DE3710730A1 - Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue Komplexbildner, Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

Die Anwendung von Komplexbildnern oder Komplexen bzw. deren Salzen in der Medizin ist seit langem bekannt. Als Beispiele seien genannt:

Komplexbildner als Stabilisatoren pharmazeutischer Präparate, Komplexe und deren Salze als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z. B. Eisen), Komplexbildner und Komplexe (bevorzugt Calcium- oder Zink-), gegebenen­ falls als Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, als Antidots zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren ra­ dioaktiven Isotopen und Komplexbildner als Hilfsmittel in der Nuklearmedizin unter Verwendung radioaktiver Isotope wie ^99mTC für die Szintigraphie sind bekannt.

In der Patentschrift DE-OS 3401052 sind neuerdings paramagnetische Komplexsalze als Diagnostika, vorwiegend als NMR-Diagnostika vorgeschlagen worden.

Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder Selektivität der Bindung und/oder Stabilität. Diese Probleme sind umso ausgeprägter, je höher die aus den Komplexbildnern abgeleiteten Produkte dosiert werden müssen. Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kernspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Do­ sis relativ eng, und/oder sie weisen eine geringe Organspezifizität und/oder Stabilität und/oder kontrastverstärkende Wirkung auf und/oder ihre Verträglich­ keit ist unzureichend.

Der Ansatz, zumindest einen Teil dieser Probleme durch Verwendung von Komplex­ bildnern, die einerseits durch ionische Bindung an das jeweils geeignete Metall (siehe unten) sowie andererseits durch Bindung an eine funktionelle Gruppe oder ein als Carrier-Molekül dienendes nicht-toxisches und möglichst organ-spezi­ fisches Makromolekül gebunden sind, zu lösen, war bisher nur sehr begrenzt er­ folgreich.

Werden die funktionellen Gruppen des Komplexbildners zur Bindung des Moleküls an ein Biomolekül benutzt, so kommt es zu einer Abschwächung der Komplexstabi­ lität, das heißt ein physiologisch nicht tolerierbarer Anteil der Metallionen des Makromolekül-Metallionen-Komplexes wird freigesetzt [C. H. Paik et al., J. Radioanal. Chem. 57,553 (1980), D. J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 26,503 (1985)].

Verwendet man andererseits als Edukte bifunktionelle Komplexbildner, das heißt Komplexbildner, die sowohl funktionelle Gruppen zur koordinativen Bindung des gewünschten Metallions als auch eine (andere) funktionelle Gruppe zur Bindung des Makromoleküls tragen, so treten nach dem jetztigen Stand der Technik (C. F. Meases et al, Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapie 1983, 185, Kanadisches Patent No. 11 78 951) die verschiedensten gravierenden Nachteile auf; zum Bei­ spiel geringe Stabilität der Komplexe, vielstufige schwierige Synthese der Kom­ plexe, geringe Variationsmöglichkeiten der für die Bindung an das Makromolekül benötigten funktionellen Gruppe, Gefahr der Kontaminierung der Komplexbildner während ihrer Synthese mit Fremdmetallen, auf Grund zu geringer Lipophilie nur begrenzte Reaktionsmöglichkeiten der Komplexbildner, mit Ausbeuteminderung und zusätzlichen Reinigungsschritten verbundene notwendige intermediäre Blockade der funktionellen Gruppen der Komplexbildner (zum Beispiel als Eisen-Komplex oder Schutz einer phenolischen Hydroxygruppe als Methylether), Notwendigkeit mit hochgereinigten Lösungsmitteln und Apparaturen zu arbeiten.

Es besteht daher für vielfältige Zwecke ein Bedarf an stabilen, gut löslichen, und hinreichend selektiven, aber auch besser verträglichen, gut zugänglichen Komplexverbindungen, die eine möglichst große Vielfalt für eine Bindung an Makromolekülen geeigneter funktioneller Gruppen aufweist. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen, sowie ein möglichst einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaf­ fen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen, die aus dem Anion einer monofunktio­ nalisierten Aminopolycarbonsäure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44 oder 57-83 sowie gege­ benenfalls einem oder mehreren Kationen einer anorganischen und/oder organi­ schen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Her­ stellung von NMR-, Röntgen- und Radio-Diagnostika sowie Radiotherapeutika eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben

worin
n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83,
R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mer­ capto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweig­ te, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I_A oder I_B

eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß, wenn X für ein Metallionenäquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben, und daß die Substituenten R¹ und R² verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylengruppe steht, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino­ säuren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents als Metallkomplexe bezeichnet.

Das Element der oben genannten Ordnungszahl, welches das Zentralion des physio­ logisch verträglichen Komplexsalzes bildet, kann für den angestrebten Verwen­ dungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich auch radioaktiv sein.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbe­ sondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan (III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium (III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)- und Eisen(III)-ion. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der nuklearmedizinischen Diagnostik muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Ra­ dioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik be­ stimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ab­ leiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29, 42, 44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispiels­ weise das Lanthan(III)-ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreihe.

Die in R¹ bzw. R² enthaltene Alkylengruppe kann geradkettig, verzweigt, cy­ clisch, aliphatisch, aromatisch oder arylaliphatisch sein und bis zu 20 Kohlen­ stoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige Mono- bis Hexamethylengruppen sowie C₁-C₄-Alkylenphenylgruppen. Enthält die Alkylengruppe eine Phenoxygruppe, so ist diese bevorzugt p-ständig über eine Methylengruppe an die -CH-Gruppe des Grundgerüstes der Verbindung der allgemeinen Formel I gebunden.

Bevorzugte funktionelle Gruppen, die sich am Ende der R¹- bzw. R²-Alkylengruppe befinden, sind beispielsweise die Benzylester-, Ethylester-, t-Butylester-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Aminocarbonyl-, Hydrazino-, Hydrazinocarbonyl-, Maleimido-, Methacrylamido-, Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamidocarb­ onyl-, Halogeno-, Mercapto-, Hydrazinotrimethylenhydrazinocarbonyl-, Aminodi­ methylenamidocarbonyl-, Bromcarbonyl-, Phenylendiazonium-, Isothiocyanat-, Semicarbazid-, Thiosemicarbazid-Gruppe.

Zur Verdeutlichung seien einige ausgewählte R¹- bzw. R²-Substituenten aufge­ führt:

Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert wer­ den, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kati­ onen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kalium­ ion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organi­ scher Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N- Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner erfolgt durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin n und m die oben genannte Bedeutung haben, R^1′ und R^2′ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylen­ imino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stick­ stoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I′_A oder I′_B,

oder eine funktionelle aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß die Substituenten R^1′ und R^2′ verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylen­ gruppe steht, und R³ einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt. Die Verseifung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispiels­ weise im Falle von Tert.-butyl-estern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.

Die Herstellung der Edukte erfolgt durch Alkylierung von monosubstituierten Polyaminen der allgemeinen Formel III

worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4
und R^1′′ und R^2′′ jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, der in R^1′ bzw. R^2′ umgewandelt werden kann,
stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß die Substituenten R^1′′ und R^2′′ verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für einen Substituenten, der in R^1′ bzw. R^2′ umgewandelt werden kann, steht,
mit einem Ester der allgemeinen Formel IV

HalCH₂COOR³ (IV)

worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, und R³ die für die allgemeine Formel II angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung erfolgt in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart eines Säurefängers, wie zum Beispiel tertiäres Amin (zum Beispiel Triäthylamin, Trimethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] nonen-5[DBN], 1,5-Diazabicyclo [5.4.0] undecen-5), Alkali-, Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat (zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Kalium-carbonat und -hydrogen-carbonat) bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.

Die Synthese von Dimeren, d. h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die in R¹ und R² enthaltene C₁-C₂₀-Alkylengruppe an ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I_A oder I_B gebunden ist, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, zum Beispiel über eine Additions/Eliminierungs-Reaktion eines Amins mit einer Carbonylverbindung (zum Beispiel Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, aktivierter Ester, Aldehyd); zweier aminsubstituierter Ringe mit einer Dicarb­ onylverbindung (zum Beispiel Oxalylchlorid, Glutardialdehyd); zweier Ringe, die je eine nukleiphile Gruppe aufweisen, mit einer zwei Fluchtgruppen tragenden Alkylenverbindung oder im Falle terminaler Acetyle durch oxidative Kupplung (Cadiot, Chodkiewicz in Viehe "Acetylenes", 597-647, Marcel Dekker, New York, 1969).

Die die beiden Molekülhälften verknüpfende Kette kann anschließend durch Folgereaktionen modifiziert werden (zum Beispiel Hydrierung).

Als Substituenten R^1′′ bzw. R^2′′ sind unter anderem Hydroxy- und Nitrobenzyl-, Hydroxy- und Carboxyalkyl- sowie Thioalkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen geeignet. Sie werden nach dem Fachmann bekannten Literaturverfahren (Chem.- Pharm. Bull. 33,674 (1985), Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc.) in die gewünschten Substituenten (zum Beispiel mit der Amino-, Hydrazino-, Hydrazinocarbonyl-, Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamido­ carbonyl-, Halogeno-, Halogenocarbonyl-, Mercaptogruppe als funktioneller Grup­ pe) umgewandelt, wobei im Falle des Nitrobenzylrestes zunächst eine katalyti­ sche Hydrierung (zum Beispiel nach P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967) zum Aminobenzylderivat vorgenommen werden muß.

Beispiel für die Umwandlung von an aromatische oder aliphatische Reste gebun­ denen Hydroxy- oder Aminogruppen sind die in wasserfreien, aprotischen Lösungs­ mitteln wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Säurefängers wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonaten wie zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Kalium-, Calci­ umcarbonat bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lö­ sungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen 20°C und 60°C, durchgeführten Um­ setzungen mit einem Substrat der allgemeinen Formel V

Z-L-Fu (V)

worin Z für ein Nucleofug wie z. B. Cl, Br, J, CH₃C₆H₄SO₃, oder CF₃SO₃, L für einen aliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen, verzweigten, gerad­ kettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Fu für die gewünschte endständige funktionelle Gruppe stehen. Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel V seien genannt

Umwandlungen von Carboxy-Gruppen können zum Beispiel nach der Carbodiimid-Methode (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10,142) über ein gemischtes Anhydrid [Org. Prep. Proc. Int. 7,215 (1975)] oder über einen aktivierten Ester (Adv. Org. Chem. Part B, 472) durchgeführt werden.

Die Herstellung der als Ausgangssubstanzen benötigten Amine der allgemeinen Formel III erfolgt analog literaturbekannter Methoden (zum Beispiel Canad. Pa­ tent No. 1 178 951, Eur. I. Med. Chem.-Chim. Ther. 1985, 20, 509 und 1986, 21, 333), indem man von Aminosäuren ausgeht, die in gegebenenfalls ethylenaminsub­ stituierte [zum Beispiel mit N-(2-Aminoethyl)-carbaminsäurebenzylester] Amide überführt und anschließend zu den gewünschten Aminen (vorzugsweise mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid) reduziert werden.

Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms synthetisieren, so ist es notwendig, vor der Reduktion ein derartiges Amid durch Umsetzung mit zum Beispiel Ethyloxamat in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimeth­ oxyethan bei einer Temperatur zwischen 50°C und 250°C, vorzugsweise 70°C bis 150°C (gegebenenfalls in einem Druckbehälter) an der α-Aminogruppe zu substitu­ ieren, so daß man ein 3-Aza-2-oxo-glutarsäurediamid-Derivat als Zwischenprodukt erhält.

