DE19758105A1 - Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE19758105A1 DE19758105A1 DE19758105A DE19758105A DE19758105A1 DE 19758105 A1 DE19758105 A1 DE 19758105A1 DE 19758105 A DE19758105 A DE 19758105A DE 19758105 A DE19758105 A DE 19758105A DE 19758105 A1 DE19758105 A1 DE 19758105A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mmol
- group
- title compound
- conjugates
- conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 phenyleneoxy units Chemical group 0.000 claims abstract description 100
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 207
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 77
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 11
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 claims 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 106
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 100
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 90
- 230000006870 function Effects 0.000 description 81
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 71
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 52
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 51
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 49
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 34
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 33
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 23
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 12
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- SHZGCJCMOBCMKK-SXUWKVJYSA-N alpha-L-fucose Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-SXUWKVJYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- WNDKIGQUFDOYIB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.ON1C(=O)CCC1=O WNDKIGQUFDOYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- QLAFITOLRQQGTE-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);trisulfate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QLAFITOLRQQGTE-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFENRRLNHZBZRN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C(CN(CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(CN(CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C JFENRRLNHZBZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FDTJQOJUAQQXCF-KSSYENDESA-N N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO FDTJQOJUAQQXCF-KSSYENDESA-N 0.000 description 2
- FDTJQOJUAQQXCF-UJPOAAIJSA-N N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FDTJQOJUAQQXCF-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNUPXIXICTRJE-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-chlorobenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SKNUPXIXICTRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZLSVXOMDMFKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(ethylamino)ethylamino]ethyl-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2,2-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxobutyl]amino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(CN(CCNCCNCC)CC(=O)O)(C(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C SFZLSVXOMDMFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-en-1-amine Chemical group CC(=C)CN VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSYEZFZPOZFNC-UHFFFAOYSA-N 4-O-alpha-D-Galactopyranuronosyl-D-galacturonic acid Natural products OC1C(O)C(O)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C(O)=O)O1 IGSYEZFZPOZFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNDXLWVYMQMHF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-carboxy-6-(1-carboxy-1,3,4-trihydroxy-5-oxopentan-2-yl)oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1C(O)C(OC(C(O)C(C=O)O)C(O)C(O)=O)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C(O)=O)O1 FMNDXLWVYMQMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical group NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWOJARGRNDPCG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)O MKWOJARGRNDPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTFLOISLINTCF-RHROMQPHSA-N C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@](O1)(C(=O)CO)O)O)O)O)O Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@](O1)(C(=O)CO)O)O)O)O)O GTTFLOISLINTCF-RHROMQPHSA-N 0.000 description 1
- RXTKHLSSCFBBPX-QMKHLHGBSA-N CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O RXTKHLSSCFBBPX-QMKHLHGBSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000685 Carr-Purcell-Meiboom-Gill pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- BCUVLMCXSDWQQC-KCDKBNATSA-N Galactose 6-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BCUVLMCXSDWQQC-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 206010073734 Microembolism Diseases 0.000 description 1
- FDTJQOJUAQQXCF-NAWOPXAZSA-N N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FDTJQOJUAQQXCF-NAWOPXAZSA-N 0.000 description 1
- PFZKWTWCVGDJQC-VNVOTFTJSA-N N,N',N'',N'''-tetraacetylchitotetraose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 PFZKWTWCVGDJQC-VNVOTFTJSA-N 0.000 description 1
- CDOJPCSDOXYJJF-KSKNGZLJSA-N N-acetyl-beta-D-glucosaminyl-(1->4)-N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CDOJPCSDOXYJJF-KSKNGZLJSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAIGJUPGMLNRJ-RZNRLUQXSA-N O-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] propanethioate Chemical compound C(CC)(=S)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO CAAIGJUPGMLNRJ-RZNRLUQXSA-N 0.000 description 1
- CAAIGJUPGMLNRJ-GXHGQEQLSA-N O-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] propanethioate Chemical compound C(CC)(=S)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO CAAIGJUPGMLNRJ-GXHGQEQLSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- LPTITAGPBXDDGR-UHFFFAOYSA-N Penta-Ac-Mannose Natural products CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LRDDKCYRFNJZBX-WHFMPQCRSA-N Tri-N-acetylchitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LRDDKCYRFNJZBX-WHFMPQCRSA-N 0.000 description 1
- CDOJPCSDOXYJJF-UHFFFAOYSA-N UNPD21501 Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(NC(C)=O)C(O)C(O)C(CO)O1 CDOJPCSDOXYJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLBCCDTGFJBKD-IVMDWMLBSA-N [(2R,3R,4R,5R)-5-amino-6-hydroxy-3,4-disulfooxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(O)O[C@@H]1[C@H](C(O)O[C@@H]([C@H]1OS(=O)(=O)O)COS(=O)(=O)O)N SWLBCCDTGFJBKD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BCUVLMCXSDWQQC-KVTDHHQDSA-N [(2r,3r,4s,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexyl] hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O BCUVLMCXSDWQQC-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LPTITAGPBXDDGR-OWYFMNJBSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetraacetyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-OWYFMNJBSA-N 0.000 description 1
- LPTITAGPBXDDGR-LYYZXLFJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetraacetyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-LYYZXLFJSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- HDCOASUQLNMOPF-UHFFFAOYSA-N acetamide;2-aminoacetic acid Chemical compound CC(N)=O.NCC(O)=O HDCOASUQLNMOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- JUVKBTMTRQITRH-YNZNHRASSA-N acetic acid (2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O JUVKBTMTRQITRH-YNZNHRASSA-N 0.000 description 1
- RXTKHLSSCFBBPX-VOVDTXCTSA-N acetic acid;(2r,3r,4s,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O RXTKHLSSCFBBPX-VOVDTXCTSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Galacturono-tri-saccharide Natural products OC1C(O)C(O)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(O2)C(O)=O)O)C(C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine 6-sulfate Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MTDHILKWIRSIHB-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- LPTITAGPBXDDGR-IBEHDNSVSA-N beta-d-glucose pentaacetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000004695 complexes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012477 high molecular weight ligand Substances 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 229940116559 iodinated x-ray contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N lactobiono-1,5-lactone Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(=O)[C@H](O)[C@H]1O FSICMNGKCHFHGP-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=CC=C1 OQUKIQWCVTZJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N praseodymium(3+) Chemical compound [Pr+3] WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegen
stand, das heißt Konjugate bestehend aus einem aminogruppen-enthaltenden
dendritischen Polymeren, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt
sind, Metallion(en) enthaltenden signalgebenden Gruppe(n) und Mono- oder
Oligosacchariden sowie gegebenenfalls Kationen anorganischer und/oder
organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide, diese Verbindungen
enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in der Diagnostik sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.
Lymphknotenmetastasen werden in ca. 50-70% der Patienten mit malignen
Tumoren gefunden (Elke, M. Lymphknotenerkrankungen. In: W. Frommhold, H.-
S. Stender and P. Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis,
7th edition, Vol. IV, pp. 475-512, Stuttgart-New York: Georg Thieme Verlag,
1984). Die Beteiligung von Lymphknoten an einer malignen Erkrankung hat be
deutenden Einfluß auf die einzuleitenden Therapiemaßnahmen. Die möglichst
frühe und möglichst genaue Diagnose eines Lymphknotenbefalls ist daher für
den Patienten von größter Bedeutung.
Die kontrastmittelunterstützte Lymphographie hat in der medizinischen Praxis
jedoch bisher nur unbefriedigende Ergebnisse geliefert. Röntgenuntersuchun
gen mit iodierten Ölen, z. B. mit iodierten Fettsäureestern des Mohnöls, zeigen
einerseits zwar gute Speicherfähigkeiten in den Lymphknoten und eine brauch
bare Kontrastwirkung, sind aber andererseits aufgrund ihrer bekannten Neben
wirkungen (Keinert, K., Köhler, K., and Platzbecker, H., Komplikationen und
Kontraindikationen. In: M. Lüning, M. Wiljasalo, and H. Weissleder (eds.), Lym
phographie bei malignen Tumoren, pp. 40-50. Stuttgart: Georg Thieme Verlag,
1976) weder allgemein noch problemlos anwendbar. Sie können, insbesondere
bei zu schneller Applikation, im Hinblick auf die leichte Verletzlichkeit der
Lymphgefäße Läsionen begünstigen. Eine Reihe von Nachteilen sind im Öl
charakter dieser Kontrastmittel begründet. Da die Suspendierung des Öls erst
im Blut erfolgt, ist die Größe der Öltröpfchen nicht im voraus bestimmbar. Fallen
die Öltröpfchen zu groß aus, sind häufig Mikroembolien, z. B. in der Lunge, un
vermeidbar. Da die Aufnahme der großen Öltröpfchen aus dem interstitiellen
Raum in die Lymphkapillaren kaum möglich ist, gelingt eine Darstellung der
Lymphgefäße und Lymphknoten, beispielsweise nach subkutaner oder intra
parenchymatöser Injektion, nur in Ausnahmefällen.
Der letztgenannte Nachteil ist nur durch endolymphatische Applikation zu
überwinden, wobei jedoch eine ebenfalls nicht komplikationslose vorherige
Farbstoffmarkierung und operative Freilegung der Lymphgefäße unter Lokal
anästhesie in Kauf genommen werden muß. Ein weiterer Nachteil ist darin zu
sehen, daß die Kontrastmittel auf Basis iodierter Öle nach erfolgter Applikation
nur sehr langsam wieder ausgeschieden werden. In Abhängigkeit von der Zube
reitungsform beträgt die Ausscheidungszeit Wochen bis Monate.
Durch Emulgieren der iodierten Öle hat man versucht, die aufgezeigten Nach
teile zu überwinden. Dadurch wurde erreicht, die Viskosität und Tröpfchengröße
zu verringern. Auf diese Weise konnte die Kapillarpassage verbessert und bei
Stabilität der Emulsion das Embolisationsrisiko gesenkt werden. Diese Teil
erfolge konnten jedoch nur durch andere Nachteile erkauft werden. Beispiels
weise genannt seien in diesem Zusammenhang die effektive Reduktion des
Iodgehalts pro ml Kontrastmittel und damit verbunden unausbleiblicher Kon
trastverlust, größere Lokaltoxizität am Lymphknoten, hepatotoxische Effekte
und histologisch nachweisbare Fremdkörperreaktion, die durch beigefügte
Emulgatoren verstärkt werden.
Alle Kontrastmittel auf Basis iodierter Öle sind wenig stabil und aufgrund der
dargestellten Nebenwirkungen nur begrenzt anwendbar. Auch die in der EP 0 022 056
als Lymphographika vorgeschlagenen Derivate der triiodierten 5-
Aminoisophthalsäure haben in der medizinischen Praxis die in sie gesetzten
Erwartungen nicht erfüllt, weil sie nach Applikation wieder aus dem Lymphge
fäßsystem hinausdiffundieren. Aufgrund ihrer mangelhaften Speicherfähigkeit in
den Lymphknoten sind diese wäßrigen Zubereitungsformen bestenfalls be
grenzt für die periphere Lymphographie geeignet.
Wasserlösliche iodierte Röntgenkontrastmittel wie Iotrolan (Isovist®) haben für
die Darstellung des lymphatischen Systems nur einen eingeschränkten Anwen
dungsbereich. Mittels Infusion in den interstitiellen Raum (intrakutan, subkutan
bzw. intramuskulär) werden ebenfalls nur die im Einzugsbereich der Infusions
stelle befindlichen Lymphgefäße bzw. -knoten kontrastreich dargestellt. Die
hochwasserlöslichen, niedermolekularen Substanzen diffundieren anschließend
aus den Lymphgefäßen in das Interstitium. Dieser Nachteil kann auch nicht
durch die empfindliche Methode der Computertomographie kompensiert wer
den.
In der Nuklearmedizin werden radioaktive 99mTc-Tracer für die indirekte
Lymphknoten-Darstellung eingesetzt. Neben der limitierten räumlichen
Auflösung gelten auch hier die Nachteile, daß nur die die Injektionsstelle
versorgenden Lymphbahnen dargestellt werden.
Als Lymphographika für die Kernresonanztomographie sind auch superpara
magnetische Eisenoxidpartikel, z. B. AMI-227, vorgeschlagen worden
(Guimaraes, R., Clement, O., Bittoun, J., Carnot, f., and Frija, G. MR lympho
graphy with superparamagnetic iron nanoparticles in rats: pathologic basis for
contrast enhancement. Am. J. Roentgenol., 162, 201-207, 1994). Die bisher am
Tier gewonnenen Untersuchungsergebnisse weisen jedoch auf eine unbefriedi
gende Bildgebung trotz hoher Dosierung der Partikel hin.
Verschiedene als Lymphographika vorgeschlagene Verbindungen (Hanka, L. et
al., Radiology 1996, 198, 365-370) zeigen eine derartige Tierspezifität (Ratte
vs. Meerschweinchen und Kaninchen), daß ihre Weiterentwicklung eingestellt
werden mußte.
Es bestand daher weiterhin die Aufgabe, Verbindungen zur Verfügung zu stel
len, die sich nach parenteraler Applikation im Lymphgewebe anreichern und die
oben genannten Nachteile nicht besitzen, z. B. gegenüber den bekannten
Strukturen einen günstigeren Sicherheitsabstand zwischen diagnostischer und
letaler Dosis ("margin of safety") aufweisen. Diese Aufgabe wird durch die vor
liegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Konjugate bestehend aus ei
nem aminogruppen-enthaltenden dendritischen Polymeren, dessen Zweige aus
Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, Metallion(en) enthaltenden signal
gebenden Gruppe(n) und Mono- oder Oligosaccharide sowie gegebenenfalls
Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder
Aminosäureamide sich überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von
NMR-Diagnostika, insbesondere für die Lymphographie eignen.
So weisen sie überraschenderweise folgende Vorteile auf:
- - eine für eine gute Bildgebung ausreichende Anreicherung im Lymph system,
- - eine hohe Verträglichkeit (LD50),
- - eine geringe Ausscheidungszeit (sie werden in der Regel innerhalb von 14 Tagen zu mehr als 98% aus dem Körper ausgeschieden),
- - ihre hohe Relaxivität erlaubt es, sie in geringer Dosierung zu applizieren,
- - sie ermöglichen oft sogar eine morphologische Differenzierung des Lymphknotengewebes,
- - sie zeigen keine abweichenden Tierspezifitäten.
Die erfindungsgemäßen Konjugate lassen sich durch die allgemeine Formel I
beschreiben:
P (K)m (L-Z)n (I),
worin
P für ein k Aminogruppen - von denen (n + m) jeweils um ein Wasserstoff atom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1-149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K für eine Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen.
P für ein k Aminogruppen - von denen (n + m) jeweils um ein Wasserstoff atom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1-149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K für eine Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen.
Das für P stehende, k Aminogruppen enthaltende, von denen (n + m) jeweils um
ein Wasserstoffatom vermindert sind, Polymer ist ein aus Vinylgruppen-Ein
heiten hergestelltes Dendrimer wie es in den Patentschriften WO 93/14147,
WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 und US-5,530,092 beschrieben wird und welche DSM-Polyamine
genannt werden, wobei die repetitierenden Einheiten 3-Amino-propylen- oder 3-
Amino-2-methyl-propylen-Gruppen sind [vgl. auch Seite 34 und 35 für die
entsprechenden Formeldarstellungen]. Bevorzugt ist die Summe (n + m) der
signalgebenden Gruppen (K) und der über L gebundenen jeweils um eine
Hydroxylgruppe verminderten Mono- oder Polysaccharide (Z) gleich der Anzahl
k der im Polymeren enthaltenen Aminogruppen, d. h. es liegt eine vollständige
Besetzung der in P enthaltenen Aminogruppen vor. Die Polymere enthalten
bevorzugt 32 oder 64 Aminogruppen, von denen z. B. 3, 4, 6, 7, 8, 11, 13, 14,
16, 18, 19, 21, 47 an signalgebende Gruppen K und z. B. 9, 8, 18, 17, 16, 13,
11, 10, 20, 6, 29, 27, 33 an über L gebundene jeweils um eine Hydroxylgruppe
verminderte Mono- oder Polysaccharide Z gebunden sind.
Bei einer Unterbesetzung der Aminogruppen ist die Summe (n + m) bevorzugt) ≧
k-4.
Die signalgebende Gruppe K ist ein Chelatkomplex bestehend aus einem Rest
der allgemeinen Formel II, III, IV, V oder VI.
worin
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionen äquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7- Alkylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionen äquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7- Alkylrest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
gruppe
mit
o in der Bedeutung der Zahlen 0-10,
p und I jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht, wenn 1 die Ziffer 4 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2-gruppe mit R3 unabhängig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o- COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20- Alkylenkette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5(CH2)o-COOH, 1-5 OR2-reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5- CONR3-, 1-5-NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen ent hält, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Rest R1 für Metallionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen stehen.
mit
o in der Bedeutung der Zahlen 0-10,
p und I jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht, wenn 1 die Ziffer 4 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2-gruppe mit R3 unabhängig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o- COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20- Alkylenkette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5(CH2)o-COOH, 1-5 OR2-reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5- CONR3-, 1-5-NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen ent hält, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Rest R1 für Metallionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen stehen.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der NMR-Diagnostik
bestimmt, so muß das Metallion der signalgebenden Gruppe paramagnetisch
sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente
der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind
beispielsweise das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-,
Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen
ihres starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt Gadolini
um(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)-, Eisen(III)-
und Mangan(II)-ionen.
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nuklear
medizin muß das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radio
isotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium,
Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Iridium, Rhenium und
Bismut; bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium und Rhenium.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagno
stik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element hö
herer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen
zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die
ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Metallionen von Elementen der
Ordnungszahlen 25 und 26 sowie 57-83 enthalten, geeignet sind.
