JPH0665174A - ジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有するｎｍｒ−、レントゲン−及び放射線−診断剤並びに放射線−又は射線療法剤及びその薬剤の製法 - Google Patents

ジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有するｎｍｒ−、レントゲン−及び放射線−診断剤並びに放射線−又は射線療法剤及びその薬剤の製法

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JPH0665174A JP3097976A JP9797691A JPH0665174A JP H0665174 A JPH0665174 A JP H0665174A JP 3097976 A JP3097976 A JP 3097976A JP 9797691 A JP9797691 A JP 9797691A JP H0665174 A JPH0665174 A JP H0665174A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ジニチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミ
ド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有するＮ
ＭＲ−、レントゲン−及び放射線−診断剤、放射線−又
は照射線療法剤及びその薬剤の製法。 【構成】 本発明による一般式： 具体的には、例えば３，６−ビス（カルボキシメチル）
−９−（１０−カルボキシデシルカルバモイルメチル）
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム
錯体で表わされる化合物並びに無機及び／又は有機塩
基、アミノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、請求の範囲で特徴付け
られた目的、すなわち新規のジエチレントリアミンペン
タ酢酸（ＤＴＰＡ）−モノアミド、ＤＴＰＡ−モノアミ
ド−錯体及び−錯塩、この化合物を含有する薬剤、ＮＭ
Ｒ−診断法におけるその使用並びにこの化合物及び薬剤
の製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】金属錯体は、放射線学のための造影剤と
して５０年代の始めにすでに考えられてきた。しかし当
時使用された化合物は、ヒトにおける使用は考えられな
かった程、毒性であった。従って、一定の錯塩が十分に
認容性であると実証され、従って診断目的のためにヒト
における常法使用が考えられ得たことは全く意外であっ
た。この物質群の第１の代表的なものとして、欧州特許
機構出願、公告番号（Die europaeische Patentanmel
dung mit der Publikationsnummer）第７１５６４号
明細書に記載されＧｄ ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸のガドリニウム−ＩＩＩ−錯体）のジメグ
ルミン塩が核スピン断層撮影のための造影剤として極め
て良好に実証された。これはマグネヴィスト（Magnevis
t登録商標以後省略）の名称で最初のＮＭＲ−診断剤と
して世界的に登録されている。
【０００３】マグネヴィストは、病理学的分野（例えば
炎症、腫瘍、梗塞等）の診断に特に好適である。この化
合物は静脈内注射後に細胞外に分布しかつ糸球体分泌に
より腎臓を介して排泄される。完全な細胞膜の通路及び
腎臓外排泄は実際には観察されない。
【０００４】マグネヴィストが極めて徐々にしか排泄さ
れずかつ一部分は透析装置に依ってしか生体から除去さ
れ得ない限られた腎臓機能の患者には特に、少なくとも
部分的にでも腎臓外排泄を有する造影剤は所望に値する
であろう。
【０００５】従って、マグネヴィストとは異なる薬物動
力学特性を示すＮＭＲ−造影剤への要求が存在する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、このような化
合物及び薬剤を入手すること並びにその製法を生み出す
ことという課題が本発明の基礎にある。この課題は本発
明により成就される。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は意
外にも所望の特性を示すことが判明した：腸管外投与後
の腎性排泄並びに糞便での排泄。しかしながら胆汁を経
る排除は意外にも唯一の腎臓外排泄路ではない：ラッテ
におけるＮＭＲ−検査で、本発明による化合物の静脈内
投与後に胃−腸−域の造影強化も認められ、すなわちこ
の化合物は肝胆汁系の臓器特異性ＮＭＲ−診断法にも、
並びに胃のそれにも好適である。腎臓並びに移植された
腫瘍も同様に造影される。
【０００８】本発明による錯化合物は意外にも経口投与
によっても吸収されかつ引続いて肝胆汁性で排泄され、
すなわちこれは経口肝臓造影剤として好適である。
【０００９】このような徴候は、従来は核スピン断層撮
影のための造影剤に関しては記載されなかった。胃を経
る排除（排泄）は、病理学的経過（腫瘍、炎症）の同時
の造影強化を有する胃腸−域と腹部構造（例えば膵臓）
との境界設定を可能とするという利点を有する。更に、
腎臓系、肝臓及び胆嚢及び胆道並びにリンパ節の描出を
達成することもできる。潰瘍及び胃癌の改善された描出
のほかに胃液分泌の検査を画像表示法により実施するこ
ともできる。
【００１０】前記の化合物の使用により（肝胆汁系の診
断法のほかに）、腎不全の、並びに胃腸疾患で苦しむ患
者（西側工業国の人口の少なくとも１０％）がそれによ
って助けられうる。この患者の殆んど並びにこのような
疾患に疑いがある患者の多数は診断的検査を受けなけれ
ばならない。目下のところ胃腸疾患には殊に２種類のそ
のために適した方法が使用される：内視鏡検査法及びバ
リウム−造影剤に依るレントゲン線−診断法。
【００１１】これらの検査は種々の欠点を有する：これ
は放射線負荷の危険と結びついて、外傷−起因性で、不
愉快で、付随的にはむしろ患者への危険と結びつきかつ
従って心理的ストレスをひき起す。これらは大抵繰り返
し実施されなければならず、実施するのに比較的に経費
がかかり、患者の活動的な協力（例えば一定の体勢を取
ること）を必要としかつ虚弱患者及び危険な患者ではし
ばしば使用不可能である。
【００１２】従って、これらの欠点を示さない胃腸疾患
の認知及び限局化のための新規の診断法を自由にすると
いう課題は、前記の錯化合物及び薬剤の使用によって同
様に解明される。
【００１３】特殊な手段なしにでもその薬物学的反応速
度論的に多数の疾患の診断の改善を可能とする。錯体は
大部分変化されずかつ速かに再び排泄され、従って特に
比較的に毒性の金属イオンの使用の場合でも高用量の際
にも有害な作用は認められない。
【００１４】新規錯体の実際的な使用は、その有利な化
学的安定性によっても容易にされる。
【００１５】本発明による化合物は、一般式Ｉによって
特徴付けられる：
【００１６】
【化５】 ［式中Ｚ1及びＺ2は各々水素原子又は基： −(ＣＨ2）m−(Ｃ6Ｈ4)q−（Ｏ)k−（ＣＨ2)n−（Ｃ6Ｈ
4)l−（Ｏ)r−Ｒ を表わし、この際ｍ及びｎは数字０〜２０であり、ｋ，
ｌ，ｑ及びｒは数字０及び１であり、かつＲは水素原
子、場合によりＯＲ1−置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル
基又はCH2COOR1−基を表わし、この際、Ｒ1は水素原
子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基又はベンジル基を表わし、Ｒ
2はＣ1〜Ｃ6−アルキル−又はベンジル基で場合により
エステル化されたカルボキシル−又はスルホン基によっ
て置換された飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状
の、２０個までのＣ−原子を有するアルキル基、アリー
ル−又はアルアルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子又は
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−又はベンジル基で場合によりエス
テル化されたカルボキシル−又はスルホン基によって場
合により置換された飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は
環状の、２０個までのＣ−原子を有するアルキル基、ア
リール−又はアルアルキル基を表わし、Ｘは水素原子及
び／又は原子番号２１〜２９、３１、３２、３７〜４
０、４２〜４４、４９又は５７〜８３の元素の金属イオ
ン当量を表わすが、置換基Ｚ1及びＺ2の少なくとも一方
は水素原子を表わし、ｎ及びｌが各々数字０を表わす場
合には、ｋ及びｒは同時には各々数字１を表わさずかつ
所望の場合には酸残基の基はエステル又はアミドとして
存在するという条件を伴う］並びに無機及び／又は有機
塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩。
【００１７】式中Ｘが水素原子を表わす一般式Ｉの化合
物は錯化体として表示されかつ置換基Ｘの少なくとも２
個が金属イオン当量を表わすものは金属錯体として表示
される。
【００１８】生理学的に認容性の錯塩の中心イオンを成
す前記の原子番号の元素は、本発明による診断剤の所望
の使用目的のために勿論放射性であってもよい。
【００１９】本発明による薬剤がＮＭＲ−診断法で使用
される場合には、錯塩の中心イオンは常磁性でなければ
ならない。これは特に原子番号２１〜２９、４２、４４
及び５８〜７０の元素の２価及び３価のイオンである。
好適なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）−、マンガン
（ＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、コバルト（ＩＩ）−、ニッ
ケル（ＩＩ）−、銅（ＩＩ）−、プラセオジム（ＩＩ
Ｉ）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩＩ）
−及びイテルビウム（ＩＩＩ）−イオンである。ガドリ
ニウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプ
ロシウム（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エル
ビウム（ＩＩＩ）−及び鉄（ＩＩＩ）−イオンがその極
めて強い磁性モーメントの故に特に有利である。
【００２０】核医学における本発明による薬剤の使用の
ために、中心イオンは放射性でなければならない。例え
ば元素銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イット
リウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、
イッテルビウム、ガドリニウム、サマリウム及びイリジ
ウムの放射性同位元素が好適である。
【００２１】本発明による薬剤がレントゲン−診断法で
使用される場合には、レントゲン線の十分な吸収を達成
するために、中心イオンはより高い原子番号の元素から
誘導されなければならない。原子番号２１〜２９、４
２、４４、５７〜８３の元素の中心イオンを有する生理
学的に認容性の錯塩を含有する診断剤がこの目的のため
に好適であることが判明した：これは例えばランタン
（ＩＩＩ）−イオン及びランタニド系列の前記のイオン
である。
【００２２】ｍ及びｎに関して挙げられる数字は、有利
に０〜５である。
【００２３】アルキル置換基Ｒ，Ｒ1及びＲ2としては、
６個までの、有利に４個までの炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖の炭化水素がこれに該当し、これは、Ｒの場合
には、１個又は数個の、有利に１〜３個のヒドロキシ−
又はＣ1〜Ｃ6−、有利にＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基によっ
て場合により置換されている。
【００２４】場合により置換されたアルキル基として
は、例えばメチル−、ヒドロキシメチル−、エチル−、
２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシ−メチル）−エチル−、１−（ヒドロキシメチ
ル）−エチル−、プロピル−、イソプロピル−、２−及
び３−ヒドロキシプロピル−、２，３−ジヒドロキシプ
ロピル−、ｎ−、二級−及び三級−ブチル−、２−、３
−及び４−ヒドロキシブチル−、２−及び３−ヒドロキ
シ−イソブチル、ペンチル−、２−、３−及び４−ヒド
ロキシ−２−メチルブチル−、２，３，４−トリヒドロ
キシブチル−、１，２，４−トリヒドロキシブチル−、
シクロペンチル−、シクロヘキシル−、２，３，４，
５，６−ペンタヒドロキシヘキシル基並びに（ヒドロキ
シアルキル基の場合には）、そのＣ1〜Ｃ6−、有利にＣ
1〜Ｃ4−アルキル誘導体が挙げられる。
【００２５】有利なアリール−及びアルアルキル基Ｒ2
及びＲ3としてはフェニル−、ベンジル−及びイソプロ
ピルフェニル基が挙げられる。
【００２６】有利な置換基Ｚ1もしくはＺ2は、-CH2-C6H
4-OH、 -CH2-C6H4-OCH3、 -CH2-C6H5、 -CH2-C6H4-O-CH
2-C6H4-OCH3、-CH2-O-CH2-C6H5、 -CH2-C6H4-O-CH2-CO
OH、 -CH2-C6H4-OC2H5-、-CH2-C6H4-OC4H9-、 -CH2-C
6H4-O-CH2-C6H5− 基である。
【００２７】Ｃ1〜Ｃ6−、有利にＣ1〜Ｃ4−、アルキル
−又はベンジル基で場合によりエステル化されたカルボ
キシル−又はスルホン基によって置換された（Ｒ2）も
しくはこの場合によりエステル化された酸残基によって
場合により（Ｒ3）置換された基Ｒ2及びＲ3として、２
０個までのＣ−原子を有する、殊にに５〜１８個のＣ−
原子を有する飽和、不飽和、直鎖、分枝鎖又は環状のア
ルキル基、アリール−及びアルアルキル基がこれに該当
する。
【００２８】例えば、メチル−、エチル−、プロピル
−、イソプロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル
−、フェニル−、ベンジル、４−カルボキシ−フェニレ
ン−、１−シクロヘキシル−１−カルボン酸−、１−シ
クロペンチル−１−カルボン酸−、２−カルボキシ−フ
ェニレン−、１１−カルボキシ−１−ウンデシル−、１
０−カルボキシ−１−デシル−、７−カルボキシ−１−
ヘプチル−、６−カルボキシ−１−ヘキシル−、５−カ
ルボキシ−１−ペンチル−、４−カルボキシ−ベンジル
−、４−カルボキシ−１−シクロヘキシルメチル−、４
−カルボキシメチル−フェニレン−、４−（１，１−ジ
メチルカルボキシメチレン）−フェニレン−、４−スル
ホ−フェニレン−、１０−スルホ−１−デシル−、８−
スルホ−１−オクチル−、１７−カルボキシ−７−ヘプ
タデシル−、７−カルボキシ−２−ヘプチル−、１−カ
ルボキシ−４−フェニル−２−プロピル−、２−カルボ
キシエチル−、４−カルボキシ−４−ブト−１−エニル
−基が挙げられる。
【００２９】残留する酸の水素原子、いわゆる中心イオ
ンによって置換されていないそれは、場合によって全部
又は部分的に無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽
イオンによって代えられていてよい。相応する酸残基は
全部又は部分的にエステル又はアミドに変えられていて
もよい。
【００３０】適当な無機陽イオンは、例えばリチウムイ
オン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウ
ムイオン及び特にナトリウムイオンである。有機塩基の
適当な陽イオンは殊に一級、二級又は三級アミンのそ
れ、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モ
ルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン及
び特にＮ−メチルグルカミンである。アミノ酸の適当な
陽イオンは例えばリジン、アルギニン及びオルニチンの
それ並びにさもなくば酸性又は中性アミノ酸のアミドで
ある。
【００３１】適当なエステルは殊にＣ1〜Ｃ6−アルキル
基を有するそれである；例えばメチル−、エチル−及び
三級−ブチル−、ベンジル−及び４−メトキシベンジル
基である。
【００３２】カルボン酸残基が少なくとも部分的にアミ
ドとして存在すべき場合には、基としては５個までのＣ
−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状
の炭化水素がこれに該当し、これは１〜３個のヒドロキ
シ−又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−基によって場合により
置換されている。例えばメチル−、エチル−、２−ヒド
ロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）−エチル−、１−（ヒドロキシメチル）−エチル
−、プロピル−、イソプロペニル−、２−ヒドロキシプ
ロピル−、３−ヒドロキシプロピル−、２，３−ジヒド
ロキシプロピル−、ブチル−、イソブチル−、イソブテ
ニル−、２−ヒドロキシブチル−、３−ヒドロキシブチ
ル−、４−ヒドロキシブチル−、２−、３−及び４−ヒ
ドロキシ−２−メチルブチル−、２−及び３−ヒドロキ
シイソブチル−、２，３，４−トリヒドロキシブチル
−、１，２，４−トリヒドロキシブチル−、ペンチル
−、シクロペンチル−及び２−メトキシエチル基が挙げ
られる。アミド基はアミド−窒素原子の包含下に生成さ
れる複素環系の５−又は６−員環であってもよい。例と
して次のものが挙げられる：ピロリジニル−、ピペリジ
ル−、ピラゾリジニル−、ピロリニル−、ピラゾリニル
−、ピペラジニル−、モルホリニル−、イミダゾリジニ
ル−、オキサゾリジニル−、チアゾリジニル−環。
【００３３】本発明による化合物は最初に記載した所望
の特性を有する。更に意外にも本発明によるモノアミド
の認容性は相応するビスアミドに比較して高められてい
る。すなわち例えば例１ｂ）の化合物のＬＤ50−値（ラ
ッテ）は、すでに公知の（西ドイツ国特許公開公報（Ｄ
Ｅ−ＯＳ）第３４０１０５２．１号明細書、例２）ビス
アミドの相応する値よりもファクター３程高い。これに
対して公知技術水準に基づいて予想されることはＬＤ50
−値の悪化であろう：すなわち例えばビスアミド、Ｎ6
−カルボキシメチル−Ｎ3，Ｎ9−ビス（２，３−ジヒド
ロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム−
錯体［欧州特許機構公開第０１３０９３４号明細書、例
６ａ）］のＬＤ50（マウス）−もしくはＬＤ50（ラッ
テ）−値は相応するモノアミド（式Ｉ、Ｚ1＝Ｚ2＝Ｈ、
Ｒ2＝CH2CH(OH)CH2OH，Ｒ3＝ＣＨ3）の場合で５０もし
くは３０％程下がる。
【００３４】錯化体、すなわち式中Ｘが水素原子を表わ
す一般式Ｉの化合物の製造のためのアミド基の導入は、
（所望の最終生成物に相応して）各々適したペンタカル
ボン酸の活性化カルボキシル基をアミド基に部分的に変
換することによって行なわれる。この方法には当業者に
公知の全ての合成可能性が考慮される。
【００３５】この例は一般式ＩＩ及びＩＩＩ：
【００３６】
【化６】 ［式中Ｚ1及びＺ2は前記のものであり、Ｒ4は活性化カ
ルボニル基又はＯＲ5を表わしかつＲ5は水素原子又はＣ
1〜Ｃ6−アルキル基を表わす］の無水物又はエステル
と、一般式ＩＶ：
【００３７】
【化７】 ［式中Ｒ2及びＲ3は前記のものである］のアミノ酸との
反応である。
【００３８】活性化カルボニル基の例として、混合無水
物（例えばクロル蟻酸エステルとの）及びカルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
への付加生成物が挙げられる。
【００３９】適当なアミノ酸としては例えば次のものが
挙げられる：４−アミノ−安息香酸、１−アミノシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸、１−アミノシクロペンタン
−１−カルボン酸、２−アミノ安息香酸、１２−アミノ
ドデカン酸、１１−アミノウンデカン酸、８−アミノオ
クタン酸、７−アミノヘプタン酸、６−アミノヘキサン