Die so erhaltenen komplexbildenden Säuren können auch an Makromoleküle geknüpft sein, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Makromoleküle sind beispielsweise Enzy­ me, Hormone, Zucker, Dextrane, Lektine, Porphyrine, Bleomycine, Insulin, Pros­ taglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Aminosäuren, Peptide wie Polylysin, Proteine (wie zum Beispiel Immunoglobuline und monoklonale Antikörper) oder Lipide (auch in Form von Liposomen). Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper, Antimyosin oder Cholsäure. Anstelle von Biomolekülen können auch geeignete synthetische Polymere wie Poly­ ethylenimine angeknüpft werden. Die hieraus gebildeten pharmazeutischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt-Diagnostik sowie Tumortherapie. Als monoklonale Antikörper (zum Beispiel Nature 256, 495, 1975), die gegenüber den polyklonalen Antikörpern die Vorzüge haben, daß sie spezifisch für eine antigene Determinante sind, eine definierte Bindungsaffini­ tät besitzen, homogen sind (damit wird ihre Reindarstellung wesentlich ein­ facher) und die in Zellkulturen in großen Mengen herstellbar sind, kommen für die Konjugation insbesondere solche infrage, die gegen überwiegend zellmembran­ ständige Antigene gerichtet sind. Als solche sind zum Beispiel für die Tumor­ darstellung monoklonale Antikörper bzw. deren Fragmente Fab und F(ab′)₂ geeig­ net, die zum Beispiel spezifisch sind für humane Tumore des Gastrointestinal­ traktes, der Brust, der Leber, der Blase, der Keimdrüsen und von Melanomen (Cancer Treatment Repts. 68, 317, 1984, Bio Sci 34, 150, 1984) oder gegen Carc­ inoembryonales Antigen (CEA), Humanes Choriogonadotropin (β-HCG) oder andere tumorständige Antigene, wie Glycoproteine, gerichtet sind. (New Engl. J. Med. 298, 1384, 1973, US-P 4 331 647). Geeignet sind unter anderem auch Anti-Myosin-, Anti-Insulin- und Anti-Fibrin-Antikörper (US-P 4 036 945).

Für Leberuntersuchungen beziehungsweise für die Tumordiagnostik eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen (die bei­ spielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Choleste­ rol-Vesikel eingesetzt werden).

Die nach dem Stand der Technik bekannten Bindungen von zum Beispiel Radioiso­ topen an Immunglobuline und deren Fragmente sind mit dem Nachteil mangelnder Stabilität der markierten Antikörper-Konjugate bzw. mangelnder Spezifität (zum Beispiel infolge der Verwendung eines Diethylentriaminpentaessigsäure=DTPA- Anhydrids) behaftet (zum Beispiel Diagnostic Imaging 84, 56; Science 220, 613, 1983; Cancer Drug Delivery 1, 125, 1984).

Die Konjugatbildung gemäß vorliegender Erfindung erfolgt dagegen über die am Ende der C₁-C₂₀-Alkylengruppe des Substituenten R¹ bzw. R² sich befindliche funktionelle Gruppe, wie sie weiter oben definiert ist. Es können bei der Kon­ jugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen.

Die Kopplung an die gewünschten Makromoleküle erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, wie sie zum Beispiel in Rev. Roum. Morphol. Embryol. Physio., Physiologie 1981, 18, 241 und J. Pharm. Sci. 68, 79 (1979) beschrieben sind, beispielsweise durch Reaktion der nucleophilen Gruppe eines Makromole­ küls, wie der Amino-, Phenol-, Sulfhydryl-, Aldehyd- oder Imidazol-Gruppe mit einem aktivierten Derivat des Komplexbildners. Als aktivierte Derivate kommen beispielsweise Monoanhydride, Säurechloride, Säurehydrazide, gemischte Anhy­ dride (siehe zum Beispiel G. E. Krejcarek und K. L. Tucker, Biochem., Biophys. Res. Commun. 1977, 581), aktivierter Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Be­ tracht. Umgekehrt ist es auch möglich, ein aktiviertes Makromolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen. Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten zum Beispiel der Struktur C₆H₄N₂, C₆H₄NHCOCH₂, C₆H₄NHCS oder C₆H₄OCH₂CO an.

Im Falle der Antikörper-Konjugate darf die Bindung des Antikörpers an den Kom­ plexbildner (bzw. an den Metallkomplex; die Herstellung des Metall-Komplex-Kon­ jugats kann sowohl in der Reihenfolge Komplexbildner, Komplexbildner-Konjugat, Endprodukt als auch in der Reihenfolge Komplexbildner, Metall-Komplex, Endpro­ dukt erfolgen) nicht zum Verlust oder zur Verminderung der Bindungsaffinität und Bindungsspezifität des Antikörpers zum Antigen führen. Dies kann entweder durch Bindung an den Kohlenhydrat-Anteil im Fc-Teil des Glycoproteins bzw. in den Fab oder F(ab′)₂-Fragmenten oder durch Bindung an Schwefelatome des Anti­ körpers bzw. der Antikörper-Fragmente erfolgen.

Im ersten Fall muß zunächst eine oxidative Spaltung von Zuckereinheiten zur Ge­ neration kopplungsfähiger Formylgruppen durchgeführt werden. Diese Oxidation kann auf chemischem Wege mit Oxidationsmitteln wie zum Beispiel Perjodsäure Natriummetaperjodat oder Kaliummetaperjodat nach literaturbekannten Methoden (zum Beispiel J. Histochem. and Cytochem. 22, 1084, 1974) in wäßriger Lösung in Konzentrationen von 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 20 mg/ml, und einer Konzen­ tration des Oxidationsmittels zwischen 0,001 bis 10 mMol, vorzugsweise 1 bis 10 mMol in einem pH-Bereich von ca. 4 bis 8 bei einer Temperatur zwischen 0 bis 37°C und einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 24 Stunden vorgenommen werden. Auch auf enzymatischem Wege kann die Oxidation, beispielsweise mit Hil­ fe von Galaktoseoxidase in einer Enzymkonzentration von 10-100 Einheiten/ml, einer Substratkonzentration von 1 bis 20 mg/ml, bei einem pH-Wert von 5 bis 8, einer Reaktionsdauer von 1 bis 8 Stunden und einer Temperatur zwischen 20 und 40°C, durchgeführt werden (zum Beispiel J. Biol. Chem. 234, 445, 1959).

An die durch Oxidation generierten Aldehyde werden Komplexbildner (oder Metall­ komplexe, siehe oben) mit geeigneten funktionellen Gruppen wie zum Beispiel Hydrazin, Hydrazid, primäres Amin, Hydroxylamin, Phenylhydrazin, Semicarbazid und Thiosemicarbazid durch Reaktion zwischen 0-37°C, bei einer Reaktionsdauer von 1 bis 65 Stunden, einem pH-Wert zwischen ca. 5,5 und 8, einer Antikör­ perkonzentration von 0,5 bis 20 mg/ml und einem molaren Verhältnis des Komplex­ bildners zum Antikörperaldehyden von 1 : 1 bis 1000 : 1 gebunden. Die anschließende Stabilisierung des Konjugats erfolgt durch Reduktion der Doppelbindung, z. B: mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid; das Reduktionsmittel wird da­ bei in einem 10- bis 100fachen Überschuß verwendet (zum Beispiel J. Biol. Chem. 254, 4359, 1979).

Die zweite Möglichkeit der Bildung von Antikörper-Konjugaten geht aus von einer schonenden Reduktion der Disulfid-Brücken des Immunoglobulin-Moleküls; hierbei werden die empfindlicheren Disulfid-Brücken der H-Ketten des Antikörper-Mole­ küls gespalten, während die S-S-Bindungen der Antigen-bindenden Region intakt bleiben, so daß praktisch keine Verminderung der Bindungsaffinität und -spezi­ fität des Antikörpers eintritt (Biochem. 18, 2226, 1979, Handbook of Experimen­ tal Immunology, Vol. 1, Second Edition, Blackwell Scientific Publications, London 1973, Chapter 10). Diese freien Sulfhydryl-Gruppen der intra-H-Ketten- Regionen werden dann mit geeigneten funktionellen Gruppen von Komplexbildnern oder Metallkomplexen bei 0 bis 37°C, einem pH-Wert von ca. 4 bis 7, und einer Reaktionsdauer von 3 bis 72 Stunden unter Ausbildung einer kovalenten Bindung, die die Antigen-Bindungsregion des Antikörpers nicht beeinflußt, umgesetzt. Als geeignete reaktive Gruppen seien beispielsweise genannt: Halogenalkyl-, Halo­ genacetyl-, p-Mercuribenzoatgruppen sowie Gruppen, die einer Michael-Additions- Reaktion, wie zum Beispiel Maleinimide, Methacrylogruppen (zum Beispiel J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097, 1979), zu unterwerfen sind.

Es können auch Bindungen nicht konvalenter Art zur Kopplung genutzt werden, wobei sowohl ionische als auch van der Waals- und Wasserstoffbrücken-Bindungen in wechselnden Anteilen und Stärke (Schlüssel-Schloß-Prinzip) zur Bindung bei­ tragen können (zum Beispiel Avidin-Biotin, Antikörper-Antigen). Auch Einschluß­ verbindungen (host-guest) kleinerer Komplexe in größere Cavitäten beim Makro­ molekül sind möglich.

Eine zur Herstellung von Konjugaten von sowohl Antikörper- als auch Antikörper­ fragmenten besonders gut geeignete Methode ist die Kopplung an einer Festphase. Hierbei wird der Antikörper oder das entsprechende F(ab)₂-Fragment an eine stationäre Phase (zum Beispiel einen Ionenaustauscher) gebunden, die sich in einer temperierbaren mit Zu- und Abfluß versehenen Säule befindet. Zur Oxida­ tion im Fc-Teil des Antikörpers muß die Säule durch Umhüllung vor Lichteinfall geschützt werden; zur Reduktion von Disulfidbrücken (zum Beispiel bei der Ge­ nerierung von Fab-Fragmenten) muß unter Argon als Schutzgas gearbeitet werden können. Der eigentliche Kopplungsvorgang verläuft dann wie folgt:

Nach Spülen der Säule mit einem geeigneten Puffer wird als Eluent eine Lösung eingesetzt, die reaktive Gruppen am gebundenen Protein erzeugt (zum Beispiel Perjodat-Lösung zur Erzeugung von Aldehyd-Gruppen im Fc-Teil von monoklonalen Antikörpern oder Mercaptoethylamin-Lösung zur Herstellung von Sulfhydrylgruppen in Fragmenten). Nachdem die Reaktionslösung den vorherigen Eluenten vollständig verdrängt hat, stoppt man den Durchfluß für eine zur vollständigen Umsetzung ausreichende Zeit, spült anschließend ausreichend mit Puffer, zieht dann eine Lösung mit dem Kopplungspartner (zum Beispiel dem Hydrazid oder Dithiopyridyl- Derivat eines Komplexbildners oder eines Komplexes) auf und stoppt den Durchfluß wieder ausreichend lange. Statt den Durchfluß für längere Zeit zu stoppen, kann man auch eine sogenannte recycle-Schaltung verwenden; hierbei wird das die Säule verlassende Eluat mittels einer Schleifenschaltung direkt wieder auf die Säule gepumpt. Man erzielt hierbei wegen der besseren Durchmi­ schung wesentlich kürzere Reaktionszeiten und bessere Ausbeuten. Danach folgt wieder eine Spülung mit Puffer-Lösung. Ist ein freier Komplexbildner der Kopp­ lungspartner, wird in einem weiteren Zyclus mit einer Lösung des gewünschten Metallsalzes (zum Beispiel einer Citratlösung) sowie anschließendem Spülgang komplexiert. Schließlich eluiert man das Konjugat mit einem pH- oder Salzgradi­ enten. Anschließend wird, gegebenenfalls nach Entsalzen, lyophilisiert. Nach Äquilibrieren mit Pufferlösung ist die Säule für den nächsten Kopplungsgang bereit.