Bevorzugt sind Mangan(II)-, Eisen (II)-, Eisen(III)-, Praseodym(III)-, Neo
dym(III)-, Samarium(III)-, Gadolinium(III)-, Ytterbium(III)- oder Bismut(III)-ionen,
insbesondere Dysprosium(III)-ionen.
In R1 gegebenenfalls vorhandene acide Wasserstoffatome, das heißt diejeni
gen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können gegebe
nenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organi
scher Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide ersetzt sein.
Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das
Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kat
ionen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären
oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpho
lin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Ge
eignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Ar
ginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler
Aminosäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein Molekulargewicht von 5.000-
200.000 D, vorzugsweise 15.000-60.000 D, besitzen, weisen die eingangs ge
schilderten gewünschten Eigenschaften auf. Sie enthalten die für ihre Verwen
dung benötigte große Anzahl von Metallionen im Komplex stabil gebunden.
Sie reichern sich im Lymphsystem an, erlauben Aussagen über die Perfusion
von Geweben, geben die Möglichkeit, das Blutvolumen in Geweben zu bestim
men und die Relaxationszeiten bzw. Densitäten des Blutes selektiv zu verkür
zen. Solche physiologischen Informationen sind nicht durch den Einsatz von
extrazellulären Kontrastmitteln, wie z. B. Gd-DTPA [Magnevist®], zu erhalten.
Aus diesen Gesichtspunkten ergeben sich auch die Einsatzgebiete bei den mo
dernen bildgebenden Verfahren Kernspintomographie und Computertomogra
phie: spezifischere Diagnose von metastasierenden, insbesondere malignen
Tumoren und frühe Therapiekontrolle bei zytostatischer, antiphlogistischer oder
vasodilatativer Therapie.
Die erfindungsgemäßen Saccharid-Polymer-Komplexe eignen sich hervorra
gend für die interstitielle und besonders für die i.v. Lymphographie.
Als weitere Vorteile gegenüber extrazellulären Kontrastmitteln, wie z. B. Gd-
DTPA [Magnevist®], muß die höhere Effektivität als Kontrastmittel für die Kern
spintomographie (höhere Relaxivität) hervorgehoben werden, was zu einer
deutlichen Reduktion der diagnostisch notwendigen Dosis führt. Gleichzeitig
können die erfindungsgemäßen Kontrastmittel als Lösungen isoosmolar zum
Blut formuliert werden und verringern dadurch die osmotische Belastung des
Körpers, was sich in einer verringerten Toxizität der Substanz (höhere toxische
Schwelle) niederschlägt. Geringere Dosen und höhere toxische Schwelle führen
zu einer signifikanten Erhöhung der Sicherheit von Kontrastmittelanwendungen
bei modernen bildgebenden Verfahren.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß nunmehr Kom
plexe mit hydrophilen oder lipophilen, makrocyclischen oder offenkettigen, nie
dermolekularen oder hochmolekularen Liganden zugänglich geworden sind.
Dadurch ist die Möglichkeit gegeben, Verträglichkeit und Pharmakokinetik die
ser Polymer-Komplexe durch chemische Substitution zu steuern.
Bevorzugte Substituenten für R2 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Iso
propyl-, Phenyl- und Benzylgruppe. Als für V stehende bevorzugte Gruppen
seien beispielhaft genannt die CH2C6H4-, CH2-O-C6H4-, (CH2)4-, (CH2)6-
und (CH2)10-Gruppe, wobei die C6H4-gruppe an T1 gebunden ist.
Bevorzugte Substituenten für R3 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-,
CH2COOH- und (CH2)2COOH-Gruppe.
Als Gruppen M1 seien beispielhaft genannt
wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CONR3 und β die Verknüpfungs
stelle an T1 angibt.
Bevorzugt sind die Gruppen:
Als Gruppen M2 seien beispielhaft genannt:
wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CH(OH)- und β die Verknüpfungs
stelle an T1 angibt.
Bevorzugt sind die Gruppen:
Besonders bevorzugt ist die Gruppe:
Als Gruppen Z seien für die Monosaccharide die jeweils um eine Hydroxylgrup
pe verminderten Hexosen, Pentosen und N-Acetyl-neuraminsäure, die jeweils in
der Pyranose- oder Furanose-Form vorliegen, sowie deren Derivate genannt.
Bevorzugt sind Hexosen, die in der Pyranose-Form vorliegen, wie z. B. D-Ga
lactose, D-Mannose, D-Glucose, L-Fucose, Galactose-6-sulfat, Mannose-6-sul
fat, D-Glucosamin-6-sulfat, D-Glucosamin-3,4,6-trisulfat und N-Acetyl
glucosamin. Als bevorzugte Monosaccharide seien beispielhaft die N-Acetyl-2-
amino-2-deoxy-D-glucose, -D-Galactose und D-Mannose, die 6-Deoxy-L-Ga
lactose sowie N-Acetyl-neuraminsäure aufgeführt. Steht Z für Oligosaccharide
so können diese linear oder verzweigt aus den oben genannten Monosacchari
den aufgebaut sein, wobei die Verknüpfung terminal oder innerhalb der Kette
erfolgt sein kann. Als Oligosaccharide seien beispielhaft genannt: Sialyl-Lewisx
(s. z. B. H. Ohmoto et al, J. Med. Chem. 1996, 39, 1339); Desoxy-Sialyl-Lewisx
(s. z. B. W. Stahl et al, Angew. Chemie 1994, 106, 2186); Sialyl-Lex (s. z. B. W.
Stahl, J. prak. Chemie 1995, 337, 441); Gentiobiose (Fluka Chemie AG,
Schweiz); Lactose; Maltose; Lactulose (Fluka Chemie AG, Schweiz); LactNAc;
N,N',N''-Triacetylchitotriose; Gal(14)Gal, N,N'-Diacetylchitobiose; N,N',N'',N'''-Tetraacetylchitotetraose; Maltotriose; Digalacturonsäure; Trigalactu ronsäure (Carbohydrates International AB, Schweden).
N,N',N''-Triacetylchitotriose; Gal(14)Gal, N,N'-Diacetylchitobiose; N,N',N'',N'''-Tetraacetylchitotetraose; Maltotriose; Digalacturonsäure; Trigalactu ronsäure (Carbohydrates International AB, Schweden).
Bevorzugt erfolgt die Bindung des Polymeren (über den Linker L) an die
Mono- oder Polysaccharide über die C-2-Position, besonders bevorzugt über die C-1-
Position der Zucker.
Der Linker L, über den die jeweils um eine Hydroxylgruppe verminderten
Mono- oder Oligosacchaide an P gebunden sind, wird durch die Gruppe T2-M3-X be
schrieben, wobei M3 für eine direkte Bindung steht oder die für M1 angegebene
Bedeutung hat, T2 für eine -NHCS-, -C(=NH)-, -CH2- oder CO-gruppe steht und
an P bindet, X für NH, CO, O und S steht und an Z bindet. Als M3 seien bei
spielsweise die Gruppen
genannt, wobei γ die Verknüpfungsstelle an X und δ die Verknüpfungsstelle an
T2 angibt.
Bevorzugt steht M3 für eine direkte Bindung und für die Gruppen
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Konjugate der allgemeinen Formel I
erfolgt in an sich bekannter Weise, daß
- a) ein Polymer-Komplex(bildner)-Konjugat der allgemeinen Formel VII
P(K')m (VII),
worin
K' für einen Rest der allgemeinen Formel II', III', IV', V' oder VI'
worin
R1' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Säureschutzgruppe oder ein Metallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44 oder 57-83 steht und
R2, V, o, p, T und U die oben genannte Bedeutung haben,
mit n' Mono- oder Oligosacchariden der allgemeinen Formel VIII
L*-Z' (VIII),
worin
n' = 1-3 n,
Z' die für Z genannte Bedeutung hat, wobei jedoch die in Z gegebenenfalls enthaltenen Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen gegebenenfalls ge schützt sind,
L* für eine Gruppe T2'-M3'-X mit
T2' in der Bedeutung von -NCS, -C(=NH)OCH3,- CHO, einer -CO-Fg-gruppe wobei
-O-CO-R4 mit R4 in der Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkylkette,
M3, die für M3 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch die in M3 gegebenen falls enthaltenen Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, und
X für NH, CO, O und S steht,
oder - b) ein Polymersaccharid-Konjugat der allgemeinen Formel IX
P(L'-Z')n (IX),
worin
L' die für L genannte Bedeutung hat, wobei jedoch die in L gegebenenfalls enthaltenen Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind und
P, Z' und n die oben genannte Bedeutung haben, mit m' Komplexen oder Komplexbildnern K*, wobei m' 1-3 m ist und K* für Verbindungen der allgemeinen Formeln
worin
R1', R2, V, U und Fg die oben genannte Bedeutung haben, und T1' für -NCS, -CO-Fg, -C(=NH)OCH3 oder -CHO steht
oder - c) ein Polymer der allgemeinen Formel X
P-(H)k (X),
worin
P und k die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einer Eintopfreaktion mit n' Mono- oder Oligosacchariden der allgemeinen Formel VIII
L*-Z' (VIII),
worin
n', L* und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit m' Komplexen oder Komplexbildnern K*, wobei K* für Verbindungen der allgemeinen For meln
worin m', R1', R2, V, T1', und Fg die oben genannte Bedeutung haben, umge setzt wird, wobei die gegebenenfalls notwendige Metallioneneinführung vor oder nach der gegebenenfalls notwendigen Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt, mit der Maßgabe, daß, falls R1' für Schutzgruppen steht, diese vor der Metallioneneinführung abzuspalten sind.
Falls R1' für eine Säureschutzgruppe steht bzw. falls die in L', M3' und Z'
enthaltenen Caboxygruppen geschützt sind, kommen niedere Alkyl-, Aryl- und
Aralkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-,
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis-(p-Nitrophenyl)-methylgruppe,
sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.
Die gegebenenfalls gewünschte Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach
den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z. B. E. Wünsch, Methoden der
Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise
durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in
wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, saure Ver
seifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Tri
fluoressigsäure.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen z. B. die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Ni
trobenzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butyl-silyl-, Di
phenyl-t-butysilylgruppe in Frage. Als Schutzgruppe für die 1-OH-Gruppe der
Mono- und/oder Oligosaccharide ist auch die Methylgruppe geeignet.
Die Hydroxygruppen können auch z. B. als THP-Ether, Alkylether, α-Al
koxyethylether, MEM- und MOM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder ali
phatischen Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure und Chloressigsäure, Benzoe
säure, Levulinsäure oder 2-Chloracetoxymethyl (bzw. ethyl)benzoesäure (GIT
Fachz. Lab. 1996, 46) vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxy
gruppen auch in Form von Ketalen mit z. B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclohexanon
oder Benzaldehyd geschützt sein.
Bei gleichzeitigem Vorliegen von Carboxylgruppen können Hydroxygruppen
auch durch intramolekulare Veresterung zu den entsprechenden Lactonen ge
schützt vorliegen.
Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Litera
turmethoden, z. B. durch Hydrogenolyse, reduktive Spaltung mit Lithi
um/Ammoniak, Säurebehandlung der Ether und Ketale oder Alkalibehandlung
der Ester freigesetzt werden (siehe z. B. "Protective Groups in Organic Synthe
sis", T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Als Aminschutzgruppen seien die dem Fachmann geläufigen Benzyloxycar
bonyl-, tertiär-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Ben
zyl-, Formyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phthaloyl-, 1,2-
Oxazolin-, Tosyl-, Dithiasuccinoyl-, Allyloxycabonyl-, Sulfat-, Pent-4-encarbonyl-,
2-Chloracetoxymethyl (bzw. -ethyl) benzoyl-, Tetrachlorphthaloyl-, Alkyloxycar
bonyl-gruppen [Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), S. 309-385, E. Meinjohanns
et al, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik et al, Carbohydrate
Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920, R.R.
Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343].
Die unter a) angegebene Umsetzung erfolgt nach den dem Fachmann geläufi
gen Methoden wie sie z. B. in P. Erbacher et al, Bioconjugate Chem. 1995, 6,
401; G. Molema et al, J. Med. Chem. 1991, 34, 1137; J.L. Montero et al,
Bull. Soc. Chim. France, 1994, 131, 854; P. Midoux et al, Nucleic Acids Research
1993, 21, 871; M. Andersson et al, Bioconjugate Chem. 1993, 4, 246; R. Roy et
al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 4377; U.K. Saha et al, J. Chem. Soc. Chem.
Comm. 1995, 2571; C.R. McBroom et al, Methods Enzymol. 1972, 28, 212 be
schrieben werden. Sie wird in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Methylenchlorid,
Acetonitril, Chloroform, DMSO, Pyridin, Ethanol/Wasser, Ethanol/Acetonitril, Di
oxan, DMF, THF, niedere Alkohole, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon,
Polyethylenglykole, 12-Dimethoxyethan, Dimethylacetamid, 1,2-Dichlorethan
oder - falls möglich - deren Mischungen mit Wasser bei Temperaturen von -10°C
bis 100°C, bevorzugt 0 bis 50°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur
innerhalb von 5 Minuten bis 72 Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden, beson
ders bevorzugt 1 bis 14 Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz einer organi
schen oder anorganischen Base, wie z. B. aromatischen oder aliphatischen
Aminen, Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbona
ten und quartären Ammoniumhydroxiden durchgeführt. Beispielhaft genannt
seien Triethylamin, Di-isopropyl-N-ethylamin (Hünig-Base), N-Methylmorpholin,
Tributylamin, Tetramethylethylendiamin, Pyridin, Lutedin, 2,4,6-Trimethylpyridin,
4-Dimethylaminopyridin, N-Methylimidazol, Tetramethylguanidin, DBU, Lithium-,
Natrium-, Kalium, Calcium, Magnesium-, Barium-hydroxid, -carbonat, -hydro
gencarbonat. Die Umsetzung kann auch in den dem Fachmann bekannten
Pufferlösungen, vorzugsweise bei pH 8 bis 11, besonders bevorzugt bei pH 8,5
bis 9 erfolgen. Die pH-Wert-Einhaltung erfolgt bevorzugt unter Verwendung ei
nes pH-Staten. Steht T2' für eine CHO-Gruppe so wird eine Kupplung durch
reduktive Aminierung unter Zuhilfenahme eines Reduktionsmittels nach dem
Fachmann bekannten Methoden durchgeführt (J.-P. Sabri et al, Tetrahedron
Letters 1994, 35, 1181; M.D. Bomann et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 5995; S.
Bhattacharyya et al, J. Chem. Soz. Pekin Trans. I 1994, 1; O.S. Artyushin et al.,
Ser. Khim 1991, 9, 2154; R.F. Borch et al, JACS 1971, 93, 2897). Als Reduk
tionsmittel dienen z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumbor
hydrid, Calciumborhydrid, Pyridin-BH3, Lithiumaluminiumhydrid und Zinkbor
hydrid. Auch eine katalytische Hydrierung an z. B. Palladium oder Nickelkataly
sator ist geeignet.
Steht Fg für eine OH-Gruppe, so kann auch eine in-situ Aktivierung mit den
dem Fachmann bekannten Kupplungs-Reagenzien wie z. B. DCCl, EEDQ,
Staab-Reagenz, BOP, PyBOP, TBTU, TDBTU, HBTU (s. z. B. Fournic-Zaluski et
al, J. Med. Chem. 1996, 39, 2596; Houben-Weyl, Band XV/2, Teil II, 1974; Y.M.
Angell et al, Tetrahedron Letters 1994, 35, 5981; L.A. Carpino et at, J. Chem.
Soc. Commun. 1994, 201; H-O. Kim et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 6013;
D. Papaioannou et al, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 5187, G. Stemple et al,
Bioorg. Med. Letters 1996, 6, 55; durchgeführt werden.
Die unter b) angegebene Reaktion des Polymersaccharid-Konjugats der allge
meinen Formel IX mit den Komplexen oder Komplexbildnern K* der allgemeinen
Formel II'' bis VII'' und II'a erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise wie z. B.
beschrieben in US-5,135,737, H. Takalo et al, Bioconjugate Chem. 1994, 5,
278; EP 0430863; EP 0331616; WO 96/01655; EP 0271180; US-5,364,613;
WO 95/17451 und WO 96/02669. Sie wird in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser,
Methylenchlorid, Acetonitril, Chloroform, DMSO, Pyridin, Ethanol/Wasser,
Ethanol/Acetonitril, Dioxan, DMF, THF, niedere Alkohole, Tetramethylharnstoff,
N-Methylpyrrolidon, Polyethylenglykole, 12-Dimethoxyethan, Dimethylacetamid,
1,2-Dichlorethan oder - falls möglich - deren Mischungen mit Wasser bei Tem
peraturen von -10°C bis 100°C, bevorzugt 0 bis 50°C, besonders bevorzugt
bei Raumtemperaturen innerhalb von 5 Minuten bis 72 Stunden, bevorzugt 1
bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 14 Stunden, gegebenenfalls unter
Zusatz einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. aromatischen
oder aliphatischen Aminen, Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden, -carbonaten oder
-hdrogencarbonaten und quartären Ammoniumhydroxiden durchgeführt. Bei
spielhaft genannt seien Triethylamin, Di-isopropyl-N-ethylamin (Hünig-Base), N-
Methylmorpholin, Tributylamin, Tetramethylethylendiamin, Pyridin, Lutedin,
2,4,6-Trimethylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylimidazol, Tetramethyl
guanidin, DBU, Lithium-, Natrium-, Kalium, Calcium-, Magnesium-, Barium-hy
droxid, -carbonat, -hydrogencarbonat. Die Umsetzung kann auch in den dem
Fachmann bekannten Pufferlösungen, vorzugsweise bei pH 8 bis 11, besonders
bevorzugt bei pH 8,5 bis 9 erfolgen. Die pH-Wert-Einhaltung erfolgt bevorzugt
unter Verwendung eines pH-Staten. Steht T2' für eine CHO-Gruppe so wird
eine Kupplung durch reduktive Aminierung unter Zuhilfenahme eines Reduk
tionsmittels nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt (J.-P. Sabri
et al, Tetrahedron Letters 1994, 35, 1181; M.D. Bomann et al, 7. Org. Chem.
