JPH0667854B2 - 診断剤 - Google Patents

診断剤

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JPH0667854B2
JPH0667854B2 JP60244239A JP24423985A JPH0667854B2 JP H0667854 B2 JPH0667854 B2 JP H0667854B2 JP 60244239 A JP60244239 A JP 60244239A JP 24423985 A JP24423985 A JP 24423985A JP H0667854 B2 JPH0667854 B2 JP H0667854B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、診断剤がヒト又はヒトでない動物の体の検査
領域にわたつて画像に変形されるNMR（核磁気共鳴）及
び超音波信号に基づく診断において使用するためのもの
である、常磁性金属種を含有する診断剤に関する。
NMR像形成においては、信号密度（又はNMR図におけるコ
ントラスト）は、核密度、緩和時間及び機器のパラメー
ター（パルス継起、周波数等）に強く依存する。
NMR像形成においてコントラストを増強する多くの方法
があるが、温度、粘度又は他の物理パラメーターの操作
のような、これらの方法の多くのものは、臨床上使用可
能ではない。しかし、低濃度においてはスピン‐格子緩
和時間を（T1）減少させ、又比較的高濃度においてはス
ピン‐スピン緩和時間（T2）を減少させる常磁性化合物
の使用は、対照を改善するために有利な方式であるよう
に思われた。
NMR像形成及びNMR主体スペクトル法は、多くの著者によ
つて総説されている。例えば、Sem.Nucl.Med.,13（198
3）364,Radiology147（1983）781及びJ.Nucl.Med.,25
（1984）506参照。これらの文献は、主として無機常磁
性塩を開示しているが、有機コンプレツクスも挙げられ
ている。
NMR診断において使用するための常磁性コンプレツクス
は、又EP-A-71564及びDE-A-3401052によつて開示されて
いる。これらの文献は、常磁性金属イオン及び有機窒
素、燐、酸素及び（又は）硫黄を含有する種々のコンプ
レツクス形成剤、主としてアミノポリカルボン酸、例え
ばエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）及びジエチレン
トリアミンテトラ酢酸（DTPA）から形成されるキレート
コンプレツクスを記載している。
このようなキレートコンプレツクスの毒性は、Mn2+及び
Gd3+のような、非キレート型常磁性金属イオンを基にす
るコントラスト剤のそれより低い。
常磁性金属種及び抗体のようなタンパクよりなるコンプ
レツクスは、ドイツ特許明細書A-3401052号によつて開
示されており、タンパクのようなある種のバイオ分子に
結合している常磁性コンプレツクスは、ヨーロツパ特許
出願A-71564号中でも論じられている。
上記の低分子サイズの単純有機コンプレツクスと比較し
て、このようなコンプレツクスは効果の改善を示す。し
かし、タンパクの使用は、いくつかの欠点を伴なう。
タンパクは、きわめて複雑な構造の物質であり、一般に
限定された安定性及び適用性を有する。かくして、それ
らは処方して溶液にするのが困難であり、それらは熱処
理にかけるべきでない。このことは、タンパクを含有す
る診断剤が熱を用いることによつて滅菌できないことを
意味する。このような診断剤のたな寿命は限定され、タ
ンパクは、診断試験に関連して望ましくない固有の効果
をあらわすことが多い。異なつた診断目的のための材
料、或いは所望の排泄方式及び動物（ヒト及びヒトでな
い）の体からの所望の除去速度をもつ材料を選択する可
能性も限定されている。ヨーロツパ特許出願A-71564号
中に常磁性の金属担体として示唆されている他のバイオ
分子の場合同様の問題がおこる。
常磁性の金属種を含有する新しい診断剤を提供すること
が本発明の目的であり、この診断剤は、既知の低分子量
常磁性金属キレート含有診断剤より効果がよく、水溶性
タンパク又は他のバイオ分子結合常磁性金属種を含有す
る既知の診断剤より安定である。
本発明者らは、診断剤中常磁性金属種のための担体とし
て、重合体及び重合型炭水化物又は重合型糖アルコール
又はそれらの誘導体よりなる水溶性巨大分子材料を使用
することによつて良好な水準の効果及び安定性を達成す
ることができることを見出した。
本発明の１面によれば、従つて本発明者らは、診断剤が
少なくとも１種の非放射性で常磁性の金属種が化学的に
結合している、生理学的に耐容性であり、水溶性であ
り、ヒドロキシル基を含有する重量平均分子量（ｗ）
が少なくとも40000の巨大分子である生成物よりなり、
該巨大分子生成物が重合体及び重合型炭水化物、並びに
重合型糖アルコール及びそれらの混合物よりなる群から
選択される少なくとも１種の材料よりなることを特徴と
する、非放射性常磁性金属種を含有する診断剤を提供す
る。
かくして本発明は、診断剤が単純構造のよく実証された
重合体化合物を基にし、例えば、容易に処方し、良好な
たな寿命を有し、よく耐容される、常磁性金属種を含有
する診断剤を提供する。
かくして本発明は又、試験下の体内の診断剤の分布及び
除去を、異なつた分子量及び修飾された構造の重合体を
使用することによつて容易に変えることができる、常磁
性の金属種を含有する診断剤を提供する。
明細書中以後、重合体又は重合型炭水化物又は重合型糖
アルコール又はそれらの誘導体よりなる巨大分子生成物
のこの部分を、「巨大分子生成物の基本分子」という。
用語「重合体炭水化物」は、本明細書中炭水化物単量体
から構成される天然産の重合体を示すのに使用され、用
語「重合体炭水化物」は、例えば少なくとも２官能性の
カツプリング又は交さ結合剤に助けにより、炭水化物分
子を重合させることによつて得られる合成重合体を示す
のに使用される。同様にして、用語「重合型糖アルコー
ル」は、例えば少なくとも２官能性のカツプリング又は
交さ結合剤の助けにより、糖アルコール分子を重合させ
ることによつて得られる合成重合体を示すのに使用され
る。本明細書中使用される場合、用語「常磁性の金属
種」は、常磁性の金属原子及びイオンを共にその範囲内
に含む。
本発明に従つて使用される巨大分子生成物の利点の１つ
は、診断の目的のためにNMR及び超音波検査における異
なつた必要性に適合するように、巨大分子の分子サイズ
を容易に選択することができることである。
本発明では、少なくとも40000の該生成物の平均分子量
（ｗ）が選択される。
生理学的に耐容性であり、水溶性であり、ヒドロキシル
基を含有する巨大分子生成物は、例えば、グルカン、例
えばデンプン、アミロース、アミロペクチン（その巨大