Diese Methode ist sowohl zur Darstellung sehr kleiner als auch sehr großer Mengen an Konjugat den herkömmlichen Verfahren sowohl in Geschwindigkeit als auch an Ausbeute weit überlegen und erlaubt auch die kontinuierliche Herstel­ lung von Konjugaten; dies ist die Voraussetzung für eine wirtschaftliche Pro­ duktion größerer Mengen.

Die so gebildeten Verbindungen werden anschließend vorzugsweise chromatogra­ phisch über Ionenaustauscher auf einer Fast-Protein-Liquid-Chromatography-Anla­ ge gereinigt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und ge­ reinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäqui­ valents überführt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, wie sie in der Patentschrift DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42- 44, 49, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.

Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin.

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmit­ teln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und anderen), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydro­ furan, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu iso­ lierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonderes vor­ teilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Kom­ plexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrens­ schritt einzusparen.

Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.

Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäß­ riger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefern­ den Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer or­ ganischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge an­ organischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.

Die Konjugate aus Antikörper und Komplex werden vor der in-vivo Anwendung nach Inkubation mit einem schwachen Komplexbildner, wie zum Beispiel Natriumcitrat, Natrium-Ethylendiamintetraessigsäure dialysiert, um schwachgebundene Metall­ atome zu entfernen.

Im Falle der Verwendung von Radioisotope enthaltenden Komplexverbindungen kann deren Herstellung nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vo­ lume 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden vorgenommen werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gege­ benenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Kom­ plexbildnern (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder, falls erforder­ lich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.

Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lö­ sungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfs­ stoff(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensid(en) (zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj® und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die er­ findungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplex­ ierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.

Sind für orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplex­ verbindungen in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird eine we­ nig lösliche Komplexverbindung mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) und/oder Tensid(en) gemischt. Zur Geschmackskorrektur können Aromastoffe zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol-1 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung

• 1. für die NMR- und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;
• 2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Ra­ dioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 und 77.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorra­ gend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzen­ trierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagnostika müssen 100-1000fach besser wasser­ löslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsge­ mäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sonder auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen inner­ halb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-0,5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigen­ schaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung wer­ den z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida beschrieben.

Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emis­ sions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z. B. ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co und ⁶⁸Ga verwendet. (Heiss, W. D., Phelps, M. E., Position Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Radioimmunotherapie ver­ wendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten radioaktiven Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Die Spezifität des verwendeten Antikörpers ist dabei von entscheidender Bedeutung, da unspezifisch lokalisierte Antikör­ perkonjugate zur Zerstörung von gesundem Gewebe führt.

Der Antikörper bzw. das Antikörper-Fragment des erfindungsgemäßen Antikörper- Metall-Komplexes dient dazu, den Komplex immunspezifisch für das betreffende Antigen an das Zielorgan zu transportieren, wo das wegen seiner zelltötenden Eigenschaften ausgewählte Metallion Strahlen emittieren kann, die die Zellen lethal schädigen. Geeignete β-emittierende Ionen sind, zum Beispiel ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga und ⁷³Ga. Geeignete geringe Halbwertszeiten aufweisende α-emittie­ rende Ionen sind zum Beispiel ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi und ²¹⁴Bi, wobei ²¹²Bi bevor­ zugt ist.

Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei ab­ hängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i. V. appliziert.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel ge­ eignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannung für digitale Substraktionstechniken.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Rönt­ genkontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg, dosiert.

Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheler - "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.

Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkom­ plexsalze zu synthestisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neuartiger bild­ gebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese Entwicklung wün­ schenswert erscheinen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegen­ standes.

Beispiel 1 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy­ droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert-butyl)-diester

15,31 g (0,064 Mol) 4-Hydroxybenzyl-1,2-ethan-diamin als Dihydrochlorid und 71,14 g (0,71 Mol) Kaliumhydro­ gencarbonat werden in 380 ml Dimethylformamid (getrocknet über Natriumhydrid) vorgelegt und bei 35°C 50 g (0,26 Mol) Bromessigsäure-tert.-butylester in 80 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt noch weitere 2,5 Stunden bei 35°C, wonach kein Ausgangsprodukt mehr dünnschichtchromatographisch nachzuweisen ist. Man fil­ triert von ausgefallenem Kaliumbromid ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Ein­ engen wird der Etherextrakt über eine Kieselgelsäule von unumgesetzten Bromessigsäure-tert.-butylester ge­ reinigt. Man erhält 24,8 g (63% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 63,64  H 8,73  N 4,49  O 23,12 Gef.:C 63,78  H 8,69  N 4,41

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]-suberinsäu­ re-bis-(tert-butyl)-diester

1,0 g (1,614 Mol) 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycar­ bonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) werden mit 53 mg NaH (80%ig in Paraffin) (1,77 Mol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zusammengegeben und dazu langsam 440 mg N-(3-Brompropyl)-carbaminsäurebenzylester in 5 ml Te­ trahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule vom Paraffinöl abgetrennt. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 920 mg (70,2% der Theorie) farbloses Öl.

Analyse:

Ber.:C 64,92  H 8,29  N 5,16  O 21,61 Gef.:C 64,99  H 8,20  N 5,07

c) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (3-aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

0,92 g (1,13 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis(butoxycarbonylme­ thyl)-4-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]- suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1b) (1,13 mMol) werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 500 mg 10% Palladium-Kohle hydriert, bis keine weitere H₂-Aufnahme erfolgt. Danach wird vom Katalysator abfil­ triert. Das zurückbleibende farblose Öl wiegt 680 mg (74% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 63,59  H 9,04  N 6,18  O 21,17 Gef.:C 63,43  H 8,99  N 6,15

d) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.- butyl)-diester

6,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-bu­ tyl)-diester (Beispiel 1c) (9,4 mMol) in 200 ml trocke­ nem Methylenchlorid werden mit einer Lösung von 920 mg (9,4 mMol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Methylenchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach fügt man 1,27 g (9,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,13 g (10,34 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Nach 2 Tagen filtriert man von ausgeschiedenem Harn­ stoff ab und reinigt das Produkt durch präparative Mit­ teldruckchromatografie (Methylenchlorid/Ether). Ausbeute: 3,89 g (80% der Theorie)

Analyse:

Ber.:C 63,22  H 8,09  N 5,52  O 23,15 Gef.:C 63,19  H 8,15  N 5,41

e) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(maleimido)- propoxy)-benzyl]-suberinsäure

2,4 g (9,2 mMol) 3,6-Diaza-3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycarbo­ nylmethyl)-4-[4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-sube­ rinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1d) werden in 35 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur 36 h gerührt. Man entfernt die Trifluoressigsäure zur Hälfte im Vakuum und gießt die verbleibende Lösung in 100 ml trockenen Diethylether. Das ausgefallene Pro­ dukt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,45 g (85%) eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt<145° (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 53,82  H 5,45  N 7,84  O 32,86 Gef.:C 53,89  H 5,41  N 7,85

Gadolinium-Komplex

Man löst 7,25 g (13,55 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxy­ methyl)-4-[4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberin­ säure in 120 ml 0,1 n Ammonacetat/Wasser und versetzt langsam mit 14 ml einer 1 n Gadoliniumacetat-Lösung in Wasser. Nach 15 Minuten stellt man mit 0,1 n Ammoniak­ lösung den pH auf ca. 7,5-8, erhitzt 15 Min. auf 60°C und zentrifugiert dann ab. Der Überstand liefert nach Gefriertrocknung 9,35 g weiße kristalline Masse (99% der Theorie).

Analyse:

Gd (Atomabsorptionsspektroskopie=AAS): 22,72%

Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes

Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (3,63 g; 5,26 mMol) wird in der 10-fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 5,26 ml einer 1 n Natronlauge versetzt.
Nach Gefriertrocknung liegen 3,74 g weißer Kristalle vor.

Analyse:

N-Methyl-D-Glucaminsalz des Gadoliniumkomplexes

7,85 g (11,38 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, gelöst in 80 ml Wasser, mit 2,22 g (11,38 mMol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet.
Es bleiben 10,0 g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.

Analyse:

Morpholin-salz des Gadoliniumkomplexes

5,13 g (7,43 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, in 50 ml Wasser gelöst, mit 6,4 g einer Lösung, die 10 Gewichtsprozent an Morpholin enthält, versetzt und anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 5,76 g farbloser Kristalle.
Analyse:

Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes erhält man den

Yttrium-Komplex

Ytterbium-Komplex

Samarium-Komplex

Praseodym-Komplex

Cobalt-Komplex

Indium-Komplex

Beispiel 2 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3- (methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

7,33 g (10,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycar­ bonylmethyl)-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-suberinsäure- bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1c), in 175 ml trockenem Ethylacetat gelöst, werden mit 1,2 ml (11,7 mMol) Triethylamim versetzt und dazu bei 0°C eine Lösung von 1,2 g (11 mMol) Methacryloylchlorid in 20 ml trockenem Ethylacetat tropfenweise zugefügt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert danach von ausgefallenem Triethylammoniumchlorid ab und engt ein. Nach Säulenchromatographie (Toluol/Essigester) erhält man 6,9 g (9,2 mMol; 87% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 64,23  H 8,75  N 5,61  O 21,39 Gef.:C 64,44  H 8,52  N 5,63

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(methacryl­ amido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure

2,0 g (2,7 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycar­ bonylmethyl)-4-[4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]- suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 2a) werden, wie in Beispiel 1e beschrieben, mit Tri­ fluoressigsäure in den freien Komplexbildner überge­ führt. Man erhält nach Trocknen 1,3 g (2,5 mMol; 92%) eines farblosen Pulvers.
Schmelzpunkt: 133°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 55,06  H 6,35  N 8,02  O 30,55 Gef.:C 55,01  H 6,23  N 8,13

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute.

Analyse:

Gd (AAS): 23,25%
Analog der Vorschrift in 1 e) erhält man die folgenden Salze:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Beispiel 3 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

93,06 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- hydroxy-benzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) (0,15 mMol) werden mit 4,48 g NaH (80% in Paraffin) (0,15 Mol) in 600 ml trockenem Tetra­ hydrofuran unter Rühren langsam zusammengegeben und dann bei Raumtemperatur 34,4 g Bromessigsäurebenzylester (0,15 Mol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zu­ getropft. Nach Rühren über Nacht saugt man von ausge­ fallenem Natriumbromid ab, engt ein, nimmt im Diethyl­ ether auf und entfernt die übrigen anorganischen Be­ standteile durch Waschen mit Wasser. Nach Trocknen mit MgSO₄ wird vom Lösungsmittel befreit und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 75,2 g (65% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 65,43  H 8,10  N 3,63  O 22,82 Gef.:C 65,23  H 8,17  N 3,58

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxycarbo­ nylmethoxybenzyl)-suberinsäure

5,49 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,1 mMol) werden in 50 ml Trifluoressigsäure auf 50°C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gießt man die klare Lösung in 500 ml trocknen Ether und saugt den Niederschlag ab. Nach Trocknen erhält man 2,4 g weiße Kristalle, (54,5% der Theorie), die ab 150°C sich unter Gasentwicklung zersetzen.

