddel. Der kan også bruges an-10 hydrider eller syrehalogenider af sådanne polykarboxyl-syrer. Det er også muligt at omsætte en aminopolykarbo-xylsyre indeholdende en primær eller sekundær aminogrup-pe med et makromolekylært stof indeholdende karboxylgrup-per for at danne en amidbinding, fx ved at bruge kon-15 ventionelle metoder til etablering af sådanne bindinger.
Der kan også indføres reaktive grupper i det makromolekylære produkts grundmolekyle, fx et polysakka-rid, fx på i og for sig kendte måder; sådanne reaktive grupper kan derefter omsættes med tiol- eller aminogrup-20 per eller andre nucleofile dele i det stof der bruges til indførelse af chelatdannende grupper. Eksempler på sådanne grupper er aldehyd- og ketogrupper, halogenacetyl-, azid-, isocyanat-, isotiocyanat-, s-triazinyl- og divinylsulfongrupper, karbonsyreestergrupper, imidokar-25 bonsyreestergrupper (dannet ved at aktivering med cya-nogenbromid), oxirangrupper og grupper som let kan omdannes til oxiranderivater og reaktive disulfider. På den anden side vil aktivering af hydroxylgrupper i det makromolekylære produkts grundmolekyle med en base mulig-30 gøre at der indtræder en reaktion med elektrofile dele i det stof der bruges til indførelse af chelatdannende grupper.
Den fuldstændige chelatdannende gruppe kan bindes direkte til det makromolekylære produkts grundmolekyle 35 eller kan opbygges* succesivt ved at man binder et udgangsmateriale for denne gruppe til grundmolekylet og derefter modificerer dette udgangsmateriale kemisk. Fx kan en forbindelse med den almene formel (Si^)β·*·.ΝΗJm-H, 12 DK 167998 B1 hvor m og n har de foran angivne betydninger, først bindes til nævnte grundmolekyle, fx ved i og for sig kendte metoder, hvorefter aminogrupperne kan karboxymetyleres eller karboxyætyleres i det ønskede omfang.
5 Eventuelt kan der indføres en brodannende gruppe mellem de chelatdannende grupper og det makromolekylære produkts grundmolekyle, fx på i og for sig kendt måde.
Det paramagnetiske metal kan fx bindes til det makromolekylære produkt ved at man omsætter det som mel-10 lemprodukt fremkomne makromolekylære stof indeholdende chelatdannende grupper med overskud af et vandopløseligt salt af det paramagnetiske metal i vandig opløsning ved en passende pH-værdi, sædvanligvis 2-7, fx 5-6. Rens ning og isolering af produktet kan derefter udføres ved Ί5 fx dialyse, ultrafiltrering eller udfældning henholdsvis ved filtrering, inddampning eller frysetørring.
Som nævnt foran kan det makromolekylære produkt i opløsning have en netto ladning, i hvilket tilfælde det diagnostiske middel bør indeholde en fysiologisk accep-20 tabel mod-ion. Eksempler på nyttige kationer i denne sammenhæng er natrium- og kaliumioner og kationer af ugiftige aminer som fx tris-(hydroxymetyl)-aminometan, æta-nolamin, diætanolamin og N-metylglucamin. Eksempler på nyttige anioner er kloridioner og anionerne af ugiftige 25 organiske syrer.
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen kan fx være i form af en opløsning i et vandigt medium eller kan være i tør form, fx i frysetørret form eller som et pulver eller tabletter, eller i kapsler. Tabletterne kan 30 være af den type som opløses i vand før indgiften, eller tabletterne kan være af den type som er beregnet til oral indgift og til derefter at blive opløst i mave-tarmka-nalen, eventuelt med forsinket opløsning. Hvor midlet indeholder det makromolekylære produkt i opløsning, kan 35 opløsningen hensigtsmæssigt være indeholdt i kapsler eller i liposomer.
Til parenteral indgift bruges der fortrinsvis et sterilt, fysiologisk acecptabelt medium, fx en isotonisk DK 167998 B1 13 vandig opløsning. Til indgift i legemshulrum med udgangskanaler til omverdenen (fx mave-tarmkanalen som ved fx oral eller rektal indgift, eller blæren eller uterus) kan der hensigtsmæssigt bruges en opløsning i et fysio-5 logisk acceptabelt medium, fx en vandig opløsning der eventuelt indeholder viskositetsforøgende stoffer. De vandige opløsninger kan reguleres til den ønskede pH-værdi ved hjælp af en fysiologisk acceptabel puffer.
Også andre additiver såsom dem der konventionelt 10 bruges i den farmaceutiske industri kan sættes til de forskellige præparattyper; fx kan der inkorporeres aromagivende stoffer og farvestoffer i præparater til oral anvendelse. Det kan således siges at midlerne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt kan oparbejdes så de indholder 15 mindst én farmaceutisk bærer eller excipient og eventuelt kan indeholde viskositets forøgende midler, regulatorer for osmolatiteten, farvestoffer eller aromagivende stoffer .
Koncentrationen af det paramagnetiske metal i det 20 diagnostiske middel vil afhænge af indgiftsformen og af de særlige organer eller væv der skal undersøges. I al- “ 6 mindelighed vil den samlede dosis være i området fra 10 -3 -1 til 10 , fortrinsvis omkring 10 til 10 mmol af den paramagnetiske metalspecies pr. kg legemsvægt. Det pa-25 ramagnetiske metalindhold i det makromolekylære produkt vil i almindelighed være 0,001-30 vægt%,fortrinsvis over 0,01 vægt%, fx 0,1-20 ' vægt% eller 0,1-10 vægt%,regnet på den samlede vægt af det makromolekylære'. produkt i tør form.