分子デキストリンを含む）、グリコーゲン、デキストラ
ン及びプルラン、或いはフラクタン、例えばイヌリン及
びレバン、シクロデキストリン又は植物、微生物又は動
物起原の、生理学的に耐容性水溶性の多糖類のような水
溶性環状又は非環状多糖類を基にすることができる。
本発明の巨大分子生成物の基体であることができる重合
型炭水化物又は糖アルコールの例は、いわゆるポリグル
コース（これはグルコースの重合によつて得られる）、
並びに少なくとも１種の２官能性交さ結合剤を用い、例
えばエピクロロヒドリン、ジエポキシ化物又は対応する
ハロゲンヒドリンを用いるか又は２官能性アシル化剤を
用いて炭水化物又は糖アルコール（例えばマンニトール
又はソルビトール）を交さ結合させることによつて得ら
れる水溶性巨大分子生成物を包含する。市販されている
このような生成物の例は、フイコル（Ficoll）（フアル
マ・フアイン・ケミカルスAB,スエーデン国ウプサラ‐
フイコルは登録商標である）であり、これは、エピクロ
ロヒドリンの助けによつてシユクロースを交さ結合させ
ることによつて得られる（例えばSE-B-209018及びUS-A-
3300474参照）。
本発明による巨大分子生成物の基体を形成することがで
きる物質の例は更に、上記の多糖類の水溶性、生理学的
に耐容性誘導体、例えば該多糖類のヒドロキシエチル、
ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、アセチル又
はメチル誘導体を包含する。不溶性多糖類の（例えばセ
ルロースの、例えば胃腸管の試験のため）水溶性誘導体
も、この目的のために興味がある。
巨大分子生成物の基体として意図されている多くの物質
は、市販されているか又は文献中詳細に記載されてい
る。所望の分子量の断片は、常法によつて得ることがで
きる。
巨大分子生成物は、診断剤の企図されている用途によつ
て選択される。かくして、例えば、体内で分解可能でな
い生成物は、外向逃避管、例えば胃腸管、膀胱及び子宮
の試験のために選択することができる。体内で分解可能
でない生成物は又、巨大分子の選択された分子サイズが
尿中に排泄されるように小さい限り、非経口投与のため
に使用することができる。体内で比較的小さい排泄可能
な断片に分解可能である生成物は、例えば、巨大分子の
分子サイズが大きいので、それらは尿中に排泄されない
ことが望ましい時には、非経口投与のために選択するこ
とができる。例えば、これら巨大分子は、巨大分子中グ
リコシド結合を加水分解するヒドロラーゼ類、例えばエ
ンドヒドロラーゼ類によつて酵素分解することができ
る。例えば、本発明の特に適当な実施態様によれば、α
‐アミラーゼによつて分解可能である巨大分子が選択さ
れる。この場合には、デンプン及びα‐アミラーゼによ
つて分解可能な他の多糖類及びその分解可能な誘導体が
使用される。しかし、このような誘導体の置換の程度
は、誘導体が分解可能であることを止める程高いように
は選択されない；一般に、平均置換度は、0.6未満であ
ることが多く、好適には0.5未満（即ち２グリコース単
位当り１未満の置換分）、例えば0.3又は0.2未満であ
る。
これら巨大分子は中性であるか、又は溶液状態で負又は
正の正味電荷を有していてよい。非経口使用のために
は、溶液状態で正味電荷がないか又は負の正味電荷をも
つ巨大分子が好適である。負の正味電荷は、例えば、カ
ルボキシル基又は他の負に電荷している基が巨大分子中
既存でない場合には、巨大分子中にこのような基を導入
することによつて得ることができる。
上記のように、実施するべき各診断試験に対して、巨大
分子の最も適当な分子サイズを選択することが可能であ
る。分子量ｗは、例えば40000〜10000000の範囲内で
あってよい。例えば、巨大分子が非経口投与の後尿と共
に排泄される（先行する分解なしに）ことに望ましい時
には、分子量は、好適には40000未満であり、巨大分子
が尿中にすみやかには排泄されるべきでないことが望ま
しい時には、分子量は、好適には40000より高い、例え
ば50000より高いか又は70000より高いか又は90000より
高い。非経口使用のためには、巨大分子の分子量は、大
部分の場合500000未満、例えば300000未満又は200000未
満又は100000未満（例えば40000〜200000の範囲内か又
は40000〜100000の範囲内）である。外部逃避管を有す
る体腔、例えば膀胱、子宮及び胃腸管に投与するために
は、広い範囲の分子量、例えば40000以上かつ10000000
未満、しかし大部分の場合には1000000未満例えば40000
〜500000の範囲内の分子量を選択することができる。
外部逃避管（例えば胃腸管）を有する体腔に投与する場
合には、上記のすべての巨大分子生成物を選択すること
が可能であるが、一方非経口投与の場合には、例えばα
‐グリコシド結合を有するグルカン（例えばデンプン、
デキストラン又はプルラン）又はβ‐グリコシド結合を
有するフラクタン（例えばイヌリン又はレバン）を基に
した巨大分子が特に好適である。
非放射性で常磁性の金属は、好適には原子番号21〜29、
42、44及び57〜70を有する元素の群から選択され、原子
番号24〜29又は62〜69を有する元素が特に好適である。
適当なランタニド原子の例は、ガドリニウム、ユーロピ
ウム、ジスプロシウム、ホルミウム及びエルビウムを包
含する。他の適当な元素の例は、マンガン、鉄、ニツケ
ル、クロム及び銅を包含する。
この常磁性の金属種は、巨大分子生成物中化学的に結合
している。本発明の診断用剤の製造において使用される
重合体又は重合型炭水化物又は重合型糖アルコール又は
それらの誘導体は、常磁性の金属種が結合することがで
きる結合性構造を含有又は備える。多くの構造はこの点
で興味のある型の金属と結合することが周知である。こ
のような構造は、これらの巨大分子中既知でない場合に
は、重合体又は重合型炭水化物又は重合型糖アルコール
又はそれらの誘導体中に容易に導入される。例えば、こ
のような生成物の不溶物の例は、水溶液から重金属イオ
ンを抽出するため、又は金属性放射核を結合させるため
使用されている。金属種は巨大分子生成物にかたく結合
されていることが望ましいので、コンプレツクス中金属
種が結合されている構造を使用することができ、キレー
トコンプレツクスの状態で金属種が結合されている構造
が好適である。金属イオンを含むことができるコンプレ
ツクス中、例えば該金属及び２つの金属配位性の原子よ
りなる4-、5-又は６員環中キレートコンプレツクスの状
態で金属イオンを結合する多くの基が知られている。
好適にはこのキレートコンプレツクスは、金属よりなる
少なくとも２つの5-又は６員環、特に４つ〜８つの5-又
は６員環よりなる。このような5-又は６員環は、それぞ
れ２つ又は３つの原子によつて互に分離されている、金