酸、４−アミノメチル−安息香酸、トランス−４−（ア
ミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、ｐ−アミノ
フェニル酢酸、α，α−ジメチル−ｐ−アミノフェニル
酢酸、スルファニル酸、１０−アミノ−デカン−１−ス
ルホン酸、８−アミノ−オクタン−１−スルホン酸、１
２−アミノ−オクタデカン酸、２−アミノオクタン酸、
２−アミノ−４−フェニル酪酸、イミノジエタン酸、Ｎ
−メチルアミノベンゾール−４−スルホン酸、１２−メ
チルアミノ−ドデカン酸、２−アミノ−４−ペンテン
酸。
【００４０】場合によりなお存在するエステル基の鹸化
は当業者に公知の方法により、例えばアルカリ性の加水
分解により行なわれる。
【００４１】Ｒ5＝Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基を有する一般
式ＩＩＩの一無水物の製造は、ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸−エチルエステルの一無水物の例では、ＤＴＰ
Ａのモノエチルエステルから出発して記載されねばなら
ない（Ｊ．Ｐharm．Ｓci．６８巻、１９７９年、１９４
頁）：Ｒ5＝Ｈを有する一般式ＩＩＩの一無水物の製造
は当業者に公知の方法により（実験部分も参照）、相応
するビス無水物の部分的鹸化により行なわれ、この際、
その際に生ずる一無水物を単離する必要はない。
【００４２】Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホリノエチ
ル）−Ｎ6−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−
ジアザオクタン−ジ酸 無水酢酸２５０ｍｌ中のＮ3，Ｎ6−ビス−（カルボキシ
メチル）−Ｎ9−（エトキシカルボニルメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸２１．１ｇ（５０ｍＭ
ｏｌ）の懸濁液を、ピリジン４２．２ｍｌの添加後に、
３日間室温で撹拌する。次いで沈殿を吸引濾過し、無水
酢酸各５０ｍｌで３回それを洗浄しかつ引続きそれを無
水ジエチルエーテルと共に数時間撹拌する。吸引濾過、
無水ジエチルエーテルでの洗浄及び真空中４０℃での乾
燥後に、融点１９５〜１９６℃の白色粉末１８．０ｇ
（＝理論値の８９％）を得る。
【００４３】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４７．６４ Ｈ６．２５ Ｎ１０．４２ 実測値：Ｃ４７．５４ Ｈ６．３０ Ｎ１０．２２ アミドへの酸無水物の変換は液相で実施される。適当な
反応媒体は例えば水、双極性の非プロトン性溶剤、例え
ばアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド及び同様のもの又は
それらの混合物である。反応温度は約０℃〜１００℃で
あり、この際温度２０℃〜８０℃が有利である。反応時
間は０．５時間〜２日間、殊に１時間〜３６時間であ
る。
【００４４】一般式ＩＩのエステルの製造は公知方法
で、例えばグイルメッテ（Ｒ．Ａ．Ｇuilmette）等著、
Ｊ．Ｐharm. Ｓci. ６８巻、１９４頁（１９７９年）
に記載された方法により行なわれる。
【００４５】エステルのアミノリシスは液相で、例えば
適当な高沸騰溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中で行なわ
れる。反応温度は約２０℃〜２００℃であり、この際１
００℃〜１８０℃の温度が有利である。反応時間は２時
間〜２日間であり、この際反応時間４時間〜３６時間が
有利である。
【００４６】更に本発明による一般式Ｉの錯化体の合成
のためにカルボキシル基をアミド基に変換するために当
業者に公知の全ての方法を引用することができる、すな
わち例えば混合無水物を経るクレイカレック（Ｋreycar
ek）及びツッカー（Ｔucker）著、Ｂiochem. Ｂiophs.
Ｒes. Ｃommun. ７７巻、５８１頁（１９７７年）
による方法。活性化カルボニル基の変換のための他の方
法は、例えばＪ．Ｎucl． Ｍed. ２４巻、１１５８頁
（１９８３年）、Ｂioconjugate Ｃhem.１巻、６５頁
（１９９０年）、Ｏrg．Ｐrep．Ｐroc．Ｉnt. ７巻、
２１５頁（１９７５年）、Ａdv．Ｏrg．Ｃhem．Ｐart
Ｂ、４７２ 及びフィーザー（Ｆieser）、リアゲンツ
・フォー・オルガニック・シンテーゼス（Ｒeagentsfor
Ｏrganic Ｓyntheses）１０、１４２（カルボジイミ
ド）に記載されている。
【００４７】一般式ＩＩ及びＩＩＩのＣ−置換された
（すなわち置換基Ｚ1及びＺ2の一方≠水素原子）無水物
又はエステルのための出発物質として必要な化合物の製
造は、自体公知の方法で、一般式Ｖ：
【００４８】
【化８】 ［式中Ｒ6は酸保護基を表わし、Ｚ3及びＺ4は各々水素
原子又は基−(CH2)m−(C6H4)q−OH を表わすが、置換
基Ｚ3及びＺ4の一方は水素原子を表わしかつ他方は前記
の基を表わすという条件を伴う］の化合物を、Ｚ1及び
Ｚ2が前記の基を表わす化合物に変換しかつ酸保護基Ｒ6
を離脱させることによって行なわれる。
【００４９】酸保護基Ｒ6としては、低級アルキル−、
アリール−及びアルアルキル基、例えばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、ｎ−ブチル−、三級ブチル−、フェ
ニル−、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニ
ルメチル−、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並
びにトリアルキルシリル基がこれに該当する。
【００５０】保護基Ｒ6の離脱は、当業者に公知の方法
により［例えばブンシュ（Ｅ．Ｗuensch）著、Ｍethode
n der Ｏrg. Ｃhemie（ホーベン−ウィル（Ｈouben
−Ｗeyl）、ＸＶ／１巻、第４版、１９７４年、３１５
頁以降］、例えば加水分解、水素添加分解又は０〜５０
℃の温度で水性−アルコール性溶液中でアルカリを用い
るエステルのアルカリ性鹸化により行なわれる。本反応
のために特に有利な三級ブチルエステルの離脱のために
有機又は無機酸を使用する：適当な無水有機溶剤中に溶
かしたエステル化合物、しかしながら殊に粉末化された
乾燥物質に、氷酢酸中のハロゲン化水素−溶液、トリフ
ルオル酢酸か又は氷酢酸中の三弗化硼素−ジエチルエテ
ラートを加えかつ−１０℃〜６０℃の温度で、殊に室温
で離脱させる。
【００５１】本発明による錯化合物の製造のためのエダ
クトとして用いられる一般式Ｖの化合物は公知である
（西ドイツ国特許公開公報（ＤＯＳ）第３７１０７３０
号明細書及びそこで引用された文献）か又はそこに記載
された製法により合成されうる。
【００５２】公知の脂肪族又は芳香族ヒドロキシ化合物
を相応するアリール−アルキル−もしくはジアルキルエ
ーテルに変換するために、一連の当業者に公知の文献方
法を使用する（例えばマーチ（Ｊ．Ｍarch）著、アドバ
ンスド・オルガニック・ケミストリー（Ａdvanced Ｏr
ganic Ｃhemistry）第３版、１９８５年、３４２頁以
降）。
【００５３】このために、式中Ｒ6がアルカリ−安定の
酸保護基を表わす式Ｖの化合物を、極性の非プロトン性
溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又
はジメチルスルホキシド中に溶かしかつ塩基、例えば水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又はアルカリ金属−
又はアルカリ土類金属−炭酸塩を−３０℃及びそのつど
の溶剤の沸点の間の温度で、しかしながら殊に０℃〜６
０℃で加える。
【００５４】これに、一般式ＶＩ： Ｙ−（ＣＨ2）n−（Ｃ6Ｈ4）l−（Ｏ）r−Ｒ （ＶＩ） ［式中Ｙは離脱性基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、CH3-C6H4
SO3 又は CF3SO3 を表わしかつ残りの指標は一般式Ｉ中
に記載したものと同じものを表わす］の化合物を加え
る。
【００５５】反応時間は関与される基の立体障害に応じ
て３０分間〜８時間である。
【００５６】記載された反応条件に選択的に、アリール
−アルキル−並びにジアルキルエーテルを極めて有利に
相−転移触媒により（スタークス（Ｓtarks）及びリオ
ッタ（Liotta）著、フェイス・トランスファ・カタリジ
ス（Ｐhase ＴransferＣatalysis）、アカデミック・
プレス（Ａcademic Ｐress）Ｎ．Ｙ．１９７８年、１
２８〜１３８頁）製造することができる。
【００５７】このために反応を水性塩基、殊に３０％の
苛性ソーダ溶液及び水と混合不可能な有機性の中性溶剤
よりなる２相混合物中で実施する。相−転移触媒とし
て、当業者に公知の化合物、しかしながら殊にテトラア
ルキルアンモニウム−又はテトラアルキルホスホニウム
塩が重要である。
【００５８】ｋ，ｎ，ｌ及びｒ＝０及びＲが水素原子を
表わす一般式Ｉの化合物を合成する場合には、相応する
非置換のアミノ酸（例えばフェニルアラニン）から出発
して、文献で公知の方法により合成を実施することが可
能である。
【００５９】しかしながら一連の同様の化合物を合成す
べき場合には、西ドイツ国特許公開公報（ＤＯＳ）第３
７１０７３０号明細書に記載されたフェノール誘導体の
製造及び当業者に公知の文献方法によるフェノール官能
基の還元的除去が推奨される。殊に、アリール−ジエチ
ルホスフェートのチタンでの還元が挙げられ、これはエ
ステル基の存在でも極めて有利に実施することができる
［ヴェルッヒ（Ｓ．Ｃ．Ｗelch）等著、Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．４３巻、４７９７〜９９頁（１９７８年）及びそこ
で引用された文献］。この際フェノール性エダクトから
燐酸−ジエチルエステルクロリドとの反応により７０〜
１００％の収率で、殊に極性の中性溶剤中で塩基として
水素化ナトリウムの使用により、相応するアリール−ジ
エチルホスフェートが生成される。引続き還元を新たに
