JPH08502300A

JPH08502300A - 治療および診断像形成組成物および方法

Info

Publication number: JPH08502300A
Application number: JP6510155A
Authority: JP
Inventors: エー．スノウ，ロバート; エル．ラッド，デビッド; エル．トナー，ジョーン
Original assignee: スターリングウィンスロップアイエヌシー．
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-07
Publication date: 1996-03-12
Also published as: CA2147151A1; EP0664713B1; EP0664713A1; DE69327659D1; WO1994008624A3; US5932188A; AU5355094A; DE69327659T2; WO1994008624A2; ES2140469T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療および診断像形成組成物および方法を提供し、キレート化剤の残基に連結されたポリ（アルキレンオキシド）部分を含有するユニットを含み、会合した常磁性金属イオンを有するポリマーの使用を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】治療および診断像形成組成物および方法関連出願への相互参照本明細書では、本出願と同時に出願され、同じ出願人に譲渡された同時係属中の米国特許出願番号 ---- 号（発明の名称：キレート化ポリマー）、および米国特許出願番号 ---- 号（発明の名称：ＭＲ像形成組成物および方法）が参照される。発明の分野本発明は、治療および診断像形成組成物に好適なターゲッティングポリマーおよびその方法に関する。発明の背景抗癌剤の正常細胞への毒性副作用が、癌細胞への選択性の欠如に起因した癌化学治療における主な障害であるため、薬剤ターゲッティングの概念は、近年、特に抗癌剤のための重要性が増している。薬剤ターゲッティングは、目標への特定輸送体との結合あるいは輸送体内へのカプセル化によって達成できる。このような輸送体として、タンパク質、糖質、脂質および合成ポリマーなどの材料が用いられている。抗体は、その目標特性および広範な適用性により、おそらく最も広く用いられている。 Yokohama et al．（Makromol．Chem．190，2041-2054 (1989)）は、担体としてのポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（アスパラギン酸）を用いてイムノグロブリンＧと結合されたアドリアマイシンを開示している。このアドリアマイシンはポリ（アスパラギン酸）鎖に結合され、イムノグロブリンＧは、ジスルフィド架橋を介してポリ（アスパラギン酸）に結合されている。近年、癌腫を処置あるいは治療するためのPEG鎖で置換された物質が、PCT/EP9 1/00992に開示された。しかしながら、キレート化基に連結されたポリ（アルキレンオキシド）部分を含むユニットを含有するポリマーについては、示唆されていない。異なる組織内での蓄積に対する特異性を有し、長時間血液プールに残存する新種の材料が望まれていることは明らかである。発明の概要我々は、反応性ポリ（アルキレンオキシド）を、反応性官能基を含有するキレート化剤またはその前駆物質と接触させることにより、細胞毒性剤と会合した場合に、治療および診断像形成組成物、およびその方法に特に利用される新規なターゲッティングポリマーを形成できることを見出した。より詳しくは、本発明によれば、キレート化剤の残基に連結されたポリ（アルキレンオキシド）部分を含むユニットを含有するポリマーが提供される。前記ポリマーは、細胞毒性剤またはそれに会合する細胞毒性剤の残基を有する。この発明は、さらに、上記ポリマーを含む製剤組成物、および効果量の上記ポリマーを患者に投与することからなる、患者の疾患部位を処置する方法を提供する。本発明の有利な特徴は、異なる組織内、例えば癌腫および肝臓内での蓄積に対する特異性を有するポリマー状化合物が提供されることである。本発明のもう一つの有利な特徴は、本発明によれば、特定の組成、大きさおよび分子量を有する広範囲のポリマーを製造できることである。さらに本発明のもう一つの有利な特徴は、非常に長時間、脈管構造内の血液プールに残存するポリマー状化合物が提供されることである。本発明の他の有利な特徴は、以下の好ましい態様の説明を参照すれば容易に明白となろう。好ましい態様の説明ここに、本発明を、ポリ（アルキレンオキシド）部分を含むユニットからなるポリマーに関連して主に説明するが、このポリマーは、他の生体適合性ポリマーを含むユニットを包含するポリマーと接合することが有用であると考えられる。本発明のポリマーは、ポリマーの主鎖(backbone)中のポリ（アルキレンオキシド）部分に連結されたキレート化剤の残基を含むユニットを含有する。このポリマーは2〜1,000またはそれ以上、好ましくは3〜1,000個の前記ユニットを包含しうる。好ましい態様においては、前記ユニットは反復ユニットである。本発明のポリマーは、細胞毒性剤またはそれに会合する細胞毒性剤の残基を有する。“細胞毒性剤”という語は、細胞を殺傷しうる全ての剤、例えば放射性核種、毒素、および細胞毒性薬および細胞毒性抗生物質等の化学治療剤、あるいは細胞死につながる宿主免疫反応を引き起こすかまたは活性化する全ての剤等を意味する。細胞毒性剤は、キレート化剤の残基とイオン結合していてもよい。例えば、好ましい態様では、細胞毒性剤は、キレート化剤の残基と会合する以下に説明するような放射性金属イオンを含む放射性核種である。あるいは、細胞毒性剤は、キレート化剤の残基または連結基に共有結合していてもよい。このような場合、細胞毒性剤の残基は、キレート化剤の残基あるいは連結基への共有結合手に結合するか、またはこの共有結合手から延長される細胞毒性剤の部分である。ここで用いられる“細胞毒性剤”という語は、１個またはそれ以上の結合部位でポリマーに共有結合する細胞毒性剤の残基を包含することを意図され、その剤の内在的細胞毒特性は維持されているか、その結合またはそれらの結合の開裂の結果再現される。好ましい態様において、上記ポリマーは、下記構造Ｉ：（式中、Ｚはキレート化剤の残基であり、Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、ＬおよびＬ₁は独立して化学結合または連結基を表わし、Ｍ^(+a)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の陽イオンであり、Ｅ^(b)は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対イオンであり、ｗは０または１であり、ｒは０または１であり、ｄはキレート化基の連結残基上にある合計電荷であり、そしてａ＝ｄ＋ｂである）を有するユニットからなる。前記式Ｉにおいて、Ｑは直鎖状または分枝状ポリ（アルキレンオキシド）部分である。ポリ（アルキレンオキシド）部分の例には、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ブチレンオキシド）が包含される。好ましいポリ（アルキレンオキシド）には、ポリ（エチレンオキシド）(PEO)、ポリ（プロピレンオキシド）(PPO)およびPEOおよびPPOのランダムコポリマーおよびブロックコポリマーが包含される。PEO含有ポリマーは、最終ポリマーが水への溶解性を有することが所望される場合に特に好ましい。ポリ（アルキレンオキシド）部分が、グリセロールポリ（アルキレンオキシド）トリエーテル、ポリグリシドール、およびアルキレンオキシドと、相容性のコモノマー例えばポリ（エチレンイミン-コ-エチレンオキシド）との直鎖状ブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー、およびグラフトされたブロックコポリマー例えばポリ（メチルビニルエーテル-コ-エチレンオキシド）を包含しうることも意図される。