JP4031041B2 - カスケード―ポリマー錯体とその製造法、ならびに該錯体を含む医薬品 - Google Patents

Description

本発明は、特許請求に記載されている新規のカスケード−ポリマー錯体、該錯体を含む薬品、該錯体の診断および治療への応用、ならびに該化合物と薬品の製造方法に関する。
現在新規画像装置である核スピン断層撮影装置（ＭＲＩ）とコンピューター断層撮影装置（ＣＴ）［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R)、Ｐｒｏ Ｈａｎｃｅ^(R)、Ｕｌｔｒａｖｂｉｓｔ^(R)とＯｍｎｉｓｃａｎ^(R)）用に臨床応用されている造影剤は体の細胞外部（血管内や間質）に配分される。この様な配分でとらえられる体容積はおよそ体全体の２０％である。
臨床的には、細胞外ＭＲＩ−造影剤はその配分が極めて局所的であるということから、特に脳内および脊髄の疾患の経過診断に効果を発揮する。健常な場合、脳内ならびに脊髄内には血液−脳−関門があるため、細胞外造影剤は血管内に侵入できない。血液−脳−関門の傷害を伴う疾患（例えば悪性腫瘍、炎症、脱ミエリン性疾患等）が脳内部で生じると、部分的に細胞外造影剤（Ｓｃｈｍｉｅｄｌら．，星状細胞性グリオーマに於ける血液−脳−関門透過性のＭＲＩ：小分子と大分子造影剤の応用、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．２２：２８８，１９９１）に対する血管の通過性（透過性）が増大する。この血管透過性の傷害を利用して、正常組織に比べて高い陰影を有する患部組織を知ることができる。
脳や精髄以外の組織については、上記の造影剤に対するこの様な透過性関門の存在は知られていない（Ｃａｎｔｙら．，非イオン性造影剤の心筋細胞外空間への迅速侵入。転移時間と血液容積の放射線を用いた計測に対する影響。Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８４：２０７１，１９９１）。従って、問題の組織の血管透過性や細胞外空間を利用した造影剤の組織への集中は不可能である。上記造影剤を利用する上で、血管とその周囲の間質の空間を区別することはできない。
特に血管を描写する場合には、造影剤としては血管空間（血管腔）内だけに配分されるものが望まれる。この様な血液−蓄積−剤を用いると、核スピン断層撮影を利用することで血行の悪い組織と良好な血流組織とを区別することができ、虚血組織の診断が可能になる。血管造影剤を利用すると、梗塞組織についてもその局所の貧血状態から周囲の健常組織もしくは虚血組織と区別することができる。このことは例えば局所性貧血と心臓硬塞とを区別するこ上で特に重要である。
これまで心臓血管病（西側先進国の死因となる第一の病気）が疑われる患者の多くに対して侵襲的診断検査が行われている。現在のところ血管造影検査としてはヨード含有造影剤を用いたレントゲン診断が最も多く行われている。この検査には様々な欠点がある：該検査には放射線被曝のリスク、ならびにＮＭＲ−造影剤に比べて極めて高い濃度のヨード含有造影剤を使用しなければならないことによる不都合ならびに不可が伴う。
従って、血管腔を描写できる（血液−プール−剤）ＮＭＲ−造影剤が求められている。この化合物は応用性に優れ、高い作用効果（ＭＲＩにおけるシグナル強度の増加）を有していなければならない。
これまでのところ高分子ならびに生体分子と結合した錯体型化合物を利用して、この問題の一部を解決しようとする初期型造影剤は、極めて限られた効果しか発揮していない。
例えば、ヨーロッパ特許申請番号０ ０８８ ６９５ならびに０ １５０ ８４４記載の、錯体内に若干数の弱電性中心を入れて完全な像を固定する試みは成功していない。
生体高分子内に錯体単位を複数導入して必要な金属イオンの数を増やす場合、この作業によってこれらの生体分子のもつ親和性や／あるいは特異性に許容できない影響が及ぶ［ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４，１１５８（１９８３）］。
一般には高分子は血管造影用の造影剤に適している。しかし、アルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８７；１６２：２０５）をラットに静脈注射した場合、２４時間後に肝臓組織に達する量は投与量のおよそ３０％でしかない。また、それ以外の形で２４時間以内に排泄される量は投与量の２０％に過ぎない。
高分子であるポリリジン−ＧｄＤＴＰＡ（ヨーロッパ特許申請、公開番号０ ２３３ ６１９）は同時に血液−プール−剤としても好適である。しかし、この化合物は製造の工程で様々な大きさの分子の混合体となる。ラットを用いた排泄試験より、この高分子は腎臓の糸球体での濾過により未変化のまま排泄されることが示された。ポリリジン−ＧｄＤＴＰＡを合成することも可能であるが、その場合でも腎臓の毛細血管の糸球体濾過で通過できず、そのまま体内に留まってしまう大きさの高分子を含んでいる。
例えばデキストランの様な炭水化物を基礎にした高分子が報告されている（ヨーロッパ特許出願、公開番号０ ３２６ ２２６）。この化合物の欠点は、通常シグナル増強弱電性カチオンをおよそ５％しか保有していないことである。
ヨーロッパ特許出願番号０ ４３０ ８６３記載のポリマーは、従来のポリマーとは異なりその大きさとモル量は不均一ではない。しかし、このポリマーでさえ排泄、応用性ならびに／あるいは効果に関して完全では無い。
従って、上記の欠点を有しない血管疾患を発見し、位置特定ができる新規の診断薬を開発する必要がある。本発明はこの課題を解決した。
本発明の錯体は、様々なリガンドと錯体を形成する窒素含有のカスケード−ポリマー、と元素番号２０−２９、３９，４２、４４ないし５７−８３の元素と場合によっては無機および／あるいは有機体カチオンからなる少なくとも１６個のイオン、そしてアミノ酸、あるいはアミン酸アミドから成り、場合によってはアシル化アミノ基を含んでおり、さらに驚くべきことに前記の従来の造影剤の欠点を示さないＮＭＲ−ならびにレントゲン−診断薬の製造に極めて適したものである。
本発明による錯体形成カスケード−ポリマーは次の一般式Ｉにより表すことができ、
Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−<Ｗ−Ｋｗ>ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ）
式中：
Ａは基本繰り返し数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、
ＸおよびＹは互いに独立した、繰り返し数がｘもしくはｙの直接結合体もしくはカスケード繰り返し単位を表わし、
ＺおよびＷは互いに独立した、繰り返し数がｚもしくはｗのカスケード繰り返し単位を表わし、
Ｋは錯体形成体のその他の部分を表わし、
ａは２から１２の間の数字であり、
ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、さらに少なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、繰り返し数の積が１６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、少なくともカスケード繰り返し単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７，１０−テトラアザシロオドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン繰り返し単位から成っている。
カスケード核Ａとしては以下が好適である：
窒素原子、

式中：
ｍとｎは１から１０の数字であり、
ｐは０から１０の数字であり、
Ｕ¹はＱ¹あるいはＥであり、
Ｕ²はＱ²あるいはＥであり、
Ｅは次の基を意味し、

当該式中：
ｏは１から６の数字であり、
Ｑ¹は水素もしくはＱ²であり、そして
Ｑ²は直接結合である。
ＭはＣ¹−Ｃ¹⁰−アルキレン鎖であり、場合によっては１から３の酸素原子により中断され、また／あるいは場合によっては１から２のオキソ基により置換され、
Ｒ⁰は分枝した、あるいは分枝していないＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基、アミノ基、炭酸基もしくは式

で表される構造であり、
当該式中のＱ²は基本倍数ａに等しい。
カスケード各の最も単純な例は、最初の３個の繰り返し単位ＸもしくはＹ（Ｘが直接結合の場合）又はＺ（ＸとＹが直接結合の場合）よりなる”内部層”（ジェネレーション１）中に３個の結合（基本倍数）を有する窒素原子である；別の式では：基本のカスケード開始体アンモニアＡ（Ｈ）ａ＝ＮＨ₃の３個の水素原子が３個の繰り返し単位ＸもしくはＹあるはＺで置換されている。この場合カスケード核Ａ内の数Ｑ²は基本倍数数ａである。
繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷはＱ¹が１個の水素原子もしくはＱ²であるかＱ²が直接結合である−ＮＱ¹Ｑ²−基を含んでいる。いずれの繰り返し単位（例えばＸ）に含まれる数Ｑ２も各単位の繰り返し倍数に等しい（例えばＸの場合はｘ）。全ての倍数の積ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗはカスケード錯体中に結合した錯体形成体−残基Ｋ中の数に等しい。本発明によるポリマーはその分子中に少なくとも１６、最大６４の残基Ｋを含み、それぞれのＫは最大３個の（２価イオンの場合）、上記整数の元素を、好ましくはイオンの形で結合できる。
最後のジェネレーション、即ち錯体結合体−残基Ｋに結合した繰り返し単位ＷはＮＨ−基（Ｑ¹が水素原子でありＱ²が直接結合である−ＮＱ¹Ｑ²）でＫと結合しているが、−方その前にある繰り返し単位はＮＨＱ²−基（例えばアシル化反応により）やＮＱ²Ｑ²−基（例えばアルキルか反応により）を介して相互に結合することができる。
本発明によるカスケード−ポリマー−錯体は、分子中に少なくとも２個の繰り返し単位が異なっているジェネレーションを最大１０個持ち（即ちそれぞれの分子中に１個以上の繰り返し単位Ｘ、ＹならびにＺが存在している）、好ましくは２から４個のジェネレーションを持る。
好ましいカスケード核Ａとしては、前記一般式中：
ｍが１−３の数値で、さらに好ましくは１であり、
ｎが１−３の数値で、さらに好ましくは１であり、
ｐが０−３の数値で、さらに好ましくは１および３であり、
ｏが１−２の数値で、さらに好ましくは１であり、
Ｍが−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、あるいはＣＨ₂ＣＯ−基であり、
Ｒ⁰が−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−あるいはＮＯ₂−基である。
別の好ましいカスケード核Ａは、前記８つの一般式の内の第２式と第４式のカスケードであり、特に次の一般式であって、

式中のｏを有するＥ基のＵ¹とＵ²は数字の１もしくは２である。
さらに好ましいカスケード核Ａ（Ｈ）ａの例を示す：
（括弧内には直近のジェネレーションの構成を、括弧に続く基で単−あるいは二置換した例の基本倍数ａを示している）
トリス（アミノエチル）アミン （ａ＝６〜３）；
トリス（アミノプロピル）アミン （ａ＝６〜３）；
ジエチレントリアミン （ａ＝５〜３）；
トリエチレンテトラアミン （ａ＝６〜４）；
テトラエチレンペンタミン （ａ＝７〜５）；
１，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゾル （ａ＝６〜３）；
トリメシン酸トリアミド （ａ＝６〜３）；
１，４，７−トリアザシロノナン （ａ＝３）；
１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン （ａ＝４）；
１，４，７，１０，１３−ペンタアザシロペンタデカン（ａ＝５）；
１，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン （ａ＝４）；
１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシロオクタデカン（ａ＝６）；
１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカア
ザシロトリアコンタン （ａ＝１０）；
テトラキス（アミノメチル）メタン （ａ＝８〜４）；
１，１，１−トリス（アミノメチル）エタン （ａ＝６〜３）；
トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン （ａ＝６〜３）；
２，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン （ａ＝６〜３）；
１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド（ａ＝８〜４）；
３，３’，５，５’−ジフェニルエーテル−テトラカルボン酸アミ
ド （ａ＝８〜４）；
１，２−ビス［フェノキシタン］−３’，３”，５’，５”−テト
ラカルボン酸アミド （ａ＝８〜４）；
１，４，７，１０，１３，１６，２１，２４−オクタアザバイシク
ロ［８．８．８．］ヘキサコサン （ａ＝６）。
カスケード核Ａは純粋に形式的に定義されたものであり、従ってカスケード核Ａと第１の繰り返し単位は純粋に形式的に区別することができるため、実際に合成にあたっては所望のカスケード−ポリマー−錯体とは独立して選択できるだろう。例えば実施例４で用いているトリス（アミノエチル）−アミン自体は、カスケード核Ａ（Ａについて最初に記載されたｍ＝ｎ＝ｐ＝１、Ｕ１＝Ｅでｏは数字１であり、Ｕ¹＝Ｕ²＝Ｑ²である一般式に同じ）であるが、同時に３個ある繰り返し単位の第１ジェネレーション

（Ｅの定義に同じ）である窒素原子（＝カスケード核Ａ）とでもある。
カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷは相互に独立して次式により定められる。

式中：
Ｕ¹はＱ¹もしくはＥであり、
Ｕ²はＱ²もしくはＥであり、かつ
Ｅは次式で表される基であり、

当該式中：
ｏは１から６の数字であり、好ましくは１から２の間の数字であり、
Ｑ¹は水素原子もしくはＱ²であり、
Ｑ²は直接結合である。
Ｕ³は−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｏ鎖もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−であり、好ましくはＣ₁−₁₀アルキレン鎖であり、場合によっては１から１０、好ましくは１から２個の酸素及び／又は１から２個の−Ｎ（ＣＯ）_q−Ｒ²−で、好ましくは１から２個のフェニレン−及び／又は
１から２個のフェニレンオキシ残基で分断されておりそして／または場合によっては１から２個のオキソ−、チオキソ−、カルボキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルカルボキシ−，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基で置換され、その場合の式中：
ｑは０もしくは１であり、また
Ｒ²は水素原子、メチル−あるいはエチル残基であり、場合によっては１−２個のヒドロキシ基もしくは１個のカルボキシ基に置換されることもあり、
Ｌは水素原子もしくは次式である。