製造されたチタン金属で実施する。殊に高活性チタンの
製造のために、無水の塩化チタン（ＩＩＩ）をマグネシ
ウム又はカリウムにより無水のテトラヒドロフラン中で
不活性ガス下で還元する。
【００６０】このような混合物に前記のジエチルホスフ
ェートを添加しかつ２〜２４時間、殊に６〜１６時間還
流加熱する。反応終了後に場合によりクロマトグラフィ
ーにより後処理する。カッチ（Ｓ．Ｃacchi）等著、Ｔe
tr．Ｌett．２７巻、５５４１〜４４頁（１９８６年）
による相応するアリール−トリフレートのパラジウム−
触媒化の還元が同様に使用可能である。
【００６１】そうして最終的に得られる、式中Ｘが水素
原子を表わす一般式Ｉの化合物が錯化体である。これを
単離しかつ精製し又は単離なしで式中置換基Ｘの少なく
とも２個が金属イオン当量を表わす一般式Ｉの金属錯体
に変えることができる。
【００６２】本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ
国特許公開公報第３４０１０５２号明細書に公告されて
いるような方法で、原子番号２１〜２９、４２、４４、
５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水及び／又
は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又は
イソプロパノール）中に溶かす又は懸濁させかつ錯化リ
ガンドの当量の溶液又は懸濁液と反応させかつ引続き、
所望の場合には、存在する酸の水素原子を無機及び／又
は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンによって置換するこ
とによって行なわれる。
【００６３】場合によりなお存在する遊離の酸残基の中
和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネ
シウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭
酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基、例えば殊に一
級、二級及び三級アミン、例えばエタノールアミン、モ
ルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメ
チルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリジ
ン、アルギニン及びオルニチン又はアミドから由来する
中性の又は酸性のアミノ酸に依り行なわれる。
【００６４】中性の錯化合物の製造のために、例えば酸
性の錯塩に水溶液又は懸濁液中で所望の塩基を、中性点
が達成される量で添加することができる。得られる溶液
を引続き真空中で濃縮乾固することができる。生成した
中性塩を水と混合可能な溶剤、例えば低級アルコール
（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低
級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の
添加により沈殿させかつそうして容易に単離しかつ良好
に精製すべき結晶を得ることがしばしば有利である。所
望の塩基を反応混合物の錯化の間にすでに添加すること
及びそれによって方法過程を省略することが特に有利で
あると実証された。
【００６５】酸性の錯化合物が数個の遊離の酸の基を含
有する場合には、無機並びに有機陽イオンを対イオンと
して含有する中性の混合塩を製造することがしばしば有
利である。
【００６６】これは例えば、錯形成性リガンドを水性懸
濁液又は溶液中で中心イオンをもたらす元素の酸化物又
は塩及び有機塩基の中和に必要な量の半量と反応させ、
生成した錯塩を単離し、所望の場合にはそれを精製しか
つ次いで完全な中和のために無機塩基の必要量を加える
ことによって行なうことができる。塩基添加の順序は逆
にしてもよい。
【００６７】中性の錯化合物を得るためのもう１つの可
能性は、錯体中に残存する酸残基を全て又は部分的に例
えばエステル又はアミドに変換することにある。これは
完成錯体への追加反応により行なうことができる（例え
ば遊離のカルボキシ−基とジメチルスルフェートとの完
全な反応による）。
【００６８】本発明による製薬学的薬剤の製造は同様に
自体公知の方法で、本発明による錯化合物を（場合によ
りガレヌス製剤で常用の添加剤の添加下で）水性媒体中
に懸濁又は溶解しかつ引続いて懸濁液又は溶液を場合に
より無菌にすることによって行なわれる。適当な添加剤
は例えば生理学的に認容性の緩衝液（例えばトロメタミ
ン（Ｔromethamin））、錯化体の添加剤（例えばジエチ
レントリアミンペンタ酢酸）又は（必要な場合には）電
解質、例えば塩化ナトリウム又は（必要な場合には）酸
化防止剤、例えばアルコルビン酸である。
【００６９】腸管内投与又は他の目的のために水又は生
理学的食塩溶液中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液
を所望とする場合には、これをガレヌス学で常用の１種
又は数種の助剤（例えばメチルセルロース、乳糖、マン
ニット）及び／又は界面活性剤（例えばレシチン、トウ
ィーン（Ｔween 登録商標）、ミルジ（Ｍyrj 登録商
標））及び／又は味覚調整のための芳香剤（例えばエー
テル性油）と混合する。
【００７０】本発明による製薬学的薬剤を錯塩の単離な
しに製造することも原則的には可能である。各々の場合
に、本発明による塩及び塩溶液が錯化されない毒性の金
属イオンを含有しないようにキレート生成を行なうこと
への特別な注意をはらわなければならない。
【００７１】これは例えば製造過程中の対照滴定により
色素指示薬、例えばキシレノールオレンジに依り保証す
ることができる。従って本発明は錯化合物及びその塩の
製法にも関する。最後の安全性として単離された錯塩の
精製がある。
【００７２】本発明による製薬学的薬剤は殊に錯塩０．
１μＭｏｌ〜１Ｍｏｌ／ｌを含有しかつ一般に０．１μ
Ｍｏｌ〜５ｍＭｏｌ／ｋｇの量で配量される。これは腸
管内及び腸管外投与に決められている。本発明による錯
化合物は次のために使用される： １． 原子番号２１〜２９、４２、４４及び５７〜８３
の元素のイオンを有するその錯体の形でＮＭＲ−及びレ
ントゲン−診断法のために； ２． 原子番号２１、２７、２９、３１、３２、３７〜
４０、４３、４９、６２〜６４、７０、７５及び７７の
元素の放射性同位元素を有するその錯体の形で放射線診
断法及び放射線療法のために。
【００７３】本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法
のための造影剤としての適性のための多様の前提を満足
させる。すなわちこれは、経口又は腸管外投与後に信号
強度の上昇により核スピン断層撮影により得られる画像
をその表現力で改善することに著しく好適である。更に
これは、身体にできる限り少ない量の異物を負荷するた
めに必要である高い有効性及び検査の非侵入特性を保持
するために必要である良好な認容性を示す。
【００７４】本発明による薬剤の良好な水溶性及び僅少
な滲透性は、高濃縮溶液を製造すること、従って循環の
容量負荷を代替可能な限度で保つことかつ体液による希
釈を均等にすることを可能とし、すなわちＮＭＲ−診断
剤はＮＭＲ−分光法のためのものよりも１００〜１００
０倍良好に水溶性でなければならない。更に本発明によ
る薬剤は、試験管内での高い安定性を有するばかりでな
く、生体内での驚異的に高い安定性を有し、従って錯体
中で非共有結合（自体毒性の）イオンの遊離又は交換
が、新たな造影剤が完全に再び排泄される時間内では、
極めて徐々にしか行なわれない。
【００７５】本発明による薬剤は、ＮＭＲ−診断剤とし
ての使用のためには一般的に、本発明による錯体０．０
００１〜５ｍＭｏｌ／体重ｋｇ、殊に０．００５〜０．
５ｍＭｏｌ／体重ｋｇの量で配量される。静脈内注射に
おいては、濃度５０μｍｏｌ／ｌ〜２ｍｏｌ／ｌ、殊に
１００ｍｍｏｌ／ｌ〜１ｍｏｌ／ｌの水性組成物が使用
される。直腸並びに経口使用は殊に濃度０．１ｍｍｏｌ
〜１００ｍｍｏｌ／ｌの溶液で又は固体として相応する
濃度範囲で実施される。投与される容量は診断に応じて
５ｍｌ〜２ｌである。使用の詳細は例えばワインマン
（Ｈ．Ｊ．Ｗeinmann）等著、Ａm．Ｊ．of Ｒoentgeno
logy １４２巻、６１９頁（１９８４年）に記載されて
いる。
【００７６】臓器特異性のＮＭＲ−診断剤の特に低い配
量（１ｍｇ／体重ｋｇ以下）は、例えば腫瘍及び脳梗塞
の検出に使用可能である。
【００７７】更に本発明による錯化合物を、生体内−Ｎ
ＭＲ−分光法のための感受性−試薬として及びシフト−
試薬として有利に使用することができる。
【００７８】本発明による薬剤はその有利な放射性特性
及びその中に含まれる錯化合物の良好な安定性に基づ
き、放射線診断剤としても好適である。その使用及び配
量の詳細は例えば“ラジオトレーサーズ・フォー・メデ
ィカル・アプリケイションズ（Ｒadiotracers for Ｍ
edical Ａpplications）”、ＣＲＣ−Ｐress、ボカ・
ラトン（Ｂoca Ｒaton）、フロリダ、に記載されてい
る。
【００７９】放射性同位元素でのもう１つの画像表示法
は、陽電子放出性同位元素、例えば43Ｓｃ、44Ｓｃ、52
Ｆｅ、55Ｃｏ 及び 68Ｇａ を使用する陽電子−放出−
断層撮影法である（ハイス（Ｈeiss）、Ｗ．Ｄ．；フェ
ルプス（Ｐhelps）、Ｍ．Ｅ．；ポジトロン・エミッシ
ョン・トモグラフィー・オブ・ブレイン（ＰositronＥm
ission Ｔomography of Ｂrain）、スプリンガー出
版（ＳpringerＶerlag）ベルリン、ハイデルベルグ、ニ
ューヨーク、１９８３年）。
【００８０】本発明による化合物を放射線免疫−又は放
射線療法で使用することもできる。これは使用する同位
元素の量及び種類によってのみ相応する診断法と異な
る。この際目的はできる限り狭い到達範囲を有する高エ
ネルギーの短波放射による腫瘍細胞の破壊である。適当
なβ−放射イオンは例えば、46Ｓｃ、47Ｓｃ、48Ｓｃ、
72Ｇａ、73Ｇａ及び90Ｙである。僅少な半減期を有する
適当なα−放射イオンは例えば211Ｂｉ、212Ｂｉ、213
Ｂｉ及び214Ｂｉであり、この際212Ｂｉが有利である。