ポリ（アルキレンオキシド）部分は約100〜200,000、好ましくは250〜100,000、より好ましくは250〜20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する。好ましい部分は相当するジオール形で商業的に入手しうるか、および／または当業者によく知られた技法により調製できる。PEGから誘導される特に好ましい種類のPEO分は構造 -(CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂-により表わされうる。ここでｍは1〜5,000、好ましくは1〜2 ,500、そしてより好ましくは1〜500である。本発明のポリマーは、広い種類のキレート化剤の１種またはそれ以上の残基を包含しうる。よく知られているように、キレート化剤は配位結合により金属原子と結合してキレート化錯体またはキレートと呼ばれる環状構造を形成することのできるドナー原子を含有する化合物である。この種類の化合物はKirk-Othmer En cyclopedia of Chemical Technology，Vol．5，339-368に記載されている。好適なキレート化剤の残基は以下のものから誘導できるか、または以下のものから選ばれたキレート化要素を含有するように選択できる：ポリホスフェート、例えばナトリウムトリポリホスフェートおよびヘキサメタりん酸；アミノカルボン酸、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、N-（2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミントリ酢酸、ニトリロトリ酢酸、N,N-ジ（2-ヒドロキシエチル）グリシン、エチレンビス（ヒドロキシフェニルグリシン）およびジエチレントリアミンペンタ酢酸； 1,3-ジケトン、例えばアセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトンおよびテノイルトリフルオロアセトン；ヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸、クエン酸、グルコン酸および5-スルホサリチル酸；ポリアミン、例えばエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミンおよびトリアミノトリエチルアミン；アミノアルコール、例えばトリエタノールアミンおよびN-（2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン；芳香族複素環式塩基、例えば2,2’-ジピリジル、2,2’-ジイミダゾール、ジピコリンアミンおよび1,10-フェナントロリン；フェノール類、例えばサリチルアルデヒド、ジスルホピロカテコールおよびクロモトロプ酸；アミノフェノール類、例えば8-ヒドロキシキノリンおよびオキシンスルホン酸；オキシム類、例えばジメチルグリオキシムおよびサリチルアルドキシム；近位のキレート化官能基を含有するペプチド、例えばポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、またはかかるアミノ酸の組み合わせ；シッフ塩基、例えばジサリチルアルデヒド1,2-プロピレンジイミン；テトラピロール類、例えばテトラフェニルポルフィンおよびフタロシアニン；硫黄化合物、例えばトルエンジチオール、メソ-2,3-ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸、カリウムエチルキサンテート、ナトリウムジエチルジチオカルバメート、ジチゾン、ジエチルジチオりん酸、およびチオ尿素；合成マクロ環状化合物、例えばジベンゾ[18]クラウン−6、(CH₃)₆[14]4,11-ジエン−N₄および（2.2.2-クリプタート）；およびホスホン酸類、例えばニトリロトリメチレンホスホン酸、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）およびヒドロキシエチリデンジホスホン酸、または前記薬剤の２種またはそれ以上の組み合わせ。キレート化剤の好ましい残基は、ポリカルボン酸基またはカルボキシレート基を含有し、かつ次のものに存在する要素を包含する。エチレンジアミン-N,N,N', N-テトラ酢酸（EDTA）、N,N,N',N",N"-ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA ）；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N",N"'-テトラ酢酸（DOTA）；1, 4,7，10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N"-トリ酢酸（DO3A）；1-オキサ-4,7, 10-トリアザシクロドデカン-N,N',N"-トリ酢酸（OTTA）：トランス（1,2）-シクロヘキサノジエチレントリアミンペンタ酢酸（CDTPA）；他の好適なキレート化基はPCT／ US91／08253に記載されており、その開示はここに参照として組み入れられる。前記式Ｉにおいて、Ｚは１個またはそれ以上のキレート化剤の残基である。もしＺが多重キレート化剤の残基である場合は、かかる剤は下記するような連結基によって相互に連結されうる。キレート化剤の残基は、化学結合または連結基、すなわち前記式Ｉ中のＬおよびＬ₁によってポリ（アルキレンオキシド）部分に連結される。好ましい連結基には、アミノ、イミド、ニトリロおよびイミノ基のような基の中の窒素原子；メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンのような、好ましくは1〜18個の炭素原子を含有するアルキレンであって、かかるアルキレンが場合により酸素、窒素および硫黄のようなヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の１個またはそれ以上によって中断されていることができるもの；カルボニル：スルホニル；スルフィニル；エーテル；チオエーテル；エステル、すなわちカルボニルオキシおよびオキシカルボニル；チオエステル、すなわちカルボニルチオ、チオカルボニル、チオカルボニルオキシおよびオキシチオカルボニル：アミド、すなわちイミノカルボニルおよびカルボニルイミノ；チオアミド、すなわちイミノチオカルボニルおよびチオカルボニルイミノ；チオ；ジチオ；ホスフェート；ホスホネート；ウレレン（urelene）；チオウレレン（thiourelene）；ウレタン、すなわちイミノカルボニルオキシおよびオキシカルボニルイミノ；チオウレタン、すなわちイミノチオカルボニルオキシおよびオキシチオカルボニルイミノ；アミノ酸連結、すなわち［式中、ｎ＝１であり、そしてＸ¹、Ｘ²およびＸ³は独立してＨであるか、メチル、エチルおよびプロピルのような1〜18個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル（場合により酸素、窒素および硫黄のようなヘテロ原子の１個またはそれ以上によって中断されていてもよい）であるか、フェニル、ヒドロキシヨードフェニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフエニルおよびナフチルのような6〜18個、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する置換または未置換アリールであるか、ベンジルのような好ましくは7〜12個の炭素原子を含有するアラルキルであるか、好ましくは５〜７個の核炭素およびS、N、PまたはOのような１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基であって、好ましい複素環式基の例としてピリジル、キノリル、イミダゾリルおよびチエニルがあげられるものである］；その複素環式部分およびアルキル部分が好ましくは前記したものであるヘテロシクリルアルキル）；またはペプチド結合、すなわち（式中、ｎ＞１であり、そして各Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は独立して、前記Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³について記載したとおりの基により表される）が包含される。