Ｖはメチン基

であり、この場合にはＵ⁴は直接結合であるか基Ｍであり、またＵ⁵はＵ³である、あるいは
Ｖは次式の基であり、

この場合にはＵ⁴とＵ⁵は同一であり、直接結合もしくは基Ｍであり、そして
Ｕ⁵'は基Ｍであり、また
Ｕ⁶は次式の基であるか、

もしくは直接結合であり、
少なくともカスケード繰り返し単位の一つは上記１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−もしくは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−繰り返し単位である。好ましい繰り返し単位は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−繰り返し単位である。
好ましいカスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびＷは、上記一般式中の残基Ｕ³が−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＯＣＨ₂−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−であり、残基Ｕ⁴が直接結合であるか、−ＣＨ₂ＣＯ−であり、残基Ｕ⁵は直接結合、−（ＣＨ₂）_4-、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−，ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−であり、残基Ｅは

基の一つである。
以下、カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、ＺならびにＷの例を示す：
−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−；
−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜；
−ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−；
−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）（ＣＨ₂）₄Ｎ＜；
−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；
−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂；
−ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；
−ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂；
−ＣＯＣＨ₂ＮＨ−；
−ＣＯＣＨ₂Ｎ＜；
−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂；
−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂；
−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂］₂；
−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂］₂；
−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂］₂；
−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂］₂；
−ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂］₂；
−ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＜）₂］₂；
−ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ＜；

錯体形成体−残基Ｋは一般式ＩＡ、ＩＢならびにＩＣにより表される：

式中：
Ｒ¹は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２−４４もしくは５７−８３の金属イオン当量であり、
Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１−２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換され、
Ｒ³は

Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ−、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり、
Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、
Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレンオキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿素−、１−チオ尿素−、１−２個のカルボキアルキルイミノ−、１−２個のエステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−および／または１−５個の窒素−原子を含み、そして／または場合によって１−５個のヒドロキシ−、１−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−および／または１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒドロキシ基によって置換を受けている場合もあり、
Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−あるいは−ＮＨＣＳ−α基であり、
αは最後のジェネレーションである繰り返し単位Ｗの末端の窒素原子の結合部位を示す。
好ましい錯体形成体−残基−Ｋは一般式ＩＡである。
さらに好ましい錯体形成体−残基Ｋは上記一般式ＩＡにおけるＵ⁷がＣ₁−Ｃ₂₀−、好ましくはＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレン鎖であり、−ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−基を含み、そして／または−ＣＯＯＨ，−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基で置換されたものである。
Ｕ⁷例として以下の基を示す。
−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−Ｃ₆Ｈ₁₀−、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、
−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、

−ＣＨ₂ＮＨＣＳＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₄−Ｃ₆Ｈ₄−、
−ＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−、
−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂−、

特に好ましくはＵ⁷はＣＨ₂−基である。
Ｒ⁴の例として以下の基を示す：
−ＣＨ₃，−Ｃ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ，
−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）₆ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ
好ましくは水素原子とメチル基であり、
Ｔは好ましくは−ＣＯ−α−基である。
本発明の物質をＮＭＲ−診断に用い場合には、錯体塩の中心イオンが永久磁性体でなければならない。特に原子番号２１−２９，４２，４４ならびに５８−７０の元素の２価−および３価のイオンである。好適なイオンは例えばクロム（III）−，鉄（II）−、コバルト（II）−、ニッケル（II）−、銅（II）−、プラセオジム（III）−，ネオジム（III）−、サマリウム（III）−ならびにイットリウム（III）−イオンである。強い磁性モーメントを持つことから、ガドリニウム（III）−、テリビウム（III）−、ジスプロシウム（III）−、ホルニウム（III）−、エルビウム（III）−、マンガン（II）−、ならび鉄（III）−イオンは特に好適である。
レントゲン診断に当該発明の物質を応用する場合には、レントゲン線を十分に吸収するために原子番号が大きな元素を中心イオンにする必要がある。その為には生理学的に利用可能な、原子番号２１−２９，３９、４２，４４，５７−８３の元素を中心イオンに持つ錯体塩を含む物質が好適であることが判明している；例としてはランタン（III）−イオンと前記に属するランタノイド系のイオンである。
本発明のカスケード−ポリマー−錯体は少なくとも前記元素番号の元素のイオンを少なくとも１６個含んでいる。
中心イオンにより置換されずに残った酸性水素原子は、場合によってはその全てもしくは一部を無機性および／もしくは有機性の塩基やアミノ酸、あるいはアミノ酸アミドによって置き換えることができる。
好適な無機性カチオンとしてはリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンであり、ナトリウムイオンが特に好適である。好適な有機性塩基のカチオンは、１級、２級、あるいは３級アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンイオンであり、特にＮ−メチルグルカミンのイオンが好適である。好適なアミノ酸カチオンとしてはリジン、アルギニン、ならびにオルニチンのカチオン、ならびにアミドと酸性もしくは中性アミノ酸である。
分子量が１０，０００−８０，０００Ｄ、好ましくは１５，０００−４０，０００である当該発明の化合物が上記の所望の特性を示す。これらの化合物には、その応用に必要な数の金属イオンが錯体として安定に結合している。
これら化合物は、例えば腫瘍の様な血管透過性が高い部位に集積するため、例えば組織への灌注に利用して組織血液量を求めたり、弛緩時間を短くしたり、あるいは血液密度を選択に低下させたり、血管の透過性を画像として表現できる可能性がある。この様な生理学的情報はＧｄ−ＤＴＰＡ［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R)］の様な細胞外造影剤の注射では得ることができない。この様な観点から、最新の画像診断法である核スピン断層撮影やコンピューター断層撮影といった最新の画像診断への応用も考えられる：悪性腫瘍の鑑別診断や、血流減少による疾患（例えば心筋症）の初期、血管病における血管造影や（無菌性あるいは感染性の）炎症の発見と診断である。
他の細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ^(R)］に比べ優れている点は、核スピン断層撮影の造影剤としての効率が高いことであり（弛緩効果が高い）、診断に必要な量を少なくすることができることである。また、本発明による造影剤は血液と浸透圧が等しい液体に処方されているため、体に対する浸透圧負荷が少なく、従って本物質による毒性は低い（毒性閾値が高い）。投与量が少なく、毒性閾値が高くなることから、前記の画像診断法に於いて造影剤として使った場合、その安全性は有意に高くなる。
例えばデキストランの様な炭水化物をベースにした高分子造影剤（ヨーロッパ特許公開、公開番号０ ３２６ ２２６）と比較した場合、−一般に使用されているもの−該造影剤のシグナル強化常時磁性カチオンの含有率は通常約５％に過ぎないのに対し、本発明のポリマー錯体での含有率は通常は２０％である。従って本発明の高分子は、分子当たりのシグナル強度が強く、炭水化物をベースとした高分子造影剤に比べ核スピン断層撮影に必要な量が非常に少なくなる。
本発明のポリマー−錯体を利用して、均一な特定分子量の高分子を作成、製造することができる。そうすることで高分子の大きさを血管の中からはゆっくりとしか出ていくことができないが、しかし径が３００−８００オングストロームである腎臓の毛細血管を通過するには十分な小い大きさに正確に調整することができる。
その他の当業者の技術レベルにあるポリマー−化合物と比較とした場合、本発明のカスケード−ポリマー−錯体は排泄性、効率、安定性ならびに／あるいは実用性に優れている。
本発明の別の利点は、親水性あるいは親油性リガンド、大環状型あるいは開環型リガンド、小分子もしくは大分子リガンドを持った多数の錯体を扱うことができる点である。
本発明のカスケード−ポリマー錯体は次の一般式Ｉ’の化合物、
Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−βｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝ａ （Ｉ）
（式中：
Ａは基本倍数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、
ＸおよびＹは互いに独立した、複製倍数がｘならびにｙの直接結合体もしくはカスケード複製単位を表わし、
ＺおよびＷは互いに独立した、複製倍数がｚならびにｗのカスケード複製単位を表わし、
ａは２から１２の間の数字であり、
ｘ、ｙ、ｚならびにｗは相互に独立した１から４の間の数字であり、そして
βは繰り返し単位Ｗの最後のジェネレーションの末端のＮＨ−基の結合状態を意味しており、
かつ少なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、その繰り返し回数の積が
１６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４であり、
さらに、少なくともカスケード複製単位Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗの一つが１，４，７，１０−テトラアザシロオドデカン−か１，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン繰り返し単位である。）
を、一般式ＩＡ’、ＩＢ’、あるいはＩＣ’の錯体もしくは錯体形体：

（式中：
Ｒ１’は互いに独立しており、水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２−４４もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、
Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１−２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、
Ｒ³'は

Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレンオキシ基により分断される例もあり、かつ／あるいは１−５個のヒドロキシ−、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり、
Ｒ⁵は水素分子もしくはＲ⁴であり、
Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレンオキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカルボキシアルキルイミノ−、１−２個のエステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個の窒素−原子を含み、さらに／あるいは場合によって１−５個のヒドロキシ−、１−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−ならびに／もしくは１−３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒドロキシ基によって置換を受けており、
Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−基であり、
Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキシル基であり、
さらにＫ’が錯体である場合には−置換基Ｒ¹の少なくとも２つ（２価金属の場合）もしくは３つ（３価金属の場合）は上記元素の金属当量であり、また望ましくは別のカルボキシル基は無機塩基および／あるいは有機塩基、アミノ酸もしくはアミン酸アミドの形で存在する。）
と反応せしめ、場合によってはカスケード−ポリマー−Ｋ’が錯体形成体である限りは−に含まれる保護基を公知の方法により原子番号２０−２９，３９，４２，４４ｍ、もしくは５７−８３の元素の金属酸素あるいは金属塩の少なくとも１で交換し、またさらに場合によっては引き続きカスケード−ポリマー−錯体内に含まれる酸性水素原子の全て、あるいは一部が無機塩基および／または有機塩基、アミノ酸もしくはアミノ酸アミドのカチオンによって置換されることもあり、またさらに存在する遊離型末端アミノ基も−金属錯体部の前後で−アシル化することにより製造する。
本発明の別の観点は一般式１’Ａで示される新規化合物であり、

式中：
Ｒ¹’は互いに独立した水素もしくは原子番号２０−２９、３９，４２−４４もしくは５７−８３の金属イオン当量、あるいは酸保護基であり、
Ｒ²は、水素原子、メチル−もしくはエチル残基であり、場合によっては１−２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換されており、
Ｒ³’は