30 Koncentrationen af det makromolekylære produkt i en opløsning der skal bruges ved NMR- eller ultralydsdiagnose vil i almindelighed være 0,01-35 vægt%, fx 0,1-25 vægt% såsom 1-15 vægt%, regnet på den samlede vægt af opløsningen.
DK 167998 B1 14
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen kan bruges i NMR-billeddannelse fordi den paramagnetiske metalspecies som er bundet til det makromolekylære produkt nedsætter relaxationstiderne. Det kan også bruges i NMR-5 undersøgelser på grund af sin virkning på de kemiske skifter, eller det kan bruges ved ultralydsundersøgelser på grund af sin virkning på lydhastigheden.
Opfindelsen angår også den i krav 8 angivne anvendelse af fysiologisk tolerable, vandopløselige hy-10 droxylgruppeholdige makromolekylære forbindelser udvalgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og poly-meriserede sukkeralkoholer og derivater deraf, kemisk bundet til en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies, til fremstilling af et diagnostisk middel til brug ved 15 NMR- eller ultralyddiagnostik.
Opfindelsen skal nu belyses yderligere ved de følgende eksempler. Procenter og mængdeforhold er vægtprocenter og -forhold med mindre andet er angivet.
Følgende forkortelser bruges i eksemplerne: 20 DMSO = Dimetylsulfoxid.
DOTA = l,4,7,10-tetraazycyklododecan-N,N' ,N' ' ,N' ' '-tetraeddikesyre.
DTPA = Diætylentriaminpentaeddikesyre.
DTPP = Diætylentriaminpentafosfonsyre.
25 EDTA = Ætylendiamintetraeddxkesyre.
TTHA = Triætylentetraaminhexaeddikesyre.
SRRE = Specifik relaxationshastigheds (T^) forøgelse.
VO = Opløselighed i vand.
DK 167998 Bi
Eksempel 1 15 1,0 g triætylentetraaminhexaeddikesyre (TTHA) og 100 mg 4-dimetylaminopyridin sattes til en opløsning af 2,0 g dextran med en gennemsnitlig molekylvægt (M ) på w 5 40000 (dextran T 40 fra Pharmacia Pine Chemicals AB, Upp sala, Sverige) i tørret dimetylsulfoxid (DMSO). Der tilsattes 1,9 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-ætyl-karbodi-imid-hydroklorid og opløsningen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur. Under tilsætning af 100 ml destilleret 10 vand afkøledes opløsningen i et isvandbad. Opløsningen omrørtes i 30 minutter og pH-værdien reguleredes til 6,3. Der tilsattes en opløsning af 0,40 g MnCl2.4H20 i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,8 og blandingen omrørtes i 30 minutter.
15 Opløsningen dialyseredes mod 0,9%s (vægt/rumfang)
NaCl indtil de ydre opløsninger var fri for paramagne-tiske forbindelser (ca. 5 dage), efterfulgt af dialyse med destilleret vand. Den vandige opløsning inddampedes og produktet tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 2,5 20 g hvide flager indeholdende 0,25 vægt% Mn. Opløseligheden i vand (VO) > 50 mg/ml.
Den specifikke relaxationshastighedsforøgelse (SRRE) måltes i en NMR-protonspin analysator (RADX Corp., Houston, Texas, USA) ved 10 MHz i glycerol/vand 1:2,13 25 (rumfang) ved 37°C: 5,5 s ^ mM
Eksempel 2 1,0 g TTHA og 100 mg 4-dimetylaminopyridin sattes 2Q til en opløsning af 2,0 g dextran M^ 40000 (dextran T 40, fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) i 200 ml tørt DMSO. Der tilsattes 1,9 g N-(3-dimetyl-aminopropyl)-N'-ætyl-karbodiimid-hydroklorid og opløsningen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur. Under til-25 sætning af 100 ml destilleret vand afkøledes opløsningen i isvandbad. Opløsningen omrørtes i 30 minutter og pH-værdien reguleredes til 6,3. Der tilsattes en opløsning af 0,76 g GdC^-e^O i 20 ml destilleret vand, pH-værdien DK 167998 B1 16 regulerede til 5,8 og blandingen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 2,4 g hvide flager indeholdende 1,0 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 9,0 s 1 mM \ 5
Eksempel 3 1,4 g af bisanhydridet af diætylentriaminpentaed- dikesyre (DTPA), fremstillet ud fra DTPA ifølge den me- 1 q tode der er beskrevet af W.C. Eckelman et al. i J. Pharm.
Sci. 64, (1975) 704, sattes til en opløsning af 2,0 g dextran,M 70000 (Dextran T 70 fra Pharmacia Fine Che-w micals AB, Uppsala, Sverige) i 100 ml tørt DMSO under omrøring ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes ved stue-ΐς temperatur i 20 timer og afkøledes i et isvandbad og der tilsattes gradvis 100 ml destilleres vand. Isvandbadet fjernedes og reaktionsblandingen omrørtes i 7 timer og pH-værdien reguleredes til 6,5. Der tilsattes en opløsning af 0,85 g MnCl2-41^0 i 20 ml destilleret vand, pH-2q værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,0 g hvide,svagt gule flager indeholdende 4,7 vægt% Mn. VO > 50 mg/ml. SRRE 7,7
-1 -1 s mM
25
Eksempel 4 DTPA bandtes til dextran M 70000 (Dextran T 70 w fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i en opløs-30 ning.af DTPA-dextran.
En opløsning af 1,16 g FeCl^.SK^O i 20 ml destilleret vand sattes til en opløsning af DTPA-dextran ved en pH-værdi på 6,5, pH-værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes 35 og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes
4,0 g lysebrune gennemsigtige flager indeholdende 4,6 vægt% Fe. VO > 50 mg/ml. SRRE 5,0 s ^ mM
Eksempel 5 17 DK 167998 B1
En opløsning af 1,80 g GdCl^.6H20 i 20 ml vand sattes til en opløsning af 2,0 g dextran M. 7000C (dex-
W
tran T 70 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sve-5 rige) i 100 ml destilleret vand ved en pH-værdi på 5,8. pH-værdien reguleredes til 5,8 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,7 g farveløse gennemsigtige flager indeholdende 0,7 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. 10 SRRE 0,2 s"1 mM'1.