1995, 60, 5995. S. Bhattacharyya et al, J. Chem. Soz. Pekin Trans. I 1994, 1;
O.S. Artyushin et al., Ser. Khim 1991, 9, 2154; R.F. Borch et al, JACS 1971 93 2897).
Als Reduktionsmittel dienen z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanobor
hydrid, Lithiumborhydrid, Calciumborhydrid, Pyridin-BH3, Lithiumaluminium
hydrid und Zinkborhydrid. Auch eine katalytische Hydrierung ist geeignet.
Die unter a) und b) angegebenen Reaktionen erfolgen vorzugsweise mit einem
Überschuß des aktivierten Saccharids der Formel VIII bzw. des aktivierten
Komplexes bzw. Komplexbildners K*, vorzugsweise mit einem 1,5- bis 3fachen
Überschuß.
Die unter c) angegebene Eintropfreaktion erfolgt unter den unter a) und b) an
geführten Reaktionsbedingungen, indem man ein Polymer der allgemeinen
Formel X mit einem Gemisch aus m' = 1-3 m K* und n' = 1-3 n L* - Z' umsetzt.
Das Besetzungsverhältnis der im Polymer enthaltenen Aminogruppen wird
durch das Verhältnis n' : m' gesteuert.
Die nach den oben angegebenen Umsetzungen a)-c) notwendige bzw. bereits
in K' oder K* erfolgte Metallioneneinführung geschieht in der Weise, wie sie z. B.
in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist, indem
man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Car
bonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 20-32, 37-39,
42-44, 49, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Sus
pension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umsetzt und
anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome der Säure
gruppen durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen,
Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z. B. Hydroxiden,
Carbonaten oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium
oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekun
därer und tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Me
thyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin,
Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer
Aminosäuren, wie z. B. Hippursäure, Glycinacetamid.
Zur Herstellung der Komplexverbindungen kann man beispielsweise den
sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der
gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die
erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt
werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von
mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol,
Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere),
polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere)
auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu
erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base
bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und
dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist
es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische
als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Ligan
den in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das
Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten
Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es
gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der be
nötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basen
zugabe kann auch umgekehrt werden.
Die Reinigung der so erhaltenen Polysaccharid-Konjugate erfolgt, gegebenen
falls nach Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf
pH 6 bis 8, bevorzugt ca. 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen
geeigneter Porengröße (z. B. Amicon-®XM30, Amicon®-YM 10, Amicon®-YM3)
oder Gelfiltration an z. B. geeigneten Sephadex®-Gelen.
Im Falle von neutralen Verbindungen ist es häufig von Vorteil, die polymeren
Komplexe über einen Anionenaustauscher, beispielsweise IRA 67 (OH⁻-Form)
und gegebenenfalls zusätzlich über einen Kationenaustauscher, beispielsweise
IRC 50 (H⁺-Form) zur Abtrennung ionischer Komponenten zu geben.
Die Herstellung der als Ausgangssubstanzen benötigten Polymer-kom
plex(bildner)-Konjugate der allgemeinen Formel VII
P(K')m (VII)
und der Polymersaccharid-Konjugate der allgemeinen Formel IX
P(L'-Z')n (IX)
erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man ein Polymer der allgemeinen
Formel X
P-(H)k (X)
mit m' Komplexen oder Komplexbildnern K* der allgemeinen Formeln II''-VI''
und II'a bzw. mit N' aktivierten Mono- oder Oligosacchariden der allgemeinen
Formel VIII
L*-Z' (VIII)
unter den oben unter a) und b) angegebenen Reaktionsbedingungen umsetzt.
Die Polymere der allgemeinen Formel X können in Form der freien Amine oder
in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochloride, Hydrobromide oder Hydrosulfate
eingesetzt werden. Sie sind literaturbekannt (z. B. WO 93/14147, WO 93/12073,
WO 95/02008, WO 95/20619, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 und US-
5,530,092).
Die verwendeten Komplexe bzw. Komplexbildner K* sind literaturbekannt oder
analog literaturbekannten Methoden erhältlich:
II'' und II'a: s. z. B. EP 263 059,
III'': s. z. B. DE 195 07 822, DE 195 80 858, DE 195 07 819
IV'': s. z. B. WO 91/14459
V': s. z. B. US-5,053,503, WO 96/02669, WO 96/01655,
EP 0430863, EP 255471, US-5,277,895, EP 0232751,
US-4,885,363
VI'': s. z. B. US-4,923,985.
II'' und II'a: s. z. B. EP 263 059,
III'': s. z. B. DE 195 07 822, DE 195 80 858, DE 195 07 819
IV'': s. z. B. WO 91/14459
V': s. z. B. US-5,053,503, WO 96/02669, WO 96/01655,
EP 0430863, EP 255471, US-5,277,895, EP 0232751,
US-4,885,363
VI'': s. z. B. US-4,923,985.
Die als Edukte benötigten Mono- und Oligosaccharide der allgemeinen Formel
VIII sind ebenfalls literaturbekannt oder analog literaturbekannten Methoden er
hältlich (s. auch experimentellen Teil): s. z. B. EP 0 128097; A.J. Jonas et al.
Biochem. J. 1990, 268, 41; JP-Patentschrift 04211099; D.H. Buss et al, J.
Chem. Soc. C. 1968, 1457; C.M. Hilditch et al, J. Appl. Phycol. 1991, 3, 345; M.
Monsigny et al, Biol. Cell 1984, 51, 187; E.P. Dubois et al, Bioorganic and Me
dicinal Chemistry Letters 1996, 6, 1387; C.R. McBroom et al, Methods Enzymol.
1972, 28, 212, M. Ponpipom et al, J. Med. Chem. 1981, 24, 1388; J. Haensler et
al, Bioconjugate Chem. 1993, 4, 85; Y. Miura et al, Carbohydrate Research
1996, 289, 193; R. Roy et al. Tetrahedron Letters 1995, 36, 4377; W. Stahl et
al, Angew. Chemie 1994, 106, 2186; U. Sprengard et al, Angew. Chemie 1996,
108, 359; A. Toepfer et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 9161; U. Sprengard et
al, Angew. Chemie 1995, 107, 1104; D. Zanini et al, Tetrahedron Letters 1995,
36, 7383; R. Roy et al, J. Chem. Commun. 1996, 201; W. Spevak et al, J. Med.
Chem. 1996, 39, 1018; E.A.L. Biessen et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 1846; K.
Yamada et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 9496; Lemieux et al, JACS 1975,
97, 4076; S. Koto et al, Bull. Chem. Soc. Jap. 1976, 49, 2639; P.W. Austin et al,
J. Chem. Soz. C 1965, 1419; H. Paulsen, Angew. Chem. 1990, 102, 851; R.R.
Schmidt et al, Angew. Chem. 1986, 98, 213; H. Kunz, Angew. Chem. 1987, 99,
297; J. Banoub, Chem. Review 1992, 92, 1167; H. Paulsen, Angew. Chem. 1982,
94, 184, R.R. Schmidt et al, Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249; H.A. van
Doren et al, Carbohydrate Research 1989, 194, 71, F.D. Tropper et al, J. Car
bohydr. Chem. 1992, 11, 751; T. Sugawara et al, Carbohydrate Research 1992,
230, 117, Y.C. Lee et al, Biochemistry 1976, 15, 3956; Blomberg et al, J. Car
bohydr. Chem. 1992, 11, 751.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt eben
falls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplex
verbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusät
ze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspen
sion oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispiels
weise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), Zusätze von
Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentria
minpentaessigsäure oder die korrespondierenden Ca-Polysaccharid-Polymer-
Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid
oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder
Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salz
lösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen
Hilfsstoff(en) [z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit] und/der Tensid(en) [z. B.
Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur
[z. B. ätherischen Ölen] gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel
auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß beson
dere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen,
daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von
nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange
durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet
werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der
Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine
Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise
1 µMol-1,3 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von
0,0001-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation
bestimmt. Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwen
dung.
- 1. für die NMR- und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 39, 42, 44 und 57-83;
- 2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die
Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorra
gend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung
der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in
seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit,
die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an
Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um
den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen
Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumen
belastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung
durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagnostika müssen
100- bis 1000fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität
in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo, so daß
eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent
gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen
Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam
erfolgt.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als
NMR-Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-0,5
mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.-J. Wein
mann et al., Am J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organ
spezifischen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren
und von Herzinfarkt einsetzbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Ei
genschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbin
dungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Do
sierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press,
Boca Raton, Florida, beschrieben.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissi
ons-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z. B. 43Sc, 44Sc,
52Fe, 55Co und 68Ga verwendet (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission
Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise auch zur
Differenzierung von malignen und benignen Tumoren in Bereichen ohne Blut-
Hirn-Schranke geeignet. Sie zeichnen sich auch dadurch aus, daß sie vollstän
dig aus dem Körper eliminiert werden und somit gut verträglich sind.
Da sich die erfindungsgemäßen Substanzen in malignen Tumoren anreichern
(keine Diffusion in gesunde Gewebe, aber hohe Durchlässigkeit von Tumor
gefäßen), können sie auch die Strahlentherapie von malignen Tumoren unter
stützen. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch
die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von
Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst ge
ringen Reichweite. Hierzu werden Wechselwirkungen der in den Komplexen
enthaltenen Metalle (wie z. B. Eisen oder Gadolinium) mit ionisierenden Strah
lungen (z. B. Röntgenstrahlen) oder mit Neutronenstahlen ausgenutzt. Durch
diesen Effekt wird die lokale Strahlendosis am Ort, wo sich der Metallkomplex
befindet (z. B. in Tumoren) signifikant erhöht. Um die gleiche Strahlendosis im
malignen Gewebe zu erzeugen, kann bei Anwendung solcher Metallkomplexe
die Strahlenbelastung für gesunde Gewebe erheblich reduziert und damit bela
stende Nebenwirkungen für die Patienten vermieden werden. Die erfindungs
gemäßen Metallkomplex-Konjugate eignen sich deshalb auch als radiosensibi
lisierende Substanz bei Strahlentherapie von malignen Tumoren (weiterhin las
sen sich Mössbauer-Effekte oder die Neutroneneinfangtherapie ausnutzen).
Geeignete β-emittierende Ionen sind zum Beispiel 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga,
73Ga und 90Y. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende
Ionen sind zum Beispiel 211Bi, 212Bi, 213Bi und 214Bi, wobei 212Bi bevorzugt
ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist 158Gd, das
aus 157Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel kön
nen diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum
oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Pro
tein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosie
rung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten
Metallion und der Art der bildgebenden Methode.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugs
weise i.v., appliziert.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R.W. Kozak et
al. TIBTEC, Oktober 1986, 262, diskutiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel ge
eignet, insbesondere für die Computertomographie (CT), wobei besonders her
vorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen
Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-
pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind
sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röh
renspannungen für digitale Substraktionstechniken.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als
Röntgenkontrastmittel in Analogie zu Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-
5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg dosiert.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in
Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bü
cheler "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York
(1977) diskutiert.
Insgesamt ist es gelungen, neue Polymer-Metallkomplexe zu synthetisieren, die
neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin er
schließen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs
gegenstandes:
Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten, dem Fachmann bekannten und geläufigen Abkürzungen, bestimmter, häufig wiederkehrender Verbindungsnamen, seien im Folgenden namentlich und/oder durch Strukturformeln einmalig erläutert;
wobei
←jeweils die Position in den nachfolgend beschriebenen Molekülen angibt,
über welche die Bindung an das Polymer P erfolgt.
Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten, dem Fachmann bekannten und geläufigen Abkürzungen, bestimmter, häufig wiederkehrender Verbindungsnamen, seien im Folgenden namentlich und/oder durch Strukturformeln einmalig erläutert;
wobei
←jeweils die Position in den nachfolgend beschriebenen Molekülen angibt,
über welche die Bindung an das Polymer P erfolgt.
5,0 g (0,7 mmol; entsprechend 44,8 mmol an freien Aminfunktionen) 64er-
DSM-Polyamin werden in 400 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 1 molarer
Natronlauge ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Anschließend gibt man
insgesamt 21,6 g (53,7 mmol) DTPA-Monoanhydrid-mono-ethylester
(Darstellung wie in EP 0263051 A1, EP 0450742 A1 und EP 0413405 A1
beschrieben) portionsweise hinzu, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung
durch Zugabe von 1 molarer Natronlauge konstant bei 9,5 gehalten wird. Nach
beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und
anschließend der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 32%iger
Natronlauge auf 11,5 eingestellt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800
ml aufgefüllt. Die so erhaltene wäßrige Produktlösung wird dreimal mittels
einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser
ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem Wasser auf ein
Volumen von 500 ml aufgefüllt und die wäßrige Produktlösung
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 14,04 g (88,3%; bezogen auf eingesetztes Polyamin) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 8,46%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,16; H 6,63; N 14,41; Na 7,69;
gefunden: C 46,88; H 6,79; N 14,32; Na 7,01.
Ausbeute: 14,04 g (88,3%; bezogen auf eingesetztes Polyamin) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 8,46%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,16; H 6,63; N 14,41; Na 7,69;
gefunden: C 46,88; H 6,79; N 14,32; Na 7,01.
Nach Elementaranalyse als auch colorimetrischer Titration mit 0,0025 molarer
Gadoliniumsulfat-Maßlösung, in Gegenwart von Xylenolorange als Indikator,
ergibt sich ein DTPA-Beladungsgrad des Polymers von 59,9% (entsprechend
38 DTPA-Einheiten pro Molekül). Nach quantitativer Ninhydrinreaktion als auch
der quantitativen Aminogruppenbestimmung mit der TNBS-Methode (vgl. hierzu
Fields, R., J. Biochem. 1971, 124, 581-590 und weiterführende Lit.: Chem.
Rev., 60, 39 (1960); Tetrahedron, 34, 1285 (1978); 47, 8791(1991)] liegen im
Mittel pro Polymermolekül 25,8 freie Aminofunktionen vor.
1,0 g (0,044 mmol; entsprechend 1,14 mmol an freien Aminofunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) werden in 80 ml entionisiertem Wasser gelöst
und der pH-Wert der Lösung wird mit 1 molarer Salzsäure auf 9,5 eingestellt.
Anschließend wird portionsweise mit insgesamt 1,55 g (4,9 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-β-D-galactopyranose (Darstellung gemäß: M. Ponpipom
et al., J. Med. Chem. 24, 1388; 1981 und J. Haensler et al., Bioconjugate Chem.
4, 85, 1993; Zur allgemeinen Bildung von Isothiocyanaten aus den
entsprechenden Anilinvorstufen vgl. z. B.: D. H. Buss, I.J. Goldstein; J. Chem.
Soc. ,1968, 1457-1461, McBroom C. R., Samanen C. H. and Goldstein I.J.,
Methods Enzymol. 1972, 28, 212-219) versetzt, wobei der pH-Wert der
Reaktionslösung mittels 0,1 molarer Natronlauge bei 9,5 konstant gehalten
wird. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei 22°C wird filtriert und mit
destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 250 ml aufgefüllt. Dreimalige
Ultrafiltration der Reaktionslösung über eine YM3-Ultrafiltrationsmembran
(Amicon) gefolgt von Gefriertrocknung des verbleibenden Rückstands liefert
1,30 g (95% d. Theorie) eines amorphen und farblosen Feststoffs.
Wassergehalt: 3,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,04; H 6,46; N 11,53; S 2,77; Na 5,58.
Wassergehalt: 3,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,04; H 6,46; N 11,53; S 2,77; Na 5,58.
Die Ninhydrinreaktion als auch die TNBS-Methode, welche zur quantitativen
Bestimmung von freien Aminofunktionen allgemein eingesetzt werden,
verlaufen negativ, d. h. im Polymer liegen keine freien Aminofunktionen vor.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein Beladungsgrad des Polymers mit 40% β-D-Galactose
(entsprechend 26 Galactoseresten pro Molekül). Die colorimetrische Phenol-
Schwefelsäure-Bestimmung (Dubois et al., Anal. Chem. 1956, 28, 3, 350) zur
Ermittlung des mittleren Pyranose-Beladungsgrades des Polyamins liefert als
Ergebnis einen mittleren statistischen Beladungsgrad von 39,68% an
D-Galactoseresten pro Molekül und ist somit als identisch anzusehen mit dem
Beladungsgrad, welcher allein durch die prozentualen Elementverhältnisse
ermittelt wurde (hier gefunden: 26 D-Galactosereste pro Molekül).
1,27 g (0,0411 m mol; entsprechend 1,56 mmol an DTPA) der Titelverbindung
aus Beispiel 1b) werden in 40 ml Natriumcitratpuffer (pH 5,3) gelöst und bei
Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,42 g (1,59 mmol) Gadoliniumchlorid in
10 ml destilliertem Wasser versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten
bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 molarer Natronlauge auf
pH 7,2 eingestellt. Nach dreimaliger Ultrafiltration über eine YM3-
Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,44 g (97,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 3,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,53; Na 2,42;
gefunden: C 39,87; H 5,74; N 9,98; S 2,28; Gd 16,58; Na 2,42.
Ausbeute: 1,44 g (97,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 3,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,53; Na 2,42;
gefunden: C 39,87; H 5,74; N 9,98; S 2,28; Gd 16,58; Na 2,42.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt sich
somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 60% Gd-DPTA und 40%
D-Galactose (entsprechend 38 Gd-DTPA-Einheiten und 20-D-Galactoseresten
pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der quantitativen
Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
0,75 g (0,033 mmol; entsprechend 0,855 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) mit 1,2 g (3,8 mmol) p-Isothiocyanatophenyl-α-
D-mannopyranose [Darstellung gemäß: Monsigny et al., Bio. Cell. 51, (1984),
187] nach Aufarbeitung 0,93 g (92,4% d. Th.) der oben genannten
Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 4,86%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,76; H 6,51; N 11,48; S 2,81; Na 5,74.