適当な光子−及び電子放射イオンは158Ｇｄであり、こ
れは157Ｇｄから中性子捕捉により得ることができる。
【００８１】本発明による薬剤が、ミルス（Ｒ．Ｌ．Ｍ
ills）等著、［ネイチャー(Ｎature）３３６巻、（１９
８８年）、７８７頁］に提出された放射線療法の変法で
の使用に決められている場合には、中心イオンはメスバ
ウエル（Ｍoessbauer）−同位元素、例えば57Ｆｅ又は
151Ｅｕから誘導されなければならない。
【００８２】本発明による治療剤の生体内投与の際には
これを適当な賦形剤、例えば血清又は生理学的食塩溶液
と一緒に及び／又は他の蛋白質、例えばヒト血清アルブ
ミンと一緒に投与することができる。この際配量は、細
胞の障害の種類、使用される金属イオン及び方法の種
類、例えば短縮療法（Ｂrachytherapie）に依る。
【００８３】本発明による治療剤は腸管外、殊に静脈内
（ｉ．ｖ．）投与される。
【００８４】放射線療法剤の使用の詳細は例えばコザク
（Ｒ．Ｗ．Ｋozak）等著、ＴＩＢＴＥＣ、Ｏktober １
９８６年、２６２に記載されている。
【００８５】本発明による薬剤はレントゲン造影剤とし
て著しく好適であり、この際生化学−薬物学的検査にお
いてヨードを含有する造影剤によって知られたアナフラ
キシー様反応の徴候はこれでは認められないことを特に
強調すべきである。これはディジタル式サブストラクシ
ョン法についてのより高い管電圧の範囲での有利な吸収
特性の故に特に重要である。
【００８６】本発明による薬剤はレントゲン造影剤とし
ての使用のために例えばメグルミン−ジアトリゾエート
と同様に一般に０．１〜５ｍＭｏｌ／ｋｇ、殊に０．２
５〜１ｍＭｏｌ／ｋｇの量で投与される。
【００８７】レントゲン造影剤の使用の詳細は例えばバ
ルケ（Ｂarke）著、レントゲンコントラストミッテル
（Ｒoentgenkontrastmittel）、ティーメ（Ｇ．Ｔhiem
e）、ライプツヒ（１９７０年）及びツーン（Ｐ．Ｔhur
n）著、ブュッヒャラー（Ｅ．Ｂuecheler）−“アイン
フュールング・イン・ディ・レントゲンジアグノスティ
ク（Ｅinfuehrung in die Ｒoentgendiagnostik）”
Ｇ．ティーメ、スツツガルト、ニューヨーク（１９７７
年）に記載されている。
【００８８】診断的及び治療的医学における新しい可能
性を解明する新規の錯化体、金属錯体及び金属錯塩を合
成することが全て成功した。殊に医学的診断法における
新規の画像表示法の開発はこの開発を望ましくさせる。
【００８９】次の実施例につき本発明の目的を詳説す
る。
【００９０】
【実施例】
例 １ ａ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０
−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸 Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−
（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタ
ンジ酸（欧州特許機構（ＥＰ）第０３３１６１６号明細
書の例１３ａ）１５．３３ｇ（３８ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁させかつ氷浴中でト
リエチルアミン２１．０７ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）及び
１１−アミノウンデカン酸７．６５ｇ（３８ｍｍｏｌ）
を加える。温度を室温に上げかつ反応溶液を一夜撹拌す
る。反応の終了後に場合によりなおやや混濁した溶液を
濾過しかつ濾液を真空中で濃縮蒸発させる。残渣をエー
テルと共に撹拌しかつ引続き水から再結晶させる（１
７．８ｇ）。エチルエステルを２Ｎ ＮａＯＨ 中に溶
かしかつ３時間後にアンバーライト（Ａmberlite登録商
標）ＩＲ１２０（Ｈ+）の添加によりｐＨ７に調整す
る。イオン交換体を吸引濾過し、濾液を凍結乾燥し（２
０．１ｇ）かつ引続いてＨ2Ｏ／メタノール（２：１）
中にアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ+）１００ｍｌを介
して加えかつ酸性の溶離液を濃縮しかつ水から再結晶さ
せる。
【００９１】収量：１３．０ｇ（５９．３％） 融点１
６８℃ 分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５２．０７ Ｈ７．６９ Ｎ９．７２ Ｃ５１．９８ Ｈ７．６１ Ｎ９．７５ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０
−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム錯体 例１ａに記載した錯化酸８．６５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を
Ｈ2Ｏ ２００ｍｌ中に懸濁しかつＧｄ2Ｏ3 ２．７２
ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加えかつ６０分間水浴上で９０
℃で保つ。溶液を濾膜を介して濾過し、凍結しかつ凍結
乾燥する。
【００９２】収量：１１．９ｇ（定量的） Ｈ2Ｏ−含量：９．２％（カール−フィッシャー（Ｋarl
−Ｆischer）） 分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４１．０８ Ｈ５．６５ Ｇｄ２１．５２
Ｎ７．６７ Ｃ４１．１２ Ｈ５．６９ Ｇｄ２１．３７ Ｎ７．５
９ ｃ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０
−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，９
−トリアザウンデカンジ酸のユーロピウム錯体 同様の方法で例１ａに記載した錯化酸から酸化ユーロピ
ウム、Ｅｕ2Ｏ3を用いて、定量的収率で表題化合物を非
特性分解点を有する白色粉末として得る。
【００９３】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４０．５２ Ｈ５．５８ Ｎ７．５６ Ｅｕ
２２．５８ Ｃ４０．６０ Ｈ５．６５ Ｎ７．６３ Ｅｕ２２．５
１ ｄ） ３，６−ビス−（カルボキシメチル）−９−（１
０−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸の鉄−ＩＩＩ−錯体 同様の方法で、例１ａに記載した錯化酸から酸化鉄（Ｉ
ＩＩ）、Ｆｅ2Ｏ3を用いて、定量的収率で表題化合物を
非特性分解点を有する褐色粉末として得る。
【００９４】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ６３．１９ Ｈ９．３３ Ｎ１１．７９ Ｆ
ｅ１１．７５ Ｃ６３．０４ Ｈ９．４２ Ｎ１１．６８ Ｆｅ１１．
７９ ｅ） ３，６−ビス−（カルボキシメチル）−９−（１
０−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸のビスマス−ＩＩＩ−錯体 同様の方法で、例１ａに記載した錯化酸から酸化ビスマ
ス（ＩＩＩ）、Ｂｉ2Ｏ3を用いて、定量的収率で表題化
合物を非特性分解点を有する褐色粉末として得る。
【００９５】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４７．７９ Ｈ７．０６ Ｎ８．９２ Ｂｉ
３３．２６ Ｃ４７．８３ Ｈ７．１１ Ｎ８．８８ Ｂｉ３３．１
０ 例 ２ ａ） ６−カルボキシメチル−９−（４−カルボキシメ
チル−フェニル）−カルバモイルメチル−３−エトキシ
カルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジ
酸 ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＮ3−（２，６−
ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−（エトキシ−カル
ボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸８．０７
ｇ（２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−アミノフェニル酢
酸３．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を４５℃で撹拌下で加
え、引続き室温で一夜撹拌し、溶剤を真空中で十分に蒸
発除去しかつ残渣をメチル−ｔ−ブチル−エーテル１０
０ｍｌと共に撹拌し、吸引濾過しかつ残渣を真空中で５
０℃で乾燥する。そうして得られる粗生成物を水１０ｍ
ｌで懸濁する。１１Ｎ苛性ソーダ溶液をｐＨ７まで加
え、この際物質は溶解する。溶液に珪酸ゲル１０ｇを加
え、懸濁液を回転蒸発器で蒸発しかつ残渣を、クロロホ
ルム−メタノール−氷酢酸−水（１８−１０−４−４）
よりなる混合物を吸収（aufgezogen）させておいた珪酸
ゲル７００ｇを有するカラム上に加える。同一溶剤で溶
離しかつ溶離液の蒸発後に油状の生成物８．３ｇを単離
し、これをナトリウムイオンの除去のために水７５ｍｌ
中に溶かしかつ陽イオン交換体ＩＲ１２０（７５ｍｌ）
よりなるカラム上に加える。カラムを水１５０ｍｌで溶
離しかつ水溶液を真空中蒸発する。残渣をジエチルエー
テル５０ｍｌと共に撹拌し、吸引濾過し、真空中で乾燥
しかつ表題化合物６．２ｇを白色粉末として得る。
【００９６】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５１．９８ Ｈ６．１８ Ｎ１０．１０ Ｃ５１．８１ Ｈ６．３３ Ｎ１０．１８ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（４−
カルボキシメチル−フェニル）−カルバモイルメチル−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸 水２０ｍｌ中の、ａ）部で製造したエステル５ｇの溶液
に、１Ｎ苛性ソーダ溶液９０ｍｌを加え、室温で３時間
放置し、かつ溶液に陽イオン交換体ＩＲ１２０約２００
