JP2001526247A - 樹状ポリマーサッカリド抱合体、該抱合体を含有する薬剤、その製造方法およびその使用 - Google Patents

樹状ポリマーサッカリド抱合体、該抱合体を含有する薬剤、その製造方法およびその使用

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JP2001526247A JP2000525144A JP2000525144A JP2001526247A JP 2001526247 A JP2001526247 A JP 2001526247A JP 2000525144 A JP2000525144 A JP 2000525144A JP 2000525144 A JP2000525144 A JP 2000525144A JP 2001526247 A JP2001526247 A JP 2001526247A
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プラツェク ヨハネス
ラデューヒェル ベルント
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ベルンドルフ ディートマール
ミッセルヴィッツ ベルント
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Abstract

(57)【要約】 その分枝がビニルシアニド単位から製造されているアミノ基含有の樹状ポリマー、金属イオン含有の信号を与える基およびモノサッカリドもしくはオリゴサッカリド、ならびに場合により無機および／または有機塩基、アミノ酸もしくはアミノ酸アミドのカチオンからなる抱合体は、診断法および治療において貴重な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、つまりその分枝
がビニルシアニド単位からなるアミノ基含有の樹状ポリマー、金属イオン含有信
号を与える基およびモノサッカリドもしくはオリゴサッカリド、ならびに場合に
より有機および／または無機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンか
らなる抱合体、該化合物を含有する薬剤、診断法におけるその使用ならびにこれ
らの化合物および薬剤の製造方法に関する。
【０００２】 リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する患者の約５０〜７０％において見られる（
Elke, M. Lymphknotenerkrankungen. In: W. Frommhold, H. S. Stender and P.
Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, 7th editio
n, Vol. IV, pp. 475-512, Stuttgart-New York: Georg Thieme Verlag, 1984）
。悪性疾患へのリンパ節の関与は、開始するべき治療措置に対して重大な影響を
及ぼす。従ってリンパ節の発病をできる限り早期に、かつできる限り正確に診断
することは患者にとって極めて重大である。
【０００３】 しかし医学の実践では従来、造影剤により支援されたリンパ管造影法によって
、不満足な結果が得られたのみである。ヨード添加油、例えばケシ油のヨード添
加脂肪酸エステルを用いたレントゲン検査は一方では、確かに良好なリンパ節中
での蓄積能力および有用なコントラスト作用を有しているが、しかし他方ではそ
の公知の副作用（Keinert, K., Koehler, K., and Platzbecker, H., Komplikat
ionen und Kontraindikationen. In: M. Luening, M. Wiljasalo, and H. Weiss
leder(eds.), Lymphographie bei malignen Tumoren, pp.40-50. Stuttgart: Ge
org Thieme Verlag, 1976）に基づいて、一般的に適用することも、問題なしに 適用することもできない。これらは特に迅速に適用する場合、リンパ管の容易な
損傷性に関連して外傷を促進する可能性がある。一連の欠点はこれらの造影剤の
油性に基づいている。油状物の懸濁は血液中で初めて行われるので、油滴の大き
さを予め測定することができない。油滴が大きすぎた場合、しばしば、例えば肺
中での微小塞栓が不可避である。間質腔からリンパ毛細管への大きな油滴の取り
込みはほとんど不可能であるので、リンパ管およびリンパ節の描出は例えば皮下
もしくは実質組織内注射後に例外的なケースで行われるのみである。
【０００４】 最後に挙げた欠点は、リンパ内適用によって克服することができるのみである
が、しかしその際、同様に合併症を起こさないことのない予備的な色素マーキン
グおよび局所麻酔下での手術によるリンパ管の露出を甘受しなくてはならない。
もう１つの欠点は、ヨード添加油をベースとする造影剤は適用後、再び排泄され
るまでに極めて長い時間を要する。製剤形に依存して排泄時間は数週から数ヶ月
である。
【０００５】 ヨード添加油の乳化により、上記の欠点を克服することが試みられた。このこ
とにより粘度および滴の粒径を低減することができた。この方法で毛細管の通過
を改善し、かつエマルジョンの安定化の際に塞栓の危険性を減少することができ
た。しかしこの部分的な成果はその他の欠点による犠牲を払わなければならなか
った。例えばこの関係で造影剤ｍｌあたりのヨード含有率の効果的な減少および
これと結びついて必然的に生じるコントラストの損失、リンパ節における比較的
大きな局所毒性、肝毒性作用および組織学的に検出可能な異物反応の例が挙げら
れ、これらは添加された乳化剤により増強される。
【０００６】 ヨード添加油をベースとする造影剤はすべて、あまり安定しておらず、かつ前
記の副作用に基づいて限定的に使用可能であるのみである。ＥＰ００２２０５６
号中でリンパ管造影剤として提案された、三沃化５−アミノイソフタル酸の誘導
体もまた、医学的な実践では、ここに設定された期待を満足しない。というのは
該造影剤は適用後に再びリンパ系から拡散流出するからである。その不満足な蓄
積能力に基づいて、これらの水性製剤形はせいぜい限定的に末梢リンパ管造影法
のために適切であるにしかすぎない。
【０００７】 リンパ系の描出のために、水溶性のヨード添加造影剤、例えばロトロラン（lo
trolan）（Isovist(R)）は限定された適用範囲を有するのみである。間質腔への
注入（皮内、皮下もしくは筋肉内）により、同様に注入箇所の供給範囲において
存在しているリンパ管もしくはリンパ節のみを造影する。高度に水溶性の低分子
物質は、引き続きリンパ管から間質へと拡散する。この欠点はコンピューター断
層撮影法の敏感な方法によっても相殺することができない。
【０００８】 核医学では放射性99mＴｃ−トレーサーを間接的なリンパ節描出のために使用 する。限定された空間的な解像以外にここでもまた、注射箇所に供給されたリン
パ管系を描出するのみであるという欠点を有する。
【０００９】 核共鳴断層撮影法のためのリンパ管造影剤として、超常磁性酸化鉄粒子、例え
ばＡＭＩ−２２７が提案されている（Guimaraes, R., Clement, O., Bittoun, J
. Carnot, f.,およびFrija, G. MR lymphography with superparamagnetic iron
nanoparticles in rats: pathologic basis for contrast enhancement. Am J.
Roentgenol., 162, 201-207, 1994）。しかし従来動物において得られた研究結
果は、該粒子の高い投与量にもかかわらず、不満足な造影を示すのみである。
【００１０】 リンパ管造影剤として提案されている種々の化合物（Hanka, L. et al., Radi
ology 1996, 198. 365-370）は、このような動物特異性（ラット対モルモットお
よびウサギ）を有しているので、そのさらなる開発を中止しなくてはならなかっ
た。
【００１１】 従ってさらに、非経口投与後にリンパ組織内で富化し、かつ例えば公知の構造
に対して診断用の投与量と致死量との間に有利な安全性の間隔（安全幅(margin
of safety)が存在するという、上記の欠点を有していない化合物を提供するとい
う課題が生じた。この課題は本発明により解決される。
【００１２】 その分枝がビニルシアニド単位から製造されているアミノ基含有樹状ポリマー
、金属イオン含有の信号を与える基およびモノサッカリドまたはオリゴサッカリ
ド、ならびに場合により無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸
アミドのカチオンからなる本発明による抱合体は、意外にも特にリンパ管造影の
ためのＮＭＲ診断薬の製造にとって適切であることが判明した。
【００１３】 該物質は意外なことに以下の利点を有している： 良好な造影のために十分なリンパ系中での富化、 高い認容性（ＬＤ50）、 わずかな排泄時間（これは通常１４日間以内に９８％以上が体外に排出される
）、 その高い緩和率(Relaxibity)により、より少ない投与量で適用することができ
る、 該物質はしばしばリンパ節組織の形態学的な区別をも可能にする、 該物質は偏向的な動物特異性を有していない。
【００１４】 本発明による抱合体は一般式Ｉ： Ｐ（Ｋ）m（Ｌ−Ｚ）n （Ｉ） ［式中、 Ｐは、（ｎ＋ｍ）がそれぞれ水素原子１つ減少しているｋ個のアミノ基を有す
る樹状ポリマーを表し、その分枝はビニルシアニド単位から製造されており、そ
の際（ｎ＋ｍ）≦ｋであるべきであり、 ｎおよびｍは、それぞれ１〜１４９の整数を表し、 ｋは、１２〜１５０の数を表し、 Ｋは、金属イオンを有する信号を与える基を表し、 Ｌは、リンカーを表し、かつ Ｚは、ヒドロキシル基１つ減少しているモノサッカリドまたはオリゴサッカリ
ドを表す］により記載することができる。
【００１５】 Ｐを表し、その（ｎ＋ｍ）がそれぞれ水素原子１つ減少しているｋ個のアミノ
基を有するポリマーは、ビニル基単位から製造されたデンドリマーであり、これ
らは例えば特許明細書ＷＯ９３／１４１４７号、ＷＯ９３／１２０７３号、ＷＯ
９５／０２００８号、ＷＯ９５／２０６１９号、ＷＯ９６／０２５８８号、ＥＰ
６８４０４４号、ＥＰ６７２７０３号およびＵＳ−５，５３０，０９２号に記載
されており、かつこれらはＤＳＭポリアミンと呼ばれ、その際、繰返単位は３−
アミノ−プロピレン−または３−アミノ−２−メチル−プロピレン−基である［
相応する式の表示の第３４頁および第３５頁を参照のこと］。有利には信号を与
える基（Ｋ）およびＬを介して結合したその都度ヒドロキシル基１つ減少してい
るモノサッカリドまたはポリサッカリド（Ｚ）の合計（ｎ＋ｍ）は、ポリマー中
に含有されているアミノ基の数と同じである、つまりこれはＰ中に含有されてい
るアミノ基の完全な占有である。該ポリマーは有利には３２個または６４個のア
ミノ基を含有しており、その中で例えば３、４、６、７、８、１１、１３、１４
、１６、１８、１９、２１、４７個の信号を与える基Ｋおよび例えば９、８、１
８、１７、１６、１３、１１、１０、２０、６、２９、２７、３３個のＬ基を介
して結合したその都度ヒドロキシル基１つ分だけ減少しているモノサッカリドま
たはポリサッカリドＺと結合している。
【００１６】 アミノ基の数が不足している場合、（ｎ＋ｍ）の合計は有利には≧ｋ−４であ
る。
【００１７】 信号を与える基Ｋは、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの基からなる
キレート錯体である。
【００１８】
【化１７】
【００１９】 前記式中、 Ｒ1は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４ ２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、 Ｒ2は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニ ル基またはベンジル基を表し、 Ｖは、
【００２０】
【化１８】
【００２１】 の基を表し、その際、 ｏは、０〜１０の数を表し、 ｐおよびＩは、それぞれ０または１の数を表すが、ただしｐは、Ｉが数１を表
す場合にのみ数１を表し、 Ｔ1は、−ＮＨＣＳ−基または−ＣＯ−基を表し、 Ｕは、−ＣＨＲ3−ＣＯＮＲ3−Ｍ1−または−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｍ2−基 を表し、その際、Ｒ3は相互に無関係にＲ2の意味するものを表すか、または基−
ＣＨ2−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨを表し、かつＭ1およびＭ2は、それぞれフェニレ ン基または直鎖状、分枝鎖状、飽和もしくは不飽和Ｃ1〜Ｃ20−アルキレン鎖を 表し、これは１〜５個の（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨ、１〜５個のＯＲ2基または１〜 ８個の酸素原子により置換されていてもよく、１〜２個の−ＮＨ−、１〜２個の
−Ｃ（＝ＮＨ］−、１〜５個の−ＣＯＮＲ3−、１〜５個の−ＮＲ3ＣＯ−、１〜
２個のフェニレン基または１〜２個のフェニレンオキシ基を有していてもよいが
、ただしその際、少なくとも２個の基Ｒ1は、上記の原子番号の元素の金属イオ ン等価物を表す。
【００２２】 本発明による化合物をＮＭＲ診断法における適用のために用いる場合、信号を
与える基の金属イオンは、常磁性でなくてはならない。これは特に原子番号２１
〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価または三価のイオンである。
適切なイオンは例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（
ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（Ｉ
ＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよび
イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。その強い磁気モーメントに基づいて、
ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム
（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン
、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンは特に有利である。
【００２３】 核医学における本発明による化合物の使用のために、金属イオンは放射性でな
くてはならない。例えば元素銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニウム、イットリ
ウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、イッテルビウム、ガドリニ
ウム、サマリウム、イリジウム、レニウムおよびビスマスの放射性同位体が適切
である。テクネチウム、ガリウム、インジウムおよびレニウムは有利である。
【００２４】 本発明による化合物をレントゲン診断法での適用のために用いる場合、金属イ
オンは有利にはより大きい原子番号の元素から誘導してＸ線の十分な吸収を達成
しなくてはならない。この目的のために、原子番号２５および２６ならびに５７
〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的に認容性の錯塩が適切であることが
判明した。
【００２５】 マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオ
ジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオ
ン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビ
スマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンが有利である。
【００２６】 Ｒ1中に場合により存在している酸性の水素原子、つまり中心イオンにより置 換されていないものは、場合により完全に、または部分的に無機および／または
有機塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより交換されていて
もよい。
【００２７】 適切な無機カチオンは、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウム
イオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の適切なカチオンは特に、
第一級、第二級または第三級アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メ
チルグルカミンのカチオンである。アミノ酸の適切なカチオンは例えばリジン、
アルギニンおよびオルニチンのカチオン、ならびにその他の酸性または中性のア
ミノ酸のアミドである。
【００２８】 分子量５０００〜２０００００Ｄ、有利には１５０００〜６００００Ｄを有す
る本発明による化合物は、冒頭に記載した所望の特性を有している。該化合物は
その使用のために必要な数の金属イオンを錯体中に安定して結合して有している
。
【００２９】 これらはリンパ系中で富化し、組織の潅流による描出を可能にし、組織中の血
液容量を測定し、かつ血液の緩和時間もしくは濃度を選択的に短縮する可能性を
与える。そのような生理学的な情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［
Magnevist(R)］の使用によって得ることができない。この観点から現代の造影法
である核スピン断層撮影法およびコンピューター断層撮影法の場合の使用分野、
つまり転移性の、特に悪性の腫瘍の特異的な診断および細胞増殖抑制治療、抗炎
症治療もしくは血管拡張治療の際の早期の治療コントロールもまた生じる。
【００３０】 本発明によるサッカリド−ポリマー錯体は、間質および特に静脈内リンパ管造
影のために著しく適切である。
【００３１】 細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［Magnevist(R)］に対するその他の利点
として、核スピン断層撮影法のための造影剤としてより高い効率（より高い緩和
率）を挙げなくてはならず、これは診断のために必要な投与量の顕著な低下につ
ながる。同時に本発明による造影剤は溶液として血液に対して等浸透圧に調製す
ることができ、かつこのことにより体の浸透圧による負荷を減少し、このことは
該物質の減少した毒性（より高い毒性の閾値）において現れる。より低い投与量
およびより高い毒性閾値は、現代の造影法における造影剤の適用の安全性の顕著
な向上につながる。
【００３２】 本発明のもう１つの利点は、これからは、親水性または親油性で大環状または
開鎖状の、低分子または高分子リガンドを有する錯体が得られるようになったこ
とにある。このことにより、該ポリマー錯体の相容性および薬物動態学を化学的
な置換により制御する可能性が与えられる。
【００３３】 Ｒ2に関する有利な置換基は水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル 基およびベンジル基である。Ｖを表す有利な基は、例えばＣＨ2Ｃ6Ｈ4基、ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ6Ｈ4基、（ＣＨ2）4基、（ＣＨ2）6基および（ＣＨ2）10基であり、そ の際、Ｃ6Ｈ4基はＴ1に結合している。
【００３４】 Ｒ3に関して有利な置換基は水素原子、メチル基、ＣＨ2ＣＯＯＨ基および（Ｃ
Ｈ2）2ＣＯＯＨ基である。
【００３５】 Ｍ1として例えば次のものが挙げられる：
【００３６】
【化１９】
【００３７】 その際、αは基ＣＯＮＲ3に対する結合箇所およびβはＴ1に対する結合箇所を示
す。
【００３８】 有利には次の基である：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
【化２１】
【００４１】 基Ｍ2として例えば次のものが挙げられる：
【００４２】
【化２２】
【００４３】 その際、αは基−ＣＨ（ＯＨ）−への結合箇所およびβはＴ1への結合箇所を表 す。
【００４４】 有利には基：
【００４５】
【化２３】
【００４６】 である。
【００４７】 特に有利には基：
【００４８】
【化２４】
【００４９】 である。
【００５０】 基Ｚとして、モノサッカリドに関してはその都度、それぞれピラノース型また
はフラノース型で存在しており、ヒドロキシル基１つ減少したヘキソース、ペン
トースおよびＮ−アセチル−ノイラミン酸ならびにこれらの誘導体が挙げられる
。ピラノース型で存在しているヘキソース、例えばＤ−ガラクトース、Ｄ−マン
ノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−フコース、ガラクトース−６−スルフェート、マ
ンノース−６−スルフェート、Ｄ−グルコサミン−６−スルフェート、Ｄ−グル
コサミン−３，４，６−トリスルフェートおよびＮ−アセチルグルコサミンは有
利である。有利なモノサッカリドとして例えばＮ−アセチル−２−アミノ−２−
デオキシ−Ｄ−グルコース、−Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース、６−デ
オキシ−Ｌ−ガラクトースならびにＮ−アセチル−ノイラミン酸が挙げられる。
Ｚが、オリゴサッカリドを表す場合、これは直鎖状または分枝鎖状に上記のモノ
サッカリドから構成されていてもよく、その際、結合は末端または鎖の内部で行
われていてもよい。オリゴサッカリドとして例えば次のものが挙げられる：シア
リル−ルイスx（例えばH. Ohmoto et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 1339を参 照のこと）；デソキシ−シアリル−ルイスx（例えばW. Stahl et al., Angew. C
hemie 1994, 106, 2186を参照のこと）；シアリル−Ｌｅx（例えばW. Stahl, J.