Ｒ⁴は水素原子もしくは直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１−１０個の酸素原子、１個のフェニレン−、１個のフェニレンオキシ基により分断される例もあり、そして／または１−５個のヒドロキシ−、１−３個のカルボキシ−、１個のフェニル基場合により置換されることもあり、
Ｒ⁵は水素もしくはＲ⁴であり、
Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ−、１−３個のフェニレン−、１−３個のフェニレンオキシ−、１−３個のフェニレンイミノ−、１−５個のアミド−、１−２個のヒドラジド−、１−５個のカルボニル−、１−５個のエチレンオキシ−、１個の尿素−、１個のチオ尿素−、１−２個のカルボキシアルキルイミノ−、１−２個のエステル基、１−１０個の酸素−、１−５個の硫黄−ならび／もしくは１−５個の窒素−原子を含み、さらに／あるいは場合によって１−５個のヒドロキシ−、１−２個のメルカプト−、１−５個のオキソ−、１−５個のチオキソ−、１−３個のカルボキシ−、１−５個のカルボキシアルキル−、１−５個のエステル−ならびに／もしくは１−３個のアミノ基により置換された直鎖型、分枝型、飽和型あるいは不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１−２個のカルボキシ−、１−２個のスルフォン−もしくは１−２個のヒドロキシ基によって置換を受けており、
Ｔ’は−Ｃ^★Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−あるいは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−基であり、
Ｃ^★Ｏは活性化したカルボキシル基である。
該化合物は一般式Ｉのカスケード−ポリマー−錯体の製造のための重要な中間産物である。
錯体もしくは錯体形成体Ｋ’中の活性化カルボニル基Ｃ^★Ｏの例としては、無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルや塩酸がある。
錯体形成体−単位の導入を目的に前もって付加もしくはアシル化する場合は、所望の置換基Ｋ（遊離基に結合する）を持つ基質を用いるか、もしくは化学反応を利用して所望の置換基に直接付加もしくはアシル化する。
付加反応の例としては、イソシアン酸塩やイソチオシン酸塩からの置換があるが、その場合イソシアン酸塩をＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンの様な非プロトン性溶媒中で０から１００℃の温度、好ましくは０から５０℃の温度で置換することが好ましく、場合によってはトリエチレンアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリンの様な有機塩基を付加することがある。イソチオシアン酸塩からの置換は、通常は水あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはこれらの混合物といった低級アルコールやＤＭＦ、もしくはＤＭＦと水の混合物の様な水性溶媒中で０から１００℃の温度、好ましくは０から５０℃の温度で行い、場合によってはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフィンの様な有機性もしくは無規性の塩基、あるいは水酸化リチウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの様なアルカリ土類水酸化物やアルカリ水酸化物もしくは炭酸マグネシウムの様な炭酸塩を付加して行うこともある。
アシル化反応の例としては、当業者公知の方法［例えば、Ｊ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｗｉｎｉｔｚ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９６１）、Ｓ．９４３−９４５］による遊離型炭酸の置換がある。好都合なことに炭酸基はアシル化反応前に無水物や活性化エステル、あるいは塩酸塩の様な活性な型に変化することが知られている［例えばＥ．Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７９），Ｖｏｌ．１、Ｓ．６５−３１４；Ｎ．Ｆ．Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１２，１５７（１９６２）］。
活性化エステルによる置換の例は当業者公知の文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｂａｎｄ Ｅ５（１９８５），６３３］に示されている。当該反応は無水化反応に関する当該文献記載の条件下で実施することができる。しかし、塩化メチレン、クロロフォルムの様な非プロトン性溶媒を用いることもできる。
塩酸置換の例では、塩化メチレン、クロロフォルム、トルオールあるいはＴＨＦの様な非プロトン性溶媒だけが−２０℃から５０℃の間、好ましくは０から３０℃の間で使用できる。詳細は当業者公知の文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４），Ｂａｎｄ １５／２，Ｓ．３５５−３６４］中に記載されている。
酸保護基がＲ１’の場合、低級アルキル基、アリル基、ならびにアラルキル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基ならびにトリアルキルシリル基が該当する。
保護基の開裂が望まれる場合には、当業者公知の方法、たとえば水溶性アルコール性溶媒中での加水分解、水素化分解、アルカリを用いたエステルのアルカリ鹸化を０℃から５０℃の間の温度で、あるいは３級ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸を用いて実施できる。
リガンドもしくは錯体が不完全な場合に、必要な場合にはアミドもしくは半アミド中で末端アミノ基をアシル化することができる。例えば、無水酢酸、無水コハク酸あるいは無水ジグリコールによる置換がある。
所望の金属イオンの導入は、例えばドイツ公開番号３４ ０１ ０５２に記載されている方法を用いて実施できるが、その場合原子番号２０−２９、４２、４４、５７−８３の元素の金属酸化物あるいは金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物、硫酸鉛）を水および／または低級アルコール（メタノール、エタノール、あるいはイソプロパノール）中に溶解もしくは懸濁し、等量の錯体形成リガンドの溶液あるいは懸濁液を用いて置換し、必要な場合には引き続いて無機および／または有機塩基、アミノ酸、もしくはアミノ酸アミドのカチオンで酸の酸性水素原子を置換する。
所望の金属イオンを導入は錯体形成体１’Ａあるいは１’Ｂの工程、即ちカスケード−ポリマーへの重合前、だけでなく非金属性リガンド１’Ａ、１’Ｂあるいは１’Ｃの重合後でも実施できる。
その場合、例えばえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムあるいはカルシウムの無機塩（例えば、水酸化物、炭酸塩、あるいは炭酸水素塩）および／または例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル−ならびにＮ，Ｎ−ジメチルグルカミンの様な有機塩基アミン、そして例えばリジン、アルギニンやオルニチンの様な塩基性アミノ酸、もしくは馬尿酸やグリシンアセトアミドの様な中性もしくは酸性アミノ酸由来のアミド類を用いて中和できる。
中性錯体化合物を製造するためには、例えば酸性錯体塩を所望する塩基の水溶液もしくは懸濁液に中和点に達するまで加える。引き続き得られた溶液を真空下で乾燥させることが好ましい。こうして形成された中性塩は、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の様な水と混合できる溶媒を加えることで析出でき、容易に単離、高純度に結晶化できることが多い。特に所望する塩基を反応混合液の錯体形成の工程で加えることができ、それによって操作工程を簡素化できるという利点もある。
酸性錯体化合物には多数の酸性基を含むことから、無機性ならびに有機性のカチオンをジェネレーションとして含む中性の混合塩を製造するうえで好都合なことがしばしばある。
例えば、錯体形成体リガンドを、中心イオンを提供する元素の酸化物あるいは塩との中和に必要な半分の量の有機塩基を用いて水性懸濁液中で置換し、形成された錯体塩を単離するが、必要に応じて精製し、それから必要量の無機塩基を加えて完全に中和する。塩基添加の順番は入れ替えてもよい。
こうして得たカスケード−ポリマー−錯体の精製を行い、必要に応じて酸あるいは塩基を加えてｐＨを６から８の間、好ましくは７に調整し、特に適当な孔径の膜（例えばＡｍｉｃｏｎ^(R)ＸＭ３０、Ａｍｉｃｏｎ^(R)ＹＭ１０，Ａｍｉｃｏｎ^(R)ＹＭ３）による限外濾過もしくは例えば適当なセファデックス^(R)ゲルを用いたゲル濾過により行うことができる。
中性錯体化合物の場合には、重合化錯体を陰イオン交換体、例えばＩＲＡ６７（ＯＨ^-形）にかけ、場合によってはさらに陽イオン交換体、例えばＩＲＣ５０（Ｈ⁺−型）にかけて、イオン性成分を分離することが有用であることがしばしばある。
錯体形成体Ｋ’（もしくは対応す金属含有錯体についても）の結合に必要な末端アミノ基を有するカスケード−ポリマーは、通常は市販あるいは文献記載の方法により製造できる窒素含有カスケード開始体Ａ（Ｈ）ａを用いて製造する。ジェネレーションＸ，Ｙ，ＺおよびＷの導入は、文献記載の方法［例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９８５），３６４−３８１］を利用して、カスケード核に結合可能な炭酸塩、イソシアン塩、イソチオシアン塩、あるいは活性化炭酸塩（例えば無水塩、活性化エステル、塩酸）もしくはハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨード）の様な一般官能基、そしてアジリジン、メシル塩、トシル塩等の当業者公知の遊離基を含む、保護化されたアミンを持つ所望の構造体をアシル化ないしアルキル化反応して行う。
カスケード核Ａと繰り返し単位の間の違いは純粋に形式的であることを再度強調しておく。このことは、形式的なカスケード開始体Ａ（Ｈ）ａを使わずに、決め毎によりカスケード核としたものの窒素原子を、最初のジェネレーションと一緒に導入するという大きな利点がある。例えば、実施例１ｂ記載の化合物を合成する場合には、形式上のカスケード核であるトリメシン酸アミドを例えばベンジルオキシカルボニルアジリジン（６配位）を用いてアルキル化するのではなく、トリメシン酸トリクロライドをビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミン（３配位）で置換する法が有利である。
同様にして、必須の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（”シクレン”）−あるいは１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（”シクラム”）−繰り返し単位の作成では、カスケード−ポリマーが殻のための形式的な殻を作らない利点がある。
その結果、例えば続く反応工程でシクレン殻に続く繰り返し単位を、シクレンの３個の窒素原子に結合させることができる。更に、４番目のシクレン−窒素を官能化することで、両方の繰り返し単位を成長中のカスケードに同時に結合することができる。
アミン保護基としては当業者に使用されているベンジルオキシカルボニル−、３級バトキシカルボニル−、トリフルオラセチル−、フルオレニルメトキシカルボニル−、ベンジル−、ならびにフォルミル基がある［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｎｓ（１９９１），Ｓ．３０９−３８５］。これらの保護基を必要に応じて文献公知の方法で開裂することで、開裂箇所直近の所望のジェネレーションを分子中に導入できる。ジェネレーションを２つの反応段階（アルキル化もしくはアシル化と保護基開裂）それぞれから構築する以外に、場合によっては第二反応段階のみに２種類のジェネレーション、例えばＸ−［Ｙ］ｘ、もしくはそれ以上の種類のジェネレーション、例えばＸ−［Ｙ−（Ｚ）ｙ］ｘを同時に導入することができる。この複数のジェネレーション−単位は、前記の２個の繰り返しアミンを持つ未保護アミンを含有する所望の繰り返し単位の構造体（”繰り返しアミン”）を、保護型のアミン基を持つ第二の繰り返しアミンと共にアルキル化もしくはアシル化することで構築される。
カスケード開始体として重要な一般式Ａ（Ｈ）ａの化合物は購入するか、もしくは文献報告の方法［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｇａｒｔ（１９５７）、Ｂｄ．１１／１；Ｍ．Ｍｉｃｈｅｌｏｎｉら．，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２４，３７０２；Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓら．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，５８巻（１９７８）、８６−９８；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｊ．Ｓ．Ｂｒａｄｓｈａｗ．，Ａｚａ−Ｃｒｏｗｎ−Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ＳＯｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）］を用いて作ることができる。以下例を示す：
トリス（アミノエチル）アミン［例えば、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、スイス；Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ，ドイツ］；トリス（アミノプロピル）アミン［例えば、Ｃ．Ｗｏｅｒｎｅｒら．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９３），３２，１３０６］；
ジエチレントリアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］；トリエチレンテトラアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］；
テトラエチレンペンタアミン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］；
１，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゾル［例えばＴ．Ｍ．Ｇａｒｒｅｔｔら．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９１），１１３，２９６５］；
トリメシン酸トリアミド［例えばＨ．Ｋｕｒｉｈａｒａ；Ｊｐｎ．Ｋｏｋａｉ Ｔｏｋｋｙｏ Ｋｏｈｏ ＪＰ ０４０７７４８１；ＣＡ１１７．１６２４５３］；
１，４，７−トリアザシロノナン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］；
１，４，７，１０，１３−ペンタアザシロペンタデカン［例えばＫ．Ｗ．Ａｓｔｏｎ，Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．０５２４ １６１，ＣＡ１２０．４４５８０］；
１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン［例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ］；
１，４，８，１１−テトラアザシロテトラデカン［例えば、Ｆｌｕｋａ；Ａｌｄｒｉｃｈ］；
１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシロトリアコンタン［例えばＡｎｄｒｅｓら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．（１９９３），３５０７］：
１，１，１−トリス（アミノメチル）エタン［例えばＲ．Ｊ．Ｇｅｕｅら．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），３６，９２７］；
トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン［例えば、Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅら．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０３，１２０５（１９９１）同様にＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ 出版、Ｎ．Ｙ．（１９８９），４１９−４２０］；
１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド［例えばＨ．Ｓｔｅｔｔｅｒら．，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９６７，１８４１］；
１，２−ビス［フェノキシエタン］−３’，３”，５’，５”−テトラカルボン酸アミド［例えば実施例１ｂ規定類似例ではＪ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎら．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８８），１１０，３４７７−８６）］；
１，４，７，１０，１３，１６，２１，２４−オクタアザバイシクロ［８．８．８．］ヘキサコサン［例えばＰ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），５８，７９３９］。
ジェネレーションの作成に必要な上記官能基を含む繰り返しアミンは実験箇所に記載したもしくは文献公知の方法、もしくはそれに類似した方法により作ることができる。
以下に例を示す：
Ｎα，ＮＥ−ジ−ベンジルオキシカルボニル−リジン−ｐ−ニトロフェニルエステル；
ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂；
ＨＯＯＣ−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂；
ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯＣＦ₃）₂［実施例５ａ記載の方法により作る、ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミンの代わりにビス（トリフルオロアセチルアミノエチル）アミンより作る］；
ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂］₂；
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ［ＣＨ₂−ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂］₂；

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アジリジン〔Ｍ．Ｚｎｉｃら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓｌ，２１−２６（１９９３）の方法で製造〕；
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン〔例えばＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより購入〕；

〔Ｃ．Ｊ．Ｃａｖａｌｌｉｔｏら．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，２１４０の方法で、塩化ベンジルの代わりにＮ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−（２−ブロメチル）アミンを用いて製造する［Ａ．Ｒ．Ｊａｃｏｂｓｏｎら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４，２８１６］。
一般式１’Ａおよび１’Ｂの錯体および錯体形成体は実施例に記載の方法に類似の方法もしくは文献により公知である方法（例えばヨーロッパ特許出願番号０，５１２，６６１；０，４３０，８６３；０，２５５，４７１ならびに０，５６５，９３０）により製造する。
一般式１’Ａの化合物は、例えば官能基Ｔ’の前段階の基Ｔ''に酸保護基Ｒ１’とは無関係に上記方法により遊離型酸官能基に変えられる保護型酸官能基か、あるいは文献公知の方法により脱保護される保護アミン官能基を用いて、［Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），Ｓ．３０９−３８５］ついでイソシアン塩もしくはイソチオシアン塩に変えることにより製造することができる［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｅ４，Ｓ．７４２−７４９，８３７−８４３，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ出版、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８３）］。この様な化合物は、実施例記載の方法と類似の方法により、適当なα−ハロゲン−カルボン酸アミド［例えばクロロフォルムのような非プロトン性溶媒中で］を用いてシクレンをモノアルカリ化することでも製造することができる。
一般式１’Ｂの化合物は、例えば活性化カルボキシル基−Ｃ^★Ｏ−の前段階として、酸保護基Ｒ¹’とは無関係に上記の方法で遊離型酸官能基に変わりまた上記文献記載の方法により活性化することができる保護型酸官能基を利用して製造することができる。この様な化合物は実施例に記載した方法と同等の方法あるいは例えば一般式IIのアミン酸誘導体

式中：
Ｒ⁵’はＲ⁵であり、当該Ｒ⁵にはヒドロキシ−もしくはカルボキシ基が含まれることもあり、また当該基は保護型で存在することもあり；そして
Ｖ¹は直鎖状もしくは分枝状のＣ₁−Ｃ₆−アルキル基、ベンジル−、トリメチルシリル−、トリイソプロピルシリル−、２，２，２，−トリフルオレトキシ−もしくは２，２，２，−トリクロレトキシ基であり、さらにＶ¹はＲ¹''とは異なり、下記一般式IIIのアルキル化剤により置換される［Ｍ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，１１５１（１９９３）参照］。