Analyse:

Ber.:C 57,13  H 5,53  N 5,12  O 32,20 Gef.:C 57,21  H 5,51  N 4,98

Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS) 22,38%
Ebenso werden die folgenden Salze nach der unter 1e beschriebenen Verfahrens­ weise erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 4 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hy­ drazinocarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

6,8 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,82 mMol) werden, gelöst in 25 ml absolutem Ethanol, zu einer Lösung von 1,1 ml Hydrazinhydrat (22,3 mMol) in 50 ml Ethanol bei 5°C-10°C zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach engt man auf die Hälfte ein, gießt in 400 ml H₂O und extrahiert mehrmals mit Ether. Nach Trocknen und Abziehen der organischen Phase wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 5,85 g (95,4% der Theorie) farbloses Öl.

Analyse:

Ber.:C 60,49  H 8,41  N 8,06  O 23,02 Gef.:C 60,60  H 8,31  N 8,07

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazinocarbo­ nylmethoxybenzyl)-suberinsäure

7,7 g (10,9 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbo­ nylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 4a) werden in 80 ml Trifluoressigsäure 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach gießt man in trockenen Ether und dekantiert. Man rührt danach noch 1/2 h mit 100 ml einer 10%igen Ether-Triethylaminlösung, saugt ab und trocknet im Vakuum: 4,5 g weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 185°C (Zersetzung). Ausbeute 4,5 g (89% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 48,50  H 5,57  N 11,90  O 34,0 Gef.:C 48,27  H 5,56  N 11,93

Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS): 25,26%

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man die folgenden Salze:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 5 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4- benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,5 g (5,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) und 1,6 g (5,6 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzylester 3,6 g (78% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 66,80  H 8,53  N 3,38  O 21,27 Gef.:C 66,72  H 8,49  N 3,40

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 12,3 g (14,8 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpenta­ methylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-di­ ester (Beispiel 5a) 8,25 g (92% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 188°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 59,79  H 6,35  N 4,64  O 29,20 Gef.:C 55,92  H 6,41  N 4,74

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e werden die folgenden Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 6 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,35 g (7,68 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpentamethy­ lenoxybenzyl)-suberin-säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 5a) 5,07 g (88% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,37  H 8,85  N 7,46  O 21,30 Gef.:C 62,28  H 8,84  N 7,51

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4- hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 2,66 g (3,54 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpenta­ methylen-oxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-di­ ester (Beispiel 6a) 1,69 g (91% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 210°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 52,46  H 6,50  N 10,64  O 30,38 Gef.:C 52,51  H 6,39  N 10,70

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e werden die folgenden Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 7 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4- (methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenz­ yl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

4,17 g (5,56 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpentamethy­ lenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 6a) werden in 50 ml trocknem Dichlormethan gelöst und mit 0,6 ml Triethylamin versetzt. Dann tropft man bei 0°C eine Lösung von 0,6 g Methacryloylchlorid in 10 ml Dichlormethan zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert ausgefallenen Triethylammoniumchlorid ab. Nach Filtration über Kieselgel mit Essigester erhält man nach Abziehen des Lösungsmittel 3,14 g (69% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 63,05  H 8,61  N 6,84  O 21,48 Gef.:C 62,98  H 8,70  N 6,82

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(methacryloyl)- hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,0 g (3,66 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpenta­ methylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-di­ ester (Beispiel 7a). 1,92 g (88% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 135°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 54,53  H 6,44  N 9,42  O 29,59 Gef.:C 54,60  H 6,31  N 9,51

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e werden die folgenden Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 8 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4- carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

9,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (0,012 Mol) werden in 100 ml trocknem Tetrahydrofuran gelöst und in Ge­ genwart von 2 g 10% Pd/C hydriert, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme stattfindet. Nach Absaugen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und die Substanz bei 0,01 Torr weitergetrocknet. Das erhaltene zähflüssige Öl wiegt 8,33 g (99% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 61,74  H 8,29  N 4,11  O 25,84 Gef.:C 61,82  H 8,17  N 4,12

b) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-{(2,3,4,5,6-penta­ hydroxyhexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

1,36 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxy­ benzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 50 ml Tetrahydro­ furan gelöst und mit 0,3 g (3 mMol) Triethylamin versetzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,29 g (2,02 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Te­ trahydrofuran zugegeben und schließlich mit 5 ml einer wäßrigen Lösung von 430 mg (2,2 mMol) N-Methyl-D-glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren un­ ter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwär­ men. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1,43 g weiße kristalline Substanz (83% der Theorie), die sich ab 52°C unter Braunfärbung zersetzt.

Analyse:

Ber.:C 58,79  H 8,34  N 4,89  O 27,96 Gef.:C 58,62  H 8,32  N 4,79

c) 3,6-Diaza-3,6-bis(carboxymethyl)-4-[4-{(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-meth­ ylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben erhält man aus 0,78 g (0,91 mMol) 3,6-Diaza- 3,6-bis-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-[4-{(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)- methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester 432 mg (75% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132° (Zer­ setzung).

Analyse:

Ber.:C 49,28  H 6,20  N 6,63  O 37,87 Gef.:C 49,19  H 6,21  N 6,46

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quanti­ tativer Ausbeute:

Analyse:

Gd (AAS) 20,01 Gew.-%

Ebenso werden analog der Vorschrift von 1e erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 9 a) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin

112,5 g (0,41 mMol) O-Benzyltyrosin werden in 1 l trok­ kenem Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 58,9 ml (0,42 Mol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 67 ml (0,53 Mol) Trifluoressigsäureethylester wird 130 h bei Raumtemperatur unter Wasserausschluß gerührt. Man trennt von unumgesetzte Ausgangsmaterial ab und entfernt flüchtige Komponenten durch Schütteln mit Essigester/wäßriger Salzsäure. Die Essigesterphase wird mit Aktivkohle entfärbt. Nach Verdampfen der Lö­ sungsmittel erhält man 120,7 g (80% der Theorie) farb­ loser Kristalle.
Schmelzpunkt: 149-150°C

Analyse:

b) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin-(2-carbobenzoxyamino­ ethylen)-amid

18,5 g (50,4 mMol) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin (Beispiel 9a) werden in 200 ml trockenem Tetrahydro­ furan gelöst, mit 7 ml Et₃N versetzt und dann tropfen­ weise 4,8 ml (50,8 mMol) Chlorameisensäureethylester zugefügt, wobei die Temperatur auf unter -10°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Min. bei die­ ser Temperatur gerührt, nochmals mit der gleichen Menge vorgekühltem Triethylamin versetzt und eine eiskalte Lösung von 11,6 g (50,4 mMol) N-(2-Aminooethyl)-carba­ minsäurebenzylester-Hydrochlorid in 100 ml Dimethyl­ formamid zugetropft. Man rührt noch 30 Min. bei -10°C, läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und erwärmt dann 10 Min. auf 30°C. Danach entfernt man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und gießt auf 750 ml Eiswasser. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute be­ trägt 26,9 g (94% der Theorie).
Schmelzpunkt: 189-190°C

Analyse:

c) O-Benzyltyrosin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid

25,9 g (47,8 mMol) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin- (2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid (Beispiel 9b) werden in 300 ml EtOH suspendiert und portionsweise mit 7,2 g (191 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Aceton ver­ setzt, vom Lösungsmittel befreit, mit 500 ml H₂O ver­ setzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die orga­ nische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 18,8 g (88% der Theorie) weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 145°C.

Analyse:

Ber.:C 69,77  H 6,53  N 9,38  O 14,29 Gef.:C 69,79  H 6,53  N 9,35

d) Tyrosin-(2-aminoethylen)-amid

42,3 g (94,6 mMol) O-Benzyltyrosin-(2-carbobenzoxyamino­ ethylen)-amid (Beispiel 9c) löst man in 1,1 l Methanol, fügt 2 g 10% Palladium-Kohle zu und hydriert unter Rühren, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man löst in der Hitze in Methanol und fällt mit Ether: 17 g (86% der Theorie) farb­ lose Kristalle.
Schmelzpunkt: 138-141°C

Analyse:

Ber.:C 59,17  H 7,67  N 18,81  O 14,33 Gef.:C 59,23  H 7,51  N 18,90

e) 3-Aza-1-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5-diamin-Trihydro­ chlorid

6,55 g (29,3 mMol) Tyrosin-(2-aminoethylen)-amid (Bei­ spiel 9d) werden in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und ein langsamer Strom von B₂H₆ (aus 5,8 g NaBH₄ in 75 ml Diethylenglykoldimethylether und 54 ml Bortrifluorid-Etherat-Komplex) mit trockenem Stickstoff unter stetigem Rühren durch die Lösung getrieben. Man rührt über Nacht bei 60°C, tropft danach bei 20°C 30 ml Methanol zu und leitet unter Eiskühlung Chlorwasser­ stoff ein. Man kocht danach kurz auf und saugt ab. Das Trihydrochlorid wird in Form farbloser Kristalle (8,04 g; 86% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 250°C (Zersetzung)

Analyse:

f) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-but­ oxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-di­ ester

2,07 g (6,5 mMol) 3-Aza-1-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5- diamin ·Trihydrochlorid (Beispiel 9e) werden mit 5,2 g Natriumhydrogencarbonat und 6,34 g (82,2 mMol) Brom­ essigsäure-tert.-butylester nach der Vorschrift für 3,6-Diaza-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy­ droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) hergestellt.
Man erhält 3,54 g (68,8%) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 63,13  H 8,91  N 5,38  O 22,56 Gef.:C 63,21  H 8,90  N 5,42

g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl)]-unde­ candisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Aus 4,6 g (5,90 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandi­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) erhält man nach der für Beispiel 1b angegebenen Vorschrift 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 64,30  H 8,51  N 5,76  O 21,41 Gef.:C 64,20  H 8,65  N 5,82

h) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester-

Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werden 3,9 g (4,8 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxy­ carbonylmethyl)-4-[4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)- benzyl-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel 9g) hydriert. Man erhält ein farbloses zähes Öl. Ausbeute: 3,17 g (97,3% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 63,13  H 9,15  N 6,69  O 21,02 Gef.:C 62,97  H 9,01  N 6,62

i) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)4- [4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel 1d beschriebenen Methode wird das Maleimid in 91%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9-Tri­ aza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3- aminopropoxylbenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 9h) erhalten (farbloses, zähes Öl).

Analyse:
Ber.:C 62,86  H 8,35  N 6,10  O 22,62 Gef.:C 62,71  H 8,33  N 6,10

j) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4[4-(3-(male­ imido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben erhält man die freie Pentasäure in 89%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4- (3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 9i) als weißes Pulver.
Schmelzpunkt: <161°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 52,82  H 5,69  N 8,80  O 32,67 Gef.:C 52,72  H 5,63  N 8,86

Gadolinium-Komplex

Analyse der Vorschrift in Beispiel 1e wird der Gadoli­ nium-Komplex in fast quantitativer Ausbeute erhalten.