ｍｌを撹拌下で加え、それにより溶液はｐＨ値２．３を
有する。濾過後に溶液を凍結乾燥する。表題化合物３．
９０ｇを白色粉末として得る。
【００９７】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５０．１９ Ｈ５．７４ Ｎ１０．６４ Ｃ５０．０３ Ｈ５．７１ Ｎ１０．７２ ｃ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（４−
カルボキシメチル−フェニル）−カルバモイルメチル−
３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム錯
体 ｂ）部より製造した物質１．０５３ｇ（２ｍｍｏｌ）を
水５０ｍｌ中で酸化ガドリニウム３６２ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）と共に１時間８０〜８５℃に加熱する。この際酸化
物は溶解する。濾膜０．１μを通して濾過しかつ物質を
凍結乾燥により単離する。表題化合物１．３５ｇを白色
粉末として得る。
【００９８】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ３８．８２ Ｈ４．００ Ｇｄ２３．１０
Ｎ８．２３ Ｃ３８．５７ Ｈ４．４０ Ｇｄ２２．９５ Ｎ８．３
３ 例 ３ ａ） ６−カルボキシメチル−９−［４−（カルボキシ
イソプロピル）−フェニル］−カルバモイルメチル−３
−エトキシカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウ
ンデカンジ酸 例２ａと同様にして、Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホ
リノエチル）−Ｎ6−（エトキシ−カルボニルメチル）
−３，６−ジアザオクタンジ酸及びα，α−ジメチル−
ｐ−アミノフェニル酢酸から、表題化合物を得る。
【００９９】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５３．６０ Ｈ６．５７ Ｎ６．９２ Ｃ５３．４４ Ｈ６．８８ Ｎ９．４９ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−［４−
（カルボキシイソプロピル）−フェニル］−カルバモイ
ルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸 例２ｂと同様にして、６−カルボキシメチル−９−［４
−（カルボキシイソプロピル）−フェニル］−カルバモ
イルメチル−３−エトキシカルボニルメチル−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸のアルカリ性鹸化により表
題化合物を得る。
【０１００】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５１．９８ Ｈ６．１８ Ｎ１０．１０ Ｃ５１．７９ Ｈ６．３５ Ｎ１０．０１ ｃ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−［４−
（カルボキシイソプロピル）−フェニル］−カルバモイ
ルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガド
リニウム錯体 例２ｃと同様にして、酸化ガドリニウムを用いるリガン
ドの錯化により表題化合物を得る。
【０１０１】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４０．６７ Ｈ４．４１ Ｇｄ２２．１９
Ｎ７．９０ Ｃ４０．４７ Ｈ４．６０ Ｇｄ２２．０１ Ｎ７．８
０ 例 ４ ａ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１１
−カルボキシ−１−ｎ−ヘキシル−ウンデシルカルバモ
イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸 Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−
（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタ
ンジ酸（欧州特許機構（ＥＰ）第０３３１６１６号明細
書の例１３ａ）１５．３３ｇ（３８ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁しかつ氷浴中でトリ
エチルアミン２１．０７ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）及び１
２−アミノオクタデカン酸１１．３６ｇ（３８ｍｍｏ
ｌ）を加える。室温で一夜撹拌後に、真空中で濃縮しか
つ残渣をジエチルエーテル５００ｍｌと共に撹拌する。
吸引濾過しつ乾燥させた反応生成物を２ｎ−苛性ソーダ
溶液５０ｍｌ中に溶かす。３時間の撹拌後に希塩酸で中
和し、真空中乾燥濃縮しかつ水から再結晶させる。灰色
粉末１５．６４ｇ（理論値の６１％）を得る。
【０１０２】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５６．９５ Ｈ８．６６ Ｎ８．３０ Ｃ５６．８７ Ｈ８．７７ Ｎ８．３５ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１１
−カルボキシ−１−ｎ−ヘキシル−ウンデシルカルバモ
イル−メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
のガドリニウム錯体 前記の化合物１０．１２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水２００
ｍｌ中に懸濁しかつ酸化ガドリニウム２．７２ｇ（７．
５ｍｍｏｌ）を加える。６０分間９０℃に加熱し、室温
に冷却させ、濾過しかつ溶液を凍結乾燥する。表題化合
物１２．４３ｇ（定量的）を白色粉末として得る。
【０１０３】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４６．３６ Ｈ６．６９ Ｎ６．７６ Ｇｄ
１８．９７ Ｃ４６．３１ Ｈ６．７５ Ｎ６．６８ Ｇｄ１８．９
５ 物質は水溶液中でヒト−血清−アルブミンとの会合体を
生成する。
【０１０４】例 ５ ａ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０
−カルブエトキシデシルカルバモイルメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸 １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−カ
ルボキシメチル−３−アザペンタン１７．８５ｇ（５０
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で撹拌
しかつ水９ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時
間７０℃に加熱し、０℃に冷却しかつトリエチルアミン
３６．０７ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）及び１１−アミノウ
ンデカン酸エチルエステル１０．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）
を加える。室温で一夜撹拌後に溶液を真空中で濃縮乾燥
する。残渣を水１００ｍｌ中に入れかつ溶液に濃塩酸を
混濁が残留するまで滴加する。氷浴中で一夜撹拌後に微
晶性沈殿を吸引濾過し、水で洗浄しかつ５０℃で真空中
乾燥する。表題化合物１４．９ｇ（理論値の６５％）を
融点１５５〜１５７℃の白色粉末として得る。
【０１０５】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５３．６３ Ｈ８．００ Ｎ９．２７ Ｃ５３．５８ Ｈ８．２２ Ｎ９．４１ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０
−カルブエトキシデシルカルバモイルメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム錯体 例５ａ）で記載した化合物９．０８ｇ（１５ｍｍｏｌ）
を水２００ｍｌ中に懸濁し、Ｇｄ2Ｏ3 ２．７２ｇ
（７．５ｍｍｏｌ）を加えかつ撹拌下で室温で澄明溶液
にする。凍結乾燥によりガドリニウム錯体を定量的収率
で白色粉末として得る。
【０１０６】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４２．７３ Ｈ５．９８ Ｎ７．３８ Ｇｄ
２０．７２ Ｃ４２．８０ Ｈ５．８７ Ｎ７．５１ Ｇｄ２０．６
３ 例 ６ ａ） １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）−
２−（４−エトキシベンジル）−３−カルボキシメチル
−３−アザペンタン 欧州特許機構（ＥＰ−Ｐublikations）第０４０５７０
４号明細書［例８ｂ)］により製造した３，６，９−ト
リアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−４
−（４−エトキシベンジル）ウンデカンジ酸５２．８ｇ
（１００ｍｍｏｌ）を、無水酢酸７５ｍｌ中に懸濁す
る。ピリジン３８ｍｌを加えかつ３時間５０℃に加熱す
る。室温に冷却しかつ一夜撹拌した後に、沈殿を吸引濾
過し、ジエチルエーテル各２００ｍｌで３回洗浄しかつ
真空中で３０℃で乾燥する。表題化合物４０．３ｇ（理
論値の８２％）を融点１７２〜１７４℃の白色粉末とし
て得る。
【０１０７】分析 計算値：Ｃ５６．２１ Ｈ５．９５ Ｎ８．５５ Ｃ５６．３５ Ｈ５．８８ Ｎ８．６０ ｂ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−４−（４−
エトキシベンジル）−９−（１０−カルボキシデシルカ
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸及び６，９−ビス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシベンジル）−３−（１０−カルボキシデシル
カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸 例６ａ）により得られる化合物２４．６ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で撹拌しかつ
水９ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間７０
℃に加熱し、０℃に冷却しかつトリエチルアミン３６．
０７ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）及び１１−アミノウンデカ
ン酸１０．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で一夜
撹拌後に溶液を真空中で濃縮乾燥する。残渣を水５００
ｍｌ中に入れかつ濃塩酸を混濁が残留するまで滴加す
る。氷浴中で一夜撹拌後に沈殿を吸引濾過し、水で洗浄
しかつ５０℃で真空中乾燥する。異性体混合物２１．３
ｇ（理論値の６０％）を融点１８４〜１８６℃の白色粉
末として得る。
【０１０８】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ５７．４５ Ｈ７．６６ Ｎ７．８８ Ｃ５７．３８ Ｈ７．８０ Ｎ７．９５ ｃ） ３，６−ビス（カルボキシメチル）−４−（４−
エトキシベンジル）−９−（１０−カルボキシデシルカ
ルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸及び６，９−ビス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシベンジル）−３−（１０−カルボキシデシル
カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸のガドリニウム錯体 例６ｂ）に記載した錯化体１０．６５ｇ（１５ｍｏｌ）
を水２００ｍｌ中に懸濁しかつＧｄ2Ｏ3 ２．７２ｇ
（７．５ｍｍｏｌ）を加える。１時間９０℃に加熱し、
溶液を濾膜を介して加えかつ錯体を凍結乾燥により定量
的収率で白色粉末として単離する。
【０１０９】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ４７．２０ Ｈ５．９４ Ｎ６．４８ Ｇｄ
１８．１８ Ｃ４７．１５ Ｈ５．７３ Ｎ６．３９ Ｇｄ１８．３
０ 例 ７ ａ） ３，６，９−トリスカルボキシメチル−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸−［Ｎ−メチル−Ｎ′−
（４−カルボキシフェニル）］モノアミド Ｎ3−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ6−
（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタ
ンジ酸［欧州特許機構（ＥＰ）第０３３１６１６号明細
書の例１３ａ）］１５．３３ｇ（３８ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁しかつトリエチル
アミン２１ｍｌ及び４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸５．
７４ｇ（３８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温で一夜撹
拌後に、真空中で濃縮乾燥しかつ残渣をジエチルエーテ
ル５００ｍｌと共に撹拌する。吸引濾過しかつエタノー
ルからの再結晶後に表題化合物１１．９ｇ（理論値の６
０％）を白色粉末として得る。
【０１１０】分析 計算値：Ｃ５０．２８ Ｈ５．５６ Ｎ１０．６６ Ｃ５０．３５ Ｈ５．６１ Ｎ１０．５８ ｂ） ３，６，９−トリスカルボキシメチル−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸［Ｎ−メチル−Ｎ′−（４
−カルボキシフェニル）］モノアミドのガドリニウム錯
体 前記の化合物７．８８ｇ（１５ｍｍｏｌ）を水２００ｍ
ｌ中に懸濁しかつＧｄ2Ｏ3 ２．７２ｇ（７．５ｍｍｏ
ｌ）を加える。６０分間９０℃に加熱し、室温に冷却し
かつ溶液を凍結乾燥する。表題化合物を非特性分解点を
有する白色粉末として定量的収率で得る。
【０１１１】分析（無水物質に対して）： 計算値：Ｃ３８．８７ Ｈ３．８６ Ｎ８．２４ Ｇｄ
２３．１３ Ｃ３８．８１ Ｈ３．９４ Ｎ８．３１ Ｇｄ２３．２
５投与形の例 ３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０−カル
ボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリ
アザウンデカンジ酸のガドリニウム錯体の溶液の製造 例１ｂに記載した化合物３６５．４３ｇ（０．５ｍｏ
ｌ）をＮ−メチルグルカミン１９５．２２ｇ（１ｍｏ
ｌ）の添加下で１注射当り（ｐ．ｉ．）水６００ｍｌ中
に溶かす。ＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム塩、
ＣａＮａ3 ＤＴＰＡの一水和物３．２２ｇ及びトリス
ヒドロキシメチルアミノメタン１．２１ｇの添加後に、
希塩酸でｐＨ７．０に調整しかつ水を加えてｐ．ｉ．１
０００ｍｌにする。溶液を限外濾過し、ビンに充填しか
つ加熱殺菌する。
【０１１２】経口投与のための粉末の組成 例１ｂに記載した化合物 １２．８ｇ（３
５ｍｍｏｌ） 蔗糖 １２．０ｇ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー ０．５ｇ 芳香剤 ０．００１ｇ生体内−ＮＭＲ−診断法の例 実験動物（ラッテ、Ｌｅｗ／Ｍｏｌ 系統、♀、１５５
ｇ）に実験の２週間前にブラウン−ピース（Ｂrown−Ｐ
earce）腫瘍の細胞懸濁液を肝臓に注射した。適用方法
では、腫瘍が実験に所望の大きさ０．５〜１ｃｍ3を達
成するまで約２週間を要した。
【０１１３】実験のために動物を麻酔し（ロムプン（Ｒ
ompun）＋ケタベット（Ｋetavet））かつ引続き造影剤
の投与のためにカテーテルを尾静脈にさしこんだ。
【０１１４】イメージング（Imaging）はゼネラル・エ
レクトリック社（Ｆirma ＧeneralＥlectric）のＭＲ
Ｉ−実験装置（電界強度２テスラ）で行なった。最初の
画像は造影剤なしでＴ1−荷重スピン−エコ−シーケン
ス（Ｓpin−Ｅcho−Ｓequenz）（ＴＲ＝４００msec、Ｔ
Ｅ−２０msec、層厚３ｍｍ）で表示された。肝臓は予期
された（正常の）信号強度を有するようにみえる；腫瘍
はアイソデンス（isodens）でありかつ境界付けは不可
能である。次いで造影剤［３，６−ビス（カルボキシメ
チル）−９−（１０−カルボキシデシルカルバモイルメ
チル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリ
ニウム錯体、例１ｂ）］投与を静脈カテーテルを通して
Ｇｄ ０．１ｍｍｏｌ／ｋｇの配量で（溶液の濃度０．
０５ｍｍｏｌ／ｍｌ、ＮａＣｌ ０．９％中、すなわち
例えば市販製剤マグネビスト（Ｍagnevist登録商標）に
おける臨床的常用量で）行なった。図２は、図１と他の
点は同じ条件下で造影剤投与の６０分後に行なわれた。
肝臓実質はこの時極めて明るくみえ、周囲の肝臓組織に
比べて実際により暗い腫瘍を明らかに認める。このこと
は、造影剤が著しく肝臓に富化されて、それに反して腫
瘍では富化されないことを意味する。その点に関して
は、従来唯一の市場にある核スピン断層撮影法のための
造影剤マグネビストに比べて肝臓腫瘍の診断については
この際著しく有利である。
【０１１５】更に図２における胃の極めて強力な増大に
基づき、この物質が明らかに胃でも分泌されることを示
している。このことは肝臓及び胃のより良好な境界付け
に関するそれ以上の診断的可能性を示している。
【０１１６】もう１匹の動物（ラッテ、Ｌｅｗ／Ｍｏｌ
系統、♀、２００ｇ）で同一造影剤をｐ．ｏ．−ゾンデ
で経口でＧｄ ０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの用量で（溶液の
濃度Ｇｄ ０．０３３ｍｍｏｌ／ｍｌ、ＮａＣｌ ０．
９％中）投与した。投与３０分間後に動物を麻酔しかつ
最初の場合に記載したように同一条件下で実験した。投
与４５分間後（図３）にすでに肝臓において僅かな信号
上昇を示している。投与１８０分間後（図４）に、肝臓
における明らかな増大を認め、このことは、物質が経口
投与後に小腸で吸収され、かつ大部分は直ちに再び肝臓
によって吸収されることを示している。この所見は薬物
反応速度論的データと極めて良好に一致する。すなわち
この造影剤の経口投与でも肝臓腫瘍診断は可能であるこ
とが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラッテの腫瘍肝臓造影剤不使用で撮影したＭＲ
Ｉ−写真である。
【図２】造影剤静脈内投与の６０分後の図１におけると
同じラッテの腫瘍肝臓のＭＲＩ−写真である。
【図３】別のラッテの腫瘍肝臓の造影剤を経口投与した
４５分後のＭＲＩ−写真である。
【図４】造影剤を経口投与した１８０分後の図３におけ
ると同じラッテの腫瘍肝臓のＭＲＩ−写真である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265/32 (72)発明者 ベルント ラデューヒェル ドイツ連邦共和国 ベルリン 28 ゴラン ツシュトラーセ 132 (72)発明者 ヘリベルト シュミット−ヴィリッヒ ドイツ連邦共和国 ベルリン 45 ガルデ シュッツェンヴェーク 102 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン ドイツ連邦共和国 ベルリン 38 ヴェス トホーフェナー ヴェーク 23 (72)発明者 フーベルト フォクラー ドイツ連邦共和国 ベルリン 12 ダール マンシュトラーセ 10 (72)発明者 ガブリエレ シューマン−ギアムピエリ ドイツ連邦共和国 ベルリン 45 マルシ ュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 ユルゲン コンラット ドイツ連邦共和国 ベルリン 41 アーホ ルンシュトラーセ 28 (54)【発明の名称】 ジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド及びその錯体及び錯塩、その製法、これを含有す るＮＭＲ−、レントゲン−及び放射線−診断剤並びに放射線−又は射線療法剤及びその薬剤の製 法