Wassergehalt: 4,86%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,76; H 6,51; N 11,48; S 2,81; Na 5,74.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 40% α-D-Mannose (entsprechend 26
Mannoseresten pro Molekül).
0,85 g (0,027 mmol; entsprechend 1,04 mmol an DTPA) der Titelverbindung
aus Beispiel 2a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben, mit 0,28 g
(1,06 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefrier
trocknung erhält man 958,2 mg (98,5% d. Th.) der Titelverbindung als
amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,14%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,59; Na 2,42;
gefunden: C 40,02; H 5,61; N 9,82; S 2,24; Gd 16,63; Na 2,46.
Wassergehalt: 6,14%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,59; Na 2,42;
gefunden: C 40,02; H 5,61; N 9,82; S 2,24; Gd 16,63; Na 2,46.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 60,3% Gd-DPTA und
39,7% D-Mannose (entsprechend 38 Gd-DTPA-Einheiten und 26 D-
Mannoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der
quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar. Die T1 und T2-Relaxivitäten der Titelverbindung wurden sowohl
in Wasser, als auch im Plasma bestimmt.
Die Messungen erfolgten bei 40°C, einer Magnetfeldstärke von 0.47 Tesla,
der T1-Sequenz: 180° - TI - 90°[Inversion Recovery] sowie der
T2-Sequenz: 90° - TE - 180° [CPMG].
Alle Relaxivitätsbestimmungen erfolgten auf einem Minispec PC 20 und als
Referenzprobe diente in allen Fällen eine Lösung von Gd-DTPA der
Konzentration 1 mmol/L.
R1 (Wasser) = 13.9 ± 0.0 (L/mmol.s)
R1 (Plasma) = 17.6 ± 0.2 (L/mmol.s)
R2 (Wasser) = 16.8 ± 0.3 (L/mmol.s)
R2 (Plasma) = 22.9 ± 1.3 (L/mmol.s)
R1 (Wasser) = 13.9 ± 0.0 (L/mmol.s)
R1 (Plasma) = 17.6 ± 0.2 (L/mmol.s)
R2 (Wasser) = 16.8 ± 0.3 (L/mmol.s)
R2 (Plasma) = 22.9 ± 1.3 (L/mmol.s)
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
0,9 g (0,04 mmol; entsprechend 1,04 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) mit 1,44 g (4,56 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-β-D-glucopyranose [Darstellung gemäß: Monsigny et al.,
Bio. Cell. 51, (1984), 187; M. Ponpipom et al., J. Med. Chem 24, 1388, (1981)]
nach Aufarbeitung 1,12 g (90,6% d. Th.) eines amorphen und farblosen
Feststoffes.
Wassergehalt: 3,75%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,76; H 6,51; N 11,48; S 2,81; Na 5,74.
Wassergehalt: 3,75%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,83; H 6,23; N 11,79; S 2,70; Na 5,66;
gefunden: C 47,76; H 6,51; N 11,48; S 2,81; Na 5,74.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 40% D-Glucose (entsprechend 26
Glucoseresten pro Molekül).
1,0 g (0,032 mmol; entsprechend 1,23 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 3a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,33 g
(1,24 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung
erhält man 1,14 g (99,2% d. Th.) derTitelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 5,47%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,59; Na 2,42;
gefunden: C 40,98; H 5,38; N 10,22; S 2,40; Gd 16,43; Na 2,40.
Wassergehalt: 5,47%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,00; H 5,45; N 10,11; S 2,31; Gd 16,59; Na 2,42;
gefunden: C 40,98; H 5,38; N 10,22; S 2,40; Gd 16,43; Na 2,40.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 60% Gd-DPTA und
40% D-Glucose (entsprechend 38 Gd-DTPA-Einheiten und 26-D-Glucosereste
pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der quantitativen
Ninhydrinreaktionen keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
1,1 g (0,048 mmol; entsprechend 1,26 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) mit 1,65 g (5,57 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-α-L-Fucopyranose [Darstellung gemäß: Tamio et al., Jpn.
Kokai Tokio Koho, Jp 4211099 und Hilditch et al., J. Appl. Phycol. 3 (4), 345,
(1991)] nach Aufarbeitung 1,35 g (92,4% d. Th.) der oben genannten
Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 8,03%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 48,48; H 6,32; N 11,95; S 2,74; Na 5,73;
gefunden: C 48,02; H 6,28; N 12,01; S 2,70; Na 5,81.
Wassergehalt: 8,03%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 48,48; H 6,32; N 11,95; S 2,74; Na 5,73;
gefunden: C 48,02; H 6,28; N 12,01; S 2,70; Na 5,81.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 40% α-L-Fucose (entsprechend 26 α-L-
Fucoseresten pro Molekül).
1,2 g (0,039 mmol; entsprechend 1,49 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 4a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,40 g
(1,51 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung
erhält man 1,37 g (98,5% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 5,81%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,48; H 5,51; N 10,23; S 2,34; Gd 16,78; Na 2,45;
gefunden: C 41,31; H 5,54; N 10,17; S 2,38; Gd 16,55; Na 2,48.
Wassergehalt: 5,81%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,48; H 5,51; N 10,23; S 2,34; Gd 16,78; Na 2,45;
gefunden: C 41,31; H 5,54; N 10,17; S 2,38; Gd 16,55; Na 2,48.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 60% Gd-DPTA und
40% α-L-Fucose (entsprechend 38 Gd-DTPA-Einheiten und 26-α-L-
Fucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der quantitativen
Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
0,9 g (0,04 mmol; entsprechend 1,26 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) mit 1,61 g (4,56 mmol) 2-[Acetylamino-2-
deoxy]-1-[4-(isothiocyanatophenyl)]-β-D-glucopyranose [Darstellung: Jonas,
A.J. et. al., Biochem. J. (1990) 268, 1] nach Aufarbeitung 926 mg (92,2% d.
Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen
Feststoff.
Wassergehalt: 7,68%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,10; H 4,62; N 9,26; S 3,32; Na 6,96;
gefunden: C 44,21; H 6,58; N 9,31; S 3,28; Na 6,92.
Wassergehalt: 7,68%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,10; H 4,62; N 9,26; S 3,32; Na 6,96;
gefunden: C 44,21; H 6,58; N 9,31; S 3,28; Na 6,92.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 40% 2-[Acetylamino-2-deoxy]-1-phenyl-β
glucopyranose (entsprechend 26 2-[Acetylamino-2-deoxy]-1-phenyl-β-D-
glucopyranoseresten pro Molekül).
0,9 g (0,036 mmol; entsprechend 1,36 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 5a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,38 g
(1,45 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung
erhält man 1,26 g (92,3% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,46%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,54; H 5,44; N 10,81; S 2,25; Gd 16,12; Na 2,36;
gefunden: C 41,74; H 5,40; N 10,96; S 2,27; Gd 15,99; Na 2,28.
Wassergehalt: 8,46%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,54; H 5,44; N 10,81; S 2,25; Gd 16,12; Na 2,36;
gefunden: C 41,74; H 5,40; N 10,96; S 2,27; Gd 15,99; Na 2,28.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 60% Gd-DPTA und
40% N-Acetyl-D-Glucosamin (entsprechend 38 Gd-DTPA-Einheiten und 26 N-
Acetyl-D-Glucosaminresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der
quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Eine Lösung von 5,0 g (1,42 mmol, entsprechend 45,5 mmol an freien
Aminfunktionen) 32er-DSM-Polyamin wird in 400 ml destilliertem Wasser gelöst
und mit 1 molarer Natronlauge ein pH-Wert von 9,5 eingestellt. Anschließend
gibt man insgesamt 21,9 g (54,6 mmol) DTPA-Monoanhydrid-mono-ethylester
portionsweise hinzu, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe
von 1 molarer Natronlauge konstant bei 9,5 gehalten wird. Nach beendeter
Zugabe wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und
anschließend der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 32%iger
Natronlauge auf 11,5 eingestellt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800
ml aufgefüllt. Die so erhaltene wäßrige Produktlösung wurde dreimal mittels
eines YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser
ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem Wasser auf ein
Volumen von 500 ml aufgefüllt und die wäßrige Produktlösung
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 15,5 g (91,2% d. Th.; bezogen auf eingesetztes Polyamin) als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,43%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,74; H 7,21; N 13,57; Na 13,83;
gefunden: C 43,21; H 7,18; N 13,82; Na 13,94.
Ausbeute: 15,5 g (91,2% d. Th.; bezogen auf eingesetztes Polyamin) als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,43%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,74; H 7,21; N 13,57; Na 13,83;
gefunden: C 43,21; H 7,18; N 13,82; Na 13,94.
Nach Elementaranalyse als auch colorimetrischer Titration mit 0,0025 molarer
Gadoliniumsulfat-Maßlösung in Gegenwart von Xylenolorange als Indikator,
ergibt sich ein DTPA-Beladungsgrad des Polymers von 55,8% (entsprechend
18 DTPA-Einheiten pro Molekül). Nach quantitativer Ninhydrinreaktion als auch
der quantitativen Aminogruppenbestimmung mit der TNBS-Methode (vgl. hierzu:
Fields, R., J. Biochem. 1971, 124, 581-590 und weiterführende Lit.: Chem.
Rev., 60, 39 (1960); Tetrahedron, 34, 1285 (1978); 47, 8791 (1991)] liegen im
Mittel pro Polymermolekül 14 freie Aminofunktionen vor.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
1,0 g (0,0835 mmol; entsprechend 1,17 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) mit 1,60 g (5,03 mmol) p-Isothiocyanato
phenyl-β-D-galactopyranose nach Aufarbeitung 1,25 g (91,3% d. Th.) der
oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 8,36%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 44,98; H 6,51; N 11,02; S 2,68; Na 10,14.
Wassergehalt: 8,36%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 44,98; H 6,51; N 11,02; S 2,68; Na 10,14.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 44% β-D-Galactose (entsprechend 14 β-
Galactoseresten pro Molekül). Die colorimetrische Phenol-Schwefelsäure-
Bestimmung (Dubois et al., Anal. Chem. 1956, 28, 3, 350) zur Ermittlung des
mittleren Pyranose-Beladungsgrades des Polyamins liefert als Ergebnis einen
mittleren statistischen Beladungsgrad von 43,75% an β-D-Galactoseresten pro
Molekül und ist somit als identisch anzusehen mit dem Beladungsgrad, welcher
allein durch die prozentualen Elementverhältnisse ermittelt wurde (hier
gefunden: 26 β-D-Galactosereste pro Molekül).
1,0 g (0,061 mmol; entsprechend 1,10 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 6b) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,29 g
(1,15 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung
erhält man 1,05 g (96,2% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 4,93%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,28; H 5,97; N 10,08; S 2,52; Gd 15,80; Na 2,28.
Wassergehalt: 4,93%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,28; H 5,97; N 10,08; S 2,52; Gd 15,80; Na 2,28.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt sich
somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 56% Gd-DPTA und 44%
β-D-Galactose (entsprechend 18 Gd-DTPA-Einheiten und 14 D-
Galactoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der
quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
0,95 g (0,079 mmol; entsprechend 1,11 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) mit 1,52 g (4,77 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-β-D-mannopyranose nach Aufarbeitung 1,22 g (96,2% d.
Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen
Feststoff.
Wassergehalt: 5,93%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 45,20; H 6,49; N 11,20; S 2,66; Na 10,21.
Wassergehalt: 5,93%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 45,20; H 6,49; N 11,20; S 2,66; Na 10,21.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 44% α-D-Mannose (entsprechend 14 α-D-
Mannoseresten pro Molekül).
1,1 g (0,067 mmol; entsprechend 1,21 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 7a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,30 g
(1,22 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefrier
trocknung erhält man 1,18 g (98,6% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes
Pulver.
Wassergehalt: 3,98%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,27; H 6,10; N 10,21; S 2,54; Gd 15,83; Na 2,36.
Wassergehalt: 3,98%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,27; H 6,10; N 10,21; S 2,54; Gd 15,83; Na 2,36.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 56% Gd-DPTA und
44% α-D-Mannose (entsprechend 18 Gd-DTPA-Einheiten und 14-D-
Mannoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der
quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
1,2 g (0,10 mmol; entsprechend 1,4 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) mit 1,92 g (6,03 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-β-D-glucopyranose nach Aufarbeitung 1,50 g (91,6% d.
Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen
Feststoff.
Wassergehalt: 6,49%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 44,98; H 6,60; N 11,19; S 2,70; Na 10,19.
Wassergehalt: 6,49%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,34; H 6,65; N 11,12; S 2,74; Na 10,11;
gefunden: C 44,98; H 6,60; N 11,19; S 2,70; Na 10,19.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 44% β-D-Glucose (entsprechend 14 β-D-
Glucoseresten pro Molekül).
1,40 g (0,085 mmol; entsprechend 1,54 mmol an DTPA) der Titelverbindung
aus Beispiel 8a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,38 g
(1,56 mmol) einer wäßrigen Gadoliniumchloridlösung komplexiert. Nach
Aufarbeitung und Gefriertrocknung erhält man 1,50 g (98,4% d. Th.) der
Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,22; H 6,10; N 10,22; S 2,48; Gd 15,71; Na 2,28.
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,33; H 6,06; N 10,14; S 2,50; Gd 15,76; Na 2,30;
gefunden: C 41,22; H 6,10; N 10,22; S 2,48; Gd 15,71; Na 2,28.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 56% Gd-DPTA und
44% β-D-Glucose (entsprechend 18 Gd-DTPA-Einheiten und 14 β-D-
Glucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der
quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
1,0 g (0,083 mmol; entsprechend 1,17 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) mit 1,50 g (5,03 mmol) p-
Isothiocyanatophenyl-α-L-fucopyranose nach Aufarbeitung 1,25 g (93,6% d.
Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen
Feststoff.
Wassergehalt: 6,74%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,97; H 6,74; N 11,28; S 2,78; Na 10,25;
gefunden: C 46,03; H 6,81; N 11,32; S 2,75; Na 10,19.
Wassergehalt: 6,74%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,97; H 6,74; N 11,28; S 2,78; Na 10,25;
gefunden: C 46,03; H 6,81; N 11,32; S 2,75; Na 10,19.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 44% α-L-Fucose (entsprechend 14 α-L-
Fucoseresten pro Molekül).
1,1 g (0,068 mmol; entsprechend 1,22 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 9a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,31 g
(1,24 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung
erhält man 1,19 g (98,6% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,85 H 6,14; N 10,27 S 2,53; Gd 15,96; Na 2,33;
gefunden: C 41,81 H 6,08; N 10,21; S 2,50; Gd 16,00; Na 2,34.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 41,85 H 6,14; N 10,27 S 2,53; Gd 15,96; Na 2,33;
gefunden: C 41,81 H 6,08; N 10,21; S 2,50; Gd 16,00; Na 2,34.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 56% Gd-DPTA und
44% α-L-Fucose (entsprechend 18 Gd-DTPA-Einheiten und 14 α-L-
Fucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels der quantitativen
Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
In analoger Weise wie für Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
1,4 g (0,11 mmol; entsprechend 1,63 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) mit 2,50 g (7,04 mmol) 2-[Acetylamino-2-
deoxy]-1-[4-(isothiocyanatophenyl)]-β-D-glucosaminopyranose [Darstellung:
Jonas, A.J. et. al., Biochem. J. (1990) 268, 1] nach Aufarbeitung 1,25 g (93,6
% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen
Feststoff.
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,11; H 6,43; N 15,13; S 2,55; Na 9,41;
gefunden: C 44,08; H 6,22; N 15,11; S 2,58; Na 9,38.
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,11; H 6,43; N 15,13; S 2,55; Na 9,41;
gefunden: C 44,08; H 6,22; N 15,11; S 2,58; Na 9,38.
Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. das
polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus dem prozentualen
Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt sich ein
Beladungsgrad des Polymers mit 44% N-Acetyl-D-Glucosamin (entsprechend
14 N-Acetyl-β-D-Glucosaminresten pro Molekül).
1,6 g (0,09 mmol; entsprechend 1,64 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 10a) werden in Analogie wie für Beispiel 1 c) beschrieben mit 0,42 g
(1,66 mmol) Gadoliniumchlorid, eingesetzt in Form einer wäßrigen
Gadoliniumchloridlösung, komplexiert. Nach Aufarbeitung und Gefrier
trocknung erhält man 1,70 g (98,7% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes
Pulver.
Wassergehalt: 5,51%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 40,45; H 5,90; N 13,88; S 2,34; Gd 14,76; Na 2,16;
gefunden: C 40,36; H 5,87; N 13,94; S 2,34; Gd 14,81; Na 2,20.
Wassergehalt: 5,51%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 40,45; H 5,90; N 13,88; S 2,34; Gd 14,76; Na 2,16;
gefunden: C 40,36; H 5,87; N 13,94; S 2,34; Gd 14,81; Na 2,20.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Gadolinium zu Schwefel ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 56% Gd-DPTA und
44% N-Acetyl-β-D-Glucosamin (entsprechend 18 Gd-DTPA-Einheiten und 14-
N-Acetyl-β-D-Glucosaminresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind
mittels der quantitativen Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Zu 100 g (296,4 mmol) Glycinbenzylester p-Toluolsulfonsäuresalz und 89,98 g
(889,2 mmol) Triethylamin, gelöst in 500 ml Methylenchlorid, tropft man bei 0°C
langsam 60,97 g (355,7 mmol) α-Brom-propionylchlorid zu. Dabei hält man die
Temperatur zwischen 0°C-5°C. Man gibt 1000 ml 5%ige aqu. Salzsäure hinzu
und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird noch einmal
mit 500 ml 5%iger aqu. Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
Di-isopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 69,39 g (78% d. Th.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 48,02; H 4,70; N 4,67; Br 26,62;
gefunden: C 47,91; H 4,82; N 4,51; Br 26,47.