式中：
Ｒ¹''は保護基であり、そして
Ｈａｌは塩素、臭素あるいはヨウ素の様なハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。
好ましいアミン酸誘導体は天然のα−アミノ酸のエステルである。
化合物（II）と化合物（III）は好ましくは緩衝下にアルカリ化反応させ反応するが、緩衝液としてはリン酸緩衝液が利用できる。当該反応はｐＨ７−９で行うことが好ましく、特にｐＨ８である。緩衝液濃度は０．１−２．５Ｍの間であり、好ましくは２Ｍ−リン酸緩衝液である。アルカリ化の温度は０から５０℃の間が利用できる；好ましい温度は室温である。
当該反応は例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタンの様な極性溶媒中で行われる。アセトニトリルを利用することが好ましい。
本発明の医薬物質は、本発明の錯体化合物を既知の方法で−必要に応じて医学分野で通常使用される添加物が加えられる−水性溶媒中に懸濁するか溶解し、ついで必要に応じて当該懸濁液もしくは溶解液を滅菌して製造する。好適な添加物としては生理学的に危険でない緩衝剤（例えばトロメタミン）、錯体形成体の添加、もしくは低濃度の錯体（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸もしくはそのＣａ−カスケード−ポリマー錯体）あるいは−必要に応じて−塩化ナトリウムの様な電解質、もしくは−必要に応じて−アスコルビン酸の様な酸化防止剤がある。
本発明の物質を腸内その他の目的に使用するために水もしくは生理食塩水による懸濁液もしくは溶解液にすることが望まれる場合に、これらに１種類以上の医学分野で通常使用される補助物質［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニット］や／あるいは伸展剤［例えばレシチン、Ｔｗｅｅｎ^(R)、Ｍｙｒｊ^(R)］ならび／もしくは味覚調整のための芳香物質［例えば揮発性オイル］を混合する。
原理的には本発明の医薬物質は錯体塩を単離せずにも利用することができる。いずれの場合も、キレート形成体が増加し、本発明の塩や塩溶液が錯体を形成していない有毒な金属イオンを部分的に遊離しないよう特に注意して使用する必要がある。
この点については、例えばキシレノールオレンジの様な色指示薬を用いることで製造工程を管理できる。従って、本発明は錯体化合物とその塩の製造方法にも関する。最終的な安全を得るために単離した錯体塩を精製することもできる。
本発明の医薬品は好ましくは１μＭｏｌ−１Ｍｏｌ／ｌの濃度の錯体塩を含み、通常は０．０００１−５ｍＭｏｌ／ｋｇで投与される。当該投与量は腸内および腸外投与についてのものである。本発明の錯体化合物は、
１．原子番号２１−２９，３９，４２，４４ならびに５７−８３の元素のイオンの錯体の形でのＮＭＲ−およびレントゲン診断、
２．原子番号２７，２９，３１，３２，３７−３９，４３，４９，６２，６４，７０，７５ならびに７７の元素の放射性同位元素体の錯体の形での放射線診断および放射線治療、
に応用できる。
本発明の物質は核スピン断層撮影用造影剤として利用する上で前提となる事項の多くを満たしている。従って、当該物質は経口的もしくは非経腸的に投与してシグナル強度を上げることで、核スピン断層撮影を用いて得た画像の解像度を改善するのに適している。さらに当該物質は効率が高いことから、異物としての体への負荷量を限りなく少なくすることができ、また検査が非侵襲的におこなえるという高い実用性も併せ持っている。
本発明の物質の持つ良好な水溶性と低い浸透圧性により高濃度溶液の作成が可能となり、従って適用領域循環器系に於ける容積負荷量を維持し体液による希釈を調整することができ、このＮＭＲ−診断薬はＮＭＲ−スペクトロスコピー用診断薬に比べ１００倍から１０００倍の良好な水溶性を持っていると考えられる。さらに、本発明の物質は試験管内だけでなく生体内でも高い安定性を示しており、錯体中にある非共有結合性の−有害な−イオンの遊離もしくは交換は極めてゆっくりとしか起きない。
一般には本発明の物質はＮＭＲ−診断には０．０００１−５ｍＭｏｌ／ｋｇの割合で、好ましくは０．００５−０．５ｍＭｏｌ／ｋｇの割合で使用される。使用方法の詳細は例えばＨ．−Ｊ．Ｗｅｉｍａｎｎら．，Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ１４２，６１９（１９８４）で論議されている。
例えば腫瘍の検出や心臓梗塞といった器官特異的ＮＭＲ−診断には、特に低量使用（１ｍｇ／ｋｇ体重以下）が可能である。
さらに本発明の錯体化合物は生体内−ＮＭＲ−スペクトロスコピー用高感度試薬ならびに遷移試薬として有益に利用することができる。
本発明の物質は放射活性特性が高いこと、ならびに含有する錯体化合物が安定性にすぐれていることから、放射性診断薬としても好適である。使用方法ならびに投与方法の詳細は例えば”Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、ＣＲＣ−出版、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａに記載されている。
放射性同位元素を用いた別の画像解析法には、たとえば⁴³Ｓｃ，⁴⁴Ｓｃ、⁵²Ｆｅ、⁵⁵Ｃｏならびに⁶⁸Ｇａの様なポジトロン放射性同位元素を利用したポジトロン−エミション−断層撮影法がある（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｏｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版 Ｂｅｒｌｉｎ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９８３）。
本発明の化合物は血液−脳−関門と関係しない部分の悪性および良性の腫瘍の鑑別診断にも好適である。
それは体から完全に除去され、そして非常に緩和であることが明らかである。
また当該物質は体内から完全に排泄され、従って扱いやすいことも特徴である。本発明の物質は悪性腫瘍に集積することから（健康な組織には拡散しないが、腫瘍血管に対しては高い透過性を有する）、当該物質は悪性腫瘍の放射線治療に補助的に利用することができる。この方法は使用する放射性同位元素の量や種類が変るだけの診断とは異なる。この方法の目的はエネルギー性の短波放射を可能な限り限定した領域に行い腫瘍細胞を破壊することにある。そのために錯体に含まれる金属（例えば鉄もしくはガドリニウム）とイオン化線（例えばレントゲン線）あるいは中性子線との相互作用を利用する。この作用により、金属錯体のある場所（例えば腫瘍）に局所的に有意に照射密度を上げる。悪性組織に対して同量の照射を行う場合でも、これらの金属錯体を使用すると健康組織に対する照射負荷を下げることができ、従って患者への副作用を少なくすることができる。従って、本発明の金属錯体−標識体も悪性腫瘍の放射線治療（例えばモスバウア−効果の応用もしくは中性子照射治療）に於ける放射線感受性物質として利用にも好適である。好適なβ−放射イオンは例えば⁴⁶Ｓｃ，⁴⁷Ｓｃ、⁴⁸Ｓｃ、⁷²Ｇａ、⁷³Ｇａおよび⁹⁰Ｙである。好適な半減期間の短いα−照射イオンとしては²¹¹Ｂｉ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉならび²¹⁴Ｂｉがあり、²¹²Ｂｉが好適である。好適なフォトン−および電子放射イオンは¹⁵⁸Ｇｄであり、これは¹⁵⁷Ｇｄに中性子を衝突させて得ることができる。
本発明の物質をＲ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓら（Ｎａｔｕｒｅ ３３６巻、（１９８８）、Ｓ．７８７］が提案している放射線治療の変法へ応用する場合には、例えば⁵⁷Ｆｅもしくは¹⁵¹Ｅｕの様なモスバウアー放射性同位元素による中心化を誘導する必要がある。
本発明の治療物質を生体内へ応用する場合には、これらの物質は血清もしくは生理学的コッホ塩液の様な適当な担体と一緒に、そしてヒト血清アルブミンの様なその他の蛋白質と共に使用することができる。この場合投与方法は細胞傷害の形や金属イオンの種類、そして画像解析方法によって決める。
本発明の治療物質は非腸管的、このましくは静脈注射により投与される。
放射線治療への応用の詳細は例えばＲ．Ｗ．Ｋｏｚａｋら．ＴＩＢＴＥＣ，Ｏｋｔｏｂｅｒ １９８６，２６２，に述べられている。
本発明の物質はレントゲン造影剤として特に適しており、特に生物化学薬理学の研究ではヨード含有造影剤について知られるアナフィラキシ性反応が当該物質では認められないという点は注目に値する。本物質がデジタルサブトラクション法向けの高い真空管電圧域において十分な吸収特性を有することは特に価値有ることである。
一般に本発明の物質をレントゲン造影剤として使用する場合には、例えばメグルミン−ジアトリゾートの例より考えて０．１−５ｍＭＭｏｌ／ｋｇ，好ましくは０．２５−１ｍＭｏｌ／ｋｇの量が投与される。
レントゲン造影剤としての使用に関する詳細は例えばＢａｒｋｅのレントゲン祖造影剤、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ社、Ｌｅｉｐｚｉｇ（１９７０）やＰ．Ｔｈｕｒｎ，Ｅ．Ｂｕｃｈｅｌｅｒの”レントゲン診断への応用”Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）で述べられている。
まとめると、医学診断および治療分野に新しい可能性を有する新規の錯体形成体、金属錯体ならびに金属錯体塩を合成することができた。
以下実施例により本発明もついてより詳細に説明する。
実施例１
ａ）１，４，７−トリス（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−１，４，７，１０−テトラアザシロデカン
４９．０７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のジ−Ｚ−リジン−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステルと５ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン）を２００ｍｌのトルオール／１００ｍｌのジオキサン混合液に溶解する。９．７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸発乾燥させてから、残査を６００ｍｌのジクロメタンに加えてからおよそ２００ｍｌの５％ｉｇｅｒ炭酸カリウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィ−（展開剤：酢酸メチル／エタノール＝１５：１）をかける。
収量：無色の固形物２９．６１ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．２８ Ｈ６．８１ Ｎ１０．２９
測定値：Ｃ６５．４１ Ｈ６．９７ Ｎ１０．１０
ｂ）１−（カルボキシメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例１ａより得た前記化合物（２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する）２８ｇ（２０．５６ｍｍｏｌ）に３．５８ｇ（３０，８６ｍｍｏｌ）の無水ジグリコール酸と６．２４ｇ（６１．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。これを６時間５０℃に加温する。溶液を真空下で蒸発乾燥させてから、３００ｍｌのジクロルメタンを加え、１５０ｍｌの５％ｉｇｅｒの塩酸で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから真空下に蒸発乾燥し、さらに残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかける（展開剤：ジクロルメタン／メタノール＝２０：１）。
収量：無色の固形物２７．６５ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．）
計算値：Ｃ６３．４０ Ｈ６．５５ Ｎ９．４８
測定値：Ｃ６３．２１ Ｈ６．７０ Ｎ９．２７
ｃ）１−［５−（４−ニトロフェノキシ）−３−オキサグルタリル］−４，７，１０−ｔｒｉｓ（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン
実施例１ｂ記載のカルボン酸１４．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解したものをまず１．５３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェノールに混合し、ついで０℃で２．２７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のジクロヘキシルカルボジイミドを加える。一晩室温にて攪拌してから、ジシクロヘキシル尿素を作用させ、濾過してからイソプロパノールと転倒混和する。油性の沈殿物から母液をわけて移し、油分をジクロロメタンで取り去ってから吸引する。泡状の固形物１５．４ｇ（９６．３％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ６３．１１ Ｈ６．２４ Ｎ９．６４
測定値：Ｃ６２．９８ Ｈ６．３１ Ｎ９．８０
ｄ）ビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミン
５１．５ｇ（５００ｍｍｏｌ）ジエチレントリアミンと１３９ｍｌ（１ｍｏｌ）トリエチルアミンをジクロルメタンに溶かし、ジクロルメタン中で１６１ｇのベンジルシアン蟻酸塩（Ｆｌｕｋａ）と−２０℃で混合してから一晩室温で攪拌する。反応終了後、吸引機で蒸発させ、残査をジエチルエーテルに移し、有機層を炭酸ナトリウム液で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過物をヘキサンと混合し、沈殿物を濾過してから乾燥した。
収量：１６３．４ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．６７ Ｈ６．７８ Ｎ１１．３１
測定値：Ｃ６４．５８ Ｈ６．８３ Ｎ１１．２８
ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘカキシ［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミド
１３．２７ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリメシン酸−トリクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と３４．７ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをジメチルフォルアミド（ＤＭＦ）に溶解し、０℃で６５．０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の実施例１ｄ記載のアミンと混和し、ついで一晩室温で攪拌した。溶液を真空下で蒸発させ、残査を酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：３９．４ｇ（６２％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．２４ Ｈ５．９５ Ｎ９．９２
測定値：Ｃ６５．５４ Ｈ５．９５ Ｎ９．８７
ｆ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘカキシ（２−アミノエチル）−トリメシン酸トリアミド−コアと６個の実施例１ｂ記載のアミン保護されたヘキサアミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン
１．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）の実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミンを氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて始まっている沈殿を完全なものにし、沈殿したヘキサ−アミン−臭化水素塩をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。
収量：０．９５ｇ（定量）
続いてヘキサ−アミン−臭化水素塩を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、実施例１ｃ記載の４−ニトロフェニル活性化エステル１５．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．０５ｇ（４０ｍｍｏｌ）と混合し、一晩室温で攪拌してから真空下に乾燥させた。残査を酢酸エチレンに移してから水で希釈したナトリウム母液と飽和ＮａＣｌ液で交互に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させてから濾過体を蒸発して乾燥し、さらに残査をシリカゲル（展開液：ジクロロメタン／メタノール１８：２）のクロマトグラフィ−にかけた。
収量：無色の固形物６．５５ｇ（７１％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６３．６８ Ｈ６．５９ Ｎ１０．４８
測定値：Ｃ６３．８３ Ｈ６．７０ Ｎ１０．２９
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：９２４６にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺）
ｇ）１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
（臭化ナトリウム塩−錯体として）
１，４，７−トリス−（３級−ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＤＯ３Ａ−トリス−３級−ブチルエステル２０ｇ（３８．８７ｍｍｏｌ）を（ＥＰ０ ２９９ ７９５実施例２２ａに従い作成し１００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。その後１１．４５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の臭化酢酸ベンジルエステルと１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加え、１２時間６０℃で攪拌した。当該塩を濾過し、濾過液を真空下で蒸発させて乾燥し残査をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた（展開液：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）。
収量：無色の無定型の粉末２１．７２ｇ（７３％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ５４．９０ Ｈ７．６３ Ｎ７．３２ Ｎａ３．００ Ｂｒ１０．４４
測定値：Ｃ５４．８０ Ｈ７．７２ Ｎ７．２１ Ｎａ２．８９ Ｂｒ１０．２７
ｈ）１−（カルボキシメチル）−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム塩−錯体として）
実施例１ｇの表題化合物２０ｇ（２６．１２ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、さらに３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）加えた。一晩室温で水和した。触媒を濾過で取り除き、濾過物を蒸発乾燥した。
収量：無色の無定型粉末１７．４７ｇ（９９％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．７８ Ｈ７．７６ Ｎ８．２９ Ｎａ４．４４ Ｂｒ１１．８３
測定値：Ｃ４９．５９ Ｈ７．５９ Ｎ８．１７ Ｎａ４．４０ Ｂｒ１１．７０
ｉ）１−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアサシクロドデカン
１００ｍｌのジメチルフォルアミド中にある実施例１ｈの表題化合物１０ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ）にＮ−ヒドロキシサクシイミド１．７３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。それからジシクロヘキシルカルボジイミド４．１３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌した。これを０℃に冷却し、トリエチルアミン５．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）とグリシン２．２５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩攪拌した。濾過により沈殿した尿素を取り除き、濾過液を真空下に蒸発して乾燥させた。残査に水を加えてから塩化メチレンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに真空下で蒸発した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤：塩化メチレン／メタノール＝１５：１）にかけた。
収量：無色固形物８．２０ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値： Ｃ５７．２１ Ｈ８．８０ Ｎ１１．１２
測定値： Ｃ５７．１０ Ｈ８．９１ Ｎ１１．０３
ｋ）実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド
［ＤＯ３Ａ＝１，４，７−トリス（カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］
実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン１．８４（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルにより完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないで使用した。
収量：１．５ｇ（定量）
実施例１ｉ記載のカルボン酸１４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍ０ｌ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解してから１５分間冷却した。続いて当該溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン１０．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）と上記の３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素１．５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）と混合し４日間室温にて攪拌した。反応停止後真空下に蒸発し、得られた残査を０℃でトリフルオロ酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌、その後真空下で蒸発させてから残査をエーテルと混合攪拌した。固形分を吸い取り、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてから水に溶かしてから、２Ｎの重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−限外濾過膜ＹＭ３（カットオフ：３０００Ｄａ）を用いて精製した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。
収量：薄片状粉末３．６１ｇ（７２％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．９％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４４．８６ Ｈ５．８７ Ｎ１５．３４ Ｎａ１０．９２
測定値：Ｃ４５．０９ Ｈ５．８０ Ｎ１５．４４ Ｎａ１０．５１
ｌ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例１ｋ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてからＧｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ＋型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ−型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末１．９６ｇ（７０％ｄ，Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．４％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．９％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２５．９０５Ｄａ（ｂｅｒ．：２５．９１１Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ３９．３５ Ｈ５．１５ Ｇｄ２１．８５ Ｎ１３．４６
測定値：Ｃ３９．０８ Ｈ５．２９ Ｇｄ２１．０３ Ｎ１３．６８
Ｔ１−緩和度（Ｈ₂Ｏ）：１８．０±０．２（１／ｍｍｏｌ・秒）
（血漿）：２１．５±０．５（１／ｍｍｏｌ・秒）
静脈内投与後の全身保留量（０．１ｍｍｏｌガドリニウム／ｋｇ体重；１４日後；ラット）：投与量の１．０９±０．１７％
ユーロピウム−錯体では以下の値を示した：
イエウサギ：投与量の０．２３±０．１２％
マウス：投与量の０．４６±０．１％
実施例２
ａ）２−ブロモプロピニルグリシン−ベンジルエステル
グリシンベンジルエステル−ｐ−トルオルスルフォン酸塩１００ｇ（２９６．４ｍｍｏｌ）とトリエチレンアミン３３ｇ（３２６．１ｍｍｏｌ）を４００ｍｌの塩化メチレンに溶かしたものに０℃で２−塩化ブロモプロピオン酸５５．９ｇ（３２６．１ｍｍｏｌ）に滴下した。温度が５℃以上にならないようにした。最後の滴下後０℃で１時間冷却し、続いて室温に２時間おいた。５００ｍｌの氷酢酸を加え、水層に１０％ａｑｕ．塩酸を加えてｐＨ２に調整した。有機層を分離してから、３００ｍｌの５％ａｑｕ．の重炭酸ソーダ液と４００ｍｌの水で１回づつ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空下で蒸発し乾燥させた。残査をジイソプロピルエーテルから再結晶化した。
収量：無色の結晶化粉末６８．５１ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．７６ Ｈ７．１９ Ｎ４．５４ Ｂｒ２５．９２
測定値：Ｃ４６．９１ Ｈ７．２８ Ｎ４．４５ Ｂｒ２５．８１
ｂ）１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン
６００ｍｌのクロロフォルムに１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン５５．８ｇ（３２４．４ｍｍｏｌ）を溶解し、これに実施例２ａの表題化合物５０ｇ（１６２．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温で攪拌した。５００ｍｌの水を加え、有機層を分離してから４００ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発乾燥させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：クロロフォルム／メタノール／ａｑｕ．２５％アンモニア＝１０：５：１）にかけた。
収量：薄黄色の粘りけのある油４０．０ｇ（２ａの化合物に対して６３％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．３６ Ｈ８．５０ Ｎ１７．８９
測定値：Ｃ６１．５４ Ｈ８．６８ Ｎ１７．６８
ｃ）１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−４，７，１０−トリス（３級−ブチルカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン（臭化ナトリウム−錯体）
３００ｍｌのアセトニトリルに実施例２ｂの表題化合物２０ｇ（５１．０８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム１７．９１（１６９ｍｍｏｌ）を溶解したものに、臭化氷酢酸−３級−ブチルエステル３３ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間６０℃で攪拌した。０℃に冷却してから塩を濾過して除き、濾過液を蒸発して乾燥させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／エタノール：１５：１）にかけた。産物に含まれる分画を蒸発し、残査をジイソプロピルエーテルから再結晶化した。収量：３４．６２ｇ（８１％ｄ．Ｔ．ｈ）無色結晶性粉末。
元素分析：
計算値：Ｃ５４，５４ Ｈ７．５９ Ｎ８．３７ Ｎａ２．７４ Ｂｒ９．５６
測定値：Ｃ５４．７０ Ｈ７．６５ Ｎ８．２４ Ｎａ２．６０ Ｂｒ９．３７