例えばアルキレンイミノおよびイミノアルキレンのような２種またはそれ以上の連結基を使用することができる。他の連結基、例えばタンパク質ヘテロ２官能性およびホモ２官能性コンジュゲートおよび架橋化学に普通に使用される連結基がここで使用するのに好適でありうることが意図される。特に好ましい連結基は、キレート化剤の残基中のカルボニルに結合されるとアミドを形成する未置換または置換イミノ基である。これら連結基は重合反応を妨害しない種々の置換基を含有しうる。これら連結基は、重合反応を妨害しうるが、重合反応期間中は当業上普通に知られた好適な保護基により重合反応が阻止される置換基をも含有でき、そしてその置換基は重合後に適当な脱保護により再生される。連結基はまた、重合後に導入される置換基をも含有できる。例えば、連結基はハロゲン例えばF、Cl、BrまたはＩ：エステル基；アミド基；好ましくは1〜約18個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ブチル等のようなアルキル；好ましくは6〜約20個、より好ましくは6〜10個の炭素原子を有する例えばフェニル、ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシヨードフェニル、フルオロフェニルおよびメトキシフェニルのような置換または未置換アリール；好ましくは7〜約12個の炭素原子を含有する例えばベンジルおよびフェニルエチルのような置換または未置換アラルキル；そのアルキル部分が前記アルキルに関して記載したような好ましくは1〜18個の炭素原子を含有するアルコキシ；エトキシベンジルのようなアルコキシアラルキル；好ましくは５〜７個の核炭素およびS、N、PまたはOのようなヘテロ原子を含有する置換または未置換複素環式基（好ましい複素環式基の例は、ピリジル、キノリル、イミダゾリルおよびチエニルである）；カルボキシル基；そのアルキル部分が好ましくは１〜８個の炭素原子を含有するカルボキシアルキル基；キレート化基の残基、例えば好ましくはｚに関して前記したような要素を含むが、このような要素の１つの共有結合部位にてバックボーンから延びているもの；またはポリ（アルキレンオキシド）部分、好ましくはＱに関して前記したようなものであるが、ポリ（アルキレンオキシド）部分の１つの部位にてポリマーのバックボーンから延びており、例えばＨ、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたは上記したようなキレート化剤の要素から選択された置換基により停止されているもので置換されていることができる。細胞毒性剤は、放射性同位体であってよく、好ましくは例えば上記式ＩにおいてＭで表される放射性金属イオン同位体である。放射性金属イオン同位体は、例えばsc、Fe、pb、Ga、Y、Bi、Mn、cu、cr、zn、Ge、Mo、Tc、Ru、In、Sn、Re、 Sr、Sm、Lu、Du、Sb、W、Re、Po、TaおよびTlイオンから選択された、金属の同位体のイオンであってよい。本発明の実施において、細胞毒性剤の使用と共に、またはこの使用に付属して行いうる診断像形成用途において有用な放射性同位体が、特に意図される。放射性金属イオンの好ましい同位体には、⁴⁴Sc、^64.67C u、¹¹¹In、²¹²Pb、⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁵³Sm、²¹²Bi、^99mTcおよび¹⁸⁸Reが治療および診断像形成用途のために包含される。他の好ましい細胞毒性剤には、放射性核種、例えばI、In、Y、Sc、Ga、Ge、TC およびReの放射性同位体等：毒素、例えばジフテリア毒素Ａ、アブリン、リシン、モデシン（modeccin）、ポークウィード抗ウィルスタンパク質、コブラ毒因子、プソイドモナス外毒素、ゲルオニン（gelonin）、他のリボソーム不活性化タンパク質、ビスクミン（vis cumin）、およびボルケンシン（volkensin）、抗生物質、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、ドクチノマイシン、ダウノルビカン、ドキソルビシン、ミトラマイシン（mithramycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、およびミトマイシン、好ましくは、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、ホルモンおよび拮抗薬から選択される薬剤、および雑多な剤（miscellaneous agent）、例えば放射線増感剤および相補的オリゴヌクレオチド配列を包含する。アルキル化剤の例としては、ビス-（２-クロロエチル）-アミン基を有するアルキル化剤、例えばクロルメチン、クロルアンブシル（chlorambucile）、メルファラン、ウラムスチン（uramustine）、マンノムスチン（mannomusutine）、エクストラムスチンフォスフェート（extramustinephosphate）、メクロロ-サミノキシド（mechlore-thaminoxide）、シクロフォスファミド、イフォスファミドおよびトリフォスファミドなど、置換アジリジン基を有するアルキル化剤、例えばトレタミン、チオテパ、トリアジクオン（triaziquone）およびミトマイシンなど、アルキルスルフォネート型アルキル化剤、例えばブスルファン、ピポスルファンおよびピポスルファム（piposulfam）など、アルキル化N-アルキル-N-ニトロソウレア誘導体、例えばカルムスチン（carmu stine）、ロムスチン（lomustine）、セムスチン（semustine）またはストレプトゾトシン、およびミトブロニトール、ダカルバジンおよびプロカルバシン型などのアルキル化剤が包含される。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体、例えばメソトレキセートなど、ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridin e）、テガフル、シタラビン、イドクスウリジンおよびフルシトシンなど、およびプリン誘導体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン（tiamiprine）、ビダラビン、ペントスタチンおよびプロマイシンなどが包含される。天然物の例には、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンなど、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド（teniposide）など、酵素、例えばL-アスパラギナーゼなど、生体応答調節因子、例えばリンフォカインおよびインターフェロンなど、また例えばα-インターフェロン、腫瘍壊死因子およびインターロイキン２など、カンプトセシン、タキソール、プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンE2、およびレチノイド（retinoide）、例えばレチノイン酸が包含される。ホルモンおよび拮抗剤の例には、副腎皮質ステロイド（adrenocorticosteroids）、例えばプレドニソンなど、プロゲスチン、例えばカプロン酸ハイドロオキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロールなど、エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオールなど、抗エストロゲン、例えばタモキシフェンなど、アンドロゲン、例えばテストステロンプロピオネートおよびフルオキシメステロンなど、抗アンドロゲン、例えばフルタミドなど、および性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、例えばロイプロライドなど、が包含される。