prak. Chemie 1995, 337, 441を参照のこと）；ゲンチオビオース（例えばFluk
a Chemie AG, スイス）；ラクトース；マルトース；ラクツロース；ラクトＮＡ ｃ； Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリアセチルキトトリオース；
【００５１】
【化２５】
【００５２】 Ｎ，Ｎ′−ジアセチルキトビオース；Ｎ，Ｎ′，Ｎ′″，Ｎ″″−テトラアセチ
ルキトテトラロース；マルトトリオース；ジガラクツロン酸；トリガラクツロン
酸（Carbohydrates International AB、スウェーデン）。
【００５３】 有利にはモノサッカリドまたはポリサッカリドへのポリマーの（リンカーＬを
介した）結合を、糖のＣ−２位を介して、特に有利にはＣ−１位を介して行う。
【００５４】 リンカーＬを介してそれぞれヒドロキシル基１つ減少しているモノサッカリド
またはオリゴサッカリドはＰに結合しているが、該リンカーは基Ｔ2−Ｍ3−Ｘよ
り記載され、その際Ｍ3は直接結合を表すか、またはＭ1に関して記載されている
ものを表し、Ｔ2は、−ＮＨＣＳ基、−Ｃ（＝ＮＨ）基、−ＣＨ2基またはＣＯ基
を表し、かつＰに結合し、Ｘは、ＮＨ、ＣＯ、ＯおよびＳを表し、かつＺに結合
する。Ｍ3として例えば基：
【００５５】
【化２６】
【００５６】 が挙げられ、その際、γはＸへの結合箇所を表し、かつδはＴ2への結合箇所を 表す。
【００５７】 有利にはＭ3は、直接結合および基：
【００５８】
【化２７】
【００５９】 を表す。
【００６０】 一般式Ｉの本発明による抱合体の製造は自体公知の方法で行い、これは、 ａ）一般式ＶＩＩ： Ｐ（Ｋ′）m （ＶＩＩ） ［式中、 Ｋ′は、一般式ＩＩ′、ＩＩＩ′、ＩＶ′、Ｖ′またはＶＩ′：
【００６１】
【化２８】
【００６２】
【化２９】
【００６３】 （式中、 Ｒ1′は、相互に無関係に水素原子、酸保護基または原子番号２０〜２９、３ ９、４２、４４または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、かつ Ｒ2、Ｖ、ｏ、ｐ、ＴおよびＵは、上記のものを表し、その際一般式ＶＩＩＩ ： Ｌ*−Ｚ′ （ＶＩＩＩ） のｎ′個のモノサッカリドまたはオリゴサッカリドを有し、ここで ｎ′＝１〜３ｎであり、 Ｚ′は、Ｚに関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｚ中に場合により
含有されているカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基は、場合により保護
されており、 Ｌ*は、基Ｔ2′−Ｍ3′Ｘを表し、ここで Ｔ2′は、−ＮＣＳ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｆｇ−基を
表し、その際、 Ｆｇは、
【００６４】
【化３０】
【００６５】 −Ｏ−ＣＯ−Ｒ4を表し、その際Ｒ4は直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキ
ル鎖を表し、 Ｍ3′は、Ｍ3に関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｍ3中に場合に より含有されているカルボキシ基は場合により保護されており、かつ Ｘは、ＮＨ、ＣＯ、ＯおよびＳを表す）の基を表す］のポリマー錯体（形成剤
）の抱合体または ｂ）一般式ＩＸ： Ｐ（Ｌ′−Ｚ′）n （ＩＸ） ［式中、 Ｌ′は、Ｌに関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｌ中に場合により
含有されているカルボキシ基は場合により保護されており、かつ Ｐ、Ｚ′およびｎは、上記のものを表し、その際、ｍ′は、錯体または錯形成
剤Ｋ*を表し、その際ｍ′＝１〜３ｍであり、かつＫ*は一般式：
【００６６】
【化３１】
【００６７】
【化３２】
【００６８】
【化３３】
【００６９】 （式中、 Ｒ1′、Ｒ2、Ｖ、ＵおよびＦｇは上記のものを表し、かつ Ｔ1′は、−ＮＣＳ、−ＣＯ−Ｆｇ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3または−ＣＨＯを
表す）の化合物を表す］のポリマーサッカリドの抱合体または ｃ）一般式Ｘ： Ｐ−（Ｈ）k （Ｘ） ［式中、 Ｐおよびｋは、上記のものを表す］のポリマーを、ワンポット反応で、一般式
ＶＩＩＩ： Ｌ*−Ｚ′ （ＶＩＩＩ） ［式中、 ｎ′、Ｌ*およびＺ′は、上記のものを表し、その際、ｍ′は、錯体または錯 形成剤Ｋ*を表し、その際Ｋ*は、一般式：
【００７０】
【化３４】
【００７１】
【化３５】
【００７２】 （式中、ｍ′、Ｒ1′、Ｒ2、Ｖ、Ｔ1およびＦｇは、上記のものを表す）の化合 物を表す］のｎ′個のモノサッカリドまたはオリゴサッカリドと反応させ、その
際、場合により必要とされる金属イオンの導入を、場合により必要とされる保護
基の分離の前または後で行うが、ただしその際、Ｒ1′が保護基を表す場合、こ れを金属イオンの導入前に分離するべきである。
【００７３】 Ｒ1が、酸保護基を表す場合、もしくはＬ′、Ｍ3′およびＺ′中に含まれるカ
ルボキシ基が保護されている場合、低級アルキル基、アリール基およびアラルキ
ル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジ
ル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス−（ｐ−ニトロフェニ
ル）−メチル基、ならびにトリアルキルシリル基が該当する。
【００７４】 場合により所望される保護基の分離は、当業者に公知の方法（例えばE. Wuens
ch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, 第XV/1巻、第４版、１９７４年 、３１５頁を参照のこと）で、例えば加水分解、水素化分解、温度０℃〜５０℃
で水アルコール溶液中でアルカリを用いたエステルのアルカリ性けん化、鉱酸を
用いるか、またはｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いた酸性
のけん化により行う。
【００７５】 ヒドロキシ保護基として、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル−、４−
ニトロベンジル−、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジ
メチル−ｔ−ブチル−シリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基が該当する。
モノサッカリドおよび／またはオリゴサッカリドの１−ＯＨ−基のための保護基
として、メチル基もまた適切である。
【００７６】 ヒドロキシ基は例えばＴＨＰ−エーテル、アルキルエーテル、α−アルコキシ
エチルエーテル、ＭＥＭ−およびＭＯＭ−エーテルとして、あるいは芳香族また
は脂肪族カルボン酸、例えば酢酸およびクロロ酢酸、安息香酸、レブリン酸また
は２−クロロアセトキシメチル（もしくはエチル）安息香酸（GIT Fachz. Lab.
1996, 46）として存在していてもよい。ポリオールの場合、ヒドロキシ基はケタ
ールの形で、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベン
ズアルデヒドで保護されていてもよい。
【００７７】 カルボキシル基が同時に存在する場合、ヒドロキシ基は分子間のエステル化に
より相応するラクトンへと保護されて存在していてもよい。
【００７８】 ヒドロキシ保護基は、当業者に公知の文献方法で、例えば水素化分解、リチウ
ム／アンモニアを用いた還元的分離、エーテルおよびケタールの酸処理またはエ
ステルのアルカリ処理により遊離することができる（例えば"Protective Groups
in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981を参照のこ と）。
【００７９】 アミン保護基として、当業者に通例のベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル
基、ベンジル基、ホルミル基、４−メトキシベンジル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基、フタロイル基、１，２−オキサゾリン基、トシル基、
ジチアスクシノイル基、アリルオキシカルボニル基、スルフェート基、ペント−
４−エンカルボニル基、２−クロロアセトキシメチル（もしくは−エチル）ベン
ゾイル基、テトラクロロフタロイル基、アルキルオキシカルボニル基が挙げられ
る［Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses,
2nd ed., John Wiley and Sons(1991)、第３０９〜３８５頁、E. Meinjohanns e
t al., J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik et al., Carbo
hydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995
, 7920, R.R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343］。
【００８０】 ａ）に記載した反応は、例えばP. Erbacher et al., Bioconjugate Chem. 199
5, 6, 401; G. Molema et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1137; J.L. Montero
et al., Bull. Soc. Chim. France, 1994, 131, 854; P. Midoux et al., Nucle
ic Acids Research 1993, 21, 871; M. Andersson et al., Bioconjugate Chem.
1993, 4, 246; R. Roy et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 4377; U.K. S
aha et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995, 2571; C.R. McBroom et al., M
ethods Enzymol. 1972, 28, 212に記載されている当業者に通例の方法により行 う。これらは溶剤、例えば水、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、
ＤＭＳＯ、ピリジン、エタノール／水、エタノール／アセトニトリル、ジオキサ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、低級アルコール、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、１２−ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド
、１，２−ジクロロエタン、あるいは可能であれば、これらと水との混合物中で
、温度−１０℃〜１００℃、有利には０℃〜５０℃、特に有利には室温で、５分
〜７２時間で、有利には１〜２４時間、特に有利には１〜１４時間で、場合によ
り有機もしくは無機塩基、例えば芳香族もしくは脂肪族アミン、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、および第四級ア
ンモニウム水酸化物を添加して行う。例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（ヒューニッヒ塩基(Huenig-Base)）、Ｎ−メチルモル ホリン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、ルテジ
ン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルイミダゾール、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、リチウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩
が挙げられる。反応は、当業者に公知の緩衝液中で、有利にはｐＨ８〜１１、特
に有利にはｐＨ８．５〜９で行う。ｐＨ値の調整は、有利にはｐＨスタットを使
用して行う。Ｔ2′が、ＣＨＯ基を表す場合、カップリングは、還元剤の補助下 に還元的アミノ化により当業者に公知の方法で実施する（J.-P. Sabri et al.,
Tetrahedron Letters 1994, 35, 1181; M.D. Bomann et al., J. Org. Chem. 19
95, 60, 5995; S. Bhattacharyya et al., J. Chem. Soz. Pekin Trans. I 1994
, 1; O.S. Artyushin et al., Ser. Khim 1991, 9, 2154; R.F Borch et al., J
ACS 1971, 93, 2897）。還元剤として例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、ピリ
ジン−ＢＨ3、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素亜鉛を使用する 。例えばパラジウムもしくはニッケル触媒による接触水素化もまた適切である。
【００８１】 ＦｇがＯＨ基を表す場合、当業者に公知のカップリング試薬、例えばＤＣＣｌ
、ＥＥＤＱ、シュターブ(Staab)試薬、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＴＤＢ ＴＵ、ＨＢＴＵ（例えばFournic-Zaluski et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 25
96; Houben-Weyl, Band XV/2, Teil II, 1974; Y.M. Angell et al., Tetrahedr
on Letters 1994, 35, 5981; L.A. Carpino et al., J. Chem. Soc. Commun. 19
94, 201; H-O. Kim et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6013; D. Papaioa
nnou et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 5187, G. Stemple et al., Bio
org. Med. Letters 1996, 6, 55を参照のこと）を用いて現場での活性化も実施 することができる。
【００８２】 ｂ）に記載されている一般式ＩＸのポリマーサッカリド−抱合体と、一般式Ｉ
Ｉ″〜ＶＩＩ″およびＩＩ′ａの錯体もしくは錯形成剤Ｋ*との反応は、同様に 例えばＵＳ−５，１３５，７３７号、H. Takalo et al., Bioconjugate Chem. 1
994, 5, 278;ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ０３３１６１６号、ＷＯ９６／０１６
５５号、ＥＰ０２７１１８０号、ＵＳ−５，３６４，６１３号、ＷＯ９５／１７
４５１号およびＷＯ９６／０２６６９号に記載されている自体公知の方法で行う
。該物質を溶剤、例えば水、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロホルム、Ｄ
ＭＳＯ、ピリジン、エタノール／水、エタノール／アセトニトリル、ジオキサン
、ＤＭＦ、ＴＨＦ、低級アルコール、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン
、ポリエチレングリコール、１２−ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、
１，２−ジクロロエタン、あるいは可能であればこれらの水との混合物中で、温
度−１０℃〜１００℃、有利には０〜５０℃、特に有利には室温で５分〜７２時
間以内に、有利には１〜２４時間、特に有利には１〜１４時間で、場合により有
機もしくは無機塩基、例えば芳香族もしくは脂肪族アミン、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩および第四級水酸化
アンモニウムを添加して実施する。例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピル
−Ｎ−エチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチル
アミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、ルテジン、２，４，６−ト
リメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、テ
トラメチルグアニジン、ＤＢＵ、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−、カル
シウム−、マグネシウム−、バリウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩が挙げら
れる。反応は、当業者に公知の緩衝液中、有利にはｐＨ８〜１１、特に有利には
ｐＨ８．５〜９で行う。ｐＨ値の保持は、有利にはｐＨスタットを使用して行う
。Ｔ2′がＣＨＯ基を表す場合、カップリングは還元剤の補助下に当業者に公知 の方法で還元的アミノ化により実施する（J.-P. Sabri et al., Tetrahedron Le
tters 1994, 35, 1181; M.D. Bomann et al., 7. Org. Chem. 1995, 60, 5995;
S. Bhattacharyya et al., J. Chem. Soz. Pekin Trans. I 1994,1; O.S. Artyu
shin et al., Ser. Khim 1991, 9. 2154; R. F. Borch et al., JACS 1971, 93,
2897）。還元剤として例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナ トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、ピリジン−ＢＨ3 、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素亜鉛を使用する。接触水素化
もまた適切である。
【００８３】 ａ）およびｂ）に記載した反応は有利には式ＶＩＩＩの活性サッカリドもしく
は活性錯体もしくは錯形成剤Ｋ*を過剰量で用いて、有利には１．５〜３倍過剰 で行う。
【００８４】 ｃ）に記載されたワンポット反応は、ａ）およびｂ）に記載した反応条件下で
一般式Ｘのポリマーと、ｍ′＝１〜３ｍＫ*およびｎ′＝１〜３ｎＬ*−Ｚ′の混
合物とを反応させることにより行う。ポリマー中に含有されているアミノ基の占
有比は、比ｎ′：ｍ′により制御する。
【００８５】 上記の反応ａ）〜ｃ）の後で必要な、もしくはすでにＫ′またはＫ*中で行わ れた金属イオンの導入は、例えばドイツ特許出願公開第３４０１０５２号に開示
されているように、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜４４、４９、５７
〜８３の元素の金属酸化物もしくは金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩
化物または硫酸塩）を、水および／または低級アルコール（例えばメタノール、
エタノールもしくはイソプロパノール）中に溶解するか、または懸濁させ、かつ
当量の錯形成リガンドの溶液または懸濁液と反応させ、かつ引き続き、所望の場
合には、存在する酸基の酸性の水素原子を無機および／または有機塩基、アミノ
酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することにより実施する。
【００８６】 この場合、中和はナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカル
シウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／または特
に第一級、第二級および第三級アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、
グルカミン、Ｎ−メチル−およびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミンの有機塩基、なら
びに塩基性のアミノ酸、例えばリジン、アルギニンおよびオルニチンまたは本来
中性または酸性のアミノ酸、例えば馬尿酸、グリシンアセトアミドを用いて行う
。
【００８７】 錯化合物の製造のため、例えば水性の溶液または懸濁液中の酸性の錯塩に、中
和点が達成されるまでの量の所望の塩基を添加する。引き続き得られた溶液を真
空下で蒸発乾固させる。形成された中性塩を、水と混和可能な溶剤、例えば低級
アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、低級ケトン（
アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタンなど）の添加により沈殿させ、こうして容易に単離され、かつ良
好に精製される結晶を得ることはしばしば有利である。所望の塩基をすでに反応
混合物の錯体形成中に添加し、かつこのことによりプロセス工程を節約すること
は特に有利であることが判明した。
【００８８】 酸性の錯化合物が複数の遊離の酸性基を有している場合、対イオンとして無機
のカチオンと有機のカチオンとを有している中性の混合塩を製造することはしば
しば有利である。
【００８９】 これは例えば、錯形成リガンドを水性の懸濁液もしくは溶液中で、中心イオン
を供給する元素の酸化物もしくは塩、および中和のために必要とされる量の有機
塩基の半分と反応させ、形成された錯塩を単離し、これを所望の場合に精製し、
かつ次いで完全な中和のために必要とされる量の無機塩基を添加することにより
行うことができる。塩基の添加の順序は逆であってもよい。
【００９０】 このようにして得られたポリサッカリド−抱合体の精製は、場合によりｐＨ値
の調整後に、酸または塩基の添加によりｐＨ６〜８、有利には約７に、有利には
適切な孔径を有する膜（例えばAmicon(R)-XM30, Amicon(R)-YM10, Amicon(R)-YM
3）を用いた限外濾過により、または例えば適切なSephadex(R)−ゲルを用いたゲ
ル濾過により行う。
【００９１】 中性の化合物の場合、イオン性の成分を分離するためにポリマー錯体をアニオ
ン交換体、例えばＩＲＡ６７（ＯＨ-型）および場合により付加的にカチオン交 換体、例えばＩＲＣ５０（Ｈ+型）に通過させることがしばしば有利である。
【００９２】 出発物質として必要とされる一般式ＶＩＩ： Ｐ（Ｋ′）m （ＶＩＩ） のポリマー錯体（形成剤）−抱合体、および一般式ＩＸ： Ｐ（Ｌ′−Ｚ′）n （ＩＸ） のポリサッカリド−抱合体の製造は、自体公知の方法で、一般式Ｘ： Ｐ−（Ｈ）k （Ｘ） のポリマーを、一般式ＩＩ″〜ＶＩ″およびＩＩ′ａもしくは一般式ＶＩＩＩ： Ｌ*−Ｚ′ （ＶＩＩＩ） のＮ′で活性化されたモノサッカリドまたはオリゴサッカリドのｍ′の錯体また
は錯形成剤Ｋ*と、ａ）およびｂ）に記載した反応条件下で反応させることによ り行う。
【００９３】 一般式Ｘのポリマーは、遊離アミンの形で、またはその塩の形で、例えば塩酸
塩、臭化水素塩または硫酸塩として使用することができる。これらは文献（例え
ばＷＯ９３／１４１４７号、ＷＯ９３／１２０７３号、ＷＯ９５／０２００８号
、ＷＯ９５／２０６１９号、ＷＯ９６／０２５８８号、ＥＰ６８４０４４号、Ｅ
Ｐ６７２７０３号およびＵＳ５，５３０，０９２号）から公知である。
【００９４】 使用される錯体もしくは錯形成剤Ｋ*は、文献から公知であるか、または文献 から公知の方法により得られる： ＩＩ″およびＩＩ′ａ：例えばＥＰ２６３０５９号を参照のこと、 ＩＩＩ″′：例えばＤＥ１９５０７８２２号、ＤＥ１９５８０８５８号、ＤＥ
１９５０７８１９号を参照のこと、 ＩＶ″：例えばＷＯ９１／１４４５９号を参照のこと、 Ｖ″：例えばＵＳ−５，０５３，５０３号、ＷＯ９６／０２６６９号、ＷＯ９
６／０１６５５号、ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ２５５４７１号、ＵＳ−５，２
７７，８９５号、ＥＰ０２３２７５１号、ＵＳ−４，８８５，３６３号を参照の
こと、 ＶＩ″′：例えばＵＳ−４，９２３，９８５号を参照のこと。
【００９５】 原料として必要とされる一般式ＶＩＩＩのモノサッカリドおよびポリサッカリ
ドは同様に文献から公知であるか、または文献から公知の方法に類似させて得ら
れる（実験の部もまた参照のこと）：例えばＥＰ０１２８０９７号；A.J. Jonas
et al., Biochem. J. 1990, 268, 41;ＪＰ特許明細書０４２１１０９９号；D.H
. Buss et al, J. Chem. Soc. C. 1968, 1457; C.M. Hilditch et al., J. Appl
. Phycol. 1991, 3, 345; M. Monsigny et al., Biol. Cell 1984, 51, 187; E.
P. Dubois et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 13
87; C.R. McBroom et al., Methods Enzymol. 1972, 28, 212, M. Ponpipom et
al., J. Med. Chem. 1981, 24, 1388; J. Haensler et al., Bioconjugate Chem
. 1993, 4, 85; Y. Miura et al., Carbohydrate Research 1996, 289, 193; R.
Roy et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 4377; W. Stahl et al., Angew.
Chemie 1994, 106, 2186; U. Sprengard et al., Angew. Chemie 1996, 108, 3
59; A. Toepfer et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 9161; U. Sprengard
et al. Angew. Chemie 1995, 107, 1104; D. Zanini et al., Tetrahedron Lett
ers 1995, 36, 7383; R. Roy et al., J. Chem. Commun. 1996, 201; W. Spevak
et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 1018; E.A.L. Biessen et al., J. Med. Ch
em. 1995, 38, 1846; K. Yamada et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 9496
; Lemieux et al., JACS 1975, 97, 4076; S. Koto et al., Bull. Chem. Soc.
Jap. 1976, 49, 2639; P.W. Austin et al., J. Chem. Soz. C 1965, 1419; H.
Paulsen, Angew. Chem. 1990, 102, 851; R.R. Schmidt et al., Angew. Chem.
1986, 98, 213; H. Kunz, Angew. Chem. 1987, 99, 297; J. Banoub, Chem. Rev
iew 1992, 92, 1167; H. Paulsen, Angew. Chem. 1982, 94, 184, R.R. Schmidt
et al., Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249; H.A. van Doren et al., Carbohydr
ate Research 1989, 194, 71, F.D. Tropper et al., J. Carbohydr. Chem. 199
2, 11, 751; T. Sugawara et al., Carbohydrate Research 1992, 230, 117, Y.