ｄ）１−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシウクロドデカン（臭化ナトリウム−錯体）
実施例２ｃの表題化合物３０ｇ（３５．８５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのイソプロパノールに溶解してから３ｇのパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加えた。一晩室温で水和した。触媒を濾過により取り除き、濾過液を真空下に蒸発して乾燥させアセトンで再結晶化した。
収量：無色の結晶化粉末２２．７５ｇ（８５％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．８６ Ｈ７．６９ Ｎ９．３８ Ｎａ３．０７ Ｂｒ１０．７１
測定値：Ｃ４９．７５ Ｈ７．８１ Ｎ９．２５ Ｎａ２．９４ Ｂｒ１０．５８
ｅ）１−［４−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−４，７，１０−トリス（３級−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム−錯体）
前記実施例２ｄ記載のカルボン酸３７．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのジクロロメタンの中で４−ニトロフェノール７．６ｇ（５５ｍｍｌ）と混合し、０℃で冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．８ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌してから新たに冷却し、沈殿してきたジシクロヘキシル尿素から上澄みを取り、濾過液を真空下で蒸発して乾燥させた。残査を酢酸エチルで再結晶した。
収量：薄黄色の粉末４０．３ｇ（９２．９％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ５１．２１ Ｈ６．９７ Ｎ９．６８ Ｎａ２．６５ Ｂｒ９．２１
測定値：Ｃ５１．０６ Ｈ７．０７ Ｎ９．８２ Ｎａ２．４０ Ｂｒ８．７７
ｆ）実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド
実施例１ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン−１．８４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルにより完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、精製しないまま以下の反応に使用した。
収量：１．５ｇ（定量）
上記記載の３６ｍｅｒのアミン臭化水素物が１．５ｇ含まれる１００ｍｌのＤＭＦを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）と混合した。１時間以内にトリエチルアミン５，０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌＤＭＦ液を沈殿が形成され始めたら溶液に戻しながらゆっくりと滴下した。一晩４５℃で攪拌してから当該液を真空下に置いて乾燥させ、得られた残査は０℃でトリフルオロ酢酸に溶解し、さらに一晩室温で攪拌した。真空下に蒸発乾燥させて得た残査をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、沈殿物を取り出し真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水に溶解し、希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整してからＡＭＩＣＯＮ^(R) ＹＭ−３膜を用いて限外濾過した。滞留物を凍結乾燥した。
収量：４．０ｇ（７８％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．３％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４５．７４ Ｈ６．０５ Ｎ１５．０１ Ｎａ１０．６８
測定値：Ｃ４５．８４ Ｈ５．９３ Ｎ１５．２２ Ｎａ１０．２０
ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例２ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてからＧｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．１４ｇ（７４％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．７％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．４％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２６．４２６Ｄａ（ｂｅｒ．：２６．４１６Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４０．２４ Ｈ５．３２ Ｇｄ２１．４３ Ｎ１３．２０
測定値：Ｃ３９．９７ Ｈ５．５０ Ｇｄ２１．１９ Ｎ１３．３２
Ｔ１−緩和度（Ｈ₂Ｏ）：１７．５±０．１（１／ｍｍｏｌ・秒）
（血漿）：１８．２±０．２（１／ｍｍｏｌ・秒）
静脈内投与後の全身保留量（０．１ｍｍｏｌガドリニウム／ｋｇ体重；１４日後；ラット）：投与量の１．７４±０．２２％
該当するユーロピウム−錯体では以下の値を示した：
イエウサギ：投与量の０．３２±０．１６％
マウス ：投与量の１．０±０．１％
実施例３
ａ）１，４，７−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン
Ｚ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル２９．３７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）と５ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシロドデカン）を１００ｍｌのトルオール／５０ｍｌのジオキサン混合液に溶解する。９．７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸発乾燥させてから、残査を４００ｍｌのジクロメタンに加えてからおよそ２００ｍｌの５％ｉｇｅｒ炭酸カリウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィ−（展開剤：酢酸エチル／エタノール＝１５：１）をかける。
収量：無色の固形物１７．５２ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．２０ Ｈ６．３５ Ｎ１３．１５
測定値：Ｃ６１．０７ Ｈ６．４５ Ｎ１３．０１
ｂ）１−（カルボニルメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス（Ｎ，−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例３ａより得た表題化合物（１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する）１７ｇ（２２．７９ｍｍｏｌ）に３．９７ｇ（３４，１９ｍｍｏｌ）の無水ジグリコール酸と６．９２ｇ（６８．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。これを６時間５０℃に加温する。溶液を真空下で蒸発乾燥させてから、２５０ｍｌのジクロルメタンを加え、１００ｍｌの５％ｉｇｅｒの塩酸で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから真空下に蒸発乾燥し、さらに残査をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（展開剤：ジクロルメタン／メタノール＝２０：１）。
収量：無色の固形物１７．４８ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）
計算値：Ｃ５８．５３ Ｈ５．９６ Ｎ１１．３８
測定値：Ｃ５８．３７ Ｈ５．８１ Ｎ１１．４５
ｃ）ビス［２−（Ｎα、Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ）−エチル］−アミン
ジエチレントリアミン１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに、トリエチルアミン２．０２ｇ（２．７７ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジ−ベンジルオキシカルボニル−リジン−ｐ−ニトロフェニルエステル［Ｏ．Ｗ．Ｌｅｖｅｒら．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２３，９０１−９０３（１９８６）］と混合し、３時間室温で攪拌した。得られた濃厚な懸濁液にエーテルを加えて２５０ｍｌとし、一晩室温で攪拌してからかさばった沈殿物を吸い取ってから１００ｍｌのＴＨＦ／エーテル（１：１）で洗浄し、さらにもう一度エーテルで洗浄した。真空下、４０℃で乾燥させて８．７ｇ（９７．１％ｄ．Ｔｈ）の無色の粉末を得た。
元素分析：
計算値：Ｃ６４．３４ Ｈ６．８６ Ｎ１０．９４
測定値：Ｃ６４．２０ Ｈ６．９７ Ｎ１０．８１
ｄ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス［２−（Ｎα、Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミド
２０ｍｌのＤＭＦに１．４３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のビス［２−（Ｎα、Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシリルアミノ）−エチル］−アミンを溶解した液に、０℃で１．３９ｍｌ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと０．１１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリメシン酸−トリクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、２時間氷中で攪拌し、さらに一晩室温で攪拌した。次いで真空下で蒸発させてから酢酸エチルに移し、希釈した重炭酸ソーダ液、１Ｍの塩酸ならびに半飽和のＮａＣｌ出来と混合してから硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭を加えてからテフロン製のメンブレンフィルターで濾過し、濾過液を集め（１．５ｇ）新たにおよそ５ｍｌの酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル／メタノール（１８：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた。
収量：無色の粉末０．９ｇ（７９．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．６１ Ｈ６．４８ Ｎ１０．３４
測定値：Ｃ６４．４５ Ｈ６．６０ Ｎ１０．２８
ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス［２−（リシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸−トリアミド−コアと１２個の実施例３ｂ記載のアミン保護されたトリアミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン
実施例３ｄ記載の１２ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン２，８４ｇ（１ｍｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸液と混和した。３時間後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得られた１２ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。
収量：２．２ｇ（定量）
実施例３ｂ記載のシクレン−カルボン酸１７．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶液に１０．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと２．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載の１２ｍｅｒ−アミン−臭化水素物を加え、一晩室温で攪拌した。反応終了後、真空下に蒸発させて乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（１７：３）のシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた。
収量：無色の固形物９．６ｇ（８４．５％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．３１ Ｈ６．２０ Ｎ１２．９４
測定値：Ｃ５９．２０ Ｈ６．０３ Ｎ１３．１９
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１１．３８４にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ＋）
ｆ）実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド
実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン２．２７（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。
収量：１．９ｇ（定量）
実施例１ｉ記載のカルボン酸１４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解してから１５分間冷却した。続いて当該溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン１０．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）と上記の３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素１．９ｇ（０．２ｍｍｏｌ）と混合し、それから４日間室温にて攪拌した。反応停止後真空下に蒸発し、得られた残査を０℃でトリフルオロ酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌、その後真空下で蒸発させてから残査をエーテルと混合攪拌した。固形分を吸い取り、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてから水に溶かしてから、２Ｎの重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−限外濾過膜ＹＭ３（カットオフ：３０００Ｄａ）を用いて精製した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。
収量：薄片状粉末３．９３ｇ（７５％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：５．０％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４４．４８ Ｈ５．７５ Ｎ１６．０５ Ｎａ９．９８
測定値：Ｃ４４．７７ Ｈ５．９１ Ｎ１５．９６ Ｎａ９．５０
ｇ）実施例３ｆ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例３ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．６ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．２２ｇ（７２％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．９％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．５％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２８．０５８Ｄａ（ｂｅｒ．：２８．０４９Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ３９．４４ Ｈ５．１０ Ｇｄ２０．１８ Ｎ１４．２３
測定値：Ｃ３９．５６ Ｈ５．２６ Ｇｄ１９．８８ Ｎ１４．０９
実施例４
ａ）実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒ−ポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド
実施例３ｅ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミン２．２７（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。
収量：１．９ｇ（定量）
上記記載の３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物１．９ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）と混合する。１時間以内に５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む２０ｍｌのＤＭＦ液をゆっくりと滴下し、沈殿を形成し始めたら再度溶解するようにする。一晩４５℃で攪拌し、ついで当該溶液を真空下におき、得られた残査を０℃でトリフルオロ氷酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌した。これを真空下に蒸発、乾燥させて、残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られた沈殿を取り除き、真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水で溶解してから希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、ＡＭＩＣＯＮ^(R) ＹＭ−３膜で限外濾過した。滞留液を凍結乾燥した。
収量：４．０ｇ（７２．９％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．５％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４５．３０ Ｈ５．９２ Ｎ１５．７３ Ｎａ９．７８
測定値：Ｃ４５．５６ Ｈ６．１０ Ｎ１５．６５ Ｎａ９．４７
ｂ）実施例４ａ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例４ａ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．７４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．４６ｇ（７７．８％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．７％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．１％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２８．５６３Ｄａ（ｂｅｒ．：２８．５５４Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４０．２６ Ｈ５．２６ Ｇｄ１９．８３ Ｎ１３．９８
測定値：Ｃ４０．０１ Ｈ５．４０ Ｇｄ１９．６８ Ｎ１４．１１
実施例５
ａ）１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシサクシニル−１，４，７−トリザヘプタン
５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした５０ｇ（１３４．６ｍｍｏｌ）の１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−１，４，７−トリザヘプタン（実施例１ｄ）に無水コハク酸２０．２０ｇ（２０１．９ｍｍｏｌ）とトリエチレンアミン４０．８６ｇ（４０３．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩４０℃で攪拌した。蒸発乾燥して得られた残査を１０００ｍｌのジクロロメタンに移し、５００ｍｌの５％塩酸で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに蒸発乾燥した。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（展開液＝ジクロロメタン／メタノール：２０：１）。
収量：無色固形物５６．０ｇ（９３％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．０５ Ｈ６．５３ Ｎ９．３９
測定値：Ｃ５９．１７ Ｈ６．６９ Ｎ９．２７
ｂ）１，７−ビス（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシサクシニル−１，４，７−トリザヘプタンのＨ−ヒドロキシサクシニミドエステル
３００ｍｌジクロロメタンに実施例５ａの表題化合物５６ｇ（１２５．１４ｍｍｏｌ）が含まれるものにＮ−ヒドロキシスクシンイミド１４．４ｇ（１２５．１４ｍｍｏｌ）を加える。０℃に冷やし、ジシクロヘキシルカルボジイミド２８．４ｇ（１３７．６６ｍｍｏｌ）に加えた。その後６時間室温で攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、濾過液を真空下で蒸発し乾燥した。残査をエーテル／２−プロパノールで再結晶をした。
収量：結晶化した無色の固形物６２．０１ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３５ Ｈ５．９２ Ｎ１０．２９
測定値：Ｃ５７．２４ Ｈ５．９９ Ｎ１０．１２
ｃ）１，４，７−トリス｛７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−４−オキソ５−アザヘプタノイル｝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例５ｂ記載の表題化合物５２．２２ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）と５ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を２００ｍｌのトルオール／１００ｍｌのジオキサン混合液に溶解する。９．７ｇ（９５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０℃に加熱する。蒸発乾燥させてから、残査を６００ｍｌのジクロロメタンに加えてからおよそ３００ｍｌの５％ｉｇｅｒ炭酸カリウム液を用いて３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：酢酸メチル／エタノール＝１５：１）をかける。
収量：無色の固形物２８．９５ｇ（６９％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．４４ Ｈ７．０４ Ｎ１１．６２
測定値：Ｃ６１．５７ Ｈ６．９１ Ｎ１１．６９
ｄ）１，４，７−トリス−｛７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−４−オキソ５−アザヘプタノイル｝−１０−ヒドロキシスクシニル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例５ｃ記載の表題化合物２８ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、これに２．９０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の無水コハク酸と５．８７ｇ（５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。５０℃で６時間加熱する。溶液を蒸発乾燥させてから、２００ｍｌのジクロロメタンに加え、さらに１００ｍｌの５％ｉｇｅｒ塩酸を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから真空下に置き完全に乾燥する。残査をシリカゲルのクロマトグラフィ−（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）にかける。
収量：無色の固形物２６．９４ｇ（９０％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６０．５７ Ｈ６．８４ Ｎ１０．８７
測定値：Ｃ６０．４１ Ｈ６．９５ Ｎ１０．７５
ｅ）１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサキス［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニル］−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカン
１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカン（ヘキサシクレン；Ｆｕｌｋａ）５１６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をトルオールアゼオトロップで脱水した。ヘキサシクレンをトルエン中で冷却したものに室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けたベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（シグマ）３．３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）ならびに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ：Ｆｌｕｋａ）３．７１ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応終了後産物にヘキサンを加え沈殿させ、沈殿物をジクロロメタン／ヘキサン／イソプロパノール（２０：１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：２．０６ｇ（６９％ｄ．Ｔｈ．）
計算値：Ｃ６２．８９ Ｈ６．５０ Ｎ１１．２８
測定値：Ｃ６２．７４ Ｈ６．３２ Ｎ１１．５０
ｆ）１，４，７，１０，１３，１６−ヘクサキス（β−アラニル）−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサザシクロオクタデカン−コアと６個の実施例５ｄ記載のアミン保護されたヘキサアミンモノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン
１．４９ｇ（１ｍｍｏｌ）の前記施例５ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミンを氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％の臭化水素の氷酢酸液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて始まっている沈殿を完全なものにし、沈殿したヘキサ−アミン−臭化水素塩をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。
収量：１．２ｇ（定量）
実施例５ｄ記載のヘキサ−アミン−モノカルボン酸７．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールならびに２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｅｔｅｄ，ＵＫ）をＤＭＦに溶解し１５分間攪拌する。当該溶液を５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと１．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ−アミン−ヒドロ臭化物と混合し、一晩室温で攪拌した。反応終了後、真空下で蒸発して乾燥させ、残査をジクロロメタン／メタノール（１７：３）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：無色の固形物８．５ｇ（８２％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．８３ Ｈ６．５９ Ｎ１２．１５
測定値：Ｃ６１．５９ Ｈ６．７１ Ｎ．１２．０２
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１０．３９７にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺）