Analyse:

Gd (AAS): 19,73%
Wie unter 1e beschrieben werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man den

Indium-Komplex

Yttrium-Komplex

Ytterbium-Komplex

Samarium-Komplex

Prasesodym-Komplex

Cobalt-Komplex

Beispiel 10 a) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-3,6- 9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Aus 1,98 g (2,54 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxyben­ zyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandi­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) und 0,54 g Bromessigsäurebenzylester (2,54 mMol) werden nach der unter Beispiel 3a gegebenen Vorschrift 1,35 g (1,45 mMol) eines farblosen Sirups erhalten (62% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 64,70  H 8,36  N 4,52  O 22,4 Gef.:C 64,91  H 8,31  N 4,55

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxy­ carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

Aus 5,3 g (5,71 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbo­ nylmethoxy-benzyl-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme­ thyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebe­ nen Vorschrift 3,0 g (82% der Theorie) eines weißen Feststoffs.
Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 55,63  H 5,75  N 6,48  O 32,11 Gef.:C 55,69  H 5,70  N 6,43

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS): 19,62%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 11 a) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbonyl-methoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Aus 12,6 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycar­ bonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonyl­ methyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel 10a) erhält man nach der unter Beispiel 4a gege­ benen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Raumtemperatur hochviskosen farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 60,61  H 8,63  N 8,21  O 22,53 Gef.:C 60,47  H 8,70  N 8,12

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazino­ carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

6,8 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbo­ nylmethoxybenzyl-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme­ thyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel  a) werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 3,1 g weiße Kristalle (67% der Theorie).
Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 48,33  H 5,81  N 12,25  O 33,59 Gef.:C 48,46  H 5,79  N 12,30

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 8 beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS): 21,57%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 12 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandi­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 7,3 g (9,36 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) und 2,67 g (9,36 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzylester 7,19 g (78% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 65,89  H 8,70  N 4,26  O 21,13 Gef.:C 65,76  H 8,62  N 4,30

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxy­ carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 6,93 g (7,04 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpen­ tamethyloxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel  a) 4,30 g (87% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 173°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 58,02  H 6,44  N 5,97  O 29,55 Gef.:C 58,02  H 6,34  N 5,96

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 13 a) 3,6,9-Triaza--3,6-9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhält man aus 16,35 g (16,61 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonyl­ pentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu­ tyl)-diester (Beispiel 12a) 14,03 g (93% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,15  H 8,99  N 7,71  O 21,14 Gef.:C 62,01  H 8,72  N 7,78

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazino­ carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 6,25 g (6,88 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpen­ tamethylenoxybenzyl-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel a) 3,86 g (87% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 225°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 51,66  H 6,58  N 11,15  O 30,58 Gef.:C 51,52  H 6,57  N 11,20

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 14 a) 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxyben­ zyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhält man aus 7,78 g (8,56 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylpen­ tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 13a) 6,02 g (72% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,74  H 8,77  N 7,17  O 21,3 Gef.:C 62,51  H 8,80  N 7,20

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(metha­ cryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-unde­ candisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 1,98 g (2,02 mMol) 3,6 74897 00070 552 001000280000000200012000285917478600040 0002003710730 00004 74778,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(methacryloyl)-hy­ drazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure- bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) 1,38 g (98% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 162°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 53,51  H 6,51  N 10,06  O 29,89 Gef.:C 53,60  H 6,72  N 10,10

Gadolinium-Komplex:

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 15 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode erhält man ausgehend vom 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-bu­ toxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-unde­ candisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9h) die Titelverbindung in 89% Ausbeute.

Analyse:

Ber.:C 63,69  H 8,90  N 6,18  O 21,21 Gef.:C 63,61  H 8,71  N 6,22

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(3-(metha­ crylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure

Nach der für Beispiel 2b angegebenen Vorschrift erhält man ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-bu­ toxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-methacrylamido)-propoxy)- benzyl]-undecandisäure-bis(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel  a), in 90%iger Ausbeute die Titelverbindung.

Analyse:

Ber.:C 53,83  H 6,45  N 8,96  O 30,73 Gef.:C 53,75  H 6,25  N 8,90

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Gd (AAS): 20,25%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 16 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-carboxymet-hoxy­ benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Aus 7,83 g (8,43 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu-tyl)- diester (Beispiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 8a angegebenen Vorschrift 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 61,62  H 8,53  N 5,01  O 24,81 Gef.:C 61,73  H 8,53  N 5,10

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2,3,4,5,6--pen­ tahydroxyhexyl)-methylamino-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bi-s- (tert.-butyl)-diester

4,56 g (5,4 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 g (8 mMol) Triethylamin versetzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,73 g (5,5 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 1,08 g (5,5 mMol) N-Methyl-D-glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chroma­ tographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 4,17 g weiße kristalline Sub­ stanz (76% der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.

Analyse:

Ber.:C 59,15  H 8,53  N 5,51  O 26,79 Gef.:C 59,07  H 8,56  N 5,50

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[-(2,3,4,5,6-pentahydroxy­ hexyl)-methylamino-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben erhält man aus 3,25 g (3,2 mMol) 3,6,9-Tri­ aza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2,3,4,5,6-pentahyd-roxy­ hexyl)-methylamino-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.--butyl)- diester 1,86 g (79% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 49,04  H 6,31  N 7,62  O 37,01 Gef.:C 49,19  H 6,21  N 7,46

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute:

Analyse:

Gd (AAS): 17,51Gew.-%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 17 a) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid (Me­ thode A)

3,62 g (13,3 mMol) O-Benzyltyrosinamid werden mit 2,7 g Ethyloxamat (23 mMol) 14 h in Dimethoxyethan am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels wäscht man sukzessive mit Wasser, Ethanol und Ether. Nach Trocknen erhält man 2,73 g weißer Kristalle (60% der Theorie).
Schmelzpunkt: 270°C

Analyse:

Ber.:C 63,33  H 5,61  N 12,30  O 18,74 Gef.:C 63,24  H 5,52  N 12,14

oder nach Methode B:

α) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäure-5-ethyl­ ester-1-amid

3 g (11,1 mMol) O-Benzyltyrosinamid werden in 30 ml Dimethoxyethan gelöst, mit 1,56 ml Triethylamin versetzt und bei 0°C 1,53 g (11,1 mMol) Oxalsäureethyl­ esterchlorid zugetropft. Nach 30 Min. bei 0°C gießt man auf 100 ml Eis, saugt ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 3,87 g (94% der Theorie).
Schmelzpunkt: 142°C

Analyse:

Ber.:C 64,85  H 5,98  N 7,56  O 21,59 Gef.:C 64,71  H 6,11  N 7,46

β)

3,6 g (9,72 mMol) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglu­ tarsäure-5-ethylester-1-amid (Beispiel aa) werden mit 40 ml einer Lösung von 1 Mol NH₃/l Methanol übergossen. Nach 1 Stunde filtriert man das ausgefallene Produkt ab. Nach Trocknen werden 3,13 g (95% der Theorie) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 269°C

Analyse:

Ber.:C 63,33  H 5,61  N 12,30  O 18,74 Gef.:C 63,25  H 5,63  N 12,17

b) 3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-4-oxoglutarsäurediamid

1 g (2,9 mMol) 3-Aza-2-(benzyloxybenzyl)-4-oxoglutar­ säurediamid Beispiel a) wird mit 100 mg 10% Palladium- Kohle und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wasser­ stoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysa­ tor erhält man 690 mg farblose Kristalle (93% der Theo­ rie).
Schmelzpunkt: 245-250°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 52,58  H 5,21  N 16,72  O 25,47 Gef.:C 52,83  H 5,19  N 16,84

c) 3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-pentan-1,5-diamin-Trihydro­ chlorid

1 g (4,0 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-4-oxoglutar­ säurediamid (Beispiel b) werden nach der für Beispiel 9e gegebenen Vorschrift umgesetzt. Das erhaltene farb lose Kristallisat wiegt 1,19 g (93,7% der Theorie)
Schmelzpunkt: 238°C

Analyse:

d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester

Nach der für Beispiel 1a gegebenen Vorschrift werden 5,19 g (16,3 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxybenzyl)-pentan- 1,5-diamin · Trihydrochlorid (Beispiel c) zu 7,75 g (61% der Theorie) der Titelverbindung in Form einer zähvis­ kosen klaren Flüssigkeit umgesetzt.

Analyse:

Ber.:C 63,13  H 8,91  N 5,38  O 22,56 Gef.:C 63,00  H 8,92  N 5,29

e) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure- bis-(tert.-butyl)-diester

5,0 g (6,4 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxy­ carbonylmethyl-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel d) werden nach der Vorschrift für Beispiel 3a mit Bromessigsäurebenzyl­ ester umgesetzt zu 4,6 g (74,8% der Theorie) eines farblosen, zähflüssigen Öls.

Analyse:

Ber.:C 64,70  H 8,36  N 4,52  O 22,40 Gef.:C 64,46  H 8,30  N 4,49

f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-benzyloxy­ carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

Aus 3,6 g (5,7 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme­ thyl)-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.--butyl)-diester (Beispiel 17e) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebe­ nen Vorschrift 3,9 g (82% der Theorie) eines weißen Farbstoffs.
Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 55,63  H 5,75  N 6,48  O 32,11 Gef.:C 55,67  H 5,54  N 6,65

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS): 19,61%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 18 a) 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Aus 9,6 g (5,90 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandi­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) erhält man nach der für Beispiel 1b gegebenen Vorschrift 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 64,30  H 8,51  N 5,76  O 21,41 Gef.:C 64,45  H 8,55  N 5,76

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(3-aminopropoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-bu­ tyl)-diester

Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werden 2,8 g (1,25 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-but­ oxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-benzyloxycarbonylaminoprop­ oxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) hydriert. Man erhält ein farbloses zähes Öl.
Ausbeute: 2,28 g (95% der Theorie)

Analyse:

Ber.:C 63,13  H 9,15  N 6,69  O 21,02 Gef.:C 63,22  H 9,14  N 6,66

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(3-maleimido-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-bu­ tyl)-diester

Nach der in Beispiel 1d beschriebenen Methode wird ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-but­ oxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl]- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel b), das Maleimid in 90% Ausbeute erhalten (farbloses, zähes Öl).

Analyse:

Ber.:C 62,86  H 8,35  N 6,10  O 22,62 Gef.:C 62,75  H 8,41  N 6,01

d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-malei­ mido-propoxy)-benzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben erhält man, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme­ thyl)-5-[4-(3-maleimido-propoxy)-benzyl]-undecandisäu­ re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel c), die freie Pentasäure in 96% Ausbeute als weißes Pulver.
Schmelzpunkt: 285°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 52,82  H 5,69  N 8,80  O 32,67 Gef.:C 52,70  H 5,82  N 8,74

Gadolinium-Komplex

Wie in Beispiel 1e bereits beschrieben, wird der Gado­ linium-Komplex in quantitativer Ausbeute erhalten.