Ausbeute: 69,39 g (78% d. Th.).
Elementaranalyse:
berechnet: C 48,02; H 4,70; N 4,67; Br 26,62;
gefunden: C 47,91; H 4,82; N 4,51; Br 26,47.
Zu 86,14 g (500 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, gelöst in 1000 ml
Chloroform, gibt man 50 g (166,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11a)
und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man wäscht 3 mal mit 600 ml
Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im
Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 53,48 g (82% d. Th.) eines leicht gelb gefärbten Öls
Wassergehalt: 1,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 61,36; H 8,50; N 17,89;
gefunden: C 62,03; H 8,75; N 17,36.
Ausbeute: 53,48 g (82% d. Th.) eines leicht gelb gefärbten Öls
Wassergehalt: 1,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 61,36; H 8,50; N 17,89;
gefunden: C 62,03; H 8,75; N 17,36.
Zu 50 g (127,7 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b) und 54,14 g (510,8
mmol) Natriumcarbonat in 500 ml Acetonitril tropft man bei Raumtemperatur
82,20 g (421,4 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und rührt 12 Stunden bei
60°C. Man kühlt auf 0°C und filtriert von den Salzen ab. Das Filtrat wird zur
Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1).
Ausbeute: 90,83 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet: C 54,54; H 7,59; N 8,37; Na 2,75; Br 9,55;
gefunden: C 54,37; H 7,71; N 8,21; Na 2,83; Br 9,69.
Ausbeute: 90,83 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet: C 54,54; H 7,59; N 8,37; Na 2,75; Br 9,55;
gefunden: C 54,37; H 7,71; N 8,21; Na 2,83; Br 9,69.
90 g (107,5 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c) löst man in 1000 ml
Isopropanol und gibt 5 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) zu. Man hydriert
über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das
Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 77,06 g (96% d. Th.) eines kristallinen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet: C 49,86; H 7,69; N 9,38; Na 3,08; Br 10,70;
gefunden: C 49,73; H 7,79; N 9,21; Na 3,19; 72673 00070 552 001000280000000200012000285917256200040 0002019758105 00004 72554Br 10,83.
Ausbeute: 77,06 g (96% d. Th.) eines kristallinen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet: C 49,86; H 7,69; N 9,38; Na 3,08; Br 10,70;
gefunden: C 49,73; H 7,79; N 9,21; Na 3,19; 72673 00070 552 001000280000000200012000285917256200040 0002019758105 00004 72554Br 10,83.
20,0 g (26,8 mmol) Gly-Me-DOTA-tri-tert.butylester (Titelverbindung der
Beispiele 11 d) werden bei Raumtemperatur in 100 ml absolutem
Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 3,7 g (32,16 mmol) N-
Hydroxysuccinimid versetzt. Anschließend wird das klare Reaktionsgemisch auf
0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur portionsweise mit insgesamt 6,6 g
(32,16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von
30 Minuten bei 0°C und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird vom ausge
fallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat tropft man nun
langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (0,7 mmol;
entsprechend 44,8 mmol an freien Aminofunktionen) 64er-DSM-Polyamin und
4,5 g (44,8 mmol) Triethylamin in 40 ml absolutem DMF. Nach einer
Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur
Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand mit 200 ml Dichlormethan
versetzt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen wird die organische
Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie zweimal mit
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Produktphase über
Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man
erhält 13,03 g (82,4% d. Th.; bezogen auf eingesetztes Polyamin) eines leicht
gelb gefärbten Öls, welches ohne weitere Reinigung unverzüglich für die
nachfolgenden Syntheseschritte eingesetzt wird. Nach quantitativer
Ninhydrinreaktion der oben genannten Titelverbindung liegen im Mittel 35,8
freie Aminfunktionen pro Molekül vor.
Elementaranalyse:
berechnet: C 65,29; H 10,65; N 16,12;
gefunden: C 64,95; H 10,58; N 16,22.
Elementaranalyse:
berechnet: C 65,29; H 10,65; N 16,12;
gefunden: C 64,95; H 10,58; N 16,22.
Eine gerührte Lösung von 3,0 g (0,132 mmol; entsprechend 4,8 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 12a), gelöst in 100 ml
absolutem Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 587 mg (5,8 mmol)
Triethylamin versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 2,8 g (5,28
mmol) 3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl)-propionsäure-N-
hydroxysuccinimidester (Darstellung gemäß: J. Haensler et al., Bioconjugate
Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S., and Lee, Y.C (1973), Synthesis of 1-thio
aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346) in 60 ml Dichlormethan
tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und
zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Man erhält 4,60 g (92,6% d. Th.) der
Titelverbindung als farbloses Öl. Die quantitative Ninhydrinreaktion der
Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer sind keine freien Amino
funktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 8,51; S 3,07;
gefunden: C 58,73; H 8,60; N 8,60; S 3,10.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 8,51; S 3,07;
gefunden: C 58,73; H 8,60; N 8,60; S 3,10.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers mit 56,7% α-D-
Mannosetetraacetat (entsprechend 36 α-D-Mannoseresten pro Molekül).
4,0 g (0,10 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b) werden in 100 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt 75
ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und erneut im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen
Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird im Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der
verbleibende Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige
Produktlösung wird zweimal mit jeweils 60 ml Diethylether extrahiert. Die
wäßrige Produktlösung wird durch Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf
pH 3,0 gebracht mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und
dreimal mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes
Wasser ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem
Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (76,8% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 7,37%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,42 H 7,91; N 13,30; S 4,11.
Ausbeute: 2,2 g (76,8% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 7,37%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,42 H 7,91; N 13,30; S 4,11.
2,0 g (0,07 mmol; entsprechend 1,94 mmol an Gly-Me-DOTA) der
Titelverbindung aus Beispiel 12c) werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst
und der pH-Wert der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe mit 10%iger
wäßriger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Anschließend gibt man bei
Raumtemperatur 0,52 g (1,98 mmol) Gadoliniumchlorid hinzu und rührt die
Reaktionslösung für 12 Stunden bei 60°C. Bei Raumtemperatur wird die
Reaktionslösung durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet. Man erhält 2,27 g (98,2% d.Th.; bezogen auf eingesetztes
Polyamin) der Titelverbindung als amorphes, farbloses Pulver mit einem
Wassergehalt von 6,39%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 44,15; H 6,61; N 11,37; S 3,54; Gd 13,35.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 44,15; H 6,61; N 11,37; S 3,54; Gd 13,35.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium (1,30)
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 43,7% Gd-Gly-Me-
DOTA und 56,3% α-D-Mannose (entsprechend 28 Gd-Gly-Me-DOTA-Einheiten
und 36 α-D-Mannoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels
quantitativer Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,11 mmol; entsprechend 3,96 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 11e) in 80 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 486 mg (4,8 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 2,0 g (4,35 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tri-O-acetyl-1-thio-α-L-fucopyranosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccinimidester
(Darstellung in Analogie zu: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85,
(1993); Chipowsky, S., and Lee, Y.C (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides;
Carbohydrate Research 31, 339-346) in 60 ml Dichlormethan tropfenweise
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird
mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt. Die
organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und zweimal mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur
Trockne abgezogen. Man erhält 3,32 g (85,1% d. Th.; bezogen auf eingesetztes
Polyamin) der Titelverbindung als farbloses Öl. Die quantitative Ninhydrin
reaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer sind keine freien
Aminofunktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 59.71; H 8,81; N 10.24; S 3.23;
gefunden: C 59.09; H 8,60; N 9.98; S 3,17.
Elementaranalyse:
berechnet: C 59.71; H 8,81; N 10.24; S 3.23;
gefunden: C 59.09; H 8,60; N 9.98; S 3,17.
4.0 g (0,112 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12a) werden in 80 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt 60
ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 80 ml Wasser versetzt und erneut im Vakuum
bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und
bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen Ammoniaklösung
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im
Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der verbleibende Rückstand in 200
ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige Produktlösung wird zweimal mit
jeweils 60 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Produktlösung wird durch
Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 3,0 gebracht mit Wasser auf ein
Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und dreimal mittels einer YM3-
Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser ultrafiltriert. Der
verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem Wasser auf ein Volumen von
500 ml aufgefüllt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,37 g (76,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung
farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 7.43%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 52,79; H 8,09; N 13,67; S 4,17;
gefunden: C 52,66; H 7,99; N 13,40; S 4,14.
Ausbeute: 2,37 g (76,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung
farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 7.43%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 52,79; H 8,09; N 13,67; S 4,17;
gefunden: C 52,66; H 7,99; N 13,40; S 4,14.
2.0 g (0,072 mmol; entsprechend 2.02 mmol an Gly-Me-DOTA) der
Titelverbindung aus Beispiel 12b) werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst
und der pH-Wert der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe mit 10%iger
wäßrigen Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Anschließend gibt man bei
Raumtemperatur 534 mg (2.04 mmol) Gadoliniumchlorid hinzu und rührt die
Reaktionslösung für 12 Stunden bei 60°C. Bei Raumtemperatur wird die
Reaktionslösung durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet. Man erhält 2,26 g (98,1% d.Th. ; bezogen auf eingesetztes
Polyamin) der Titelverbindung als amorphes, farbloses Pulver mit einem
Wassergehalt von 9.09%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,57; H 6,72; N 11,80; S 3,80; Gd 13,74;
gefunden: C 45,68; H 6,86; N 11,08; S 3,59; Gd 13,56.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 45,57; H 6,72; N 11,80; S 3,80; Gd 13,74;
gefunden: C 45,68; H 6,86; N 11,08; S 3,59; Gd 13,56.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium (1,32)
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 43,8% Gd-Gly-Me-
DOTA und 56,2% α-L-Fucose (entsprechend 28 Gd-Gly-Me-DOTA-Einheiten
und 36 α-L-Fucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels
quantitativer Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Eine gerührte Lösung von 2,5 g (0,11 mmol; entsprechend 3,96 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 11e) in 80 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 486 mg (4,8 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 2,31 g (4,35 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccinimid
ester (Darstellung in Analogie zu: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4,
85, (1993); Chipowsky, S., and Lee, Y.C (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides;
Carbohydrate Research 31, 339-346) in 60 ml Dichlormethan tropfenweise
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird
mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt. Die
organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und zweimal mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur
Trockne abgezogen. Man erhält 3,70 g (89,4% d. Th.) der Titelverbindung als
farbloses Öl. Die quantitative Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft
negativ, d. h. im Polymer sind keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 9,67; S 3,07;
gefunden: C 58,60; H 8,42; N 9,88; S 3,14.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 9,67; S 3,07;
gefunden: C 58,60; H 8,42; N 9,88; S 3,14.
3,5 g (0,087 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a) werden in 80 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt 60
ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 80 ml Wasser versetzt und erneut im Vakuum
bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und
bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen Ammoniaklösung
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im
Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der verbleibende Rückstand in
200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige Produktlösung wird zweimal
mit jeweils 60 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Produktlösung wird durch
Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 3,0 gebracht mit Wasser auf ein
Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und dreimal mittels einer YM3-
Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser ultrafiltriert. Der
verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem Wasser auf ein Volumen von
500 ml aufgefüllt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,97g (78,8% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 5,45%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,48; H 7,89; N 13,42; S 4,14.
Ausbeute: 1,97g (78,8% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 5,45%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,48; H 7,89; N 13,42; S 4,14.
1,5 g (0,052 mmol; entsprechend 1,47 mmol an Gly-Me-DOTA) der
Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst
und der pH-Wert der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe mit 10%iger
wäßrigen Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Anschließend gibt man bei
Raumtemperatur 393 mg (1,50 mmol) Gadoliniumchlorid hinzu und rührt die
Reaktionslösung für 12 Stunden bei 60°C. Bei Raumtemperatur wird die
Reaktionslösung durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet. Man erhält 1,66 g (96,3% d.Th.) der Titelverbindung als
amorphes, farbloses Pulver mit einem Wassergehalt von 8,47%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 44,18; H 6,59; N 11,52; S 3,55; Gd 13,12.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 44,18; H 6,59; N 11,52; S 3,55; Gd 13,12.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium (1,32)
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 43,4% Gd-Gly-Me-
DOTA und 56,6% β-D-Glucose (entsprechend 28 Gd-Gly-Me-DOTA-Einheiten
und 36 β-D-Glucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels
quantitativer Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Eine gerührte Lösung von 3,0 g (0,132 mmol; entsprechend 3,96 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 11e) in 100 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 587 mg (5,8 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 2,8 g (5,28 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-galactopyranosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccini
midester (Darstellung in Analogie zu: J. Haensler et al., Bioconjugate Chem.
4, 85, (1993); Chipowsky, S., and Lee, Y.C (1973), Synthesis of 1-thio
aldosides; Carbohydrate Research 31, 339-346) in 60 ml Dichlormethan
tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und
zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Man erhält 4,44 g (89,4% d. Th.) der
Titelverbindung als farbloses Öl. Die quantitative Ninhydrinreaktion der
Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer sind keine freien Amino
funktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 9,67; S 3,07;
gefunden: C 58,58; H 8,62; N 9,80; S 3,02.
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,69; H 8,51; N 9,67; S 3,07;
gefunden: C 58,58; H 8,62; N 9,80; S 3,02.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers mit 56,5% β-D-
Galactosetetraacetat (entsprechend 36 β-D-Galactoseresten pro Molekül).
4,0 g (0,10 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a) werden in 100 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt 75
ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und erneut im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen
Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird im Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der
verbleibende Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige
Produktlösung wird zweimal mit jeweils 60 ml Diethylether extrahiert. Die
wäßrige Produktlösung wird durch Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf
pH 3,0 gebracht, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und
dreimal mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes
Wasser ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wird mit entionisiertem
Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,3 g (80,36% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 5,44%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,91 H 7,90; N 13,10; S 3,98.
Ausbeute: 2,3 g (80,36% d. Th.) als amorphes Pulver
Wassergehalt: 5,44%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 50,68; H 7,76; N 13,12; S 4,01;
gefunden: C 50,91 H 7,90; N 13,10; S 3,98.
2,0 g (0,07 mmol; entsprechend 1,94 mmol an Gly-Me-DOTA) der
Titelverbindung aus Beispiel 14b) werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst
und der pH-Wert der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe mit 10%iger
wäßriger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Anschließend gibt man bei
Raumtemperatur 520 mg (1,9,8 mmol) Gadoliniumchlorid hinzu und rührt die
Reaktionslösung für 12 Stunden bei 60°C. Bei Raumtemperatur wird die
Reaktionslösung durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml
aufgeführt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet. Man erhält 2,20 g (95,3% d.Th.) der Titelverbindung als
amorphes, farbloses Pulver mit einem Wassergehalt von 6,38%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 43,86; H 6,39; N 11,48; S 3,65; Gd 13,14.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 44,08; H 6,50; N 11,41; S 3,48; Gd 13,29;
gefunden: C 43,86; H 6,39; N 11,48; S 3,65; Gd 13,14.
Aus den molaren Elementverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium
(Verhältnis:1,36) ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von
42,2% Gd-Gly-Me-DOTA und
57,8% β-D-Galactose (entsprechend 27 Gd-Gly-Me-DOTA-Einheiten und 36 β-
D-Galactoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind mittels
quantitativer Ninhydrinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
20,0 g (32,37 mmol) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-
triazaundecandicarbonsäure-di-t-butylester (Darstellung wie in den
europäischen Patenanmeldungen: EP 0430863; EP 0331616 und EP 0271180
beschrieben) werden bei Raumtemperatur in 100 ml absolutem
Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 4,47 g (38,84 mmol) N-Hydroxy
succinimid versetzt. Anschließend wird das klare Reaktionsgemisch auf 0°C
abgekühlt und bei dieser Temperatur portionsweise mit insgesamt 7,97 g (38,84
mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30
Minuten bei 0°C und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird vom ausgefallenen
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat tropft man nun langsam
bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 6,7 g (1,9 mmol; ent
sprechend 60,8 mmol an freien Aminofunktionen) 32er-DSM-Polyamin und 6,5
g (64,7 mmol) Triethylamin in 60 ml absolutem DMF. Nach einer Reaktionszeit
von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne
eingeengt und der verbleibende Rückstand mit 250 ml Dichlormethan versetzt.
Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen wird die organische Phase mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Produktphase über Natrium
sulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält
18,1 g (80,4% d. Th.; bezogen auf eingesetztes Polyamin) eines leicht gelb
gefärbten Öls, welches ohne weitere Reinigung unverzüglich für die nachfol
genden Syntheseschritte eingesetzt wird. Nach quantitativer Ninhydrinreaktion
der oben genannten Titelverbindung liegen im Mittel 18 freie Aminfunktionen
pro Molekül vor.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.01; H 10.04; N 12.22;
gefunden: C 60.13; H 9.91; N 12.34.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.01; H 10.04; N 12.22;
gefunden: C 60.13; H 9.91; N 12.34.
Eine gerührte Lösung von 3,5 g (0,29 mmol; entsprechend 5,3 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) in 100 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 820 mg (8,1 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 3,97 g (7,49 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl)-propionsäure-N-
hydroxysuccinimidester (Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976,
3956-3963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26,10, 1985, 1157-1167) in
60 ml Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen
von 500 ml aufgefüllt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit
Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das
Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Man erhält 5,06 g (89,4%
d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl. Die Ninhydrinreaktion der
Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer sind keine freien Amino
funktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56.13; H 8.29; N 7.48; S 2,96;
gefunden: C 56.35; H 8.40; N 7,36; S 2,89.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56.13; H 8.29; N 7.48; S 2,96;
gefunden: C 56.35; H 8.40; N 7,36; S 2,89.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers mit 56% D-
Mannosetetraacetat (entsprechend 18 D-Mannoseresten pro Molekül).