ｇ）実施例５ｅ記載のポリマーを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド
実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒのベンジルオキシカルボニルアミンを２．０７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから真空下で乾燥し、以下記載の反応に精製しないまま使用した。
収量：１．７ｇ（定量）
上記記載の３６ｍｅｒのアミン−臭化水素物１．７ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦを実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）と混合する。１時間以内に５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む２０ｍｌのＤＭＦ液をゆっくりと滴下し、沈殿を形成し始めたら再度溶解するようにする。一晩４５℃で攪拌し、ついで当該溶液を真空下におき、得られた残査を０℃でトリフルオロ氷酢酸に溶解してから一晩室温で攪拌した。これを真空下に蒸発、乾燥させて、残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られた沈殿を取り除き、真空下に乾燥させた。酸性粗産物を水で溶解してから希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、ＡＭＩＣＯＮ^(R) ＹＭ−３膜で限外濾過した。滞留液を凍結乾燥した。
収量：４．４ｇ（８３％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．８％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４５．８０ Ｈ６．０８ Ｎ１５．５１ Ｎａ１０．１８
測定値：Ｃ４５．８８ Ｈ６．２３ Ｎ１５．６６ Ｎａ９．７０
ｈ）実施例５ｇ記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例５ｇ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．６５（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にしてから、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．４１ｇ（８１％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．５％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．７％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２７．５８０Ｄａ（ｂｅｒ．：２７．５６６Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４０．５２ Ｈ５．３７ Ｇｄ２０．５４ Ｎ１３．７２
測定値：Ｃ４０．３０ Ｈ５．５０ Ｇｄ２０．１１ Ｎ１３．５６
実施例６
実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリアミンを基本とした３６ｍｅｒＧｄ−ＤＴＰＡ−モノアミド
前記実施例５ｆ記載の３６ｍｅｒ−ポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン１．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。３時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから真空下で乾燥した。残査を水に移して、さらに１Ｎの重炭酸ソーダ液を用いてｐＨ９．５に統制した。この溶液に重炭酸ソーダを添加してｐＨを９．５に維持しながら４．３５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のＮ³−（２，６−ジオキソモルフォリノエチル）−Ｎ⁶−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタン２酸（例えばＥＰ ０３３１ ６１６の１３ａ）を個体の形で加えた。添加終了後このＤＴＰＡ−エチルエステルを５Ｎの重炭酸ソーダで鹸化するため、ｐＨを＞１３に調整し、一晩室温で攪拌した。その後濃塩酸を用いてｐＨを５に調整してからＧｄ₂Ｏ₃を１．９６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）混合し、８０℃で３０分間攪拌、冷却後ｐＨを７に調整してからＹＭ３ＡＭＩＣＯＮ−限外濾過膜を用いて脱塩した。続いて滞留液をメンブレン濾過してから凍結乾燥した。
収量：２．５８ｇ（９２．４％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．０％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：２０．３％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ３５．４６ Ｈ４．２６ Ｇｄ２２．２９ Ｎ１０．９２ Ｎａ３．２６
測定値：Ｃ３５．１８ Ｈ４．４４ Ｇｄ２１．７５ Ｎ１０．８３ Ｎａ３．５９
実施例７
ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル］−バレリン酸
４−カルボキシ−１，７−ジアミノヘプタン（Ａ．Ｒｅｉｓｓｅｒｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２６．２１３７（１８９３）；２７，９７９（１８９４）に従い作成）１０ｇ（５７．３９ｍｍｏｌ）含む水１５０ｍｌに２４．４８ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ）のクロラミン酸ベンジルエステルと５Ｎの重炭酸ソーダ液を同時に０℃で滴下し、ｐＨを１０に維持した。これを一晩室温で攪拌した。１５０ｍｌの氷酢酸エチルエステルで２回抽出を行った。水層を４Ｎの塩酸を用いて注意深く酸性に調整し（ｐＨ２）てから２００ｍｌの氷酢酸エチルエステルを用いて３回抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で蒸発乾燥した。
収量：ガラス状固形物２４．１３ｇ（９５％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．０５ Ｈ６．５３ Ｎ９．３９
測定値：Ｃ５９．１９ Ｈ６．７１ Ｎ９．１８
ｂ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル］−バレリン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
１００ｍｌのジクロルエタンに実施例７ａの表題化合物２４ｇ（５４．２４ｍｍｏｌ）を含むものに６．２４ｇ（５４．２４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えた。０℃に冷却してから１２．３１ｇ（５９．６６ｍｍｏｌ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。続いて６時間室温にて攪拌した。得られた沈殿固形物を濾過して取り除き、濾過液を真空下にて蒸発して乾燥させた。残査をエーテル／２−プロパノールで再結晶化した。
収量：結晶化した無色の固形物２７．５１ｇ（９４％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６２．２３ Ｈ６．１６ Ｎ７．７９
測定値：Ｃ６２．１７ Ｈ６．０３ Ｎ７．８５
ｃ）１．４．７−トリス｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル］−バレリｒｕ｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例７ｂの表題化合物２７ｇ（５０．０４ｍｍｏｌ）とシクレン（＝１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン）２．６１ｇ（１５．１６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌトルエン／５０ｍｌジオキサン混合液に溶解した。これに３．０７ｇ（３０．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０°℃に加熱した。これを蒸発乾燥し、残査を３００ｍｌのジクロロメタンに移してから１５０ｍｌの５％ｉｇｅｒａｑｕ．の炭酸カリウム液を用いて３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥した。残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた（展開液：氷酢酸エチルエステル／エタノール＝１５：１）。
収量：無色の固形物１３．８１ｇ（６３％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６６．４６ Ｈ７．２６ Ｎ９．６９
測定値：Ｃ６６．２８ Ｈ７．３９ Ｎ９．５１
ｄ）１−［カルボキシ−メトキシアセチル）−４，７，１０−トリス｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル］−バレリル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例７ｃの表題化合物１３ｇ（９ｍｍｏｌ）を含む８０ｍｌのテトラヒドロフラン８０ｍｌに１．５７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の無水ジグリコール酸と２．７３ｇ（２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。これを５０℃で６時間加温した。当該溶液を真空下に蒸発乾燥させ、１５０ｍｌのジクロロメタンに移し、１００ｍｌの５％ｉｇｅｒ ａｑｕ．塩酸を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥し、残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた（展開液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固形物１２．５ｇ（８９％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．６０ Ｈ６．９７ Ｎ８．９７
測定値：Ｃ６４．４１ Ｈ６．８５ Ｎ８．９０
ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス（２−アミノエチル）−トリメシン酸トリアミド−コアと６個の実施例７ｄ記載のアミン保護されたヘキサアミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン
実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１，２７ｇ（１ｍｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得られたヘキサアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。
収量：０．９５ｇ（定量）
実施例７ｄ記載のシクレン−カルボン酸１１．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶液に５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと０．９５ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ−アミン−臭化水素物を加え、一晩室温で攪拌した。反応終了後、真空下に蒸発させて乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（１７：３）のシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：無色の固形物７．４０ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．８２ Ｈ６．９９ Ｎ９．９３
統計値：Ｃ６４．５８ Ｈ７．１１ Ｎ１０．０４
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：９７５１にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺）
ｆ）実施例７ｅ記載のポリアミンを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド
実施例７ｅ記載の３６ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン１．９５（０．２ｍｍｏ８ｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％の臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒのアミン−臭化水素をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。
収量：１．６ｇ（定量）
上記記載の３６ｍｅｒアミン−集荷水素物１．６ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦに実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に２０ｍｌのＤＭＦに５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む溶液を、沈殿が形成し始めたら溶液に戻すようにしながらゆっくりと滴下した。一晩４５℃で攪拌してから、当該溶液を真空下におき、得られた残差を０℃でトリフルオロ表酢酸に溶解し、一晩室温にて攪拌した。
その後真空下で蒸発させてから残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られた沈殿物を取り出し、真空下で乾燥させた。この酸性産物を水に溶かし、希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−ＹＭ３メンブレンで濾過した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。
収量：３．９ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．０％
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４６．５９ Ｈ６．２３ Ｎ１４．６９ Ｎａ１０．４６
測定値：Ｃ４６．８２ Ｈ６．４７ Ｎ１４．５５ Ｎａ１０．１９
ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例７ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．５８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合してから８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．０８ｇ（７２％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：７．０％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１９．３％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２６．９１５Ｄａ（ｂｅｒ．：２６．９２１Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）
計算値：Ｃ４１．０９ Ｈ５．４９ Ｇｄ２１．０３ Ｎ１２．９６
測定値：Ｃ４１．２０ Ｈ５．６０ Ｇｄ２０．６６ Ｎ１３．１９
実施例８
ａ）３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４−ジアザブチル］−安息香酸
３，５−ジアミノ安息香酸３０ｇ（１９７．１７ｍｍｏｌ）を含む６００ｍｌのジクロロメタンに１２３．８ｇ（４０４．２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｚ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。０℃で５分以内に６０．７ｇ（８００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを溶かした１００ｍｌのジクロロメタンを滴下し加え一晩室温にて攪拌した。５００ｍｌの１０％ｉｇｅｒ酢酸で３回抽出してから有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥させた。残査をアセトンを用いて再結晶化した。
収量：無色の結晶化固形物９７．８７ｇ（９５％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．７７ Ｈ５．０２ Ｎ１０．７２
測定値：Ｃ５９．６５ Ｈ５．１７ Ｎ１０．５９
ｂ）３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４−ジアザブチル］−安息香酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
実施例８ａの表題化合物６０ｇ（１１４．８ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのジクロロメタンに溶解したものに１３．２１ｇ（１１４．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えた。０℃に冷却してから２６．０６ｇ（１２６．３ｍｍｏｌ）のジクロロヘキシルカルボジイミドを加えた。続いて室温で６時間攪拌した。生じた固形物を濾過により除き、濾過液を真空下に蒸発乾燥させた。残査をエーテル／２−プロパノールで再結晶化した。
収量：無色の結晶化固形物６５．４４ｇ（９２％ｄ．Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５８．１６ Ｈ４．７２ Ｎ１１．３０
測定値：Ｃ５８．３１ Ｈ４．９０ Ｎ１１．１５
ｃ）１．４．７−トリス｛３，５−ビス［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４−ジアザブチル］−ベンゾイル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例８ｂの表題化合物６０ｇ（９６．８４ｍｍｏｌ）と５．０５ｇ（２９．３４ｍｍｏｌ）のシクレン（＝１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン）を２００ｍｌトルエン／１００ｍｌジオキサン混合液に溶解した。これに５．９４ｇ（５８．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、１２時間７０°℃に加熱した。これを蒸発乾燥し、残査を６００ｍｌのジクロロメタンに移してから３００ｍｌの５％炭酸カリウム水溶液を用いて３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥した。残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた（展開液：氷酢酸エチルエステル／エタノール＝１５：１）。
収量：無色の固形物３１．６５ｇ（６４％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ６１．２７ Ｈ５．５０ Ｎ１３．２９
測定値：Ｃ６１．１５ Ｈ５．６１ Ｎ１３．１０
ｄ）１−［カルボキシメトキシアセチル）−４，７，１０−トリス｛３，５−ビス−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−１，４−ジアザブチル］−ベンゾイル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
実施例８ｃの表題化合物３０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）が溶解した１５０ｍｌのテトラヒドロフランに３．１ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の無水ジグリコール酸と５．４ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。これを５０℃で６時間加温した。当該溶液を真空下に蒸発乾燥させ、２５０ｍｌのジクロロメタンに移し、１５０ｍｌの５％塩酸水溶液を用いて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、さらに真空下で乾燥し、残査をシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた（展開液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固形物２９．８３ｇ（９３％ｄ，Ｔｈ．）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．９９ Ｈ５．３７ Ｎ１２．４４
測定値：Ｃ５９．８１ Ｈ５．４５ Ｎ１２．２９
ｅ）Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ヘクサキス（２−アミノエチル）−トリメシン酸トリアミド−コアと６個の実施例８ｄ記載のアミン保護されたヘキサアミン−モノカルボン酸から成る完全保護型ベンジルオキシカルボニル−３６ｍｅｒ−ポリアミン
実施例１ｅ記載のヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１，２７ｇ（１ｍｍｏｌ）を氷酢酸中に溶かし、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素の氷酢酸液と混和した。６０分後、ジエチルエーテルを用いて完全に沈殿させ、得られたヘキサアミン−臭化水素物をエーテルで洗浄してから、真空下に乾燥させ、それ以上の精製は行わず次の反応に使用した。
収量：０．９５ｇ（定量）
実施例８ｄ記載のシクレン−カルボン酸１３．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）ならびに２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、１５分間攪拌した。続いて当該溶液に５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンと０．９５ｇ（１ｍｍｏｌ）の上記記載のヘキサ−アミン−臭化水素物を加え、一晩室温で攪拌した。反応終了後、真空下に蒸発させて乾燥し、残査をジクロロメタン／メタノール（８：１）のシルリカゲルクロマトグラフィ−にかけた。
収量：無色の固形物８．７５ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ）
元素分析：
計算値：Ｃ６４．３４ Ｈ５．６２ Ｎ１３．６１
測定値：Ｃ６４．２２ Ｈ５．８６ Ｎ１３．５１
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：１０．８３２にモルピーク（Ｍ＋Ｎａ⁺）
ｆ）実施例８ｅ記載のポリアミンを基本にした３６ｍｅｒ−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザペンタノイル）−カスケードポリアミド
実施例８ｅ記載の３６ｍｅｒ−ベンジルオキシカルボニルアミン２．１６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸に溶解し、攪拌しながら３３％ｉｇｅｍの臭化水素氷酢酸液と混和した。５時間後すでに始まっている沈殿をジエチルエーテルを用いて完全に落とし、得られた３６ｍｅｒ−アミン−臭化水素体をエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させ、以下記載の反応に精製しないまま使用した。
収量：１．８ｇ（定量）
上記記載の３６ｍｅｒアミン−臭化水素物１．８ｇを含む１００ｍｌのＤＭＦに実施例２ｅ記載のｐ−ニトロフェニル−活性化エステル１７．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍｌのＤＭＦに５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む溶液を、沈殿が形成し始めたら溶液に戻すようにしながらゆっくりと１時間以内に滴下した。一晩４５℃で攪拌してから、当該溶液を真空下におき、得られた残差を０℃でトリフルオロ氷酢酸に溶解し、さらに一晩室温にて攪拌した。その後真空下で蒸発させてから残査をジエチルエーテルと混合攪拌し、得られた沈殿物を取り出し真空下で乾燥させた。この酸性産物を水に溶かし、希釈した重炭酸ソーダ液でｐＨ７に調整し、Ａｍｉｃｏｎ^(R)−ＹＭ３メンブレンで限外濾過した。滞留物を濾過し凍結乾燥した。
収量：４．６ｇ（８４％ｄ．Ｔｈ）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：９．５％
元素分析（無水物について）：
計算値：Ｃ４７．１８ Ｈ５．６６ Ｎ１６．０８ Ｎａ１０．００
測定値：Ｃ４７．３１ Ｈ５．５２ Ｎ１６．３０ Ｎａ９．５７
ｇ）前記実施例記載のリガンドの３６ｍｅｒ−Ｇｄ−錯体
前記実施例８ｆ記載の錯体形成体塩のナトリウム塩２．７４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を水中にて５ｍｌの氷酢酸を用いて酸性にし、Ｇｄ₂Ｏ₃７２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と混合してから８０℃で２時間錯体形成させた。冷却後、当該溶液を濾過し、濾過液をＹＭ３で限外濾過（ＡＭＩＣＯＮ^(R)）して、滞留物に交互に陽イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ⁺型）と陰イオン交換体ＩＲＡ４１０（ＯＨ^-型）を加えて伝導率を最小になるよう調整した。イオン交換体は濾過により取り除いてから濾過液を凍結乾燥した。
収量：無色の薄片状粉末２．２７ｇ（７４％ｄ，Ｔｈ．）
Ｈ₂Ｏ含有量（カールフィッシャー）：８．６％
Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．２％
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−マススペクトラム：２７．９９２Ｄａ（ｂｅｒ．：２８．００１Ｄａ）にモルピーク
元素分析（無水物について）：
計算値：Ｃ４１．８２ Ｈ５．０２ Ｇｄ２０．２２ Ｎ１４．２６
測定値：Ｃ４１．９９ Ｈ４．９６ Ｇｄ１９．８７ Ｎ１４．４０
細胞外造影剤との生体内比較に関する実施例
実施例１ｌ記載の化合物が血液−プール−剤として適合していることを以下の試験で示す。
３匹の体重２００−２５０ｇの雄のラット（シェーリング−ＳＰＦ）を実験動物として用いた。各動物に次の造影剤溶液０．２ｍｌ（およそ２５ｍｍｏｌ／Ｌ）を静脈内に投与した：以下化合物１と呼ぶ１ｌの化合物と、以下化合物２と呼ぶ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−ウンデカンジ酸のジスプロジウム−錯体（Ｄｙ−ＤＴＰＡ）をそれぞれ１の割合に混合したもの。カテーテルを通じて総頸動脈から血液サンプルを次の時点で採取した：１，３，５，１０，１５，２０，３０，４５，６０，９０，１２０分ｐ．ｉ。採取した血液サンプルそれぞれについてガドリニウム（Ｇｄ）とジスプロジウム（Ｄｙ）の濃度を原子発光スペクトロメトリー（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて測定した。注射した造影剤化合物１（Ｇｄ）と化合物２（Ｄｙ，対照物質）の血中残存率は、同じ動物について標識を変えて実施し比較した。血中濃度より専用ソフトウエアー（Ｔｏｐｆｉｔ−プログラム）を利用してａ−およびｂ−半減時間、分配容積ならびに総クリアランスを計算した。この作業によりデータから化合物の血管腔内の滞留量や器官への分配比そして排泄に関する詳細が分かる。
結果：まず初期には化合物１の血中濃度は細胞外造影剤（化合物２）に比べ有意に高かった（図１参照）。
初期の化合物１の血中濃度が有意に高い（化合物２に比べて）ことは分配容積が顕著に小さいことを示している（Ｖｄｓｓも参照）、即ち化合物１は化合物２と異なり血管腔内（血管）ならび細胞外空間の両方ではなく、大部分は血管腔内にのみ分配されることを意味している。時間の経過と共に血中濃度は速やかに減少し、そして化合物１の排泄時間もしくはβ−半減時間はその他の血液−プール−剤に比べて明瞭に短い。化合物１の総−血液−クリアランスは化合物２に比べ若干低い程度であり、良好な腎臓排泄を示している。この様に、実施例１ｌ記載の化合物は血液−プール−剤に求められる条件：血液よりこり強く排除され（腎臓を通して）るが、細胞外造影剤に比べ分配容積が小さいという条件を満たしている。