雑多な薬の例には、放射線増感剤、例えば1,2,4-ベンゾトリアジン-3-アミン1 ,4-ジオキシドおよび1,2,4-ベンゾトリアジン-7-アミン1,4-ジオキシドなど、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン（carboplatin）など、アンスラセネジオン、例えばミトザントロンなど、置換ウレア、例えばヒドロキシウレア、および副腎皮質抑制剤、例えばマイトテインおよびアミノグルテチミドなど、が包含される。相補的オリゴヌクレオチド配列の例には、オンコジーンのセグメントと相補的であるかまたはハイブリッド化して、これらの活性を阻害する抗感作DNA配列が包含される。好ましい態様においては、ＬおよびＬ₁は（式中Ｌ₂およびＬ₃は独立して、化学結合または前記したような連結基を表わし、そしてＲおよびＲ¹は独立して、Ｈであるか、または前記したような連結基に結合した置換基を表わす）を表わす。本発明のポリマーは、治療的部分と、Ｘ線またはＭＲ像形成中にコントラストを増強する部分との両方を含むことができる。ＭＲ像形成に適用するには、Ｍ^(+a)は好ましくは原子番号21〜29、42、44および57〜71、特に57〜71を有する金属のイオンのような常磁性金属イオンである。下記金属のイオンが好ましい：Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、 Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、YbおよびLuである。特に好ましいものはCr⁺³、Cr⁺²、V⁺²、Mn⁺³、Mn⁺²、Fe⁺³、Fe⁺²、Co⁺²、Gd⁺³およびDy⁺³である。また、Ｍ^(+a)はＨ⁺（この場合、ポリマーはその非金属化酸の形態にある）、または金属イオン、例えばLi⁺、Na⁺、A1⁺³、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²、Cu⁺、Cs⁺、Zn⁺²、Cu⁺⁺ 、Ag⁺およびSn⁺⁺、あるいは塩基性窒素またはりん酸塩、例えば第四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩が挙げられる。Ｅは１個またはそれ以上の対イオンであることができる。例えば、Ｅは１個またはそれ以上のアニオン、例えばクロライドまたはヨーダイドのようなハライド；スルフェート；ホスフェート；ニトレート；およびアセテートであることができる。ＥはNa⁺、K⁺、メグルミン等のようなカチオンの１個またはそれ以上であることができる。インビボ適用には、無毒性の生理学的に許容されるアニオンが、もちろん望ましい。前記構造Ｉにおいて、ｗは０または１であり、ｒは０または１であり、ａは好ましくは１〜４の整数であり、ｂは好ましくは０〜３の整数であり、そしてｄは好ましくは０〜４の整数である。Ｅが存在する場合、すなわちｗが１である場合には、ｂは１または２が最も好ましい。Ｚが多重キレート化基の残基を含む場合は、ｄは約100までの範囲をとることができる。カチオン上の正電荷の合計は、キレート化基の残基上の合計電荷プラス存在する対イオンＥ上の合計電荷の総数に等しく、すなわちａ＝ｄ＋ｂである。本発明のポリマー中の金属含量は、例えばＭ^+a＝Ｈ⁺であるときは、０であってよく、あるいはポリマーの全重量に基づき約0.1〜約30％の間で変動しうる。金属は0.1〜30重量％、好ましくは1〜25重量％、より好ましくは2〜20重量％の量で存在しうる。構造Ｉのポリマーは、末端水素原子、OH、アルキル、アルコキシ、または前記したような連結基置換基の要素が結合したＺ、Ｑ、ＬまたはＬ₁から独立して選択された基で末端がキャップされていることができる。ポリマーがポリアミドである場合の好ましい態様においては、このポリマーは、水素またはヒドロキシル基のような基で、またはポリアミド鎖停止剤、例えばモノアミンおよびモノアシル誘導体、例えばモノ無水物（例えば無水酢酸）から誘導された基で、または前記したキレート化基の残基の要素から誘導された基でキャップされていることができる。さらに、環状ポリマー、すなわちキャップなしのポリマーを製造できることも意図される。本発明のポリマーの分子量（MW）は巾広く変動でき、すなわちゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）により測定して約1,000〜10⁸またはそれ以上であることができる。ポリマーは、意図される用途に応じて、水溶性、水分散性または水不溶性の形態で製造できる。水溶性ポリマーは、一般に1,000〜約250,000のＭＷを有する。水不溶性架橋ポリマーは、一般に10⁵〜10⁸のＭＷを有する。本発明のポリマーは、最初に、反応性ポリ（アルキレンオキシド）種を、非反応性溶媒中で、反応性官能基を含有するキレート化剤またはその前駆物質と接触させてポリマーを形成することにより製造できる。ポリ（アルキレンオキシド）種は置換または未置換であることができる。好ましい反応条件、例えば温度、圧力、溶媒等は主に選択される特定の反応体の如何によるものであり、当業者により容易に決定されうる。好適な反応性ポリ（アルキレンオキシド）種には、末端が官能化されたポリ（アルキレンオキシド）ジアミン、ポリ（アルキレンオキシド）ジヒドラジン、ポリ（アルキレンオキシド）ジイソシアネート、ポリ（アルキレンオキシド）ジオール、ポリ（アルキレンオキシド）ジアルデヒド、ポリ（アルキレンオキシド）ジカルボン酸、ポリ（アルキレンオキシド）ビス（ビニルスルホニル）エーテル、ポリ（アルキレンオキシド）ジホスフェート、ポリ（アルキレンオキシド）N, N-ジアルキルアミノホスホルアミデート、ポリ（アルキレンオキシド）ジエポキシド、ポリ（アルキレンオキシド）ジアルコキシド、ポリ（アルキレンオキシド）ジスルホネート、ポリ（アルキレンオキシド）ジハライド等が包含される。前記したポリ（アルキレンオキシド）種は直線状二官能性種である。前記に関連するトリ-およびそれ以上の多重官能性の分枝状種も有用である。反応性官能基を含有する好適なキレート化剤およびその前駆体には、ジ無水物形態のポリカルボン酸、ジ（スルホニルクロライド）、ジ（アルキルスルフェート）、ジ（ビニルスルホン）、ジエステル等が包含される。当業者により認識されるように、反応性官能基を含有するキレート化剤またはその前駆物質の好適に保護された原種物質（progenitor）を反応性ポリ（アルキレンオキシド）部分と接触させてポリマーを形成させることができ、そして次に保護基を当業上知られた技法により除去することができる。保護されてない部位に適当な化学修飾により付加的なキレート化性官能基を導入できることが意図される。もし最終ポリマー中にヒドロキシ置換基が選択的に存在すべきである場合は、それらを例えば慣用の保護技法により重合期間中一時的に保護して、望ましからぬ副生物、例えばそれから誘導されるポリエステル-アミドの形成を最小限に抑える必要がある。しかしながら、いくつかの目的にとっては、ポリマー主鎖中に１つまたはそれ以上のエステル連結基を含有するポリエステル-ポリアミドが有用であることが予期される。縮合剤、例えばカルボジイミドの使用もまた、本発明のポリマーの形成に有用であると考えられる。好ましい態様においては、本発明のポリマーは、直線状ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンを内部無水物形態のキレート化剤前駆物質と反応させることにより製造できる。ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンは、ポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態をアンモニア、第一アミン、ポリアミン、アミドまたはアジドと反応させ、続いて還元することにより製造できる。