Eksempel 6 DTPA bandtes til dextran M 70000 (Dextran T 70 w fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i en opløsning af DTPA-dextran.
Der sattes en opløsning af 1,6 GdCl^.GI^O i 20 ml destilleret vand til opløsningen af DTPA-dextran, pH-2q værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,2 g farveløse flager indeholdende 4,7 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 8,3 -i M-i
25 s mM
Eksempel 7 3,0 g diætylentriaminpentafosfonsyre (DTPP), fremstillet i henhold til en metode der er beskrevet af K.
30 Moedritzer og R.R. Orani i J. Org. Chem. 3_1 (1966), 1603, opløstes i 60 ml vand. Der tilsattes 0,95 g Gd202 og blandingen tilbagesvaledes i 3 timer. Blandingen afkøledes og Gd-DTPP-komplekset udfældede sig og isoleredes ved filtrering og tørredes.
35 1/1 g af det tørre kompleks og 100 mg 4-dimetyl- aminopyridin sattes til en opløsning af 2,0 g dextran M 70000 (Dextran T 70 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, w
Uppsala, Sverige) i 200 ml tørt DMSO. Der tilsattes 2,5 78 DK 167998 B1 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-ætyl-karbodiimid-hydroklo-rid og opløsningen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur. Under tilsætning af 100 ml destilleret vand afkøledes opløsningen i isvandbad. Produktet rensedes og iso-5 leredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 2,1 g hvide flager indeholder 1,0 vægt% Gd. VO > 50 ml/ml.
SRRE 0,9 s”1
Eksempel 8 1Q _ DTPA bandtes til 2,0 g dextran 2.10 (Dextran T 2000 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i en opløs ning af DTPA-dextran.
Der sattes en opløsning af 0,86 g FeCl2.4H20 i 20 7 5 ml destilleret vand til opløsningen af DTPA-dextran ved pH 6,5, pH-værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,3 g gule til brune flager indeholdende 3,6 vægt% Fe. VO > 50 mg/ml.
20 SRRE 2,0 s"1 mlT1.
Eksempel 9 DTPA bandtes til 2,0 g dextran M 2.10^ (Dextran w 25 T 2000 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i en opløsning af DTPA-dextran.
Der sattes en opløsning af 1,08 g CuS0^.5H20 i 20 ml destilleret vand til opløsningen af DTPA-dextran ved 30 pH 6,-5, pH-værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,5 g blå flager indeholdende 5,2 vægt% Cu. VO > 25 mg/ml. SRRE 0,6 s-1 mH_1.
Eksempel 10 19 DK 167998 B1 DTPA bandtes til 2,0 g dextran M 2.10^ (Dextran ' r w T 2000 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 3, hvilket resulterede i en 5 opløsning af DTPA-dextran.
En opløsning af 1,6 g ErCl^ (indeholdende 40% vand) i 20 ml destilleret vand sattes til opløsningen af DTPA-dextran ved pH 6,5, pH-værdien reguleredes til 5,7 og opløsningen omrørtes i 30 minutter. Produktet rensedes 10 og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,1 g rosenfarvede flager indeholdende 8,4 vægt% Er. VO > 50 mg/ml. SRRE 0,05 s-1 mM-1.
Eksempel 11 15 100 g dextran fraktioneret til M 80000 opløstes w i en opløsning af 160 g natriumhydroxid og 2 g natrium-borhydrid i 500 ml destilleret vand. Der tilsattes 230 g 2-klorætylamin-hydroklorid og blandingen omrørtes un-2Q der tilbagesvaling på et oliebad ved 120°C i 22 timer.
Efter afkøling neutraliseredes blandingen til pH 7 med koncentreret saltsyre. Produktet udfældedes med ætanol, opløstes i 500 ml destilleret vand og dialyseredes. Nedsættelse af rumfanget ved afdampning, udfældning med æ-25 tanol og tørring i vakuum gav 65 g aminoætyldextran .-o 80000, substitutionsgrad 0,35.
2,0 g aminoætyldextran opløstes i 200 ml tørt DMSO, der tilsattes 1,03 g af bisanhydridet af ætylendiamin-tetraeddikesyre (EDTA) fremstillet ud fra EDTA i henhold 2Q til den fremgangsmåde der er beskrevet af W.C. Eckelman et al. i J. Pharm. Sci. 64 (1975) 704, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Blandingen afkøledes,, der tilsattes 200 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,8. Efter omrøring ved stuetemperatur i 6 timer tilsattes der en opløsning af 0,88 g 35 MnCl2-4H20 i 20 ml destilleret vand, pH reguleredes til 5,7 og produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,8 g hvide flager indeholden- DK 167998 B1 20 de 1,7 vægt% Mn. VO > 50 mg/ml. SRRE 12,8 s ^ mM ^. Eksempel 12 2.0 g aminoætyldextran (se eksempel 11) opløstes 5 i 200 ml tørt DMSO, der tilsattes 1,3 g af bisanhydri- det af DTPA og blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen afkøledes, der tilsattes 250 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,8. Efter omrøring ved stuetemperatur i 6 timer tilsattes der 10 en opløsning af 1,47 g GdCl^.ei^O i 20 ml vand, pH-vær-dien reguleredes til 5,0 og produktet rensedes og iso-leredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,6 g hvidt fast stof indeholdende 7 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 1,7 s"1 mM-1.