属及び２つの金属配位原子よりなる。
他の１面によれば、この金属配位原子の一方は、好適に
は窒素原子であり、他方は窒素原子、硫黄原子又は酸素
原子である。窒素原子は、例えば、アミノ、イミノ又は
ニトリロ基における窒素原子であることができる。硫黄
原子は、例えば、メルカプト、チオエーテル又はチオノ
基における硫黄原子であることができる。酸素原子は、
例えば、ケト、カルボキシレート、スルホネート、サル
フエート、ホスホネート、ホスフエート、ナイトレー
ト、ヒドロキシル又はエーテル基における酸素原子であ
ることができる。この金属配位性の原子は、キレート形
成基のメンバーであり、それは同じであつても異なつて
いてもよく、又金属配位法の原子の外に、キレートコン
プレツクス中２つ又は３つの炭素原子（それぞれ5-又は
６員環の場合）、又炭素原子の１つは随意には酸素、硫
黄又は窒素原子によつて置換されている。例えばキレー
ト形成基は、一般式 （式中ｎは２又は３であり、ｍは１、２、３又はそれ以
上であり、一般に1000未満、例えば１〜50、或いは２〜
６のように、100未満又は50未満であり、R1、R2及びR3
は、同じであつても異なつていてもよく、おのおの水素
原子又は基‐CH2−COOH又は‐CH2-CH2-COOHを表わす）
を有することができる。このカルボキシメチル又はカル
ボキシエチル基は、それぞれスルホメチル、ホスホメチ
ル又はアミノエチル基により、又はスルホエチル、ホス
ホエチル又はアミノプロピル基により、或いは他の均等
の基によつて置換されていてよい。更に、キレート形成
基は、もちろん塩の形態で使用することができる。
キレート形成基は、例えばそれ自身既知の方法により、
重合体又は重合型炭水化物又は重合型糖アルコール又は
それらの誘導体のヒドロキシル基に共有結合で結合する
ことができる。例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸
（EDTA）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）、
トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸（TTHA）、又はN-ヒ
ドロキシエチルエチレンジアミントリ酢酸（HEDTA）の
ようなアミノポリカルボン酸を使用してキレート形成基
をつくる時には、該酸のカルボキシル基を利用して、例
えばカルボジイミド又は他の１カツプリング剤の存在下
の反応により、巨大分子生成物の基本分子に対するエス
テル結合を得ることができる。このような酸の酸無水物
又は酸ハロゲン化物も使用することができる。別法とし
て１級又は２級アミノ基を有するアミノポリカルボン酸
を、アミド結合を形成させるために、例えばこのような
結合をつくるための常法を使用することにより、カルボ
キル基を含有する巨大分子物質と反応させることができ
る。
例えばそれ自身既知の方式で、巨大分子生成物の基本分
子、例えば多糖類中に反応性基を導入することもでき
る；このような反応性基は、次にキレート形成基の導入
のために使用される物質中チオール又はアミノ基又は他
の求核部分と反応させることができる。このような基の
例は、アルデヒド及びケト基、ハロゲノアセチル、アジ
ド、イソシアネート、イソチオシアネート、ｓ−トリア
ジニル及びジビニルスルホン基、炭酸エステル基、イミ
ド炭酸エステル基（臭化シアノーゲン活性化によつて形
成される）、オキシラン基及びオキシラン誘導体に容易
に変換される基及び反応性ジスルフイドである。一方、
塩基を用いる巨大分子生成物の基本分子のヒドロキシル
基の活性化は、キレート形成基の導入のために使用され
る物質中求電子部分との反応がおこることを可能にす
る。
完全なキレート形成基は、巨大分子の基本分子に直接結
合させてもよく、又は塩基のための出発物質を該基本分
子に結合させ、次に該出発物質を化学的に修飾すること
によつて順次つくり上げてもよい。例えば、一般式 H2N-〔（CH2）ｎ−NH〕m-H （式中ｍ及びｎは、上に定義されたとおりである）の化
合物は、例えばそれ自身既知の方法により、まず該基体
分子に結合させ、その後所望の程度アミノ基をカルボキ
シメチル化又はカルボキシエチル化することができる。
所望の場合には、例えばそれ自身既知の方式で、キレー
ト形成基及び巨大分子生成物の基本分子の間に橋かけ基
を導入することができる。
常磁性金属は、例えば、水溶液中適当なpH値、通常２〜
７、例えば５〜６において過剰の常磁性金属の水溶性の
塩と、キレート形成基を有する中間巨大分子物質を対応
させることによつて巨大分子生成物と結合させることが
できる。次に、例えば透析、超過又は析出及び過、
蒸発又は凍結乾燥によつてそれぞれ生成物の精製及び単
離を行なうことができる。
上記のように、溶液状態の巨大分子生成物は負の電荷を
有していてよく、その場合には診断用剤は、生理学的に
使用可能な相手イオンを含むべきである。この点で有用
な陽イオンの例は、ナトリウム及びカリウムイオン、並
びに例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン及びN-メチルグ
ルカミンのような毒性のないアミンの陽イオンを包含す
る。有用な陰イオンの例は、塩化物イオン及び毒性のな
い有機酸の陰イオンを包含する。
本発明による診断剤は、例えば、水性媒質中溶液の形態
であつてもよく、又は乾燥形態、例えば凍結乾燥形態又
は粉末又は錠剤として、或いはカプセル中であつてもよ
い。錠剤は、投与の前水に溶解される型のものであつて
もよく、又は錠剤は、経口的に投与され、胃腸管内で溶
解され、可能性として除放性をもつことが意図される型
のものであつてもよい。診断剤が溶液状態の巨大分子生
成物を含有する場合には、溶液は便利には、カプセル中
又はリポゾーム中含有されていてよい。
非経口投与の場合には、無菌の生理学的に使用可能な媒
質中、例えば等張水溶液中の溶液が好適に使用される。
外部逃避管を有する体腔（例えば胃腸管（例えば経口又
は経直腸投与による）、膀胱又は子宮）に投与する場合
には、随意には粘度増加性物質を含有する、生理学的に
使用可能な媒質中溶液、例えば水溶液が便利に使用され
る。水溶液は、生理学的に使用可能な緩衝剤を用いて、
所望のpH値に調節してよい。
製薬工業中常用されているもののような他の添加剤も、
種々の異なつた処方に添加することができる；例えば、
付香剤及び色素を経口使用のための組成物中に配合する
ことができる。かくして、本発明による診断剤は、便利
には少なくとも１種の医薬用担体又は賦形剤を含有する
ように処方されてよく、随意には粘度増加剤、浸透性調
節剤、着色剤又は付香剤を含有してよい。
診断剤中の常磁性金属の濃度は、投与形態及び研究され
るべき特定の器官又は組織によつてきまる。一般に、全
用量は、体重kgあたり常磁性金属種10-6〜10、好適には