アミノ基は当業上知られた他の方法で導入することができる。好適なアミンの例には、N-メチルアミン、アミノ酸、アミノメチルピリジン、アミノメチルチオフェン、メトキシエトキシエチルアミン、メトキシエチルアミンおよびアミノ安息香酸が包含される。有用なポリアミンの例には、ジアミノヘキサン、トリス（アミノエチル）アミンおよびジエチレントリアミンが包含される。そのジオール形態の直線状のポリ（アルキレンオキシド）は商業上広く入手しうるか、または当業者によく知られた技術により調製できる。ポリ（アルキレンオキシド）は、活性剤、例えばp-トルエンスルホニルクロライド、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、アルキルスルホニルクロライド、例えばCH₃SO₂Cl 、スルホン酸無水物、または当業上知られた任意の他の好適な活性剤と反応させることにより、求核置換用に活性化される。従ってポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態は、ジトシレート、ジクロライド、ジブロマイド等でありうる。ポリ（アルキレンオキシド）の活性化形態を不活性溶媒中で、好ましくは反応を完結させるに充分な温度、例えば100〜160℃および圧力例えば1〜10気圧で、好ましくは化学量論的過剰のアミンと反応させるのが好ましい。好適な溶媒にはジオキサン、エタノールおよび他のアルコールが包含される。然る後、好ましくはポリ（アルキレンオキシド）ジアミンを、例えば蒸発または沈殿により単離し、そして例えばメチレンクロライド、クロロホルムまたはトリクロロエタンのような好適な溶媒中に溶解させ、次にこの溶液を過剰の水性NaOHで洗浄することにより精製するか、または任意の他の好適な単離および精製技法により単離、精製する。前記したキレート化剤の内部無水物形態は商業的に入手しうるか、および／または当業上知られた技術により製造できる。例えば、EDTAおよびDTPAの内部無水物形態は商業的に入手しうる。DOTA、DO3A、OTTA、B4A、P4AおよびTMTの内部無水物形態は当業上知られた技術により製造できる。例えば、無水物は、相当する酸を触媒としてのピリジンの存在下に無水酢酸中で加熱することにより製造できる。B4A、P4AおよびTMTの製造法は米国特許第4,859,777号に記載されている。混合無水物も好適である。反応性ポリ（アルキレンオキシド）ジアミンは、非反応性溶媒中で内部ジ無水物と反応させて非金属化ポリマーを形成させることができる。反応は、ほぼ室温および大気圧下で好都合に行われうる。しかしながら、より高いおよびより低い温度および圧力も意図される。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンおよび1,2-ジクロロエタンが包含される。好ましくは非金属化ポリマーを単離し、そして次に例えば透析濾過（diafiltration）により精製する。ポリマーと共有結合する細胞毒性剤は、キレート化基の要素または連結基に、化学結合または上記結合基によって、共有結合させることができる。共有結合手の形成は、当技術分野で知られた方法、例えばカルボジイミド縮合剤を用いたエステルおよびアミド形成などで行なうことができる。好ましい態様において、金属化ポリマーは、非金属化ポリマーを１種またはそれ以上の金属イオン源と接触させることにより形成させることができる。これは、１種またはそれ以上の金属イオン溶液、または１種またはそれ以上の金属イオン固形塩または酸化物を、ポリマーの溶液好ましくは水溶液中に、好ましくは継続的に添加することにより好都合に達成できる。然る後、または金属イオンの継続的添加の間に、キレート化されたポリマーを、好ましくは水中で透析濾過して過剰の未結合金属を除去する。本発明のポリマーのこの製法の一般的な反応スキームおよび例証的実施例を以下に示す。あるいはまた、ポリマーは好適なジアミンと、好適に活性化された形態、例えば活性化ジエステル形態の金属化されたキレート化基を含有するジ酸との間の縮重合反応で製造できる。共有結合された細胞毒性剤の場合には、この剤をポリマー形成後に好適に脱保護できる。ポリマー生成物の分子量は、例えば、出発ポリ（アルキレンオキシド）部分の分子量、重合反応中にポリマーを末端封止（end capping）することにより分子量を低減させる反応性重合鎖停止剤（例えばポリアミドの場合はモノ無水物またはモノアミン）の存在または非存在、重合中にポリマーのＭＷを増大させる反応性架橋剤または低分子量連鎖延長剤の存在または非存在、および重合反応中に存在し、ポリマー生成物中の反復ユニットの数に影響するポリ（アルキレンオキシド）およびキレート化剤の相対濃度を含む多くの因子の如何による。水不溶性形態における本発明のポリマーを形成するには、前記操作を改変して、架橋剤、例えば架橋可能なトリ-またはそれ以上のポリアミンを導入することができ、そして／または反応性キレート化部分であってよい反応性架橋剤、または例えばジ酸またはそれ以上の酸のクロライドを重合反応に加えることによって行なうことができる。分子量1,000〜10⁸を有する不溶性および水溶性ポリマーの製造は、ポリマー合成技術の当業者によるルーチン実験により達成できる。いくつかの態様において、上記したポリマーは、タンパク質反応性基を介して共有結合された免疫反応性基を含有できる。ここで用いられるように、″免疫反応性基″なる用語は、ポリマーと共有結合することができ、生きた生体（living organism）中に存在するか、あるいは細胞性物質または生きた生体の診断、処置または遺伝子操作に有用であり、かつ、他の成分（生物学的液体中に存在することがあるか、または処置すべき細胞、例えば腫瘍細胞に会合していることがある）と相互作用する能力を有する有機化合物を包含する意味である。意図する使用に応じて、免疫反応性基は広範囲の天然産のまたは合成で調製された物質から選択することができ、その例としては次のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。酵素、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ホルモン、薬剤（例えばジゴキシン、フェニトイン、フェノバルビトール（phenobarbitol）、チロジン、トリヨードチロニン、ゲンタマイシン、カルバマゼピンおよびテオフィリン）、ステロイド、ビタミン、ポリサッカライド、ウイルス、原生動物、菌類（fungi）、寄生虫、リケッチア、カビ類（molds）、およびこれらの成分、血液成分、組織成分および器官成分、医薬、ハプテン、レクチン、トキシン、核酸（オリゴヌクレオチドを含む）、抗体、抗原性物質（タンパク質および炭水化物を含む）、アビジンおよびその誘導体、ビオチンおよびその誘導体、および当業者で知られた他の物質。好ましい免疫反応性基は、関心のあるリガンドに対して特異的なリセプター分子を有するものである。従って、この試薬に関する特異的結合反応は、予想される標的化のために使用できる。このようなリガンド-リセプター複合体の例としては、抗体-抗原、アビジン-ビオチン、オペロンのリプレッサー（インデューサー）-プロモーターおよび糖-レクチンの複合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、相補的核酸、すなわち相補的ストランドのハイブリッド化生成物もまた、特異的結合性物質（この用語がここで用いられるように）と考えられる。有用な免疫反応性基としては、（１）免疫的能力のある（immunocompetent）宿主に与えられた場合に、その物質と結合しうる特異的抗体を産生させる任意の物質、または（２）抗原-抗体反応に関与する、このように産生された抗体が挙げられる。従って、免疫反応性基は、抗原性物質、抗体、または抗-抗体であってよい。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体の両方が有用である。抗体は、錯化剤上の反応性基または前記の連結基との反応のための少なくとも１個の反応性部位を含有する限り、分子全体またはその種々のフラグメントであってよい。