15
Eksempel 13 2.0 g tioldextran (Dex“00CCH2CH(C00H)SH) Mw 70000 og en substitutionsgrad på 0,16 (fremstillet ved 2g forestring af dextran med S-acetylmerkaptoravsyreanhy-drid i henhold til den fremgangsmåde der er beskrevet af B.P. Garber og A.L. Fluharty i Bioinorg. Chem. 1 (1971) 65' opløstes i 200 ml destilleret vand. Der tilsattes en opløsning af 0,42 g CuS0^.5H20 i 50 ml destil-25 leret vand ved pH 6,0. Da opløsningen var fuldført reguleredes pH-værdien til 5,8. Produktet rensedes, iso-leredes og tørredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,85 g mørkegrønne flager indeholdende 1,6 vægt% Cu.
VO > 25 mg/ml. SRRE 0,6 s"1 mM-1.
30
Eksempel 14 200 g dextran M 70000 (Dextran T 70 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) opløstes i 600 ml destilleret vand. Der tilsattes 600 ml 40%s natriumhy-. 35 droxid. 0,5 g natriumborhydrid efterfulgt af 300 g kloreddikesyre opløstes i blandingen ved stuetemperatur. En yderligere portion på 24 g natriumhydroxid opløstes i DK 167998 B1 21 blandingen der henstod ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen neutraliseredes med 30%s eddikesyre og dialyseredes. Produktet udfældedes med ætanol og tørredes i vakuum. Der vandtes 185 g karboxymetyldextran-natrium-5 salt. 65000. Substitutionsgrad 0,11.
2.0 g karboxymetyldextran-natriumsalt opløstes i 100 ml destilleret vand med pH 5,8. Der tilsattes 0,29 g FeCl^.GH^O i 20 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,6 hvorpå produktet rensedes og isoleredes 10 som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,9 g brune gennemsigtige flager indeholdende 3,2 vægt% Fe. VO >50 mg/ml. SRRE 0,07 s-1 mM_1.
Eksempel 15 15 2.0 g karboxymetyldextran-natriumsalt (se eksempel 14) opløstes i 100 ml destilleret vand ved pH 5,8.
Der tilsattes 0,40 g GdCl^.S^O i 20 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,6 og produktet rensedes og 2q isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,75 g farveløse gennemsigtige flager indeholdende 2,8 vægt%
Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 0,2 s-1 mM-1.
Eksempel 16 25 2.0 g dextranfosfat, fremstillet ved fosforylering af dextran med POCl^ i henhold til den måde der er beskrevet i US-A-2970141, 74800 og substitutionsgrad 0,13, opløstes i 200 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 6,2 og der tilsattes en opløsning af 0,48 30 g Eu(-NO3) 2 · 6H2° i 2<^ destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,9 og der fjernedes et uopløseligt biprodukt ved centrifugering hvorpå det vandopløselige produkt rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1.
Der vandtes 0,65 hvide farveløse flager indeholdende 1,0 35 vægt% Eu. VO > 50 mg/ml. SRRE 0,45 s ^ mM
Eksempel 17 22 DK 167998 B1 2.0 g dextranfosfat, fremstillet ved fosforylering af dextran med POCl^ i henhold til den metode der er beskrevet i US-A-2970141, M 74800 og substitutionsgrad w 5 0,13,opløstes -i 200 ml destilleret vand. pH-værdien re guleredes til 6,2 og der tilsattes en opløsning af 0,40 g GdCl^.eH^O i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,9 og et uopløseligt biprodukt fjernedes ved centrifugering hvorpå det vandopløselige produkt ren-10 sedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 0,55 g hvide flager indeholdende 3,1 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SREE 16 s-1 mM-1.
Eksempel 18 15
2.0 g hydroxyætylstivelse, fremstillet ved hydro-xyætylering af voksagtig stivelse med ætylenoxid i henhold til den metode der er beskrevet i US-A-2516634, M
w
131000 og substitutionsgrad 0,52, opløstes i 60 ml tørt 2Q DMSO, der tilsattes 1,7 g af bisanhydridet af DTPA fremstillet som beskrevet i eksempel 3 og blandingen omrør-tes ved stuetemperatur i 16 timer. Under tilsætning af 100 ml destilleret vand afkøledes opløsningen i et isvandbad. Opløsningen omrørtes i 30 minutter og pH-vær-25 dien reguleredes til 6,0. Der tilsattes en opløsning af 1,23 g NiC^.SI^O i 20 ml vand, pH-værdien reguleredes til 5,0 og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Stivelsesderivatet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,6 g grønne flager 3q indeholdende 8,5 vægt% Ni. VO > 5 mg/ml. SRRE 0,01 s ^ mM
Eksempel 19 2.0 g hydroxypropylstivelse, fremstillet ved hy- droxypropylering af majsstivelse i henhold til den me-35 tode der er beskrevet af D.C. Leegwater og J.B. Luten i Stårke 23^ (1971) 430, 49000 og substitutionsgrad 0,75, opløstes i 100 ml tørt DMSO, der tilsattes 1,03 g DK 167998 Bl 23 bisanhydridet af EDTA (fremstillet som i eksempel 11) og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Blandingen afkøledes og der tilsattes 100 ml destilleret vand hvorpå pH-værdien reguleredes til 6,2. Efter 5 omrøring ved stuetemperatur i 6 timer tilsattes der en opløsning af 1,79 g GdCl3.6H20 i 20 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,8 og produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,4 g gullige flager indeholdende 4,7 vægti Gd. VO > 50 mg/ml.