10-3〜10-1ミリモルの範囲である。巨大分子生成物中の
常磁性の金属の含量は、一般に、乾燥物質形態の巨大分
子生成物の全重量に対して計算して、0.001〜30重量
％、好適には0.01重量％を超え、例えば0.1重量％を超
え、かつ例えば、20重量％未満又は10重量％未満であ
る。
NMR又は超音波診断中使用されるべき溶液中の巨大分子
生成物の濃度は、溶液の全重量に対して計算して、一般
に0.01重量％を超え、例えば0.1重量％を超え、例とし
て１重量％を超え、かつ35重量％未満、例えば15重量％
未満である。例えば、この濃度は、溶液の全重量に対し
て計算して、便利には１〜15重量％の範囲である。
本発明による診断剤は、巨大分子生成物に結合している
常磁性の金属種が緩和時間を減少させるので、NMR像形
成において使用することができる。又それは、化学シフ
トに対するその効果のためにNMR検査において使用する
ことができ、又はその音速に対する効果のために超音波
検査において使用することができる。
更に本発明の１面によれば、本発明者らは、ヒト又はヒ
トでない動物の体に、又はその選択された領域に、本発
明の診断剤のコントラスト有効量を投与し、該体又は該
領域のNMR又は超音波像を発生させることを特徴とする
診断法を提供する。更に本発明者らは、ヒト又はヒトで
ない動物の体又はその領域に、本発明の診断剤のコント
ラスト有効量を投与し、そして該体又は該領域のNMR又
は超音波像を発生させ、そして随意にはハード‐コピイ
の形態で、例えばプリントされたグラフとしてか又は写
真ネガ又はポジの形態で該像を固定することを特徴とす
る、診断において使用することができる画像の作出法を
提供する。
尚更に本発明の１面によれば、本発明者らは、重合体及
び重合型炭水化物、並びに重合型糖アルコール及びそれ
らの混合物よりなる群から選択される少なくとも１種の
材料よりなる、生理学的に耐容性であり、水溶性であ
り、ヒドロキシル基を含有する重量平均分子量（ｗ）
が少なくとも40000の巨大分子である生成物に非放射性
で常磁性の金属種を化学的に結合させる（随意には該巨
大分子生成物に対する該常磁性金属種をコンプレツクス
形成させることができるキレート形成基の化学結合に続
いて）ことよりなる水溶性で常磁性の金属種含有巨大分
子材料の製法を提供する。
本発明の他の１面によれば、本発明者らは、少なくとも
１種の医薬用担体又は賦形剤と、少なくとも１種の非放
射性常磁性金属種が化学的に結合されている、生理学的
に耐容性であり、水溶性であり、ヒドロキシル基を含有
する重量平均分子量（ｗ）が少なくとも40000の巨大
分子である生成物を混合することよりなり、該巨大分子
生成物は、重合体及び重合型炭水化物、並びに重合型糖
アルコール及びそれらの誘導体よりなる群から選択され
る少なくとも１種の材料よりなることを特徴とする、非
放射性常磁性金属種を含有する診断剤の製法を提供す
る。
尚更に本発明の１面によれば、本発明者らは、ヒト又は
動物の体に対して実施される診断法において使用するた
めの、非放射性で常磁性の金属種及び重合体及び重合型
炭水化物、並びに重合型糖アルコール及びそれらの誘導
体よりなる群から選択される少なくとも１種の材料の診
断剤の製造のための用途を提供する。
本発明は、次の非限定性の実施例によつて更に例示され
る。別記しないかぎり、百分率及び比は重量による。
実施例中次の略号が使用される： DMSO:ジメチルスルホキシド DOTA:1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン‐N,N′,N″,
N‐テトラ酢酸 DTPA:ジエチレントリアミンペンタ酢酸 DTPP:ジエチレントリアミンペンタ燐酸 EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸 TTHA:トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸 SRRE:比緩和速度（T1）増強 WS:水中溶解度 例 １ 乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）中平均分子量（
ｗ）40000をもつデキストラン（デキストランT40,フア
ルマシア・フアイン・ケミカルスAB,スエーデン国ウプ
サラ）20gの溶液にトリエチレンテトラミンヘキサ酢酸
（TTHA）1.0gおよび4-ジメチルアミノピリジン100mgを
添加した。N-（3-ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ′‐エ
チル‐カルボジイミド塩酸塩1.9gを添加し、溶液を22時
間外温において撹拌した。蒸留水100mlの添加下に氷浴
中で溶液を冷却した。この溶液を30分間撹拌し、pH値を
6.3に調節した。蒸留水20ml中MnCl2・4H2O 0.40gの溶液
を添加した。pHを5.8に調節し、混合物を30分間撹拌し
た。
外部液が常磁性の化合物を含まなくなるまでこの溶液を
0.9％（ｗ／ｖ）のNaClに対して透析し（約５日）、次
いで常留水を用いて透析した。水溶液を蒸発させ生成物
を50℃において真空乾燥した。0.25％（ｗ／ｗ）のMnを
含有する白色フレーク2.5gが得られた。水中溶解度（W
S）＞50mg／ml。
NMRプロトンスピン分析器（RADX Corp.,米国テキサス州
ヒユーストン）中グルセロール：水（1:2.13）（v:v）
中37℃において比緩和速度増強（SRRE）を測定した:5.5
s-1mM-1。
例 ２ 乾燥DMSO 200ml中デキストランw40000（デキストラン
T40,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,スエーデ
ン国ウプサラ）2.0gの溶液にTTHA 1.0gおよび4-ジメチ
ルアミノピリジン100mgを添加した。N-（3-ジメチルア
ミノプロピル）‐Ｎ′‐エチル‐カルボジイミド塩酸塩
1.9gを添加し、溶液を22時間外温において撹拌した。蒸
留水100mlの添加下、氷浴中で溶液を冷却した。この溶
液を30分間撹拌し、pH値を6.3に調節した。蒸留水20ml
中GdCl3・6H2O 0.76gの溶液を添加し、pHを5.8に調整
し、混合物を30分間撹拌した。例１中記載したとおり生
成物を精製、単離した。1.0％（ｗ／ｗ）のGdを含有す
る白色フレーク2.4gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE
9.0s-1mM-1。
例 ３ W.C.エツケルマンらにより、J.Pharm.Sci.64，（1975）
704に記載されている方法に従つてDTPAから製造したジ
エチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）のビス無水物1.