Claims (10)

1. 下記の構成要素を含むカスケード−ポリマー錯体：
   （ａ）下記の一般式Ｉ：
   A-｛X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x｝a （Ｉ）
   〔式中：
   Ａは基本倍数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、
   ＸおよびＹは互いに独立して、直接結合、又は繰り返し倍数がそれぞれｘ及びｙのカスケード繰り返し単位を表わし、
   ＺおよびＷは互いに独立して、繰り返し倍数がそれぞれｚ及びｗのカスケード繰り返し単位を表わし、
   Ｋは錯体形成剤部分を表わし、
   ａは２〜12の数字であり、
   ｘ、ｙ、ｚ及びｗは相互に独立した１〜４の数字であり、
   但し、少なくとも２種類の繰り返し単位は異なっており、繰り返し倍数の積は16≦a・x・y・z・w≦64であり、カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗの少なくとも一つが、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン繰り返し単位であるか又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン繰り返し単位である〕
   で表される、錯体を形成するリガンド；及び
   （ｂ）原子番号20〜29、39、42、44又は57〜83の元素のイオン16個以上；並びに
   （ｃ）任意に、無機性および／または有機性塩基、アミノ酸あるいはアミノ酸アミドの陽イオン体；及び
   （ｄ）任意に、アシル化された末端アミノ基；
   前記Ａは、窒素原子、
   