いくつかの態様において、免疫反応性基は、錯化剤への結合のための反応性基を有する酵素であってよい。代表的な酵素としては、アスパルテートアミノトランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスアミナーゼ、ラクテート脱水素酵素、クレアチンホスホキナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アルカリ性酸性ホスファターゼ、プロスタン酸（prostatic）ホスファターゼ、ホースラディッシュパーオキシダーゼおよび種々のエステラーゼが挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望により、免疫反応性基は、当業者に公知の技法により修飾または化学的に変更して、ポリマーに結合させるための反応性基を与えることができる。このような技法としては、例えば国際特許公開第89/02931号および同第89/2932号（オリゴヌクレオチドの修飾に関する）および米国特許第4,719,182号に記載されているような連結部分の使用および化学的修飾が挙げられる。本発明の組成物の極めて好ましい２つの用途は、腫瘍の診断像形成および腫瘍の放射線医学的処置である。従って、好ましい免疫反応性基としては、腫瘍-会合抗原に対する抗体またはその免疫反応性フラグメントが挙げられる。個々の例としては、結腸直腸腫瘍を認識するB72.3抗体（米国特許第4,522,918号および4, 612,282号に記載）、9.2.27抗-メラノーマ抗体、結腸直腸腫瘍を認識するD612抗体、小細胞肺癌を認識するUJ13A抗体、小細胞肺癌および結腸直腸腫瘍（汎癌腫）を認識するNRLU-10抗体、前立腺癌を認識する7E11C5抗体、結腸直腸腫瘍を認識するCC49抗体、壊死組織を認識するTNT抗体、結腸癌を認識するPR1A3抗体、国際特許公開第90/02569号に記載のING-1抗体、偏平上皮細胞癌を認識するB174抗体、ある種のリンパ腫および白血病と反応性の B43抗体、および特に関心あるであろう他のものが包含される。このような抗体および上記した他の有用な免疫反応性基は、錯化剤の付加のための多数の部位を有する大きな複合した分子である。従って、免疫反応性基は、１つのタンパク質反応性基を介してそれに付加した追加の錯化剤を有することができる。すなわち、免疫反応性基なる用語は、１つまたはそれ以上のタンパク質反応性基を介して結合されたポリマー分子を有する免疫学的基を包含することを意図している。さらに、炭水化物領域を有する抗体およびそのフラグメントは、例えば米国特許第4,937,183号に記載されたようにして、この抗体の炭水化物領域を介してポリマーに結合させることができる。有用な抗体結合方法は、米国特許第4,671,95 8号；4,699,784号；4,741,900号；および4,867,973号にも記載されている。 ″タンパク質反応性基″とは、典型的にはタンパク質上に存在する任意の官能基と反応しうる任意の基を意味する。しかしながら、タンパク質反応性基が非タンパク質生体分子および細胞毒剤に結合しうることも、特に意図される。従って、本発明の実施に有用なタンパク質反応性基としては、免疫反応性基を含有する任意の生物学的分子と反応しうる基が挙げられ、生物学的分子が錯化剤と免疫反応性基との間の連結基を形成するタンパク質であるか否かを問わない。好ましいタンパク質反応性基は、次のものから選択することができるが、それれらに限定されるものではない。（１）免疫反応性基を含有するタンパク質または生物学的分子上のアミンまたはスルフヒドリル基と直接に反応する基、例えば活性ハロゲン含有基（例えばクロロメチルフェニル基およびクロロアセチル［C1 -CH₂CO-］基を含む）、活性化2-脱離基（2-1eaving qroup）置換エチルスルホニル基およびエチルカルボニル基、例えば2-クロロエチルスルホニルおよび2-クロロエチルカルボニル；ビニルスルホニル；ビニルカルボニル；エポキシ：イソシアネート；イソチオシアネート：アルデヒド；アジリジン：サクシンイミドキシカルボニル：活性化アシル基、例えばカルボン酸ハライド：混合無水物等；および従来の写真ゼラチン硬化剤に用いられる公知の他の基。（２）免疫反応性基を含有する修飾されたタンパク質または生物学的分子、すなわち、上記（１）で挙げたような反応性基を含有するように、例えばタンパク質を酸化してアルデヒドまたはカルボン酸にすることによって修飾された免疫反応性基を含有するタンパク質または生物学的分子と容易に反応しうる基であって、この場合、″ タンパク質反応性基″は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバジド、セミカルバジド、チオカルバジド、チオセミカルバジド、スルフヒドリル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリールから選択できる。タンパク質反応性基のアルキル部分は、上記Ｒについて記載したように1〜約18個の炭素原子を有しうる。タンパク質反応性基のアリール部分は、上記Ｒについて記載したように約6〜約20個の炭素原子を有しうる。（３）架橋剤の使用により、免疫反応性基を含有するタンパク質または生物学的分子に、あるいは上記（１）および（２）で述べた修飾されたタンパク質に連結しうる基。ある種の有用な架橋剤、例えば２官能性ゼラチン硬化剤、ビスエポキシドおよびビスイソシアネートは、架橋反応中にタンパク質- 錯化剤コンジュゲートの一部になり、すなわちこのコンジュゲート中の連結基になる。しかしながら、他の有用な架橋剤は、例えば消費可能な触媒として架橋を促進し、そして最終コンジュゲートには存在しない。このような架橋剤の例は、米国特許第4,421,847号に記載のカルボジイミドおよびカルバモイルオニウム架橋剤、および米国特許第4,877,724号に記載のジカチオンエーテルである。これらの架橋剤を用いる場合、一方の反応関与体はカルボキシル基を、他方の反応関与体はアミン、アルコールまたはスルフヒドリル基を有する必要がある。架橋剤は最初にカルボキシル基と選択的に反応し、次いで″活性化″カルボキシル基と、例えばアミンとの反応により、タンパク質または細胞毒剤と金属錯化剤との間でアミド結合が形成される間に開裂する。これは２つの部分を共有結合させる。このアプローチの利点は、同様の分子の架橋、例えばタンパク質とタンパク質の架橋、または錯化剤と錯化剤の架橋が回避される一方で、２官能性架橋剤の反応は選択性が低く、希望しない架橋分子が得られることがある。特に好ましいタンパク質反応性基としては、アミノおよびイソチオシアネートが挙げられる。上記の方法は、細胞毒剤（当業界でよく知られた方法で好適に保護され、続いて脱保護され、そして活性化される）の共有結合による連結に適用できることが意図される。本発明は、１種またはそれ以上の生理的に許容される無毒性の担体、補助剤またはビヒクル（ここで、これらをまとめて担体という）と一緒に、非経口注射、固体形態または液体形態での経口投与、直腸投与または局所的投与等のための組成物に調剤化された１種またはそれ以上の本発明のポリマーを包含する。これらの組成物は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏剤または滴剤）に、または頬または鼻スプレーとして、ヒトまたは動物に投与することができる。非経口的注射に適する組成物は、生理的に許容される滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌された注射可能な溶液または分散液に再生するための滅菌された粉末および凍結乾燥物を含むことができる。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えばレシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの保持、および界面活性剤の使用により、適正な流動性を保持することができる。