C. Lee et al., Biochemistry 1976, 15, 3956; Blomberg et al., J. Carbohyd
r. Chem. 1992, 11, 751を参照のこと。
【００９６】 本発明による薬剤の製造は、同様に自体公知の方法で、本発明による錯化合物
を、場合により製剤学で通例の添加剤を添加して、水性媒体中に懸濁させるか、
または溶解させ、かつ引き続き該懸濁液または溶液を場合により滅菌することに
より行う。適切な添加剤は例えば生理学的に問題のない緩衝液（例えばトロメタ
ミン）、錯形成剤または弱い錯体の添加剤（例えばジエチレントリアミンペンタ
酢酸または相応するＣａ−ポリサッカリド−ポリマー錯体）または、必要な場合
には、電解質、例えば塩化ナトリウムまたは、必要な場合には、酸化防止剤、例
えばアスコルビン酸である。
【００９７】 腸内投与またはその他の目的のために、水中または生理食塩水中の本発明によ
る物質の懸濁液または溶液が所望される場合、これを製剤学で通例の補助剤［例
えばメチルセルロース、ラクトース、マンニット］および／または界面活性剤［
例えばレシチン、Tween(R)、Myrj(R)］および／または味の改善のための香料［ 例えばエーテル油］１種以上と混合する。
【００９８】 原則として錯塩を単離しないで本発明による薬剤を製造することもまた可能で
ある。いずれにしても、錯体を形成していない毒性のある金属イオンが本発明に
よる塩および塩溶液に実質的に含まれていないようにキレート形成を実施するこ
とに特に注意を払わなくてはならない。
【００９９】 このことは例えば呈色指示薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、製造プ
ロセスの間にコントロール滴定により保証することができる。
【０１００】 従って本発明は、錯化合物およびその塩の製造方法に関する。最終的な安全性
として単離された錯塩の精製が残る。
【０１０１】 本発明による薬剤は有利には１マイクロモル〜１．３マイクロモル／ｌの錯塩
を含有し、かつ通例０．０００１〜５ミリモル／ｋｇの量で投与される。これら
は腸内投与および非経口投与のためのものである。本発明による錯化合物を、 １．ＮＭＲ診断法およびレントゲン診断法のために原子番号２１〜２９、３９
、４２、４４および５７〜８３の元素のイオンを有するその錯体の形で、 ２．放射線診断法および放射線治療のために、原子番号２７、２９，３１、３
２，３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７の元素の放射
性同位体との錯体の形で、 使用する。
【０１０２】 本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性にとっ
ての多種多様な前提条件を満足する。そこで該薬剤は、経口もしくは非経口投与
後に信号強度の上昇により、核スピン断層撮影法を用いて得られた画像をその造
影力において改善することに著しく適切である。さらに該薬剤は、異物による体
に対する負荷をできる限りわずかな量にするために必要とされる高い作用、およ
び検査の非侵入性の特性を保持するために必要とされる良好な相容性を有してい
る。
【０１０３】 本発明による薬剤の良好な水溶性およびわずかな浸透圧重量モル濃度により、
高濃度の溶液を製造することが可能になり、このため循環の体積負荷を代表的な
境界値に保持し、かつ体液による希釈を相殺する、つまりＮＭＲ診断薬は、ＮＭ
Ｒ分光分析法のための薬剤よりも１００〜１００００倍良好に水溶性でなくては
ならない。さらに本発明による薬剤は高いインビトロ安定性を有しているのみで
はなく、意外なほど高いインビボ安定性を有しているので、錯体中で共役結合し
ておらず、自体毒性のイオンの放出または交換は、新規の造影剤が完全に再度排
出されるまでの時間内に極めて緩慢に行われるのみである。
【０１０４】 一般には本発明による薬剤をＮＭＲ診断薬として適用するために、０．０００
１〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇの量で投与
する。適用の詳細は、例えばH.-J. Weinmann et al., Am J. of Roentgenology
142, 619(1984)で議論されている。
【０１０５】 器官特異的ＮＭＲ診断薬の特に低い投与量（１ｍｇ／体重ｋｇ以下）は、例え
ば腫瘍および心筋梗塞の検出のために使用可能である。
【０１０６】 本発明による薬剤は、その有利な放射性およびその中に含有されている錯化合
物の良好な安定性に基づいて放射線診断薬としても適切である。その適用および
投与量の詳細は例えば"Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press,
Boca Raton, Floridaに記載されている。
【０１０７】 放射性同位体を用いたもう１つの造影法は、陽電子を射出する同位体、例えば 43 Ｓｃ、44Ｓｃ、52Ｆｅ、55Ｃｏおよび68Ｇａを使用する陽電子射出断層撮影法
である（Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain
, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983）。
【０１０８】 本発明による化合物は、意外にも血液脳関門を有していない領域における悪性
および良性の腫瘍の区別のためにも適切である。該化合物はまた、完全に体外に
排出され、従って認容性が良好であることによっても優れている。
【０１０９】 本発明による物質は悪性腫瘍中で富化する（健康な組織へは拡散しないが、し
かし腫瘍血管の高い透過性）ので、該化合物は悪性腫瘍の放射線療法を支援する
こともできる。該化合物は使用される同位体の量および種類によってのみ相応す
る診断薬から区別される。この場合、できる限り狭い飛程を有するエネルギー量
の多いの短波の放射線による腫瘍細胞の破壊が目的である。このために錯体中に
含有されている金属（例えば鉄またはガドリニウム）と、イオン化放射線（例え
ばＸ線）との、または中性子線との相互作用を利用する。この効果により金属錯
体が存在する箇所（例えば腫瘍中）で局所的な放射線量が著しく上昇する。悪性
の組織中で同じ放射線量を発生させるために、該金属錯体を適用すると、健康な
組織への放射線負荷を著しく低下させ、ひいては患者にとって負担となる副作用
を回避することができる。従って本発明による金属錯体−抱合体は、悪性腫瘍の
放射線療法の際の放射線感受性物質としても適切である（さらにメスバウアー効
果または中性子捕獲療法を利用することができる）。適切なβ射出イオンは例え
ば46Ｓｃ、47Ｓｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａおよび90Ｙである。わずかな半減期
を有する適切なα−射出性イオンは例えば211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉおよび214 Ｂｉであり、その際、212Ｂｉは有利である。適切な光子放出イオンおよび電子 放出イオンは158Ｇｄであり、これは157Ｇｄから中性子捕獲により得ることがで
きる。
【０１１０】 本発明による治療薬のインビボの適用の際に、これらを適切なキャリア、例え
ば血清または生理食塩水と一緒に、およびその他のタンパク質、例えばヒト血清
アルブミンと一緒に投与することができる。この場合投与は細胞の障害の種類、
利用される金属イオンおよび造影法の種類に依存する。
【０１１１】 本発明による治療薬は非経口で、有利には静脈内に適用する。
【０１１２】 放射線治療薬の適用の詳細は、例えばR.W. Kozak et al., TIBTEC, Oktober 1
986, 262で論じられている。
【０１１３】 本発明による薬剤は、レントゲン造影剤として、特にコンピュータ断層撮影法
（ＣＴ）のために著しく適切であり、その際、生化学的薬理学においてヨード含
有の造影剤から公知のアナフィラキシー類似の反応の徴候は認識されなかった。
該薬剤はデジタルサブトラクション技術のために管応力の比較的高い領域での良
好な吸収特性に基づいて貴重である。
【０１１４】 一般に本発明による薬剤はレントゲン造影剤としての適用のためにメグルミン
ジアトリゾエートに類似させて０．１〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．２５〜
１ミリモル／ｋｇの量で投与することができる。
【０１１５】 レントゲン造影剤の適用の詳細は例えばBarke, Roentgenkontrastmittel, G.
Thieme, Leipzig(1979)およびP. Thurn, E. Buecheler "Einfuehrung in die Ro
entgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York(1977)に論じられている 。
【０１１６】 総じて診断医学および治療医学における新規の可能性を開拓する新規のポリマ
ー−金属錯体を合成することに成功した。
【０１１７】 以下の実施例は本発明の対象を詳細に説明するためのものである。
【０１１８】 以下の実施例において使用される当業者にとって公知かつ慣例の略号を用いて
、しばしば反復する特定の化合物名を以下で名前を挙げる、および／または構造
式により一度説明する； その際、 ←それぞれ以下に記載される、これを介してポリマーＰへの結合が行われる分子
の位置を表す。
【０１１９】 １）ＤＴＰＡ：［ビス−（２−アミノエチル）−アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
，Ｎ″−五酢酸］
【０１２０】
【化３６】
【０１２１】 ２）Ｇｄ−ＤＴＰＡ：［ビス−（２−アミノエチル）−アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′
，Ｎ″，Ｎ″−五酢酸］モノ−ナトリウム塩のガドリニウム錯体
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】 ３）ＤＴＰＡ−一無水物−モノエチルエステル
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】 ４）ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステル（中心的なカルボキシメチル官能
基）：３，９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチ
ル−３，６，９−トリアザウンデカン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
【０１２６】
【化３９】
【０１２７】 ５）ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステル（末端カルボキシメチル官能基）
： ６，９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３
，６，９−トリアザウンデカン酸−３，９−ジ−ｔ−ブチルエステル
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】 ６）Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−ブチルエステル： １０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエステル
、臭化ナトリウム：
【０１３０】
【化４１】
【０１３１】 ７）Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ： １０−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，１０
−テトラアザ−シクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
【０１３２】
【化４２】
【０１３３】 ８）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン：
【０１３４】
【化４３】
【０１３５】 ９）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン：
【０１３６】
【化４４】
【０１３７】 １０）ラクトビオノラクトン： Ｏ−β−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】 １１）ラクトビオノラクトン−アミド： Ｏ−β−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−
アミド
【０１４０】
【化４６】
【０１４１】 例１ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］26−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミンとＤＴＰＡとからなるポリアミド［ナトリ
ウム塩として］ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン５．０ｇ（０．７ミリモル；遊離アミノ官能基
４４．８ミリモルに相応）を、蒸留水４００ｍｌ中に溶解させ、かつ１モル濃度
のカセイソーダ溶液を用いて９．５のｐＨ値を調整する。引き続きＤＴＰＡ−一
無水物−モノ−エチルエステル（ＥＰ０２６３０５１Ａ１号、ＥＰ０４５０７４
２Ａ１号およびＥＰ０４１３４０５Ａ１号に記載されているように調製）合計２
１．６ｇ（５３．７ミリモル）を滴加し、その際反応溶液のｐＨ値を１モル濃度
のカセイソーダ溶液の添加により９．５で一定に保持する。添加終了後に、室温
でさらに１５分間、後攪拌し、かつ引き続き反応溶液のｐＨ値を３２％のカセイ
ソーダ溶液の添加により１１．５に調整する。室温で１２時間の反応時間後に蒸
留水を用いて全体積８００ｍｌになるまで補充する。このようにして得られた水
性生成物溶液をＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて３回、蒸留水に対して限
外濾過する。残留した残留物を脱イオン水を用いて体積５００ｍｌになるまで補
充し、かつ水性の生成物溶液を凍結乾燥させる。
【０１４２】 収量：非晶質の粉末として１４．０４ｇ（８８．３％；使用されるポリアミンに
対する）、 含水率：８．４６％。
【０１４３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．１６、Ｈ６．６３、Ｎ１４．４１、Ｎａ７．６９、 測定値：Ｃ４６．８８、Ｈ６．７９、Ｎ１４．３２、Ｎａ７．０１。
【０１４４】 元素分析ならびに０．００２５モルのガドリニウム硫酸塩−測定溶液を用いた
比色滴定後に、指示薬としてキシレノールオレンジの存在下で、５９．９％のポ
リマーのＤＴＰＡ−負荷率が生じる（分子あたり３８個のＤＴＰＡ単位に相応）
。定量的なニンヒドリン反応ならびにＴＮＢＳ法を用いた定量的なアミノ基測定
（このためにFields, R., J. Biochem. 1971, 124, 581-590およびさらに詳細な
文献Chem. Rev.. 60, 39(1960); Tetrahedron, 34, 1285(1978);47, 8791(1991)
を比較のこと）の後、平均してポリマー分子あたり２５．８個の遊離アミノ官能
基が存在する。
【０１４５】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］26−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ 例１ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０４４ミリモル；遊離アミノ官能基
１．１４ミリモルに相応）を、脱イオン水８０ｍｌ中に溶解させ、かつ該溶液の
ｐＨ値を１モルの塩酸を用いて９．５に調整する。引き続きｐ−イソチオシアナ
トフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（M. Ponpipom et al., J. Med. Chem
. 24, 1388; 1981およびJ. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, 1993
により調製、相応するアニリン前駆物質からのイソチオシアネートの一般的な形
成のためには例えば次のものを参照のこと：D.H. Buss, I.J. Goldstein; J. Ch
em. Soc., 1968, 1457-1461, McBroom C. R. Samanen C. H. and Goldstein I.J
., Methods Enzymol. 1972, 28, 212-219）を合計１．５５ｇ（４．９ミリモル ）添加し、その際、反応溶液のｐＨ値を０．１モル濃度のカセイソーダ溶液を用
いて９．５で一定に保持する。２２℃で１２時間の反応時間の後に濾過し、かつ
蒸留水で全体積２５０ｍｌになるまで補充する。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）
を介して反応溶液を３回限外濾過し、次いで残留した残留物を凍結乾燥させ、非
晶質で無色の固体１．３０ｇ（理論値の９５％）が得られる。
【０１４６】 含水率：３．８％。
【０１４７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．８３、Ｈ６．２３、Ｎ１１．７９、Ｓ２．７０、Ｎａ５．６６
、 測定値：Ｃ４７．０４、Ｈ６．４６、Ｎ１１．５３、Ｓ２．７７、Ｎａ５．５８
． 遊離アミノ官能基の定量的な測定のために一般に使用されるニンヒドリン反応
ならびにＴＮＢＳ法は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基は存在
しない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値からβ−Ｄ−ガラクトース
４０％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり２６個のガラクトース基に
相応）。平均ピラノース−負荷率を確認するための比色フェノール−硫酸−測定
（Dubois et al., Anal. Chem. 1956, 28, 3, 350）は、結果として分子あたり Ｄ−ガラクトース基において３９．６８％の平均統計学的負荷率を生じ、ひいて
は単独で元素比率のパーセンテージにより確認された負荷率と同一であると見な
すことができる（ここでは分子あたり２６個のＤ−ガラクトース基が判明した）
。
【０１４８】 ｃ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］26−抱合体［ナ
トリウム塩として］ 例１ｂ）からの表題化合物１．２７ｇ（０．０４１１ミリモル；ＤＴＰＡにお
いて１．５６ミリモルに相応）を、クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．３）４
０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で蒸留水１０ｍｌ中の塩化ガドリニウム０．４２
ｇ（１．５９ミリモル）の溶液を添加する。室温で１５分間の反応時間後、反応
溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液を用いてｐＨ７．２に調整する。ＹＭ３−
限外濾過膜（Amicon）を介して３回限外濾過後、残留した残留物を凍結乾燥させ
る。
【０１４９】 非晶質で無色の固体として上記の表題化合物１．４４ｇ（理論値の９７．２％
）。
【０１５０】 含水率：３．８９％。
【０１５１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．００、Ｈ５．４５、Ｎ１０．１１、Ｓ２．３１、Ｇｄ１６．５
３、Ｎａ２．４２、 測定値：Ｃ３９．８７、Ｈ５．７４、Ｎ９．９８、Ｓ２．２８、Ｇｄ１６．５８
、Ｎａ２．４２。
【０１５２】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ６０％およ
びＤ−ガラクトース４０％のポリマーの平均負荷率（分子あたり３８個のＧｄ−
ＤＴＰＡ単位および２０個のＤ−ガラクトース基に相応）が生じる。表題化合物
中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能で
ある。
【０１５３】 例２ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）38−［１−（４−チオウ
レイドフェニル）−α−Ｄ−マンノ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリウム塩と
して］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｄ−マンノ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例１ａ）からの表題化合物０
．７５ｇ（０．０３３ミリモル；遊離アミノ官能基０．８５５ミリモルに相応）
と、ｐ−イソチオシアナトフェニル−α−Ｄ−マンノピラノース［Monsigny et
al., Bio. Cell. 51, (1984), 187により調製］１．２ｇ（３．８ミリモル）と の反応により、後処理後に上記の表題化合物０．９３ｇ（理論値の９２．４％）
が非晶質で無色の固体として得られる。
【０１５４】 含水率：４．８６％。
【０１５５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．８３、Ｈ６．２３、Ｎ１１．７９、Ｓ２．７０、Ｎａ５．６６
、 測定値：Ｃ４７．７６、Ｈ６．５１、Ｎ１１．４８、Ｓ２．８１、Ｎａ５．７４
。
【０１５６】 表題化合物の定量的ニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物は
遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値
から、α−Ｄ−マンノース４０％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり
２６個のマンノース基に相応）。
【０１５７】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−α−Ｄ−マンノ−ピラノシル］26−抱合体［ナ
トリウム塩として］ 例２ａ）からの表題化合物０．８５ｇ（０．０２７ミリモル；ＤＴＰＡ１．０
４ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム
０．２８ｇ（１．０６ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯
化する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物９５８．２ｍｇ（理論値の９８．
５％）が非晶質の粉末として得られる。
【０１５８】 含水率：６．１４％。
【０１５９】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４１．００、Ｈ５．４５、Ｎ１０．１１、Ｓ２．３１、Ｇｄ１６．５
９、Ｎａ２．４２、 測定値：Ｃ４０．０２、Ｈ５．６１、Ｎ９．８２、Ｓ２．２４、Ｇｄ１６．６３
、Ｎａ２．４６。
【０１６０】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ６０．３％
およびＤ−マンノース３９．７％のポリマーの平均負荷率（分子あたり３８個の
Ｇｄ−ＤＴＰＡ単位および２６個のＤ−マンノース基に相応）が生じる。表題化
合物中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可
能である。表題化合物のＴ1およびＴ2−緩和率を水中ならびに血漿中で測定する
。測定は４０℃で、磁界強度０．４７テスラで行い、Ｔ1−シーケンス：１８０ ゜−ＴＩ−９０゜［逆回復(Inversion Recovery)］ならびにＴ2−シーケンス： ９０゜−ＴＥ−１８０゜［ＣＰＭＧ］。
【０１６１】 すべての緩和率測定を、Minispec ＰＣ２０上で行い、かつ比較試料としてす
べての場合で濃度１ミリモル／ＬのＧｄ−ＤＴＰＡの溶液を使用した。
【０１６２】 Ｒ1（水）＝１３．９±０．０（Ｌ／ミリモル・ｓ）、 Ｒ1（血漿）＝１７．６±０．２（Ｌ／ミリモル・ｓ）、 Ｒ2（水）＝１６．８±０．３（Ｌ／ミリモル・ｓ）、 Ｒ2（血漿）＝２２．９±１．３（Ｌ／ミリモル・ｓ）。
【０１６３】 例３ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４
−チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリ
ウム塩として］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例１ａ）からの表題化合物０
．９ｇ（０．０４ミリモル；遊離アミノ官能基１．０４ミリモルに相応）と、ｐ
−イソチオシアナトフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース［Monsigny et al., B
io. Cell. 51, (1984), 187; M. Ponpipom et al., J. Med. Chem. 24, 138(198
1)により調製］１．４４ｇ（４．５６ミリモル）との反応により、後処理後に非
晶質で無色の固体１．１２ｇ（理論値の９０．６％）が得られる。
【０１６４】 含水率：３．７５％。
【０１６５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．８３、Ｈ６．２３、Ｎ１１．７９、Ｓ２．７０、Ｎａ５．６６
、 測定値：Ｃ４７．７６、Ｈ６．５１、Ｎ１１．４８、Ｓ２．８１、Ｎａ５．７４
。
【０１６６】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、Ｄ−グルコース４０％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり２
６個のグルコース基に相応）。
【０１６７】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］26−抱合体［ナト
リウム塩として］ 例３ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０３２ミリモル；ＤＴＰＡ１．２３
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．３３ｇ（１．２４ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．１４ｇ（理論値の９９．２％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０１６８】 含水率：５．４７％。
【０１６９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．００、Ｈ５．４５、Ｎ１０．１１、Ｓ２．３１、Ｇｄ１６．５
９、Ｎａ２．４２、 測定値：Ｃ４０．９８、Ｈ５．３８、Ｎ１０．２２、Ｓ２．４０、Ｇｄ１６．４
３、Ｎａ２．４０。
【０１７０】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ６０％およ
びＤ−グルコース４０％のポリマーの平均負荷率（分子あたり３８個のＧｄ−Ｄ
ＴＰＡ単位および２６個のＤ−グルコース基に相応）が生じる。表題化合物中、
定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である
。
【０１７１】 例４ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４
−チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコ−ピラノシル］26−抱合体［ナトリウム
塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例１ａ）からの表題化合物１
．１ｇ（０．０４８ミリモル；遊離アミノ官能基１．２６ミリモルに相応）と、
ｐ−イソチオシアナトフェニル−α−Ｌ−フコピラノース［Tamio et al., Jpn.