10 SRRE 10,5 s-1 mM-1.
Eksempel 20 2.0 g natriumkarboxymetylcellulose, 90000 og .j 2 substitutionsgrad 0,8 ("Blanose", leveres af Hercules
Inc., Wilmington, Delaware, USA) opløstes i 200 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,0 og der tilsattes en opløsning af 0,41 g CuSO^, 5^0 i 50 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,2, opløsningen omrørtes i 1 time og produktet rensedes, isole-20 redes og tørredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,7 g blå flager indeholdende 2,2 vægti Cu. VO >
25 mg/ml. SRRE 0,8 s ^ mM
Eksempel 21 25 2.0 g natriumkarboxymetylcellulose, 90000 og substitutionsgrad 0,8 ("Blanose", tilgængeligt fra Hercules Inc., Wilmington, Delaware, USA) opløstes i 200 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,6 og 2q der tilsattes en opløsning af 160 mg GdCl^^^O i 50 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,2, opløsningen omrørtes i 2 timer og produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 1,4 g hvide flager indeholdende 2,7 vægti Gd. VO > 50 mg/ml.
SRRE 5,8 s_1 miT1.
Eksempel 22 24 DK 167998 B1 7.0 g af bisanhydridet af DTPA sattes til en opløs-ning af 10 g inulin ("Sigma"^ nr. 1-3754, tilgængeligt 5 fra Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) i 200 ml tørt DMSO ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer efterfulgt af frysetørring af opløsningen. Det faste materiale genopløstes i 250 ml destilleret vand, opløsningen omrørtes natten over og pH-10 værdien reguleredes til 5,0. Der tilsattes en opløsning af 8,0 g GdCl3.6H20 i 75 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,5 og opløsningen omrørtes i 1 time. Blandingen underkastedes ultrafiltrering med 0,9% (vægt/ rumfang) NaCl efterfulgt af destilleret vand. Den van-15 dige opløsning inddampedes og produktet tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 13,1 g af et hvidt fast stof indeholdende 9,8 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 6,6 s ^ mM_1.
20 Eksempel 23 2.0 g af en kopolymer af sakkarose og epiklorhy- drin, M 70000 ("Ficoll'® 70, til rådighed fra Pharma-w cia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), opløstes i 200 25 ml tørt DMSO. Der tilsattes 1,03 g af bisanhydridet af EDTA og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Under tilsætning af 100 ml destilleret vand afkøledes reaktionsblandingen i et isvandbad og pH-værdien reguleredes til 5,8. Der tilsattes en opløsning af 0,88 2Q g MnCl2.4H20 i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,7 og produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 2,8 g hvide flager indeholdende 0,3 vægt% Mn. VO > 50 mg/ml. SRRE 19,2 s ^ mM-1.
35
Eksempel 24 EDTA bandtes til 2,0 kopolymer af sakkarose og epiklorhydrin, Mw 40000 ("Ficoll'® 400, tilrådighed DK 167998 B1 25 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 23, hvilket førte til en opløsning af EDTA-tværbundet sakkarose. Der tilsattes en opløsning af 1,4 g FeCl^. 6^0 i 20 ml destilleret vand, pH regule-5 redes til 5,7 og produktet rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 1. Der vandtes 3,2 g brune flager indeholdende 2,7 vægt% Fe. VO > 50 mg/ml. SRRE 0,5 s ^ mM ^.
10 Eksempel 25 l,4,7,10-Tetraazacyklododecan-N,N',N'1,N'''-tetra-eddikesyre (DOTA) fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangmsåde der er beskrevet i Inorg. Chem., 19 ^ (1980) 1319 af J.F. Desreux, og omsattes med glycinben-zylester i henhold til den blandede anhydrid-metode som er beskrevet i Biochem. Biophys. Res. Comm., 77. (1977) 581, eller den karbodiimid-metode der er beskrevet i eksempel 1 som følger: 12,8 g DOTA i tørret DMSO sattes 2Q forsigtigt til en opløsning af 6,7 g N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-ætyl-karbodiimid-hydroklorid og 400 mg N,N- 4-dimetylaminopyridin i DMSO. Efter 30 minutter tilsattes der dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 10,6 g glycinbenzylester-p-toluen-sulfonat og 3,21 g N-metyl-25 morfolin. Opløsningen omrørtes i 22 timer og frysetørre des. Remanensen opløstes i vand og vaskedes flere gange med kloroform ved pH 2 og 10. Den resulterede vandopløsning inddampedes og råproduktet vaskedes med ætanol/vand.
1,0 g DOTA-glycinbenzylester opløstes i destille-30 ret vand, der tilsattes 670 mg GdCl3 og blandingen op-varme'des til 80°C under omrøring. pH reguleredes til mellem 10 og 11 med NaOH og omrøringen fortsattes i 1 time. Efter afkøling af den uklare opløsning reguleredes pH til 5-6 og opløsningen blev klar.. Opløsningsmidlet 35 afdampedes og remanensen blev optaget i tørt DMSO. Produktet bandtes til 2,0 g dextran, M 40000 (Dextran T 40, til rådelighed fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) som beskrevet i eksempel 1 for TTHA, og dialy- DK 167998 B1 26 seredes på denne måde der er beskrevet sammesteds. Lyo-filisering gav 2,1 g af et hvidt, voluminøst produkt indeholdende 1,9 vægt% Gd. VO > 50 mg/ml. SRRE 16,8 s ^ mM ^.
5
Eksempel 26 425 mg gadolinium(III)-DTPA -dextran 40 fremstilles i overensstemmelse med eksempel 6 og opløstes i 10 ml 1 q vandig opløsning af 0,9% NaCl. Opløsningen sterilt-fil-treredes og indfyldtes i en ampul på 10 ml. Opløsningen indeholdt 2 mg Gd/ml.
Eksempel 27 15 200 mg europium(III)-dextranfosfat fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 16 og opløstes i 100 ml destilleret vand. 2,0 g natriumkarboxymetylcellulose ("Blanose" -tilgængeligt fra Hercules Inc., Wilmington, Delaware, USA) opløstes også i denne opløsning og opløs-20 ningen indfyldtes i en 100 ml stor flaske. Opløsningen indeholdt 20 μg Eu/ml.