5,84g (0,30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b) werden in 100 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt 75
ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und erneut im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen
Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raum
temperatur wird im Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der verblei
bende Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige
Produktlösung wird zweimal mit jeweils 60 ml Diethylether extrahiert,
anschließend durch Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 3.0 gebracht,
mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und dreimal mittels
einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser
ultrafiltriert. Nach erneuter Ultrafiltration wird der verbleibende Rückstand mit
entionisiertem Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und gefrierge
trocknet. Anschließend wird in 300 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert,
der resultierenden Produktlösung durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge
auf 7,2 eingestellt.
Ausbeute: 3,16 g (87,0% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 5,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.48; H 4.48; N 6.91; Na 10.59; S 4,75;
gefunden: C 42.22; H 4.56; N 7.03; Na 10.23; S 4,70.
Ausbeute: 3,16 g (87,0% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 5,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.48; H 4.48; N 6.91; Na 10.59; S 4,75;
gefunden: C 42.22; H 4.56; N 7.03; Na 10.23; S 4,70.
Die Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer
sind keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
2,67 g (0,22 mmol; entsprechend 3.08 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 15c) werden in 70 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert der
Lösung wird durch tropfenweiser Zugabe mit 10%iger wäßrigen Salzsäure auf
5,2 eingestellt. Abschließend gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von
815 mg (3,10 mmol) Gadoliniumchlorid, gelöst in 10 ml destilliertem Wasser
hinzu und rührt, die Reaktionslösung für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Reaktionslösung wird durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand
gefriergetrocknet. Man erhält 2,88 g (98,0% d.Th.) der Titelverbindung als
amorphes, farbloses Pulver mit einem Wassergehalt von 7.09%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 38.66; H 4.06; N 6.27; S 4.31; Gd 16.44; Na 2.48;
gefunden: C 38.78; H 4.14; N 6.12; S 4,49; Gd 16.60; Na 2.38.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 38.66; H 4.06; N 6.27; S 4.31; Gd 16.44; Na 2.48;
gefunden: C 38.78; H 4.14; N 6.12; S 4,49; Gd 16.60; Na 2.38.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 44% Gd-DTPA und
56% α-D-Mannose (entsprechend 14 Gd-DTPA-Einheiten und 18 a-D-
Mannoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind durch Ninhyd
rinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
10,0 g (16,35 mmol) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-
triazaundecandicarbonsäure-di-t-butylester (Darstellung wie in den
europäischen Patenanmeldungen: EP 0430863; EP 0331616 und EP 0271180
beschrieben) werden bei Raumtemperatur in 50 ml absolutem Dimethyl
formamid gelöst und unter Rühren mit 2,23 g (19,42 mmol) N-Hydroxy
succinimid versetzt. Anschließend wird das klare Reaktionsgemisch auf 0°C
abgekühlt und bei dieser Temperatur portionsweise mit insgesamt 3.99 g
(19,42 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von
30 Minuten bei 0°C und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird vom ausge
fallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat tropft man nun
langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 3,35 g
(0,95 mmol; entsprechend 30,4 mmol an freien Aminofunktionen) 32er-DSM-
Polyamin und 3,25 g (32,35 mmol) Triethylamin in 30 ml absolutem DMF. Nach
einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis
zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand mit 150 ml Dichlor
methan versetzt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen wird die
organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen
Produktphase über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum
abgezogen. Man erhält 8,87 g (78,8% d. Th.; bezogen auf eingesetztes
Polyamin) eines leicht gelb gefärbten Öls, welches ohne weitere Reinigung
unverzüglich für die nachfolgenden Syntheseschritte eingesetzt wird. Nach
quantitativer Ninhydrinreaktion der oben genannten Titelverbindung liegen im
Mittel 18 freie Aminfunktionen pro Molekül vor.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.01; H 10.04; N 12.22;
gefunden: C 60.20; H 10.12; N 12.38.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.01; H 10.04; N 12.22;
gefunden: C 60.20; H 10.12; N 12.38.
Eine gerührte Lösung von 3,5 g (0,29 mmol; entsprechend 5,3 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 16a) in 100 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 820 mg (8,1 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 3,97 g (7,49 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranosyl)-propionsäure-N-
hydroxysuccinimidester (Analoge Darstellung wie beschrieben in: Lee, Y.C. et
al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl.
Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167; J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4,
85, (1993); Chipowsky, S., and Lee, Y.C (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides;
Carbohydrate Research 31, 339-346) in 60 ml Dichlormethan tropfenweise
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird
mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt. Die
organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und zweimal mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur
Trockne abgezogen. Man erhält 4,94 g (87,3% d. Th.) der Titelverbindung als
farbloses Öl. Die Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h.
im Polymer sind keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56.13; H 8.29; N 7.48; S 2,96;
gefunden: C 56.04; H 8.33; N 7,40; S 2,90.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56.13; H 8.29; N 7.48; S 2,96;
gefunden: C 56.04; H 8.33; N 7,40; S 2,90.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers mit 56% β-D-
Glucosetetraacetat (entsprechend 18 β-D-Glucoseresten pro Molekül).
5,84 g (0,30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 100 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt
75 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und erneut im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen
Ammoniaklösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird im Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der
verbleibende Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige
Produktlösung wird zweimal mit jeweils 60 ml Diethylether extrahiert,
anschließend durch Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure auf pH 3.0
gebracht, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt und dreimal
mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen destilliertes Wasser
ultrafiltriert. Nach erneuter Ultrafiltration wird der verbleibende Rückstand mit
entionisiertem Wasser auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt und
gefriergetrocknet. Anschließend wird in 300 ml Wasser aufgenommen und der
pH-Wert der resultierenden Produktlösung durch Versetzen mit 1 molarer
Natronlauge auf 7,2 eingestellt.
Ausbeute: 3,16 g (87,0% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 5,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.48; H 4.48; N 6.91; Na 10.59; S 4,75;
gefunden: C 42.36; H 4.50; N 6.98; Na 10.41; S 4,78.
Ausbeute: 3,16 g (87,0% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 5,89%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.48; H 4.48; N 6.91; Na 10.59; S 4,75;
gefunden: C 42.36; H 4.50; N 6.98; Na 10.41; S 4,78.
Die Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer
sind keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
2,67 g (0,22 mmol; entsprechend 3.08 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 16 c) werden in 70 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert der
Lösung wird durch tropfenweiser Zugabe mit 10%iger wäßrigen Salzsäure auf
5,2 eingestellt. Anschließend gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von
815 mg (3,10 mmol) Gadoliniumchlorid in 10 ml destilliertem Wasser hinzu und
rührt die Reaktionslösung für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Reaktionslösung wird durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand gefrier
getrocknet. Man erhält 2,79 g (95,0% d.Th.) der Titelverbindung als amorphes,
farbloses Pulver mit einem Wassergehalt von 8,96%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 38.66; H 4.06; N 6.27; S 4.31; Gd 16.44; Na 2.48;
gefunden: C 38.60; H 4.06; N 6.22; S 4,21; Gd 16.54; Na 2.34.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 38.66; H 4.06; N 6.27; S 4.31; Gd 16.44; Na 2.48;
gefunden: C 38.60; H 4.06; N 6.22; S 4,21; Gd 16.54; Na 2.34.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 44% Gd-DTPA und
56% β-D-Glucose (entsprechend 14 Gd-DTPA-Einheiten und 18 β-D-
Glucoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind durch Ninhyd
rinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
25,0 g (40,46 mmol) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-3-carboxymethyl-3,6,9-
triazaundecandicarbonsäure-di-t-butylester (Darstellung wie in den
europäischen Patenanmeldungen: EP 0430863; EP 0331616 und EP 0271180
beschrieben) werden bei Raumtemperatur in 100 ml absolutem Dimethyl
formamid gelöst und unter Rühren mit 5,58 g (48,50 mmol) N-Hydroxy
succinimid versetzt. Anschließend wird das klare Reaktionsgemisch auf 0°C
abgekühlt und bei dieser Temperatur portionsweise mit insgesamt 10,0 g
(48,50 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von
30 Minuten bei 0°C und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird vom ausge
fallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat tropft man nun
langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 9,0 g (2,56 mmol;
entsprechend 82,0 mmol an freien Aminofunktionen) 32er - DSM-Polyamin und
8,2 g (82,0 mmol) Triethylamin in 100 ml absolutem DMF. Nach einer
Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur
Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand mit 300 ml Dichlormethan
versetzt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen wird die organische
Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Produktphase über
Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man
erhält 25,1 g (86,7% d. Th.; bezogen auf eingesetztes Polyamin) eines leicht
gelb gefärbten Öls, welches ohne weitere Reinigung unverzüglich für die
nachfolgenden Syntheseschritte eingesetzt wird. Nach quantitativer
Ninhydrinreaktion der oben genannten Titelverbindung liegen im Mittel 19 freie
Aminfunktionen pro Molekül vor.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.95; H 9.99; N 12.51;
gefunden: C 61.04; H 10.06; N 12.58.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60.95; H 9.99; N 12.51;
gefunden: C 61.04; H 10.06; N 12.58.
Eine gerührte Lösung von 4.0 g (0,35 mmol; entsprechend 6.72 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 17a) in 100 ml absolutem
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 815 mg (8,0 mmol) Triethylamin
versetzt. Anschließend wird mit einer Lösung von 3,91 g (7,4 mmol) 3-(2,3,4,6-
Tetra-O-acetyl-1-thio-α-D-mannopyranosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccinimid
ester (Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3963; Krohn,
K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167) in 100 ml
Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden
bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser und
zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Man erhält 5,82 g (86,4% d. Th.) der
Titelverbindung als farbloses Öl. Die Ninhydrinreaktion der Titelverbindung
verläuft negativ, d. h. im Polymer sind keine freien Aminofunktionen mehr
nachweisbar.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55.94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 5,02; H 8.13; N 7.29; S 3.14.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55.94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 5,02; H 8.13; N 7.29; S 3.14.
Aus dem prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung
ergibt sich ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers mit 58% α-D-
Mannosetetraacetat (entsprechend 19 α-D-Mannoseresten pro Molekül).
5,0 g (0,26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17b) werden in 120 ml
absolutem Dichlormethan gelöst. Anschließend wird bei 0°C mit insgesamt
85 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12
Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird mit 125 ml Wasser versetzt und erneut im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit 50 ml einer 32%igen wäßrigen Ammoniak
lösung versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur
wird im Vakuum vom Lösungsmittel abgezogen und der verbleibende
Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die wäßrige Produktlösung
wird zweimal mit jeweils 80 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige
Produktlösung wird anschließend durch Versetzen mit 10%iger aqu. Salzsäure
auf pH 3.0 gebracht, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 800 ml aufgefüllt
und dreimal mittels einer YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) gegen
destilliertes Wasser ultrafiltriert. Nach erneuter Ultrafiltration wird der
verbleibende Rückstand mit entionisiertem Wasser auf ein Volumen von 500 ml
aufgefüllt und gefriergetrocknet. Anschließend wird in 300 ml Wasser
aufgenommen und der pH-Wert der resultierenden Produktlösung durch
Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf 7,2 eingestellt.
Ausbeute: 2,78 g (84,7% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 8.94%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.59; H 6.88; N 6.39; S 4.33; Na 8.81.
Ausbeute: 2,78 g (84,7% d. Th.) als amorphes und farbloses Pulver.
Wassergehalt: 8.94%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.59; H 6.88; N 6.39; S 4.33; Na 8.81.
Die Ninhydrinreaktion der Titelverbindung verläuft negativ, d. h. im Polymer
sind keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
2,5 g (0,19 mmol; entsprechend 2,57 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 17c) werden in 70 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert der
Lösung wird durch tropfenweise Zugabe mit 10%iger wäßrigen Salzsäure auf
5,2 eingestellt. Anschließend gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von
683 mg (2,60 mmol) Gadoliniumchlorid in 10 ml destilliertem Wasser hinzu und
rührt die Reaktionslösung für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reak
tionslösung wird durch Versetzen mit 1 molarer Natronlauge auf pH 7,2
gebracht und mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 500 ml
aufgefüllt. Nach dreimaliger Ultrafiltration gegen destilliertes Wasser über eine
YM3-Ultrafiltrationsmembran (Amicon) wird der verbleibende Rückstand gefrier
getrocknet. Man erhält 2.80 g (98,3% d.Th.) der Titelverbindung als amorphes,
farbloses Pulver mit einem Wassergehalt von 6,72%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; S 4.08; Gd 13.68; Na 1.98;
gefunden: C 43.22; H 6.34; N 6.14; S 4.17; Gd 13.72; Na 2.05.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; S 4.08; Gd 13.68; Na 1.98;
gefunden: C 43.22; H 6.34; N 6.14; S 4.17; Gd 13.72; Na 2.05.
Aus den molaren Elementarverhältnissen von Schwefel zu Gadolinium ergibt
sich somit ein mittlerer Beladungsgrad des Polymers von 42% Gd-DTPA und
58% α-D-Mannose (entsprechend 13 Gd-DTPA-Einheiten und 19 α-D-
Mannoseresten pro Molekül). In der Titelverbindung sind durch Ninhyd
rinreaktion keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17b) beschrieben, führt die Umsetzung von
5,0 g (0,44 mmol; entsprechend 8,4 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 17a) mit 4,88 g (9,23 mmol) 3-(2,3,4,6-Tetra-O-
acetyl-1-thio-β-D-galactopyranosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccinimidester-
(Darstellung gemäß: Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-
3963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167) zur
Bildung von 7,48 g (88,3% d. Th. ) der oben genannten Titelverbindung als
farbloses Öl.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55,94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 56,02; H 8.11; N 7.38; S 3.20.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55,94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 56,02; H 8.11; N 7.38; S 3.20.
Die Titelverbindung zeigt eine negative Ninhydrinreaktion. Aus dem
prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse ergibt sich ein mittlerer
Belastungsgrad des Polymers mit 19 β-D-Galactoseresten pro Molekül.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17c) beschrieben, führt die Abspaltung der
Schutzgruppen von 7.0 g (0,36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18a)
nach Gefriertrocknung zur Bildung von 3,93 g (86,3% d. Th.) der oben
genannten Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 4,58%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.83; H 6.90; N 6.54; S 3.98; Na 8.87.
Wassergehalt: 4,58%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.83; H 6.90; N 6.54; S 3.98; Na 8.87.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17d) beschrieben, führt die Komplexierung
von 3.5 g (0,27 mmol; entsprechend 3,60 mmol an DTPA) der Titelverbindung
aus Beispiel 18b) mit 956 mg (3,64 mmol) Gadoliniumchlorid zur Bildung der
oben genannten Titelverbindung.
Ausbeute: 3,92 g (97,3% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; S 4.08; Gd 13.68; Na 1.98;
gefunden: C 43.20; H 6.38; N 6.14; S 4.13; Gd 13.75; Na 2.05.
Ausbeute: 3,92 g (97,3% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 7,33%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; S 4.08; Gd 13.68; Na 1.98;
gefunden: C 43.20; H 6.38; N 6.14; S 4.13; Gd 13.75; Na 2.05.
Mittlerer Beladungsgrad pro Molekül der oben genannten Titelverbindung:
13 Gd-DTPA-Einheiten und
19 β-D-Galactopyranoseeinheiten.
13 Gd-DTPA-Einheiten und
19 β-D-Galactopyranoseeinheiten.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17b) beschrieben, führt die Umsetzung von
6,0 g (0,53 mmol; entsprechend 10,03 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 17a) mit 5,83 g (11,03 mmol) 3-(2,3,4,6-Tetra-O-
acetyl-1-thio-β-D-glucopyrnnosyl)-propionsäure-N-hydroxysuccinimidester
(Darstellung gemäß: Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-
3963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167) zur
Bildung von 8,70 g (85,6% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als
farbloses Öl.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55,94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 55.96; H 8.00; N 7.32; S 3.14.
Elementaranalyse:
berechnet: C 55,94; H 8.05; N 7.34; S 3.16;
gefunden: C 55.96; H 8.00; N 7.32; S 3.14.
Die Titelverbindung zeigt eine negative Ninhydrinreaktion. Aus dem
prozentualen Schwefelwert der Elementaranalyse ergibt sich ein mittlerer
Belastungsgrad des Polymers mit 19 β-D-Glucoseresten pro Molekül.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17c) beschrieben, führt die Abspaltung der
Schutzgruppen von 8.0 g (0,41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a)
nach Gefriertrocknung zur Bildung von 4,54 g (87,6% d. Th.) der oben
genannten Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 3,97%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.70; H 6.91; N 6.33; S 4.25; Na 8.66.
Wassergehalt: 3,97%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46.78; H 6.72; N 6.60; S 4.08; Na 8.67;
gefunden: C 46.70; H 6.91; N 6.33; S 4.25; Na 8.66.
Auf analoge Weise wie für Beispiel 17d) beschrieben, führt die Komplexierung
von 4,0 g (0,31 mmol; entsprechend 4,11 mmol an DTPA) der Titelverbindung
aus Beispiel 19b) mit 1100 mg (4,20 mmol) Gadoliniumchlorid zur Bildung der
oben genannten Titelverbindung.
Ausbeute: 4,55 g (96,3% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 6.82%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; Na 2.00; S 4.08; Gd 13.68;
gefunden: C 43.20; H 6.36; N 6.14; Na 2.04; S 4.12; Gd 13.72.
Ausbeute: 4,55 g (96,3% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses und amorphes Pulver
Wassergehalt: 6.82%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43.15; H 6.28; N 6.09; Na 2.00; S 4.08; Gd 13.68;
gefunden: C 43.20; H 6.36; N 6.14; Na 2.04; S 4.12; Gd 13.72.
Mittlerer Beladungsgrad pro Molekül der oben genannten Titelverbindung:
13 Gd-DTPA-Einheiten und
19 β-D-Glucopyranoseeinheiten.