   

   

   

   であり、式中：
   ｍ及びｎは、１〜10の数字であり、
   ｐは０〜10の数字であり、
   Ｕ¹はＱ¹又はＥであり、
   Ｕ²はＱ²又はＥであり、Ｅは次の基を意味し、
   

   

   当該式中：
   ｏは１〜６の数字であり、
   Ｑ¹は水素又はＱ²であり、そして
   Ｑ²は直接結合であり、
   ＭはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖であり、この鎖は、場合によっては１〜３の酸素原子により中断され、そして／又は場合によっては１〜２のオキソ基により置換され、
   Ｒ⁰は分枝した又は分枝していないＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基、アミノ基、カルボン酸基又は式：
   

   

   で表される構造であり、
   前記式中のＱ²の数は基本倍数ａに等しく；
   前記カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、互いに独立に次のもの：
   

   

   

   上記式中：
   Ｕ¹はＱ¹又はＥであり、
   Ｕ²はＱ²又はＥであり、
   Ｅは次式で表される基であり、
   

   

   当該式中：
   ｏは１〜６の数字であり、好ましくは１〜２の間の数字であり、
   Ｑ¹は水素原子又はＱ²であり、
   Ｑ²は直接結合であり、
   Ｕ³は−NHCO−(CH₂)o鎖もしくはＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖であり、場合によっては１から10個の酸素、そして／又は１〜２個の−N(CO)q−R²−、１〜２個のフェニレン−及び／又は１〜２個のフェニレンオキシ残基で分断されており、そして／又は場合によっては１〜２個のオキソ−、チオキソ−、カルボキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルカルボキシ−，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基で置換され、その場合の式中、
   ｑは０もしくは１であり、そして
   Ｒ²は水素原子、メチル基又はエチル残基であり、場合によっては１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基に置換されることもあり、
   Ｌは水素原子又は次式であり、
   

   

   Ｖはメチン基
   

   

   であり、この場合にはＵ⁴は直接結合であるか基Ｍであり、またＵ⁵はＵ³であり、あるいは
   Ｖは次式の基であり
   

   

   この場合にはＵ⁴とＵ⁵は同一であり、直接結合もしくは基Ｍであり、そしてＵ⁶は次式の基であるか、
   

   

   又は直接結合であり、
   少なくともカスケード繰り返し単位の一つが上記1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−繰り返し単位であり；そして
   最終ジェネレーションである繰り返し単位Ｗの末端窒素原子に結合した錯体形成基Ｋは、次の一般式ＩA、ＩB、又はＩCで表される：
   

   

   上記式中：
   Ｒ¹は互いに独立しており、水素もしくは原子番号20〜29、39、42〜44又は57〜83の金属イオン相当部であり、
   Ｒ²は、水素原子、メチル基又はエチル残であり、場合によっては１〜２個のヒドロキシ−もしくはカルボキシ基により置換され、
   Ｒ³は
   

   

   Ｒ⁴は水素原子又は直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１〜10個の酸素原子、１個のフェニレン基又は１個のフェニレンオキシ基により分断される場合もあり、そして／又は１〜５個のヒドロキシ基−、１〜３個のカルボキシ基又は１個のフェニル基場合により置換されることもあり、
   Ｒ⁵は水素分子又はＲ⁴であり、
   Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子および／または１〜５個の窒素原子を含み、そして／または場合によって１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基および／または１〜３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型又は不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によって置換を受けている場合もあり、或いはＵ⁷は−C₆H₄−であり、
   Ｔは−CO−α基、−NHCO−α基又は−NHCS−α基であり、
   αは最後のジェネレーションである繰り返し単位Ｗの末端の窒素原子の結合部位を示す。
2. Ｕ⁷であるＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖が、−CH₂−、−ＣＨ₂NHCO−、−NHCOCH₂O−、−NHCOCH₂OC₆H₄−、−N(CH₂CO₂H）−、−NHCOCH₂C₆H₄−、−NHCSNHC₆H₄−、−CH₂OC₆H₄−若しくは−CH₂CH₂O−を含有し、そして／または−COOH、−CH₂COOH基で置換されている、請求項１に記載のカスケードポリマー錯体。
3. Ｕ⁷が以下の基：−CH₂−、−CH₂CH₂−、−CH₂CH₂CH₂−、−C₆H₄−、−C₆H₁₀−、−CH₂C₆H₅−、−CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄−、−CH₂NHCOCH₂OCH₂−、−CH₂NHCOCH₂C₆H₄−、である請求項１に記載のカスケード−ポリマー錯体。
4. カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷに含まれる基Ｕ³が、−CO−、−COCH₂OCH₂CO−、−COCH₂−、−CH₂CH₂−、−CONHC₆H₄−、−NHCOCH₂−、−COCH₂CH₂CO−、−COCH₂−CH₂CH₂CO−、−COCH₂CH₂CH₂CH₂CO−、−CONHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO−、−COCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO−であり；残基Ｕ⁴が直接結合であるか、−CH₂CO−であり；残基Ｕ⁵は直接結合、−(CH₂)₄−、−CH₂CO−、−CH(COOH)−、−CH₂OCH₂CH₂−、−CH₂C₆H₄−，−CH₂−C₆H₄OCH₂CH₂−であり；そして残基Ｅは、
   

   

   基である、請求項１に記載のカスケード−ポリマー錯体。
5. 前記カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷが互いに独立して以下のもの：
   −CH₂CH₂NH−、−CH₂CH₂N＜；−COCH(NH-)(CH₂)₄NH−；-COCH(N＜)(CH₂)₄N＜；−COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂；−COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N＜)₂；−COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂；−COCH₂N(CH₂CH₂N＜)₂；−COCH₂NH−；−COCH₂N＜；−COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂；−COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂Ｎ＜)₂；−COCH₂OCH₂CONH−C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂；−COCH₂OCH₂CONH−C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂N＜)₂]₂；-COCH₂CH₂CO−NH−C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH−)₂]₂；−COCH₂CH₂CO−NH−C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂N＜)₂]₂；−CONH-C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH−)₂]₂；−CONH−C₆H₄−CH[CH₂CON(CH₂CH₂N＜)₂]₂；−COCH(NH-)CH(COOH)NH−；−COCH(N＜)CH(COOH)N＜；
   

   

   

   

   

   である、請求項３に記載のカスケード−ポリマー錯体。
6. ｍが１〜３の数字であり、
   ｎが１〜３の数字であり、
   ｏが１であり、
   ｐが０〜３の数字であり、
   Ｍが−CH₂−、−CO−又は−CH₂CO−基の一つであり、
   Ｒ⁰が−CH₂NU¹U²、CH₃−又はNO₂−基の一つである、
   請求項１に記載のカスケード−ポリマー錯体。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のカスケード−ポリマー錯体の製造方法にあって、一般式Ｉ’：
   A-｛X-[Y-(Z-<W-βw>z)y]x｝a （Ｉ′）
   〔式中：
   Ａが基本倍数ａを持つ窒素含有カスケード核を表わし、
   ＸおよびＹが互いに独立して、直接結合、又は繰り返し倍数がそれぞれｘ及びｙのカスケード繰り返し単位を表わし、
   ＺおよびＷが互いに独立して、繰り返し倍数がそれぞれｚ及びｗのカスケード繰り返し単位を表わし、
   ａが２〜12の数字であり、
   ｘ、ｙ、ｚ及びｗが相互に独立した１〜４の数字であり、そして
   βが繰り返し単位Ｗの最後のジェネレーションの末端のNH−基の結合状態を意味しており、
   そして、少なくとも２種類の異なる繰り返し単位から成り、その繰り返し回数の積が、
   16≦a・x・y・z・w≦64であり、
   さらに、カスケード繰り返し単位Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗの少なくとも一つが1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−繰り返し単位であるか又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン繰り返し単位である〕
   で表される化合物を、次の一般式Ｉ′A、Ｉ′B、又はＩ′C：
   

   

   〔上記式中：
   Ｒ¹’は互いに独立して、水素、又は原子番号20〜29、39、42〜44もしくは57〜83の金属イオン相当部、あるいは酸保護基であり、
   Ｒ²は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、場合によっては１〜２個のヒドロキシ基又はカルボキシ基により置換されており、
   Ｒ³'は
   

   

   Ｒ⁴は水素原子、又は直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１〜10個の酸素原子、１個のフェニレン基もしくは１個のフェニレンオキシ基により分断される例もあり、そして／又は１〜５個のヒドロキシ−、１〜３個のカルボキシ基もしくは１個のフェニル基場合により置換されることもあり、
   Ｒ⁵は水素分子又はＲ⁴であり、
   Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／又は１〜５個の窒素原子を含み、そして／又は場合によって１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基及び／又は１〜３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型又は不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によって置換を受けており、或いはＵ⁷は−C₆H₄−であり、
   Ｔ’は−C^*O、−COOH、−N＝C＝O又は−N＝C＝S基であり、
   −C^*Oは、活性化されたカルボキシル基であり、この活性化されたカルボキシル基は、無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシニミド、ペンタフルオロフェニルエステル及び酸塩化物からなる群から選択される形態で活性化されている〕
   で表される錯体又は錯体形成剤（この錯体又は錯形成剤をＫ′で表す）と反応せしめ、保護基が存在する場合には当該保護基を開裂せしめ、そして生ずるカスケード−ポリマー中のＫ’が錯体形成剤である場合には、原子番号20〜29、39、42、44ｍ、又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩の少なくとも１つと反応せしめる、ことを特徴とする方法。
8. 前記カスケード−ポリマー錯体内に酸性水素原子がなお存在する場合に、当該酸性水素原子の全て又は一部を無機塩基および／又は有機塩基、アミノ酸或いはアミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって置換する、請求項７に記載の方法。
9. 前記カスケードポリマー内に遊離型末端アミノ基が存在する場合には、金属錯体の形成前又は後に、当該アミノ基をアシル化する、請求項７又は８に記載の方法。
10. 一般式ＩA’：
    

    

    〔上記式中、
    Ｒ¹’は互いに独立しており、水素もしくは元素番号20〜29、39、42〜44又は57〜83の金属イオン相当部、あるいは酸保護基であり、
    Ｒ²は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、場合によっては１〜２個のヒドロキシ基又はカルボキシ基により置換されており、
    Ｒ³'は
    

    

    Ｒ⁴は水素原子、又は直鎖、分枝状、飽和型もしくは不飽和型Ｃ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖であり、１〜10個の酸素原子、１個のフェニレン基又は１個のフェニレンオキシ基により分断される場合もあり、そして／又は１〜５個のヒドロキシ基、１〜３個のカルボキシ基、１個のフェニル基により場合により置換されることもあり、
    Ｕ⁷は、場合によっては１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基−、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／又は１〜５個の窒素−原子を含み、そして／又は場合によって１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基及び／又は１〜３個のアミノ基により置換された直鎖状、分枝状、飽和型又は不飽和型のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基であり、さらに場合によってはこれが１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によって置換されており、
    Ｔ’は−C ^* O、−COOH、−N＝C＝O又は−N＝C＝S基であり、そして
    −C^*Oは、活性化されたカルボキシル基であり、この活性化されたカルボキシル基は、無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシニミド、ペシタフルオロフェニルエステル及び酸塩化物からなる群から選択される形態で活性化されている〕
    により表される化合物。