Eksempel 28 25 306 mg gadolinium(III)-DTPA-inulin fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 22 og opløstes i 10 ml vandig opløsning af 0,9%s (vægt/rumfang) NaCl. Opløsningen sterilfiltreredes og fyldtes i en ampul p'å 10 ml. Opløsningen indeholdt 3 mg Gd/ml.
30
Claims (8)
1. Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radio-aktiv paramagnetisk metalspecies, kendetegnet ved at midlet indeholder en fysiologisk tolerabel, vand- 5 opløselig, hydroxylgruppeholdig makromolekylær forbindelse hvortil der kemisk er bundet mindst én ikke-radio-aktiv paramagnetisk metalspecies, hvilken makromoleky-lære forbindelse har en gennemsnitlig molekylvægt (Mw) på mindst 5000 og indeholder mindst én gruppe ud-10 valgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf, og midlet tillige om ønsket indeholder mindst én farmaceutisk bærer eller excipient.
2. Diagnostisk middel ifølge krav 1, kende-15 tegnet ved at den makromolekylære forbindelse er nedbrydelig i dyrelegemet.
3. Diagnostisk middel ifølge krav 2, kendetegnet ved at den makromolekylære forbindelse er nedbrydelig af hydrolaser.
4. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er udvalgt blandt grundstofferne med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 57-70.
5. Diagnostisk middel ifølge krav 4, k e n - 25 deteg.net ved at det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er udvalgt blandt gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, mangan, jern, nikkel, krom og kobber.
6. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst 30 af kravene 1^-5, kendetegnet ved at den ikke- radioaktive paramagnetiske metalspecies er kemisk bundet til den makromolekylære forbindelse i form af et chelat-kompleks.
7. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst O C af kravene 1-6, i form af en opløsning, kendetegnet ved at det yderligere indeholder et viskositetsforøgende middel og/eller et regulator for osmolatite-ten. DK 167998 B1
8. Anvendelse af fysiologisk tolerable, vandopløselige, hydroxylgruppeholdige makromolekylære forbindelser udvalgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater 5 deraf med en gennemsnitlig molekylvægt {M ) på mindst 5000, kemisk bundet til en ikke-radioaktiv paramagne-tisk metalspecies, til fremstilling af et diagnostisk middel til brug ved NMR- eller ultralydsdiagnostik. f
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8405499A SE465907B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| SE8405499 | 1984-11-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK499985D0 DK499985D0 (da) | 1985-10-31 |
| DK499985A DK499985A (da) | 1986-05-02 |
| DK167998B1 true DK167998B1 (da) | 1994-01-17 |
Family
ID=20357592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK499985A DK167998B1 (da) | 1984-11-01 | 1985-10-31 | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv metalspecies kemisk bundet til makromolekylaere forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser med den bundne metalspecies til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4986980A (da) |
| EP (1) | EP0186947B1 (da) |
| JP (1) | JPH0667854B2 (da) |
| AT (1) | ATE54416T1 (da) |
| DE (1) | DE3578647D1 (da) |
| DK (1) | DK167998B1 (da) |
| NO (1) | NO168928C (da) |
| SE (1) | SE465907B (da) |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735796A (en) * | 1983-12-08 | 1988-04-05 | Gordon Robert T | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
| EP0330801A1 (en) * | 1983-02-08 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| SE463651B (sv) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| US6203777B1 (en) * | 1983-12-21 | 2001-03-20 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using carbohydrate particles |
| US5217998A (en) * | 1985-07-02 | 1993-06-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Composition for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
| US4795698A (en) * | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
| WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US5284646A (en) * | 1986-07-03 | 1994-02-08 | Advanced Magnetics Inc. | Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US4951675A (en) * | 1986-07-03 | 1990-08-28 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging |
| US5219554A (en) | 1986-07-03 | 1993-06-15 | Advanced Magnetics, Inc. | Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides |
| US5342607A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US4770183A (en) * | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
| US5141739A (en) * | 1986-07-03 | 1992-08-25 | Advanced Magnetics, Inc. | Delivery of x-ray contrast agents using receptor mediated endocytosis |
| US5554386A (en) * | 1986-07-03 | 1996-09-10 | Advanced Magnetics, Inc. | Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides |
| US5352432A (en) * | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
| US5679323A (en) * | 1986-07-03 | 1997-10-21 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions |
| US5336506A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-09 | Advanced Magnetics Inc. | Targeting of therapeutic agents using polysaccharides |
| US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| FI80801C (fi) * | 1987-01-14 | 1990-07-10 | Innofarm Oy | Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| US5681543A (en) * | 1988-02-29 | 1997-10-28 | Shering Aktiengesellschaft | Polymer-bonded complexing agents and pharmaceutical agents containing them for MRI |
| GB8813144D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8813425D0 (en) * | 1988-06-07 | 1988-07-13 | Hall L D | Magnetic resonance imaging |
| WO1990001295A1 (en) * | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Advanced Magnetics, Incorporated | Receptor mediated endocytosis type mri contrast agents |
| US5213788A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-25 | Ranney David F | Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement |
| AU628403B2 (en) * | 1988-09-29 | 1992-09-17 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for magnetic resonance imaging |
| US5260050A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-09 | Ranney David F | Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes |
| US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| US5914095A (en) * | 1989-04-07 | 1999-06-22 | Salutar, Inc. | Polychelants containg amide bonds |