Analyse:

Gd (AAS): 18,63%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man den

Indium-Komplex

Yttrium-Komplex

Ytterbium-Komplex

Samarium-Komplex

Praseodym-Komplex

Cobalt-Komplex

Beispiel 19 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Aus 15,2 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycar­ bonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecand-i­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17e) erhält man nach der unter Beispiel 4a gegebenen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Raumtemperatur hochviskosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 60,61  H 8,63  N 8,21  O 22,53 Gef.:C 60,49  H 8,52  N 8,23

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-hydrazino­ carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

2,1 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme­ thyl)-5-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 3,1 g, weiße Kristalle (67% der Theorie).
Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 48,33  H 5,81  N 12,25  O 33,59 Gef.:C 48,15  H 5,83  N 12,31

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse:

Gd (AAS): 21,63%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 20 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,8 g (4,87 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandi­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) 3,69 g (77% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 65,89  H 8,70  N 4,26  O 21,13 Gef.:C 65,66  H 8,63  N 4,38

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-benzyloxy­ carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 8,3 g (8,43 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-benzyloxycarbo­ nylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel a) 5,51 g (93% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 183°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 58,02  H 6,44  N 5,97  O 29,55 Gef.:C 58,09  H 6,31  N 6,03

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 21 a) 3,6,9-Triaza-3,6-9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhält man aus 13,05 g (13,26 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylpen­ tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 20a) 10,72 g (89% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,25  H 8,99  N 7,71  O 21,14 Gef.:C 62,16  H 9,01  N 7,75

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-hydrazino­ carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 4,5 g (4,95 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethy lenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei­ spiel a) 2,80 g (90% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 217°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 51,66  H 6,58  N 11,15  O 30,58 Gef.:C 51,49  H 6,55  N 11,12

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 22 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxyben­ zyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der unter Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhält man aus 9,0 g (9,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpen­ tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 21a) 6,58 g (68% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,74  H 8,77  N 7,17  O 21,3 Gef.:C 62,63  H 8,72  N 7,21

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(methacry­ loyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl]-undecandisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhält man aus 2,25 g (2,3 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(methacryloyl)-hydrazinocarbo­ nylpentamethylenoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.- butyl)-diester (Beispiel a) 1,41 g (88% der Theorie) eines weißen Kristallisats.
Schmelzpunkt: 139°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 53,51  H 6,51  N 10,06  O 29,89 Gef.:C 53,52  H 6,50  N 10,13

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel 1e beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 23 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(3-methacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure- bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode wurde ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycar­ bonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl]-undecandisäu­ re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 18b) die Titelverbindung in 86% Ausbeute als Öl erhalten.

Analyse:

Ber.:C 63,69  H 8,90  N 6,18  O 21,21 Gef.:C 63,80  H 8,74  N 6,25

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-(methacrylamido)-pro-poxy)- benzyl]-undecandisäure

Ausgehend von 3,6,9-Triaza-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(3-(me­ thacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-dies-ter (Beispiel a) erhält man analog der in Beispiel 2b beschriebenen Vorgehens­ weise in 91%iger Ausbeute die Titelverbindung.

Analyse:

Ber.:C 53,83  H 6,45  N 8,96  O 30,73 Gef.:C 53,78  H 6,31  N 8,95

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Gd (AAS): 20,23%

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 24 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Aus 4,9 g (5,16 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu-tyl)- diester (Beispiel 17e) werden nach der unter Beispiel 8a angegebenen Vorschrift 4,1 g eines farblosen zähen Öls erhalten (93,2% der Theorie)

Analyse:

Ber.:C 61,62  H 8,53  N 5,01  O 24,81 Gef.:C 61,66  H 8,45  N 5,15

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-{(2,3,4,5,6-penta­ hydroxyhexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.- butyl)-diester

3,90 g (4,6 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,43 g (6,8 mMol) Triethylamin ver­ setzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,62 g (4,70 mMol) Chlorameisensäureiso­ butylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 920 mg (4,7 mMol) N-Methyl-D-Glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,73 g weiße, kristalline Substanz (80% der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.

Analyse:

Ber.:C 59,15  H 8,53  N 5,51  O 26,79 Gef.:C 59,18  H 8,60  N 5,55

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-{(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)- methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben, erhält man aus 1,77 g (1,7 mMol) 3,6,9-Tri­ aza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4-{2,3,4,5,6-pentahydroxy­ hexyl)-methylamino}-carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester 1,04 g (83% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber.:C 49,04  H 6,31  N 7,62  O 37,01 Gef.:C 49,12  H 6,35  N 7,50

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse:

Gd (AAS): 17,86 Gew.-%
Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 25 a) 3,6-Triaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)--benz­ yl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Zu einer Suspension von 390 mg Natriumhydrid (80% in Paraffin) (13,3 mMol) in 50 ml Toluol tropft man nacheinander eine Lösung von 3,77 g (6,05 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-s-uberin­ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) in 20 ml Toluol und eine Lösung von 750 mg (6,3 mMol) 3-Brompropin in 20 ml Toluol. Nach 2 Stunden filtriert man, wäscht mit Wasser und chromatographiert nach Eindunsten an Kieselgel. Man erhält 3,02 g Öl (75,5% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 65,43  H 8,54  N 4,23  O 21,78 Gef.:C 65,33  H 8,60  N 4,30

b) 3,6,-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-sube-rinsäure

1,35 g (2 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-pro­ pinyloxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel 1e angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver (740 mg, 83% der Theorie), das bei 140°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

Ber.:C 55,04  H 5,54  N 6,41  O 32,99 Gef.:C 55,13  H 5,59  N 6,40

Gadolinium-Komplex

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 26 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-propiny-loxy)- benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

5,36 g (6,87 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- (4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden in 70 ml Toluol gelöst und vorsichtig mit 363 mg Natriumhydrid (15,1 mMol) versetzt. Hierzu tropft man 858 mg 3-Brompropin (7,2 mMol) in 30 ml Toluol. Nach 2 Stunden filtriert man die Lösung, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 4,89 g eines farblosen Öls (87% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 64,60  H 8,74  N 5,13  O 21,51 Gef.:C 64,57  H 8,64  N 5,15

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]--unde­ candisäure

4,35 g (5,32 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel 1e angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver (2,42 mg, 85% der Theorie), das bei 142°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

Ber.:C 53,62  H 5,81  N 7,81  O 32,74 Gef.:C 53,66  H 5,85  N 7,82

Gadolinium-Komplex

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 27 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

4,57 g (5,8 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-hydroxybenzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) werden wie für Beispiel 26a beschrieben mit 310 mg Natriumhydrid und 730 mg 3-Brompropin zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 4,07 g (74% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 64,60  H 8,74  N 5,13  O 21,51 Gef.:C 64,64  H 8,70  N 5,20

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]--unde­ candisäure

4,69 g (5,7 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden nach der für Beispiel 1e angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver, das bei 135°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

Ber.:C 53,62  H 5,81  N 7,81  O 32,74 Gef.:C 53,66  H 5,90  N 7,75

Gadolinium-Komplex

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 28 a) 11-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl-]- phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid]

Zu einer Lösung von 18,23 g (26,78 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxy­ carbonylmethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-b-utyl)- diester (Beispiel 8a) und 2,7 g (26,8 mMol) Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter beständigem Kühlen auf unter 5°C 30 ml einer Lösung von 3,65 g (26,8 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran. Eine halbe Stunde nach Beendigung der Zugabe, während der weiter gekühlt und gerührt wird, fügt man langsam eine Lösung von 8,44 g (26,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid zu. Danach läßt man unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol aufgenommen und wasserlösliche Anteile werden mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen zieht man das Lösungsmittel ab und unterwirft das Öl einer Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Man erhält so 20,1 g (79% der Theorie) farbloses Öl.

Analyse:

Ber.:C 63,19  H 9,22  N 7,36  O 20,2 Gef.:C 63,17  H 9,25  N 7,31

b) 11-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(carboxymethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxyacet-yl}- aminoundecansäurehydrazid

Wie für Beispiel 1e beschrieben lassen sich die tert.-Butylester mit Tri­ fluoressigsäure bei Raumtemperatur abspalten. Unter diesen Bedingungen wird bei 11-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopro­ pyl]-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid] auch die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe des Säurehydrazids abgespalten und man erhält bei dem unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehen aus 12,56 g Ausgangsmaterial (13,2 mMol) in 77,3%iger Ausbeute 6,68 g weiße kristal­ line Substanz, die bei 115°C unter Zersetzung zu schmelzen beginnt.

Analyse:

Ber.:C 55,11  H 7,24  N 10,71  O 26,92 Gef.:C 54,98  H 7,30  N 10,77

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 29 a) 11-{-⟨4-(4-tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(tert.-butoxycarb-­ onylmethyl)-amino]-hexyl⟩-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-bu­ toxycarbonyl)-hydrazid]

8,4 g (10 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- carboxymethoxybenzyl)-undecansäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 16a) werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten Mengen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansäure-2- (tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung liegen 8,74 g (77% der Theorie) farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.:C 62,40  H 9,05  N 7,40  O 21,13 Gef.:C 62,31  H 9,10  N 7,36

b) 11-{4-⟨4-(Carboxymethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(carboxymethyl)-amino]-hexyl⟩- phenoxyacetyl}-aminoundecansäurehydrazid

Wie für Beispiel 1e und 28b beschrieben, erhält man aus 6,32 g (5,6 mMol) 11-{4-⟨4-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(tert.-butoxycarb­ onylmethyl)-amino]-hexyl⟩-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-tert.-buto­ xycarbonyl)-hydrazid] in 76% Ausbeute die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
Schmelzpunkt: 185°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 54,10  H 7,21  N 11,13  O 27,55 Gef.:C 53,98  H 7,23  N 11,10

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 30 a) 11-{4-⟨3-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-3-aza]-2-[[bis-(tert.-butoxycarb­ onylmethyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino-]-pentyl⟩- phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid]

6,13 g (7,3 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-carboxymethoxybenzyl)-undecansäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 24a) werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten Mengen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansäure- 2-(tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung liegen 7,04 g (85% der Theorie) farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.:C 62,4   H 9,05  N 7,40  O 21,13 Gef.:C 62,31  H 9,17  N 7,56

b) 11-{4-⟨3-[(Carboxymethyl)-3-aza]-2-[[bis-(carboxymethyl)-amino]-methyl]-5- [bis-(carboxymethyl)-amino]pentyl⟩-phenoxyacetyl}-aminoundecansäurehydra­ zid

Aus 5,38 g (4,7 mMol) 11(4-⟨3-((tert.-Butoxycarbonylmethyl)-3-aza]-2-[bis- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarb-onyl­ methyl)-amino]-pentyl⟩-phenoxyacetyl}-aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxy­ carbonyl)-hydrazid] erhält man nach der für Beispiel 1e und 28b beschriebe­ nen Vorschrift 2,93 g (82% der Theorie) farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 192°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 54,1   H 7,21  N 11,13  O 27,55 Gef.:C 54,09  H 7,28  N 11,11

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 31 a) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-oxiranylmethoxy)--benzyl- suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

17,38 g (27,9 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy­ droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 1a) werden mit 900 mg (30 mMol) 80% Natriumhydrid in Paraffin in 300 ml Toluol unter Rühren gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (28 mMol) Epi­ chlorhydrin versetzt. Nach einer Stunde wird vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Schütteln werden die Phasen getrennt und anschließend wird die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Nach chromatographischer Rei­ nigung liegen 15,5 g (22,8 mMol, 82% der Theorie) als farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.:C 63,69  H 8,61  N 4,12  O 23,56 Gef.:C 63,57  H 8,62  N 4,07

b) 15-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl-]- phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-2-(butoxycarbonyl)-hydrazid

7,35 g (10,8 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- oxiranylmethoxy)-benzyl-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester, gelöst in 100 ml Diethylether, werden mit 3,41 g (10,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2- (tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels liegt die Substanz analysenrein als farbloses Öl vor. Ausbeute 9,54 g (88,5% der Theorie).