これらの組成物はまた、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤（wetting agent）、乳化剤、凝固防止剤および分散剤を含有しうる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテリア剤および抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含めることも望ましいであろう。注射可能な剤形の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。経口投与のための固体用量決定形態としては、カプセル、タブレット、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体用量決定形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性な常用賦形剤（担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはりん酸ジカルシウム、あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールおよび珪酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアカシア、（ｃ）保湿剤（humectant）、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物である。カプセル、タブレットおよびピルの場合、これらの用量決定形態は緩衝剤を含むこともできる。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたはミルクシュガーのような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟質および硬質-充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる。タブレット、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒のような固体用量決定形態は、コーティングおよび鞘、例えば腸溶コーティングおよび当業界でよく知られた他のものを用いて製造することができる。これらは不透明化剤を含有してもよく、また腸管の特定の部分にて１種またはそれ以上の活性化合物を遅延した様式で放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー状物質およびワックスである。活性化合物は、もし適切ならば、１種またはそれ以上の上記した賦形剤と一緒のマイクロカプセル封入形態であってもよい。経口投与のための液体用量決定形態としては、生理的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体用量決定形態は当業界で普通に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、ピーナツ油、コーン胚油、オリーブ油、カスター油および胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有することができる。このような不活性希釈剤のほかに、組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料も含有できる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、これらの物質の混合物等を含有しうる。直腸投与および膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬であり、これは本発明の化合物を、好適な無刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または常温で固体であるが体温では液体であり、従って直腸腔または膣腔内で融解して活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより製造できる。本発明の化合物の局所投与のための用量決定形態としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入薬が挙げられる。活性成分は、生理的に許容される担体および必要な場合は任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用処方、眼の軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物および投与方法にとって、所望の治療上の応答を得るのに有効な活性成分量が得られるように変更することができる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療上の効果、投与経路、所望の処置期間および他の因子に依存する。１回または分割用量で宿主に投与される本発明の化合物の１日当たりの合計用量は、例えば体重１kg当たり約１ピコモル〜約１ミリモルの細胞毒剤であってよい。用量単位組成物は、このような量を、１日当たりの用量となるように使用できるように複数に分けて含有することができる。しかしながら、個々の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全身的健康状態、性別、ダイエット、投与の時期および経路、吸収および排出率、他の剤との組合せ、および処置される特定疾患のきびしさなどを含む種々の因子に依存することが理解されよう。以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これら実施例が明細書および請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例１トルエン（1,500ml）中の平均分子量（MW）1450を有するPEO 100.0g（0.0690 モル）の溶液を、水を共沸除去しながら２時間還流させた。この溶液を25℃に冷却し、次にトリエチルアミン（46.1ml、0.331モル）、4-ジメチルアミノピリジン（1.69g、0.0138モル）およびｐ-トルエンスルホニルクロライド（57. 9g、0.303モル）で処理し、そして次に窒素雰囲気中、60℃で４日間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾液を水で２回抽出した。合一した水性抽出液をエーテルで洗い、次にCHCl₃で２回抽出した。合一したCHCl₃抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次に濃縮して、生成物（１）121.3gを得た。ジオキサン420ml中のジトシレート（１）42.2g（0.0240モル）の溶液を氷浴中で冷却し、そしてメチルアミン流を35分間にわたり導入した。次に反応混合物を密封したステンレス鋼製反応器中160℃で16時間加熱し、室温に冷却し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、次に水（844ml）および1.0 NNaOH （95.2ml）で処理し、そしてCHCl₃で２回抽出した。合一したCHCl₃抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、生成物（２）（R²＝CH₃）31.0gが残った。ジメチルスルホキシド（DMSO）45ml中のビス-（Ｎ-メチルアミン）（２）9.00 g（6.10ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（1.70ml、12.2ミリモル）、およびDMSO（45ml）中のジエチレントリアミンペンタ酢酸内部ジ無水物2.18g（6.1 0ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に水360ml で処理した。