| GB8916782D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8916780D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5393525A (en) * | 1989-07-21 | 1995-02-28 | Nycomed Imaging As | Contrast medium comprising superparamagnetic or ferromagnetic particles capable of increasing viscosity after administration |
| JP2726520B2 (ja) * | 1989-10-20 | 1998-03-11 | 名糖産業株式会社 | 有機磁性複合体 |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
| US5679810A (en) * | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
| US5236694A (en) * | 1990-02-21 | 1993-08-17 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | 19f labelled dextrans and antibodies as nmr imaging and spectroscopy agents |
| US5494655A (en) * | 1990-03-09 | 1996-02-27 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging |
| US5190744A (en) * | 1990-03-09 | 1993-03-02 | Salutar | Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging |
| US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| US5358702A (en) * | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
| US5420176A (en) * | 1990-06-01 | 1995-05-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrast media for ultrasonic imaging |
| US5268165A (en) * | 1990-10-16 | 1993-12-07 | Biomedical Frontiers, Inc. | Polymer-deferoxamine-ferric iron adducts for use in magnetic resonance imaging |
| US5236693A (en) * | 1990-11-14 | 1993-08-17 | Brigham And Women's Hospital | Medical ultrasound contrast agent and method of using same |
| US5885549A (en) * | 1991-02-01 | 1999-03-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Phosphorylated materials as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region |
| US5143716A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-01 | Unger Evan C | Phosphorylated sugar alcohols, Mono- and Di-Saccharides as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5310539A (en) * | 1991-04-15 | 1994-05-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Melanin-based agents for image enhancement |
| DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| EP0543020B1 (en) * | 1991-06-11 | 1997-12-29 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Oxidized composite comprising water-soluble carboxypolysaccharide and magnetic iron oxide |
| JP2901787B2 (ja) * | 1991-07-15 | 1999-06-07 | 日本メジフィジックス株式会社 | 核磁気共鳴造影剤 |
| JP2894879B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1999-05-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 診断用造影剤 |
| US5480990A (en) * | 1991-12-10 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes for use as contrast agents |
| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5514379A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
| US5691423A (en) * | 1992-08-24 | 1997-11-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts |
| EP0664713B1 (en) * | 1992-10-14 | 2000-01-19 | Nycomed Imaging As | Therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
| CA2146990A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | Robert A. Snow | Chelating polymers |
| US5817292A (en) * | 1992-10-14 | 1998-10-06 | Nycomed Imaging As | MR imaging compositions and methods |
| US5532006A (en) * | 1993-04-23 | 1996-07-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Magnetic gels which change volume in response to voltage changes for MRI |
| NL9302163A (nl) * | 1993-12-10 | 1995-07-03 | Univ Delft Tech | Gecarboxymethyleerde oligo- en polysacchariden als kristallisatie inhibitors. |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| US5863518A (en) * | 1994-10-21 | 1999-01-26 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Diagnostic imaging agent with backbone with modified sugar chain end |
| DE19629494A1 (de) * | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Schering Ag | Pseudopolyrotaxane |
| NL1003776C2 (nl) * | 1996-08-09 | 1998-02-20 | Cooperatie Cosun U A | Milieuvriendelijke complexanten voor zware metalen |
| NL1007320C2 (nl) * | 1997-10-20 | 1999-04-21 | Cooperatie Cosun U A | Milieuvriendelijke complexanten voor zware metalen. |
| IL136210A (en) * | 1997-11-20 | 2005-11-20 | David Platt | Paramagnetic carbohydrate reagent for tumor imaging and/or treatment |
| US6113880A (en) * | 1997-12-17 | 2000-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Polyrotaxane derivatives for x-ray and nuclear magnetic resonance imaging |
| DE19808079A1 (de) * | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Schering Ag | Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US6896874B2 (en) * | 1998-05-26 | 2005-05-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| US6361759B1 (en) | 1998-05-26 | 2002-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR signal-emitting coatings |
| US5980863A (en) * | 1998-11-02 | 1999-11-09 | Eagle Vision Pharmaceutical Corporation | Manganese compositions and methods for MRI |
| EP1031354A3 (en) | 1999-01-19 | 2003-02-05 | Rohm And Haas Company | Polymeric MRI Contrast agents |
| US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
| ES2228536T3 (es) * | 1999-05-14 | 2005-04-16 | The Regents Of The University Of California | Soporte macromolecular a base de dextrano para un farmaco y suministro de un agente de diagnosotico. |
| US20040253292A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-12-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| US8147805B2 (en) * | 2005-01-05 | 2012-04-03 | The Board of Regents of The University of T exas System | Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications |
| US8669236B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-03-11 | The General Hospital Corporation | Biotinylated compositions |
| US7527601B2 (en) * | 2005-12-29 | 2009-05-05 | Intrapartum Ventures, Llc | Cervimeter |
| US7713216B2 (en) * | 2006-04-10 | 2010-05-11 | Intrapartum, Llc | Method for cervical dilation and/or measurement |
| US7811239B2 (en) * | 2005-12-29 | 2010-10-12 | Intrapartum, Llc | Cervical dilation measurement apparatus |
| US8457712B2 (en) * | 2005-12-30 | 2013-06-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same |
| US20070156042A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Orhan Unal | Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance |
| US8532742B2 (en) * | 2006-11-15 | 2013-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions |
| US20080183070A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same |
| US8412306B2 (en) * | 2007-02-28 | 2013-04-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Voltage standing wave suppression for MR-guided therapeutic interventions |
| US10996218B2 (en) | 2008-03-11 | 2021-05-04 | Ournextbaby Llc | Methods for chemotaxis / redox driven separation of X and Y chromosome bearing sperm and their insemination in gender specific menstrual cycles |
| US8759109B2 (en) | 2008-03-11 | 2014-06-24 | Urobiologics Llc | Use of female mammal's urine for determination of fetal gender related characteristics |
| US20100196272A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Neoprobe Corporation | Compositions for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid (dtpa)-dextran |
| KR101059285B1 (ko) * | 2009-05-07 | 2011-08-24 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| CN104379175B (zh) * | 2012-04-19 | 2018-08-07 | 普渡研究基金会 | 高度支化的α-D-葡聚糖 |
| EP3441467A3 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-24 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
| WO2021172030A1 (ja) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | 国立大学法人九州大学 | 組成物、動的核偏極用組成物、高偏極化組成物、物質の高偏極化方法、高偏極化した物質およびｎｍｒ測定方法 |
| WO2022020659A1 (en) * | 2020-07-23 | 2022-01-27 | Purdue Research Foundation | Ohpp-formulated niclosamide to treat sars-cov-2, other viral diseases, and cancers |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862920A (en) * | 1956-06-07 | 1958-12-02 | Ohio Commw Eng Co | Ferrous carboxymethyl dextran |
| GB1175834A (en) * | 1966-04-07 | 1969-12-23 | Atomic Energy Authority Uk | Improvements in or relating to the Chemical Production of Metal-Containing Materials as Particles and other Configurations |
| US3563978A (en) * | 1968-05-15 | 1971-02-16 | Irving L Ochs | Polyvalent metal complexes of natural polymers |
| US3928581A (en) * | 1972-09-13 | 1975-12-23 | Astra Laekemedel Ab | Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency |
| SE431214B (sv) * | 1977-06-02 | 1984-01-23 | Klaus H Mosbach | Sett att framstella magnetiska polymerpartiklar som berare av en foretredesvis biologiskt aktiv substans |
| US4370476A (en) * | 1979-07-17 | 1983-01-25 | Usher Thomas C | Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| WO1984002643A1 (en) * | 1983-01-10 | 1984-07-19 | Robert Thomas Gordon | Method for enhancing nmr imaging; and diagnostic use |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4423158A (en) * | 1983-01-27 | 1983-12-27 | Gelinnovation Handelsaktiebolag | Ion adsorbent for metals having a coordination number greater than two |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| CA1243602A (en) * | 1983-08-25 | 1988-10-25 | Hong-Ning Yeung | Methods for enhancing the contrast in nmr imaging |
| US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| SE463651B (sv) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
| GB8413849D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| US4822594A (en) * | 1987-01-27 | 1989-04-18 | Gibby Wendell A | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images |
-
1984
- 1984-11-01 SE SE8405499A patent/SE465907B/sv not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-25 DE DE8585307737T patent/DE3578647D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-25 AT AT85307737T patent/ATE54416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 EP EP85307737A patent/EP0186947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 DK DK499985A patent/DK167998B1/da active
- 1985-10-31 NO NO854348A patent/NO168928C/no unknown
- 1985-11-01 US US06/793,898 patent/US4986980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 JP JP60244239A patent/JPH0667854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK499985D0 (da) | 1985-10-31 |
| NO168928C (no) | 1992-04-22 |
| SE8405499L (sv) | 1986-05-02 |
| US4986980A (en) | 1991-01-22 |
| NO854348L (no) | 1986-05-02 |
| DE3578647D1 (de) | 1990-08-16 |
| SE465907B (sv) | 1991-11-18 |
| SE8405499D0 (sv) | 1984-11-01 |
| JPH0667854B2 (ja) | 1994-08-31 |
| ATE54416T1 (de) | 1990-07-15 |
| EP0186947A1 (en) | 1986-07-09 |
| NO168928B (no) | 1992-01-13 |
| DK499985A (da) | 1986-05-02 |
| EP0186947B1 (en) | 1990-07-11 |
| JPS61155337A (ja) | 1986-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167998B1 (da) | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv metalspecies kemisk bundet til makromolekylaere forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser med den bundne metalspecies til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik | |
| EP0184899B1 (en) | Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation | |
| RU2081881C1 (ru) | Макромолекулярное парамагнитное соединение, способ получения макромолекулярного парамагнитного соединения, диагностическое контрастное средство, способ получения диагностического контрастного средства | |
| US4822594A (en) | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images | |
| JP5064612B2 (ja) | 還元された炭水化物類及び炭水化物誘導体で被覆された熱的に安定なコロイド状酸化鉄 | |
| JPH08501097A (ja) | 臨床診断及び治療用部分を含む生体適合性ポリマー | |
| WO1994027498A1 (en) | Macromolecular contrast media for mr imaging | |
| CN104258426B (zh) | 一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途 | |
| JPS63500867A (ja) | Ｎｍｒイメ−ジング用コントラスト剤 | |
| EP2447269B1 (en) | Gadolinium complex, method for preparing same, and mri contrast agent comprising same | |
| Sembo-Backonly et al. | Cyclodextrins: promising scaffolds for MRI contrast agents | |
| US6068831A (en) | Pseudopolyrotaxanes | |
| Xiao et al. | A new biodegradable and biocompatible gadolinium (III)-polymer for liver magnetic resonance imaging contrast agent | |
| JPH0525059A (ja) | 核磁気共鳴造影剤 | |
| Melone et al. | Cyclodextrin‐Based Organic Radical Contrast Agents for in vivo Imaging of Gliomas | |
| AU623901B2 (en) | Paramagnetic compounds comprising chelating moiety, linker group macro molecule and paramagnetic metal | |
| CN110496231B (zh) | 一种含有聚多巴氨基酸螯合三价铁离子的两亲性聚合物纳米胶束及应用 | |
| CN117164878A (zh) | 一种大分子造影剂及其制备方法和应用 | |
| XIAO et al. | A Biocompatible Gadolinium (III)-Poly (Aspartic Acid-Co-Phenylalanine) for Liver Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent | |
| Duarte et al. | Preparation of dextran-based macromolecular chelates for magnetic resonance angiography | |
| MacLellan | Novel polymeric magnetic resonance imaging (MRI) contrast agents |