Analyse:

Ber.:C 62,81  H 9,22  N 7,04  O 20,91 Gef.:C 62,65  H 9,23  N 7,15

c) 15-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(carboxymethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxy}-12- aza-14-hydroxy-pentadecansäurehydrazid

4,36 g (4,3 mMol) 15-{4-[N,N,N′,N′-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmeth­ yl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(bu­ toxycarbonyl)-hydrazid] werden in 50 ml Trifluoressigsäure bei Raumtempera­ tur gelöst und nach 5 Stunden wie für Beispiel 1e beschrieben, aufgearbei­ tet. Man erhält 2,86 g (3,2 mMol; 73% der Theorie) farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 55,59  H 7,62  N 10,45  O 26,27 Gef.:C 55,60  H 7,49  N 10,55

Gadolinium-Komplex

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 32 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-oxiranylme-thoxy­ benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

16,35 g (21,0 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy­ droxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden mit 630 mg (21 mMol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) in 300 ml Toluol unter Rühren gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,95 g (21 mMol) Epichlorhydrin in 20 ml Toluol versetzt. Nach Aufarbeitung wie für Beispiel 31a beschrieben, liegen 15,4 g (88% der Theorie) farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.:C 63,20  H 8,80  N 5,02  O 22,96 Gef.:C 63,35  H 8,76  N 5,09

b) 15-4-[4-Aza-2,6-diamino-N,N,N′,N′′,N′′-pentakis-(tert.-butoxycarbony-lmethyl)- hexyl]-phenoxy-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-(2-tert.-butoxycarb-onyl)- hydrazid

7,5 g (9,0 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- oxiranylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester, gelöst in 100 ml trockenem Diethylether, werden mit 2,85 g (9,0 mMol) 11-Aminoundecansäure-(2- tert.-butoxycarbonyl)-hydrazid in 50 ml trockenem Tetrahydrfuran versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel erhält man 9,12 g (88% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,58  H 9,27  N 7,29  O 20,84 Gef.:C 62,83  H 9,30  N 7,28

c) 15-{4-[4-Aza-2,6-diamino-N,N,N′,N″,N″-pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-ph-en­ oxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-hydrazid

Wie für Beispiel 1e beschrieben wird die Titelverbindung in 80%iger Ausbeute in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 135°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse:

Ber.:C 54,53  H 7,58  N 10,90  O 26,88 Gef.:C 54,62  H 7,48  N 10,88

Gadolinium-Komplex

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 33 a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-oxiranylme-thoxy­ benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Analog zu Beispiel 32a wird die Titelverbindung aus der in Beispiel 17d beschriebenen Verbindung in 82%iger Ausbeute als farbloses Öl erhalten.

Analyse:

Ber.:C 63,20  H 8,80  N 5,02  O 22,96 Gef.:C 63,15  H 8,69  N 4,93

b) 15-{4-⟨3-Aza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-[[bis-(tert.-butoxycarbonylme-­ thyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-pent-yl⟩- phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(tert-butoxycarbonyl)-hydrazid-

Wie für Beispiel 32b beschrieben, erhält man die Titelverbindung in 81%iger Ausbeute als klares Öl aus der in 33a beschriebenen Verbindung.

Analyse:

Ber.:C 62,58  H 9,27  N 7,29  O 20,84 Gef.:C 62,47  H 9,30  N 7,30

c) 15-{4-⟨3-Aza-3-(carboxymethyl)-2-[[bis-(carboxymethyl)-amino]-methyl]-5- [bis-(carboxymethyl)-amino]-pentyl⟩-phenoxy}-12-aza-14-hydroxy-pentadecan­ säurehydrazid

Wie für Beispiel 32c beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus der in 32b beschriebenen Verbindung als farbloses Öl in 83%iger Ausbeute.

Analyse:

Ber.:C 54,53  H 7,58  N 10,90  O 26,88 Gef.:C 54,60  H 7,55  N 10,95

Gadolinium-Komplex:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 34 a) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-diethylester

23 g (96,4 mMol) 1,2-Diamino-1-(4-hydroxybenzyl)-ethan-dihydrochlorid werden mit 21,4 g (212 mMol) Triethylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) eine Stunde bei 50°C gerührt und danach bei 5-10°C tropfenweise mit einer gekühlten Lösung von Oxalsäureethylesterchlorid (28,96, 212 mMol) mit 21,4 g (212 mMol) Triethylamin in 200 ml THF tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß und dampft das Lösungsmittel ab. Man schlämmt in 500 ml Toluol auf, wäscht gründlich mit Wasser und engt die organische Phase nach Trocknen wieder ein. Es bleibt das analysenreine Produkt in 86%iger (33,9 g) Ausbeute in Form farbloser Kristalle zurück.
Schmelzpunkt: 176°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 55,73  H 6,05  N 7,64  O 30,56 Gef.:C 55,61  H 6,15  N 7,63

b) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-diamid

17,32 g (47,2 mMol) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure­ diethylester werden nach der für Beispiel 17β beschriebenen Methode zum Amid umgesetzt. Man erhält in 98%iger Ausbeute 14,28 g weißer Kristalle, die ab 285°C unter Braunfärbung schmelzen

Analyse:

Ber.:C 50,64  H 5,23  N 18,17  O 25,94 Gef.:C 50,66  H 5,20  N 18,23

c) 3,6-Diaza-1,8-diamino-4-(4-hydroxybenzyl)-octan (Hydrochlorid)

6,16 g (20 mMol) 3,6-Diaza-2,7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäurediamid werden in 200 ml absolutem THF aufgeschlämmt und mit Stickstoff ein langsamer Strom von Diboran (22,6 g NaBH₄ und 205 ml Bortrifluorid-Etherat) unter Rühren durchgeleitet. Man kocht 96 Stunden am Rückfluß, leitet nochmal die Hälfte der ursprünglichen Menge an Diboran ein und kocht weitere 2 Tage. Danach arbeitet man wie bei Beispiel 9e beschrieben auf. Die Ausbeute beträgt 5,65 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen, die sich ab 90°C zerset­ zen.

Analyse:

d) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-7-(-4-hydro­ xybenzyl)-tetradecandicarbonsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

13,21 g (33,1 mMol) 3,6-Diaza-1,8-diamino-4-(4-hydroxybenzyl)-octan Tetra­ hydrochlorid werden mit 38,7 g (198,6 mMol) Bromessigsäure tert.-butylester und 17,2 g (204,7 mMol) NaHCO₃ in 500 ml Dimethylformamid nach der für Beispiel 1a gegebenen Vorschrift zu 26,11 g (84% der Theorie) eines farblosen Öls umgesetzt.

Analyse:

Ber.:C 62,79  H 9,03  N 5,97  O 22,19 Gef.:C 62,78  H 8,87  N 5,96

e) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-7-[-4-(3- amino)-propoxybenzyl]-tetradecandicarbonsäure-bis-(tert.-butyl)-dies-ter

Die nach d) erhaltene 4-Hydroxybenzyl-Verbindung wird nach der für 1b ange­ gebenen Vorschrift alkyliert. Das so (in 72%iger Ausbeute) erhaltene Produkt wird ohne Isolierung in die nächste Reaktionssstufe (Abspaltung der Amin- Schutzgruppe nach der in 1c angegebenen Vorschrift) eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung in 82%iger Ausbeute analysenrein als farbloses Öl.

Analyse:

Ber.:C 62,75  H 9,31  N 7,03  O 20,89 Gef.:C 62,70  H 9,28  N 7,13

f) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(carboxymethyl)-7-[4-(3-amino)-p-ropoxy­ benzyl]-tetradecandicarbonsäure

2,56 g (2,5 mMol) des nach e) erhaltenen Esters werden in 30 ml Trifluoressig­ säure (wasserfrei) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt danach in 300 ml Ether, saugt ab, suspendiert noch zweimal mit je 100 ml Ether und trocknet. Es bleiben 1,4 g farblose Kristalle (85% der Theorie) zurück.
Schmelzpunkt: oberhalb 135°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 51,13  H 6,59  N 10,64  O 31,62 Gef.:C 51,25  H 6,62  N 10,50

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e angegeben erhalten:

Gadolinium-Komplex:

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:
Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 35 ¹¹¹Indium-Komplex vom Konjugat der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4- {4-[3-(meleimido)-propoxy]-benzyl}-undecansäure mit Fab-Fragmenten des mono­ klonaten Antikörpers 7B10D11 a) Herstellung von F(ab′)₂-Fragmenten

16 mg (100 nMol) des Antikörpers 7B10D11 werden in 1 ml eines Gemischs von 0,1 m-Acetatpuffer (pH 4,5) und 0,1 M Kochsalzlösung gelöst und nach Zugabe von 0,3 mg Pepsin 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Reinigung über Ultra­ gel AcA 44 (Firma LKB) bei pH 7,0 und nach Gefriertrocknung erhält man 6,3 mg (63% der Theorie) der gewünschten Fragmente.

b) Herstellung und Kopplung von Fab-Fragmenten

15 mg (150 nMol) der nach a) erhaltenen Fragmente werden in 14,5 ml 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst und mit 0,15 ml einer 0,1 M-Mercaptoethyl­ aminlösung in 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 6,0) unter Zusatz von 15 mMol Ethylen­ diamintetraessigsäure gelöst. Nach 2-stündigem Inkubieren bei 37°C trennt man unter Argonschutz über eine Sephadex G 25-Säule ab. Eine Bestimmung der Sulfhydrylgruppen ergibt 238 nMol SH-Gruppen im Reaktionsansatz.

0,7 mg (2,15 µMol) des in Beispiel 9j beschriebenen Komplexbildners werden in 10 ml 0,1 m-Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst. Hierzu fügt man bei 4°C die oben hergestellte Lösung des Fab-Fragments und läßt über Nacht unter leichtem Schütteln (bei maximal 4°C) reagieren. Danach eluiert man über einen Kationenaustauscher, dialysiert gegen 0,1 m-Ammoniumacetatlösung und lyophi­ lisiert. Man erhält 14,1 mg eines weißen Pulvers.

1 ml ¹¹¹InCl₃-Lösung (pH 5,5 83 mCi/ml) werden zu einer Lösung des Konjugats in 25 ml Puffer (20 mMol, Natriumacetat; 150 mMol Natriumchlorid) gegeben und 4 Stunden inkubiert. Danach fügt man nochmal 5 ml 0,1 m Natriumacetat­ lösung zu, dialysiert und lyophilisiert. Man erhält 13,82 mg weißes Pulver mit einer spezifischen Aktivität von 5 mCi/mg.