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｚ1及びＺ2は各々水素原子又は基： −(ＣＨ2）m−(Ｃ6Ｈ4)q−（Ｏ)k−（ＣＨ2)n−（Ｃ6Ｈ
    4)l−（Ｏ)r−Ｒ を表わし、この際ｍ及びｎは数字０〜２０であり、ｋ，
    ｌ，ｑ及びｒは数字０及び１であり、かつＲは水素原
    子、場合によりＯＲ1−置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル
    基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1−基を表わし、この際、Ｒ1は水
    素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基又はベンジル基を表わ
    し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6−アルキル−又はベンジル基でエス
    テル化されていてもよいカルボキシル−又はスルホン基
    によって置換された飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は
    環状の、２０個までのＣ−原子を有するアルキル基、ア
    リール−又はアルアルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子
    又はＣ1〜Ｃ6−アルキル−又はベンジル基で場合により
    エステル化されたカルボキシル−又はスルホン基によっ
    て場合により置換された飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖
    又は環状の、２０個までのＣ−原子を有するアルキル
    基、アリール−又はアルアルキル基を表わし、Ｘは水素
    原子及び／又は原子番号２１〜２９、３１、３２、３７
    〜４０、４２〜４４、４９又は５７〜８３の元素の金属
    イオン当量を表わすが、置換基Ｚ1及びＺ2の少なくとも
    一方は水素原子を表わし、ｎ及びｌが各々数字０を表わ
    す場合にはｋ及びｒは各々数字１を同時には表わさずか
    つ所望の場合には酸残基の基はエステル又はアミドとし
    て存在するという条件を伴う］の化合物並びに無機及び
    ／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドとのその
    塩。
  2. 【請求項２】 置換基Ｘの少なくとも２個は、原子番号
    ２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の少なくとも１
    個の元素又は原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜
    ３９、４３、４９、６２、６４、７０又は７７の元素の
    少なくとも１個の放射性核種の金属イオン当量である、
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚ1及びＺ2は各々水素原子を表わす請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚ1は水素原子を表わしかつＺ2は基： −(ＣＨ2）m−(Ｃ6Ｈ4)q−（Ｏ)k−（ＣＨ2)n−（Ｃ6Ｈ
    4)l−（Ｏ)r−Ｒ を表わす請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚ2は水素原子を表わしかつＺ1は基 −(ＣＨ2）m−(Ｃ6Ｈ4)q（Ｏ)k−（ＣＨ2)n−（Ｃ6Ｈ4)
    l−（Ｏ)r−Ｒ を表わす請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚ1もしくはＺ2は基：-CH2-C6H4-OH、 -
    CH2-C6H4-OCH3、-CH2-C6H5、 -CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OC
    H3、 -CH2-O-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH2-COOH、 -CH2-
    C6H4-OC2H5、 -CH2-C6H4-OC4H9、-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5
    を表わす、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2もしくはＲ3は、メチル−、エチル
    −、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、ペンチル
    −、ヘキシル−、フェニル−、ベンジル、４−カルボキ
    シ−フェニレン−、１−シクロヘキシル−１−カルボン
    酸−、１−シクロペンチル−１−カルボン酸−、２−カ
    ルボキシ−フェニレン−、１１−カルボキシ−１−ウン
    デシル−、１０−カルボキシ−１−デシル−、７−カル
    ボキシ−１−ヘプチル−、６−カルボキシ−１−ヘキシ
    ル−、５−カルボキシ−１−ペンチル−、４−カルボキ
    シ−ベンジル−、４−カルボキシ−１−シクロヘキシル
    メチル−、４−カルボキシメチル−フェニレン−、４−
    （１，１−ジメチルカルボキシメチレン）−フェニレン
    −、４−スルホ−フェニレン−、１０−スルホ−１−デ
    シル−、８−スルホ−１−オクチル−、１７−カルボキ
    シ−７−ヘプタデシル−、７−カルボキシ−２−ヘプチ
    ル−、１−カルボキシ−４−フェニル−２−プロピル
    −、２−カルボキシエチル−、４−カルボキシ−４−ブ
    ト−１−エニル−基を表わす、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中Ｚ1及びＺ2は各々水素原子又は基： −(ＣＨ2）m−(Ｃ6Ｈ4)q−（Ｏ)k−（ＣＨ2)n−（Ｃ6Ｈ
    4)l−（Ｏ)r−Ｒ を表わし、この際ｍ及びｎは数字０〜２０であり、ｋ，
    ｌ，ｑ及びｒは数字０及び１であり、かつＲは水素原
    子、場合によりＯＲ1−置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル
    基又はＣＨ2ＣＯＯＲ1−基を表わし、この際、Ｒ1は水
    素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基又はベンジル基を表わ
    し、Ｒ2はカルボキシル−又はスルホン基によって置換
    された飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の、２０
    個までのＣ−原子を有するアルキル基、アリール−又は
    アルアルキル基を表わし、Ｒ3は水素原子又はカルボキ
    シル−又はスルホン基によって場合により置換された飽
    和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の、２０個までの
    Ｃ−原子を有するアルキル基、アリール−又はアルアル
    キル基を表わし、Ｘは水素原子及び／又は原子番号２１
    〜２９、３１、３２、３７〜４０、４２〜４４、４９又
    は５７〜８３の元素の金属イオン当量を表わすが、置換
    基Ｚ1及びＺ2の少なくとも一方は水素原子を表わし、
    （ｎ及びｌが各々数字０を表わす場合には）ｋ及びｒは
    同時には各々数字１を表わさずかつ所望の場合には、酸
    残基の基はエステル又はアミドとして存在するという条
    件を伴う］の化合物並びに無機及び／又は有機塩基、ア
    ミノ酸又はアミノ酸アミドとのその塩を製造するため
    に、自体公知の方法で、一般式ＩＩ及びＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｚ1及びＺ2は前記のものであり、Ｒ4は活性化さ
    れたカルボニル基の基又はＯＲ5を表わしかつＲ5は水素
    原子又はＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表わす］の化合物を、
    一般式ＩＶ： 【化４】 ［式中Ｒ2及びＲ3は前記のものである］のアミノ酸と反
    応させ、そうして得られた一般式Ｉ［式中Ｘは水素原子
    を表わす］の錯形成体酸を原子番号２１〜２９、３１、
    ３２、３７〜４０、４２〜４４、４９又は５７〜８３の
    元素の少なくとも１個の金属酸化物又は金属塩と反応さ
    せかつ引続いて、所望の場合には、なお存在する酸の水
    素原子を無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ
    酸アミドの陽イオンによって置換するもしくは相応する
    酸残基を全部又は部分的にエステル又はアミドに変える
    ことを特徴とするジエチレントリアミンペンタ酢酸−モ
    ノアミド及びその錯体及び錯塩の製法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の少なくとも１種の生理学
    的に認容性の化合物を、場合によりガレヌス製剤で常用
    の添加剤と共に含有するＮＭＲ−、レントゲン−、放射
    線−診断剤及び放射線−又は射線−療法剤。
  10. 【請求項１０】 水、生理学的食塩溶液又は蛋白質溶液
    中に溶かした又は懸濁させた錯化合物を、場合によりガ
    レヌス製剤で常用の添加剤と共に、腸管内又は腸管外投
    与に適した形にすることを特徴とする請求項８記載の製
    薬学的薬剤の製法。
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