4gを撹拌下外温において乾燥DMSO100ml中デキストラン
w70000（デキストランT70,フアルマシア・フアイン・
ケミカルスAB,スエーデン国ウプサラ）2.0gの溶液に添
加した。混合物を外温において20時間撹拌し、氷‐水浴
中冷却し蒸留水100mlを段階的に添加した。氷‐水浴を
除き、反応混合物を７時間撹拌しpH値を6.5に調節し
た。蒸留水20ml中MCl2・4H2O 0.85gの溶液を添加しpH値
を5.7に調節し溶液を30分間撹拌した。例１中記載され
たとおり生成物を精製、単離した。4.7％（ｗ／ｗ）のM
nを含有する微黄白色フレーク3.0gが得られた。MS＞50m
g／ml。SRRE 7.7s-1mM-1。
例 ４ 例３中記載されたとおりデキストランw70000（デキス
トランT70,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,ス
エーデン国ウプサラ）にDTPAを結合させ、DTPA-デキス
トランの溶液を得た。
蒸留水20ml中FeCl3・6H2O 1.16gの溶液をpH値6.5におい
てDTPA-デキストランの溶液に添加しpH値を5.7に調節し
溶液を30分間撹拌した。例１中記載されたとおり生成物
を精製、単離した。4.6％（ｗ／ｗ）のFeを含有する淡
褐色透明フレーク4.0gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE
5.0s-1mM-1。
例 ５ pH値5.8において蒸留水100ml中デキストランw70000
（デキストランT70,フアルマシア・フアイン・ケミカル
スAB,スエーデン国ウプサラ）2.0gの溶液に水20ml中GdC
l3・6H2O 1.80gの溶液を添加した。pH値を5.8に調節し
溶液を30分間撹拌した。例１中記載されたとおり生成物
を精製、単離した。0.7％（ｗ／ｗ）のGdを含有する無
色透明フレーク1.7gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE
0.2s-1mM-1。
例 ６ 例３中記載されたとおりデキストランw70000（デキス
トランT70,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,ス
エーデン国ウプサラ）にDTPAを結合させ、DTPA-デキス
トランの溶液を得た。
DTPA-デキストランの溶液に蒸留水20ml中GdCl3・6H2O
1.6gの溶液を添加し、pH値を5.7に調節し、溶液を30分
間撹拌した。例１中記載されたとおり生成物を精製、単
離した。4.7％（ｗ／ｗ）のGdを含有する無色のフレー
ク3.2gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 8.3s-1mM-1。
例 ７ K.メドリツツエルおよびR.R.オランによつてJ.Org.Che
m.31（1966）1603中記載されている方法に従つて製造さ
れたジエチレントリアミンペンタ燐酸（DTPP）3.0gを水
60mlに溶解した。Gd2O3 0.95gを添加し、混合物を３時
間還流した。この混合物を冷却するとGd-DTPPが析出し
過によつて単離され乾燥された。
乾燥DMSO 200ml中デキストランW70000（デキストラン
T70,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,スエーデ
ン国ウプサラ）2.0gの溶液にこの乾燥コンプレツクス1.
1gおよび4-ジメチルアミノピリジン100mgを添加した。N
-（3-ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ′‐エチル‐カル
ボジイミド塩酸塩2.5gを添加し溶液を22時間外温におい
て撹拌した。蒸留水100mlの添加下、氷‐水浴中溶液を
冷却した。例１中記載されたとおり生成物を精製、単離
した。1.0％（ｗ／ｗ）のGdを含有する白色フレーク2.1
gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 0.9s-1mM-1。
例 ８ 例３中記載されたとおりデキストランW2.106（デキス
トランT2000,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,
スエーデン国ウプサラ）2.0gにDTPAを結合させ、DTPA-
デキストランの溶液を得た。
蒸留水20ml中FeCl・4H2O 0.86gの溶液をpH6.5においてD
TPA-デキストランの溶液に添加しpH値を5.7に調節し、
溶液を30分間撹拌した。3.6％（ｗ／ｗ）のFeを含有す
る黄〜褐色フレーク3.3gが得られた。WS＞50mg／ml。SR
RE 2.0s-1mM-1。
例 ９ 例３中記載されたとおりデキストランW2.106（デキス
トランT2000,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,
スエーデン国ウプサラ）2.0gにDTPAを結合させ、DTPA-
デキストランの溶液を得た。
pH6.5においてDTPA−デキストランの溶液に蒸留水20ml
中CuSO4・5H2O 1.08gの溶液を添加しpH値を5.7に調節し
溶液を30分間撹拌した。例１中記載されたとおり生成物
を精製、単離した。5.2％（ｗ／ｗ）のCuを含有する黄
色のフレーク3.5gが得られた。WS＞25mg／ml。SRRE 0.6
s-1mM-1。
例 10 例３中記載されたとおりデキストランW2.106（デキス
トランT2000,フアルマシア・フアイン・ケミカルスAB,
スエーデン国ウプサラ）2.0gにDTPAを結合させてDTPA-
デキストランの溶液を得た。
pH6.5においてDTPA-デキストランの溶液に蒸留水20ml中
ErCl3（水40％を含有）1.6gを添加しpH値を5.7に調節し
溶液を30分間撹拌した。例１中記載されたとおり生成物
を精製、単離した。8.4％（ｗ／ｗ）のErを含有するバ
ラ色のフレーク3.1gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE
0.05s-1mM-1。
例 11W 80000に分画されたデキストラン100gを蒸留水500ml
中カセイソーダ160gおよびホウ水素化ナトリウム2gの溶
液に溶解した。2-クロロエチルアミン塩酸塩230gを添加
し、混合物を油浴上120℃において22時間還流撹拌し
た。冷却後、混合物を濃塩酸で中和してpH7とした。生
成物をエタノールで析出させ蒸留水500mlに溶解し、透
析した。蒸発によつて容量を減少させエタノールで析出
させ真空乾燥してアミノエチルデキストラン65g、Ｗ
〜80000、置換度0.35を得た。
アミノエチルデキストラン2.0gを乾燥DMSO200mlに溶解
し、W.C.エツケルマンらによつてJ.Pharm.Sci.64（197
5）704中記載されている方法に従つてEDTAから製造され
たエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）のビス無水物1.
03gを添加し混合物を外温において16時間撹拌した。こ
の混合物を冷却し蒸留水200mlを添加しpH値を5.8に調節
した。外温において６時間撹拌して後、蒸留水20ml中Mn
Cl2・4H2O 0.88gの溶液を添加し、pH値を5.7に調節し例
１中記載されたとおり生成物を精製、単離した。1.7％
（ｗ／ｗ）のMnを含有する白色のフレーク3.8gが得られ
た。WS＞50mg／ml。SRRE 12.8s-1mM-1。
例 12 乾燥DMSO 200mlにアミノエチルデキストラン（例11参
照）2.0gを溶解し、DTPAのビス無水物1.3gを添加し、混
合物を16時間外温において撹拌した。この混合物を冷却
し蒸溜水250mlを添加しpH値を5.8に調節した。外温にお
いて６時間撹拌した後、蒸留水20ml中GdCl3・6H2Oの溶
液を添加し、pH値を5.0に調節し例１中記載されたとお
り生成物を精製、単離した。7.1％（ｗ／ｗ）のGdを含
有する白色の固体3.6gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE
1.7s-1mM-1。
例 13 チオデキストラン（Dex-OOCCH2CH（COOH）SH）w70000
および置換度0.16（B.P.ガーバーおよびA.L.フルーハー
テイによつてBioinor8.Chem.１（1971）65中記載されて
いる方法に従つてデキストランのS-アセチルメルカプト
コハク酸無水物を用いるエステル化によつて製造）2.0g
を蒸留水200mlに溶解した。蒸留水50ml中CuSO4・5H2O
0.42gの溶液をpH6.0において添加した。添加が完了した
時、pH値を5.8に調節した。例１中記載されたとおり生
成物を精製、単離、乾燥した。1.6％（ｗ／ｗ）のCuを
含有する暗緑色のフレーク1.85gが得られた。WS＞25mg
／ml。SRRE 0.6s-1mM-1。
例 14 デキストランw70000（デキストランT70,フアルマシア
・フアイン・ケミカルスAB,スエーデン国ウプサラ）200
gを蒸留水600mlに溶解した。ホウ水素化ナトリウム0.5
g、次いでクロロ酢酸300gを外温においてこの混合物に
溶解した。カセイソーダ24gを更にこの混合物に溶解
し、これを外温において２時間放置した。この混合物を
30％酢酸で中和し透析した。生成物をエタノールで析出
させ真空乾燥した。カルボキシメチルデキストランナト
リウム塩185gが得られらた。w65000。置換度0.11。
カルボキシメチルデキストランナトリウム塩2.0gをpH5.
8において蒸留水100mlに溶解した。蒸留水20ml中FeCl3
・6H2O 0.29gを添加しpH値を5.6に調節し、例１中記載
されたとおり生成物を精製、単離した。3.2％（ｗ／
ｗ）のFeを含有する褐色透明なフレーク1.9gが得られ
た。WS＞50mg／ml。SRRE 0.07s-1mM-1。
例 15 カルボキシメチルデキストランナトリウム塩（例14参
照）2.0gをpH5.8において蒸留水100mlに溶解した。蒸留
水20ml中GdCl3・6H2O 0.40gを添加し、pH値を5.6に調節
し、例１中記載されたとおり生成物を精製、単離した。
2.8％（ｗ／ｗ）のGdを含有する無色透明のフレーク1.7
5gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 0.2s-1mM-1。
例 16 US-A-2970141に記載されている方法に従つてデキストラ
ンをPOCl3を用いてホスホリル化することによつて製造
された、デキストラン燐酸（W74800および置換度0.1
3）2.0gを蒸留水200mlに溶解した。pH値を6.2に調節
し、蒸留水20ml中Eu（NO3）３・6H2O 0.48gの溶液を添
加した。pH値を5.9に調節し、遠心分離によつて不溶性
の副生物を除去し、例１中記載されたとおり水溶性の生
成物を精製、単離した。1.0％（ｗ／ｗ）のEuを含有す
る白色無色のフレーク0.65gが得られた。WS＞50mg／m
l。SRRE 0.45s-1mM-1。
例 17 US-A-2970141に記載されている方法に従つてデキストラ
ンをPOCl3を用いてホスホリル化することによつて製造
された、デキストラン燐酸（W74800および置換度0.1
3）2.0gを蒸留水200mlに溶解した。pH値を6.2に調節
し、蒸留水20ml中GdCl3・6H2O 0.40gの溶液を添加し、p
H値を5.9に調節し、遠心分離によつて不溶性の副生物を
除去し、水溶性の生成物を例１中記載されたとおり精
製、単離した。3.1％のGdを含有する白色のフレーク0.5
5gが得られた。WS 50mg／ml。SRRE 16s-1mM-1。
例 18 US-A-2516634に記載されている方法に従つてロウ状デン
プンを酸化エチレンでヒドロキシエチレン化することに
よつて製造された、ヒドロキシエチルデンブン（W131
000および置換度0.52）2.0gを乾燥DMSO 60mlに溶解し、
例３中のとおり製造されたDTPAのビス無水物1.7gを添加
し、混合物を外温において16時間撹拌した。蒸留水100m
lの添加下、氷浴中この溶液を冷却した。溶液を30分間
撹拌し、pH値を6.0に調節した。水20ml中NiCl2・6H2O
1.23gの溶液を添加し、pH値を5.0に調節し、混合物を外
温において30分間撹拌した。このテンプン誘導体を、例
１中記載されたとおり精製、単離した。8.5％（ｗ／
ｗ）のNiを含有する緑色のフレーク3.6gが得られた。WS
＞5mg／ml。SRRE 0.01s-1mM-1。
例 19 D.C.リーグウオーターおよびJ.B.ルーテンによつてSt
rke 23（1971）430に記載されている方法に従つてトウ
モロコシデンプンのヒドロキシプロピル化によつて製造
された、ヒドロキシプロピルデンプン（W49000および
置換度0.75）2.0gを乾燥DMSO 100mlに溶解し、EDTAのビ
ス無水物（例11中のとおり製造）1.03gを添加し、この
混合物を外温において16時間撹拌した。この混合物を冷
却し、蒸留水100mlを添加し、pH値を6.2に調節した。外
温において６時間撹拌して後、蒸留水20ml中GdCl3・6H2
O 1.79gの溶液を添加し、pH値を5.8に調節し、例１中記
載されたとおり生成物を精製、単離した。4.7％（ｗ／
ｗ）のGdを含有する帯黄色のフレーク3.4gが得られた。
WS＞50mg／ml。SRRE 10.5s-1mM-1。
例 20 カルボキシメチルセルロースナトリウム、W90000およ
び置換度0.8〔ブラノース、ハーキユリーズ・Inc.,（米
国デラウエア州、ウイルミントン）ブラノースは登録商
標である〕2.0gを蒸留水200mlに溶解し、pH値を6.0に調
節し、蒸留水50ml中CuSO4・5H2O 0.41gの溶液の添加し
た。pH値を5.2に調節し、例１中記載されたとおり生成
物を精製、単離、乾燥した。2.2％（ｗ／ｗ）のCuを含
有する青色のフレーク1.7gが得られた。WS＞25mg／ml。
SRRE0.8 s-1mM-1。
例 21 カルボキシメチルセルロースナトリウム、W90000およ
び置換度0.8〔ブラノース、ハーキユリーズ・Inc.,（米
国デラウエア州ウイルミントン）〕2.0gを蒸留水200ml
に溶解し、pH値を5.6に調節し、蒸留水50ml中GdCl3・6H
2O 160mgの溶液を添加した。pH値を5.2に調節し、溶液
を２時間撹拌し、例１中記載されたとおり生成物を精
製、単離した。2.7％（ｗ／ｗ）のGdを含有する白色の
フレーク1.4gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 5.8s-1m
M-1。
例 22 外温において乾燥DMSO 200ml中イヌリン〔シグマNo.I-3
754、シグマ・ケミカル・カンパニー（米国セントルイ
ス）シグマは登録商標である〕10gの溶液にDTPAのビス
無水物7.0gを添加した。この混合物を外温において20時
間撹拌し、次いで溶液を凍結乾燥した。固形物を蒸留水
250mlに再溶解し、溶液を一夜撹拌し、pH値を5.0に調節
した。蒸留水75ml中GdCl3・6H2O 8.0gの溶液を添加し、
pH値を5.5に調節し、溶液を１時間撹拌した。この混合
物を0.9％（ｗ／ｗ）のNaCl、次いで蒸留水を用いて限
外過にかけた。水溶液を蒸発させ、生成物を50℃にお
いて真空乾燥した。9.8％（ｗ／ｗ）のGdを含有する白
色の固体13.1gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 6.6s-1
mM-1。
例 23 シユクロースおよびエピクロロヒドリンの共重合体、
w70000（フイコル70、フアルマシア・フアイン・ケミカ
ルスAB,スエーデン国ウプサラ）2.0gを乾燥しDMS O200m
lに溶解した。EDTAのビス無水物1.03gを添加し、混合物
を外温において16時間撹拌した。蒸留水100mlの添加
下、氷‐水浴中反応混合物を冷却し、pH値を5.8に調節
した。蒸留水20ml中MnCl2・4H2O 0.88gの溶液を添加し
た。pHを5.7に調節し、例１中記載されたとおり生成物
を精製、単離した。0.3％（ｗ／ｗ）のMnを含有する白
色のフレーク2.8gが得られた。WS＞50mg／ml。SRRE 19.
2s-1mM-1。
例 24 例23中記載されたとおりシユクロースとエピクロロヒド
リンとの共重合体、w40000（フイコル400、フアルマ
シア・フアイン・ケミカルスAB,スエーデン国ウプサ
ラ）2.0gにEDTAを結合させて、EDTA交叉結合型シユクロ
ースの溶液を得た。蒸留水20ml中FeCl3・6H2O 1.4gの溶
液を添加し、pHを5.7に調節し、例１中記載されたとお
り生成物を精製、単離した。2.7％（ｗ／ｗ）のFeを含
有する褐色のフレーク3.2gが得られた。WS＞50mg／ml。
SRRE 0.5s-1mM-1。
例 25 J.F.デズローによつてInorg.Chem.,19（1980）1319に記
載されている方法に従つて1,4,7,10-テトラアザシクロ
ドデカン‐Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ‐テトラ酢酸（DOTA）
を製造し、Biochem.Biophys.Res.Comm.,77（1977）581
に記載されている混合無水物法、或いは例１中記載され
ているカルボジイミド法に従つて、次のとおりグリシン
ベンジルエステルと反応させた。DMSO中Ｎ‐（3-ジメチ
ルアミノプロピル）‐Ｎ′‐エチル‐カルボジイミド塩
酸塩6.7gとＮ，Ｎ‐4-ジメチルアミノピリジン400mgと
の溶液に乾燥DMSO中DOTA 12.8gに注意深く添加した。30
分後グリシンベンジルエステル‐p-トルエンスルホネー
ト10.6gおよびＮ‐メチルモルホリン3.21gを１時間の間
に滴加した。この溶液を22時間撹拌し、凍結乾燥した。
残留物を水に溶解し、pH2および10においてクロロホル
ムで数回洗浄した。得られた水溶液を蒸発させ、粗生成
物をエタノール／水で洗浄した。
DOTA-グリシン‐ベンジルエステル1.0gを蒸留水に溶解
し、それにGdCl3 670mgを添加し、撹拌下混合物を80℃
に加温した。NaOHでpHを10〜11に調節し、撹拌を１時間
継続した。透明でない溶液の冷却の後、pHを５〜６に調
節し、溶液は透明になつた。溶媒を蒸発させ、残留物を
DMSOにとつた。この生成物を、デキストランw40000
（デキストランT40、フアルマシア・フアイン・ケミカ
ルスAB、スエーデン国ウプサラ）2.0gに、TTHAについて
例１に記載されたとおり結合させ、その中に記載された
方式で透析した。凍結乾燥して1.9％（ｗ／ｗ）のGdを
含有する白色のかさ高い生成物2.1gを得た。
WS＞50mg／ml。SRRE 16.8s-1mM-1。
例 26 例６に従つてガドリニウム（III）DTPA-デキストラン4
0、425mgを製造し、0.9％NaClの水溶液10mlに溶解し
た。この溶液を無菌過し、10mlバイアルに充填した。
この溶液はGd 2mg／mlを含有していた。
例 27 ユーロピウム（III）デキストランホスフエート200mgを
例16に従つて製造し、蒸留水100mlに溶解した。カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（ブラノース、ハーキ
ユリーズInc.,米国デラウエア州ウイルミントン）2.0g
もこの溶液に溶解し、この溶液を100mlのびんに充填し
た。この溶液はEu 20μｇ／mlを含有していた。
例 28 例22に従つてガドリニウム（III）DTPA-イヌリン306mg
を製造し、0.9％（ｗ／ｖ）NaClの水溶液に溶解した。
この溶液を無菌過し、10mlバイアルに充填した。この
溶液はGd 3mg／mlを含有していた。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非放射性で常磁性の金属種を含有する水溶
    性巨大分子化合物を含む診断剤であって、少なくとも１
    種の非放射性常磁性金属種が化学的に結合されている、
    生理学的に耐容性であり、水溶性であり、ヒドロキシル
    基を含有しており、そして重量平均分子量（ｗ）が少
    なくとも40000の巨大分子である生成物から成り、該巨
    大分子生成物が重合体及び重合型の炭水化物、並びに重
    合型糖アルコール及びそれらの誘導体よりなる群から選
    択される少なくとも１種の材料よりなることを特徴とす
    る、前記の診断剤。
  2. 【請求項２】該巨大分子生成物の平均分子量（ｗ）が
    少なくとも50000である特許請求の範囲第１項記載の診
    断剤。
  3. 【請求項３】該巨大分子生成物の平均分子量（ｗ）が
    少なくとも70000である特許請求の範囲第２項記載の診
    断剤。
  4. 【請求項４】該巨大分子生成物が動物体内において分解
    可能な材料である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
    １項に記載の診断剤。
  5. 【請求項５】該巨大分子生成物がヒドロラーゼによって
    分解可能な材料である特許請求の範囲第４項記載の診断
    剤。
  6. 【請求項６】該巨大分子生成物が水溶性環状または非環
    状多糖類からなる特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  7. 【請求項７】該巨大分子生成物がデキストラン、デンプ
    ンおよびそれらの誘導体から選択される水溶性物質から
    なる特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  8. 【請求項８】該非放射性で常磁性の金属が原子番号21〜
    29、42、44及び57〜70を有する元素の群から選択される
    特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の診断
    剤。
  9. 【請求項９】該非放射性で常磁性の金属がガドリニウ
    ム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホル
    ミウム、マンガン、鉄、ニッケル、クロム及び銅よりな
    る群から選択される特許請求の範囲第８項記載の診断
    剤。
  10. 【請求項１０】該常磁性金属がガドリニウムである特許
    請求の範囲第９項記載の診断剤。
  11. 【請求項１１】溶液状態で該巨大分子化合物が荷電しな
    いように該常磁性金属種が荷電している特許請求の範囲
    第１〜10項のいずれか１項に記載の診断剤。
  12. 【請求項１２】該非放射性で常磁性の金属種がキレート
    コンプレックスの形態で該巨大分子生成物に化学的に結
    合している特許請求の範囲第１〜11項のいずれか１項に
    記載の診断剤。
  13. 【請求項１３】該常磁性金属種がキレートコンプレック
    ス中で、金属配位原子の１つが窒素素子であり他が窒
    素、酸素または硫黄原子であるキレート環中に化学的に
    結合している特許請求の範囲第12項記載の診断剤。
  14. 【請求項１４】該常磁性金属種がキレートコンプレック
    ス中で、アミノポリカルボン酸またはその誘導体の残基
    であるキレート形成基により化学的に結合している特許
    請求の範囲第12または13項記載の診断剤。
  15. 【請求項１５】該常磁性金属種がキレートコンプレック
    ス中で、それ自身巨大分子生成物の基本分子にエステル
    結合を介して結合されているキレート形成基により化学
    的に結合されている特許請求の範囲第12〜14項のいずれ
    か１項に記載の診断剤。
  16. 【請求項１６】該常磁性金属種がキレートコンプレック
    ス中で、それ自身巨大分子生成物の基本分子にアミド結
    合を介して結合されているキレート形成基により化学的
    に結合されている特許請求の範囲第12〜14項のいずれか
    １項に記載の診断剤。
  17. 【請求項１７】該常磁性金属種がキレートコンプレック
    ス中で、それ自身巨大分子生成物の基本分子に橋かけ基
    を介して結合されているキレート形成基により化学的に
    結合されている特許請求の範囲第12〜14項のいずれか１
    項に記載の診断剤。
  18. 【請求項１８】更に少なくとも１種の医薬用担体又は賦
    形剤よりなる特許請求の範囲第１〜17項のいずれか１項
    に記載の診断剤。
  19. 【請求項１９】更に粘度増強剤及び（又は）滲透性調節
    剤よりなる溶液形態の特許請求の範囲第18項記載の診断
    剤。
  20. 【請求項２０】水溶液の形態の特許請求の範囲第18項記
    載の診断剤。
  21. 【請求項２１】該巨大分子化合物が、重量平均分子量40
    000のデキストランに重量比1:2での反応により結合され
    たトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸残基により化学
    的に結合された常磁性金属種としてのガドリニウム（II
    I）イオンよりなり、そして該化合物がガドリニウムを
    1.0重量％含有する特許請求の範囲第１項記載の診断
    剤。
  22. 【請求項２２】該巨大分子化合物が、重量平均分子量70
    000のデキストランとジエチレントリアミンペンタ酢酸
    のビス無水物との反応により該デキストランに結合され
    たジエチレントリアミンペンタ酢酸残基により化学的に
    結合された常磁性金属種としてのガドリニウム（III）
    イオンよりなり、そして該化合物がガドリニウムを4.7
    重量％含有する特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  23. 【請求項２３】該巨大分子化合物が、重量平均分子量40
    000のデキストランと1,4,7,10-テトラアザシクロドデカ
    ン‐N,N′,N″,N‐テトラ酢酸のグリシンベンジルエ
    ステルとの重量比2:1での反応により該デキストランに
    結合された1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン‐N,
    N′,N″,N‐テトラ酢酸残基により化学的に結合され
    た常磁性金属種としてのガドリニウム（III）イオンよ
    りなり、そして該化合物が1.9重量％のガドリニウムを
    含有する特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  24. 【請求項２４】該巨大分子化合物が、重量平均分子量70
    000で置換度0.16のチオデキストランにより化学的に結
    合された銅（II）イオンよりなり、そして1.6重量％の
    銅を含有する特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  25. 【請求項２５】該巨大分子化合物が、重量平均分子量49
    000で置換度0.75のヒドロキシプロピルデンプンとエチ
    レンジアミンテトラ酢酸のビス無水物との重量比2:1.03
    での反応により該ヒドロキシプロピルデンプンに結合さ
    れたエチレンジアミンテトラ酢酸残基により化学的に結
    合された常磁性金属種としてのガドリニウム（III）イ
    オンよりなり、そして該化合物が4.7重量％のガドリニ
    ウムを含有する特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
  26. 【請求項２６】少なくとも１種の医薬用担体又は賦形剤
    と、少なくとも１種の非放射性で常磁性の金属種が化学
    的に結合されている生理学的に耐容性であり、水溶性で
    あり、ヒドロキシル基を含有しておりそして重量平均分
    子量（ｗ）が少なくとも40000の巨大分子である生成
    物を混合する（該巨大分子生成物は、重合体及び重合型
    炭水化物、並びに重合型糖アルコール及びそれらの誘導
    体よりなる群から選択される少なくとも１種の材料より
    なる）ことを特徴とする、非放射性で常磁性の金属種を
    含有する診断剤の製法。
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