Beispiel 36 ¹¹¹Indium-Komplex vom Konjugat des monoklonalen Antikörpers 7B10D11 mit 15-{4- [4-Aza-2,6-diamino-N,N,N′,N″,N″-pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-phen-oxy}-12- aza-14-hydroxy-pentadecansäurehydrazid

30 nMol des Antikörpers werden an einem makroporösen, stark sauren Kationen­ austauscher gebunden, der zuvor mit einem 0,1 m-Natriumacetatpuffer (pH 5) äquilibriert wurde und sich in einer durch Aluminiumfolie vor Lichteinfall ge­ schützten Säule befindet. Dann spült man mit 0,03 m Natriumperjodat in Acetat­ puffer, bis das Perjodat im Eluat auftaucht. Man unterbricht das Spülen für 30 Minuten, wäscht dann mit Acetatpuffer und zieht dann eine Lösung, die 0,03 m an dem obigen Hydrazid (Beispiel 32) und 0,1 m Natriumcyanoborhydrid ist, auf. Nach 2 Stunden eluiert man nicht-gekoppelten Komplexbildner mit Acetatpuffer; das Konjugat wird mit einem Kochsalzgradienten eluiert. Nach Entsalzen wird gefriergetrocknet. Man erhält 4,5 mg Konjugat, das wie in Beispiel 35 beschrieben, in den ¹¹¹Indium-Komplex überführt wird.

Beispiel 37 a) N-Carbobenzoxyserin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid

7,34 g (30,7 mMol) N-Carbobenzoxyserin werden nach der für Beispiel 9b an­ gegebenen Vorschrift mit den entsprechenden Mengen Chlorameisensäureethyl­ ester, Triethylamin und N-(2-Aminoethyl)-carbaminsäurebenzylester-Hydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10,33 g (81%) farbloses Kristal­ lisat.
Schmelzpunkt: 167°C

Analyse:

Ber.:C 60,71  H 6,06  N 10,11  O 23,1 Gef.:C 60,75  H 5,98  N 10,15

b) (2-Aminoethyl)-serinamid

13,46 g (N-Carbobenzoxyserin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 1,37 g 10% Palladium-Kohle solange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt alle flüchtigen Anteile an der Ölpumpe. Es hinterbleibt ein zähes, teilweises kristallines Öl.
Ausbeute 4,67 g (98%)

Analyse:

Ber.:C 40,80  H 8,89  N 28,55  O 21,74 Gef.:C 40,71  H 8,85  N 28,30

c) 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan Trihydrochlorid

Analog zur Vorschrift für Beispiel 1e erhält man die Titelverbindung in 67%iger Ausbeute aus dem vorstehend beschriebenen Amid als weißes, kristallines Pulver.
Schmelzpunkt: 236°C (Zersetzung)

Analyse:

d) 4-Hydroxymethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)--unde­ cansäure-di-tert.-butyl-diester

Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift für Beispiel 1a in 78% Ausbeute (nach Chromatographie an Kieselgel mit Ether/Hexan=1/2) als farbloses Öl gewonnen.

Analyse:

Ber.:C 59,71  H 9,31  N 5,97  O 25,0 Gef.:C 59,66  H 9,32  N 5,99

e) Den Gadolinium-Komplex bzw. seine Salze erhält man wie in Beispiel 1e beschrieben

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Ber.:C 42,55  H 5,95  N 9,92  O 41,56 Gef.:C 43,08  H 5,88  N 9,73

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Beispiel 38 a) Bis-1,4-{4-⟨2,6-di-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-4-(tert.-butoxy­ carbonylmethyl)-aza-hexamethylen⟩-phenoxy}-butan

13,7 g (17,56 mMol) 4-(4-Hydroxybenzyl)-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-bu­ toxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) werden in trockenem Toluol (100 ml) gelöst, mit 530 mg (17,6 mMol) NAH (80% Suspension in Paraffin) vorsichtig versetzt und 10 Minuten auf 40 bis 50°C erwärmt. Danach kühlt man auf 0°C ab und versetzt mit 1,9 g (8,8 mMol) Di­ brombutan in 10 ml Toluol. Man läßt auf Zimmertemperatur aufwärmen und erwärmt dann noch 30 Minuten auf 80-100°C. Nach Filtrieren über Glaswolle und Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man an Kieselgel. Man erhält so 10,5 g (6,5 mMol, 74% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 63,99  H 8,99  N 5,2   O 21,8 Gef.:C 64,57  H 9,11  N 5,18

b) Bis-1,4-{4-<2,6-di-[bis(carboxymethyl)-amino]-4-(carboxymethyl)-aza-hexame­ thylen<-phenoxy}-butan

Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner in 73%iger Ausbeute in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 228°C (Zerset­ zung)

Analyse:

Ber.:C 52,46  H 6,12  N 7,98  O 33,42 Gef.:C 52,1   H 6,12  N 8,05

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quanitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.

Gd-Komplex

Analyse:

Natriumsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

N-Methylglucaminsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

Beispiel 39 a) N,N′-Bis-{4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert.-butoxycarbonyl­ methyl)-amino-2-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-pentam-ethylen­ phenoxy-azetyl-}hydrazid

Zu einer Lösung von 4,18 g (4,99 mMol) 5-[4-(carboxymethoxy)-benzyl]-3,6,9- triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(t-ert.- butyl)-diester (Beispiel 24a) und äquimolaren Mengen Triethylamin und Chlor­ ameisensäureisobutylester, die man in 250 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß bereitet, fügt man langsam unter weiterem Kühlen eine Lösung aus 74 mg (2,49 mMol) Hydrazin in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Stunde Rühren bei 5°C, einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 45°C kühlt man ab, engt ein und nimmt in Essigester auf. Nach Filtrieren wäscht man mehrmals mit Wasser und 0,1 n Salzsäure. Schließlich wird an Kieselgel mit Ether/Hexan chromatographiert. Man erhält 3,17 g (76% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 61,77  H 8,55  N 6,7   O 22,96 Gef.:C 62,26  H 8,52  N 6,61

b) N,N′-Bis-{4-[3-(carboxymethyl)-aza-5-bis-(carboxymethyl)-amino-2-bis-(carb­ oxymethyl)-aminomethyl]-pentamethylenphenoxyacetyl}-hydrazid

Den freien Komplexbildner erhält man nach der für Beispiel 1e gegebenen Vorschrift in 78% Ausbeute als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 205°C (Zer­ setzung).

Analyse:

Ber.:C 49,72  H 5,62  N 10,08  O 34,56 Gef.:C 49,77  H 5,67  N 10,03

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.

Gd-Komplex

Analyse:

Natriumsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

N-Methylglucaminsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

Beispiel 40 a) 1,12-Bis-{4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert.-butoxycarbonyl­ methyl)-amino-2-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-pentam-ethylen­ phenoxy}-4,9-diaza-5,8-dioxo-dodecamethylen

Zu 8,36 g (9,99 mMol) 5-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl]-3,6,9-tris-(tert.-butoxy­ carbonylmethyl)-3,6,9-triaza-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-dieste-r (Bei­ spiel 18b) in 100 ml Toluol und einer äquimolaren Menge Triethylamin tropft man bei 0°C vorsichtig 770 mg (4,96 mMol) Bernsteinsäuredichlorid zu. Danach erhitzt man kurz zum Rückfluß, filtriert, wäscht die organische Phase gründlich mit Wasser und chromatographiert an Kieselgel. Man erhält schließlich 7,62 g (82% der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.:C 62,92  H 9,05  N 7,48  O 20,52 Gef.:C 61,93  H 8,95  N 7,56

b) 1,12-Bis-{4-[3-(carboxymethylaza)-5-bis-carboxymethyl)-amino-2-bis-(carboxy­ methyl)-aminomethyl}-pentamethylen-phenoxy]-4,9-diaza-5,8-dioxododecamethy­ len

Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner in 78% Ausbeute.
Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.:C 53,20  H 6,77  N 10,69  O 29,32 Gef.:C 52,82  H 6,80  N 10,76

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beispiel 1e beschrieben.

Gd-Komplex

Analyse:

Natriumsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

N-Methylglucaminsalz des Gd-Komplexes

Analyse:

Claims (17)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83,
R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mer­ capto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweig­ te, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I_A oder I_B eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß, wenn X für ein Metallionenäquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben, und daß die Substituenten R¹ und R² verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylengruppe steht, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino­ säuren.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff­ atome darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 57-83 sind.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Radionuklids mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 oder 77 sind.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Was­ serstoffatom und R² für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenyl­ enimino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stick­ stoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) substituierte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende als funktio­ nelle Gruppe -NH₂; -NHR; -NHNH₂, -NRNH₂, -SH, -OH, -COCH₃ wobei R und R′ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Phenyl­ gruppe substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten, aufweist, steht.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Was­ serstoffatom und R¹ für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylen­ imino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff- Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) substituierte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende als funktio­ nelle Gruppe -NH₂; -NHR; -NHNH₂, -NRNH₂, -SH, -OH, -COCH₃ wobei R und R′ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Phenyl- gruppe substituierten C₁-C₂₀-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten, aufweist, steht.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Was­ serstoffatom und R² für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylen­ imino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff- Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende einen über eine funktionelle Gruppe gebundenen Antikörper oder ein Antikörper-Fragment aufweist, steht.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Was­ serstoffatom und R¹ für eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylen­ imino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff- Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende einen über eine funktionelle Gruppe gebundenen Antikörper oder ein Antikörper-Fragment aufweist, steht.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel I′ worin
n, m und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
R^1′ und R^2′ die gleiche Bedeutung wie R¹ und R² haben, mit der Ausnahme, daß kein Makromolekül an die funktionelle Gruppe am Ende der C₁-C₂₀-Alkylengruppe gebunden sein soll,
mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß, mindes­ tens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente mindestens eines Ele­ ments der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen sind und daß die Substitu­ enten R^1′ und R^2′ verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylengruppe steht,
sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino­ säuren.

10. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträg­ liche Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, gegebenenfalls mit den in der Ga­ lenik üblichen Zusätzen.

11. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung ge­ mäß Anspruch 3 für die Herstellung von Mitteln für die NMR- oder Röntgen- Diagnostik.

12. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß Anspruch 4 für die Herstellung von Mitteln für die Radio-Diagnostik.

13. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß Anspruch 4 für die Herstellung von Mitteln für die Radio-Therapie.

14. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung der allgemeinen Formel I′ gemäß Anspruch 9 als Hapten für die Herstellung von Antikörpern.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83,
R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mer­ capto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweig­ te, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I_A oder I_B eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß, wenn X für ein Metallionenäquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben, und daß die Substituenten R¹ und R² verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylengruppe steht, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino­ säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
n und m die oben genannte Bedeutung haben, R^1′ und R^2′ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy-, Phenylen­ imino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stick­ stoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₂₀-Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel (I′_A) oder (I′_B) oder eine funktionelle Gruppe aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß die Substituenten R^1′ und R^2′ verschieden sind und einer für ein Wasserstoffatom und der andere für die oben genannte Alkylen­ gruppe steht, und R³ einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt, verseift, die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel II′ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms gewünschtenfalls

• a) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metall­ salz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasser­ stoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert,
  oder
• b) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metall­ salz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und anschließend die so erhaltenen Metallkomplexe in an sich bekannter Weise über die in R^1′ bzw. R^2′ enthaltene funktionelle Grup­ pe an ein Makromolekül bindet und, falls gewünscht, vorhandene azide Wasser­ stoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert,
  oder
• c) in an sich bekannter Weise über die in R^1′ bzw. R^2′ enthaltene funktio­ nelle Gruppe an ein Makromolekül bindet und anschließend in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und an­ schließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Katio­ nen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kopplung des Makromoleküls an den funktionalisierten Komplex oder Liganden sowie, im Falle der Kopplung an den Liganden, die nachfolgende Komplexierung mit dem/den gewünschten Metallionen an einer stationären Phase durchführt.

17. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer Salzlö­ sung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.