13 Gd-DTPA-Einheiten und
19 β-D-Glucopyranoseeinheiten.
1,0 g (0,0835 mmol; entsprechend 1,17 mmol an freien Aminofunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 6a) werden bei Raumtemperatur in 10 ml
absolutem Dimethylsulfoxid suspendiert. Anschließend gibt man eine Lösung
von 2,60 g (7,25 mmol; O-β-D-Galactopyranosyl-(1→4)-D-glucono-1,5-lacton
[Darstellung nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren: (a) Williams, T.
et al., (b) Kobayashi, K., Sumitomo, H., Ina, Y., Polym. J. 1985, 17, 567, (c)
Hiromi Kitano, Katsuko Sohda, and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995,
6, 131-134] in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfenweise hinzu und rührt
die Reaktionslösung 1 h bei 40°C. Die oben genannte Titelverbindung wird
dadurch erhalten, daß die Reaktionslösung bei Raumtemperatur in 250 ml
absolutem Methanol unter Rühren eingegossen wird, was zur Bildung der
Titelverbindung als farblosen Niederschlag führt. Der so erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt, gut mit Methanol nachgewaschen und anschließend in 300 ml,
destilliertem Wasser gelöst und über eine Ultrafiltrationsmembran (YM-3,
Amicon) filtriert. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,22 g (87,2% d. Th.) als farbloses Lyophilisat.
Wassergehalt: 5,98%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,35; H 6,84; N 9,71; Na 9,89;
gefunden: C 43,54; H 6,92; N 9,65; Na 10.01.
Ausbeute: 1,22 g (87,2% d. Th.) als farbloses Lyophilisat.
Wassergehalt: 5,98%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,35; H 6,84; N 9,71; Na 9,89;
gefunden: C 43,54; H 6,92; N 9,65; Na 10.01.
Nach Elementaranalyse als auch colorimetrischer Titration mit 0,0025 molare
Gadoliniumsulfat-Maßlösung, in Gegenwart von Xylenorange als Indikator,
ergibt sich ein DTPA-Beladunsgrad des Polymers von 56.8% (entsprechend 18
DTPA-Einheiten pro Molekül). Nach quantitativer Ninhydrinreaktion sind in der
Titelverbindung keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
0,5 g (0,03 mmol; entsprechend 0,54 mmol an DTPA) der Titelverbindung aus
Beispiel 20a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 143 mg
(0,55 mmol) Gadoliniumoxid, gelöst in 7,5 ml destilliertem Wasser, komplexiert.
Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung erhält man 0,53 g (98,0% d. Th.) der
Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 39.59; H 6.26; N 8.87; Gd 15.45; Na 2,26;
gefunden: C 39.66; H 6.18; N 8.97; Gd 15,60; Na 2,30.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 39.59; H 6.26; N 8.87; Gd 15.45; Na 2,26;
gefunden: C 39.66; H 6.18; N 8.97; Gd 15,60; Na 2,30.
1,0 g (0,044 mmol; entsprechend 1,14 mmol an freien Aminofunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a) werden bei Raumtemperatur in 10 ml
absolutem Dimethylsulfoxid suspendiert. Anschließend gibt man eine Lösung
von 2,55 g (7,12 mmol; O-β-D-Galactopyranosyl-(1→4)-D-glucono-1,5-lacton
[Darstellung nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren: (a) Williams, T.
et al., (b) Kobayashi, K., Sumitomo, H., Ina, Y., Polym. J. 1985, 17, 567, (c)
Hiromi Kitano, Katsuko Sohda, and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995,
6, 131-134] in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfenweise hinzu und rührt
die Reaktionslösung 1 h bei 40°C. Die oben genannte Titelverbindung wird
dadurch erhalten, daß die Reaktionslösung bei Raumtemperatur in 250 ml
absolutem Methanol unter Rühren eingegossen wird, was zur Bildung der
Titelverbindung als farblosen Niederschlag führt. Der so erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt, gut mit Methanol nachgewaschen und anschließend in 300 ml
destilliertem Wasser gelöst und über eine Ultrafiltrationsmembran (YM-3,
Amicon) filtriert. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen und
gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,32g (90,4% d. Th.) als farbloses Lyophilisat.
Wassergehalt: 3,92%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,41; H 6,09; N 9,84; Na 10,49;
gefunden: C 43,60; H 6,31; N 9,95; Na 10,70.
Ausbeute: 1,32g (90,4% d. Th.) als farbloses Lyophilisat.
Wassergehalt: 3,92%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 43,41; H 6,09; N 9,84; Na 10,49;
gefunden: C 43,60; H 6,31; N 9,95; Na 10,70.
Nach Elementaranalyse als auch colorimetrischer Titration mit 0,0025 molare
Gadoliniumsulfat-Maßlösung, in Gegenwart von Xylenorange als Indikator,
ergibt sich ein DTPA-Beladunsgrad des Polymers von 59,8% (entsprechend 38
DTPA-Einheiten pro Molekül). Nach quantitativer Ninhydrinreaktion sind in der
Titelverbindung keine freien Aminofunktionen mehr nachweisbar.
1,0 g (0,03 mmol; entsprechend 1,14 mmol an DTPA der Titelverbindung aus
Beispiel 21a) werden in Analogie wie für Beispiel 1c) beschrieben mit 0,30 g
(1,15 mmol) Gadoliniumoxid, gelöst in 10 ml destilliertem Wasser, komplexiert.
Nach Aufarbeitung und Gefriertrocknung erhält man 1,06 g (96,3% d. Th.) der
Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 39.44; H 5,45; N 8.94; Gd 16,30; Na 2,38;
gefunden: C 39.53; H 5,53; N 9.02; Gd 16,44; Na 2,41.
Wassergehalt: 7,23%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 39.44; H 5,45; N 8.94; Gd 16,30; Na 2,38;
gefunden: C 39.53; H 5,53; N 9.02; Gd 16,44; Na 2,41.
863,2 g (5 mol) Tetraethylenglycol werden in 2,5 l wasserfreien Toluol gelöst
und bei Raumtemperatur nacheinander mit 159,4 g (2,5 mol) 88%igem
Kaliumhydroxydpulver und 7,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt.
Bei 0°C wird dann unter starkem Rühren eine Lösung von 53 ml (500 mmol) 4-
Fluornitrobenzol in 500 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise addiert. Nach
beendeter Zugabe wird noch 4 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raum
temperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 2000
ml Eiswasser eingerührt und anschließend wird die Toluolphase abgetrennt und
die wäßrige Phase erschöpfend mit Toluol extrahiert. Nach dem Waschen der
vereinigten organischen Phasen mit Wasser, wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne
abgezogen. Den verbleibenden, leicht gelblich gefärbte ölige Rückstand wird
säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Essigester/Hexan = 3 : 1). Man
erhält 135,8 g (86,1% d. Th.) eines leicht gelblich gefärbten Öls.
Elementaranalyse:
berechnet: C 53,33; H 6,71; N 4,44;
gefunden: C 53,27; H 6,68; N 4,50.
Elementaranalyse:
berechnet: C 53,33; H 6,71; N 4,44;
gefunden: C 53,27; H 6,68; N 4,50.
10 g β-D-Galactosepentaacetat (Kommerziell erhältlich; Aldrich) werden in
40 ml absolutem 1,2-Dichlorethan gelöst und mit einer Lösung von 8,0 g
(25,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a) in 15 ml 1,2-Dichlorethan
versetzt. Anschließend werden 3,9 ml (33,3 mmol) Zinntetrachlorid bei
Raumtemperatur langsam zugetropft und die so erhaltene Reaktionslösung wird
12 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser
versetzt, die organische Phase abgetrennt und die verbleibende wäßrige
Phase erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der
organischen Phasen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im
Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird
mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Eluent:
Dichlormethanol/Methanol = 20 : 1).
Man erhält 14,6 g (88,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse:
berechnet: C 52,09; H 6,09; N 2,17;
gefunden: C 52,13; H 6,11; N 2,21.
Dichlormethanol/Methanol = 20 : 1).
Man erhält 14,6 g (88,2% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse:
berechnet: C 52,09; H 6,09; N 2,17;
gefunden: C 52,13; H 6,11; N 2,21.
33,93 g (52,56 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22b) werden in 680 ml
absolutem Methanol gelöst und mit 0,8 g (14,8 mmol) Natriummethanolat
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden bei Raumtemperatur wird
die Reaktionslösung durch portionsweise Zugabe von IRA-120-(H⁺)-
Kationenaustauscher® neutralisiert, vom Austauscher abgesaugt und das
Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Die so erhaltene
Titelverbindung (23,3 g; 95,5% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung direkt für
den nachfolgenden Reduktionsschritt eingesetzt.
Elementaranalyse:
berechnet: C 50,31; H 6,54; N 2,93;
gefunden: C 50,48; H 6,74; N 3,07.
Elementaranalyse:
berechnet: C 50,31; H 6,54; N 2,93;
gefunden: C 50,48; H 6,74; N 3,07.
Die Reduktion von 14,61 g (30,6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22c)
erfolgt nach den in der Literatur beschriebenen Vorgehensweisen, [siehe zum
Beispiel:
Taylor, J.K. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1993, 1410; Goldstein I.J., Methods in Enzymologie, Vol. XXVII, Part B., 212-219, 1972] unter Verwendung von Wasserstoff (1 atm.) als Reduktionsmittel, Palladium (10%) auf Barium sulfat als Katalysator und wasserfreiem Methanol als Lösungsmittel. Nach literaturbeschriebener Aufarbeitung erhält man 13,15 g (96% d. Th.) der Titel verbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53.68; H 7.43 N 3.13;
gefunden: C 53.43; H 7.60; N 3.20.
Taylor, J.K. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1993, 1410; Goldstein I.J., Methods in Enzymologie, Vol. XXVII, Part B., 212-219, 1972] unter Verwendung von Wasserstoff (1 atm.) als Reduktionsmittel, Palladium (10%) auf Barium sulfat als Katalysator und wasserfreiem Methanol als Lösungsmittel. Nach literaturbeschriebener Aufarbeitung erhält man 13,15 g (96% d. Th.) der Titel verbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53.68; H 7.43 N 3.13;
gefunden: C 53.43; H 7.60; N 3.20.
Durch literaturbekannte Umsetzung [vgl.: J.Goldstein, D.H. Buss, J. Chem.
Soc. C, (1968), 1457] von 13,24 g (30,0 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 22d) mit insgesamt 5.1 ml Thiophosgen in 850 ml 80%igem
wäßrigem Ethanol, erhält man nach Aufarbeitung 12,62 g (86% d. Th.) der
oben genannten Titelverbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,13; H 6,69; N 3.04; S 6,84.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,13; H 6,69; N 3.04; S 6,84.
77 g (103,1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11d) werden in 500 ml
Trifluoressigsäure gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man
dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser auf und gibt
die Lösung auf eine Säule, gefüllt mit Reillex® 425 PVP. Man eluiert mit
Wasser. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne
eingedampft, der Rückstand wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 44,04 g (84% d. Th.) eines farblosen, hygroskopischen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,99; H 6,99; N 14,73;
gefunden: C 47,83 H 7,12; N 14,55.
Wassergehalt: 6,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 47,99; H 6,99; N 14,73;
gefunden: C 47,83 H 7,12; N 14,55.
Zu 40 g (84,12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22f), gelöst in 400 ml
Wasser, gibt man 15,27 g (42,06 mmol) Gadoliniumoxid und erwärmt 3 h auf
90°C. Man dampft zur Trockne ein (Vakuum) und kristallisiert den Rückstand
aus 90% aqu. Ethanol um. Die Kristalle werden abgesaugt, einmal mit Ethanol,.
dann mit Aceton und zum Schluß mit Diethylether gewaschen und im
Vakuumofen bei 130°C getrocknet (24 Stunden).
Ausbeute: 50,53 g (93% d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers
Wassergehalt: 2,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 36,24; H 4,80; N 11,12; Gd 24,97;
gefunden: C 36,35; H 4,95; N 10,98; Gd 24,80.
Ausbeute: 50,53 g (93% d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers
Wassergehalt: 2,5%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 36,24; H 4,80; N 11,12; Gd 24,97;
gefunden: C 36,35; H 4,95; N 10,98; Gd 24,80.
Eine gerührte Suspension von 5,0 g (7,95 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel 22g) in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid wird bei 70°C mit 0,68 g
(15,9 mmol) Lithiumchlorid versetzt. Nach 30 Minuten bei 70°C wird die nun
klare Reaktionslösung portionsweise mit insgesamt 1,83 g (15,9 mmol) N-
Hydroxysuccinimid versetzt und das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei
dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 13°C wird mit 4,52 g
(23,85 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und die Reaktionslösung noch 1
weitere Stunde bei 13°C, gefolgt von 12 Stunden bei 22°C, gerührt. Die so
erhaltene Reaktionslösung des N-Hydroxysuccinimidesters der Titelverbindung
aus Beispiel 22g) wird nun bei 22°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,43 g
(0,20 mmol, entsprechend 13,23 mmol an freien Aminfunktionen), 64er-DSM-
Polyamin, gelöst in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxid, versetzt und weitere
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reak
tionslösung bei 22°C in 1,5 l Aceton eingetropft, wobei die Titelverbindung als
farbloser Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml
destilliertem Wasser gelöst und über eine YM3-Ultrafiltrationsmembran
(AMICON ®) dreimal ultrafiltriert. Der verbleibende Rückstand wir in 300 ml
destilliertem Wasser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,0 g (86,0% d. Th., bezogen auf eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 7,67%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 37.06; H 5.24; N 11.37; Gd 25.54;
gefunden: C 37.13; H 5,37; N 11.22; Gd 25.32.
Ausbeute: 4,0 g (86,0% d. Th., bezogen auf eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als amorphen und farblosen Feststoff.
Wassergehalt: 7,67%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 37.06; H 5.24; N 11.37; Gd 25.54;
gefunden: C 37.13; H 5,37; N 11.22; Gd 25.32.
Nach Elementaranalyse ergibt sich ein Beladungsgrad des Polymers mit 59,3%
Gd-Gly-Me-DOTA (entsprechend 38 Gd-Gly-Me-DOTA-Einheiten pro Molekül).
Die Bestimmung der im Polymer verbliebenen freien Aminofunktionen mittels
Ninhydrin und TNBS-Methode liefert als Mittelwert 40,7% an freien
Aminogruppen, d. h. im Polymermolekül liegen 26 freie Aminofunktion vor.
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1b) beschrieben, liefert die Umsetzung von
4,0 g (0,17 mmol, entsprechend 4,42 mmol an freien Aminfunktionen) der
Titelverbindung aus Beispiel 22h) mit 10.92 g (23,0 mmol) der Titelver
bindung aus Beispiel 22e) nach Aufarbeitung 5,04 g (83,0% d. Th. bezogen auf
eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als farbloses
Lyophilisat.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Die quantitative Ninhydrinreaktion als auch die TNBS-Methode verlaufen
negativ, d. h. das polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus
dem molaren Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt
sich ein Beladungsgrad des Polymers mit 26 β-D-Galactoseresten und 38 Gd-
Gly-Me-DOTA Komplexen pro Molekül.
Auf analogem Wege, wie in den Beispielen 22a) bis 22e) für die Bildung der
Titelverbindung aus Beispiel 22e) beschrieben, liefert die Umsetzung von
12,76 g α-L-Fucosetetraaacetat (38,4 mmol; Kommerziell erhältlich; Sigma)
13,16 g (72,4% d. Th.; über 4 Syntheseschritte) der oben genannten
Titelverbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 52.26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C; S 2,44; H 6,69; N 3.08; S 6,68.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 52.26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C; S 2,44; H 6,69; N 3.08; S 6,68.
Durch eine analoge Reaktionsführung, wie in Beispiel 1b) beschrieben, führt die
Umsetzung von 5,0 g (0,21 mmol, entsprechend 5,58 mmol an freien Amino
funktionen), der Titelverbindung aus Beispiel 22h) mit 13,73 g (29,0 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 23a) zur Bildung von 6,48 g (86,3% d. Th.;
bezogen auf eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als
farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Die quantitative Ninhydrinreaktion als auch die TNBS-Methode verlaufen
negativ, d. h. das polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus
dem molaren Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt
sich ein Beladungsgrad des Polymers mit 26 α-L-Fucoseresten und 38 Gd-
Gly-Me-DOTA Komplexen pro Molekül.
Auf analogem Wege, wie in den Beispielen 22a) bis 22e) für die Bildung der
Titelverbindung aus Beispiel 22e) beschrieben, führt die Umsetzung von 15 g
α-D-Mannosepentaacetat (38,4 mmol; Kommerziell erhältlich; Sigma) zur
Bildung von 13,22 g (72,4% d. Th.; über 4 Syntheseschritte) der oben
genannten Titelverbindung als farbloses Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,13; H 6,69; N 3.04; S 6,84.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,13; H 6,69; N 3.04; S 6,84.
Durch eine analoge Reaktionsführung, wie in Beispiel 1b) beschrieben, führt die
Umsetzung von 5,0 g (0,21 mmol, entsprechend 5,58 mmol an freien Amino
funktionen), der Titelverbindung aus Beispiel 22h) mit 13,8 g (29,0 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 24a) zur Bildung von 6,48 g (86,3% d. Th.;
bezogen auf eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als
farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 42.59; H 5.70; N 7.44; S 2,33; Gd 16.71;
gefunden: C 42.38; H 5.84; N 7.63; S 2,43; Gd 16.89.
Die quantitative Ninhydrinreaktion als auch die TNBS-Methode verlaufen
negativ, d. h. das polymere Produkt enthält keine freien Aminofunktionen. Aus
dem molaren Schwefelwert der Elementaranalyse der Titelverbindung ergibt
sich ein Beladungsgrad des Polymers mit 26 α-D-Mannoseresten und 38 Gd-
Gly-Me-DOTA Komplexen pro Molekül.