Kokai Tokio Koho, Jp4211099およびHilditch et al., J. Appl. Phycol. 3(4)
, 345, (1991)により調製］１．６５ｇ（５．５７ミリモル）との反応により、 後処理後に上記表題化合物が非晶質で無色の固体として１．３５ｇ（理論値の９
２．４％）得られる。
【０１７２】 含水率：８．０３％。
【０１７３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４８．４８、Ｈ６．３２、Ｎ１１．９５、Ｓ２．７４、Ｎａ５．７３
、 測定値：Ｃ４８．０２、Ｈ６．２８、Ｎ１２．０１、Ｓ２．７０、Ｎａ５．８１
。
【０１７４】 表題化合物の定量的ニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物は
遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値
から、α−Ｌ−フコース４０％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり２
６個のα−Ｌ−フコース基に相応）。
【０１７５】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコピラノシル］26−抱合体［ナトリ
ウム塩として］ 例４ａ）からの表題化合物１．２ｇ（０．０３９ミリモル；ＤＴＰＡ１．４９
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．４０ｇ（１．５１ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．３７ｇ（理論値の９８．５％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０１７６】 含水率：５．８１％。
【０１７７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．４８、Ｈ５．５１、Ｎ１０．２３、Ｓ２．３４、Ｇｄ１６．７
８、Ｎａ２．４５、 測定値：Ｃ４１．３１、Ｈ５．５４、Ｎ１０．１７、Ｓ２．３８、Ｇｄ１６．５
５、Ｎａ２．４８。
【０１７８】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ６０％およ
びα−Ｌ−フコース４０％のポリマーの平均負荷率（分子あたり３８個のＧｄ−
ＤＴＰＡ単位および２６個のα−Ｌ−フコース単位に相応）が生じる。表題化合
物中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能
である。
【０１７９】 例５ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミノピラノシル］26 −抱合体［ナトリウム塩として］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル］26−抱合
体［ナトリウム塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例１ａ）からの表題化合物０
．９ｇ（０．０４ミリモル；遊離アミノ官能基１．２６ミリモルに相応）と、２
−［アセチルアミノ−２−デオキシ］−１−［４−（イソチオシアナトフェニル
）］−β−Ｄ−グルコピラノース［Jonas, A. J. et al., Biochem. J. (1990)2
68, 1により調製］１．６１ｇ（４．５６ミリモル）との反応により、後処理後 に非晶質で無色の固体として上記の表題化合物９２６ｍｇ（理論値の９２．２％
）が得られる。
【０１８０】 含水率：７．６８％。
【０１８１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４４．１０、Ｈ４．６２、Ｎ９．２６、Ｓ３．３２、Ｎａ６．９６、
測定値：Ｃ４４．２１、Ｈ６．５８、Ｎ９．３１、Ｓ３．２８、Ｎａ６．９２。
【０１８２】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、２−［アセチルアミノ−２−デオキシ］−１−フェニル−β−グルコピ
ラノース４０％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり２６個の２−［ア
セチルアミノ−２−デオキシ］−１−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノース基に
相応）。
【０１８３】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミノピラノシ
ル］26−抱合体［ナトリウム塩として］ 例５ａ）からの表題化合物０．９ｇ（０．０３６ミリモル；ＤＴＰＡ１．３６
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．３８ｇ（１．４５ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．２６ｇ（理論値の９２．３％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０１８４】 含水率：８．４６％ 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．５４、Ｈ５．４４、Ｎ１０．８１、Ｓ２．２５、Ｇｄ１６．１
２、Ｎａ２．３６、 測定値：Ｃ４１．７４、Ｈ５．４０、Ｎ１０．９６、Ｓ２．２７、Ｇｄ１５．９
９、Ｎａ２．２８。
【０１８５】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ６０％およ
びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン４０％のポリマーの平均負荷率（分子あたり
３８個のＧｄ−ＤＴＰＡ単位および２６個のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン基
に相応）が生じる。表題化合物中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミ
ノ官能基はもはや検出不可能である。
【０１８６】 例６ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］14−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミンとＤＴＰＡとからなるポリアミド［ナトリ
ウム塩として］ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン５．０ｇ（１．４２ミリモル；遊離アミノ官能
基４５．５ミリモルに相応）を蒸留水４００ｍｌ中に溶解させ、かつ１モル濃度
のカセイソーダ溶液を用いて９．５のｐＨ値を調整する。引き続きＤＴＰＡ−一
無水物−モノ−エチルエステル合計２１．９ｇ（５４．６ミリモル）を滴加し、
その際、反応溶液のｐＨ値を１モル濃度のカセイソーダ溶液の添加により９．５
で一定に保持する。添加終了後、室温でさらに１５分間、後攪拌し、かつ引き続
き反応溶液のｐＨ値を、３２％のカセイソーダ溶液の添加により１１．５に調整
する。室温で１２時間の反応時間後に、蒸留水で全体積が８００ｍｌになるまで
補充する。こうして得られた生成物水溶液を、蒸留水に対してＹＭ３−限外濾過
膜（Amicon）を用いて３回限外濾過する。残留した残留物を脱イオン水で体積５
００ｍｌになるまで補充し、かつ生成物水溶液を凍結乾燥させる。
【０１８７】 収量：非晶質の粉末として１５．５ｇ（理論値の９１．２％；使用されるポリ
アミンに対する）、 含水率：７．４３％。
【０１８８】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．７４、Ｈ７．２１、Ｎ１３．５７、Ｎａ１３．８３、 測定値：Ｃ４３．２１、Ｈ７．１８、Ｎ１３．８２、Ｎａ１３．９４。
【０１８９】 元素分析ならびに指示薬としてキシレノールオレンジの存在下で０．００２５
モルの硫酸ガドリニウム−測定溶液を用いた比色滴定の後、５５．８％のポリマ
ーのＤＴＰＡ−負荷率が生じる（分子あたり１８のＤＴＰＡ単位に相応）。定量
的なニンヒドリン反応ならびにＴＮＢＳ法（このためにFields, R., J. Biochem
., 1971, 124 , 581-590およびさらにChem. Rev., 60, 39(1960); Tetrahedron,
34, 1285(1978); 47, 8791(1991)を参照のこと）を用いた定量的なアミノ基測 定後、ポリマー分子あたり平均して１４個の遊離アミノ官能基が存在する。
【０１９０】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］14−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ 例１ｂ）に関して記載したように、例６ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．
０８３５ミリモル；遊離アミノ官能基１．１７ミリモルに相応）と、ｐ−イソチ
オシアナトフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノース１．６０ｇ（５．０３ミリモ
ル）との反応は、後処理後に上記の表題化合物１．２５ｇ（理論値の９１．３％
）が非晶質で無色の粉末として得られる。
【０１９１】 含水率：８．３６％。
【０１９２】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４５．３４、Ｈ６．６５、Ｎ１１．１２、Ｓ２．７４、Ｎａ１０．１
１、 測定値：Ｃ４４．９８、Ｈ６．５１、Ｎ１１．０２、Ｓ２．６８、Ｎａ１０．１
４。
【０１９３】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、β−Ｄ−ガラクトース４４％（分子あたり１４個のβ−ガラクトース基
に相応）によるポリマーの負荷率が生じる。ポリアミンの平均的なピラノース負
荷率の測定のための比色フェノール−硫酸−測定（Dubois et al., Anal. Chem.
1956, 28, 3, 350）の結果、分子あたりβ−Ｄ−ガラクトース基において４３ ．７５％の平均的な統計学的負荷率が生じ、かつ従って単独で元素のパーセント
比により確認された負荷率と同一であると見なすことができる（ここで分子あた
り２６個のβ−Ｄ−ガラクトース基が判明した）。
【０１９４】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］14−抱合体［ナ
トリウム塩として］ 例６ｂ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０６１ミリモル；ＤＴＰＡ１．１０
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．２９ｇ（１．１５ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．０５ｇ（理論値の９６．２％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０１９５】 含水率：４．９３％。
【０１９６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．３３、Ｈ６．０６、Ｎ１０．１４、Ｓ２．５０、Ｇｄ１５．７
６、Ｎａ２．３０、 測定値：Ｃ４１．２８、Ｈ５．９７、Ｎ１０．０８、Ｓ２．５２、Ｇｄ１５．８
０、Ｎａ２．２８。
【０１９７】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ５６％およ
びβ−Ｄ−ガラクトース４４％のポリマーの平均負荷率（分子あたり１８個のＧ
ｄ−ＤＴＰＡ単位および１４個のガラクトース基に相応）が生じる。表題化合物
中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能で
ある。
【０１９８】 例７ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）18−［１−（４−チオウレ
イドフェニル）−α−Ｄ−マンノピラノシル］14−抱合体［ナトリウム塩として
］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｄ−マンノピラノシル］14−抱合体［ナトリウム
塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例６ａ）からの表題化合物０
．９５ｇ（０．０７９ミリモル；遊離アミノ官能基１．１１ミリモルに相応）と
、ｐ−イソチオシアナトフェニル−β−Ｄ−マンノピラノース１．５２ｇ（４．
７７ミリモル）との反応により、後処理後に非晶質で無色の固体として上記の表
題化合物１．２２ｇ（理論値の９６．２％）が得られる。
【０１９９】 含水率：５．９３％。
【０２００】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４５．３４、Ｈ６．６５、Ｎ１１．１２、Ｓ２．７４、Ｎａ１０．１
１、 測定値：Ｃ４５．２０、Ｈ６．４９、Ｎ１１．２０、Ｓ２．６６、Ｎａ１０．２
１。
【０２０１】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、α−Ｄ−マンノース４４％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あた
り１４個のα−Ｄ−マンノース基に相応）。
【０２０２】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−α−Ｄ−マンノピラノシル］14−抱合体［ナト
リウム塩として］ 例７ａ）からの表題化合物１．１ｇ（０．０６７ミリモル；ＤＴＰＡ１．２１
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．３０ｇ（１．２２ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．１８ｇ（理論値の９８．６％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０２０３】 含水率：３．９８％。
【０２０４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．３３、Ｈ６．０６、Ｎ１０．１４、Ｓ２．５０、Ｇｄ１５．７
６、Ｎａ２．３０、 測定値：Ｃ４１．２７、Ｈ６．１０、Ｎ１０．２１、Ｓ２．５４、Ｇｄ１５．８
３、Ｎａ２．３６。
【０２０５】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ５６％およ
びα−Ｄ−マンノース４４％のポリマーの平均負荷率（分子あたり１８個のＧｄ
−ＤＴＰＡ単位および１４個のＤ−マンノース基に相応）が生じる。表題化合物
中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能で
ある。
【０２０６】 例８ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］14−抱合体［ナトリウム
塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］14−抱合体［ナトリウム
塩として］ 例１ｂ）に関して記載されている方法と同様に、例６ａ）からの表題化合物１
．２ｇ（０．１０ミリモル；遊離アミノ官能基１．４ミリモルに相応）と、ｐ−
イソチオシアナトフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース１．９２ｇ（６．０３ミ
リモル）との反応により、後処理後に非晶質で無色の固体として上記の表題化合
物１．５０ｇ（理論値の９１．６％）が得られる。
【０２０７】 含水率：６．４９％。
【０２０８】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４５．３４、Ｈ６．６５、Ｎ１１．１２、Ｓ２．７４、Ｎａ１０．１
１、 測定値：Ｃ４４．９８、Ｈ６．６０、Ｎ１１．１９、Ｓ２．７０、Ｎａ１０．１
９。
【０２０９】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、β−Ｄ−グルコース４４％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あた
り１４個のβ−Ｄ−グルコース基に相応）。
【０２１０】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］14−抱合体［ナト
リウム塩として］ 例８ａ）からの表題化合物１．４０ｇ（０．０８５ミリモル；ＤＴＰＡ１．５
４ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したように塩化ガドリニウム水溶
液０．３８ｇ（１．５６ミリモル）で錯化する。後処理および凍結乾燥後に表題
化合物１．５０ｇ（理論値の９８．４％）が非晶質の粉末として得られる。
【０２１１】 含水率：７．３３％。
【０２１２】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．３３、Ｈ６．０６、Ｎ１０．１４、Ｓ２．５０、Ｇｄ１５．７
６、Ｎａ２．３０、 測定値：Ｃ４１．２２、Ｈ６．１０、Ｎ１０．２２、Ｓ２．４８、Ｇｄ１５．７
１、Ｎａ２．２８。
【０２１３】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ５６％およ
びβ−Ｄ−グルコース４４％のポリマーの平均負荷率（分子あたり１８個のＧｄ
−ＤＴＰＡ単位および１４個のβ−Ｄ−グルコース基に相応）が生じる。表題化
合物中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可
能である。
【０２１４】 例９ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコピラノシル］14−抱合体［ナトリウム塩
として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコピラノシル］14−抱合体［ナトリウム塩
として］ 例１ｂ）に記載されている方法と同様に、例６ａ）からの表題化合物１．０ｇ
（０．０８３ミリモル；遊離アミノ官能基１．１７ミリモルに相応）と、ｐ−イ
ソチオシアナトフェニル−α−Ｌ−フコピラノース１．５０ｇ（５．０３ミリモ
ル）との反応により、後処理後に非晶質で無色の固体として上記の表題化合物１
．２５ｇ（理論値の９３．６％）が得られる。
【０２１５】 含水率：６．７４％。
【０２１６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４５．９７、Ｈ６．７４、Ｎ１１．２８、Ｓ２．７８、Ｎａ１０．２
５、 測定値：Ｃ４６．０３、Ｈ６．８１、Ｎ１１．３２、Ｓ２．７５、Ｎａ１０．１
９。
【０２１７】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、α−Ｌ−フコース４４％によるポリマーの負荷率が生じる（分子あたり
１４個のα−Ｌ−フコース基に相応）。
【０２１８】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−α−Ｌ−フコピラノシル］14−抱合体［ナトリウム塩
として］ 例９ａ）からの表題化合物１．１ｇ（０．０６８ミリモル；ＤＴＰＡ１．２２
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したようにして塩化ガドリニウム０
．３１ｇ（１．２４ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用し、錯化
する。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．１９ｇ（理論値の９８．６％）
が非晶質の粉末として得られる。
【０２１９】 含水率：７．２３％。
【０２２０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４１．８５、Ｈ６．１４、Ｎ１０．２７、Ｓ２．５３、Ｇｄ１５．９
６、Ｎａ２．３３、 測定値：Ｃ４１．８１、Ｈ６．０８、Ｎ１０．２１、Ｓ２．５０、Ｇｄ１６．０
０、Ｎａ２．３４。
【０２２１】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ５６％およ
びα−Ｌ−フコース４４％のポリマーの平均負荷率（分子あたり１８個のＧｄ−
ＤＴＰＡ単位および１４個のα−Ｌ−フコース基に相応）が生じる。表題化合物
中、定量的なニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能で
ある。
【０２２２】 例１０ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミノピラノシル］14 −抱合体［ナトリウム塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−（４−
チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル］14−抱合
体［ナトリウム塩として］ 例１ｂ）に記載されている方法と同様に、例６ａ）からの表題化合物１．４ｇ
（０．１１ミリモル；遊離アミノ官能基１．６３ミリモルに相応）と、２−［ア
セチルアミノ−２−デオキシ］−１−［４−（イソチオシアナトフェニル）］−
β−Ｄ−グルコピラノース［Jonas, A. J. et al., Biochem. J. (1990)268, 1 により調製］２．５０ｇ（７．０４ミリモル）との反応により、後処理後に非晶
質で無色の固体として上記の表題化合物１．２５ｇ（理論値の９３．６％）が得
られる。
【０２２３】 含水率：７．３３％。
【０２２４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４４．１１、Ｈ６．４３、Ｎ１５．１３、Ｓ２．５５、Ｎａ９．４１
、 測定値：Ｃ４４．０８、Ｈ６．２２、Ｎ１５．１１、Ｓ２．５８、Ｎａ９．３８
。
【０２２５】 表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー生成物
は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント
値から、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン４４％によるポリマーの負荷率が生じ
る（分子あたり１４個のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン基に相応）。
【０２２６】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−［１−
（４−チオウレイドフェニル）−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミノピラノシ
ル］14−抱合体［ナトリウム塩として］ 例１０ａ）からの表題化合物１．６ｇ（０．０９ミリモル；ＤＴＰＡ１．６４
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したように塩化ガドリニウム０．４
２ｇ（１．６６ミリモル）を、塩化ガドリニウム水溶液の形で使用して錯化する
。後処理および凍結乾燥後に表題化合物１．７０ｇ（理論値の９８．７％）が非
晶質の粉末として得られる。
【０２２７】 含水率：５．５１％。
【０２２８】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４０．４５、Ｈ５．９０、Ｎ１３．８８、Ｓ２．３４、Ｇｄ１４．７
６、Ｎａ２．１６、 測定値：Ｃ４０．３６、Ｈ５．８７、Ｎ１３．９４、Ｓ２．３４、Ｇｄ１４．８
１、Ｎａ２．２０。
【０２２９】 こうしてガドリニウム対硫黄の元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＰＴＡ５６％およ
びＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン４４％のポリマーの平均負荷率（分子あ
たり１８個のＧｄ−ＤＴＰＡ単位および１４個のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコ
サミン基に相応）が生じる。表題化合物中、定量的なニンヒドリン反応を用いて
遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２３０】 例１１ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（α−Ｄ−マンノピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−抱
合体 ａ）Ｎ−（２−ブロモプロピオニル）−グリシンベンジルエステル 塩化メチレン５００ｍｌ中に溶解したグリシンベンジルエステルｐ−トルエン
スルホン酸塩１００ｇ（２９６．４ミリモル）およびトリエチルアミン８９．９
８ｇ（８８９．２ミリモル）に０℃で徐々にα−ブロモ−プロピオニルクロリド
６０．９７ｇ（３５５．７ミリモル）を滴加する。その際、温度を０℃〜５℃に
保持する。５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有
機相をもう一度、５％の塩酸水溶液５００ｍｌを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させる。残留物をジ−イソプロピルエ
ーテルから再結晶させる。
【０２３１】 収量：６９．３９ｇ（理論値の７８％）。
【０２３２】 元素分析： 計算値：Ｃ４８．０２、Ｈ４．７０、Ｎ４．６７、Ｂｒ２６．６２、 測定値：Ｃ４７．９１、Ｈ４．８２、Ｎ４．５１、Ｂｒ２６．４７。
【０２３３】 ｂ）１−［１−ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイル）−エチル］−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン クロロホルム１０００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン８６．１４ｇ（５００ミリモル）に例１１ａ）からの表題化合物５０
ｇ（１６６．６ミリモル）を添加し、かつ室温で２４時間攪拌する。水６００ｍ
ｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムを介して有機相を乾燥させ、かつ真空下で蒸
発乾固させる。
【０２３４】 収量：淡黄色の油状物５３．４８ｇ（理論値の８２％）、 含水率：１．５％。
【０２３５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ６１．３６、Ｈ８．５０、Ｎ１７．８９、 測定値：Ｃ６２．０３、Ｈ８．７５、Ｎ１７．３６。
【０２３６】 ｃ）１０−［１−ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイル）−エチル］
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−
ｔ−ブチルエステル、臭化ナトリウム アセトニトリル５００ｍｌ中の例１１ｂ）からの表題化合物５０ｇ（１２７．
７ミリモル）および炭酸ナトリウム５４．１４ｇ（５１０．８ミリモル）に室温
でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル８２．２０ｇ（４２１．４ミリモル）を滴加
し、かつ６０℃で１２時間攪拌する。０℃に冷却し、かつ塩から濾別する。濾液
を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する
（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）。
【０２３７】 収量：無色の固体９０．８３ｇ（理論値の８５％）。
【０２３８】 元素分析： 計算値：Ｃ５４．５４、Ｈ７．５９、Ｎ８．３７、Ｎａ２．７５、Ｂｒ９．５５
、 測定値：Ｃ５４．３７、Ｈ７．７１、Ｎ８．２１、Ｎａ２．８３、Ｂｒ９．６９
。
【０２３９】 ｄ）１０−［１−カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエス
テル、臭化ナトリウム 例１１ｃ）からの表題化合物９０ｇ（１０７．５ミリモル）を、イソプロパノ
ール１０００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒５ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を
添加した。室温で一夜水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させる
。残留物をジオキサンから再結晶させる。
【０２４０】 収量：結晶質の固体７７．０６ｇ（理論値の９６％）。
【０２４１】 元素分析： 計算値：Ｃ４９．８６、Ｈ７．６９、Ｎ９．３８、Ｎａ３．０８、Ｂｒ１０．７
０、 測定値：Ｃ４９．７３、Ｈ７．７９、Ｎ９．２１、Ｎａ３．１９、Ｂｒ１０．８
３。
【０２４２】 ｅ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−
ブチルエステル−アミド）28−抱合体 Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−ブチルエステル（例１１ｄの表題化合物
）２０．０ｇ（２６．８ミリモル）を室温で無水ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌ中に溶解させ、かつ撹拌下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．７ｇ（３２．
１６ミリモル）を添加する。引き続き清澄な反応混合物を０℃に冷却し、かつ該
温度でジシクロヘキシルカルボジイミド合計６．６ｇ（３２．１６ミリモル）を
添加する。０℃で３０分間および室温で２．５時間の攪拌時間の後で沈殿したジ
シクロヘキシル尿素を濾別する。このようにして得られた濾液を今度は徐々に室
温で、無水ＤＭＦ中の６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン５．０ｇ（０．７ミリモル
；遊離のアミノ官能基４４．８ミリモルに相応）およびトリエチルアミン４．５
ｇ（４４．８ミリモル）の攪拌される溶液に滴加する。室温で１２時間の反応時
間後に、真空下で蒸発乾固させ、かつ残留した残留物にジクロロメタン２００ｍ
ｌを添加する。不溶性の成分の濾別後に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、ならびに水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムによる有機生成物相の乾燥後、濾
過し、かつ溶剤を真空下で留去する。淡黄色に着色した油状物１３．０３ｇ（理
論値の８２．４％、使用されるポリアミンに対する）が得られ、これをさらに精
製することなくその後の合成工程で即座に使用する。上記の表題化合物の定量的
なニンヒドリン反応の後、分子あたり平均して３５．８個の遊離アミノ官能基が
存在する。
【０２４３】 元素分析： 計算値：Ｃ６５．２９、Ｈ１０．６５、Ｎ１６．１２、 測定値：Ｃ６４．９５、Ｈ１０．５８、Ｎ１６．２２。
【０２４４】 ｆ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−
ブチルエステル−アミド）28−（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
）−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル−３−プロピン−アミド）36−抱合体 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した例１２ａ）からの表題化合物３．
０ｇ（０．１３２ミリモル；遊離のアミノ官能基４．８ミリモルに相応）に室温
でトリエチルアミン５８７ｍｇ（５．８ミリモル）を添加する。引き続きジクロ
ロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ
−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル（J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsk
y, S., and Lee, Y.C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate
Research 31, 339-349により調製）２．８ｇ（５．２８ミリモル）を滴加する 。室温で１２時間の反応時間後に、ジクロロメタンで全体積５００ｍｌになるま
で補充する。有機相を順次水で２回および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗
浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾過後、溶剤を真空下で留去して
乾固させる。表題化合物４．６０ｇ（理論値の９２．６％）が無色の油状物とし
て得られる。表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリ
マー中に遊離のアミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２４５】 元素分析： 計算値：Ｃ５８．６９、Ｈ８．５１、Ｎ８．５１、Ｓ３．０７、 測定値：Ｃ５８．７３、Ｈ８．６０、Ｎ８．６０、Ｓ３．１０。
【０２４６】 表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値から、α−Ｄ−マンノーステトラ
アセテート５６．７％の平均負荷率が生じる（分子あたり３６個のα−Ｄ−マン
ノース基に相応）。
【０２４７】 ｇ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（−α−マンノピラノシル−１−チオ−３−プロピオン−アミド）36−抱合体 例１２ｂ）からの表題化合物４．０ｇ（０．１０ミリモル）を無水ジクロロメ
タン１００ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計７５ｍ
ｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留し
た残留物に水１００ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。残
留物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニア
溶液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留去
し、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶液
をその都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出する。水性の生成物溶液を１０
％の塩酸水溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで
補充し、かつＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾
過する。残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充し、かつ
凍結乾燥させる。
【０２４８】 収量：非晶質の粉末として２．２ｇ（理論値の７６．８％）、 含水率：７．３７％。
【０２４９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５０．６８、Ｈ７．７６、Ｎ１３．１２、Ｓ４．０１、 測定値：Ｃ５０．４２、Ｈ７．９１、Ｎ１３．３０、Ｓ４．１１。
【０２５０】 ｈ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）28−（−α−Ｄ−マンノピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド
）36−抱合体 例１２ｃ）からの表題化合物２．０ｇ（０．０７ミリモル、Ｇｌｙ−Ｍｅ−Ｄ
ＯＴＡ１．９４ミリモルに相応）を蒸留水５０ｍｌ中に溶解させ、かつ該溶液の
ｐＨ値を１０％の塩酸水溶液の滴加により２．０に調整する。引き続き室温で塩
化ガドリニウム０．５２ｇ（１．９８ミリモル）を添加し、かつ該反応溶液を６
０℃で１２時間攪拌する。室温で１モル濃度のカセイソーダ溶液の添加により反
応溶液をｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積８００ｍｌになるまで補充する。
残留した残留物をＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限
外濾過後、凍結乾燥させる。表題化合物２．２７ｇが６．３９％の含水率を有す
る非晶質で無色の粉末として得られる（理論値の９８．２％、使用されるポリア
ミンに対する）。
【０２５１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４４．０８、Ｈ６．５０、Ｎ１１．４１、Ｓ３．４８、Ｇｄ１３．２
９、 測定値：Ｃ４４．１５、Ｈ６．６１、Ｎ１１．３７、Ｓ３．５４、Ｇｄ１３．３
５。
【０２５２】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比（１．３０）から、Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−
ＤＯＴＡ４３．７％およびα−Ｄ−マンノース５６．３％のポリマーの平均負荷
率が生じる（分子あたり２８個のＧｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−単位および３
６個のα−Ｄ−マンノース基に相応）。表題化合物中、定量的なニンヒドリン反
応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２５３】 例１２ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（−α−Ｌ−フコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−抱
合体 ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−
ブチルエステル−アミド）28−［３−（２，３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル）
−１−チオ−α−Ｌ−フコピラノシル−３−プロピオン−アミド）36−抱合体 無水ジクロロメタン８０ｍｌ中の例１１ｅ）からの表題化合物２．５ｇ（０．
１１ミリモル；遊離アミノ官能基３．９６ミリモルに相応）の攪拌される溶液に
室温でトリエチルアミン４８６ｍｇ（４．８ミリモル）を添加する。引き続きジ
クロロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−チ
オ−α−Ｌ−フコピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル（J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsk
y, S., and Lee, Y. C.(1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate
Research 31, 339-346と同様に調整）２．０ｇ（４．３５ミリモル）の溶液を 滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、ジクロロメタンで全体積５００ｍｌ
になるまで補充する。有機相を順次、水で２回、および飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾過後に溶剤を真空
下で留去して乾固させる。表題化合物３．３２ｇ（理論値の８５．１％、使用さ
れるポリアミンに対する）が、無色の油状物として得られる。表題化合物の定量
的なニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はも
はや検出不可能である。
【０２５４】 元素分析： 計算値：Ｃ５９．７１、Ｈ８．８１、Ｎ１０．２４、Ｓ３．２３、 測定値：Ｃ５９．０９、Ｈ８．６０、Ｎ９．９８、Ｓ３．１７。
【０２５５】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（α−Ｌ−フコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−抱合
体 例１２ａ）からの表題化合物４．０ｇ（０．１１２ミリモル）を無水ジクロロ
メタン８０ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計６０ｍ
ｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留し
た残留物に水８０ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。残留
物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニア溶
液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留去し
、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶液を
その都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出する。水性の生成物溶液を１０％
の塩酸水溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで補
充し、かつＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過
する。残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充し、かつ凍
結乾燥させる。
【０２５６】 収量：上記の表題化合物２．３７ｇ（理論値の７６．２％）、無色で非晶質の粉
末、 含水率：７．４３％。
【０２５７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５２．７９、Ｈ８．０９、Ｎ１３．６７、Ｓ４．１７、 測定値：Ｃ５２．６６、Ｈ７．９９、Ｎ１３．４０、Ｓ４．１４。
【０２５８】 ｃ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）28−（−α−Ｌ−フコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド） 36 −抱合体 例１２ｂ）からの表題化合物２．０ｇ（０．０７２ミリモル；Ｇｌｙ−Ｍｅ−
ＤＯＴＡ２．０２ミリモルに相応）を、蒸留水４０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液
のｐＨ値を１０％の塩酸水溶液の滴加により２．０に調整する。引き続き室温で
塩化ガドリニウム５３４ｍｇ（２．０４ミリモル）を添加し、かつ６０℃で１２
時間、反応溶液を攪拌する。室温で反応溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液の
添加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積５００ｍｌになるまで補充する
。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過後、残留
した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物が、含水率９．０９％を有する非晶質
で無色の粉末として２．２６ｇが得られる（理論値の９８．１％、使用されるポ
リアミンに対する）。
【０２５９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４５．５７、Ｈ６．７２、Ｎ１１．８０、Ｓ３．８０、Ｇｄ１３．７
４、 測定値：Ｃ４５．６８、Ｈ６．８６、Ｎ１１．０８、Ｓ３．５９、Ｇｄ１３．５
６。
【０２６０】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比（１．３２）から、Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−
ＤＯＴＡ４３．８％およびα−Ｌ−フコース５６．２％（分子あたり２８個のＧ
ｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−単位および３６個のα−Ｌ−フコース基に相応）
のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中で定量的なニンヒドリン反応を
用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２６１】 例１３ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−抱
合体 ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−
ブチルエステル−アミド）28−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
）−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−プロピオン−アミド）36−抱合
体 無水ジクロロメタン８０ｍｌ中の例１１ｅ）からの表題化合物２．５ｇ（０．
１１ミリモル；遊離アミノ官能基３．９６ミリモルに相応）の攪拌される溶液に
室温でトリエチルアミン４８６ｍｇ（４．８ミリモル）を添加する。引き続きジ
クロロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chip
owsky, S., and Lee, Y. C.(1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohyd
rate Research 31, 339-346と同様に調整）２．３１ｇ（４．３５ミリモル）の 溶液を滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、ジクロロメタンで全体積５０
０ｍｌになるまで補充する。有機相を順次、水で２回、および飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾過後に溶剤
を真空下で留去して乾固させる。表題化合物３．７０ｇ（理論値の８９．４％）
が、無色の油状物として得られる。表題化合物の定量的なニンヒドリン反応は陰
性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２６２】 元素分析： 計算値：Ｃ５８．６９、Ｈ８．５１、Ｎ９．６７、Ｓ３．０７、 測定値：Ｃ５８．６０、Ｈ８．４２、Ｎ９．８８、Ｓ３．１４。
【０２６３】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−抱
合体 例１３ａ）からの表題化合物３．５ｇ（０．０８７ミリモル）を無水ジクロロ
メタン８０ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計６０ｍ
ｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留す
る残留物に水８０ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。残留
物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニア溶
液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留去し
、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶液を
その都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出する。水性の生成物溶液を１０％
の塩酸水溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで補
充し、かつＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過
する。残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充し、かつ凍
結乾燥させる。
【０２６４】 収量：非晶質の粉末として１．９７ｇ（理論値の７８．８％）、 含水率：５．４５％。
【０２６５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５０．６８、Ｈ７．７６、Ｎ１３．１２、Ｓ４．０１、 測定値：Ｃ５０．４８、Ｈ７．８９、Ｎ１３．４２、Ｓ４．１４。
【０２６６】 ｃ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）28−（β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド） 36 −抱合体 例１３ｂ）からの表題化合物１．５ｇ（０．０５２ミリモル；Ｇｌｙ−Ｍｅ−
ＤＯＴＡ１．４７ミリモルに相応）を、蒸留水４０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液
のｐＨ値を１０％の塩酸水溶液の滴加により２．０に調整する。引き続き室温で
塩化ガドリニウム３９３ｍｇ（１．５０ミリモル）を添加し、かつ６０℃で１２
時間、反応溶液を攪拌する。室温で反応溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液の
添加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積５００ｍｌになるまで補充する
。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過後、残留
した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物が、含水率８．４７％を有する非晶質
で無色の粉末として１．６６ｇが得られる（理論値の９６．３％）。
【０２６７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４４．０８、Ｈ６．５０、Ｎ１１．４１、Ｓ３．４８、Ｇｄ１３．２
９、 測定値：Ｃ４４．１８、Ｈ６．５９、Ｎ１１．５２、Ｓ３．５５、Ｇｄ１３．１
２。
【０２６８】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比（１．３２）から、Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−
ＤＯＴＡ４３．４％およびβ−Ｄ−グルコース５６．６％（分子あたり２８個の
Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−単位および３６個のβ−Ｄ−グルコース基に相
応）のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中に定量的なニンヒドリン反
応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２６９】 例１４ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36 −抱合体 ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−トリ−ｔ−
ブチルエステル−アミド）28−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
）−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−３−プロピオン酸−アミド）36−
抱合体 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中の例１１ｅ）からの表題化合物３．０ｇ（０
．１３２ミリモル；遊離アミノ官能基３．９６ミリモルに相応）の攪拌される溶
液に室温でトリエチルアミン５８７ｍｇ（５．８ミリモル）を添加する。引き続
きジクロロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル（J. Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993)
; Chipowsky, S., and Lee, Y. C.(1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Ca
rbohydrate Research 31, 339-346と同様に調整）２．８ｇ（５．２８ミリモル ）の溶液を滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、ジクロロメタンで全体積
５００ｍｌになるまで補充する。有機相を順次、水で２回、および飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾過後に
溶剤を真空下で留去して乾固させる。表題化合物４．４４ｇ（理論値の８９．４
％）が、無色の油状物として得られる。表題化合物の定量的なニンヒドリン反応
は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である
。
【０２７０】 元素分析： 計算値：Ｃ５８．６９、Ｈ８．５１、Ｎ９．６７、Ｓ３．０７、 測定値：Ｃ５８．５８、Ｈ８．６２、Ｎ９．８０、Ｓ３．０２。
【０２７１】 表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値から、β−Ｄ−ガラクトーステト
ラアセテート５６．５％を有するポリマーの平均負荷率が生じる（分子あたり３
６個のβ−Ｄ−ガラクトース基に相応）。
【０２７２】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）28 −（β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド）36−
抱合体 例１４ａ）からの表題化合物４．０ｇ（０．１０ミリモル）を無水ジクロロメ
タン１００ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計７５ｍ
ｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留し
た残留物に水１００ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。残
留物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニア
溶液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留去
し、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶液
をその都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出する。水性の生成物溶液を１０
％の塩酸水溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで
補充し、かつＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾
過する。残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充し、かつ
凍結乾燥させる。
【０２７３】 収量：非晶質の粉末として２．３ｇ（理論値の８０．３６％）、 含水率：５．４４％。
【０２７４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５０．６８、Ｈ７．７６、Ｎ１３．１２、Ｓ４．０１、 測定値：Ｃ５０．９１、Ｈ７．９０、Ｎ１３．１０、Ｓ３．９８。
【０２７５】 ｃ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）28−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−チオ−３−プロピオン酸−アミド
）36−抱合体 例１４ｂ）からの表題化合物２．０ｇ（０．０７ミリモル；Ｇｌｙ−Ｍｅ−Ｄ
ＯＴＡ１．９４ミリモルに相応）を、蒸留水５０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液の
ｐＨ値を１０％の塩酸水溶液の滴加により２．０に調整する。引き続き室温で塩
化ガドリニウム５２０ｍｇ（１．９８ミリモル）を添加し、かつ６０℃で１２時
間、反応溶液を攪拌する。室温で反応溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液の添
加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積８００ｍｌになるまで補充する。
ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を介して蒸留水に対して３回限外濾過した後、残
留した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物２．２０ｇが、含水率６．３８％を
有する非晶質で無色の粉末として得られる（理論値の９５．３％）。
【０２７６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４４．０８、Ｈ６．５０、Ｎ１１．４１、Ｓ３．４８、Ｇｄ１３．２
９、 測定値：Ｃ４３．８６、Ｈ６．３９、Ｎ１１．４８、Ｓ３．６５、Ｇｄ１３．１
４。
【０２７７】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比（比１．３６）から、Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ
−ＤＯＴＡ４２．２％およびβ−Ｄ−ガラクトース５７．８％（分子あたり２７
個のＧｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−単位および３６個のβ−Ｄ−ガラクトース
基に相応）のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中に定量的なニンヒド
リン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２７８】 例１５ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）14−（α−Ｄ−マ
ンノピラノシル−１−チオプロピオン酸−アミド）18−抱合体［ナトリウム塩と
して］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）14 ３，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３
，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（次の欧
州特許明細書に記載されているように調製：ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ０３３
１６１６号およびＥＰ０２７１１８０号）２０．０ｇ（３２．３７ミリモル）を
室温で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ撹拌下にＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド４．４７ｇ（３８．８４ミリモル）を添加する。引き続
き清澄な反応混合物を０℃に冷却し、かつ該温度で、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド７．９７ｇ（３８．８４ミリモル）を添加する。０℃で３０分間および室
温で２．５時間の反応時間後に沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。この
ようにして得られた濾液を今度は室温で、無水ＤＭＦ６０ｍｌ中の３２ｅｒ−Ｄ
ＳＭ−ポリアミン６．７ｇ（１．９ミリモル；遊離アミノ官能基６０．８ミリモ
ルに相応）およびトリエチルアミン６．５ｇ（６４．７ミリモル）の攪拌される
溶液に徐々に滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させ
、かつ残留した残留物にジクロロメタン２５０ｍｌを添加する。不溶性の成分の
濾別後に有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水で２回洗浄する。有機
生成物相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、濾過し、かつ溶剤を真空下で留去する
。淡黄色に着色した油状物１８．１ｇ（理論値の８０．４％；使用されるポリア
ミンに対する）が得られ、該油状物をさらに精製することなく直ちにその後の合
成工程のために使用する。上記の表題化合物の定量的なニンヒドリン反応後に、
分子あたり平均して１８個の遊離アミノ官能基が存在する。
【０２７９】 元素分析： 計算値：Ｃ６０．０１、Ｈ１０．０４、Ｎ１２．２２、 測定値：Ｃ６０．１３、Ｈ９．９１、Ｎ１２．３４。
【０２８０】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステル−
アミド）14−［（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−チオ−
α−Ｄ−マンノピラノシル−３−プロピオン−アミド）18 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中の例１５ａ）からの表題化合物３．５ｇ（０
．２９ミリモル；遊離アミノ官能基５．３ミリモルに相応）の攪拌される溶液に
室温でトリエチルアミン８２０ｍｇ（８．１ミリモル）を添加する。引き続きジ
クロロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−
チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3
963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167）３
．９７ｇ（７．４９ミリモル）の溶液を滴加する。室温で１２時間の反応時間後
に、ジクロロメタンで全体積５００ｍｌになるまで補充する。有機相を順次、水
で２回、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウム
により乾燥させる。濾過後に溶剤を真空下で留去して乾固させる。表題化合物５
．０６ｇ（理論値の８９．４％）が、無色の油状物として得られる。表題化合物
のニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はもは
や検出不可能である。
【０２８１】 元素分析： 計算値：Ｃ５６．１３、Ｈ８．２９、Ｎ７．４８、Ｓ２．９６、 測定値：Ｃ５６．３５、Ｈ８．４０、Ｎ７．３６、Ｓ２．８９。
【０２８２】 表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値から、Ｄ−マンノーステトラアセ
テート５６％によるポリマーの平均負荷率が生じる（分子あたり１８個のＤ−マ
ンノース基に相応）。
【０２８３】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）14−（α−Ｄ−マ
ンノピラノース−１−チオ−プロピオンアミド）18−抱合体［ナトリウム塩とし
て］ 例１５ｂ）からの表題化合物５．８４ｇ（０．３０ミリモル）を無水ジクロロ
メタン１００ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計７５
ｍｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留
した残留物に水１００ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。
残留物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニ
ア溶液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留
去し、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶
液をその都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出し、引き続き１０％の塩酸水
溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで補充し、か
つＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過する。改
めて限外濾過後、残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充
し、かつ凍結乾燥させる。引き続き水３００ｍｌ中に取り、かつ生じた生成物溶
液のｐＨ値を１モル濃度のカセイソーダ溶液の添加により７．２に調整する。
【０２８４】 収量：非晶質で無色の粉末として３．１６ｇ（理論値の８７．０％）、 含水率：５．８９％。
【０２８５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４２．４８、Ｈ４．４８、Ｎ６．９１、Ｎａ１０．５９、Ｓ４．７５
、 測定値：Ｃ４２．２２、Ｈ４．５６、Ｎ７．０３、Ｎａ１０．２３、Ｓ４．７０
。
【０２８６】 表題化合物のニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ
官能基はもはや検出不可能である。
【０２８７】 ｄ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）14−（α−
Ｄ−マンノピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）18［ナトリウム塩
として］ 例１５ｃ）からの表題化合物２．６７ｇ（０．２２ミリモル；ＤＴＰＡ３．０
８ミリモルに相応）を、蒸留水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液のｐＨ値を１０
％の塩酸水溶液の滴加により５．２に調整する。引き続き室温で蒸留水１０ｍｌ
中に溶解した塩化ガドリニウム８１５ｍｇ（３．１０ミリモル）の溶液を添加し
、かつ室温で１２時間、反応溶液を攪拌する。反応溶液を１モル濃度のカセイソ
ーダ溶液の添加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積５００ｍｌになるま
で補充する。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を介して蒸留水に対して３回限外濾
過後、残留した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物が、含水率７．０９％を有
する非晶質で無色の粉末として２．８８ｇ（理論値の９８．０％）得られる。
【０２８８】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３８．６６、Ｈ４．０６、Ｎ６．２７、Ｓ４．３１、Ｇｄ１６．４４
、Ｎａ２．４８、 測定値：Ｃ３８．７８、Ｈ４．１４、Ｎ６．１２、Ｓ４．４９、Ｇｄ１６．６０
、Ｎａ２．３８。
【０２８９】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＴＰＡ４４％およびα−Ｄ
−マンノース５６％（分子あたり１４個のＧｄ−ＤＴＰＡ−単位および１８個の
α−Ｄ−マンノース基に相応）のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中
でニンヒドリン反応を用いて遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２９０】 例１６ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）14−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシル−１−チオプロピオン酸−アミド）18−抱合体［ナトリウム塩と
して］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）14 ３，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３
，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（次の欧
州特許明細書に記載されているようにして調製：ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ０
３３１６１６号およびＥＰ０２７１１８０号）１０．０ｇ（１６．３５ミリモル
）を室温で無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解させ、かつ撹拌下にＮ−
ヒドロキシスクシンイミド２．２３ｇ（１９．４２ミリモル）を添加する。引き
続き清澄な反応混合物を０℃に冷却し、かつ該温度で、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．９９ｇ（１９．４２ミリモル）を添加する。０℃で３０分間および
室温で２．５時間の反応時間後に沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。こ
のようにして得られた濾液を今度は徐々に室温で、無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の３２
ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン３．３５ｇ（０．９５ミリモル；遊離アミノ官能基３
０．４ミリモルに相応）およびトリエチルアミン３．２５ｇ（３２．３５ミリモ
ル）の攪拌された溶液に徐々に滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空
下で蒸発乾固させ、かつ残留した残留物にジクロロメタン１５０ｍｌを添加する
。不溶性の成分の濾別後に有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水で２
回洗浄する。有機生成物相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、濾過し、かつ溶剤を
真空下で留去する。淡黄色に着色した油状物８．８７ｇ（理論値の７８．８％；
使用されるポリアミンに対する）が得られ、該油状物をさらに精製することなく
直ちにその後の合成工程のために使用する。上記の表題化合物の定量的なニンヒ
ドリン反応後に、分子あたり平均して１８個の遊離アミノ官能基が存在する。
【０２９１】 元素分析： 計算値：Ｃ６０．０１、Ｈ１０．０４、Ｎ１２．２２、 測定値：Ｃ６０．２０、Ｈ１０．１２、Ｎ１２．３８。
【０２９２】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステル
−アミド）14−［（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−チオ
−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−プロピオン−アミド）18 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中の例１６ａ）からの表題化合物３．５ｇ（０
．２９ミリモル；遊離アミノ官能基５．３ミリモルに相応）の攪拌される溶液に
室温でトリエチルアミン８２０ｍｇ（８．１ミリモル）を添加する。引き続きジ
クロロメタン６０ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3
963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167;J.
Haensler et al., Bioconjugate Chem. 4, 85, (1993); Chipowsky, S., and Le
e Y.C. (1973), Synthesis of 1-thio-aldosides; Carbohydrate Research 31,
339-346に記載されているようにして調製）３．９７ｇ（７．４９ミリモル）の 溶液を滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、ジクロロメタンで全体積５０
０ｍｌになるまで補充する。有機相を順次、水で２回、および飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾過後に溶剤
を真空下で留去して乾固させる。表題化合物４．９４ｇ（理論値の８７．３％）
が、無色の油状物として得られる。表題化合物のニンヒドリン反応は陰性である
、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０２９３】 元素分析： 計算値：Ｃ５６．１３、Ｈ８．２９、Ｎ７．４８、Ｓ２．９６、 測定値：Ｃ５６．０４、Ｈ８．３３、Ｎ７．４０、Ｓ２．９０。
【０２９４】 表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値から、β−Ｄ−グルコーステトラ
アセテート５６％によるポリマーの平均負荷率が生じる（分子あたり１８個のβ
−Ｄ−グルコース基に相応）。
【０２９５】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）14−（β−Ｄ−グ
ルコピラノース−１−チオ−プロピオンアミド）18−抱合体［ナトリウム塩とし
て］ 例１６ｂ）からの表題化合物５．８４ｇ（０．３０ミリモル）を無水ジクロロ
メタン１００ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計７５
ｍｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留
した残留物に水１００ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。
残留物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニ
ア溶液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留
去し、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶
液をその都度ジエチルエーテル６０ｍｌで２回抽出し、引き続き１０％の塩酸水
溶液の添加によりｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌになるまで補充し、か
つＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３回限外濾過する。改
めて限外濾過後、残留した残留物を脱イオン水で体積５００ｍｌになるまで補充
し、かつ凍結乾燥させる。引き続き水３００ｍｌ中に取り、かつ生じた生成物溶
液のｐＨ値を１モル濃度のカセイソーダ溶液の添加により７．２に調整する。
【０２９６】 収量：非晶質で無色の粉末として３．１６ｇ（理論値の８７．０％）、 含水率：５．８９％。
【０２９７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４２．４８、Ｈ４．４８、Ｎ６．９１、Ｎａ１０．５９、Ｓ４．７５
、 測定値：Ｃ４２．３６、Ｈ４．５０、Ｎ６．９８、Ｎａ１０．４１、Ｓ４．７８
。
【０２９８】 表題化合物のニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ
官能基はもはや検出不可能である。
【０２９９】 ｄ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）14−（β−
Ｄ−グルコピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）18［ナトリウム塩
として］ 例１６ｃ）からの表題化合物２．６７ｇ（０．２２ミリモル；ＤＴＰＡ３．０
８ミリモルに相応）を、蒸留水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液のｐＨ値を１０
％の塩酸水溶液の滴加により５．２に調整する。引き続き室温で蒸留水１０ｍｌ
中の塩化ガドリニウム８１５ｍｇ（３．１０ミリモル）の溶液を添加し、かつ室
温で１２時間、反応溶液を攪拌する。反応溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液
の添加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積５００ｍｌになるまで補充す
る。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を介して蒸留水に対して３回限外濾過した後
、残留した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物が、含水率８．９６％を有する
非晶質で無色の粉末として２．７９ｇ（理論値の９５．０％）得られる。
【０３００】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３８．６６、Ｈ４．０６、Ｎ６．２７、Ｓ４．３１、Ｇｄ１６．４４
、Ｎａ２．４８、 測定値：Ｃ３８．６０、Ｈ４．０６、Ｎ６．２２、Ｓ４．２１、Ｇｄ１６．５４
、Ｎａ２．３４。
【０３０１】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＴＰＡ４４％およびβ−Ｄ
−グルコース５６％（分子あたり１４個のＧｄ−ＤＴＰＡ−単位および１８個の
β−Ｄ−グルコース基に相応）のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中
でニンヒドリン反応により遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である。
【０３０２】 例１７ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）14−（α−Ｄ−マ
ンノピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウム
塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）13−抱合体 ３，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３
，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（次の欧
州特許明細書に記載されているようにして調製：ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ０
３３１６１６号およびＥＰ０２７１１８０号）２５．０ｇ（４０．４６ミリモル
）を室温で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ撹拌下にＮ
−ヒドロキシスクシンイミド５．５８ｇ（４８．５０ミリモル）を添加する。引
き続き清澄な反応混合物を０℃に冷却し、かつ該温度で、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド１０．０ｇ（４８．５０ミリモル）を添加する。０℃で３０分間およ
び室温で２．５時間の反応時間後に沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。
このようにして得られた濾液を今度は徐々に室温で、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の
３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン９．０ｇ（２．５６ミリモル；遊離アミノ官能基
８２．０ミリモルに相応）およびトリエチルアミン８．２ｇ（８２．０ミリモル
）の攪拌される溶液に徐々に滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下
で蒸発乾固させ、かつ残留した残留物にジクロロメタン３００ｍｌを添加する。
不溶性の成分の濾別後に有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および水で２回
洗浄する。有機生成物相を硫酸ナトリウムにより乾燥後、濾過し、かつ溶剤を真
空下で留去する。淡黄色に着色した油状物２５．１ｇ（理論値の８６．７％；使
用されるポリアミンに対する）が得られ、該油状物をさらに精製することなく直
ちにその後の合成工程のために使用する。上記の表題化合物の定量的なニンヒド
リン反応後に、分子あたり平均して１９個の遊離アミノ官能基が存在する。
【０３０３】 元素分析： 計算値：Ｃ６０．９５、Ｈ９．９９、Ｎ１２．５１、 測定値：Ｃ６１．０４、Ｈ１０．０６、Ｎ１２．５８。
【０３０４】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）13−［（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−チ
オ−α−Ｄ−マンノピラノシル−３−プロピオン−アミド）19−抱合体 無水ジクロロメタン１００ｍｌ中の例１７ａ）からの表題化合物４．０ｇ（０
．３５ミリモル；遊離アミノ官能基６．７２ミリモルに相応）の攪拌される溶液
に室温でトリエチルアミン８１５ｍｇ（８．０ミリモル）を添加する。引き続き
ジクロロメタン１００ｍｌ中の３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル（Lee, Y.C. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 39
56-3963; Krohn, K.A. et al., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167
）３．９１ｇ（７．４ミリモル）の溶液を滴加する。室温で１２時間の反応時間
後に、ジクロロメタンで全体積５００ｍｌになるまで補充する。有機相を順次、
水で２回、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、かつ硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させる。濾過後に溶剤を真空下で留去して乾固させる。表題化合物
５．８２ｇ（理論値の８６．４％）が、無色の油状物として得られる。表題化合
物のニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ官能基はも
はや検出不可能である。
【０３０５】 元素分析： 計算値：Ｃ５５．９４、Ｈ８．０５、Ｎ７．３４、Ｓ３．１６、 測定値：Ｃ５．０２、Ｈ８．１３、Ｎ７．２９、Ｓ３．１４。
【０３０６】 表題化合物の元素分析の硫黄のパーセント値から、α−Ｄ−マンノーステトラ
アセテート５８％によるポリマーの平均負荷率が生じる（分子あたり１９個のα
−Ｄ−マンノース基に相応）。
【０３０７】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）13−（α−Ｄ−マ
ンノピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウム
塩として］ 例１７ｂ）からの表題化合物５．０ｇ（０．２６ミリモル）を無水ジクロロメ
タン１２０ｍｌ中に溶解させる。引き続き０℃でトリフルオロ酢酸を合計８５ｍ
ｌ滴加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で蒸発乾固させる。残留し
た残留物に水１２５ｍｌを添加し、かつ改めて真空下で留去して乾固させる。残
留物をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３２％の水性アンモニア
溶液５０ｍｌを添加する。室温で１２時間の反応時間後に、真空下で溶剤を留去
し、かつ残留した残留物を蒸留水２００ｍｌ中に溶解させる。水性の生成物溶液
をその都度ジエチルエーテル８０ｍｌで２回抽出する。引き続き１０％の塩酸水
溶液の添加により水性の生成物溶液をｐＨ３．０にし、水で全体積８００ｍｌに
なるまで補充し、かつＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を用いて蒸留水に対して３
回限外濾過する。改めて限外濾過後、残留した残留物を脱イオン水で体積５００
ｍｌになるまで補充し、かつ凍結乾燥させる。引き続き水３００ｍｌ中に取り、
かつ生じた生成物溶液のｐＨ値を１モル濃度のカセイソーダ溶液の添加により７
．２に調整する。
【０３０８】 収量：非晶質で無色の粉末として２．７８ｇ（理論値の８４．７％）、 含水率：８．９４％。
【０３０９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４６．７８、Ｈ６．７２、Ｎ６．６０、Ｓ４．０８、Ｎａ８．６７、
測定値：Ｃ４６．５９、Ｈ６．８８、Ｎ６．３９、Ｓ４．３３、Ｎａ８．８１。
【０３１０】 表題化合物のニンヒドリン反応は陰性である、つまりポリマー中に遊離アミノ
官能基はもはや検出不可能である。
【０３１１】 ｄ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）13−（α−
Ｄ−マンノピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナト
リウム塩として］ 例１７ｃ）からの表題化合物２．５ｇ（０．１９ミリモル；ＤＴＰＡ２．５７
ミリモルに相応）を、蒸留水７０ｍｌ中に溶解させ、かつ溶液のｐＨ値を１０％
の塩酸水溶液の滴加により５．２に調整する。引き続き室温で蒸留水１０ｍｌ中
の塩化ガドリニウム６８３ｍｇ（２．６０ミリモル）の溶液を添加し、かつ室温
で１２時間、反応溶液を攪拌する。反応溶液を１モル濃度のカセイソーダ溶液の
添加によりｐＨ７．２にし、かつ蒸留水で全体積５００ｍｌになるまで補充する
。ＹＭ３−限外濾過膜（Amicon）を介して蒸留水に対して３回限外濾過後、残留
した残留物を凍結乾燥させる。表題化合物２．８０ｇ（理論値の９８．３％）が
、含水率６．７２％を有する非晶質で無色の粉末として得られる。
【０３１２】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．１５、Ｈ６．２８、Ｎ６．０９、Ｓ４．０８、Ｇｄ１３．６８
、Ｎａ１．９８、 測定値：Ｃ４３．２２、Ｈ６．３４、Ｎ６．１４、Ｓ４．１７、Ｇｄ１３．７２
、Ｎａ２．０５。
【０３１３】 硫黄対ガドリニウムの元素のモル比から、Ｇｄ−ＤＴＰＡ４２％およびα−Ｄ
−マンノース５８％（分子あたり１３個のＧｄ−ＤＴＰＡ−単位および１９個の
α−Ｄ−マンノース基に相応）のポリマーの平均負荷率が生じる。表題化合物中
に定量的なニンヒドリン反応により遊離アミノ官能基はもはや検出不可能である
。
【０３１４】 例１８ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−Ｄ−ガ
ラクトピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）13−［（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−チ
オ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−３−プロピオン−アミド）19−抱合体 例１７ｂ）に関して記載した方法と同様にして、例１７ａ）からの表題化合物
５．０ｇ（０．４４ミリモル；遊離のアミノ官能基８．４ミリモルに相応）と、
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Lee, Y.C
. et al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3963; Krohn, K.A. et al
., J. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167により調製）４．８８ｇ（９
．２３ミリモル）との反応を実施して上記の表題化合物７．４８ｇ（理論値の８
８．３％）が無色の油状物として形成される。
【０３１５】 元素分析： 計算値：Ｃ５５．９４、Ｈ８．０５、Ｎ７．３４、Ｓ３．１６、 測定値：Ｃ５６．０２、Ｈ８．１１、Ｎ７．３８、Ｓ３．２０。
【０３１６】 表題化合物は陰性のニンヒドリン反応を示す。元素分析の硫黄のパーセント値
から、分子あたり１９個のβ−Ｄ−ガラクトース基のポリマーの平均負荷率が生
じる。
【０３１７】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−Ｄ−ガ
ラクトピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウ
ム塩として］ 例１７ｃ）に関して記載されている方法と同様にして、例１８ａ）からの表題
化合物７．０ｇ（０．３６ミリモル）の保護基の分離を実施し、凍結乾燥後、上
記の表題化合物３．９３ｇ（理論値の８６．３％）が非晶質の粉末として形成さ
れる。
【０３１８】 含水率：４．５８％、 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４６．７８、Ｈ６．７２、Ｎ６．６０、Ｓ４．０８、Ｎａ８．６７、
測定値：Ｃ４６．８３、Ｈ６．９０、Ｎ６．５４、Ｓ３．９８、Ｎａ８．８７。
【０３１９】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−
Ｄ−ガラクトピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナ
トリウム塩として］ 例１７ｄ）に関して記載されている方法と同様にして、例１８ｂ）からの表題
化合物３．５ｇ（０．２７ミリモル；ＤＴＰＡ３．６０ミリモルに相応）を、塩
化ガドリニウム９５６ｍｇ（３．６４ミリモルに相応）で錯化して、上記の表題
化合物を形成させる。
【０３２０】 収率：無色で非晶質の粉末として表題化合物３．９２ｇ（理論値の９７．３％）
、 含水率：７．３３％。
【０３２１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．１５、Ｈ６．２８、Ｎ６．０９、Ｓ４．０８、Ｇｄ１３．６８
、Ｎａ１．９８、 測定値：４３．２０、Ｈ６．３８、Ｎ６．１４、Ｓ４．１３、Ｇｄ１３．７５、
Ｎａ２．０５。
【０３２２】 上記の表題化合物の分子あたりの平均的な負荷率： Ｇｄ−ＤＴＰＡ−単位 １３および β−Ｄ−ガラクトピラノース単位 １９。
【０３２３】 例１９ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−Ｄ−グ
ルコピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウム
塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステ
ル−アミド）13−［（３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−１−チ
オ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３−プロピオン−アミド）19−抱合体 例１７ｂ）に関して記載した方法と同様にして、例１７ａ）からの表題化合物
６．０ｇ（０．５３ミリモル；遊離のアミノ官能基１０．０３ミリモルに相応）
と、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Lee, Y.C. et
al., Biochemi., Vol. 15, No. 18, 1976, 3956-3963; Krohn, K.A. et al., J
. Nucl. Med., Vol. 26, 10, 1985, 1157-1167により調製）５．８３ｇ（１１．
０３ミリモル）との反応を実施して上記の表題化合物８．７０ｇ（理論値の８５
．６％）が無色の油状物として形成される。
【０３２４】 元素分析： 計算値：Ｃ５５．９４、Ｈ８．０５、Ｎ７．３４、Ｓ３．１６、 測定値：Ｃ５５．９６、Ｈ８．００、Ｎ７．３２、Ｓ３．１４。
【０３２５】 表題化合物は陰性のニンヒドリン反応を示す。元素分析の硫黄のパーセント値
から、分子あたり１９個のβ−Ｄ−グルコース基のポリマーの平均負荷率が生じ
る。
【０３２６】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−Ｄ−グ
ルコピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体［ナトリウム
塩として］ 例１７ｃ）に関して記載されている方法と同様にして、例１９ａ）からの表題
化合物８．０ｇ（０．４１ミリモル）の保護基の分離を実施し、凍結乾燥後、上
記の表題化合物４．５４ｇ（理論値の８７．６％）が非晶質の粉末として形成さ
れる。
【０３２７】 含水率：３．９７％、 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４６．７８、Ｈ６．７２、Ｎ６．６０、Ｓ４．０８、Ｎａ８．６７、
測定値：Ｃ４６．７０、Ｈ６．９１、Ｎ６．３３、Ｓ４．２５、Ｎａ８．６６。
【０３２８】 ｃ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）13−（β−
Ｄ−グルコピラノース−１−チオ−３−プロピオン−アミド）19−抱合体 例１７ｄ）に関して記載されている方法と同様にして、例１９ｂ）からの表題
化合物４．０ｇ（０．３１ミリモル；ＤＴＰＡ４．１１ミリモルに相応）を、塩
化ガドリニウム１１００ｍｇ（４．２０ミリモルに相応）で錯化して、上記の表
題化合物を形成させる。
【０３２９】 収量：無色で非晶質の粉末として表題化合物４．５５ｇ（理論値の９６．３％）
、 含水率：６．８２％。
【０３３０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．１５、Ｈ６．２８、Ｎ６．０９、Ｎａ２．００、Ｓ４．０８、
Ｇｄ１３．６８、 測定値：Ｃ４３．２０、Ｈ６．３６、Ｎ６．１４、Ｎａ２．０４、Ｓ４．１２、
Ｇｄ１３．７２。
【０３３１】 上記の表題化合物の分子あたりの平均的な負荷率： Ｇｄ−ＤＴＰＡ−単位 １３および β−Ｄ−グルコピラノース単位 １９。
【０３３２】 例２０ ３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−（Ｏ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−アミド
）14−抱合体［ナトリウム塩として］ ａ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）18−（Ｏ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−アミド
）14−抱合体［ナトリウム塩として］ 例６ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０８３５ミリモル；遊離アミノ官能
基１．１７ミリモルに相応）を、室温で無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に
懸濁させる。引き続き無水ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中のＯ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン［次の文献中に
記載の方法により調製：(a) Williams, T. et al., (b) Kobayashi, K. Sumitom
o, H., Ina, Y., Polym. J. 1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuo Sohda
, and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995, 6, 131-134］２．６０ｇ（７ ．２５ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応溶液を４０℃で１時間攪拌する。上
記の表題化合物は、反応溶液を撹拌下で無水メタノール２５０ｍｌに添加するこ
とにより得られ、このことにより表題化合物が無色の沈殿物として形成される。
このようにして得られた沈殿物を吸引濾過し、メタノールで充分に後洗浄し、か
つ引き続き蒸留水３００ｍｌ中に溶解させ、かつ限外濾過膜（ＹＭ−３、Amicon
）を介して濾過する。残留した残留物を水中に取り、かつ凍結乾燥させる。
【０３３３】 収量：無色の凍結乾燥物として１．２２ｇ（理論値の８７．２％）、 含水率：５．９８％。
【０３３４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．３５、Ｈ６．８４、Ｎ９．７１、Ｎａ９．８９、 測定値：Ｃ４３．５４、Ｈ６．９２、Ｎ９．６５、Ｎａ１０．０１。
【０３３５】 元素分析ならびに指示薬としてキシレノールオレンジの存在下で０．００２５
モルの硫酸ガドリニウム−測定溶液を用いた比色滴定後に、５６．８％のポリマ
ーのＤＴＰＡ−負荷率が生じる（分子あたり１８個のＤＴＰＡ単位の相応）。定
量的なニンヒドリン反応後、表題化合物中で遊離アミノ官能基は検出不可能であ
る。
【０３３６】 ｂ）３２ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）18−（Ｏ−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−
アミド）14−抱合体［ナトリウム塩として］ 例２０ａ）からの表題化合物０．５ｇ（０．０３ミリモル；ＤＴＰＡ０．５４
ミリモルに相応）を、例１ｃ）に関して記載したように、蒸留水７．５ｍｌ中に
溶解させた酸化ガドリニウム１４３ｍｇ（０．５５ミリモル）で錯化する。後処
理および凍結乾燥後に、表題化合物０．５３ｇ（理論値の９８．０％）が非晶質
の粉末として得られる。
【０３３７】 含水率：７．２３％、 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．５９、Ｈ６．２６、Ｎ８．８７、Ｇｄ１５．４５、Ｎａ２．２
６、 測定値：Ｃ３９．６６、Ｈ６．１８、Ｎ８．９７、Ｇｄ１５．６０、Ｎａ２．３
０。
【０３３８】 例２１ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−（Ｏ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−アミド
）26−抱合体［ナトリウム塩として］ ａ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（ＤＴＰＡ−アミド）38−（Ｏ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−アミド
）26−抱合体［ナトリウム塩として］ 例１ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０４４ミリモル；遊離アミノ官能基
１．１４ミリモルに相応）を、室温で無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に懸
濁させる。引き続き無水ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中のＯ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン［次の文献中に記
載の方法により調製：(a) Williams, T. et al., (b) Kobayashi, K. Sumitomo,
H., Ina, Y., Polym. J. 1985, 17, 567, (c) Hiromi Kitano, Katsuko Sohda,
and Ayako Kosaka, Bioconjugate Chem. 1995, 6, 131-134］２．５５ｇ（７．
１２ミリモル）の溶液を滴加し、かつ反応溶液を４０℃で１時間攪拌する。上記
の表題化合物は、反応溶液を室温で撹拌下に無水メタノール２５０ｍｌに添加す
ることにより得られ、このことにより表題化合物が無色の沈殿物として形成され
る。このようにして得られた沈殿物を吸引濾過し、メタノールで十分に後洗浄し
、かつ引き続き蒸留水３００ｍｌ中に溶解させ、かつ限外濾過膜（ＹＭ−３、Am
icon）を介して濾過する。残留した残留物を水中に取り、かつ凍結乾燥させる。
【０３３９】 収量：無色の凍結乾燥物として１．３２ｇ（理論値の９０．４％）、 含水率：３．９２％。
【０３４０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４３．４１、Ｈ６．０９、Ｎ９．８４、Ｎａ１０．４９、 測定値：Ｃ４３．６０、Ｈ６．３１、Ｎ９．９５、Ｎａ１０．７０。
【０３４１】 元素分析ならびに指示薬としてキシレノールオレンジの存在下に０．００２５
モルの硫酸ガドリニウム−測定溶液を用いた比色滴定後に、５９．８％のポリマ
ーのＤＴＰＡ−負荷率が生じる（分子あたり３８個のＤＴＰＡ単位に相応）。定
量的なニンヒドリン反応後、表題化合物中で遊離アミノ官能基は検出不可能であ
る。
【０３４２】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−アミド）38−（Ｏ−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン−
アミド）26−抱合体［ナトリウム塩として］ 例２１ａ）からの表題化合物１．０ｇ（０．０３ミリモル；ＤＴＰＡ１．１４
ミリモル）を、例１ｃ）に関して記載したように、蒸留水１０ｍｌ中に溶解させ
た酸化ガドリニウム０．３０ｇ（１．１５ミリモル）で錯化する。後処理および
凍結乾燥後に、表題化合物１．０６ｇ（理論値の９６．３％）が非晶質の粉末と
して得られる。
【０３４３】 含水率：７．２３％、 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．４４、Ｈ５．４５、Ｎ８．９４、Ｇｄ１６．３０、Ｎａ２．３
８、 測定値：Ｃ３９．５３、Ｈ５．５３、Ｎ９．０２、Ｇｄ１６．４４、Ｎａ２．４
１。
【０３４４】 例２２ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）38 −［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレングリコール−フェニル）−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル］26−抱合体 ａ）１−Ｏ−［４−ニトロフェニル］−テトラエチレングリコール テトラエチレングリコール８６３．２ｇ（５モル）を無水トルエン２．５ｌ中
に溶解させ、かつ室温で順次８８％の水酸化カリウム粉末１５９．４ｇ（２．５
モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム７．５ｇを添加する。次いで０
℃で強撹拌下に無水トルエン５００ｍｌ中の４−フルオロニトロベンゼン５３ｍ
ｌ（５００ミリモル）を滴加する。添加終了後にさらに０℃で４時間および室温
で１２時間、後攪拌する。後処理のために反応混合物を氷水２０００ｍｌ中に攪
拌混入し、かつ引き続きトルエン相を分離し、かつ水相を慎重にトルエンで抽出
する。合した有機相を水で洗浄後、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、か
つ溶剤を真空下で留去して乾固させる。残留した、淡黄色に着色した油状の残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：酢酸エステル／ヘキサ
ン＝３：１）。淡黄色に着色した油状物１３５．８ｇ（理論値の８６．１％）が
得られる。
【０３４５】 元素分析： 計算値：Ｃ５３．３３、Ｈ６．７１、Ｎ４．４４、 測定値：Ｃ５３．２７、Ｈ６．６８、Ｎ４．５０。
【０３４６】 ｂ）２，３，４，６−テトラアセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−Ｏ
−［（４−ニトロフェニル）−テトラエチレングリコール］ β−Ｄ−ガラクトースペンタアセテート１０ｇ（市販品；アルドリッヒ(Aldri
ch)）を、無水の１，２−ジクロロエタン４０ｍｌ中に溶解させ、かつ１，２− ジクロロエタン１５ｍｌ中の例２２ａ）からの表題化合物８．０ｇ（２５．６ミ
リモル）を添加する。引き続き四塩化スズ３．９ｍｌ（３３．３ミリモル）を室
温で徐々に滴加し、かつこのようにして得られた反応溶液を室温で１２時間、後
攪拌する。後処理のために水を添加し、有機相を分離し、かつ残留した水相を慎
重にジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムによる有機相の乾燥後、濾過し
、かつ溶剤を真空下で留去して乾固させる。残留した油状の残留物をカラムクロ
マトグラフィーを用いて精製する（溶離剤：ジクロロメタノール／メタノール＝
２０：１）。
【０３４７】 上記の表題化合物１４．６ｇ（理論値の８８．２％）が無色の油状物として得
られる。
【０３４８】 元素分析： 計算値：Ｃ５２．０９、Ｈ６．０９、Ｎ２．１７、 測定値：Ｃ５２．１３、Ｈ６．１１、Ｎ２．２１。
【０３４９】 ｃ）β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−Ｏ−［（４−ニトロフェニル］−テト
ラエチレングリコール］ 例２２ｂ）からの表題化合物３３．９３ｇ（５２．５６ミリモル）を無水メタ
ノール６８０ｍｌ中に溶解させ、かつナトリウムメタノラート０．８ｇ（１４．
８ミリモル）を添加する。室温で１２時間の反応時間後に、反応溶液をＩＲＡ−
１２０−（Ｈ+）−カチオン交換体(R)の滴加により中和し、交換体から吸引濾過
し、かつ溶剤を真空下で留去して乾固させる。こうして得られた表題化合物（２
３．３ｇ；理論値の９５．５％）をそれ以上精製することなく直接その後の還元
工程のために使用する。
【０３５０】 元素分析： 計算値：Ｃ５０．３１、Ｈ６．５４、Ｎ２．９３、 測定値：Ｃ５０．４８、Ｈ６．７４、Ｎ３．０７。
【０３５１】 ｄ）β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−Ｏ−［（４−アミノフェニル）−テト
ラエチレングリコール］ 例２２ｃ）からの表題化合物１４．６１ｇ（３０．６ミリモル）の還元を、文
献［例えば次のものを参照のこと：Taylor, J. K. et al., J. Chem. Soc., Che
m. Commun.; 1993, 1410; Goldstein, I. J., Methods in Enzymologie, Vol. X
XVII, Part B., 212-219, 1972］に記載されている方法により還元剤として水素
（１気圧）、触媒として硫酸バリウム上のパラジウム（１０％）および溶剤とし
て無水メタノールの使用下に行う。文献に記載されている後処理後に表題化合物
１３．１５ｇ（理論値の９６％）が無色の油状物として得られる。
【０３５２】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５３．６８、Ｈ７．４３、Ｎ３．１３、 測定値：Ｃ５３．４３、Ｈ７．６０、Ｎ３．２０。
【０３５３】 ｅ）β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１−Ｏ−［（4−イソチオシアナトフェニ ル）−テトラエチレングリコール］ 例２２ｄ）からの表題化合物１３．２４ｇ（３０．０ミリモル）と、８０％の
水性エタノール８５０ｍｌ中のチオホスゲン合計５．１ｍｌとの文献から公知の
反応［J. Goldstein, D.H. Buss, J. Chem. Soc. C, (1968), 1457を参照のこと
］により、後処理後に上記の表題化合物１２．６２ｇ（理論値の８６％）が、無
色の油状物として得られる。
【０３５４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５３．２６、Ｈ６．６０、Ｎ２．９６、Ｓ６．７７、 測定値：Ｃ５３．１３、Ｈ６．６９、Ｎ３．０４、Ｓ６．８４。
【０３５５】 ｆ）１０−［１−カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸 例１１ｄ）からの表題化合物７７ｇ（１０３．１ミリモル）をトリフルオロ酢
酸５００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間攪拌する。蒸発乾固させ、残留物
を水３００ｍｌに取り、かつ該溶液をReillex(R)４２５ＰＶＰで充填したカラム
に添加する。水で溶離する。生成物含有フラクションを合し、かつ蒸発乾固させ
、残留物をメタノール／アセトンから再結晶させる。
【０３５６】 収量：無色の吸湿性固体４４．０４ｇ（理論値の８４％）、 含水率：６．５％。
【０３５７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．９９、Ｈ６．９９、Ｎ１４．７３、 測定値：Ｃ４７．８３、Ｈ７．１２、Ｎ１４．５５。
【０３５８】 ｇ）１０−［１−カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体 水４００ｍｌ中に溶解した例２２ｆ）からの表題化合物４０ｇ（８４．１２ミ
リモル）に、酸化ガドリニウム１５．２７ｇ（４２．０６ミリモル）を添加し、
かつ３時間９０℃に加熱する。蒸発乾固させ（真空）、かつ残留物を９０％の水
性エタノールから再結晶させる。結晶を吸引濾過し、エタノールで１回、次いで
アセトンおよび最後にジエチルエーテルで洗浄し、かつ１３０℃で真空炉におい
て乾燥させる（２４時間）。
【０３５９】 収量：無色の結晶質粉末５０．５３ｇ（理論値の９３％）、 含水率：２．５％。
【０３６０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３６．２４、Ｈ４．８０、Ｎ１１．１２、Ｇｄ２４．９７、 測定値：Ｃ３６．３５、Ｈ４．９５、Ｎ１０．９８、Ｇｄ２４．８０。
【０３６１】 ｈ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド
）38−抱合体 無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中の例２２ｇ）からの表題化合物５．０ｇ
（７．９５ミリモル）の攪拌される懸濁液に、７０℃で塩化リチウム０．６８ｇ
（１５．９ミリモル）を添加する。７０℃で３０分後に今度は清澄な反応溶液に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．８３ｇ（１５．９ミリモル）を添加し、かつ
反応混合物を該温度でさらに１時間保持する。１３℃に冷却後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド４．５２ｇ（２３．８５ミリモル）を添加し、かつ反応溶液を
１３℃でさらに１時間、その後２２℃で１２時間攪拌する。こうして得られた例
２２ｇ）からの表題化合物Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液に
、今度は２２℃で無水ジメチルスルホキシド１５ｍｌ中に溶解した６４ｅｒ−Ｄ
ＳＭ−ポリアミン１．４３ｇ（０．２０ミリモル、遊離アミノ官能基１３．２３
ミリモルに相応）の溶液を添加し、かつさらに室温で１２時間攪拌する。後処理
後に反応溶液を２２℃でアセトン１．５ｌ中に滴加し、その際表題化合物が無色
の沈殿物として析出する。該沈殿物を吸引濾過し、蒸留水２００ｍｌ中に溶解さ
せ、かつＹＭ３−限外濾過膜（AMICON(R)）を介して３回限外濾過する。残留し た残留物を蒸留水３００ｍｌ中に溶解させ、濾過し、かつ凍結乾燥させる。
【０３６２】 収量：非晶質で無色の固体として上記の表題化合物４．０ｇ（理論値の８６．０
％、使用されるポリアミンに対する） 含水率：７．６７％。
【０３６３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３７．０６、Ｈ５．２４、Ｎ１１．３７、Ｇｄ２５．５４、 測定値：Ｃ３７．１３、Ｈ５．３７、Ｎ１１．２２、Ｇｄ２５．３２。
【０３６４】 元素分析後にＧｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ５９．３％（分子あたり３８個の
Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ単位に相応）を有するポリマーの負荷率が生じる
。ニンヒドリンおよびＴＮＢＳ法を用いたポリマー中に残留する遊離アミノ官能
基の測定により、平均値として遊離アミノ官能基４０．７％が生じ、これはつま
りポリマー分子中に２６個の遊離アミノ官能基が存在する。
【０３６５】 ｉ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）38−［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラ−エチレングリコール−フェニ
ル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］26−抱合体 例１ｂ）に記載されている方法と同様に、例２２ｈ）からの表題化合物４．０
ｇ（０．１７ミリモル、遊離アミノ官能基４．４２ミリモルに相応）と、例２２
ｅ）からの表題化合物１０．９２ｇ（２３．０ミリモル）との反応により後処理
後に上記の表題化合物５．０４ｇ（使用されるポリアミンに対して理論値の８３
．０％）が無色の凍結乾燥物として得られる。
【０３６６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４２．５９、Ｈ５．７０、Ｎ７．４４、Ｓ２．３３、Ｇｄ１６．７１
、 測定値：Ｃ４２．３８、Ｈ５．８４、Ｎ７．６３、Ｓ２．４３、Ｇｄ１６．８９
。
【０３６７】 定量的なニンヒドリン反応ならびにＴＮＢＳ法は陰性である、つまりポリマー
生成物は遊離アミノ官能基を含有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のモ
ル値から、分子あたり２６個のβ−Ｄ−ガラクトース基および３８個のＧｄ−Ｇ
ｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ錯体のポリマーの負荷率が生じる。
【０３６８】 例２３： ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）38 −［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレングリコール−フェニル）−α
−Ｌ−フコピラノシル］26−抱合体 ａ）α−Ｌ−フコピラノシル−１−Ｏ−［（４−イソチオシアナトフェニル）
−テトラエチレングリコール］ 例２２ｅ）からの表題化合物の形成に関して例２２ａ）〜２２ｅ）に記載され
ている方法と同様にして、α−Ｌ−フコーステトラアセテート１２．７６ｇ（３
８．４ミリモル、市販品、シグマ(Sigma)）の反応により上記の表題化合物１３ ．１６ｇ（理論値の７２．４％、４つの合成工程を経由）が無色の油状物として
得られる。
【０３６９】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ５２．２６、Ｈ６．６０、Ｎ２．９６、Ｓ６．７７、 測定値：Ｃ５２．４４、Ｈ６．６９、Ｎ３．０８、Ｓ６．６８。
【０３７０】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）38−［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラ−エチレングリコール−フェニ
ル）−α−Ｌ−フコピラノシル］26−抱合体 例１ｂ）に記載されているものと同様の反応実施により例２２ｈ）からの表題
化合物５．０ｇ（０．２１ミリモル、遊離のアミノ官能基５．５８ミリモルに相
応）と、例２３ａ）からの表題化合物１３．７３ｇ（２９．０ミリモル）との反
応により、上記の表題化合物６．４８ｇ（理論値の８６．３％、使用されるポリ
アミンに対する）が無色の凍結乾燥物として得られる。
【０３７１】 元素分析（無水の物質として計算）： 計算値：Ｃ４２．５９、Ｈ５．７０、Ｎ７．４４、Ｓ２．３３、Ｇｄ１６．７１
、 測定値：Ｃ４２．３８、Ｈ５．８４、Ｎ７．６３、Ｓ２．４３、Ｇｄ１６．８９
。
【０３７２】 定量的なニンヒドリン反応ならびにＴＮＢＳ法は陰性である、つまりポリマー
生成物は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のモル
値から分子あたり２６個のα−Ｌ−フコース基および３８個のＧｄ−Ｇｌｙ−Ｍ
ｅ−ＤＯＴＡ錯体が生じる。
【０３７３】 例２４ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）38 −［１−Ｏ−（４−チオウレイドテトラエチレングリコイル−フェニル）−α−
Ｄ−マンノピラノシル）26−抱合体 ａ）α−Ｄ−マンノピラノシル−１−Ｏ−［（４−イソチオシアナトフェニル
）−テトラエチレングリコール］ 例２２ｅ）からの表題化合物の形成に関する例２２ａ）〜２２ｅ）に記載され
ている方法と同様にして、α−Ｄ−マンノースペンタアセテート１５ｇ（３８．
４ミリモル、市販品、シグマ）を反応させ、上記の表題化合物１３．２２ｇ（理
論値の７２．４％、４つの合成工程を経由）が無色の油状物として形成される。
【０３７４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５３．２６、Ｈ６．６０、Ｎ２．９６、Ｓ６．７７、 測定値：Ｃ５３．１３、Ｈ６．６９、Ｎ３．０４、Ｓ６．８４。
【０３７５】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）38−［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレングリコール−フェニル
）−α−Ｄ−マンノピラノシル］26−抱合体 例１ｂ）に記載されているものと同様の反応実施により、例２２ｈ）からの表
題化合物５．０ｇ（０．２１ミリモル、遊離アミノ官能基５．５８ミリモル）と
、例２４ａ）からの表題化合物１３．８ｇ（２９．０ミリモル）の反応を実施し
、上記の表題化合物６．４８ｇ（理論値の８６．３％、使用されるポリアミンに
対する）が、無色の凍結乾燥物として形成される。
【０３７６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４２．５９、Ｈ５．７０、Ｎ７．４４、Ｓ２．３３、Ｇｄ１６．７１
、 測定値：Ｃ４２．３８、Ｈ５．８４、Ｎ７．６３、Ｓ２．４３、Ｇｄ１６．８９
。
【０３７７】 定量的なニンヒドリン反応およびＴＮＢＳ法は陰性である、つまりポリマー生
成物は遊離アミノ官能基を有していない。表題化合物の元素分析の硫黄のモル値
から分子あたり２６個のα−Ｄ−マンノース基および３８個のＧｄ−Ｇｌｙ−Ｍ
ｅ−ＤＯＴＡ錯体を有するポリマーの負荷率が生じる。
【０３７８】 例２５ ６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド）38 −［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレングリコール−フェニル）−β
−Ｄ−グルコピラノシル］26−抱合体 ａ）１−Ｏ−［４−イソチオシアナトフェニル］−テトラエチレングリコイル
−β−Ｄ−グルコピラノース 例２２ｅ）からの表題化合物の形成に関して例２２ａ）〜２２ｅ）に記載され
ている方法と同様にして、β−Ｄ−グルコースペンタアセテート［Rosemann, S.
et al., Biochemistry 1973, 12:997-1000により調製；類似の合成についてはM
onsigny, M., et al., Biol. Cell., 51, 187(1984)もまた参照のこと］８．５ ２ｇ（２１．７７ミリモル）の反応により上記の表題化合物８．１７ｇ（理論値
の７９％、４つの合成工程を経由）が無色の油状物として得られる。
【０３７９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ５３．２６、Ｈ６．６０、Ｎ２．９６、Ｓ６．７７、 測定値：Ｃ５３．１８、Ｈ６．７２、Ｎ３．０９、Ｓ６．８４。
【０３８０】 ｂ）６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミ
ド）38−［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレングリコイル−フェニル
）−β−Ｄ−グルコピラノシル］26−抱合体 例１ｂ）に記載されているものと同様の反応実施により例２２ｈ）からの表題
化合物４．０ｇ（０．１７ミリモル、遊離のアミノ官能基４．４２ミリモルに相
応）と、例２５ａ）からの表題化合物１０．９２ｇ（２３．０ミリモル）との反
応により、上記の表題化合物４．８６ｇ（理論値の８０．５％、使用されるポリ
アミンに対する）が無色の凍結乾燥物として得られる。
【０３８１】 元素分析（無水の物質として計算）： 計算値：Ｃ４６．１９、Ｈ５．９５、Ｎ９．５８、Ｓ２．８２、Ｇｄ９．８７、
測定値：Ｃ４６．３０、Ｈ５．９０、Ｎ９．６９、Ｓ２．６６、Ｇｄ９．７８。
【０３８２】 例２６ 静脈内注射後のリンパ節富化 例２からの表題化合物［６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−ＤＴＰＡ） 38 −［１−（４−チオウレイドフェニル）−α−Ｄ−マンノピラノシル］26−抱
合体］をラットにおいて体重１ｋｇあたりＧｄ２００マイクロモルの投与量で注
射する。物質適用後に種々の時点で単核食細胞系（ＭＰＳ；肝臓、脾臓、腸間膜
および末梢リンパ節）の組織中でのＧｄ−濃度をＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定す
る。
【０３８３】
【表１】
【０３８４】 Ｇｄ−濃度の増加はリンパ節で最も顕著である。すでに注射１時間後からリン
パ節中のＧｄ−絶対濃度は、肝臓および脾臓中よりも明らかに高い。該物質はす
べてのリンパ節群において同じように良好に富化する。というのもＧｄ−濃度は
腸間膜および末梢リンパ節に均一に分散するからである。従って該物質、ならび
にここに記載されている本発明による物質のその他の物質のすべてのリンパ節群
における物質富化の目的は満足される。注射後２４時間のリンパ節中での極めて
高いＧｄ−濃度ならびに本発明による物質（Ｒ1（水中）＝１７．０Ｌ／ミリモ ル*ｓｅｃ）の極めて高い緩和率に基づいて、この物質での静脈内ＭＲ−リンパ 管造影のために極めて少量の投与量（≧Ｇｄ１０マイクロモル／ｋｇ）で作業す
ることも可能である。
【０３８５】 例２７ 静脈内注射後のＭＲ画像 例２４からの表題化合物［６４ｅｒ−ＤＳＭ−ポリアミン−（Ｇｄ−Ｇｌｙ−
Ｍｅ−ＤＯＴＡ−アミド］38−［１−Ｏ−（４−チオウレイド−テトラエチレン
グリコイル−フェニル）−α−Ｄ−マンノピラノシル］26−抱合体を、ラット中
で体重ｋｇあたりＧｄ２００マイクロモルの投与量で注射する。信号の影響を体
外での種々のリンパ節群において調査する。
【０３８６】 ラットにおける、例２４からの表題化合物２００マイクロモルの静脈内適用後
、寒天に埋め込まれたリンパ節群のＴ１で数値決定された体外ＭＲ画像（ＳＥ４
００／１５）（図１および２） 造影においても本発明による物質の静脈内ＭＲリンパ管造影に対する適性は明
らかになる。というのもすべての調査されたリンパ節群において注射後２４時間
で明らかな強化を観察することができるからである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラットにおける例２４からの表題化合物の静脈内適用後の寒天に埋め込まれた
リンパ節群の体外ＭＲ画像を表す図
【図２】 ラットにおける例２４からの表題化合物の静脈内適用後の寒天に埋め込まれ
たリンパ節群の体外ＭＲ画像（２４時間後）を表す図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｆ 20/42 Ｃ０８Ｆ 20/42 Ａ６１Ｋ 49/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベルント ラデューヒェル ドイツ連邦共和国 ベルリン ゴランツシ ュトラーセ 132 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン ドイツ連邦共和国 ベルリン ヴェストホ ーフェナー ヴェーク 23 (72)発明者 ディートマール ベルンドルフ ドイツ連邦共和国 ホーエン ノイエンド ルフ アイヒェンアレー 42 アー (72)発明者 ベルント ミッセルヴィッツ ドイツ連邦共和国 グリーニッケ ハット ヴィッヒシュトラーセ 61 Ｆターム(参考） 4C057 BB03 BB04 BB07 CC01 4C085 HH03 HH05 HH07 KB78 KB79 LL03 4C090 AA02 BA52 BA53 BA97 BB04 BB11 BB12 BB13 BB14 BB18 BB26 BB53 BB54 BB62 BB92 DA23

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 その分枝がビニルシアニド単位からなるアミノ基含有樹状ポ
    リマー、金属イオン含有の信号を与える基およびモノサッカリドまたはオリゴサ
    ッカリドならびに場合により無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミ
    ノ酸アミドのカチオンからなる抱合体。
  2. 【請求項２】 一般式Ｉ： Ｐ（Ｋ）m（Ｌ−Ｚ）n （Ｉ） ［式中、 Ｐは、（ｎ＋ｍ）がそれぞれ水素原子１つ減少しているアミノ基ｋ個を有して
    いる樹状ポリマーを表し、その分枝はビニルシアニド単位からなっており、その
    際（ｎ＋ｍ）≦ｋであるべきであり、 ｎおよびｍは、それぞれ１〜１４９の整数を表し、 ｋは、１２〜１５０の数を表し、 Ｋは、金属イオン含有の信号を与える基を表し、 Ｌは、リンカーを表し、かつ Ｚは、ヒドロキシル基１つ減少しているモノサッカリドまたはオリゴサッカリ
    ドを表す］ により構成されている、請求項１記載の抱合体。
  3. 【請求項３】 信号を与える基（Ｋ）およびＬを介して結合しており、それ
    ぞれヒドロキシル基１つ減少しているモノサッカリドまたはポリサッカリド（Ｚ
    ）の合計（ｎ＋ｍ）が、ポリマー中に含有されているアミノ基の数ｋと同じであ
    る、請求項２記載の一般式Ｉの抱合体。
  4. 【請求項４】 ｋが、３２または６４の数を表す、請求項３記載の抱合体。
  5. 【請求項５】 Ｐは、（ｎ＋ｍ）がそれぞれ水素原子１つ減少しているアミ
    ノ基ｋ個を有している樹状のポリマーを表し、その分枝がアクリルニトリルまた
    はメタクリルニトリルから構成されている、請求項２記載の一般式Ｉの抱合体。
  6. 【請求項６】 信号を与える基Ｋとして、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖま
    たはＶＩ： 【化１】 【化２】 ［式中、 Ｒ1は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４ ２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、 Ｒ2は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニ ル基またはベンジル基を表し、 Ｖは、 【化３】 の基を表し、その際、 ｏは、０〜１０の数を表し、 ｐおよびＩは、それぞれ０または１の数を表すが、ただしｐは、Ｉが数１を表
    す場合にのみ数１を表し、 Ｔ1は、−ＮＨＣＳ−または−ＣＯ−基を表し、 Ｕは、−ＣＨＲ3−ＣＯＮＲ3−Ｍ1−または−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｍ2−基 を表し、その際、Ｒ3は相互に無関係にＲ2の意味するものを表すか、または基−
    ＣＨ2−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨを表し、かつＭ1およびＭ2は、それぞれフェニレ ン基または直鎖状、分枝鎖状、飽和もしくは不飽和Ｃ1〜Ｃ20−アルキレン鎖を 表し、これは１〜５個の（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨ、１〜５個のＯＲ2基または１〜 ８個の酸素原子により置換されていてもよく、１〜２個の−ＮＨ−、１〜２個の
    −Ｃ（＝ＮＨ）−、１〜５個の−ＣＯＮＲ3−、１〜５個の−ＮＲ3ＣＯ−、１〜
    ２個のフェニレン基または１〜２個のフェニレンオキシ基を有するが、ただしそ
    の際、基Ｒ1の少なくとも２個は、上記の原子番号の元素の金属イオン等価物を 表す］の基からなるキレート錯体を含有している、請求項２記載の一般式Ｉの抱
    合体。
  7. 【請求項７】 Ｍ1が基： 【化４】 α−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）6−β、α−（ＣＨ2）5−β を表し、その際αは基−ＣＯＮＲ3への結合箇所およびβはＴ1への結合箇所を表
    す、請求項１記載の抱合体。
  8. 【請求項８】 Ｍ2が基： 【化５】 を表し、その際αは、基−ＣＨ（ＯＨ）−への結合箇所およびβはＴ1への結合 箇所を表す、請求項６記載の抱合体。
  9. 【請求項９】 モノサッカリドとして、それぞれピラノース型もしくはフラ
    ノース型で存在しているヘキソース、ペントースまたはＮ−アセチル−ノイラミ
    ン酸、またはこれらの誘導体を含有している、請求項１記載の抱合体。
  10. 【請求項１０】 モノサッカリドとして、ピラノース型で存在しているヘキ
    ソースまたはその誘導体を含有している、請求項１記載の抱合体。
  11. 【請求項１１】 モノサッカリドが、２−アミノ−２−デオキシ−、Ｎ−ア
    セチル−２−アミノ−２−デオキシ−、６−デオキシ−、２−デオキシ−、５−
    カルボキシ−または１−アミノ−１−デオキシ−誘導体として存在している、請
    求項９記載の抱合体。
  12. 【請求項１２】 請求項９記載のモノサッカリドから構成されたオリゴサッ
    カリドを含有している、請求項１記載の抱合体。
  13. 【請求項１３】 Ｚが、Ｃ−１−原子のところでヒドロキシル基１つ減少し
    たモノサッカリドまたはオリゴサッカリドを表す、請求項２記載の一般式Ｉの抱
    合体。
  14. 【請求項１４】 Ｚが、Ｃ−２−原子のところでヒドロキシル基１つ減少し
    たモノサッカリドまたはオリゴサッカリドを表す、請求項２記載の一般式Ｉの抱
    合体。
  15. 【請求項１５】 Ｌが、基Ｔ2−Ｍ3−Ｘを表し、その際、Ｍ3は直接結合を 表すか、またはＭ1に関して記載したものを表し、Ｔ2は−ＮＨＣＳ基、−Ｃ（＝
    ＮＨ）基、−ＣＨ2基またはＣＯ基を表し、かつＰに結合し、Ｘは、ＮＨ、ＣＯ 、ＯおよびＳを表し、かつＺに結合する、請求項２記載の一般式Ｉの抱合体。
  16. 【請求項１６】 Ｍ3が直接結合を表すか、または基： 【化６】 γ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−（ＣＨ2）3−δ を表し、その際γはＸへの結合箇所を表し、かつδはＴ2への結合箇所を表す、 請求項１５記載の抱合体。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の一般式Ｉ： Ｐ（Ｋ）m（Ｌ−Ｚ）n （Ｉ） ［式中、 Ｐは、（ｎ＋ｍ）がそれぞれ水素原子１つ減少しているアミノ基ｋ個を含有し
    ている樹状ポリマーを表し、その分枝はビニルシアニド単位から製造されており
    、その際（ｎ＋ｍ）≦ｋであるべきであり、 ｎおよびｍは、それぞれ１〜１４９の整数を表し、 ｋは、１２〜１５０の数を表し、 Ｋは、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ： 【化７】 【化８】 （式中、 Ｒ1は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４ ２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、 Ｒ2は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニ ル基またはベンジル基を表し、 Ｖは、 【化９】 の基を表し、その際、 ｏは、０〜１０の数を表し、 ｐおよびＩは、それぞれ０または１の数を表すが、ただしｐは、Ｉが数１を表
    す場合にのみ数１を表し、 Ｔ1は、−ＮＨＣＳ−基または−ＣＯ−基を表し、 Ｕは、−ＣＨＲ3−ＣＯＮＲ3−Ｍ1−基または−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｍ2− 基を表し、その際、Ｒ3は相互に無関係にＲ2の意味するものを表すか、または基
    −ＣＨ2−（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨを表し、かつＭ1およびＭ2は、それぞれフェニ レン基または直鎖状、分枝鎖状、飽和もしくは不飽和Ｃ1〜Ｃ20−アルキレン鎖 を表し、これは１〜５個の（ＣＨ2）o−ＣＯＯＨ、１〜５個のＯＲ2基または１ 〜８個の酸素原子により置換されていてもよく、１〜２個の−ＮＨ−、１〜２個
    の−Ｃ（＝ＮＨ）−、１〜５個の−ＣＯＮＲ3−、１〜５個のＮＲ3ＣＯ−、１〜
    ２個のフェニレン基または１〜２個のフェニレンオキシ基を有していてもよいが
    、ただしその際、基Ｒ1の少なくとも２個は、上記の原子番号の元素の金属イオ ン等価物を表す）からなるキレート錯体のための磁性金属イオン含有の信号を与
    える基を表し、 Ｌは、リンカーを表し、かつ Ｚは、ヒドロキシル基１つ減少しているモノサッカリドまたはオリゴサッカリ
    ドを表す］の抱合体の製造方法において、 ａ）一般式ＶＩＩ： Ｐ（Ｋ′）m （ＶＩＩ） ［式中、 Ｋ′は、一般式ＩＩ′、ＩＩＩ′、ＩＶ′、Ｖ′またはＶＩ′： 【化１０】 【化１１】 （式中、 Ｒ1′は、相互に無関係に水素原子、酸保護基または原子番号２０〜２９、３ ９、４２、４４もしくは５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、かつ Ｒ2、Ｖ、ｏ、ｐ、ＴおよびＵは、上記のものを表す）の基を表す］、 Ｌ*−Ｚ′ （ＶＩＩＩ） ［式中、 ｎ′＝１〜３個のｎ、 Ｚ′は、Ｚに関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｚ中に場合により
    含有されているカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基は保護されていても
    よく、 Ｌ*は、基Ｔ2′−Ｍ3′−Ｘを表し、その際、 Ｔ2′は、−ＮＣＳ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｆｇ−基を
    表し、その際、 Ｆｇは、 【化１２】 Ｒ4が直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル鎖を表す−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4を
    表し、 Ｍ3′は、Ｍ3に関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｍ3に場合によ り含有されているカルボキシ基は保護されていてもよく、かつ Ｘは、ＮＨ、ＣＯ、ＯおよびＳを表す］のポリマー錯体（形成剤）の抱合体、
    または ｂ）一般式ＩＸ： Ｐ（Ｌ′−Ｚ′）n （ＩＸ） ［式中、 Ｌ′は、Ｌに関して記載したものを表すが、しかしその際、Ｌ中に場合により
    含有されているカルボキシ基は保護されていてもよく、かつ Ｐ、Ｚ′およびｎは、上記のものを表し、 その際、ｍ′個の錯体または錯形成剤Ｋ*を有し、その際ｍ′＝１〜３個のｍ であり、かつＫ*は、一般式 【化１３】 【化１４】 （式中、 Ｒ1′、Ｒ2、Ｖ、ＵおよびＦｇは、上記のものを表し、かつ Ｔ1′は、−ＮＣＳ、−ＣＯ−Ｆｇ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＣＨ3または−ＣＨＯを
    表す）の化合物を表す］のポリマーサッカリド抱合体、または ｃ）一般式Ｘ： Ｐ−（Ｈ）k （Ｘ） ［式中、 Ｐおよびｋは、上記のものを表す］のポリマー を、ワンポット反応において、一般式ＶＩＩＩ： Ｌ*−Ｚ′ （ＶＩＩＩ） ［式中、 ｎ′、Ｌ*およびＺ′は、上記のものを表し、その際ｍ′個の錯体または錯形 成剤Ｋ*を有し、その際Ｋ*は、一般式： 【化１５】 【化１６】 （式中、ｍ′、Ｒ1′、Ｒ2、Ｖ、Ｔ1′、ＵおよびＦｇは上記のものを表す）の 化合物を表す］のｎ′のモノサッカリドまたはオリゴサッカリドと反応させ、そ
    の際場合により必要とされる金属イオンの導入を、場合により必要とされる保護
    基の分離の前または後で行うが、ただしその際、Ｒ1′が保護基を表す場合、該 基は金属イオンの導入前に分離するべきであることを特徴とする、請求項１記載
    の一般式Ｉの抱合体の製造方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の抱合体少なくとも１種を、場合により製剤
    学で通例の添加剤と共に含有する医薬品。
  19. 【請求項１９】 ＮＭＲ造影のための、請求項１記載の抱合体少なくとも１
    種を、場合により製剤学で通例の添加剤と共に含有する診断薬。
  20. 【請求項２０】 ＮＭＲリンパ管造影法のために使用する、請求項１９記載
    の診断薬。
  21. 【請求項２１】 レントゲン診断法のための、請求項１記載の抱合体少なく
    とも１種を、場合により製剤学で通例の添加剤と共に含有する診断薬。
  22. 【請求項２２】 放射線診断法および放射線治療のための、請求項１記載の
    抱合体少なくとも１種を、場合により製剤学で通例の添加剤と共に含有する診断
    薬。
  23. 【請求項２３】 ＮＭＲ診断法のための診断薬を製造するための請求項１記
    載の生理学的に認容性の抱合体少なくとも１種の使用。
  24. 【請求項２４】 ＮＭＲリンパ管造影法のための診断薬を製造するための請
    求項１記載の生理学的に認容性の抱合体少なくとも１種の使用。
  25. 【請求項２５】 請求項１８記載の医薬品を製造するための方法において、
    水または生理食塩水中に溶解しているか、または懸濁している抱合体を、場合に
    より製剤学で通例の添加剤と共に腸内または非経口投与に適切な形にすることを
    特徴とする、請求項１８記載の医薬品の製造方法。
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