生成した溶液を0.45μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を3,00 0MWカットオフメンブランを備えたダイアフィルトレーションセル中で水に対して透析濾過（diafilter）すると、（３）（R²＝CH₃）の溶液170mlが残った。ポリマー１μｇ当たり１μCiの⁹⁰YCl₃を添加し、次に10倍過剰の非放射性YCl₃ ・6H₂Oを添加することにより、ポリマー状イットリウム-90キレートを調製した。この放射性標識したポリマーを、PD−10（Pharmacia LKB Biotechno1ogy）脱塩カラムを用いて精製した。このポリマー状イットリウム-90キレートは、平均M W 28,900（PEO分子量標準物を用いるSEC-HPLCにより測定）を有すると決定された。この放射性標識キレートのPBS溶液を、HT29腫瘍を有するヌードマウスの尾静脈内に、マウス１匹当たり16μCiの用量で注射した。動物を１、４および24時間目に殺し、腫瘍を摘出し、秤量し、カウントした。時間注射した用量％１ 1.6 ４ 2.0 24 2.2 実施例２出発PEOが平均MW1,000を有する以外は、実施例１を反復した。生成物は平均MW 13,100を有すると決定された。実施例３〜５出発PEOが平均MW1,500を有する以外は、実施例１を３回反復した。これらの生成物は平均MW13,500、14,300および18,600を有すると決定された。実施例６出発PEOが平均MW1,500を有しＲ²＝Ｈである以外は、実施例１を反復した。生成物は平均MW23,700を有すると決定された。実施例７実施例１と同様の方法で、MW16,300を有し放射性¹⁵³Gdを含有するポリマー状ガドリニウムキレートを、MW1,450のPEOから製造した。この生成物をラットの生体分布研究に用いると、血液プール半減期（排除期）７５分が決定された。実施例８実施例１と同様の方法で、MW8,010を有し放射性¹⁵³Gdを含有するポリマー状ガドリニウムキレートを、MW1,000のPEOから製造した。この生成物をラットの生体分布研究に用いると、血液プール半減期（排除期）48分が決定された。実施例９実施例１と同様の方法で、MW22,800を有し放射性¹⁵³Gdを含有するポリマー状ガドリニウムキレートを、MW2,000のPEOから製造した。この生成物をラットの生体分布研究に用いると、血液プール半減期（排除期）74分が決定された。実施例１０実施例１と同様の方法で、MW22,400を有し放射性¹⁵³Gdを含有するポリマー状ガドリニウムキレートを、MW3,350のPEOから製造した。この生成物をラットの生体分布研究に用いると、血液プール半減期（排除期）141分が決定された。本発明のいくつかの好ましい態様を特に参照して本発明を説明したが、変更および改変を本発明の精神および範囲内で行ないうることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０８Ｇ 65/48 ＮＱＵ 9272−4Ｊ 69/40 ＮＳＰ 9286−4Ｊ (72)発明者トナー，ジョーンエル. アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19335，ダウニングタウンブルックホロウドライブ 109

Claims

【特許請求の範囲】１．キレート化剤の残基に連結されたポリ（アルキレンオキシド）部分を含有するユニットを含み、会合した常磁性金属イオンを有するポリマー。２．前記ポリマー中の１個またはそれ以上のキレート化剤が、会合した放射性核種を有する請求の範囲１記載のポリマー。３．前記ポリマーが2〜1,000個の前記ユニットを含む請求の範囲１記載のポリマー。４．前記ユニットが下記構造（式中、Ｚはキレート化剤の残基であり、Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、Ｍ^(+a)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の放射性金属イオンであり、ＬおよびＬ₁は独立して化学結合または連結基を表わし、Ｅ^(b)は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対イオンであり、ｗは０または１であり、ｒは０または１であり、ｄはキレート化基の連結残基上にある合計電荷であり、そしてａ＝ｄ＋ｂである）を有する請求の範囲１記載のポリマー。５．ＺがEDTA、DTPA、DOTA、DO3A、OTTA、CDTPA、B4A、P4A、PheMT、DCDTPAおよびTMTからなる群から選択されるキレート化剤の残基である請求の範囲４記載のポリマー。６．ＱがMW 250〜10,000の、ポリ（エチレンオキシド）部分、ポリ（プロピレンオキシド）部分およびポリ（エチレンオキシド）-コ-ポリ（プロピレンオキシド）部分からなる群から選択される請求の範囲４記載のポリマー。７．前記放射性核種が前記ポリマーに共有結合している請求の範囲２記載のポリマー。８．前記放射性核種が沃素の同位体である請求の範囲２記載のポリマー。９．ＬおよびＬ₁が独立してアミノ、イミド、ニトリロ、イミノ、アルキレン、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、チオアミド、チオ、ジチオ、ホスフェート、ホスホネート、ウレレン（urelene）、チオウレレン（thiourelene）、ウレタン、チオウレタン、アミノ酸結合またはペプチド結合である請求の範囲４記載のポリマー。 10．ＬおよびＬ₁が独立して（式中、Ｌ₂およびＬ₃は独立して化学結合または連結基を表わし、ＲおよびＲ¹ は独立してH、OH、アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、アラルキル、アルコキシ、複素環式基、カルボキシル基、エステル基、キレート化基の残基またはポリ（アルキレンオキシド）部分である）を表わす請求の範囲４記載のポリマー。 11．前記ユニットが下記構造（式中、Ｚはキレート化剤の残基であり、Ｑはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、Ｍ^(+a)は合計電荷＋ａを有する１個またはそれ以上の放射性金属イオンであり、Ｌ₂およびＬ₃は独立して化学結合または連結基を表わし、ＲおよびＲ¹は独立してH、OH、アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、アラルキル、ハロゲン化アラルキル、アルコキシ、複素環式基、カルボキシル基、カルボキシレート基、エステル基、キレート化基の残基またはポリ（アルキレンオキシド）部分であり、Ｅ^(b)は合計電荷ｂを有する１個またはそれ以上の対イオンであり、ｗは０または１であり、ｒは０または１であり、ｄはキレート化基の残基上の合計電荷であり、そしてａ＝ｄ＋ｂである）を有する反復ユニットである請求の範囲１記載のポリマー。 12．ＺがDTPAの残基であり、Ｍ^(+a)がＹ⁺³またはIn⁺³であり、ｒが１であり、ｗが０であり、Ｌ₂およびＬ₃が化学結合を表わし、ＱがMW 250-10,000を有するポリ（エチレンオキシド）部分であり、そしてＲおよびＲ¹がＨまたはCH₃である請求の範囲11記載のポリマー。 13．請求の範囲１記載のポリマーおよび生理的に許容される担体を含む薬剤組成物。 14．ａ）部位を標的しうる請求の範囲１記載のポリマーのコントラスト増強量を身体に投与し、そしてｂ）該部位から放射された輻射線で、放射線感受性エレメントまたは素子を像形成的に活性化することからなる、身体中の部位の診断像形成方法。 15．患者または患者の検体に、請求の範囲１記載のポリマーの有効量を投与することからなる患者の疾病部位を処置する方法。 16．前記ポリマー中の１個またはそれ以上のキレート化基が、会合した常磁性金属イオンを有する請求の範囲１記載のポリマー。 17．ａ）部位を標的しうる請求の範囲16記載のポリマーのコントラスト増強量を身体に投与し、そしてｂ）該身体を磁気共鳴測定工程にさらして、標的された部位の少なくとも一部の像を生じさせることからなる、身体中の部位の診断像形成方法。