JP3179092B2 - 錯生成リガンドを含有するカスケードポリマー、その製造方法および該カスケードポリマーを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、特許請求の範囲に記載された対象、つまり
新規カスケードポリマー錯生成体および錯体、これらの
化合物を含有する医薬、診断および治療における該錯体
の使用ならびにこれらの化合物および医薬の製造方法に
関する。

［従来の技術］ マグネビスト（GdDTPA/dimeglumin）は、核スピン断
層像法（MRI＝磁気共鳴画像診断）用の最初の登録され
た造影剤である。このものは、殊に病理学領域（たとえ
ば炎症、腫瘍等）の診断に好適である。この化合物は、
静脈内注射後に腎臓を経由して排泄され；腎外性排泄は
実際に観察されない。

マグネビスト（Magnevist）の１つの欠点は、静脈内
適用後血管と間質組織との間で均一に分配されることで
ある。従って、マグネビスト適用の際、血管を囲りの間
質組織に対して区別することは不可能である。

殊に血管の画像診断用には、専ら血管内に分配される
造影剤が望ましい。かかる血液プール剤は、核スピン断
層像法を用いて血液灌流の良好な組織を血液灌流の劣悪
な組織と区別し、従って虚血を診断することが可能であ
る。組織造影剤を適用する場合、梗塞した組織もその虚
血に基づき周りの健全な組織または虚血組織と区別する
ことができる。これは、たとえば心臓梗塞を虚血と識別
することが問題である場合にとくに重要である。

従来、心臓血管病（この疾病は西側工業国における極
めて頻繁に起きる死因である）の疑のある患者の多く
は、発病期の診断検査を受けねばならない。血管造影に
おいては、現在なかんずくヨウ素含有造影剤を用いるＸ
線診断が使用される。これらの検査は種々の欠点を伴な
っている：検査は放射線障害の危険ならびになかんずく
ヨウ素含有造影剤が、NMR造影剤と比べて非常に高い濃
度で使用しなければならないことから来る不都合および
負担と結合している。

従って、血管を標識することのできるNMR造影剤（血
液プール剤）の需要が生じる。これらの化合物は、良好
な認容性および高い有効性（MRIの場合信号強さの大き
い向上）によってすぐれている。

これらの問題の少なくとも一部を、高分子または生体
分子に結合している錯生成体の使用によって解決する試
みは、従来成功が極めて制限されていた。

たとえば、ヨーロッパ特許出願第88695号および第150
884号に記載されている錯体中の常磁性中心の数は満足
な画像形成には十分ではない。

必要な金属イオンの数を高分子中へ錯生成単位を数回
導入することによって大きくする場合、これはこの高分
子の親和性および／または特異性の許容できない被害と
結合している（“J.Nucl.Med."、第24巻、第1158頁（19
83年））。

高分子は一般に血管造影用造影剤として適当である。
しかし、アルブミンGdDTPA（“Radiology"、1987巻；第
162頁；第205頁）はたとえばネズミにおける静脈内注射
から24時間後に、肝臓組織内に、用量のほとんど30％に
達する濃度増加を示す。さらに、24時間後に、用量の20
％しか排泄されない。

高分子ポリリシンGdDTPA（ヨーロッパ特許出願公告第
233619号）も、同様に血液プール剤として適当であるこ
とが証明された。しかし、この化合物は製造に制約され
て種々の大きさの分子の混合物からなる。ネズミにおけ
る排泄実験において、この高分子は不変に腎臓による糸
球体濾過によって排泄されることを示すことができた。
合成に制約されて、ポリリシンGdDTPAは、糸球体濾過の
際に腎臓の毛細管を通過できず、ひいては身体内に残留
する程度に大きい高分子をも含有しうる。

炭水化物、たとえばデキストランをベースとする高分
子造影剤も記載されている（ヨーロッパ特許出願公告第
326226号）。これらの化合物の欠点は、これらがたいて
い信号増強性の常磁性陽イオンを4.6％有するにすぎな
い点にある。

［発明が解決しようとする課題］ 従って、なかんずく血管疾病を認識し、場所を確認す
るための、上述した欠点を有しない新規診断剤を提供す
るという課題が生じた。

［発明を達成するための手段］ ところで、錯生成リガンドを備える、窒素含有カスケ
ードポリマー、原子番号21〜29、39、42、44または57〜
83の元素のイオン、ならびに場合により無機および／ま
たは有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオ
ンからなる錯体は意外にも、上述した欠点を示すことな
く、NMR診断剤およびＸ線診断剤の製造に好適であるこ
とが見出された。

本発明によるポリマーは一般式Ｉによって記載するこ
とができる： ［式中、Ａは基礎多重度（Basismultiplizitaet）ｂの
窒素含有カスケード核を表わし、 Ｓは再生単位（Reproduktionseinheit）を表わし、 Ｎは窒素原子を表わし、 Z¹およびZ²は第１ないし最後から２番目の世代に対し
てそれぞれ を表わし、これに反して最後の世代に対して Z¹は水素原子、場合により１〜３個のカルボキシル
基、１〜３個のスルホン酸基、１〜５個のヒドロキシ基
および／または１〜３個の酸素原子を有するC₁〜C₁₀ア
ルキル基、C₂〜C₁₀アシル基またはC₁〜C₁₀アルキルスル
ホニル基を表わすか、または錯生成体ないしは錯体の残
基Ｋを表わし、 Z²は96〜100％が錯生成体ないしは錯体の残基Ｋを表
わし、４〜０％がＶ′を表わし、ここでＶ′は結局１個
の官能基またはこの官能基を介して結合している生体分
子または高分子を有する残基Ｖを表わし、この場合Ｖは
場合によりイミノ基、フェニレン基、フェニレンオキシ
基、フェニレンイミノ基、アミド基、ヒドラジド基、ウ
レイド基、チオウレイド基、カルボニル基、エステル
基、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を含
有する、場合によりヒドロキシ基、メルカプト基、イミ
ノ基、エポキシ基、オキソ基、チオキソ基および／また
はアミノ基によって置換された直鎖、枝分れ、飽和また
は不飽和のC₁〜C₂₀アルキレン基を表わし、 ｂは１〜50の数字を表わし、 ｓは１〜３の数字を表わし、その際再生単位Ｓはたん
に１つの世代に対しては同じでなければならない。場合
によりZ¹およびZ²の表わす錯体（錯生成体）の残基も、
同じであってはならない。

Z¹の表わすアルキル基は、アシル基およびアルキルス
ルホニル基の例としては次のものが挙げられる： −CH₂COOH;−（CH₂）₂COOH;−CH（COOH）CH₂COOH;−C
H₂−CH（COOH）CH₂OH;−CH₂SO₃H;−（CH₂）₂SO₃H;−COC
H₃;−COCH₂OH;−COCHOHCH₂OH;−COCH₂O−CH₂COOH;−CO
（CHOH）₄CH₂OH;−COCH₂COOH;−CO（CH₂）₂COOH;−CO
（CH₂）₃COOH;−CO（CH₂）₄COOH;−COCHOHCOOH;−CO（C
HOH）₂COOH;−COCH₂CHOHCH₂COOH;−SO₂CH₂COOH;−SO
₂（CH₂）₂COOH;−SO₂CH₃。

カスケード核Ａとしては次のものが適当である： 窒素原子、 上記式中 R²、R³およびR⁴はそれぞれ互いに独立に共有結合また
は （CH₂）_ｋ−（C₆H₄）_ｒ−（CH₂）_ｌ−Ｎを表わし ｇは２、３、４または５の数字を表わし、 ｔは１、２、３、４、５、６、７または８の数字を表
わし、 ＷはCH、CH₂、NHまたは窒素原子を表わし、 C₁は（CH₂）_ｋ−Ｎを表わし、 C₂、C₃、C₄およびC₅はそれぞれ独立に水素原子または
（CH₂）_ｆ−Ｎを表わし、 ｊは６、７または８の数字を表わし、 Y¹およびY²はそれぞれ互いに独立に水素原子、CH₂−C
H（OH）−CH₂Nまたは （CH₂）_ａ−Ｎを表わし Y³は窒素原子、 Ｏ−CH₂−CH（OH）−CH₂NまたはＯ−（CH₂）_ｇ−Ｎ
を表わし、 は単結合または二重結合を表わす、ただしY³が窒素原子
を表わす場合、Y¹およびY²は水素を表わすものとする。

窒素原子はカスケード核の最も簡単な場合であり、第
１内側層（世代［Generation］１）中の窒素原子の３つ
の結合（基礎多重度ｂ＝３）は、それぞれ１〜３個の末
端NH₂基（ｓ＝１〜３）を有する３つの再生単位Ｓによ
って占められている（ないしは基礎になるカスケードス
ターター（Kaskadenstarter）アンモニアの３つの水素
原子は３つの単位Ｓによって置換されている）。再生単
位ＳがたとえばNH₂基（ｓ＝１）を含有する場合、この
世代の再生多重度は2s＝２である。次の反応において導
入される、再生単位Ｓの第２層（世代２）（Ａ＝窒素原
子、ｓ＝１である上記の例においては６つの結合を占有
する）は、第１世代の再生単位Ｓと同じである必要はな
い。最大10、とくに２〜６世代後、最外層の末端窒素原
子は最後の世代のZ¹およびZ²につき記載したように置換
されている。

もう１つの望ましいカスケードスターターＡ（Ｈ）ｂ
としては、なかんずく次のものが挙げられる： トリス（アミノエチル）アミン（ｂ＝６）； トリス（アミノプロピル）アミン（ｂ＝６）； ジエチレントリアミン（ｂ＝５）； トリエチレンテトラミン（ｂ＝６）； テトラエチレンペンタミン（ｂ＝７）； H₂N−CH₂−C₆H₄−CH₂−NH−CH₂−C₆H₄−CH₂−NH₂（ｂ
＝５）； 1,3,5−トリス（アミノメチル）ベンゾール（ｂ＝
６）； 2,4,6−トリス（アミメチル）−ピリジン（ｂ＝
６）； 1,4,7−トリアザシクロノナン（ｂ＝３）； 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（ｂ＝４）； 1,4,7,10,13−ペンタアザシクロペンタデカン（ｂ＝
５）； 1,4,8,11−テトラアザシクロテトラドデカン（ｂ＝
４）； 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28−デカンアザシクロトリ
アコンタン（ｂ＝10）； 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサアミノ−6,6′,
6″,6,6′,6″−ヘキサデオキシ−α−シクロデ
キストリン（ｂ＝12）； 6,6′,6″,6,6′,6″,6−ヘプタアミノ−
6,6′,6″,6,6′,6″,6−ヘプタデオキシ−
β−シクロデキストリン（ｂ＝14）； 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサン−（１−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリ
ン−ヘキサエーテル（ｂ＝12）； 2,2′,2″,2,2′,2″,6,6′,6″,6,6′,
6″−ドデカ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−プロ
ピル）−α−シクロデキストリン−ドデカエーテル（ｂ
＝24）。

再生単位Ｓは式： によって定められ、式中αおよびβはそれぞれ水素原子
または（CH₂）_ｏを表わし、 γは（CH₂）_ｆを表わし、 ｆは１、２、３、４または５の数字を表わし、かつ ｏは0,1,2,3,4又は５の数字を表わし、ｌとｏは同時
に数字０を表わしてはならない、 ｒは０または１の数字を表わす。

望ましい再生単位Ｓは次のものである： 錯体（生成体）残基Ｋには、一般式I A、I BおよびI C
によって記載される： 上記式中 ｎおよびｍはそれぞれ０、１、２、３または４の数字
を表わし、この場合ｎおよびｍは４よりも大きくなく ｋは１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｌは０、１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｑは０、１または２の数字を表わし、 ＵはCH₂XまたはＶを表わし、 Ｘは互いに独立にそれぞれ残基−COOHまたはＶを表わ
し、この場合分子Ｖ′を含有する場合、置換基Ｘの少な
くとも0.1％はＶを表わし、 Ｂ、ＤおよびＥは、同じかまたは異なり、それぞれ基
−（CH₂）_ａ（ａは２、３、４または５の数字を表わ
す）を表わし、 R¹はＶまたは水素原子を表わす、ただしR¹は、Ｕが同
時にCH₂Xを表わすときだけＶを表わし、Ｕは、同時にR¹
が水素原子を表わすときだけＶを表わし、ならびに所望
の場合にはCOOH基の一部はエステルおよび／またはアミ
ドとして存在するものとする。

錯生成体残基Ｋの例としては、エチレンジアミンテト
ラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、トランス−
1,2−シクロヘキサンジアミンテトラ酢酸、1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸、1,4,7−トリア
ザシクロノナン−トリ酢酸、1,4,8,11−テトラアザテト
ラデカンテトラ酢酸、1,5,9−トリアザシクロドデカン
トリ酢酸、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカントリ酢
酸および3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9,3,1］−ペ
ンタデカ１（15）,11,13−トリエントリ酢酸が挙げら
れ、これらは（それぞれｋに含まれている）カルボニル
基（I A;I BおよびI C（同時にR¹が水素原子を表わす）
を介して、または（Ｖに含まれている、−ＵおよびR¹の
定義参照）炭素原子（I BおよびI C、同時にＵがCH₂Xを
表わす場合）を介して、カスケードポリマーの最後の世
代の末端NH₂基に結合している。所望の場合には、カル
ボン酸の一部はエステルおよび／またはアミドとして存
在しうる。

最後の世代のZ²としては、４％の割合までＶ′も存在
しうる。

本発明による薬剤がNMR診断における使用に定められ
ている場合には、錯塩の中心イオンは常磁性でなければ
ならない。これは、殊に原子番号21〜29、42、44および
58〜70の元素の２価および３価のイオンである。適当な
イオンは、たとえばクロム（III）イオン、マンガン（I
I）イオン、鉄（II）イオン、コバルト（II）イオン、
ニッケル（II）イオン、銅（II）イオン、プラセオジム
（III）イオン、ネオジム（III）イオン、サマリウム
（III）イオンおよびイッテルビウム（III）イオンであ
る。その非常に強い磁気モーメントのため、殊に望まし
いのはガトリニウム（III）イオン、テルビウム（III）
イオン、ジスプロシウム（III）イオン、ホルミウム（I
II）イオン、エルビウム（III）イオンおよび鉄（III）
イオンである。

本発明による医薬がＸ線診断における使用に定められ
ている場合には、中心イオンは、Ｘ線の十分な吸収を得
るため、原子番号の高い元素から誘導されねばならな
い。この目的のために、原子番号21〜29、39、42、44、
57〜83の間の元素の中心イオンを有する生理的に認容性
の錯塩を含有する診断剤が適当であることが見出され
た；これはたとえばランタン（III）イオンおよびラン
タニド系列の上部のイオンである。

本発明によるカスケードポリマー錯体は、上記原子番
号の元素の少なくとも５つのイオンを含有する。

Ｖの表わすアルキレン基ならびにＲおよびＲ′（後記
参照）の表わすアルキル基は、直鎖、枝分れ、環状、脂
肪族、芳香族または芳香脂肪族であってもよくかつ20個
までの炭素原子を有することができる。直鎖のモノない
しはデカメチレン基ならびにC₁〜C₄アルキレンフェニル
基が望ましい。明らかにするため、次のアルキレン基が
例として挙げられる： ［上記式中R⁺およびR^yは天然アミノ酸残基を表わす］； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−（CH₂）_２−NHCS−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−NHCS−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）
₂NHCS−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−（CH₂）_２−NH−CO−CH
−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−C₆H₄−NHCS−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−C₆H₄−NHCO−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−CH₂−C₆H₄−NHCS−； −CH₂−Ｏ−C₆H₄−CH₂−； −CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−C₆H₄−CH₂−； −Ｃ（＝NH）−Ｏ−C₆H₄−CH₂−； −（CH₂）_４−NH−CO−CH₂−Ｏ−C₆H₄−CH₂−； −（CH₂）_４−NH−CH₂−CH（OH）−CH₂−Ｏ−C₆H₄−C
H₂− −（CH₂）_３−Ｏ−C₆H₄−CH₂−； −CH₂−CO−NH−（CH₂）_３−Ｏ−CH₂−； −CH₂−CO−NH−NH−；−CH₂−CONH−（CH₂）_２−； −CH₂−CO−NH−（CH₂）₁₀−； −CH₂−CONH−（CH₂）_２−Ｓ−； −（CH₂）_４−NH−CO−（CH₂）_８−； −CH₂−CO−NH−（CH₂）_３−NH−； −（CH₂）_３−NH−基、 Ｖ″アルキレン基の末端に存在する望ましい官能基
は、たとえばマレイミドベンゾイル基、３−スルホマレ
イミドベンゾイル基、４−（マレイミドメチル）−シク
ロヘキシルカルボニル基、４−［３−スルホ−（マレイ
ミドメチル）−シクロヘキシル−カルボニル基、４−
（ｐ−マレイミドフェニル）−ブチリル基、３−（２−
ピリジルジチオ）プロピオニル基、メタクリロイル−
（ペンタメチレン）アミド基、ブロムアセチル基、ヨー
ドアセチル基、３−ヨードプロピル基、２−ブロムメチ
ル基、３−メルカプトプロピル基、２−メルカプトエチ
ル基、フェニレンイソチオシアネート基、３−アミノプ
ロピル基、ベンジルエステル基、エチルエステル基、ｔ
−ブチルエステル基、アミノ基、C₁〜C₆アルキルアミノ
基、アミノカルボニル基、ヒドラジド基、ヒドラジドカ
ルボニル基、マレイミド基、メタクリルアミド基、メタ
クリロイルヒドラジノカルボニル基、マレイミドアミド
カルボニル基、ハロゲノ基、メルカプト基、ヒドラジノ
トリメチレンヒドラジノカルボニル基、アミノジメチレ
ンアミドカルボニル基、ブロムカルボニル基、フェニレ
ンジアゾニウム基、イソチオシアネート基、セミカルバ
ジド基、チオセミカルバジド基、イソシアネート基であ
る。

明らかにするため、若干の置換された基を挙げる： 上記式中ＲおよびＲ′は同じかまたは異なり、それぞれ
水素原子、飽和または不飽和の、場合によりフェニル基
により置換されたC₁〜C₂₀アルキル基またはフェニル基
を表わす。

残りの酸の水素原子、つまり中心イオンによって置換
されていない水素原子は、場合により全部または部分的
に、無機塩基および／または有機塩基またはアミノ酸の
陽イオンによって置換されていてもよい。相応する酸基
も、全部または部分的にエステルまたはアミドに変えら
れていてもよい。

適当な無機陽イオンは、たとえばリチウムイオン、カ
リウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン
および殊にナトリウムイオンである。有機塩基の適当な
陽イオンは、なかんずく第一、第二または第三アミン、
たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モル
ホリン、グルカミン、N,N−ジメチルグルカミンおよび
殊にＮ−メチルグルカミンの陽イオンである。アミノ酸
の適当な陽イオンは、たとえばリシン、アルギニンおよ
びオルニチンの陽イオンならびにさもなくば酸性または
中性アミノ酸のアミドである。

適当なエステルは、とくにC₁〜C₆アルキル基を有する
ものであり；たとえばメチル基、エチル基および第三ブ
チル基が挙げられる。

カルボン酸基が少なくとも部分的にアミドとして存在
する場合には、第三アミドが望ましい。残基としては、
場合により１〜３個のヒドロキシ基またはC₁〜C₄アルコ
キシ基によって置換されている、Ｃ原子５個までを有す
る飽和、不飽和、直鎖または枝分れ鎖または環状の炭化
水素基が挙げられる。たとえば、メチル基、エチル基、
２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）−エチル基、１−（ヒドロキシメチル）
−エチル基、プロピル基、イソプロペニル基、２−ヒド
ロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、2,3−
ジヒドロキシプロピル基、ブチル基、イゾブチル基、イ
ソブテニル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキ
シブチル基、４−ヒドロキシブチル基、２−、３−およ
び４−ヒドロキシ−２−メチルブチル基、２−および３
−ヒドロキシイソブチル基、2,3,4−トリヒドロキシブ
チル基、1,2,4−トリヒドロキシブチル基、ペンチル
基、シクロペンチル基および２−メトキシエチル基が挙
げられる。アミド基は、アミド窒素の影響下に形成した
複素環状５員または６員環であってもよい。たとえば次
のものが挙げられる：ピロリジニル環、ピペリジル環、
ピラゾリジニル環、ピロリニル環、ピラゾリニル環、ピ
ペラジニル環、モルホリニル環、イミダゾリジニル環、
オキサゾリジニル環、チアゾリジニル環。

本発明による化合物は、頭初に述べた望ましい性質を
有する。該化合物は、それの使用に必要な多数の金属イ
オンを錯体中に安定に結合して含有する。該化合物は、
血管内でのみ分配され、従ってこの血管を核スピン断層
像法を用いて標識することができる。

本発明による化合物の認容性は、マグネビストに比し
て少なくとも３倍良好である（例８のネズミのLD₅₀静脈
内:30mmol/kg;マグネビスト：10）。

血管の損傷および心臓血行障害のような副作用に責任
のあるモル滲透圧の値は、マグネビストに比べて明らか
に減少している（例8:0.46［osmol/kg］、マグネビスト
1.96［osmol/kg］、0.5mol/ 37℃）。

MRIにおける撮像の尺度を表わす弛緩性の値は驚異的
に大きく、信号増強度は、たとえば例８の化合物の場合
にマグネビストに比べて４倍増大することができる。

既述したように、たいてい信号増強の常磁性陽イオン
を4.6％しか有しない炭水化物、たとえばデキストラン
をベースとする高分子造影剤（ヨーロッパ特許出願、公
告番号第326226号）と比べて、本発明によるポリマー錯
体は、15％以上の常磁性陽イオンの含量を有する。従っ
て、本発明による高分子は１分子あたり極めて高い信号
増強を惹起し、これは同時に、核スピン断層像法に必要
な用量が炭水化物をベースとする高分子造影剤に比して
著しく小さい結果となる。

本発明によるポリマー錯体を用いると、高分子を単一
に定義された分子量を有するように構成しかつ製造する
ことができる。分子の大きさが正確に定義しうるかかる
高分子造影剤は従来入手できなかった。従って、高分子
の大きさを、該高分子が血管を極めて緩慢に去ることが
できるために十分に大きいが、同時に腎臓の毛細管（大
きさ300〜800Å）をなお通過しうるのに十分に小さいよ
うに制御することが意外にもはじめて可能である。従っ
て、高分子造影剤を身体に適合して製造することがはじ
めて可能である。

本発明による錯体は、核スピン断層像法を用いて血管
を描写するための造影剤として使用される。従って、虚
血組織を正常な組織と区別することが可能である。しか
し、血液・組織の境壁の他の損傷もこれらの化合物を用
いて認識することができる。脳における炎症および腫瘍
の場合、血液・脳の境壁が損傷されているので、造影剤
は罹病組織を浸透することができ、従って罹病組織が核
スピン断層像法で認識可能になる。小さいが、親水性分
子に対して完全な血液・脳の境壁は不透過性であること
に基づき、炎症および腫瘍を既に低分子化合物マグネビ
ストを用いても認識することができる。しかしこの場合
に本発明による錯体を使用すれば、２つの理由から用量
を16分の１に減少することができる:1.該錯体は４倍高
い信号増強を有すること;2.該錯体は1/4の小さい容積、
即ち血管容積内にだけ、つまり同じ血中濃度を達成する
のに1/4の用量で十分であること。

本発明のもう１つの利点は、親水性または親油性、大
環状または開環状、低分子または高分子のリガンドを有
する錯体が入手可能となったことである。これにより、
これらポリマー錯体の認容性および薬物動態を化学的置
換によって制御する可能性が与えられている。

Ｖ′に適当な生体分子または高分子（下記参照）の置
換によって、極めて高い組織および臓器特異性を有する
本発明によるポリマー錯体が得られる。

本発明によるカスケードポリマーの製造は、一般式
Ｉ′： ［式中、Ａは基礎多重度ｂの窒素含有カスケード核を表
わし、 Ｓは再生単位を表わし、 Ｎは窒素原子を表わし、 Z¹およびZ²は第１ないし最後から２番目の世代に対し
てそれぞれ を表わし、これに反して最後の世代に対してはそれぞれ
水素原子を表わし、 ｂは１〜50の数字を表わし、 ｓは１〜３の数字を表わす、この場合再生単位Ｓは１
つの世代に対してだけ同じでなければならない］で示さ
れる化合物を、場合により末端アミノ基の４％までを、
端部にカルボキシルおよびヒドラジド（望ましくは保護
された形で）置換基を有するC₄〜C₂₀アルキレン鎖と反
応させた後、一般式： ［式中 ｎおよびｍはそれぞれ０、１、２、３または４の数字
を表わし、この場合ｎおよびｍは４よりも大きくなく、 ｋは１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｌは０、１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｑは０、１または２の数字を表わし、 Ｕ′は−CH₂C^＊Ｏ−、CH₂X′またはＶ″（ここでＶ″
は場合によりイミノ基、フェニレン基、フェニレンオキ
シ基、フェニレンイミノ基、アミド基、ヒドラジド基、
ウレイド基、チオウレイド基、カルボニル基、エステル
基、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を含有
する、場合によりヒドロキシ基、メルカプト基、イミノ
基、エポキシ基、オキソ基、チオキソ基および／または
アミノ基により置換された直鎖、枝分れ、飽和または不
飽和の、末端に１つの官能基を有するC₁〜C₂₀アルキレ
ン基を表わし、 X¹は互いに独立にそれぞれ基−COOH、COOYまたはＶ
を表わし、（ここでＹは酸保護基または原子番号21〜2
9、39、42、44または57〜83の元素の金属イオン当量を
表わし、ＶはＶ′に変換される置換基を表わす）、 Ｃ^＊Ｏは活性化されたカルボニル基を表わし、 Ｂ、ＤおよびＥは、同じかまたは異なり、それぞれ基
（CH₂）_ａ（ａは２、３、４または５の数字を表わす）
を表わし、 Ｒ^１′はＶ″または水素原子を表わす、ただしＲ^１′
は、Ｕ′が同時にCH₂X′を表わすときだけＶ″を表わ
し、Ｕ′は、同時にＲ^１′が水素原子を表わすときだけ
−CH₂C^＊Ｏ−またはＶ″を表わす］で示される錯体また
は錯生成体Ｋ′と反応させ、場合により存在する保護基
を所望の場合には脱離し、こうして得られるカスケード
ポリマーを所望の場合には、Ｋ′が錯生成体を表わす限
り、自体公知の方法で原子番号21〜29、39、42、44また
は57〜83の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金
属塩と反応させ、所望の場合にはＫ′中の含有−CO₂H基
ないしはＶ基の少なくとも１つを末端に官能基を有す
る所望のアルキレン基Ｖ″に変換し、場合により引き続
きこの官能基ないしは場合によりZ²中に含まれている末
端位のヒドラジド基を介して高分子または生体分子と結
合することによりおよび／またはビオチン基またはアビ
ジン基に結合することにより所望の高分子または生体分
子を有するカスケードポリマーに変え、この場合記載さ
れた反応工程（官能基の生成後にはじめて行なうことの
できる高分子または生体分子の結合を除く）は任意の順
序で実施することができ、場合により引き続きこうして
得られるポリマー錯体中になお存在する酸の水素原子を
全部または部分的に無機塩基および／または有機塩基、
アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンによって置換
するかないしは相応する酸基を全部または部分的にエス
テルまたはアミドに変えることによって行なわれる。

錯体ないしは錯生成体Ｋ′中の活性化カルボニル基の
例としては、無水物、ｐ−ニトロフェニルエステルおよ
び酸クロリド基が挙げられる。

錯生成体単位を導入するために行なわれるアルキル化
ないしはアシル化は、所望の置換基Ｋ（場合によりFluc
ht基に結合している）を含有する物質または所望の置換
基が、場合により連続反応による変性後、反応によって
生成する物質を用いて実施される。はじめに記載したも
のの例としては、ハロゲニド、メシレート、トシレート
およびアンヒドリドが挙げられる。第２のグループに入
るのは、たとえばオキシラン、チイラン、アジラン、
α，β−不飽和カルボニル化合物またはそのビニログ、
アルデヒド、ケトン、イソチオシアネートおよびイソシ
アネートである。

連続反応の例としては、エステル脱離、水素添加、エ
ステル化、酸化、エーテル化およびアルキル化が挙げら
れ、これらは専門家に公知の文献方法に従って実施され
る。

Ｋ′中の含有残基Ｖ″の選択された例としては次のも
のが挙げられる： たとえば、N³−（2,6−ジオキソモルホリノエチル）−N
⁶−（エトキシカルボニルメチル）−3,6−ジアザオクタ
ンジカルボン酸−無水物と、それぞれ所望の、末端アミ
ノ基含有カスケードポリマーとの、水中または水とたと
えばジオキサン、THF、DMF、DMSOまたはアセトニトリル
との混合物中、塩基性pH、とくに８〜10で、つまりたと
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはトリ
エチルアミンのような塩基の添加下に、０〜50℃の温
度、とくに室温における反応が挙げられる。完全な反応
のためには、とくにたとえば２〜３倍過剰の一無水物を
用いて作業する。

もう１つの方法としては、末端位のアルデヒド基を有
する置換基Ｋ′を、それぞれ所望の、末端アミノ基含有
カスケードポリマーとの反応、引き続くその際生成する
シッフ塩基の文献公知の方法（“Synthesis"、1975巻、
第135頁）と同様の還元が挙げられる。その際生成した
第二アミンは、次いで場合により１〜３個のカルボキシ
ル基、１〜３個のスルホン酸基、１〜５個のヒドロキシ
基および／または１〜３個の酸素原子を有するα，β−
不飽和エステル、アルキルハロゲニド、無水物、酸ハロ
ゲニドまたは錯体ないしは錯生成体ｋ′を用いてアシル
化またはアルキル化によって第三アミン、アミドまたは
チオアミドに変えることができる。第二アミノの水素原
子を置換する反応成分の例としては次のものが挙げられ
る： Br−CH₂COOH;Cl−CH₂−CH₂−COOH;H₂C＝CH−COOCH₃;H
OOC−CH＝CH−COOCH₃;CH₂＝Cl（COOEt）−CH₂OH;Br−CH
₂−So₃H;Cl−CH₂−CH₂−SO₃H;CH₃−CO−Cl;Cl−CO−CH₂
OH;Cl−CO−CHOH−CH₂OH;ClSO₂CH₃;ClSO₂CH₂COOC₂H₅;Br
−CO−（CHOH）_４−CH₂OH;Cl−CO−CH₂−COOC₂H₅; Br−CO−（CH₂）_４−COOC（CH₃）₃; Cl−CO−CHOH−COOCH₃. この場合、出発物質として必要なアルデヒドは、相応
する近接ジオールから、文献公知の方法（たとえば“Ma
kromol.Chem.,"第182巻、第1641頁［1981年］）と同
様、水またはアルコール溶液中での、たとえばメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムでの酸化によって製造することができ
る。

適当な反応条件、たとえばpH値の調節またはアミンの
添加によって、一緒に導入されるエステル基を所望によ
りけん化ないしはアミノリシスすることができる。

こうして得られるカスケードポリマーの精製は、とく
に適当な孔径の膜を用いる限外濾過またはたとえば適当
なセファデックス（Sephadex ）ゲルでのゲル濾過によ
って行われる。

同様に、たとえばイソチオシアネート、エポキシド−
またはα−ハロゲンアセチル誘導の錯生成体ないしは錯
体は、pH制御下に水性媒体中で所望のカスケードポリマ
ーアミンと反応させる。

出発物質として必要な化合物Ｉ′は公知（たとえばヨ
ーロッパ特許出願、公告番号154788号および331616号、
西ドイツ国特許出願P3825040.3号）であるかまたは相応
するポリアミンから（この場合存在する官能基は場合に
より保護されている）一般式II: HalCH₂COOY （II） ［式中Halは塩素、臭素またはヨウ素を表わし、Ｙ′は
水素原子、アルカリ金属または酸保護基Ｙを表わす］で
示されるエステルを用いてアルキル化することによって
製造することができる。

反応は極性の中性溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、含水テト
ラヒドロフランまたはヘキサメチルリン酸トリアミド
中、酸結合剤、たとえば第三アミン（たとえばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５（DB
N）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］−ウンデセン−５
−（DBU）、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸
塩、炭酸水素塩または水酸化物（たとえばナトリウム、
マグネシウム、カルシウム、バリウム、カリウムの炭酸
塩、水酸化物および炭酸水素塩）の存在で、−10℃〜12
0℃、とくに０℃〜50℃の間の温度で行なわれる。

酸保護基Ｙとしては、低級アルキル基、アリール基お
よびアラルキル基、たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス−（ｐ−ニト
ロフェニル）−メチル基、ならびにトリアルキルシリル
基が挙げられる。

場合により望ましい保護基Ｙの脱離は、専門家に公知
の方法に従い、たとえば加水分解、水素添加分解、エス
テルの水アルコール溶液中温度０℃〜50℃におけるアル
カリを用いるアルカリ性けん化によるかまたはｔ−ブチ
ルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いて行なわ
れる。

活性化カルボニル基Ｃ^＊Ｏを有する誘導体（Ｉ′Ａ）
ないしはＵ′がCH₂C^＊Ｏである誘導体（Ｉ′Ｂおよび
Ｉ′Ｃ）（たとえば混合無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル、アシルイミダゾール、トリメチルシ
リルエステル）の製造は、文献公知の方法［Houden−We
yl.,“Methoden der organischen Chemie",Georg Thime
Verlag、ストットガルト、E5巻（1985年）、第633頁；
“Org.React.,"第12巻、第157頁（1962年）］によって
行なわれるかまたは実験の部に記載される。

Ｉ′ＢおよびＩ′Ｃの出発物質として必要な環状ポリ
アミンの製造は、２つの反応体（そのうちＲ^１′＝Ｖ″
であるＩ′Ｂの合成の場合、一方のＶは置換されてい
るかないしは（Ｉ′Ｃの合成の場合）一方は最終生成物
の所望の６員環またはこれに変換しうる前駆体を含有す
る）の環化によって行なわれる。

環化は、文献公知の方法［たとえば“Org.Synth.,"第
58巻、第86頁（1978年）、Makrocyclic Polyether Synt
heses,Spring Verlag,ベルリン、ハイデルベルク、ニュ
ーヨーク（1982年）、Coord.Chem.Rev.,第３巻、第３頁
（1968年）、“Ann.Chem.,第1976巻、第916頁、“J.Or
g.Chem.,"第49巻、第110頁（1984年）］によって実施さ
れ；双方の反応体の１つは鎖末端に２つの消滅基（Fluc
htgruppe）を有し、他方は２つの窒素原子を有し、求核
反応でこの消滅基を置換する。例として、所望の場合置
換基Ｖおよび場合により１個ないし５個の窒素原子を
含有する末端位のジクロル−、ジブロム−、ジメシルオ
キシ−、ジトシルオキシ−またはジアルコキシカルボニ
ルアルキレン化合物と、場合によりアルキレン鎖中に１
個ないし５個の付加的窒素原子を含有する末端位のポリ
アザアルキレン化合物との反応が挙げられる。置換基Ｖ
は、その代りに第２の反応体、つまり末端位の求核的
窒素原子を有する反応体中に含有されていてもよい。窒
素原子は場合により、たとえばトシレートまたはトリフ
ルオロアセテートとして保護されており、次のアルキル
化反応の前に文献公知の方法によって遊離状態にされる
（トシレートはたとえば鉱酸、液体アンモニア中のアル
カリ金属、臭化水素酸とフェノール、RedAl 、水素化
アルミニウムリチウム、ナトリウムアマルガムにより
［たとえば“Li−ebigs Ann.Chem.,第1977巻、第1344
頁、“Tetrahedron Letters",第1976巻、第3477頁参
照］）；トリフルオロアセテートはたとえば鉱酸または
メタノール中のアンモニアにより［たとえば“Tetrahed
ron Letters",第1976巻、第289頁参照］）。

窒素原子において種々に（水素またはCH₂COOY基）置
換された大環状化合物の製造のためには、出発物質中の
これらの原子に種々の保護基、たとえばトシレート基お
よびベンジル基を設けることができる。次いで、これら
保護基は同様に文献公知の方法（望ましくは加水分解に
よる、たとえばヨーロッパ特許出願第232751号）によっ
て除去する。

ジエステルを環化反応に使用する場合には、こうして
得られるジケト化合物を専門家に公知の方法により、た
とえばジボランを用いて還元しなければならない。

相応に置換された末端位のビスアルデヒドもそれぞれ
所望の末端位のビスアミンを用いて環化することがで
き；こうして得られたシッフ塩基の還元は文献公知の方
法により、たとえば接触的水素添加によって行なわれる
［“Helv.Chim.Acta.",第61巻、第1376頁（1978
年）］。

環化の出発物質として必要なアミンの製造は、文献公
知の方法と同様に行なわれる。

Ｎ−保護されたアミノ酸から出発すると、部分的に保
護されたジアミン（たとえばカルボジイミド法による）
との反応、保護基の脱離およびジボラン還元によってト
リアミンが得られる。

アミノ酸から得られるジアミン［Eur.J.Med.Chem−Ch
im.Ther."第21巻第333頁（1986年）］と２倍モル量のＮ
−保護されたω−アミノ酸との反応では、適当な後処理
後にテトラミンが生じる。

所望のジアミンは、ガブリエル（Gabriel）反応によ
り、たとえば相応するトシレートまたはハロゲニドから
製造することもできる［たとえば“Inorg.Chem."、第25
巻、第4781頁（1986年）参照］。

双方の場合に、Ｎ原子間の炭素原子の数は、カップリ
ング成分として使用されるジアミンないしはアミノ酸の
種類によって決定しうる。

環化によって得られる、Ｉ′Ｃの前駆体を所望の錯生
成体に変換するのは、専門家に公知の方法に従い、たと
えばニトロキシドの脱酸によって行なわれる［E.Klings
berg.“The Chemistry of Heterocyclic Compounds"第1
4巻、Part2、Interscience Publishers ニューヨーク、
第120頁、1961年号、ピリジン環における官能基の環
化、変換および導入、たとえばフェノール性ヒドロキシ
基の遊離［“J.Org.Chem."、第53巻、第５頁（1988
年）］、ハロゲン置換基の導入［E.Klingsberg.“The C
hemistry of Heterocyclic Compounds."、第14巻、Part
2、Interscience Publishersニューヨーク、第341頁196
1年号、“Houben−Weyl"、Methodender o rganischen C
hemie"、v/3巻、第651頁（1962年）］。

触媒として18−クラウン−６またはハロゲン化テトラ
ブチルアンモニウムを使用する相間移動法で４−ハロゲ
ンピリジン誘導体の官能性化（たとえばアジド交換）
は、“フェイス・トランスファー・リアクションズ（Ph
ase Transfer Reactions）”（Fluka Compendium、第２
巻、Walter E.Keller.Georg Thime Verlagストットガル
ト、ニューヨーク）に記載されている。専門家に公知の
方法（たとえば触媒的水素添加、Houben−Weyl“Method
ender o rganischen Chemie"、第11/1巻、第539頁）ま
たはラネー・ニッケル・ヒドラジンとの反応（西ドイツ
国特許出願第3150917号）により、こうして得られたア
ジド基はアミノ官能基に変えることができる。このアミ
ノ官能基は、文献公知の方法（たとえば２相系中でチオ
ホスゲンを用いる、S.Scharma.“Synthesis"、1978年
号、第803頁、D.K.Johnson、“J.Med.Chemi."、1989
年、第32巻、第236頁）でイソチオシアネート基に変換
することができる。

アミノ官能基とハロゲン酢酸ハロゲニドとの反応によ
り、α−ハロゲンアセトアミド基を生成することができ
（“JACS"1969年、第90巻、第4508頁；“Chem.Pharm.Bu
ll."第29巻（１）、第128頁、1981年）、このものはた
とえばイソチオシアネート基と同様、生体分子、高分子
ないしはカスケードポリマーに結合するのに適当であ
る。

Ｖまたは最後に高分子または生体分子ないしはカスケ
ードポリマーに結合するのに適当な官能基を有する置換
基Ｖ″に変えることのできる置換基Ｖとしては、なか
んずくヒドロキシ基とニトロベンジル基、ヒドロキシ基
とカルボキシアルキル基ならびに20個までの炭素原子を
有するチオアルキル基が適当である。これらは、専門家
に公知の文献方法［“Chem.Pharm.Bull.",第33巻、第67
4頁（1985年）、“Compendium of Org.Synthesis"第１
−５巻、Wiley and Sons.Inc.,“Houben−Weyl"、Metho
den der organischen Chemie"、第VIII巻、Georg Thiem
e Verlag、ストットガルト、“J.Biochem.",第92巻、第
1413頁（1982年）］により、所望の置換基（たとえば官
能基としてアミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボ
ニル基、エポキシド基、アンヒドリド基、メタクリロイ
ルヒドラジノカルボニル基、マレイミドアミドカルボニ
ル基、ハロゲノ基、ハロゲノカルボニル基、メルカプト
基、イソチオシアネート基を有する）に変換され、その
際ニトロベンゼン基の場合には差当りアミノベンゼン誘
導体への接触的水素添加（たとえばP.N.Rylander,Catal
ytic Hydogenation over Platinum Metals,Academic Pr
ess 1967年）を行なわねばならない。

芳香族基または脂肪族基に結合したヒドロキシ基また
はアミノ基の変換例は、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンまたはジメチルスルホキシドのような適当な溶
媒、たとえば水／ジクロルメタンのような２相水系中、
たとえば水酸化ナトリウムまたはアルカリまたはアルカ
リ土類金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグ
ネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたはポリ−
（４−ビニルピリジン）Reillex の存在で、０℃とそ
のつどの溶媒の沸点との間、とくに20℃〜60℃の間の温
度で実施される、一般式III: Nf−Ｌ−Fu （III） ［式中NfはたとえばCl、Br、Ｊ、CH₃C₆H₄SO₃またはCF₃S
O₃のような核子（Nucleofug）を表わし、Ｌは20個まで
の炭素原子を有する脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、枝分
れ、直鎖または環状の炭化水素基を表わし、Fuは場合に
より保護された形の所望の末端位の官能基を表わす］で
示される物質との反応である（西ドイツ国特許出願公開
第3417413号明細書）。

一般式IIIで示される化合物の例としては次のものが
挙げられる： Br（CH₂）NH₂、Br（CH₂）₃OH、BrCH₂COOCH₃、BrCH₂CO
₂ ^tBu、ClCH₂CONHNH₂、Br（CH₂）₄CO₂C₂H₅、BrCH₂COBr、
BrCH₂CONH₂、ClCH₂COOC₂H₅、BrCH₂CONHNH₂、 CF₃SO₃（CH₂）₃Br、BrCH₂C≡CH、BrCH₂CH＝CH₂。

カルボキシ基の変換は、たとえばカルボジイミド法
（Fischer,“Reogents for Organic Syntheses"、第10
巻、第142頁）により、混合無水物を経て［“Org.Prep.
Pvoc.Int."、第７巻、第215頁（1975年）］または活性
化エステルを経て［“Adv.Org.Chem."、Part B、第472
頁］実施することができる。

錯生成体Ｉ′ＢおよびＩ′Ｃの窒素原子に場合により
所望の置換基Ｖ″（つまりＵ′＝Ｖ″）を導入するの
は、同様に上記の方法に従って行なうことができる、つ
まりここでもたいてい、遊離NH基を１個だけ有するポリ
アザ大環状化合物の反応によって得られるＶ″含有大環
状前駆体を経由する。たとえば1,4,7−トリスカルボキ
シメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと保護
されたアミノ基を有する第一エポキシドとの反応、引き
続きこうして得られるＶ″置換大環状化合物のアミノ官
能基の遊離、次いでＶ″置換大環状化合物への変換（た
とえばアミノ基をカスケードポリマーアミンに結合しう
る官能基、たとえばイソチオシアネート基または２−ハ
ロゲンアセトアミド基への変換）が例示される。

錯生成体Ｋ（ないしは相応する金属含有錯体も）への
結合に必要な末端アミノ基を有するカスケードポリマー
の製造は、専門家に公知の方法に従い、窒素含有基礎分
子中へ窒素原子を段階的に世代的に導入することによっ
て行なわれる。この場合、少なくとも反応工程から１つ
の世代が生成する。それで、カスケードスターターの各
アミノ水素原子からたとえば適当な官能基を有する第一
エポキシドのマイケル付加、引き続きこうして導入され
た官能基の変換によりアミノ基30個までが生成される。

例としては、カスケードスタータートリス（アミノエ
チル）アミンの６個のアミノ水素原子の６個の−CH₂CH₂
−CONH−CH₂CH₂NH₂単位による置換が挙げられ、これは
アクリル酸エステルとのマイケル付加、引き続くエチレ
ンジアミンを用いるアミノリシスによって達成される。
この場合、とくに溶媒なしで実施されるアミノリシス
は、エステル基につき500倍までのアミン過剰量を用い
０〜約130℃の温度で実施される。

エポキシド−付加の例として6,6′,6″,6,6′,
6″−ヘキサアミノ−6,6′,6″,6,6′,6″−ヘ
キサヒドロキシ−α−シクロデキストリン−ヘキサデオ
キシ−α−シクロデキストリンと1,3−［N,N′−テトラ
ベンジル］−ジアミノ−２−［オキシラニルメトキシ］
−プロパンとの反応及び引続く当業者に公知の方法によ
る接触的水素化によるアミノ官能基の遊離（前記参照）
が挙げられる。

こうして得られたポリマー化合物の錯形成体単位ｋを
介して導入された酸基の１部は、所望に応じて、当業者
に公知の方法で、例えばエステル−、アミド−、ヒドラ
ジド−、マレイミド−又は他の生分子（Biomolekuehl
e）又は高分子へのカップリングに好適な基に変じるこ
とにより、更に官能化することができる。

こうして得られた錯形成性リガンド（並びに錯体）
は、被検臓器又は臓器部分内で持に増大することが知ら
れている生分子又は高分子に結合することができる。こ
のような分子は例えば酵素、ホルモン、多糖類例えばデ
キストラン又はデンプン、ポルフィリン、ブレオマイシ
ン、インシュリン、プロスタグランジン、ステロイドホ
ルモン、アミノ糖、アミノ酸、ペプチド例えばポリリジ
ン、蛋白質（例えば免疫グロブリン、モノクローナル抗
体、レクチン）、リポイド（リポソームの形も）、及び
DNA−又はRNA−型のヌクレオチドである。特に、アルブ
ミン例えばヒト血清アルブミン、抗体例えばモノクロー
ナルな、腫瘍会合抗原に対して特異的な抗体又は抗ミオ
シンとの接合体が優れている。生物学的高分子の代りに
他の好適な合成ポリマー例えばポリエチレンイミン、ポ
リアミド、ポリ尿素、ポリエーテル例えばポリエチレン
グリコール及びポリチオ尿素も結合されうる。これから
形成された医薬品は、例えば腫瘍−又は梗塞−診断並び
に腫瘍治療での使用に好適である。モノクローナル抗体
（例えばNature 256、495、1975）は、ポリクローナル
抗体に比べて、それは、特異的に抗原決定因子であり、
限られた結合親和性を有し、ホモゲンであり（従って、
その純粋抽出は実質的に簡単）であり、細胞培養で多量
に製造可能であるという利点を有する。そのもの自体と
しては、例えば腫瘍抽出のために、モノクローナル抗体
もしくはそのフラグメントFab及びＦ（ab）_２が好適で
あり、これらは、例えばヒトの消化器官、乳房、肝臓、
膀胱及び生殖腺の及び黒色腫のヒト腫瘍に対して特異的
である［Cancer Treatment Repts.68、317（1984）、Bi
o Sci.34、150、1984）］か又は胎生癌抗体（CEA）、ヒ
トコリオゴナドトロピン（β−HCG）又は他の抗癌性抗
原例えば糖蛋白に対向している［New Engl.J.Med.298、
1384（1973）、US−P4331647］。特に、抗−ミオシン、
抗−インシュリン−及び抗−フィブリン抗体（US−P403
69451）も好適である。

結腸癌は、ガドリニウム（III）−イオンで錯化され
た、抗体17−1A（Centocor,USA）との接合体（konjugat
e）を用いてNMR−診断により検出できる。

肝臓検査もしくは腫瘍診断のためには、例えばリポソ
ームとの接合体又は封入化合物（これらは、例えば１層
状又は多層状ホスホチジルコリン−コレステロール−嚢
として使用される）が好適である。

所望の高分子又は生分子への金属の結合は、従来、例
えばRev.Roum.Morphol.Embryol.Physio.Physiologie 19
81、18、241及びJ.Pharm.Sci.68、79（1979）に記載の
方法で、例えば高分子の親和性基例えばアミノ−、フェ
ノール−、スルフヒドリル−、アルデヒド−又はイミダ
ゾール−基とポリマー錯体又はリガンドの活性誘導体と
の反応により行なわれていた。活性誘導体としては、例
えば無水物、酸クロリド、混合無水物（例えばG.E.Krej
carek及びK.L.TuckerのBiochem.Biophys.Res.Commun.19
77、581）、活性エステル、ニトレン類又はイソチオシ
アネートがこれに該当する。逆に、活性高分子とポリマ
ー錯体又はリガンドと反応させることも可能である。蛋
白質との接合のために、例えば構造C₆H₄N₂ ⁺、C₆H₄NHCOC
H₂Br、C₆H₄NCS又はC₆H₄OCH₂COBrの置換基も提供され
る。

しかしながら、この結合の方式は、接合体の錯体安定
性の不足もしくは特異性の不足を伴なう欠点を有する
（例えばDiagnostic Imaging 84、56;Science 220、61
3、1983;Cancer Drug Delivery １、125、1984）。これ
に反し本発明による接合体形成は、Ｖ′中に存在する官
能基を介して行なわれる。この際、高分子内の結合位置
を介して100個を越えるまでの金属イオンが結合されう
る。

抗体−接合体の場合に、錯体又はリガンドへの抗体の
結合は、抗体の結合親和性及び結合特異性を損失又は減
少してはならない。このことは、糖蛋白質のFc−部もし
くはFab又はＦ（ab′）_２−フラグメント内の炭水化物
−部への結合又は抗体もしくは抗体−フラグメントの硫
黄原子への結合により行なうことができる。

最初の場合、まずカップリング可能なホルミル基の発
生のために、糖単位を酸化的に分解すべきである。この
酸化は、化学的方法で、酸化剤例えば過沃素酸、メタ過
沃素酸ナトリウム又はメタ過沃素酸カリウムを用い、文
献公知の方法（例えばJ.Histochem and Cytochem.22、1
084、1974）で、１〜100有利に１〜20mg/mlの濃度の水
溶液中でかつこの酸化剤の濃度0.001〜10mモル有利に１
〜10mモルの濃度で、温度０〜37℃で約４〜８のpH−領
域で、15分〜24時間の反応時間で行なうことができる。
この酸化は、酵素的方法で、例えばガラクトスオキシダ
ーゼを用い、酵素濃度10〜100単位/ml、基質濃度１〜20
mg/、pH値５〜８、反応時間１〜８時間及び温度20〜4
0℃で実施することができる（例えばJ.Biol.Chem.234、
445、1959）。

酸化によって発生したアルデヒドに、適当な官能基例
えばヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、フ
ェニルヒドラジン、セミカルバジド及びチオセミカルバ
ジドを有する錯体又はリガンドを、０〜37℃、１〜65時
間の反応時間、約5.5〜８のpH値、0.5〜20mg/mlの抗体
濃度及び錯形成体と抗体アルデヒドとのモル比1:1〜100
0:1での反応により結合させる。この接合体の引続く安
定化は、例えばホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水
素化ナトリウムを用いる二重結合の還元により行ない、
この際、還元剤を10〜100倍過剰で使用する（例えばJ.B
iol.Chem.254、4359、1979）。

抗体接合体の形成の第２の可能性は、免疫グロブリン
−分子のジスルファイド橋の温和な還元から出発し、こ
の際、抗体−分子のＨ−鎖の間の敏感なジスルファイド
−橋が切断され、抗原結合領域のＳ−Ｓ−結合は無傷で
残り、実際に抗体の結合親和性及び結合特異性の低下は
現われない（Biochem.18、2226、1979、Handbook of Ex
perimental Immunology,Vol.１、Second Edition,Black
well Scientific Publications,London 1973、Chapter
10）。

Ｈ−鎖間領域のこれらの遊離スルフヒドリル基を、錯
形成体又は金属錯体の適当な官能基と、０〜37℃、約４
〜７のpH値、３〜72時間の反応時間で、抗体の抗原結合
領域に影響しない共有結合の形成下に反応されうる。好
適な反応性基としては、例えば次のものが挙げられる；
ハロゲンアルキル−、ハロゲンアセチル−、β−メルク
リベンゾエート−、イソチオシアネート−、チオール
−、エポキシド基並びにミハエル−付加−反応に供され
る基例えばマレインイミド、メタクリロ基（例えばJ.Am
er.Chem.Sco.101、3097、1979）。

抗体フラグメントポリマー錯体もしくはリガンドとを
結合するために、付加的に、一連の好適な、屡々市場で
入手しうる２官能性のリンカー（例えばPierce,Handboo
k and General Catalogne 1986）も使用され、これら
は、フラグメントのSH−基に対してもポリマーのアミノ
−もしくはヒドラシノ基に対しても反応性である。

例として次のものが挙げられる： ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（MBS）、ｍ−マレイミドベンゾイル−
Ｎ−フルホスクシンイミドエステル（スルホ−MBS）、
Ｎ−スクシンイミジル−［４−（ヨードアセチル）−ア
ミノ］安息香酸エステル（SIAB）、スクシンイミジル−
４−（Ｎ−メレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−
カルボン酸エステル（SMCC）、スクシンイミジル−４−
（ｐ−マレイミドフェニル）−酪酸エステル（SMPB）、
Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）−
プロピオン酸エステル（SDPD）、４−［３−（2,5−ジ
オキソ−３−ピロリニル）−プロピオニルオキシ］−３
−オキソ−2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロチオフェン
−1,1−ジオキシド、アセチルアラニルロイシルアラニ
ルアミノベンジル、アセタミド−ｐ−チオウレイドベン
ジル。

非共有方式の結合をカップリングのために利用するこ
ともでき、この際には、イオン性又はファン・デル・ワ
ールス−及び水素橋−結合も変動性の部分及び強度［鍵
−錠−原理］で結合に寄与することができる（例えばア
ビジン−ビオチン、抗体−抗原）。高分子における大き
い空間内の小さい錯体の封入結合（ホスト−ゲスト）も
可能である。

このカップリング原理は、まず２官能性の高分子を作
ることより成り、この際、腫瘍抗原に対向する抗体−ハ
イブリドームに本発明による錯体に対向する第２の抗体
−ハイブリドームを融合させるか又は双方の抗体を化学
的にリンカーを介して（例えばJ.Amer.Chem.Soc.101、3
097、（1979）に記載の方法で）、相互に結合させるか
又は腫瘍抗原に対向する抗体を場合によりリンカーを介
してアビジン（もしくはビオチン）に結合させる［D.J.
Hnatowich等のJ.Nucl.Med.28、1297（1987）］。抗体の
代りにその相応するＦ（ab）−もしくはＦ（ab′）_２−
フラグメントを使用することもできる。薬物学的に使用
するために、まず目的場所に多くなる２官能性高分子を
注入し、次いで一定時間間隔で本発明の錯化合物［場合
によりビオチン（もしくはアビジン）に結合している］
を注入すると、これらは生体内で目的場所にカップリン
グし、そこでその診断又は治療作用を発揮することがで
きる。更に、他のカップリング法例えばプロティン・テ
ィロリング・フード・Med.Uses［Am.Chem.Soc.Symp.］
（1985）345頁に記載の可逆的放射能ラベリング（Rever
sible Radiolabeling）を使用することもできる。

いわゆる固相−カップリングを用いて、抗体−接合体
もしくは抗体フラグメント接合体の特に簡単な製法が提
供される。この抗体は、例えばガラスカラム中に存在す
る定常相（例えばイオン交換体）に結合される。アルデ
ヒド基の発生のために好適な溶液でのカラムの引続くす
すぎ、この官能化された錯体（もしくはリガンド）の溶
液での洗浄、すすぎ、洗浄（リガンドを使用し、結果と
して金属塩を含有する溶液でのすすぎ及び再度のすすぎ
を行なう）及び最終の接合体の溶離により、非常に高い
接合体収率が得られる。

この方法は、任意の量の接合体の自動的かつ連続的生
産を可能とする。

他のカップリング工程も、この方式及び方法で実施す
ることができる。

例えば、この配列により、パパイン−還元/2官能性リ
ンカー／官能化された錯体もしくはリガンドフラグメン
ト−接合体が製造することができた。

こうして形成された化合物を引続き、有利に急速蛋白
質−液体−クロマトグラフィー装置上でのイオン交換体
を通すクロマトグラフィーにより精製するのが有利であ
る。

本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ特許公開第
3401052号公報に記載のような方法で行ない、ここで原
子番号21〜29、42、44、57〜83の元素の金属酸化物又は
金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クロリド又は
スルフェート）を水及び／又は低級アルコール（例えば
メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶
かすか又は懸濁させ、当量の錯形成性リガンドの溶液又
は懸濁液と反応させ、引続き、所望の場合には、存在す
る酸−もしくはフェノール基の酸性水素原子を無機及び
／又は有機塩基又はアミノ酸のカチオンにより置換す
る。

所望の金属イオンを導入することは、カスケードポリ
マーへのカップリングの前の錯形成体Ｉ′Ａ、Ｉ′Ｂ又
はＩ′Ｃ段階でも、非金属化リガンドＩ′Ａ、Ｉ′Ｂ又
はＩ′Ｃのカップリングの後にも行なうことができる。

この際、中和は、無機塩基（例えばナトリウム、カリ
ウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基例えば特
に１級、２級及び３級のアミン例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びN,N−
ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリ
ジン、アルギニン及びオルニチン又はアミドからの中和
又は酸性のアミノ酸を用いて実施する。

中性の錯化合物を製造するために、例えば酸性の錯塩
に水溶液又は懸濁液中で、中性点に達するのに充分な量
の所望の塩基を添加することができる。得られる溶液
は、引続き真空中で濃縮乾涸させることができる。屡
々、生じた中性塩を水と混ざりうる溶剤例えば低級アル
コール（メタノール、エタノール、イソプロパノール
等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
等）の添加により沈殿させると、容易に単離することが
でき、良好に精製できる結晶が得られる。所望の塩基を
既に反応混合物の錯形成の間に添加し、これにより反応
工程を節約することが特に有利であることが立証され
た。

酸性錯化合物が数個の遊離酸基を有する場合は、無機
又は有機のカチオンを対イオン（Gegenion）として含有
する中性の混合塩を製造するのが有利である。

このことは、例えば、錯体形成性リガンドを水性懸濁
液又は溶液中に、中心イオンを生じる元素の酸化物又は
塩及び中和に必要な量の半分の有機塩基と反応させ、生
じた錯塩を単離し、これを所望の場合には精製し、次い
で、完全な中和のために必要量の無機塩基を加える。塩
基添加の順序は逆転させることもできる。

中性の錯化合物を得るもう１つの可能性は、錯体中の
残留酸基を全く又は部分的に例えばエステル又はアミン
に変えることよりなる。このことは、完成ポリマー錯体
の所での後続的反応により（例えば遊離カルボキシ基と
ジメチルスルフェートとの完全反応により）、適当に誘
導体化された基質の使用によって、一般式Ｉ′Ａ、Ｉ′
Ｂ及びＩ′Ｃの錯形成体単位を導入する（例えばN³−
（2,6−ジオキソモルホリノエチル）−N⁶−（エトキシ
カルボニルメチル）−3,6−ジアザオクタン−ジ酸）と
同様に実施することができる。

抗体及び錯体からの接合体は、生体内使用の前に、弱
い錯形成体例えばクエン酸ナトリウム、ナトリウム−エ
チレン−ジアミンテトラ酢酸とのインキュベーションの
後に、弱く結合した金属原子を除去するために透析す
る。

本発明による医薬の製造は、同様に自体公知方法で行
ない、この際、本発明による錯化合物を（場合によりガ
レヌス製剤で慣用の添加物の添加のもとに）水性媒体中
に懸濁させるか又は溶かし、引続き、この懸濁液又は溶
液を必要に応じて滅菌する。好適な添加物は、例えば生
理学的に無害の緩衝剤（例えばトロメタミン）、錯形成
体（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）の添加物
又は必要な場合には電解質例えば塩化ナトリウム又は必
要な場合には酸化防止剤例えばアスコルビン酸である。

経口適用又は他の目的のために、水又は生理学的塩溶
液中の本発明の薬剤の懸濁液又は溶液が所望である場合
には、これらをガレヌス製剤に慣用の助剤（例えばメチ
ルセルロース、乳糖、マンニット）及び／又は界面活性
剤（例えばレシチン、ツイーン^(R)、ミルジ（Myr
j^(R)））及び／又は矯味矯臭用の芳香物質（例えばエー
テル性油）と混合する。

原則的に、本発明による医薬は、錯塩を単離せずに製
造することもできる。いずれの場合にも、キレート形成
を、本発明による塩及び塩溶液が錯化されていない有害
作用をする金属を実質的に不含であるように行なうよう
に特別注意して使用すべきである。

このことは、例えば呈色指示薬例えばキシレールオレ
ンジを用いて、この製造工程の間の対照滴定により確保
される。従って、本発明は錯化合物及びその塩の製法に
も関する。単離された錯塩の精製が最後の安全性として
残る。

本発明による医薬品は、特に錯塩１μモル〜１モル／
を含有し、一般に、0.0001〜5mモル/kgの量で適用さ
れる。これらは、経腸及び非経腸適用のために決められ
た量である。本発明による錯化合物は次の用途に使用さ
れる： 1. 原子番号21〜29、39、42、44及び57〜83の元素のイ
オンとの錯体の形でのNMR−及びＸ線−診断 2. 原子番号27、29、31、32、37〜39、43、49、62、6
4、70、75及び77の元素のラジオアイソトープとの錯体
の形での放射線診断及び放射線治療。

本発明による薬剤は、核スピン断層写真撮影用の造影
剤としての適性に関する多様な前提を満足する。例え
ば、これらは、経口又は非経腸適用の後にその信号強度
を高めることにより、核スピン断層写真撮影を用いて得
られる像のその解像力を改善するために極めて好適であ
る。更に、身体にできるだけ少量の異物を与えるために
必要である高い作用及び検査の非侵入性（nichtinvasiv
en Charakter）を保持するために必要である良好な認容
性を示す。

本発明の薬剤の良好な水溶性及び僅かな浸透性は高濃
度溶液の製造を可能とし、これに伴ない循環系の容量負
荷を擁護可能な限定内に保持し、体液による稀釈を補償
することを可能とする。即ちNMR−診断剤は、NMR−分光
分析に対するよりも100〜1000倍も良好に水溶性であ
る。更に、本発明の薬剤は、試験管内での高い安定性を
有するだけでなく、意外にも生体内でも高い安定性を有
し、従って、錯体内で非共有結合している自体有害なイ
オンの放出又は交換が新規造影剤を完全に再び析出され
る時間内で極めてゆっくり行なわれる。

一般に、本発明の薬剤は、NMR−診断剤として0.0001
〜5mM/kg有利に0.005〜0.5mモル/kgの量で適用され
る、。使用の詳細は、例えばH.J.ワインマン（Weinman
n）等によるAm.J.of Roentgenology 142、619（1984）
に記載されている。

臓器特異性のNMR−診断剤の特に低い適用量（1mg/体
重kg以下）を、例えば腫瘍及び心臓不全の検査のために
使用することができる。

更に、本発明による錯化合物は、有利に、生体内NMR
−スペクトル分析用の許容性試薬及びシフト試薬として
使用できる。

本発明による薬剤は、その好適な放射能特性に基づ
き、かつその中に含有される錯化合物の良好な安定性に
基づき、放射能診断剤としても好適である。その使用及
び用量の詳細は例えばラジオトレーサー・フォア・メデ
ィカル・アプリケーションズ（Radiotracers for Medic
al Applications;CRC−Press,Boca Raton,Florida）内
に記載されている。

ラジオアイソトープを用いるもう１つの造影法は、陽
電子発生断層写真法（Positronen−Emissions−Tomogra
phie）にあり、これは、陽電子発生アイソトープ例えば
⁴³Sc、⁴⁴Sc、⁵²Fe、⁵⁵Co及び⁶⁸Gaを使用する陽電子発生
−断層撮影法である（Heiss.W.D.;Phelps M.E;Positron
Emission Tomography of Brain,Springer Verlag Berl
in,Heidelbery,New York 1983）。

本発明による化合物は、放射能免疫−又は照射線治療
でも使用できる。これらの方法は、使用アイソトープの
量及び種類によってのみ相応する診断法とは異なる。こ
の場合の目的は、できるだけ僅かな有効距離を有するエ
ネルギーの多い短波照射線により腫瘍細胞を破壊するこ
とである。好適なβ−線放出性イオンは例えば⁴⁶Sc、⁴⁷
Sc、⁴⁸Sc、⁷²Ga、⁷³Ga及び⁹⁰Yである。好適な低い半減
時間を有するα−線放出性イオンは例えば²¹¹B₁、²¹²B
i、²¹³Bi及び²¹⁴Biであり、ここで²¹²Biが有利である。
好適な光子−、及び電子放出性イオンは¹⁵⁸Gdであり、
これは、¹⁵⁷Gdから、中性子捕捉（Neutroneinfang）に
より得ることがでえきる。

本発明による薬剤をR.L.マイルス（Mills）等によりN
ature Vol.336（1988）787頁に提案されている照射線治
療の変法で使用すると、メスバウアー（Meosbauer）ア
イソトープの中心イオン例えば⁵⁷Fe又は¹⁵¹Euが派生す
る。

本発明による治療剤の生体内適用時に、これらは適当
な担持剤例えば血清又は生理食塩水と一緒にかつ他の蛋
白質例えばヒト血清アルブミンと一緒に適用することが
できる。適用量は、細胞損傷の種類、使用イオン及び撮
影法に依り決まる。

本発明による治療剤は非経腸的特に静脈内で適用され
る。

放射能治療剤の使用の詳細は、例えばR.W.Kozak等に
よるTIBTEC、Oktober 1986、262に記載されている。

本発明による薬剤は、Ｘ線造影剤として好適であり、
この際、特に、これを用いても、沃素含有造影剤で知ら
れている生化学的薬物学的検査におけるアナフィラキシ
ー様反応の徴候を認めることはできないので特に優れて
いる。特に、これらは、デジタルサブトラクションズ法
（digitale Substractionstechniken）用の高い線電圧
の範囲における好適な吸収特性に基づき重要である。

一般に、Ｘ線造影剤として使用するための本発明の薬
剤は、例えばメグルミン−ジアトリゾエートと同様に、
0.1〜5mモル/kg特に0.25〜1mモル/kgの量で適用され
る。

Ｘ線造影剤の使用の詳細は、例えばバルケ（Barke）
のレントゲンコントラストミッケル（Roentgen−kontra
stmittel,G.Thieme,Leipzig（1970））及びP.ターン（T
hurn）、E.ビュヒラー（Buechler）のアインフュルング
・イン・ディ・レントゲンディアグノスティク（Einfue
hrung in die Roentgendiagnostik;G.Thieme,Stuttgar
t,New York（1977））に記載されている。

全体的に、診断及び治療医学における新しい可能性を
開拓する新規の錯形成体、金属錯体及び金属錯塩を合成
することが成功した。特に、医学診断における新しい造
影法の開発は、この開発を望ましいものとしている。

［実施例］ 次の例で本発明を詳述する。

例 １ ａ）1,2−エポキシ−３−ジベンジルアミノプロパン エピクロロヒドリン234.51g（2.53mol）と、32％の苛
性ソーダ液200mlとからなるよく撹拌した懸濁液に、０
℃でジベンジルアミン100g（506.9mmol）（メチレンク
ロリド300mlに溶解）を滴加した。次いで０℃で２時
間、室温で３時間撹拌した。水３で希釈し、メチレン
クロリド500mlで３回抽出した。有機相をまとめて、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。残留した
油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
かけた（展開剤：メチレンクロリド／ヘキサン／アセト
ン:20/10/3）。収量:111.72gの無色の油状物（理論値の
87％） 分析： C80.60 H7.56 N5.53（計算値） C80.62 H7.50 N5.48（実測値） ｂ） 10−（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン 例1a）の目的化合物20g（78.95mmol）および1,4,7−
トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン（＝DO3A）20.51g（59.21mmol）とをジオキサ
ン50mlと水200mlとからの混合物に溶かし、6N苛性カリ
液でpH値を10にした。40℃で24時間撹拌した。蒸発乾固
し、残分を水500ml/メタノール500mlで収容し、ｔ−ブ
チル−メチルエーテル200mlで２回抽出した。この水溶
液を5N塩酸でpH3に調節し、蒸発乾固した。残分を真空
中で濃縮し、引き続きポリ−（４−ビニルピリジン）製
のカラムに注いだ。この生成物をエタノール／水1:1か
らの溶液で展開した。真空で蒸発した後に、目的化合物
22.37g（DO3Aに関して、理論値の63％）が、著しく吸湿
性のガラス状の固体として得られた（分析により、水6.
9％）。

分析： C62.08 H7.56 N11.68（計算値） C62.15 H7.61 N11.61（実測値） ｃ） 10−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル−1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体 例1b）からの目的生成物21g（35.02mmol）を、脱イオ
ン水150ml/メタノール50mlからの溶液に溶かし、酸化ガ
ドリニウム6.35g（17.51mmol）を添加した。２時間加熱
還流した。活性炭3gを添加した。この溶液を熱いまま濾
過し、濾液を真空で蒸発乾固した。収量25.08g（理論値
の95％）ガラス状の固体（分析により、水5.2％）。

分析： C49.39 H5.61 N9.29 Gd20.86（計算値） C49.41 H5.70 N9.25 Gd20.88（実測値） ｄ） 10−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−
1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカンのガドリニウム錯体 例1c）からの目的化合物24g（31.83mmol）を、脱イオ
ン水250ml/メタノール150mlからの混合物に溶かし、パ
ラジウム触媒10g（活性炭上10％のPd）を添加した。引
き続き50℃で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を
真空で蒸発させた。収量:17.89g（理論値の98％）目的
生成物、ガラス状の固体として（分析により、水6.4
％）。

分析： C35.59 H5.27 N12.21 Gd27.41（計算値） C35.51 H5.34 N12.16 Gd27.36（実測値） ｅ） 10−（３−イソチオシアナト−２−ヒドロキシプ
ロピル）−1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体 脱イオン水500mlとポリビニルピリジン（Reillex）20
ml中の例1d）からの目的化合物12g（20.92mmol）からの
溶液に、クロロホルム100ml中のチオホスゲン4.81g（4
1.83mmol）からの溶液を添加した。この二相の溶液を40
℃で10分間、室温で１時間撹拌し、濾過した。有機相を
分離し、水相をクロロホルム20mlで２回後抽出した。引
き続き水相を凍結乾燥させた。収量12.62g（理論値の98
％）無色粉末（分析により水5.7％）。

分析： C35.11 H4.58 N11.37 S5.21 Gd25.54（計算値） C35.04 H4.64 N11.31 S5.15 Gd25.48（実測値） 例 ２ ａ） １−ジベンジルアミノ−5,6−エポキシ−３−オ
キサヘキサン Ｎ−ジベンジルアミノエタノール100g（414mmol）
を、メチレンクロリド200ml中に溶かし、０℃で50％の
苛性ソーダ液250mlと、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムヒドロゲンスルフェート7.03g（20.7mmol）と、エピ
クロロヒドリン153.4g（1.657mol）とからの強く撹拌し
た混合物に滴加した。０℃で８時間、室温で一晩中撹拌
した。水２で希釈し、メチレンクロリドで500mlで３
回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空で蒸発させた。残留した油状物をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけた（シリカゲル／展開剤：メチ
レンクロリド／ヘキサン／アセトン20/10/3）。

収量:96.12g（理論値の78％）無色油状物 分析： C76.74 H7.79 N4.71（計算値） C76.68 H7.85 N4.66（実測値） ｂ） 10−（６−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−オキサヘキシル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトアザシクロドデカン 例2a）からの目的化合物34.34g（115.47mmol）および
1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトアザ
シクロドデカン（＝DO3A）20g（57.74mmol）を、ジオキ
サン60ml/水350mlからの混合物に溶かし、pH値を6N苛性
カリ液でpH10に調節した。40℃で24時間撹拌した。例1
b）に記載したように後処理した。

収量:26.39g（DO3Aに対して理論値の71％）無色の固体
（分析により水7.1％）。

分析： C61.57 H7.67 N10.88（計算値） C61.49 H7.80 N10.79（実測値） ｃ） 10−（６−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−オキサヘキシル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトアザシクロドデカンのガドリニウム
錯体 例2b）からの目的化合物23g（35.73mmol）を、脱イオ
ン水150ml/メタノール50mlからの溶液に溶かし、酸化ガ
ドリニウム6.48g（17.86mmol）を添加した。２時間煮沸
還流させた。活性炭3gを添加し、２時間還流させた。こ
の溶液を熱いうちに濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固さ
せた。目的化合物27.65g（理論値の97％）がガラス状の
固体として得られた（分析により水7.8％）。

分析： C49.67 H5.81 N8.78 Gd19.71（計算値） C49.61 H5.89 N8.71 Gd19.61（実測値） ｄ） 10−（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−オキサ
ヘキシル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトアザシクロドデカンのガドリニウム錯体 例2c）からの目的化合物25g（31.33mmol）を、脱イオ
ン水250ml/メタノール150mlからの混合物に溶かし、パ
ラジウム触媒10g（活性炭上10％のPd）を添加した。引
き続き50℃で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を
真空で蒸発させた。収量:19.16g（理論値の99％）目的
生成物、ガラス状の固体として（分析により、水5.7
％）。

分析： C36.94 H5.55 N11.34 Gd25.45（計算値） C36.88 H5.59 N11.27 Gd25.38（実測値） ｅ） 10−（６−イソチオシアナト−２−ヒドロキシ−
４−オキサヘキシル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトアザシクロドデカンのガドリニウム
錯体 脱イオン水500ml中の例2d）からの目的化合物15g（2
4.28mmol）とポリビニルピリジン（Reillex）20mlから
の溶液に、クロロホルム100ml中のチオホスゲン5.58g
（48.56mmol）からの溶液を添加した。この二相の溶液
を40℃で10分間、室温で１時間撹拌し、濾過した。有機
相を分離し、水相をクロロホルム20mlで２回抽出した。
引き続き水相を凍結乾燥させた。

収量:15.7g（理論値の98％）無色粉末（分析により水6.
1％）。

分析： C36.41 H4.89 N10.61 Gd23.83 S4.86（計算値） C36.35 H4.95 N10.51 Gd23.71 S4.78（実測値） 例 ３ 10−（９−ブロム−２−ヒドロキシ−８−オキソ−４−
オキサ−７−アザノニル）−1,4,7−トリスカルボキシ
メチル−1,4,7,10−テトアザシクロドデカンのガドリニ
ウム錯体 例2e）からの目的化合物10g（16.19mmol）を、水50ml
に溶かし、3N苛性ソーダ液でpH9にした。これに０℃で
ジオキサン20ml中のブロモアセチルブロミド4.25g（21.
04mmol）を滴加し、pH値を、3N苛性ソーダ液を添加する
ことによりpH9に保った。０℃で１時間、室温で２時間
撹拌した。真空中で蒸発させ、残分をクロマトグラフィ
ーにかけた（Li Chroprep RP−18,Merck/展開剤：アセ
トニトリル/H20−勾配）。主要フラクションを真空中で
蒸発させた後に、目的化合物10.64g（理論値の89％）が
結晶性固体として得られた（分析により水5.4％） 分析： C34.15 H4.78 N9.48 Gd21.29 Br10.82（計算値） C34.11 H4.85 N9.41 Gd21.19 Br10.75（実測値） 例 ４ ａ） １−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−３−オ
キサペンタン EtOH 600ml/水60ml中の２−（２−アミノ−エトキ
シ）エタノール50g（475.56mmol）と炭酸カルシウム14
4.6g（1.046mol）からの混合物を60℃に加熱した。この
混合物に、１時間内に、ベンジルブロミド178.95g（1.0
46mol）を添加し、引き続き２時間煮沸還流させた。真
空中で蒸発させ、残分をメチレンクロリド１で収容
し、塩を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュ
ックロマトグラフィーで精製した（シリカゲル／展開
剤：メチレンクロリド／ヘキサン／アセトン10/5/1）。

収量:127.58g（理論値の94％）無色油状物 C75.76 H8.12 N4.91（計算値） C75.71 H8.18 N4.85（実測値） ｂ） １−ジベンジルアミノ−8,9−エポキシ−3,6−ジ
オキサノナン エピクロロヒドリン162.11g（1.752mol）と、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート8.2g
（24.51mmol）と、50％苛性ソーダ液250mlとからなるよ
く撹拌した懸濁液に、０℃で、メチレンクロリド200ml
中の例4a）からの目的化合物125g（438mmol）からの溶
液を添加した。０℃で８時間、室温で一晩中撹拌した。
水２で希釈し、メチレンクロリド500mlで２回抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
で蒸発させた。残留した油状物をフラッシュックロマト
グラフィーで精製した（シリカゲル／展開剤：メチレン
クロリド／ヘキサン／アセトン20/10/3）。

収量:116.5g（理論値の78％）無色油状物。

分析： C73.87 H7.79 N4.10（計算値） C73.78 H7.95 N4.03（実測値） ｃ） 10−（９−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−
4,7−ジオキサノニル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 例4b）からの目的化合物39.43g（115.47mmol）および
1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン（＝DO3A）20g（57.74mmol）を、ジオ
キサン60ml/水250mlからの混合物に溶かし、pH値を6N苛
性カリ液でpH10に調節した。40℃で24時間撹拌した。引
き続き、例1b）に記載したように後処理した。

収量:28.59g（DO3Aに対して理論値の72％）ガラス状の
固体（分析により水6.3％）。

分析： C61.12 H7.77 N10.18（計算値） C61.07 H7.84 N10.05（実測値） ｄ） 10−（９−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−
4,7−ジオキサノニル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウ
ム錯体 例4c）からの目的化合物25g（36.35mmol）を、脱イオ
ン水150ml/、メタノール50mlからの溶液に溶かし、酸化
ガドリニウム6.59g（18.17mmol）を添加した。２時間煮
沸還流させた。活性炭3gを添加し、２時間還流させた。
この溶液を熱いうちに濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固
させた。

収量：目的化合物30.0g（理論値の98％）ガラス状の固
体として得られた（分析により水5.4％）。

分析： C49.92 H5.98 N8.32 Gd18.67（計算値） C49.83 H5.90 N8.34 Gd18.58（実測値） 同様に、Eu¹⁵¹Eu₂O₃を用いて相応するユウロピウム錯
体が得られた。

分析： C50.24 H6.02 N8.37 Eu18.16（計算値） C50.17 H5.96 N8.29 Eu18.09（実測値） ｅ） 10−（９−アミノ−２−ヒドロキシ−4,7−ジオ
キサノニル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体 例4d）からの目的化合物29g（34.44mmol）を脱イオン
水250ml/メタノール150mlからの混合物に溶かし、パラ
ジウム触媒10g（活性炭上10％のPd）を添加した。引き
続き50℃で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真
空で蒸発させた。

収量:22.56g（理論値の99％）目的生成物、ガラス状の
固体として（分析により、水6.5％）。

分析： C38.11 H5.79 N10.58 Gd23.79（計算値） C38.05 H5.86 N10.47 Gd23.65（実測値） ｆ） 10−（９−イソチオシアナト−２−ヒドロキシ−
4,7−ジオキサノニル）−1,4,7−トリスカルボキシメチ
ル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウ
ム錯体 脱イオン水500ml中の例4e）からの目的化合物15g（2
2.66mmol）と、ポリビニルピリジン（Reillex）20mlか
らの溶液に、クロロホルム100ml中のチオホスゲン5.21g
（45.33mmol）からの溶液を添加した。この二相の溶液
を40℃で10分間、次いで室温で１時間撹拌し、濾過し
た。有機相を分離し、水相をクロロホルム200mlで２回
抽出した。引き続き水相を凍結乾燥させた。

収量15.64g（理論値の98％）無色粉末（分析により水5.
9％）。

分析： C37.54 H5.15 N9.95 Gd22.34 S4.55（計算値） C37.49 H5.11 N9.91 Gd22.27 S4.61（実測値） 例 ５ ａ） 3,6,9−トリス（ｐ−トルイルスルホニル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１
（15）,11,13−トリエン ジメチルホルムアミド1600ml中のN,N′,N″−トリス
（ｐ−トルイルスルホニル）−ジエチレントリアミン−
N,N″−二ナトリウム塩121.9g（200mol）に、100℃で2,
6−ビス−（クロロメチル）ピリジン35.2g（200mol）
（ジメチルホルムアミド700ml中に溶解）の溶液を３時
間内で滴加した。100℃で一晩じゅう撹拌した。この熱
い溶液中で水２を滴加し、０℃に冷却した。沈殿物を
吸引濾過し、水で洗浄した。真空中（60℃）で乾燥後に
アセトニトリルから再結晶させた。目的化合物92.3g
（理論値の69％）が無色粉末として得られた。

分析： C57.46 H5.43 N8.38 S14.38（計算値） C57.39 H5.48 N8.35 S14.35（実測値） ｂ） 3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタ
デカ−１（15）,11,13−トリエンテトラヒドロスルフェ
ート 例5a）からの目的化合物90.3g（135mmol）を濃硫酸27
0mlに投入し、100℃で48時間撹拌した。０℃に冷却し無
水エーテル1.35を添加した。沈殿物を吸引濾過しメタ
ノール800ml中で十分に撹拌した。濾過し、濃縮した後
に50℃で真空中で乾燥した。

収量:42.6g（理論値の52.7％）空気中で溶解する固体 分析： C22.07 H4.38 N9.36 S21.43（計算値） C22.10 H4.42 N9.31 S21.40（実測値） ｃ） 3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタ
デカ−１（15）,11,13−トリエン 例5b）からの目的化合物40.0g（66.8mmol）を水100ml
に溶かし、32％苛性ソーダ液でpH11に調節した。メチレ
ンクロリド150mlで８回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。真空中で蒸発させると帯黄色粉末9.79g（理論
値の71％）が得られた。

分析： C64.04 H8.79 N27.16（計算値） C63.91 H8.85 N26.98（実測値） ｄ） 3,6,9−トリス（アセチル）−3,6,9,15−テトラ
アザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−
トリエン 例5c）からの目的化合物15.8g（76.6mmol）、トリエ
チルアミン42.7ml（306.4mmol）およびジメチルアミノ
ピリジン（DMAP）50mgを無水メチレンクロリド300mlに
溶かした。無水酢酸28.9ml（306.4mmol）を添加し、室
温で一晩じゅう撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残
分を３％の炭酸ナトリウム溶液200mlに収容した。メチ
レンクロリド150mlで２回抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後に、真空中で蒸発させた。残分を
エーテル／酢酸エステルから再結晶させた。目的化合物
23.93g（理論値の94％）が白色小板晶として得られた。

分析： C61.42 H7.28 N16.86（計算値） C61.48 H7.37 N16.80（実測値） ｅ） 3,6,9−トリス（アセチル）−3,6,9,15−テトラ
アザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−
トリエン−15−Ｎ−オキシド 例5dからの目的化合物22.5g（67.7mmol）を氷酢酸100
mlに溶かした。30％の過酸化水素水7.7mlを添加し、４
時間70℃で温めた。さらに30％の過酸化水素水3.9mlを
添加しさらに１時間70℃で撹拌した。真空中で３分の１
に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をアルカリ性反
応まで注意深く添加した。メチレンクロリド250mlで２
回抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。真空中で蒸発し、エーテル／酢酸エステルから晶出
させた後に目的化合物18.63g（理論値の79％）が結晶性
粉末として得られた。

分析： C58.60 H6.94 N16.08（計算値） C58.47 H6.88 N16.14（実測値） ｆ） 13−ニトロ−3,6,9−トリス（アセチル）−3,6,
9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（1
5）,11,13−トリエン−15−Ｎ−オキシド 例5e）からの目的化合物17g（48.8mmol）を90％硫酸4
0mlに溶かし、60℃に加熱した。この溶液に濃硝酸14ml
（ｄ＝1.36）を滴加し、60℃で３時間撹拌した。氷上に
注ぎ、沈殿物を濾過し、多量の水で洗浄した。真空中で
乾燥した後、オレンジ色の粉末が得られ、これをアセト
ンから再結晶させた。

収量:9.2g（理論値の48％）黄色の斜方晶分析 C51.90 H5.89 N17.80（計算値） C52.01 H5.76 N17.46（実測値） ｇ） 13−クロロ−3,6,9−トリス（アセチル）−3,6,
9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（1
5）,11,13−トリエン−15−Ｎ−オキシド 例5f）からの目的化合物7.3g（18.56mmol）をアセチ
ルクロリド50ml中で50℃で４時間加熱した。真空中で濃
縮し、３％の炭酸ナトリウム溶液200mlに収容した。ク
ロロホルム100mlで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を真空中で除去した後、エーテル／酢酸エ
ステルから再結晶させた。

収量:6.18g（理論値の87％）無色の結晶性粉末 分析： C53.33 H6.05 N14.64 Cl9.26（計算値） C53.48 H5.98 N14.71 Cl9.20（実測値） ｈ） 13−クロロ−3,6,9−トリス（アセチル）−3,6,
9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタデカ−１（1
5）,11,13−トリエン 例5g）からの目的化合物6.0g（15.67mmol）をエタノ
ール300mlに溶かした。濃塩酸1mlを添加し、Pd/cで水素
化した。水素吸収が終了した後に、触媒を濾別し真空中
で蒸発し、クロロホルム100mlで２回抽出した。残分を
エーテル／酢酸エステルから晶出させると、目的化合物
5.34g（理論値の93％）が無色粉末として得られた。

分析 C55.66 H6.32 N15.27 Cl9.66（計算値） C55.57 H6.38 N15.31 Cl9.59（実測値） ｉ） 13−クロロ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.
3.1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン 例5h）からの目的化合物5.1g（13.9mmol）を窒素下で
ジオキサン50mlに溶かした。カリウム−ｔ−ブチレート
6.24g（55.6mmol）を添加し、一晩じゅう煮沸還流させ
た。蒸発乾固させ、水50mlで収容し、熱いトルエン100m
lで４回抽出した。合せたトルエン相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で蒸発させた。残分をクロマトグラフ
ィーにより精製した。（シリカゲル／メタノール／水／
アンモニア（aq.33％）＝10/1/1） 収量3.01g（理論値の90％）淡黄色油状物、短時間後に
結晶 分析 C54.88 H7.12 N23.28 Cl14.73（計算値） C54.93 H7.06 N23.41 Cl14.81（実測値） ｋ） 13−クロロ−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.
1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン アセトニトリル200ml中の例5i）からの目的化合物7g
（29.08mmol）および炭酸ナトリウム10.17g（95.96mmo
l）に、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル18.72g（95.96
mmol）を添加し、室温で24時間撹拌した。

真空で蒸発し、残分を水300mlで収容し、メチレンク
ロリド200mlで３回抽出した。オレンジ色の相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、残留した油状物をシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかけた（展開剤：メチレンクロリド
／エタノール＝15/1） 収量:14.08g（理論値の83％）無色油状物。

分析： C59.73 H8.12 N9.61 Cl6.08（計算値） C59.67 H8.25 N9.58 Cl6.01（実測値） ｌ） 13−アジド−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.
1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン 例19k）からの目的化合物21g（36.01mmol）をジメチ
ルホルムアミド200mlに溶かし、ナトリウムアジド7.02g
（108mmol）および18−クラウン−６ 951mg（3.6mmo
l）を添加した。90℃で48時間撹拌した。室温に冷却し
た後に氷酢酸1.5に注ぎ、酢酸エステル200mlで３回抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後に蒸発
し、残留した油状物をシリカゲルで（展開剤：メチレン
クロリド／エタノール＝15/1）クロマトグラフィーにか
けた。

収量:10.83g（理論値の51％）、淡黄色油状物 分析 C59.06 H8.03 N16.63（計算値） C59.12 H8.05 N16.51（実測値） ｍ） 13−アミノ−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.
1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン 例5l）からの目的化合物10g（16.96mmol）をエタノー
ル400mlに溶かし、Pearlman触媒（炭上20％水酸化パラ
ジウム1gを添加した。常圧で24時間水素化した後に、触
媒を吸収濾過し真空で蒸発させた。残留した油状物をシ
リカゲルで（展開剤：メチレンクロリド／メタノール／
トリエチルアミン＝10/1/0.05）クロマトグラフィーに
かけた。淡黄色油状物8.89g（理論値の93％）が得られ
た。

分析： C61.78 H8.76 N12.42（計算値） C61.67 H8.91 N12.35（実測値） ｎ） 13−アミノ−3,6,9−トリス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタ
デカ−１（15）,11,13−トリエン 例5m）からの目的化合物8.2g（14.55mmol）をトリフ
ルオロ酢酸100mlに溶かし、室温で６時間撹拌した。溶
剤を真空中で蒸発させ、ポリ（４−ビニル−ピリジン）
を充填したカラムに注いだ。真空中で蒸発させ、メタノ
ール／アセトンから晶出させると、著しく吸湿性の固体
5.24g（理論値の91％）が得られた。

分析： C51.64 H6.37 N17.71（計算値） C51.74 H6.31 N17.63（実測値） ｏ） 13−アミノ−3,6,9−トリス−（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.1］ペンタ
デカ−１（15）,11,13−トリエンのガドリニウム錯体 例5n）からの目的化合物4.8g（12.14mmol）を脱イオ
ン水35mlに溶かし、酸化ガドリニウム2.2g（6.07mmol）
を添加した。90℃で３時間撹拌し、酢酸の添加によりpH
値を5.5に保持した。この溶液を濾過し、ポリ（４−ビ
ニル−ピリジン）を充填したカラムに注いだ。活性炭で
処理した後に新たに濾過し、凍結乾燥した。

収量:6.07g（理論値の91％）無定形粉末、分析により水
12.1％を含有。

分析： C37.15 H4.06 N12.74 Gd28.61（計算値） C37.08 H4.17 N12.68 Gd28.54（実測値） ｐ） 13−イソチオシアナト−3,6,9−トリス（カルボ
キシメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ［9.3.
1］ペンタデカ−１（15）,11,13−トリエン 例5o）からの目的化合物5.49g（10mmol）およびポリ
ビニルピリジン（Reillex）10mlを脱イオン水100mlに溶
かし、クロロホルム50ml中のチオホスゲン3.45g（30mmo
l）を添加した。40℃で10分間撹拌し、次いで室温で１
時間撹拌し、濾過した。有機相を分離し、水相をクロロ
ホルム50mlで２回抽出した。引き続き凍結乾燥した。

収量:5.8g（理論値の98％）白色粉末（分析により水7.9
％） 分析： C36.54 H3.41 N11.84 Gd26.58 S5.42（計算値） C36.49 H3.48 N11.81 Gd26.47 S5.32（実測値） 例 ６ ａ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーのヘキサ−メチルエステル トリス（アミノエチル）アミン7.6ml（50mmol）をメ
タノール10mlに溶かし、メチルアクリレート54.5ml（60
0mmol）を滴加した。この混合物を室温で３日間撹拌
し、引き続き真空で蒸発させた。残留した油状物をメタ
ノール／エーテル／ヘキサンから再沈殿させた。

収量:30.59g（理論値の92.3％）淡黄色油状物 分析 C54.37 H8.21 N8.45（計算値） C54.32 H8.29 N8.43（実測値） ｂ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーのヘキサ−アミン 例6a）に記載したヘキサ−メチルエステル26.5g（40m
mol）をメタノール20mlに溶かし、エチレンジアミン242
ml（3.6mol）に滴加し、引き続き室温で３日間撹拌し
た。この溶液を真空中で蒸発し、残留した油状物をメタ
ノール／エーテルから再沈殿させた。

収量:31.25g（理論値の94％）淡黄色油状物 分析 C52.03 H9.46 N26.96（計算値） C51.97 H9.49 N26.89（実測値） ｃ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーのドデカ−メチルエステル メチルアクリレート103ml（1.14mol）にメタノール50
ml中の例6b）に記載したヘキサ−アミン30.1g（36.2mmo
l）を、溶液が透明に保つようにゆっくりと滴加し、室
温で５日間撹拌した。真空中で濃縮した後に、メタノー
ル／エーテル／ヘキサンから数回再沈殿させた。

収量:64.2g（95.1％）帯黄色油状物 FAB質量スペクトルにおいてＭ＋H⁺ピークは明らかに
確認された。分析的試料はガスクロマトグラフィーによ
り測定したメタノールの校正により次の元素分析を示し
た。

C54.12 H8.11 N12.02（計算値） C54.01 H8.19 N11.98（実測値） ｄ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーのドデカ−アミン 例6c）に記載したドデカ−メチルエステル64.0g（34.
3mmol）をメタノール50mlに溶かし、エチレンジアミン8
70ml（13mol）にゆっくりと滴加し、室温で５日間撹拌
した。真空で濃縮後に薄層クロマトグラフィーによりエ
チレンジアミンがもはや検出されなくなるまでメタノー
ル／エーテルから数回再沈殿させた。

収量73.7g（97％）、粘性が強い帯黄色油状物。FAB質量
スペクトルにおいて2201での準分子ピークは明らかに確
認された。分析的試料はガスクロマトグラフィーにより
測定したメタノールの校正により次の元素分析を示し
た。

C52.39 H9.07 N25.46（計算値） C52.29 H9.21 N25.71（実測値） ｅ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの24−メチルエステル 12−アミン（例6d）68.0g（30mmol）をメタノール120
mlに溶かし、溶液の均質が保たれるようにゆっくりとメ
チルアクリレート270ml（3mol）に滴加した（３時間内
の添加）。５日後に例6c）と同様に後処理した。

収量：帯黄色油状物119.7g（93.5％）。FAB−質量スペ
クトルはm/e＝4268で準分子イオンを示した。分析的試
料は、ガスクロマトグラフィーにより測定したメタノー
ルの校正により次の元素分析を示した。

C54.04 H8.08 N13.13（計算値） C54.28 H8.01 N12.99（実測値） ｆ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの24アミン 24−メチルエステル39.87g（9.3mmol）をメタノール1
00mlに溶かし、エチレンジアミン1.5（23mol）に滴加
し、７日後に例6dと同様に後処理した。粘性の強い黄色
油状物44.0g（95.9％）が得られた。この物質は、Lichr
ospher DIOL 100、500、1000（メルク社）について1M
NaClO₄中でのHPLCクロマトグラフィーにおいて同質で
あった。

分析 C52.51 H8.94 N24.95（計算値） C52.17 H8.72 N25.27（実測値） ｇ） トリス−（アミノエチル）アミン−カスケードポ
リマーの24アミンの［10−カルボキシ−3,6−ビス（カ
ルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル−3,
6,9−トリアザデカノイル］誘導体 前記した24−アミン（例6f）4.94g（1mmol）をH₂O 3
00mlに溶かした。引き続き２時間内にN³−（2,6−ジオ
キソモルホリノエチル）−N⁶−（エトキシカルボニルメ
チル）−3,6−ジアザオクタン二酸29.04g（72mmol）
（欧州特許第0331616号明細書の例13a）を固体の形で少
しずつ添加し、その際1N NaOHの添加によりpH値を9.0
に保持した。次いでなお30分間撹拌し、Amberlite IR12
0（H⁺形）を用いてpH7に調節し、イオン交換体を吸引濾
過した。この溶液を限外濾過（AMICON YM5−膜）
し、引き続き凍結乾燥した。

収量:13.6gフロッキングした無色の粉末 H₂O含量（Karl−Fieher）:3.4％ 水不含錯形成体100mgは（インジケータ、キシレンオ
レンジ）Gd³⁺24gを組み込んだ（DTPAを有する占有率＞9
2％） ｈ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの24−アミンの［10−カルボキシ−3,6−ビス（カ
ルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル−3,
6,9−トリアザデカノイル］誘導体のGd錯体 例ｇ）に記載した錯形成物10.0gをH₂O 500mlに溶か
し、Gd₂O₃ 2.77g（＝2.40g Gd）を添加し、80℃で30分
間撹拌し、冷却後にイオン交換体でpH7に調節し膜濾過
し、凍結乾燥した。

収量:12.1gフロッキングした無色凍結乾燥物 H₂O含量:5.6％ Gd測定（AAS）:17.9％ T₁緩和（H₂O）:12.98±0.27［/mmol・sec］ （血漿）:13.23±0.35［/mmol・sec］ 例 ７ ａ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの48−メチルエステル 例6f）に記載した24−アミン19.8g（4mmol）をメタノ
ール100mlに溶かし、５時間内で50℃でメチルアクリレ
ート200ml（2.2mmol）に滴加し、この温度で３日間撹拌
した。メタノール／エタノール／ヘキサンから数回再沈
殿させた後に粘性の強い油状物34.4g（95％）が得られ
た。

分析： C54.01 H8.07 N13.59（計算値） C53.52 H8.19 N13.23（実測値） ｂ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの48−アミン 前記例7a）で得られた48−エステル23.2g（2.5mmol）
をメタノール75mlに溶かし、エチレンジアミン1000ml
（15mol）を滴加し、７日後に例6d）と同様に後処理し
た。

収量:25.0g（96％）粘性の著しい油状物。この油状物は
Lichrospher DIOL−100、500、1000（メルク社）につい
て1M NaClO₄中でHPLC−同質であった。分析的試料を1N
HClで滴定すると理論値の96.4％であった。

ｃ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの48−アミンの［10−カルボキシ−3,6−ビス（カ
ルボキシメチル）−９−エトキシカルボニル−メチル−
3,6,9−トリアザデカノイル］誘導体 例7b）に記載した48−アミン5.21g（0.5mmol）をH₂O
300mlに溶かした。２時間内にこの溶液にN³−（2,6−
ジオキソ−モルホリノエチル）−N⁶−（エトキシ−カル
ボニルメチル）−3,6−ジアザオクタン二酸29.04g（72m
mol）（欧州特許第0331616号明細書の例13a）を固体の
形で少しずつ添加した。同時に1N NaOHを添加すること
によりpH値を9.0に保った。例6g）と同様に後処理し
た。

収量:13.3g無色凍結乾燥物 H₂O含量（Karl−Fischer）:4.7％ ポリマー100gはGd³⁺24mgを組み込んだ。

ｂ） トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリ
マーの48−アミンの［10−カルボキシ−3,6−ビス（カ
ルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル−3,
6,9−トリアザデカノイル］誘導体のGd錯体 例7c）に記載した錯形成物10.0gをH₂O500mlに溶か
し、Gd₂O₃2.77g（＝2.40g Gd）を添加し、80℃で30分間
撹拌し、例6h）と同様に後処理した。

H₂O含量:3.9％ Gd−測定（AAS）:17.8％ T₁緩和（H₂O）:13.52±0.37［/mmol・sec］ （血漿）:13.35±0.31［/mmol・sec］ 例 ８ トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリマーの
48−アミンの［10−カルボキシ−3,6,9−トリス（カル
ボキシメチル）−3,6,9−トリアザデカノイル］誘導体
のGd錯体 例7c）に記載した48−DTPAエチルエステル10.42g（0.
35mmol）を2N NaOH100mlに溶かし、室温で４時間撹拌
した。このアルカリ性溶液をアンバーライト（Amberlit
e IR120）（H⁺−形）を用いてpH4に調節し、イオン交換
体を吸引濾過し、Gd₂O₃2.88g（＝Gd2.50g）を添加し、8
0℃で30分撹拌し、1N NaOHでpH7.2に調節し、生じた溶
液を限外濾過（AMICON YM5−膜）した。脱塩した溶
液を引き続き凍結乾燥した。無色粉末12.1gが得られ
た。

H₂O−含量（Karl−Fischer）:4.3％ Gd−測定（AAS）:19.17％ 融点:230℃（着色開始） T₁−緩和（H₂O）:13.11±0.33［/mmol・sec］ T₁−緩和（血漿）:13.09±0.27［/mmol・sec］ 浸透性（0.5mol/、37℃で）:0.46［osmol/kg］ 比較マグネビスト:1.96［osmol/kg］ LD₅₀（i.v.マウス）:30mmol/kg 比較マグネビスト：≦10mmol/kg 例 ９ ａ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーのペ
ンタ−メチルエステル ジエチレントリアミン5.54ml（50mmol）をメタノール
20mlに溶かし、メチルアクリレート45.4ml（500mmol）
に滴加した。この混合物を室温で５日間撹拌し、引き続
き真空で蒸発させた。残留した油状物をメタノール／エ
ーテル／ヘキサンから再沈殿させた。

収量:24.8g（92.9％）淡黄色油状物。

分析 C54.02 H8.12 N7.87（計算値） C53.92 H8.06 N7.92（実測値） ｂ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーのペ
ンタ−アミン 例9a）に記載したペンタ−メチルエステル21.3g（40m
mol）をメタノール20mlに溶かし、メチレンジアミン202
ml（3.0mol）にゆっくりと滴加し、引き続き３日間室温
で撹拌した。この溶液を真空で蒸発させ、残留した油状
物をメタノール／エーテルから再沈殿させた。

収量:24.8g（92％）淡黄色油状物。

分析 C51.69 H9.42 N27.02（計算値） C51.48 H9.36 N27.15（実測値） ｃ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーのデ
カ−メチルエステル メチルアクリレート68ml（0.75mol）に、メタノール3
5ml中の例9b）に記載したペンタ−アミン20.7gを、この
溶液が透明を保つようにゆっくりと滴加し、室温で５日
間撹拌した。真空中で濃縮した後、メタノール／エーテ
ル／ヘキサンから数回再沈殿させた。収量:39.8g（84
％）黄色油状物。FAB−質量スペクトルにおいてＭ＋H⁺
−ピークを明らかに確認することができた。クロマトグ
ラフィーにより測定したメタノール含量の校正により分
析的試料は次の元素分析を示した。

C54.00 H8.08 N11.86 C54.27 H8.16 N11.63 ｄ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーのデ
カアミン 例9c）に記載したデカ−メチルエステル39.5g（25.7m
mol）をメタノール30mlに溶かし、エチレンジアミン520
ml（7.8mol）にゆっくりと滴加し、室温で５日間撹拌し
た。真空中で濃縮した後、薄層クロマトグラフィーによ
りエチレンジアミンがもはや検出されなくなるまでメタ
ノール／エーテルから数回再沈殿させた。収量:44.9g
（96.2％）黄色油状物。FAB−質量スペクトルにおい
て、m/e＝1815での準分子ピークは良く確認することが
できた。ガスクロマトグラフィーにより測定したメタノ
ール含量の校正により分析的試料は次の元素分析を示し
た。

C52.27 H9.05 N25.46（計算値） C52.11 H9.09 N25.67（実測値） ｅ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーの20
−メチルエステル デカ−アミン（例9d）41.8g（23mmol）をメタノール1
00ml中に溶かし、溶液が均一に保たれるように、メチル
アクリレート200ml（2.2mol）に滴加した（２時間）。
５日後に例9c）と同様に後処理した。

収量:72.0g（88.5％）黄色油状物。FAB−質量スペクト
ルはm/e＝3536で準分子イオンを示した。ガスクロマト
グラフィーにより測定したメタノール含量の校正によ
り、分析的試料は次の元素分析を示した。

C53.99 H8.06 N13.07（計算値） C53.71 H8.14 N13.10（実測値） ｆ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーの20
−アミン 20−メチルエステル68.7g（19.4mmol）をメタノール1
00ml中に溶かし、エチレンジアミン1.5（23mol）に滴
加し、例9d）と同様に７日後に後処理した。粘性の強い
油状物74.3g（93.5％）が得られた。この油状物は1M N
aClO₄中でLichrospher DIOL−100、500、1000（メルク
社）についてHPLC−同質であった。1N HClを用いた分
析的試料の滴定は理論値の97.8％を示した。

分析 C52.46 H8.93 N24.95（計算値） C51.98 H8.99 N24.49（実測値） ｇ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーの40
メチルエステル 例9f）に記載した20アミン20.5g（5mmol）をメタノー
ル100ml中に溶かし、５時間内に50℃でメチルアクリレ
ート200ml（2.2mol）に滴加し、室温で３日間撹拌し
た。メタノール／エタノール／ヘキサンから数回再沈殿
させた後に粘性の強い油状物34.3gが得られた。

分析 C53.99 H8.06 N13.56（計算値） C53.69 H8.12 N13.21（実測値） ｈ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーの40
−アミン 前記の例9g）で得られた40エステル26.4g（3.5mmol）
をメタノール100mlに溶かし、エチレンジアミン1170ml
（17.5mol）に滴加し、７日後に例9dと同様に後処理し
た。

収量:28.7g（94.6％）粘性の強い黄色油状物 この油状物は1M NaClO₄中でLichrospher DIOL−10
0、500、1000（メルク社）についてHPLC同質であった。
1N HClを用いた分析的試料の滴定は、理論値の95.3％
であった。

分析： C52.54 H8.88 N24.73（計算値） C52.73 H8.57 N24.35（実測値） ｉ） ジエチレントリアミン−カスケードポリマーの40
−アミンを有する10−（６−イソチオシアナト−２−ヒ
ドロキシ−４−オキサ−ヘキシル）−1,4,7−トリスカ
ルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
のGd錯体からなるチオ−ウレイド複合体 例9h）に記載した40アミン2.17g（0.25mmol）をH₂O
250mlに溶かした。これに窒素下で例2e）に記載したイ
ソチオシアナト−Gd錯体8.43g（12mmol;1.2倍の過剰
量）を固体の形で少しずつ添加し、室温で一晩じゅう撹
拌した。限外濾過（AMICON YM−10−膜）の後に、この
溶液の導電性をイオン交換体（Amberlite IR120、H
⁺形、およびIRA410、OH^-形）を用いて最少に調節した。
イオン交換体を濾別し、凍結乾燥させた。

収量:7.6g（87％） H₂O含量:6.3％ T₁−緩和（H₂O）:12.43±0.51［/mmol・sec］ （血漿）:13.19±0.42［/mmol・sec］ 分析（無水）： C40.39 H5.87 N14.10 Gd17.94 S3.66（計算値） C40.39 H6.15 N13.88 Gd16.88 S3.47（実測値） 同様に次のチオ−ウレイド複合体が得られた。

例1e）に記載したイソチオシアナトから： C39.65 H5.70 N14.85 S3.85 Gd18.89（計算値） C40.112 H5.55 N14.31 S3.39 Gd18.71（実測値） 例4f）に記載したイソチオシアナトから： C41.07 H6.03 N13.43 S3.48 Gd17.08（計算値） C40.69 H5.97 N13.57 S3.61 Gd16.88（実測値） 例5p）に記載したイソチオシアナトから： C40.83 H4.87 N15.29 S3.97 Gd19.45（計算値） C40.67 H5.01 N15.24 S3.70 Gd19.11（実測値） 例10 部分的にセバシン酸−モノ−ヒドラジドを有する、N³
−（2,6−ジオキソモルホリノエチル−）−N⁶−（エト
キシカルボニルメチル）−3,6−ジアザ−オクタン二酸
を有するトリス（アミノエチル）アミン−カスケードポ
リマーの48−アミンからなる複合体 セバシン酸−モノ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−ヒドラジド0.48g（1.5mmol）（欧州特許第033161
6号明細書の例58b）をテトラヒドロフランに溶かし、−
５℃でトリエチルアミン4.16ml（30mmol）およびエチル
クロロホルミネート0.15ml（1.58mmol）を順番に添加し
た。15分後に、−20℃でテトラヒドロフラン/H₂O（10:
1）中の例7b）に記載した48−アミン6.15g（アミノ基30
mmol）の溶液を添加し、室温に温ためた。３時間後にテ
トラヒドロフランを留去し、H₂Oで希釈し、pH9でN³−
（2,6−ジオキソモルホリノエチル）−N⁶−（エトキシ
カルボニルメチル）−3,6−ジアザ−オクタン二酸36.3g
（90mmol）（欧州特許第0331616号明細書の例13a）を添
加し、引き続き濃HClでpH7に調節した。この溶液を濾過
し、濾液を、低分子成分のAMICON−限外濾過膜YM10で精
製し、引き続き凍結乾燥した。薄層クロマトグラフィー
は不純物を確認できなかった。収量16.2g。

得られたポリマーのBoc−ヒドラジドをさらに精製せ
ずにトリフルオロ酢酸中に収容し、室温で１時間撹拌
し、引き続きエーテルを用いて沈殿させ、吸引濾過し、
乾燥した。残分をH₂O中でpH7.2に調節し、凍結乾燥させ
た。

収量:14.7g ヒドラジド含量:1.9mol％、H₂O含量:8.3％ この化合物1gはGd³⁺192mgを組み込んだ。

ｂ） 部分的にセバシン酸−モノ−ヒドラジドを有す
る、N³−（2,6−ジオキソモルホリノエチル）−N⁶−
（エトキシカルボニルメチル）−3,6−ジアザ−オクタ
ン二酸を有するトリス（アミノエチル）アミン−カスケ
ードポリマーの48−アミンからなる複合体のGd錯体 例10a）に記載した錯形成物10.0gをH₂O500mlに溶か
し、Gd₂O₃2.21g（＝1.92g Gd³⁺）を添加し、80℃で１時
間撹拌した。得られた溶液を限外濾過し、引き続き凍結
乾燥した。

収量:11.7g無色粉末 Gd−含量（AAS）:15.8％ ヒドラジド含量（比色定量）:1.8mol％ 融点＝258℃（着色開始） T₁−緩和（H₂O）:12.23±0.41［/mmol・sec］ （血漿）:11.87±0.31［/mmol・sec］ 例11 トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリマーの
24−アミンの［10−カルボキシ−3,6,9−トリス（カル
ボキシメチル−3,6,9−トリアザデカノイル］誘導体のG
d錯体 例6g）に記載した24−DTPA−エチルエステル7.29g
（0.5mmol）を2N NaOH70ml中に溶かし、室温で４時間
撹拌した。このアルカリ性溶液をAmberliteIR120（H
⁺形）でpH4に調節し、イオン交換体を吸引濾過しGd₂O
₃2.11g（＝1.83g Gd³⁺）を添加し、80℃で30分撹拌し、
1N NaOHでpH7.2に調節し、生じた溶液を限外濾過し
た。脱塩した溶液を引き続き凍結乾燥した。無色粉末8.
51g（96.4％）が得られた。

H₂O−含量（Karl−Foscher）:3.9％ Gd測定（AAS）:19.84％ 融点:250℃（着色開始） T₁−緩和（H₂O）:11.17±0.48［/mmol・sec］ （血漿）:11.86±0.77［/mmol・sec］ 例12 ａ） 1,3−［N,N′−テトラベンジル］ジアミノ−２−
ヒドロキシプロパン 1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン2.7g（30mmo
l）およびベンジルブロミド14.3ml（120mmol）を、エタ
ノール/H₂O（10:1）中の炭酸カリウム8.3gと共に、一晩
じゅう煮沸還流させ、引き続きこの懸濁液を蒸発乾固さ
せ、水およびトルエンで収容した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し真空中でトルエンを蒸発させ、生じた油状
物を酢酸エステル／ヘキサン（10:1）中でシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけた。

収量:11.9g（88％）無色油状物 分析 C82.63 H7.06 N6.22（計算値） C82.56 H7.69 N6.13（実測値） ｂ） 1,3−［N,N′−テトラベンジル］ジアミノ−２−
［オキシラニルメトキシ］プロパン 1,3−［N,N′−テトラベンジル］ジアミノ−２−ヒド
ロキシプロパン（例12a）0.01g（20mmol）をジクロロメ
タンに溶かし、50％の苛性ソーダ液中のエピクロロヒド
リン4.69ml（60mmol）およびテトラブチルアンモニウム
ヒドロゲンスルフェート340mgの冷却（０℃）溶液に添
加し、引き続き40℃で一晩じゅう強力に撹拌した。この
２相混合物を水約100mlに注ぎ、ジクロロメタンで数回
抽出し、合せた有機相をMgSO₄で乾燥した。溶剤を蒸発
した後に、油状物が得られた（9.83g、97％） 分析 C80.60 H7.56 N5.53（計算値） C79.97 H7.51 N5.21（実測値） ｃ） 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサ｛ビス［１
−（N,N−ジベンジルアミノ）−２−（N,N−ジベンジル
アミノメチル）−５−ヒドロキシ−３−オキサヘキシ
ル］アミノ｝−6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサ−
デオキシ−α−シクロデキストリン 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサアミノ−6,6′,
6″,6,6′,6″−ヘキサデオキシ−α−シクロデ
キストリンヘキサヒドロクロリド［J.Boger,R.J.Corcor
anおよびJ.−M.Lehn,Helv.Chem.Acta 61、2190−2218
（1978）］12.58g（10mmol）を水性ジオキサン中で、pH
10で（1N苛性ソーダ液で調節）例12b）に記載したエポ
キシド91.20g（180mmol、1.5倍の過剰量）を添加し、一
晩じゅう50℃で乾燥した。この混合物を蒸発乾固し、ジ
クロロメタン／メタノール（10:1）中でシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかけた。

収量:40.1g（57％）淡黄色油状物 分析： C75.67 H7.47 N5.96（計算値） C75.19 H7.59 N5.39（実測値） ｄ） 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサ−［ビス
（１−アミノ−２−アミノメチル−５−ヒドロキシ−３
−オキサヘキシル）−アミノ］−6,6′,6″,6,6′,
6″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリン 先の例12c）に記載したベンジル保護した24−アミン3
5.24gを水性エタノールに懸濁し、オートクレーブ中で5
0℃でH₂/Pd（10bar）を用いて水素化した。得られた溶
液を蒸発乾固し、得られたアミンを精製することなしに
変換した。

収量:28.6g（96％）淡黄色油状物 分析的試料を、ジオキサン／水／濃アンモニア水（3:
1:1）でシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ次の分
析を示した。

C72.48 H7.60 N7.04（計算値） C72.19 H7.48 N6.79（実測値） ｅ） 6,6′,6″,6,6′,6″−ヘキサ［ビス（１
−アミノ−２−アミノメチル−５−ヒドロキシ−３−オ
キサヘキシル）−アミノ］−6,6′,6″,6,6′,6″
−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリンを有する
N³−（2,6−ジオキソモルホリノ−エチル）−N⁶−（エ
トキシカルボニルメチル）−3,6−ジアザオクタン二酸
からの複合体のGd錯体 例7d）に記載した24−アミン2.98g（0.5mmol）を水15
0mlに溶かした。２時間に引き続きN³−（2,6−ジオキソ
モルホリノエチル）−N⁶−（エトキシカルボニルメチ
ル）−3,6−ジアザオクタン二酸14.52g（36mmol）（欧
州特許第0331616号明細書）を固体の形で少しずつ添加
し、その際1N NaOHを添加することによりpH値を9.5に保
った。引き続きエチルエステルを２時間内での32％の苛
性ソーダ液25mlの添加によりけん化し、AmberliteIR120
（H⁺形）でpH7に調節しイオン交換体を吸引濾過した。
この溶液を限外濾過（AMICON YM5）し、凍結乾燥し
た。分析的試料は、ポリマーの錯形成体10mgがGd24.2mg
を収容した（インジケータ：キシレノールオレンジ）こ
とを示した。この凍結乾燥物（8.40g）を水400mlに溶か
し、Gd₂O₃2.3g（＝2.0g Gd）を添加し、80℃で30分間撹
拌し、イオン交換体で中性に調節し、濾過し、凍結乾燥
した。

収量:10.2g無色粉末 H₂O含量（Karl−Fischer）:4.8％ Gd測定：（AAS）:17.0％ 融点：＞250℃（分解） T₁緩和（H₂O）:12.89±0.41［/mmol・sec］ （血漿）:13.17±0.32［/mmol・sec］ 例13 ａ） 10−［2,6,7−トリヒドロキシ−４−オキサ−ヘ
プチル］−1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカン 2,2−ジメチル−４−（２′,3′−エポキシ）−プロ
ポキシ−メチル−1,3−ジオキソラン19.56g（103.92mmo
l）および1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン（＝DO3A）10g（28.86mmo
l）を、ジオキサン50ml/水80mlからの混合物に溶かし、
pH値を6N苛性カリ液でpH10にした。70℃で24時間撹拌し
た。蒸発乾固し、残分を水200ml/メタノール50mlに収容
し、ｔ−ブチル−メチルエーテル100mlで２回抽出し
た。水性溶液を5N塩酸でpH3に調節し、蒸発乾固した。
残分をメタノール200ml/ジクロロメタン80mlで十分煮沸
した（抽出した）。氷浴中で冷却し、生じた塩化カリウ
ムを濾別した。濾液を真空中で蒸発し、残分を水45ml/
エタノール20mlに溶かし、引き続きポリ−（４−ビニル
ピリジン）製のカラムに注いだ。この生成物をエタノー
ル／水1:3からなる溶液で溶出した。真空中で蒸発した
後に残分を逆相カラム（RP18/展開剤＝水／テトラヒド
ロフランからの勾配液）でクロマトグラフィーにかけ
た。主要フラクションを蒸発した後に著しく吸湿性のガ
ラス状固体10.13g（理論値の71％）が得られた。

分析（水不含の物質に対して） C48.57 H7.74 N11.33（計算値） C48.46 H7.81 N11.24（実測値） ｂ） 10−（2,6,7−トリヒドロキシ−４−オキサ−ヘ
プチル）−1,4,7−トリス−カルボキシメチル−1,4,7,1
0−テトラアザシクロドデカンのGd錯体 例13aからの目的化合物8.56g（17.3mmol）を脱イオン
水50mlに溶かし、酸化ガドリニウム3.13g（8.65mmol）
を添加した。90℃で３時間加熱した。冷却した溶液を１
時間酸性イオン交換体（AMB252c）3mlおよび弱塩基性交
換体（IRA67）3mlと共に撹拌した。交換体を濾別し濾液
を凍結乾燥した。

収量:11.0g（理論値の98％）無色無定形粉末 分析（水不含物質に対して） C37.03 H5.44 N8.64 Gd24.24（計算値） C37.00 H5.51 N8.57 Gd24.18 ｃ） Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキシル−
DO3A）−48−アミノ−カスケードポリマーのGd錯体 例13bからのGd−錯体38.93g（60mmol）をメタノール4
00mlに溶かし、NaIO₄25.67g（120mmol）を添加し、４時
間光遮断下に撹拌した。未溶解物質を濾別し、濾液を凍
結乾燥した。凍結乾燥物を、例7bに記載した48−カスケ
ードアミン6.52g（0.625mmol＝30mmol NH₂）と一緒に、
pH9.0の緩衝液750ml（Riedel de Haeen,Borax/HCl）に
溶かし、ナトリウムシアノボルヒドリド11.32g（180mmo
l）を添加した後室温で６日間撹拌した。この溶液を引
き続きAmicon−限外濾過膜YM5で脱塩し、最終的に凍結
乾燥した。

収量:16.45g（理論値の61％） H₂O含量（Karl−Fischer）:9.8％ Gd−測定（AAS）:17.75％ T₁緩和（H₂O）:12.35±0.14/mmol・sec （血漿）:14.74±0.33/mmol・sec 例14 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ
−３−オキサ−ヘキシル−DO3A）−48−アミノ−カスケ
ードポリマーのGd錯体 錯体と主鎖との間の結合において、第２級アミンを有
する例13cに記載したポリマー2.2gをメタノール25mlに
溶かし、メチルアクリレート20ml（220mmol）およびメ
タノール20mlからの混合物に滴加し、室温で３日間撹拌
した。この溶液を真空で蒸発し、淡黄色油状物を1N Na
OH20mlに溶かし、室温で３時間けん化した。引き続き濃
塩酸で中和し、この溶液をAmicon−限外濾過膜YM5で脱
塩し、引き続き凍結乾燥した。

収量:2.20g H₂O含量（Karl−Fischer）:7.7％ Gd測定（AAS）:14.93％ T₁−緩和（H₂O）:11.47±0.14/mmol・sec （血漿）:13.38±0.07/mmol・sec pH9.0（0.005Mボラックス）および10V/cmでのこのポ
リマーの紙−電気泳動はアノードへの移動を示し、一方
出発物質（例13c）は同じ条件下でカソードに移動し
た。

例15 Ｎ−（1,2−ジカルボキシエチル）−Ｎ−（５−ヒドロ
キシ−３−オキサ−ヘキシル−DO3A）−48−アミノ−カ
スケードポリマーのGd−錯体 メタノール15ml中のマレイン酸−モノメチルエステル
14.3g（110mmol）（Tokyo Chemical Industry Co.Lt
d.）に、氷冷しながら、トリエチルアミン23mlを滴加し
た。室温に温め、メタノール25ml中の例13cに記載した
ポリマー2.20gの溶液に滴加し、この混合物を室温で３
日間撹拌した。次いでジエチルエーテルを添加し、分離
した油状物をデカントして除去し、残分を1N NaOH 20
mlに溶かし、室温で３時間けん化した。引き続き濃HCl
で中和し、溶液をAmicon−限外濾過膜YM5で脱塩し、最
終的に凍結乾燥した。

収量:2.13g H₂O含量（Karl−Fischer）:7.9％ Gd測定（AAS）:14.53％ T₁緩和（H₂O）:11.93±0.27/mmol・sec （血漿）:13.27±0.09/mmol・sec 例16 Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３
−オキサ−ヘキシル−DO3A）−48アミノ−カスケードポ
リマーのGd錯体 例13cに記載したポリマー2.20gをH₂O25mlに溶かし、1
N NaOHの添加によりpH10に調節した。これに50℃で、H
₂O 20ml中のナトリウムクロロアセテート2.6g（22mmo
l）の溶液をゆっくりと滴加し、1N NaOHを添加するこ
とによりpH値を10に保った。添加後にこの温度で一晩じ
ゅう撹拌し、引き続き濃塩酸で中和し、この溶液をAmic
on−限外濾過膜YM5で脱塩した。凍結乾燥した後にフロ
ッキングした粉末2.3gが得られた。

H₂O含量（Karl−Fischer）:10.5％ Gd測定（AAS）:15.12％ T₁緩和（H₂O）:12.25±0.37/mmol・sec （血漿）:12.93±0.14/mmol・sec 例17 Ｎ−（カルボキシメトキシアセチル）−Ｎ−（５−ヒド
ロキシ−３−オキサ−ヘキシル−DO3A）−48−アミノ−
カスケードポリマーのGd錯体 例13cに記載したポリマー2.20gをH₂O25mlに溶かし、1
N NaOHを添加することによりpH9に調節した。これにジ
グリコール酸無水物（Fluka）850mg（6.6mmol）を撹拌
下で少しずつ添加し、その際2N NaOHの添加によりpH値
をpH9に保った。添加終了後に15分間後撹拌し、濃塩酸
で中和し、限外濾過（AmiconYM5）し、最終的に凍結乾
燥した。

収量:2.43g H₂O含量（Karl−Fischer）:8.3％ Gd測定（AAS）:14.82％ T₁緩和（H₂O）:11.45±0.23/mmol・sec （血漿）:13.74±0.20/mmol・sec 例18 Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキシル−DO3A）
−48−アミノ−カスケードポリマーのGd錯体を有する10
−（６−イソチオシアナト−２−ヒドロキシ−４−オキ
サ−ヘキシル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体からなるチ
オ−ウレイド複合体 例13cに記載したポリマー2.20gをH₂O25mlに溶かし
た。これに窒素下で、例2eに記載したイソシアナト−Gd
錯体3.09g（4.7mmol）を固体の形で少しずつ添加し、室
温で一晩じゅう撹拌した。限外濾過（Amicon YM−10
膜）の後に、イオン交換体（Amberlit IR120、H⁺−形
およびIRA−410、OH^-形）を用いて溶液の導電性を最少
に調節した。交換体を濾別し、凍結乾燥した。

収量:3.31g H₂O含量（Karl−Fischer）:7.3％ Gd−測定（AAS）:15.32％ T₁緩和（H₂O）:12.79±0.30/mmol・sec （血漿）:14.21±0.05/mmol・sec 例19 ａ） 10−（2,3,4−トリスヒドロキシブチル）−1,4,7
−トリカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン 1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン（DO3A）10.0g（28.87mmol）を水40
mlに溶かし、５モルの苛性ソーダ液を用いてpHを13に調
節した。ジオキサン10ml中の２−（2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−４−イル）−エチレンオキシド6.24g
（43.30mmol）からの溶液を添加し、室温で24時間撹拌
した。水60mlで希釈し、エーテル50mlで抽出した。水相
を10％の塩酸でpH2にし、蒸発させた。残分をいくらか
の水に溶かし、カチオン交換体カラム（IR120）に注い
だ。水で洗浄後、配位子を0.5モルのアンモニア水で溶
出した。このフラクションを蒸発させ、アンモニウム塩
を少量の水で収容しアニオン交換体カラム（IRA67）に
注いだ。まず水で洗浄し、次いで0.5モルの水性ギ酸で
溶出した。真空中で蒸発させ、残分を少量の熱いメタノ
ールに溶かし、アセトンを添加し、その際目的化合物が
晶出した。

収量:11.31g（理論値の87％）吸湿性の白色粉末 H₂O−含量（Karl−Fischer）:11.1％ 分析（水不含の物質に対して）： C47.99 H7.61 N12.44（計算値） C47.93 H7.67 N12.40 ｂ） 10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−
トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカンのガドリニウム錯体 例19aにより得られた化合物10.0g（22.2mmol）を脱塩
水60mlに溶かし、酸化ガドリニウム4.02g（11.1mmol）
を添加した。90℃で３時間加熱した。冷却した溶液を酸
性イオン交換体（IR120）2mlおよび塩基性交換体（IRA4
10）2mlと一緒に室温で１時間撹拌した。交換体を濾別
し、濾液を活性炭とともに短期間煮沸した。

濾過し、凍結乾燥した後に白色無定形粉末が得られ
た。

収量:12.76g（理論値の95％） H₂O含量（Karl−Fischer）:12.3％ 分析（水不含物質に対して） C35.73 H5.17 Gd25.99 N9.26（計算値） C35.68 H5.24 Gd25.93 N9.21 ｃ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル−DO3A）−48−
アミノ−カスケードポリマーのGd錯体 例19bからのGd錯体13.8g（20mmol）をメタノール120m
lに溶かし、NaIO₄8.56g（40mmol）を添加し、光遮断下
に４時間撹拌した。次いで未溶解物質を濾過し、濾液を
凍結乾燥した。凍結乾燥物を、例7bに記載した48−カス
ケードアミン2.17g（0.208mmol＝10mmol NH₂）と共にpH
9.0の緩衝液250ml（Riedel de Haeen、ボラックス/HC
l）に溶かし、ナトリウムシアノボルヒドリド3.77g（60
mmol）を添加した後に室温で６日間撹拌した。この溶液
を引き続きAmicon限外濾過膜YM5で脱塩し、最終的に凍
結乾燥した。

収量:5.87g H₂O含量（Karl−Fischer）:8.9％ Gd測定（AAS）:15.93％ T₁緩和（H₂O）:13.22±0.23/mmol・sec （血漿）:14.39±0.12/mmol・sec 例20 Ｎ−（カルボキシメトキシアセチル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−プロピル−DO3A）−48−アミノ−カスケードポ
リマーのGd錯体 例19cに記載したポリマー17gをH₂O20mlに溶かし、1N
NaOHの添加によりpH9に調節した。これにジグリコー
ル酸無水物（Fluka）772mg（6mmol）を撹拌しながら少
しずつ添加し、その際pH値を2N NaOHの添加によりpH9
に保った。添加終了後、15分間撹拌し、濃塩酸で中和
し、限外濾過（Amicon YM5）し、最終的に凍結乾燥し
た。

収量:1.90g H₂O含量（Karl−Fischer）:10.7％ Gd測定（AAS）:14.93％ T₁緩和（H₂O）:13.52±0.22/mmol・sec （血漿）:15.01±0.37/mmol・sec 例21 Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ヘキシル−DO3A）
−48−アミノ−カスケードポリマーのGd錯体を有する10
−（９−ブロモ−２−ヒドロキシ−８−オキソ−４−オ
キサ−７−アザノニル）−1,4,7−トリスカルボキシメ
チル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体か
らの複合体 例19cに記載したポリマー17gをH₂O20mlに溶かし、2N
NaOHを添加することによりpH9に調節した。これに40
℃で例３に記載したGd錯体4.43g（6mmol）を撹拌下に添
加し、その際pH値を2N NaOHの添加によりpH9.5に保っ
た。40℃で24時間後希塩酸で中和し、限外濾過（AMICON
YM5）し、最終的に凍結乾燥した。

収量:2.45g H₂O含量（Karl−Fischer）:9.7％ Gd−測定（AAS）:15.72％ T₁緩和（H₂O）:13.07±0.23/mmol・sec （血漿）:14.39±0.15/mmol・sec 例22 トリス（アミノエチル）アミン−カスケードポリマーの
48アミンの［10−カルボキシ−3,6,9−トリス（カルボ
キシメチル）−3,6,9−トリアザデカノイル］誘導体の
イットリウム−90−錯体 例7cに記載した48−DTPAエチルエステル1.04g（35μm
ol）を、例８に記載したように、NaOH10mlに溶かし、室
温で４時間撹拌し、アンバーライト（Amberlite IR12
0）（H⁺形）でpH7に調節した。イオン交換体を吸引濾過
し、溶液を凍結乾燥した。0.98gが得られた。次いで9.8
mgを0.1Mテトラメチルアンモニウムアセテート100μ
中のイットリウム−90（塩化イットリウム、Amerscham;
11μ Ci）に注いだ（pH5）。10分後に薄層クロマトグ
ラフィーによる対照は完全に錯体になったことを示し
た。引き続きCentricon10限外濾過ユニット（Amerscha
m）で透析した。

生体内NMR−診断の例 実験動物（ラッテ、ウイスターハン♂）を、核スピン
断層写真撮影検査のために麻酔し（Rompun ＋Ketavet
）、造影剤の適用のために、尾血管内にカテーテルを
備える。検査は、ジネラル・エレクトリック社（Firma
General Electric）のMRI−実験装置（フィールド強度
２テスラ）中で行なう。撮影を、飽和反転投影（Satura
tion Inversion Projection）（SIP）−シーケンスで行
なう。この場合、これは、標準−飽和及び反転−回復−
パルスシーケンス（ここで血液以外の全ての組織の信号
は抑制される）である。造影剤の使用の前に、シーケン
スを最低強度に適合させる（典型的な値:T（飽和）＝50
〜60msec。Ｔ（反転）＝40〜50msec）。

第１図は、ラッテにおける例８に記載のカスケードポ
リマー0.2mモル/kgの静脈内適用後の濃度−時間−経過
を、マグネビスト（Magnevist ）と比較して示してい
る。同じ適用量にもかかわらず、血液中の双方の造影剤
の濃度は明らかに異なる、即ち、マグネビスト^(R)は、
細胞外に分配され、カスケードポリマーは血管内のみに
分配され、従って、明らかに高い濃度が得られる。

第２図は、ラッテの頭−頚部のコロナ投影像写真であ
る。

ａ） 造影剤不使用：像の信号強度は、比較的長いT₁−
時間での全ての組織の隠ぺいに基づき殆んどゼロであ
る。

ｂ） 例８の標題化合物Gd0.1mモル/kgの適用１秒後：
造影剤の血管内分配に基づき、血液のT₁−時間のみが著
るしく短縮されるので、血液の信号は、周囲の組織とは
対象的に相応して高く、血管は顕著に造影された。

ｃ）及びｄ） 例８の標題化合物の適用４分後及び10分
後：物質の排泄に応じて、血液のT₁−時間の短縮は少な
くなり、それに応じてその信号強度も再び低下する。

即ち第２図は、ラッテの頭−頚−部での血管造影像を
示している。造影剤なしでの撮影（左上）の場合、殆ん
ど信号はない（写真の撮影時間は１分）。例８の標題化
合物（Gd0.1mモル/kg）の投与の後に、明確な血管の境
界が認められ、これは物質の排泄に相応して時間と共に
劣化される（1b＝１秒、1c＝４分及び1d＝10分p.i.）。

第３図は、例８の標題化合物適用（Gd0.25mモル/kg）
10秒後のラッテの腹−大腿部のコロナ投影像写真であ
る。明らかにすべての重要な血管が認識される。左大腿
部（観察者からは右）に、腫瘍があり、これにより血管
像が変形されていることが明白である。

即ち第３図は他は前記の例と同じ条件下でGd0.25mモ
ル/kgの適用後に行なった、ラッテ（Lew Mol O）の腹腔
−大腿部領域の血管撮影像を示している。この動物は左
大腿（観察者からは右に見える）に腫瘍を有する。この
領域内で変化した血管構造もしくは腫瘍を有する血管並
びに腹腔領域の他の多くの関連血管は申し分なく造影さ
れている。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ラッテにおける、本発明の例８のカスケード
ポリマーとマグネビスト との0.2mモル/kg静脈適用後
の濃度−時間−経過を示す図である。第２図はラッテの
頭−頚部血管の造影写真である。 ａ）造影剤不使用（左上）、ｂ）例８のカスケードポリ
マー適用（Gd0.1mモル/kg）の１秒後（右上）、ｃ）適
用４分後（左下）、ｄ）適用10分後（右下）。 第３図は、ラッテにおける、例８のカスケードポリマー
適用（Gd0.25mモル/kg）10秒後の腹−大腿部血管の造影
写真である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインツ・グリース ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヘルムシ ユテツター・ストラーセ 19 (72)発明者 ガブリエレ・シユーマン―ギアンピーリ ドイツ連邦共和国ベルリン45・マルシユ ナーストラーセ 34 (72)発明者 フーベルト・フオークラー ドイツ連邦共和国ベルリン12・ダールマ ンストラーセ 10 (72)発明者 ハンス―ヨアヒム・ヴアインマン ドイツ連邦共和国ベルリン38・ヴエスト ホーフエナー・ヴエーク 23 (72)発明者 ハンス・バウアー ドイツ連邦共和国ベルリン42・ヴエンデ ルシユタイン ヴエーク 24 (56)参考文献 特開 昭62−123159（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−52764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−54028（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−139555（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500295（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開232751（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開271180（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08G 73/00 A61K 49/00 A61K 51/00

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】NMR−及びＸ線診断の造影剤として使用す
   るための、錯生成リガンドを含有する、一般式I: ［式中、Ａは基礎多重度ｂの窒素含有カスケード核を表
   わし、 Ｓは再生単位を表わし、 Ｎは窒素原子を表わし、 Z¹およびZ²は第１ないし最後から２番目の世代に対して
   それぞれ を表わし、これに反して最後の世代に対して Z¹は水素原子、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個の
   スルホン酸基、１〜５個のヒドロキシ基および／または
   １〜３個の酸素原子を有していてもよいC₁〜C₁₀−アル
   キル基、C₂〜C₁₀−アシル基またはC₁〜C₁₀アルキルスル
   ホニル基を表わすか、または錯体の残基Ｋを表わし、 Z²は錯体の残基Ｋを表わし、 ｂは１〜50の数字を表わし、 ｓは１〜３の数字を表わし、 Ｋは、最後の世代の末端窒素原子にＶを介して結合して
   いる一般式I B: の錯体残基を表わし、ここで、 ｋは１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｌは０、１、２、３、４または５の数字を表わし、 ｑは０、１または２の数字を表わし、 ＵはCH₂XまたはＶを表わし、 Ｘは残基−COOHを表わし、 Ｂ、ＤおよびＥは、同じかまたは異なり、それぞれ基−
   （CH₂）_ａ（ａは２、３、４または５の数字を表わす）
   を表わし、 R¹はＶまたは水素原子を表わす、ただしR¹は、Ｕが同時
   にCH₂Xを表わすときだけＶを表わし、Ｕは、同時にR¹が
   水素原子を表わすときだけＶを表わし、ならびにCOOH基
   の一部はエステルおよび／またはアミドとして存在して
   いてもよく、Ｖはイミノ基、フェニレン基、フェニレン
   オキシ基、フェニレンイミノ基、アミド基、ヒドラジド
   基、ウレイド基、チオウレイド基、カルボニル基、エス
   テル基、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を
   含有していてもよく、ヒドロキシ基、メルカプト基、イ
   ミノ基、エポキシ基、オキソ基、チオキソ基および／ま
   たはアミノ基により置換されていてもよい直鎖の、枝分
   れした、飽和または不飽和のC₁〜C₂₀−アルキレン基を
   表わし、この際、再生単位Ｓは一世代に対してだけ同じ
   であり、世代の数は２〜10であり、かつ、この際、ポリ
   マーは、錯体残基Ｋ中に原子番号21〜29、39、42、44又
   は57〜83の元素のイオン少なくとも５個を含有し、無機
   および／または有機の塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミ
   ドの陽イオンを含有していてよい］のカスケードポリマ
   ー−錯体。
2. 【請求項２】Ｓが を表わし、上記式中αおよびβはそれぞれ水素原子また
   は（CH₂）_ｏを表わし、 γは（CH₂）_ｆを表わし、 ｆは１、２、３、４または５の数字を表わし、ｏは０、
   １、２、３、４又は５の数字を表わし、ここでｌとｏは
   同時に数字０を表わしてはならない、 ｒは０または１の数字を表わし、かつ ａ、ｋおよびｌは上記のものを表わす、請求項１記載の
   カスケードポリマー−錯体。
3. 【請求項３】Ａが窒素原子、 を表わし、上記式中 R²、R³およびR⁴はそれぞれ互いに独立して共有結合また
   は （CH₂）_ｋ−（C₆H₄）_ｒ−（CH₂）_ｌ−Ｎ を表わし ｇは２、３、４または５の数字を表わし、 ｔは１、２、３、４、５、６、７または８の数字を表わ
   し、 ＷはCH、CH₂、NHまたは窒素原子を表わし、 C₁は（CH₂）_ｋ−Ｎを表わし、 C₂、C₃、C₄およびC₅はそれぞれ独立して水素原子または （CH₂）_ｆ−Ｎを表わし、 ｊは６、７または８の数字を表わし、 Y¹およびY²はそれぞれ互いに独立して水素原子、 CH₂−CH（OH）−CH₂Nまたは（CH₂）_ａ−Ｎを表わ
   し、 Y³は窒素原子、Ｏ−CH₂−CH（OH）−CH₂Nまたは Ｏ−（CH₂）_ｇ−Ｎを表わし、 は単結合または二重結合を表わす、 ただしY³が窒素原子を表わす場合、Y¹およびY²は水素を
   表わすものとする、請求項１記載のカスケードポリマー
   −錯体。
4. 【請求項４】Ｖが を表わす、請求項１記載のカスケードポリマー錯体。
5. 【請求項５】少なくとも１種の請求項１記載のカスケー
   ドポリマー錯体を含有する製剤。
6. 【請求項６】NMR診断またはＸ線診断剤を製造するた
   め、少なくとも１種の請求項１記載のカスケードポリマ
   ー錯体の使用。
7. 【請求項７】水または生理的塩溶液に溶解または懸濁さ
   せたポリマー錯体を腸管内または非経口的適用に適当な
   形にすることを特徴とする、請求項５記載の製剤の製造
   方法。