Auf analogem Wege wie in den Beispielen 22a) bis 22e) für die Bildung der
Titelverbindung aus Beispiel 22e) beschrieben, führt die Umsetzung von 8,52 g
(21,77 mmol) β-D-Glucosepentaacetat [Darstellung gemäß: Rosemann S., et
al., Biochemistry, Vol. 8, No. 4, 1969, 1351-1359; Prihar, Behrmann,
Biochemistry 1973, 12: 997-1000; zu analogen Synthesen vgl. auch:
Monsigny, M., et al., Biol. Cell., 51, 187 (1984)] zur Bildung von 8.17 g (79% d.
Th. über 4 Syntheseschritte) der oben genannten Titelverbindung als farbloses
Öl.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,18; H 6,72; N 3.09; S 6,84.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 53,26; H 6,60; N 2.96; S 6,77;
gefunden: C 53,18; H 6,72; N 3.09; S 6,84.
Durch eine analoge Reaktionsdurchführung wie in Beispiel 1b) beschrieben,
führt durch Umsetzung von 4,0 g (0,17 mmol, entsprechend 4,42 mmol an freien
Aminfunktionen) der Titelverbindung aus Beispiel 22h) mit 10,92 g (23,0 mmol)
der Titelverbindung aus Beispiel 25a) zur Bildung von 4,86 g (80,5% d. Th.,
bezogen auf eingesetztes Polyamin) der oben genannten Titelverbindung als
farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46,19; H 5,95; N 9,58 52,82; Gd 9,87;
gefunden: C 46,30; H 5,90; N 9,69; S 2,66; Gd 9,78.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet: C 46,19; H 5,95; N 9,58 52,82; Gd 9,87;
gefunden: C 46,30; H 5,90; N 9,69; S 2,66; Gd 9,78.
Die Titelverbindung aus Beispiel 2 [64er-DSM-Polyamin-(Gd-DTPA)38-[1-(4-
Thioureidophenyl)-α-D-mannopyranosyl]26-Konjugat] wird in einer Dosierung
von 200 µmol Gd/kg Körpergewicht in Ratten injiziert. Zu verschiedenen
Zeitpunkten nach der Substanzapplikation wird die Gd-Konzentration in den
Geweben des mononukleären phagozytierenden Systems (MPS; Leber, Milz,
mesenteriale und periphere Lymphknoten) mittels ICP-AES bestimmt.
Die Zunahme der Gd-Konzentrationen ist in den Lymphknoten am stärksten
ausgeprägt. Bereits ab 1 h p.i. ist auch die absolute Gd-Konzentration in den
Lymphknoten deutlich höher als in Leber und Milz. Die Substanz reichert sich
in allen Lymphknotengruppen ähnlich gut an, denn die Gd-Konzentration ist in
den mesenterialen und peripheren Lymphknoten gleichmäßig verteilt. Somit
wird das Ziel einer Substanzanreicherung in allen Lymphknotengruppen von
dieser, aber auch von den anderen, hier beschriebenen, erfindungsgemäßen
Substanzen erfüllt. Aufgrund der äußerst hohen Gd-Konzentration in den
Lymphknoten 24h p.i. sowie einer sehr hohen Relaxivity der erfindungs
gemäßen Substanzen (R1 (in Wasser) = 17.0 L/mmol*sec) kann für die
intravenöse MR-Lymphographie mit diesen Substanzen auch mit sehr geringen
Dosierungen (≧10 µmol Gd/kg) gearbeitet werden.
Die Titelverbindung aus Beispiel 24 [64er-DSM-Polyamin-(Gd-Gly Me-DOTA-
Amid)38-[1-O-(4-Thioureido-tetraethylenglycolyl-pheny)-α-D-
mannopyranosyl]26-Konjugat wird in einer Dosierung von 200 µmol Gd/kg
Körpergewicht in Ratten injiziert. Die Signalbeeinflussung wird in
verschiedenen Lymphknotengruppen ex vivo untersucht.
Auch in der Bildgebung wird die Eignung der erfindungsgemäßen Substanzen
für die intravenöse MR-Lymphographie deutlich, denn in allen untersuchten
Lymphknotengruppen kann 24h p.i. ein deutliches Enhancement beobachtet
werden.
Claims (25)
1. Konjugate bestehend aus einem aminogruppen-enthaltenden dendritischen
Polymeren, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind,
Metallion(en) enthaltenden signalgebenden Gruppe(n) und Mono- oder Oli
gosacchariden sowie gegebenenfalls Kationen anorganischer und/oder or
ganischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide.
2. Konjugate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß der
allgemeinen Formel I aufgebaut sind
P (K)m (L-Z)n (I),
worin
P für ein k Aminogruppen - von denen (n+m) jeweils um ein Wasserstoffatom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1 bis 149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K für eine Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen.
P (K)m (L-Z)n (I),
worin
P für ein k Aminogruppen - von denen (n+m) jeweils um ein Wasserstoffatom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1 bis 149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K für eine Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen.
3. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Summe (n + m) der signalgebenden Gruppen (K) und der
über L gebundenen jeweils um eine Hydroxylgruppe verminderten
Mono- oder Polysaccharide (Z) gleich der Anzahl k der im Polymeren enthaltenden
Aminogruppen ist.
4. Konjugate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß k für die Zahlen
32 oder 64 steht.
5. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß P für ein k Aminogruppen, von denen (n + m) jeweils um ein
Wasserstoffatom vermindert sind, enthaltendes dendritisches Polymer steht
dessen Äste aus Acrylnitril oder Methacrylnitril aufgebaut sind.
6. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie als signalgebende Gruppe K einen Chelatkomplex beste
hend aus einem Rest der allgemeinen Formel II, III, IV, V oder VI enthalten.
worin
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquiva lent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57- 83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkyl rest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
gruppe mit
o in der Bedeutung der Zahlen 0 bis 10,
p und l jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht wenn l die Ziffer 1 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2- gruppe mit R3 unabhän gig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o- COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20- Alkylenkette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 (CH2)o-COOH, 1- 5 OR2-reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5-CONR3-, 1-5-NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen enthält, bedeu ten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1 für Metall ionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen ste hen.
worin
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquiva lent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57- 83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkyl rest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
gruppe mit
o in der Bedeutung der Zahlen 0 bis 10,
p und l jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht wenn l die Ziffer 1 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2- gruppe mit R3 unabhän gig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o- COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20- Alkylenkette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 (CH2)o-COOH, 1- 5 OR2-reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5-CONR3-, 1-5-NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen enthält, bedeu ten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1 für Metall ionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen ste hen.
7. Konjugate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M1 für eine
Gruppe
steht, wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CONR3 und β die Verknüp fungsstelle an T1 angibt.
steht, wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CONR3 und β die Verknüp fungsstelle an T1 angibt.
8. Konjugate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M2 für eine
Gruppe
steht, wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CH(OH)-und β die Ver knüpfungsstelle an T1 angibt.
steht, wobei α die Verknüpfungsstelle an den Rest-CH(OH)-und β die Ver knüpfungsstelle an T1 angibt.
9. Konjugate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mono
saccharide Hexosen, Pentosen oder N-Acetyl-neuraminosäure, die jeweils
in der Pyranose- oder Furanose-Form vorliegen, oder deren Derivate ent
halten.
10. Konjugate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mono
saccharide Hexosen, die in der Pyranose-Form vorliegen, oder deren Deri
vate enthalten.
11. Konjugate gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Mono
saccharide als 2-Amino-2-deoxy-, N-Acetyl-2-amino-2-deoxy-, 6-Deoxy-, 2-
Deoxy-, 5-Carboxy- oder 1-Amino-1-deoxy-Derivate vorliegen.
12. Konjugate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oligo
saccharide aufgebaut aus den Monosacchariden gemäß Anspruch 9 enthal
ten.
13. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß Z für ein am C-1-Atom um eine Hydroxylgruppe vermindertes
Mono- oder Oligosaccharid steht.
14. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß Z für ein am C-2-Atom um eine Hydroxylgruppe vermindertes
Mono- oder Oligosaccharid steht.
15. Konjugate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß L für eine Gruppe T2-M3-X steht, wobei M3 für eine direkte
Bindung steht oder die für M1 angegebene Bedeutung hat, T2 für eine
-NHCS-, -C(=NH)-1 -CH2- oder CO-gruppe steht und an P bindet, X für NH,
CO, O und S steht und an Z bindet.
16. Konjugate gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß M3 für eine
direkte Bindung oder für die Gruppen
γ-(CH2)2-CO-(CH2)3-δ
steht, wobei y die Verknüpfungsstelle an X und δ die Verknüpfungsstelle an T2 angibt.
γ-(CH2)2-CO-(CH2)3-δ
steht, wobei y die Verknüpfungsstelle an X und δ die Verknüpfungsstelle an T2 angibt.
17. Verfahren zur Herstellung von Konjugaten der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1,
P (K)m (L-Z)n (I),
worin
P für ein k Aminogruppen - von denen (n+m) jeweils um ein Wasserstoffatom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1 bis 149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K als eine magnetische(s) Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe für einen Chelatkomplex bestehend aus einem Rest der allgemeinen Formel II, III, IV, V oder VI
worin
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquiva lent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57- 83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkyl rest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
gruppe mit,
o in der Bedeutung der Zahlen 0 bis 10,
p und l jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht, wenn l die Ziffer 1 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2- gruppe mit R3 unabhängig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o-COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20-Alkylen kette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 (CH2)o-COOH, 1-5 OR2- reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5-CONR3-, 1-5- NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen enthält, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1 für Metallionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen stehen,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen, dadurch gekennzeichnet, daß
P (K)m (L-Z)n (I),
worin
P für ein k Aminogruppen - von denen (n+m) jeweils um ein Wasserstoffatom vermindert sind - enthaltendes dendritisches Polymer, dessen Zweige aus Vinylcyanid-Einheiten hergestellt sind, wobei (n + m) ≦ k sein soll,
n und m jeweils für die ganzen Zahlen 1 bis 149,
k für die Zahlen 12 bis 150,
K als eine magnetische(s) Metallion(en) enthaltende signalgebende Gruppe für einen Chelatkomplex bestehend aus einem Rest der allgemeinen Formel II, III, IV, V oder VI
worin
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquiva lent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57- 83,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkyl rest, einen Phenyl- oder Benzylrest,
gruppe mit,
o in der Bedeutung der Zahlen 0 bis 10,
p und l jeweils in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß p nur dann für die Ziffer 1 steht, wenn l die Ziffer 1 bedeutet,
T1 eine -NHCS- oder -CO-gruppe,
U eine -CHR3-CONR3-M1- oder -CH2-CH(OH)-M2- gruppe mit R3 unabhängig voneinander in der Bedeutung von R2 oder der Gruppe -CH2-(CH2)o-COOH und M1 und M2 jeweils in der Bedeutung eines Phenylenrestes oder einer geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C20-Alkylen kette, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 (CH2)o-COOH, 1-5 OR2- reste oder 1-8 Sauerstoffatome, 1-2-NH-, 1-2-C(=NH)-, 1-5-CONR3-, 1-5- NR3CO-, 1-2 Phenylen- oder 1-2 Phenylenoxygruppen enthält, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste R1 für Metallionenäquivalente der Elemente der oben genannten Ordnungszahlen stehen,
L für einen Linker und
Z für ein um eine Hydroxylgruppe vermindertes Mono- oder Oligosaccharid stehen, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) ein Polymer-komplex(bildner)-Konjugat der allgemeinen Formel VII
P(K')m (VII),
worin
K' für einen Rest der allgemeinen Formel II', III', IV', V' oder VI'
worin
R1' unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Säureschutzgruppe oder ein Metallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44 oder 57-83 steht und
R2' V, o, p, T und U die oben genannte Bedeutung haben,
L*-Z' (VIII),
worin
n' = 1-3 n,
Z' die für Z genannte Bedeutung hat, wobei jedoch die in Z gegebenenfalls enthaltenen Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen gegebenenfalls ge schützt sind,
L* für eine Gruppe T2'-M3'-X mit
T2' in der Bedeutung von -NCS, -C(=NH)OCH3,- CHO, einer -CO-Fg-gruppe
wobei
-O-CO-R4 mit R4 in der Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Alkylkette,
M3' die für M3 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch die in M3 gegebenen falls enthaltenen Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, und
X für NH, CO, O und S steht,
oder - b) ein Polymersaccharid-Konjugat der allgemeinen Formel IX
P(L'-Z')n (IX),
worin
L' die für L genannte Bedeutung hat, wobei jedoch die in L gegebenenfalls enthaltenen Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind und
P, Z' und n die oben genannte Bedeutung haben,
mit m' Komplexen oder Komplexbildnern K*, wobei m' = 1-3 m ist und K* für Verbindungen der allgemeinen Formeln
worin
R1', R2, V, U und Fg die oben genannte Bedeutung haben, und
T1' für -NCS, -CO-Fg, -C(=NH)OCH3 oder -CHO steht
oder - c) ein Polymer der allgemeinen Formel X
P-(H)k (X),
worin
P und k die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einer Eintopfreaktion mit n' Mono- oder Oligosacchariden der allgemeinen Formel VIII
L*-Z' (VIII),
worin
n', L* und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit m' Komplexen oder Komplexbildnern K*, wobei K* für Verbindungen der allgemeinen For meln
worin m', R1', R2, V, T1', U und Fg die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird, wobei die gegebenenfalls notwendige Metallioneneinfüh rung vor oder nach der gegebenenfalls notwendigen Abspaltung der Schutzgruppen erfolgte mit der Maßgabe, daß falls R1' für Schutzgruppen steht, diese vor der Metallioneneinführung abzuspalten sind.
18. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens ein Konjugat nach An
spruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
19. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein Konjugat nach Anspruch 1,
gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen für die NMR-Bild
gebung.
20. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß es
für die NMR-Lymphographie verwendet wird.
21. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein Konjugat nach Anspruch 1,
gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen für die Röntgen-
Diagnostik.
22. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein Konjugat nach Anspruch 1,
gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen für die Radio-Dia
gnostik und Radio-Therapie.
23. Verwendung von mindestens einem physiologisch verträglichen Konjugat
gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von diagnostischen Mitteln für die
NMR-Diagnostik.
24. Verwendung von mindestens einem physiologisch verträglichen Konjugat
gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von diagnostischen Mitteln für die
NMR-Lymphographie.
25. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer
Salzlösung gelöste oder suspendierte Konjugat, gegebenenfalls mit den in
der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale
Applikation geeignete Form bringt.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19758105A DE19758105A1 (de) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP98966256A EP1037672A1 (de) | 1997-12-18 | 1998-12-09 | Dendritische polymer-saccharid-konjugate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
AU22680/99A AU2268099A (en) | 1997-12-18 | 1998-12-09 | Dendritic polymer-saccharide conjugate, pharmaceuticals containing said conjugate, method for its production and use thereof |
PCT/EP1998/007927 WO1999032154A1 (de) | 1997-12-18 | 1998-12-09 | Dendritische polymer-saccharid-konjugate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19758105A DE19758105A1 (de) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19758105A1 true DE19758105A1 (de) | 1999-06-24 |
Family
ID=7853520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19758105A Withdrawn DE19758105A1 (de) | 1997-12-18 | 1997-12-18 | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1037672A1 (de) |
AU (1) | AU2268099A (de) |
DE (1) | DE19758105A1 (de) |
WO (1) | WO1999032154A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005353A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | High binding oligosaccharide compounds, compositions and uses thereof |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1210125A2 (de) * | 1999-09-08 | 2002-06-05 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | L-selectin-kontrastmittel |
US6641797B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE60318942T2 (de) * | 2002-05-08 | 2009-02-26 | Medical Enzymes Ag | Schutzreagenzien enthaltend aktive kohlenhydrate für chemische modifizierungen, deren herstellung und verwendung |
CN108070090A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种糖-金属配位聚合物材料及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2104518T1 (es) * | 1994-03-07 | 1997-10-16 | Dow Chemical Co | Conjugados dendrimeros bioactivos y/o directores hacia diana. |
DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
DE19549286A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
-
1997
- 1997-12-18 DE DE19758105A patent/DE19758105A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-09 WO PCT/EP1998/007927 patent/WO1999032154A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-12-09 EP EP98966256A patent/EP1037672A1/de not_active Withdrawn
- 1998-12-09 AU AU22680/99A patent/AU2268099A/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005353A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | High binding oligosaccharide compounds, compositions and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999032154A1 (de) | 1999-07-01 |
AU2268099A (en) | 1999-07-12 |
EP1037672A1 (de) | 2000-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0512661B1 (de) | Makrocyclische Polymer-Komplexbildner, deren Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
EP0836485B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0448191B1 (de) | 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
EP0430863B1 (de) | Kaskadenpolymer-gebundene Komplexbildner, deren Komplexe und Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
EP0993306B1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
EP0450742B1 (de) | DTPA-Monoamide, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0768898B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe und ihre verfahren | |
DE4035760A1 (de) | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
DE4344460A1 (de) | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
DE10040381C1 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3701665A1 (de) | Polymer-komplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0868202B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE10040858C2 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
WO1999042139A2 (de) | Hydroxyethylstärke-konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden pharmazeutische mittel | |
EP0917474B1 (de) | Pseudopolyrotaxane | |
DE19758105A1 (de) | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0946526B1 (de) | Macrocyclische metallkomplexcarbonsäuren, ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE19728954C1 (de) | Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE102004023093B3 (de) | Trimere makrocyclisch substituierte Halogen-Benzolderivate | |
EP1037671A1 (de) | Polyrotaxane | |
JP2001526247A (ja) | 樹状ポリマーサッカリド抱合体、該抱合体を含有する薬剤、その製造方法およびその使用 | |
DE3621026A1 (de) | Neue komplexe und komplexsalze |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |