DE69327659T2 - Therapeutische und diagnostische bilderzeugungzusammensetzung und verfahren zur herstellung - Google Patents

Therapeutische und diagnostische bilderzeugungzusammensetzung und verfahren zur herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft wirkortspezifische Polymere, die in Zusammensetzungen zur Therapie und diagnostischen Bildgebung anwendbar sind.
  • Das Konzept des zielgerichteten Heranführens von Medikamenten an ihren Wirkort (drug targeting) hat in den letzten Jahren an Bedeutung zugenommen, besonders für Antikrebsmedikamente, weil toxische Nebeneffekte von Antikrebsmedikamenten auf "normale" Zellen aufgrund der fehlenden Selektivitität für Krebszellen ein Haupthindernis in der Krebschemotherapie darstellen. Das zielgerichtete Heranführen eines Medikamentes kann durch die Konjugation mit einem bzw. Einkapselung in einen für den Wirkort spezifischen Transporter erreicht werden. Materialien wie Proteine, Saccharide, Lipide und synthetische Polymere werden als solche Transporter eingesetzt. Antikörper werden aufgrund ihrer Wirkortspezifität und ihrer breiten Anwendbarkeit wahrscheinlich am häufigsten verwendet.
  • Yokohama et al., Makromol. Chem. 190, 2041-2054 (1989), beschreibt Adriamycin, das mit Immunoglobulin G konjugiert ist, wobei Poly(ethylenglycol)-block-Poly(asparaginsäure) als Carrier benutzt wird. Das Adriamycin ist an die Poly(asparaginsäure)-Kette gebunden und das Immunoglobulin G wird über Disulfidbindungen an die Poly(asparaginsäure) angehängt.
  • Vor kurzem wurden in der WO-A-91/18630 mit PEG-Ketten substituierte Substanzen zur Behandlung oder Erkennung von Tumoren beschrieben. Es gibt allerdings keinen Vorschlag für ein Polymer, das Einheiten enthält, die eine an einen Komplexbildner gebundene Poly(alkylenoxid)-Einheit enthalten.
  • Es ist offensichtlich, dass die Bereitstellung einer neuen Klasse von Materialien wünschenswert wäre, die eine Spezifität zur Akkumulation in verschiedenen Geweben aufweisen und über längere Zeiträume im Blutpool verbleiben.
  • Wir haben gefunden, dass reaktive Poly(alkylenoxide) mit Komplexbildnern oder deren Vorläufer, die eine reaktive Funktionalität besitzen, in Kontakt gebracht werden können, um wirkortspezifische Polymere zu bilden, welche bei Assoziierung mit cytotoxischen Wirkstoffen von besonderem Nutzen in Zusammensetzungen zur Therapie und diagnostischen Bildgebung sind.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher ein Polymer mit einem Molekulargewicht von 10³ bis 10&sup8; zur Verfügung, das eine Vielzahl von Polymerwiederholungseinheiten umfasst, wovon jede im Polymergerüst eine Poly(alkylenoxid)-Baueinheit mit einem Molekulargewicht von 250 bis 20.000 ausbildet, die mit dem Rest eines Chelatbildners verbunden ist und ein damit assoziertes cytotoxisches Radionukleid aufweist.
  • Weiterhin stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die das oben beschriebene Polymer zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Ein vorteilhafter Aspekt dieser Erfindung ist, dass polymere Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, die eine Spezifität zur Akkumulation in verschiedenen Geweben, z. B. in Tumoren oder der Leber, aufweisen.
  • Ein weiterer vorteilhafter Aspekt dieser Erfindung ist, dass erfindungsgemäß eine weite Bandbreite von Polymeren mit spezifischen Zusammensetzungen, Größe und Molekulargewicht hergestellt werden können.
  • Ein weiterer vorteilhafter Aspekt dieser Erfindung ist, dass polymere Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, welche im Blutpool im Gefäßsystem über aussergewöhnlich lange Zeiträume verbleiben.
  • Andere vorteilhafte Aspekte dieser Erfindung werden mit Bezug auf die folgende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen deutlich.
  • Obgleich diese Erfindung hauptsächlich mit Bezug auf Polymere beschrieben wird, die Einheiten mit einer Poly(alkylenoxid)- Baueinheit enthalten, wird davon ausgegangen, dass diese Erfindung auch in Verbindung mit Polymeren anwendbar ist, die andere biokompatible Polymere enthaltende Einheiten umfassen.
  • Das erfindungsgemäße Polymer umfasst Einheiten, die den an eine Poly(alkylenoxid)-Baueinheit in dem Polymergerüst gebundenen Rest eines Chelatbildners enthalten. Das Polymer kann 2 bis 1.000 oder mehr, vorzugsweise 3 bis 1.000, der oben beschriebenen Einheiten umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen sind die oben beschriebenen Einheiten wiederkehrende Wiederholungseinheiten.
  • Das erfindungsgemäße Polymer weist einen damit assozierten cytotoxischen Wirkstoff oder den Rest eines cytotoxischen Wirkstoffes auf, wobei der cytotoxische Wirkstoff ein mit dem Rest des Chelatbildners assoziiertes Radionuklid ist, das ein nachstehend beschriebenes, radioaktives Metallion umfasst. Unter dem Begriff "Cytotoxischer Wirkstoff" ist jeder Wirkstoff gemeint, der in der Lage ist, Zellen abzutöten, einschließlich Radionuklide, Toxine und chemotherapeutischer Wirkstoffe, wie cytotoxischer Medikamente und cytotoxischer Antibiotika, oder jeder Wirkstoff, der eine Immunreaktion des Wirts initiiert oder aktiviert, die zum Tod der Zellen führt. Der cytotoxische Wirkstoff kann ionisch mit dem Rest des Chelatbildners assoziiert sein. Alternativ kann der cytotoxische Wirkstoff auch kovalent an dem Rest des Chelatbildners oder der verknüpfenden Gruppe gebunden sein. In solchen Fällen ist der Rest des cytotoxischen Wirkstoffes der Teil des cytotoxischen Wirkstoffes, der an die kovalente Bindung zu dem Rest des Chelatbildners oder der verknüpfenden Gruppe gebunden ist bzw. von ihr ausgeht. Der Begriff "Cytotoxischer Wirkstoff", wie er hier benutzt wird, soll Reste cytotoxischer Wirkstoffe einschließen, welche an einer oder mehreren Verknüpfungsstellen kovalent an das Polymer gebunden sind, wobei die inhärenten cytotoxischen Eigenschaften des Wirkstoffes bei Spaltung der Bindung bzw. Bindungen beibehalten oder regeneriert werden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das oben beschriebene Polymer Einheiten der Struktur I
  • I:
  • wobei:
  • Z der Rest eines Chelatbildners ist;
  • Q eine Poly(alkylenoxid)-Baueinheit ist;
  • L und L&sub1; unabhängig voneinander für eine chemische Bindung oder eine verknüpfende Gruppe stehen;
  • M(+a) für ein oder mehrere radioaktive Metallionen steht, die eine Gesamtladung von +a besitzen;
  • E(b) für ein oder mehrere Gegenionen steht, die eine Gesamtladung von b besitzen;
  • w für 0 oder 1 steht;
  • r für 0 oder 1 steht;
  • d die Gesamtladung des verknüpften Rests der chelatbildenen Gruppe ist; und
  • a = d + b.
  • In der obigen Formel I steht Q für eine lineare oder verzweigte Poly(alkylenoxid)-Baueinheit. Zu den beispielhaften Poly(alkylen oxid)-Baueinheiten zählen Poly(ethylenoxide), Poly(propylenoxide) und Poly(butylenoxide). Zu den bevorzugten Poly(alkylenoxiden) zählen Poly(ethylenoxide) (PEO), Poly(propylenoxide) (PPO) und statistische Copolymere bzw. Blockpolymere von PEO und PPO. PEO enthaltende Polymere sind besonders bevorzugt, wenn das Endpolymer wasserlöslich sein soll. Es wird ebenso in Betracht gezogen, dass die Poly(alkylenoxid)-Baueinheit Glycerol-Poly(alkylenoxid)triether, Polyglycide und lineare Copolymere, Blockcopolymere und Propfcopolymere von Alkylenoxiden mit kompatiblen Comonomeren wie Poly(ethylenimin-co-ethylenoxid) und Poly(methylvinylether-co-ethylenoxid) umfassen können. Die Poly(alkylenoxid)-Baueinheiten haben ein Molekulargewicht von 100 bis 200.000, vorzugsweise 250 bis 100.000 und besonders bevorzugt 250 bis 20.000 Dalton. Bevorzugte Baueinheiten können sich von Poly(alkylenoxid)-Baueinheiten ableiten, die im Handel in der korrespondierenden Diolform erhältlich sind und/oder durch dem Fachmann geläufige Methoden hergestellt werden können. Eine besonders bevorzugte Klasse von PEO-Baueinheiten, die sich von PEG's ableiten, kann durch die Struktur -(CH&sub2;CH&sub2;O)mCH&sub2;CH&sub2;- dargestellt werden, wobei m für 1 bis 5.000, bevorzugt 1 bis 2.500 und besonders bevorzugt 1 bis 500 steht.
  • Das erfindungsgemäße Polymer kann den Rest eines oder mehrerer verschiedenartiger Chelatbildner umfassen. Wie allgemein bekannt, ist ein Chelatbildner eine Donoratome enthaltende Verbindung, die sich unter Ausbildung einer zyklischen Struktur über eine koordinative Bindung mit einem Kation verbinden kann, die als Chelatkomplex oder Chelat bezeichnet wird. Diese Klasse von Verbindungen wird in der Kirk-Othmer Enzyclopedia of Chemical Technology, Vol. 5, 339-368, beschrieben.
  • Die Reste geeigneter Chelatbildner können sich von chelatbildenden Elementen ableiten und so ausgewählt sein, dass sie diese Elemente enthalten, die ausgewählt sind unter Polyphosphaten, wie Natriumtripolyphosphat und Hexametaphosphorsäure;
  • Aminocarbonsäuren, wie Ethylendiamintetraessigsäure, N-(2- Hydroxyethyl)ethylendiamintriessigsäure, Nitrilotriessigsäure, N,N- Di(2-hydroxyethyl)glycin, Ethylenbis(hydroxyphenylglycin) und Diethylentriaminpentaessigsäure;
  • 1,3-Diketonen, wie Acetylaceton, Trifluoracetylaceton und Thenoyltrifluoraceton;
  • Hydroxycarbonsäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure und 5-Sulfosalicylsäure;
  • Polyaminen, wie Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin und Triaminotriethylamin;
  • Aminoalkoholen, wie Triethanolamin und N-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin;
  • aromatischen heterocyclischen Basen, wie 2,2'-Dipyridyl, 2,2- Diimidazol, Dipicolinamin und 1,10-Phenanthrolin;
  • Phenolen, wie Salicylaldehyd, Disulfobrenzcatechin und Chromotropsäure;
  • Aminophenolen, wie 8-Hydroxychinolin und Oxinsulfonsäure;
  • Oximen, wie Dimethylglyoxim und Salicylaldoxim;
  • Peptiden mit proximaler chelatbildender Funktionalität, wie Polycystein, Polyhistidin, Polyasparaginsäure, Polyglutaminsäure oder Kombinationen dieser Aminosäuren;
  • Schiffsche Basen, wie Disalicylaldehyd-1,2-propylendiimin;
  • Tetrapyrrolen, wie Tetraphenylporphin und Phthalocyanin;
  • Schwefelverbindungen, wie Toluoldithiol, meso-2,3-Dimercaptobernsteinsäure, Dimercaptopropanol, Thioglycolsäure, Kaliumethylxanthogenat, Natriumdiethyldithiocarbamat, Dithizon, Diethyldithiophosphorsäure und Thioharnstoff;
  • synthetischen makrozyklischen Verbindungen, wie Dibenzo[18]Krone-6, (CH&sub3;)6-[4,11]-Dien-N&sub4; und (2.2.2)-Kryptat; und
  • Phosphonsäuren, wie Nitrilotrimethylenphosphonsäure, Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) und Hydroxyethylidendiphosphonsäure oder Kombinationen zweier oder mehrerer der obigen Reagentien.
  • Bevorzugte Reste der Chelatbildner enthalten Polycarbonsäuren oder Carboxylatgruppen; hierzu zählen Elemente, die in folgenden Verbin dungen vorliegen: Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EDTA); N,N,N',N",N"-Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA); 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"-tetraessigsäure (DOTA); 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N"-triessigsäure (DO3A); 1-Oxa- 4,7,10-Triazacyclododecan-N,N',N"-triessigsäure (OTTA); trans(1,2)-Cyclohexandiethylentriaminpentaessigsäure (CDTPA);
  • Andere geeignete Reste von Chelatbildnern werden in der WO-A- 92/08494 beschrieben, auf die vollinhaltlich Bezug genommen wird. In der obigen Formel I ist Z der Rest eines oder mehrerer Chelatbildner. Wenn Z der Rest von Mehrfach-Chelatbildnern ist, können solche Verbindungen miteinander durch eine verknüpfende Gruppe, wie unten beschrieben, verbunden sein.
  • Der Rest des Chelatbildners ist an die Poly(alkylenoxid)-Baueinheit über eine chemische Bindung oder eine verknüpfende Gruppe, d. h. L und L&sub1; in der obigen Formel I, gebunden. Bevorzugte verknüpfende Gruppen beinhalten Stickstoffatome in Gruppen wie Amino-, Imido-, Nitrilo- und Iminogruppen; Alkylen, das vorzugsweise 1 oder 18 Kohlenstoffatome enthält, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Hexylen, wobei das Alkylen gegebenenfalls unterbrochen ist durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, oder Heteroatome enthaltende Gruppen;
  • Carbonyl;
  • Sulfonyl;
  • Sulfinyl;
  • Ether;
  • Thioether;
  • Ester, d. h. Carbonyloxy und Oxycarbonyl;
  • Thioester, d. h. Carbonylthio, Thiocarbonyl, Thiocarbonyloxy und Oxythiocarbonyl;
  • Amid, d. h. Iminocarbonyl und Carbonylimino;
  • Thioamid, d. h. Iminothiocarbonyl und Thiocarbonylimino;
  • Thio;
  • Dithio;
  • Phosphat;
  • Phosphonat;
  • Ureylen;
  • Thioureylen;
  • Urethan, d. h. Iminocarbonyloxy und Oxycarbonylimino;
  • Thiourethan, d. h. Iminothiocarbonyloxy und Oxythiocarbonylimino;
  • eine Aminosäurebindung, d. h. eine folgende Gruppe
  • wobei n = 1 und X¹, X² und X³ unabhängig voneinander für H, Alkyl, das 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6, Kohlenstoffatome enthält, wie Me thyl, Ethyl und Propyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls unterbrochen ist durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, das 6 bis 18, vorzugsweise 6 bis 10, Kohlenstoffatome enthält, wie Phenyl, Hydroxyiodphenyl, Hydroxyphenyl, Fluorphenyl und Naphtyl, Aralkyl, das vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl, Heterocylyl, das vorzugsweise 5 bis 7 Kernkohlenstoffe und ein oder mehrere Heteroatome, wie S, N, P oder O, enthält, wobei Beispiele für bevorzugte heterocyclische Gruppen Pyridyl, Chinolyl, Imidazolyl und Thienyl sind; Heterocyclylalkyl, dessen Heterocyclyl- und Alkylteile vorzugsweise wie vorstehend beschrieben sind; oder eine Peptidbindung, d. h. eine folgende Gruppe:
  • in der n> 1 und jedes X¹, X² und X³ unabhängig für eine Gruppe stehen, wie oben für X¹, X² und X³ beschrieben. Es können zwei oder mehrere verknüpfende Gruppen verwendet werden, wie z. B. Alkylenimino und Iminoalkylen. Es wird erwartet, dass andere verknüpfende Gruppen für den hier genannten Zweck geeignet sein können, wie verknüpfende Gruppen, die üblicherweise in der heterobifunktionellen und homobifunktionellen Proteinkonjugation und in der Vernetzungschemie verwendet werden. Besonders bevorzugte verknüpfende Gruppen umfassen unsubstituierte oder substituierte Iminogruppen, die bei Bindung an das Carbonyl im Rest eines Chelatbildners eine Amidgruppe bilden.
  • Die verknüpfenden Gruppen können verschiedene Substituenten enthalten, welche die Polymerisationsreaktion nicht beeinträchtigen. Andererseits können die verknüpfenden Gruppen auch Substituenten enthalten, welche zwar die Polymerisationsreaktion stören können, aber welche während der Polymerisationsreaktion durch den Einsatz geeig neter allgemein bekannter Schutzgruppen daran gehindert sind, wobei die Substituenten nach der Polymerisation durch geeignete Abspaltung der Schutzgruppen regeneriert werden. Die verknüpfenden Gruppen können auch Substituenten enthalten, die nach der Polymerisation eingeführt werden. Z. B. können die verknüpfenden Gruppen substituiert sein mit Substituenten wie Halogen, wie F, Cl, Br oder I; einer Estergruppe; einer Amidgruppe; Alkyl, das vorzugsweise 1 bis etwa 18, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl und dergleichen; substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, das vorzugsweise 6 bis etwa 20, besonders bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Phenyl, Naphtyl, Hydroxyphenyl, Iodphenyl, Hydroxyiodphenyl, Fluorphenyl und Methoxyphenyl; substituiertes oder nicht substituiertes Aralkyl, das vorzugsweise 7 bis etwa 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl und Phenylethyl; Alkoxy, dessen Alkylteil vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, wie es vorstehend für die Alkylgruppe beschrieben wurde; Alkoxyaralkyl, wie Ethoxybenzyl; substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclyl, das vorzugsweise 5 bis 7 Kernkohlenstoffatome und -heteroatome wie S, N, P oder O enthält, wobei Beispiele für bevorzugte Heterocyclylgruppen Pyridyl, Chinolyl, Imidazolyl und Thienyl sind; eine Carboxylgruppe; eine Carboxyalkylgruppe, deren Alkylteil vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; den Rest einer chelatbildenden Gruppe, die vorzugsweise aus Elementen besteht, wie sie oben für Z beschrieben wurden, die aber vom Gerüst an einer kovalenten Stelle dieser Elemente ausgeht; oder einer Poly(alkylenoxid)-Baueinheit, bevorzugt wie oben für Q beschrieben, die aber vom Gerüst des Polymers an einer Stelle der Poly(alkylenoxid)-Baueinheit ausgeht und die durch Substituenten terminiert ist, die z. B. unter H, OH, Alkyl, Alkoxy oder Elementen eines oben beschriebenen Chelatbildners ausgewählt sind.
  • Der cytotoxische Wirkstoff kann ein radioaktives Isotop sein, vorzugsweise ein radioaktives Metallionenisotop, wie es durch M in der Formel I oberhalb dargestellt ist. Das radioaktive Metallisotop kann ein Ion eines Isotops eines Metalls sein, das z. B. unter Sc, Fe, Pb, Ga, Y, Bi, Mn, Cu, Cr, Zn, Ge, Mo, Tc, Ru, In, Sn, Re, Sr, Sm, Lu, Du, Sb, W, Re, Po, Ta und Tl-Ionen ausgewählt ist. Radioisotope, die geeignet in Anwendungen der diagnostischen Bildgebung sind, welche in Verbindung mit oder zusätzlich zu dem Gebrauch von cytotoxischen Reagenzien bei Ausübung dieser Erfindung durchgeführt werden können, werden speziell in Betracht gezogen. Zu den bevorzugten Isotopen radioaktiver Metallionen zählen &sup4;&sup4;Sc, 64,67Cu, ¹¹¹In, ²¹²Pb, &sup6;&sup8;Ga, &sup9;&sup0;Y, ¹&sup5;³Sm, ²¹²Bi, 99mTc und ¹&sup8;&sup8;Re für Anwendungen zur Therapie und diagnostischen Bildgebung.
  • Andere geeignete cytotoxische Wirkstoffe schließen Radionuklide, wie z. B. radioaktive Isotope von I, In, Y, Sc, Ga, Ge, Tc und Re ein;
  • Toxine, wie Diphterietoxin A, Abrin, Ricin, Modeccin, Kermesbeereantiviralprotein, Kobragiftfaktor, Pseudomonas Exotoxin, Gelonin und andere Ribosomen inaktivierende Proteine, Viscumin und Volkensin;
  • Antibiotika, wie z. B. Adriamycin, Daunomycin, Doctinomycin, Daunorubican, Doxorubicin, Mithramycin, Bleomycin und Mitomycin; Arzneimittel, vorzugsweise ausgewählt unter alkylierenden Verbindungen, Antimetaboliten, natürlichen Produkten, Hormonen und Antagonisten und verschiedenartigen Substanzen wie Radiosensibilisatoren und komplementären Oligonukleotidsequenzen.
  • Beispiele für alkylierende Verbindungen schließen alkylierende Substanzen ein, die eine Bis-(2-chlorethyl)-amingruppe aufweisen, wie z. B. Chlormethin, Chlorambucil, Melphalan, Uramustin, Mannomustin, Extramustinphosphat, Mechlor-Thaminoxid, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Trifosfamid;
  • alkylierende Verbindungen, die eine substituierte Aziridingruppe aufweisen, wie z. B. Tretamin, Thiotepa, Triaziquon und Mitomycin; alkylierende Verbindungen vom Alkylsulfonattyp, wie z. B. Busulfan, Piposulfan und Piposulfam;
  • alkylierende N-Alkyl-N-nitrosoharnstoffderivate, wie z. B. Carmustin, Lomustin, Semustin oder Streptozotocin; und alkylierende Verbindungen vom Mitobronitol-, Dacarbazin- und Procarbazintyp.
  • Beispiele für Antimetaboliten schließen Analoga der Folsäure ein, wie z. B. Methotrexat;
  • Pyrimidinanaloga, wie z. B. Fluoruracil, Floxuridin, Tegafur, Cytarabin, Idoxuridin und Flucytosin;
  • und Purinderivate, wie z. B. Mercaptopurin, Thioguanin, Azathioprin, Tiamiprin, Vidarabin, Pentostatin und Puromycin.
  • Beispiele für natürliche Produkte schließen Vincaalkaloide ein, wie z. B. Vinblastin und Vincristin;
  • Epipodophylotoxine, wie z. B. Etoposid und Teniposid;
  • Enzyme, wie z. B. L-Asparaginase;
  • Immunmodulatoren, wie Lymphokine und Interferone, wie z. B. α- Interferon, Tumornekrosefaktor und Interleukin 2;
  • Camptothecin;
  • Taxol;
  • Prostaglandine wie Prostaglandin E&sub2;; und
  • Retinoide, wie Retinsäure.
  • Beispiele für Hormone und Antagonisten schließen Adrenocorticosteroide ein, wie z. B. Prednison;
  • Progestine, wie z. B. Hydroxyprogesteroncaproat, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat;
  • Östrogene, wie z. B. Diethylstibestrol und Ethinylestradiol;
  • Antiöstrogene, wie z. B. Tamoxifen;
  • Androgene, wie z. B. Testosteronpropionat und Fluoxymesteron;
  • Antiandrogene, wie z. B. Flutamid;
  • und Gonatropin-freisetzende Hormonanaloga, wie z. B. Leuprolid.
  • Beispiele für verschiedenartige Verbindungen umfassen Radiosensibilisatoren, z. B. 1,2,4-Benzotriazin-3-amin-1,4-dioxid und 1,2,4- Benzotriazin-7-amin-1,4-dioxid;
  • Platinkoordinationskomplexe, wie Cisplatin und Carboplatin;
  • Anthracendione, wie z. B. Mitoxantron;
  • Substituierte Harnstoffe, wie z. B. Hydroxyharnstoff;
  • und Adrenocorticalsuppressoren, wie z. B. Mitotan und Aminoglutethimid.
  • Beispiele für komplementäre oligonukleotide Sequenzen beinhalten Antisense-DNA-Sequenzen, welche komplimentär zu Oncogen-Segmenten sind und damit hybridisieren, so dass sie deren. Aktivität hemmen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stehen L und L&sub1; für
  • worin L&sub2; und L&sub3; unabhängig voneinander für eine chemische Bindung oder eine oben beschriebene verknüpfende Gruppe stehen, und R und R¹ unabhängig voneinander für H oder einen der oben beschriebenen, an die verknüpfende Gruppe gebundenen Substituenten stehen.
  • Das erfindungsgemäße Polymer kann sowohl eine therapeutische Baueinheit als auch eine Baueinheit zur Kontrasterhöhung während der Röntgen- oder MR-Abbildung umfassen.
  • Für MR-Abbildungsanwendungen steht M(+a) vorzugsweise für ein paramagnetisches Metallion, wie ein Ion von Metallen mit der Ordnungszahl 21 bis 29, 42, 44 und 57 bis 71, besonders bevorzugt 57 bis 71, dar. Ione der folgenden Metalle sind bevorzugt: Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb und Lu. Besonders bevorzugt sind Cr&spplus;³, Cr&spplus;², V&spplus;², Mn&spplus;³, Mn&spplus;², Fe&spplus;³, Fe&spplus;², Co&spplus;², Gd&spplus;³ und Dy&spplus;³. Alternativ kann M(+a) für H&spplus; -in diesem Fall liegt das Polymer in seiner nichtmetallisierten Säureform vor- oder für ein Metallion wie Li&spplus;, Na&spplus;, Al&spplus;³, K&spplus;, Ca&spplus;², Mg&spplus;², Cu&spplus;, Cs&spplus;, Zn&spplus;², Cu&spplus;&spplus;, Ag&spplus; und Sn&spplus;&spplus;, oder ein basisches Stickstoff- oder Phosphorsalz, wie ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz, stehen.
  • E kann ein oder mehrere Gegenionen sein. Z. B. kann E ein oder mehrere Anionen sein, wie ein Halogenid, wie Chlorid und Iodid; Sulfat; Phosphat; Nitrat; und Acetat. E kann ein oder mehrere Kationen sein, wie Na&spplus;, K&spplus;, Meglumin und dergleichen. Für in vivo-Anwendungen, besonders für die Anwendungen in der diagnostischen Bildgebung, sind natürlich nichttoxische, physiologisch tolerable Anionen erwünscht.
  • In der obigen Struktur I steht w für 0 oder 1, r für 0 oder 1, a für eine ganze Zahl, vorzugsweise von 1 bis 4, b für eine ganze Zahl, vorzugsweise von 0 bis 3 und d für eine ganze Zahl, vorzugsweise von 0 bis 4. Wenn E vorhanden ist, d. h. wenn w für 1 steht, ist b besonders bevorzugt 1 oder 2. d kann einen Wert von bis zu etwa 100 einnehmen, wenn Z die Reste mehrerer komplexierender Gruppen umfasst. Die gesamte positive Ladung der Kationen entspricht der Summe der Gesamtladung des Restes der chelatbindenden Gruppe plus der Gesamtladung aller vorliegenden Gegenionen, d. h. a = d + b
  • Der Metallgehalt in dem erfindungsgemäßen Polymer kann 0 sein, d. h wenn M(+a) = H&spplus; ist, oder in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 30% variieren, basierend auf dem Gesamtgewicht des Polymers. Das Metall kann in einer Menge von 0,1-30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 25 Gew.-%, und besonders bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, vorliegen.
  • Das Polymer in Struktur I kann an den Enden mit Gruppen terminiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Z, Q, L oder L&sub1;, an die ein endständiges Wasserstoffatom, OH, Alkyl, Alkoxy oder Elemente eines oben beschriebenen Substituenten der verknüpfenden Gruppe gebunden ist. In den bevorzugten Ausführungsformen, worin das Polymer ein Polyamid ist, kann das Polymer mit Gruppen wie Wasserstoff oder Hydroxylgruppen oder mit Gruppen, die sich von Polya midketten-terminierenden Verbindungen, wie Monoanhydriden, z. B. Acetanhydrid ableiten, oder mit Gruppen, die sich von Elementen des Restes einer oben definierten chelatbildenden Gruppe ableiten, terminiert sein. Es wird weiterhin in Erwägung gezogen, dass zyclische Polymere, d. h. nicht terminierte Polymere, hergestellt werden können.
  • Das Molekulargewicht (MW) des erfindungsgemäßen Polymers kann in einem sehr großen Bereich variieren, d. h. von etwa 1.000 bis 10&sup8; oder mehr, laut Messung mittels Gelpermeationschromatographie (GPC). Das Polymer kann in wasserlöslichen, wasserdispergierbaren oder wasserunlöslichen Formen hergestellt werden, abhängig von der geplanten Anwendung. Wasserlösliche Polymere haben im Allgemeinen ein MW von 1.000 bis etwa 250.000. Wasserunlösliche vernetzte Polymere haben im Allgemeinen ein MW von 10&sup5; bis 10&sup8;.
  • Das erfindungsgemäße Polymer kann hergestellt werden, indem zuerst eine reaktive Poly(alkylenoxid)-Verbindung mit einem Chelatbildner oder einem Vorläufer dafür, der reaktive Funktionalität enthält, in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, um das Polymer zu bilden. Die Poly(alkylenoxid)-Verbindung kann substituiert oder unsubstituiert sein.
  • Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d. h. Temperatur, Druck, Lösungsmittel etc. hängen primär von den jeweiligen ausgewählten Reaktanden ab und können vom Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Geeignete reaktive Poly(alkylenoxid)-Verbindungen schließen terminal funktionalisierte Poly(alkylenoxid)-diamine, Poly(alkylenoxid)dihydrazine, Poly(alkylenoxid)-diisocyanate, Poly(alkylenoxid)- diole, Poly(alkylenoxid)-dialdehyde, Poly(alkylenoxid)-dicarbonsäuren, Poly(alkylenoxid)-bis(vinylsulfonyl)ether, Poly(alkylenoxid)-diphosphate, Poly(alkylenoxid)-N,N-dialkylaminophosphoramidate, Poly(alkylenoxid)-diepoxide, Poly(alkylenoxid)-dialkoxide, Poly(alkylenoxid)-disulfonate, Poly(alkylenoxid)-dihalogenide und dergleichen ein. Die oben beschriebenen Poly(alkylenoxid)-Verbindungen sind lineare difunktionelle Verbindungen. Tri- und höher multifunktionelle verzweigte Verbindungen, die mit den oben Genannten verwandt sind, sind ebenfalls einsetzbar.
  • Geeignete Chelatbildner und Vorläufer dafür, die eine reaktive Funktionalität enthalten, sind Polycarbonsäuren in der Dianhydridform, Di(sulfonylchloride), Di(alkylsulfate), Di(vinylsulfone), Diester und dergleichen. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann ein geeignet blockierter Abkömmling des Chelatbildners oder dessen Vorläufers, der eine reaktive Funktionalität enthält, mit der reaktiven Poly(alkylenoxid)-Baueinheit unter Bildung des Polymers in Kontakt gebracht werden, und anschließend kann die blockierende Gruppe durch bekannte Methoden entfernt werden. Es ist denkbar, dass zusätzliche chelatbildende funktionelle Gruppen durch die geeignete chemische Modifikation an den unblockierten Stellen eingeführt werden können. Wenn in dem Endpolymer selektiv Hydroxysubstituenten vorliegen sollten, sollten sie vorzugsweise während der Polymerisation temporär blockiert werden, z. B. durch übliche Blockierungstechniken, um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu minimieren, wie z. B. eines davon abgeleiteten Polyesteramids. Für manche Zwecke sind Polyesterpolyamide, die eine oder mehrere verknüpfende Estergruppen im Gerüst des Polymers enthalten, unter Umständen brauchbar. Der Gebrauch von Kondensationsmitteln, wie Carbodiimiden, wird ebenfalls als zweckmäßig bei der Bildung der erfindungsgemäßen Polymere angesehen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Polymer durch Umsetzung eines linearen Poly(alkylenoxid)-diamins mit einem Vorläufer eines Chelatbildners in einer inneren Dianhydridform hergestellt werden.
  • Das Poly(alkylenoxid)-diamin kann durch Umsetzung einer aktivierten Form des Poly(alkylenoxids) mit Ammoniak, einem primären Amin, einem Polyamin, einem Amid oder einem Azid, und anschließende Reduk tion hergestellt werden. Die Aminogruppe kann durch andere bekannte Methoden eingeführt werden. Geeignete veranschaulichende Amine sind unter anderem N-Methylamin, Aminosäuren, Aminomethylpyridin, Aminomethylthiophen, Methoxyethoxyethylamin, Methoxyethylamin und Aminobenzoesäure. Geeignete Polyamine sind unter anderem Diaminohexan, Tris(aminoethyl)amin und Diethylentriamin.
  • Das lineare Poly(alkylenoxid) in seiner Diolform ist im Handel erhältlich oder kann durch Methoden, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Das Poly(alkylenoxid) wird für eine nucleophile Substitution aktiviert, indem man es mit einem Aktivator wie p- Toluolsulfonylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, einem Alkylsulfonylchlorid, z. B. CH&sub3;SO&sub2;Cl, einem Sulfonsäureanhydrid oder anderen geeigneten Aktivatoren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, umsetzt. Die aktivierte Form des Poly(alkylenoxids) kann demzufolge ein Ditosylat, ein Dichlorid, ein Dibromid etc. sein.
  • Die aktivierte Form des Poly(alkylenoxids) wird vorzugsweise mit einem stöchiometrischen Überschuss des Amins in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise bei einer Temperatur von z. B. 100 bis 160ºC und einem Druck von z. B. 1 bis 10 atm. umgesetzt, die für einen vollständigen Umsatz ausreichen. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Dioxan, Ethanol und andere Alkohole. Danach wird das Poly(alkylenoxid)-diamin vorzugsweise isoliert, z. B. durch Eindampfen oder Fällung und gereinigt, z. B. durch Lösen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethan, und anschließendes Waschen der Lösung mit einem Überschuss an wässriger NaOH, oder mittels anderer geeigneter Isolierungs- und Reinigungstechniken.
  • Die oben beschriebenen inneren Anhydridformen der Chelatbildner, sind im Handel erhältlich und/oder können durch bekannte Methoden hergestellt werden. Z. B. sind die inneren Anhydridformen von EDTA und DPTA im Handel erhältlich. Die inneren Anhydridformen von DOTA, DO3A, OTTA, B4A, P4A und TMT können nach bekannten Methoden herge stellt werden. Z. B können die Anhydride durch Erhitzen der korrespondierenden Säuren in Acetanhydrid in Anwesenheit von Pyridin als Katalysator hergestellt werden. Methoden für die Herstellung von B4A, P4A und TMT sind in dem US-Patent 4,859,777 beschrieben. Gemischte Anhydride sind ebenfalls geeignet.
  • Das reaktive Poly(alkylenoxid)-diamin kann mit dem inneren Dianhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des nichtmetallisierten Polymers umgesetzt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei etwa Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Höhere und tiefere Temperaturen sind jedoch ebenso in Betracht zu ziehen. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan und 1,2- Dichlorethan. Das nichtmetallisierte Polymer wird vorzugsweise isoliert und dann aufgereinigt z. B. durch Diafiltration.
  • Cytotoxische Wirkstoffe, die kovalent an das Polymer gebunden sind, können kovalent an Elemente der chelatbildenden Gruppe oder an Elemente der verknüpfenden Gruppe durch chemische Bindungen oder durch oben beschriebene verknüpfende Gruppen gebunden werden. Die Bildung einer kovalenten Bindung kann durch bekannte Methoden erfolgen, wie z. B. die Ester- und Amidbildung unter Verwendung von Kondensationsmitteln in Form von Carbodiimiden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann das metallisierte Polymer hergestellt werden, indem man das nichtmetallisierte Polymer nacheinander oder gleichzeitig mit einer oder mehreren Metallionenquellen in Kontakt bringt. Dies kann zweckmäßigerweise erfolgen, indem man eine oder mehrere Metallionenlösungen oder ein oder mehrere feste Metallionensalze oder Metallionenoxide, vorzugsweise nacheinander, zu einer Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Lösung, des Polymers gibt. Danach oder zwischen der sukzessiven Zugabe der Metallionen wird das chelatisierte Polymer vorzugsweise in Wasser diafiltriert, um überschüssiges ungebundenes Metall zu entfernen.
  • Ein allgemeines Reaktionsschema für diese Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere und veranschaulichende Beispiele werden nachfolgend gegeben.
  • Alternativ kann das Polymer durch eine Polymerisationkondensationsreaktion zwischen einem geeigneten Diamin und einer Disäure, die die metallisierte chelatbildende Gruppe oder einen kovalent gebundenen cytotoxischen Wirkstoff, der gegenüber einer Reaktion mit dem Amin geeignet geschützt ist, enthält, in einer geeignet aktivierten Form, z. B. in Form eines aktivierten Diesters, hergestellt werden. Im Fall eines kovalent gebundenen cytotoxischen Wirkstoffs kann der Wirkstoff nach der Polymerbildung geeignet entblockt werden.
  • Das Molekulargewicht des Polymerproduktes hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich des Molekulargewichts der Startpoly(alkylenoxid)-Baueinheit, der An- bzw. Abwesenheit von reaktiven Kettenabbruchreagenzien (wie Monoanhydriden oder Monoaminen im Fall von Polyamiden), die das Molekulargewicht durch Endverkappung des Polymers während des Polymersationsprozesses reduzieren, der An- bzw. Abwesenheit reaktiver Vernetzer oder niedermolekularer Kettenverlängerer, die das MW des Polymers während der Polymerisation erhöhen und der relativen Konzentrationen der Poly(alkylenoxid)- und Chelatbaueinheit während der Polymerisationsreaktion, welche ihrerseits die Anzahl der Wiederholungseinheiten in dem Polymerprodukt beeinflussen. Um das erfindungsgemäße Polymer in einer wasserunlöslichen Form herzustellen, kann die oben beschriebene Methode unter Einbeziehung eines Vernetzers, z. B. eines vernetzbaren Tri- oder höheren Polyamins und/oder Zugabe eines reaktiven Vernetzungsmittels, bei dem es sich um die reaktive chelatbildende Baueinheit oder z. B. um ein Disäure- oder höheres Säurechlorid handeln kann, zu der Polymerisationsreaktion modifiziert werden. Die Herstellung von unlöslichen oder wasserlöslichen Polymeren mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 10&sup8; kann anhand routinemäßiger Versuche von einem Fachmann der Polymersynthese durchgeführt werden.
  • In einigen Ausführungen kann das oben beschriebene Polymer eine imunoreaktive Gruppe enthalten, die über eine proteinreaktive Gruppe kovalent daran gebunden ist. Der vorliegend verwendete Begriff "Immunoreaktive Gruppe" soll eine organische Verbindung umfassen, welche zur kovalenten Bindung an das Polymer fähig ist und welche in einem lebenden Organismus vorkommt oder bei der Diagnose, Behandlung oder genetischen Veränderung von Zellmaterial oder lebenden Organismen nützlich ist und welche zur Wechselwirkung mit einer anderen Komponente, die in biologischen Flüssigkeiten vorkommen oder mit zu behandelnden Zellen wie Tumorzellen, assoziiert sein kann, fähig ist.
  • In Abhängigkeit von der geplanten Anwendung kann die immunoreaktive Gruppe unter einer weiten Bandbreite von natürlich vorkommenden oder synthetisch hergestellten Materialien ausgewählt sein, wozu ohne Einschränkung Enzyme, Aminosäuren, Peptide, Polypeptide, Proteine, Lipoproteine, Glycoproteine, Hormone, Wirkstoffe (z. B. Digoxin, Phenytoin, Phenobarbitol, Thyrozin, Triiodothyronin, Gentamicin, Carbamazepin und Theophyllin), Steroide, Vitamine, Polysaccharide, Viren, Protozoen, Pilze, Parasiten, Rickettsia, Schimmelpilze und Komponenten davon, Blutkomponenten, Gewebe- und Organkomponenten, Pharmazeutika, Haptene, Lektine, Toxine, Nukleinsäuren (einschließlich Oligonucleotide), Antikörper, antigene Materialien (einschließlich Proteine und Kohlenhydrate), Avidin und dessen Derivate, Biotin und dessen Derivate und andere dem Fachmann geläufige Substanzen zählen.
  • Bevorzugte immunoreaktive Gruppen sind solche, die ein spezifisches Rezeptormolekül für einen Liganden, der von Bedeutung ist, haben. Dadurch kann eine spezifische Bindungsreaktion unter Einbeziehung des Reagenzes für das erwartete Heranführen an den Wirkort genutzt werden. Beispiele für solche Ligand-Rezeptor-Komplexe beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Antikörper-Antigen-, Avidin- Biotin-, Operon-Repressor(Inducer)-Promoter- und Zucker-Lectin- Komplexe. Ferner werden komplementäre Nukleinsäuren, d. h. ein hy bridisiertes Produkt komplementärer Stränge, ebenfalls als spezifische Bindungsmaterialien im Sinne des vorliegend verwendeten Begriffes betrachtet.
  • Einsetzbare immunoreaktive Gruppen beinhalten (1) beliebige Substanzen, welche, wenn sie einem zur Immunoreaktion fähigen Wirt dargeboten werden, die Bildung spezifischer Antikörper, die zur Bindung mit dieser Substanz fähig sind, hervorrufen oder (2) den so gebildeten Antikörper, welcher an einer Antigen-Antikörper-Reaktion teilnimmt. So kann die immunoreaktive Gruppe ein antigenes Material sein, ein Antikörper oder ein Anti-Antikörper. Sowohl monoklonale als auch polyklonale Antikörper können eingesetzt werden. Die Antikörper können ganze Moleküle oder verschiedene Fragmente davon sein, solange sie mindestens eine reaktive Stelle für die Reaktion mit den reaktiven Gruppen des Chelatbildners oder mit den verknüpfenden Gruppen, wie vorliegend beschrieben, enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die immunoreaktive Gruppe ein Enzym sein, das eine reaktive Gruppe zur Bindung an den Komplexbildner hat. Typische Enzyme beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Aspartataminotransaminase, Alaninaminotransaminase, Lactatdehydrogenase, Kreatinphosphokinase, Gammaglutamyltransferase, basische Säurephosphatase, prosthetische Säurephosphatase, Meerrettichperoxidase und verschiedene Esterasen.
  • Gegebenenfalls kann die immunoreaktive Gruppe durch Methoden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, modifiziert oder chemisch verändert werden, um reaktive Gruppen für die Anbindung an das Polymer zu erhalten. Solche Methoden beinhalten den Gebrauch von Bindegliedern und chemische Modifikation, wie sie in der WO-A-89/02931 und WO-A-89/2932, welche die Modifikation von Oligonukleotiden betreffen, und dem U. S.-Patent 4,719,182 beschrieben sind.
  • Zwei besonders bevorzugte Anwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die diagnostische Bilderzeugung von Tumoren und die radiologische Behandlung von Tumoren. Besonders bevorzugte immunologische Gruppen hierfür umfassen die Antikörper oder immunoreaktive Fragmente davon gegen tumorassozierte Antigene. Spezielle Beispiele beinhalten B72.3-Antikörper (beschrieben in den U. S.- Patenten 4,522,918 und 4,612,282), welche kolorektale Tumore erkennen, 9.2.27-Anti-Melanom-Antikörper, D612-Antikörper, die kolorektale Tumore erkennen, UJ13A-Antikörper, die kleinzellige Lungenzellkarzinome erkennen, NRLU-10-Antikörper, welche kleinzellige Lungenzellkarzinome und kolorektale Tumore (Pankarzinom) erkennen, 7E11C5-Antikörper, welche Prostatatumore erkennen, CC49-Antikörper, welche kolorektale Tumore erkennen, TNT-Antikörper, die nekrotisches Gewebe erkennen, PR1A3-Antikörper, die Dickdarm-Karzinome erkennen, ING-1-Antikörper, die in der internationalen Patentveröffentlichung WO-A-90/02569 beschrieben sind, B174-Antikörper, welche schuppige Zellkarzinome erkennen, B43-Antikörper, welche gegenüber bestimmten Lymphonen und Leukämien reaktiv sind und weitere Antikörper, die von speziellen Interesse sein können.
  • Solche Antikörper und andere nutzbare immunologische Gruppen, wie oben beschrieben, sind große, komplexe Moleküle mit mehreren Stellen zur Anbindung des Komplexbildners. Entsprechend kann die immunoreaktive Gruppe weitere, über eine der proteinreaktiven Gruppen daran gebundene Komplexbildner aufweisen. So soll der Begriff immunoreaktive Gruppe immunologische Gruppen umfassen, die über eine oder mehrere proteinreaktive Gruppen daran gebundene Polymermoleküle aufweisen.
  • Ferner kann ein Antikörper oder ein Fragment davon, der eine Kohlenhydratregion enthält, über die Kohlenhydratregion des Antikörpers an das Polymer gebunden werden, wie in dem U. S.-Patent 4,937,183 beschrieben. Brauchbare Methoden für die Anlagerung eines Antikörpers werden auch in den U. S.-Patenten 4,671,958; 4,699,784; 4,741,900; und 4,867,973 beschrieben.
  • Mit dem Begriff "Proteinreaktive Gruppe" ist eine beliebige Gruppe gemeint, die mit funktionellen Gruppen, die üblicherweise in Proteinen vorkommen, reagieren kann. Jedoch wird speziell in Betracht gezogen, dass die proteinreaktive Gruppe mit nichtproteinischen Biomolekülen und cytotoxischen Wirkstoffen konjugiert werden kann. So beinhalten die proteinreaktiven Gruppen, die zur Ausübung dieser Erfindung nutzbar sind, solche Gruppen, welche mit einem beliebigen biologischen Molekül, das eine immunoreaktive Gruppe enthält, reagieren können, ungeachtet ob das biologische Molekül ein Protein ist oder nicht, um eine verknüpfende Gruppe zwischen dem Komplexbildner und der immunoreaktiven Gruppe zu bilden.
  • Bevorzugte proteinreaktive Gruppen können ausgewählt werden aus, sind aber nicht darauf beschränkt: (1) Eine Gruppe, die direkt mit den Amin- oder Mercaptogruppen an dem Protein oder dem biologischen Molekül, das die immunoreaktive Gruppe enthält, reagiert, z. B. aktives Halogen enthaltende Gruppen, einschließlich z. B. Chlormethylphenylgruppen und Chloracetyl-[Cl-CH&sub2;CO-]-Gruppen, in 2- Position mit aktivierten Abgangsgruppen substituierte Ethylsulfonyl- und Ethylcarbonylgruppen, wie 2-Chlorethylsulfonyl und 2- Chlorethylcarbonyl; Vinylsulfonyl; Vinylcarbonyl; Epoxy; Isocyanato; Isothiacyanato; Aldehyd; Aziridin; Succinimidoxycarbonyl; aktivierte Acylgruppen, wie Carbonsäurehalogenide; gemischte Anhydride und dergleichen; und andere Gruppen, deren Verwendung in üblichen Härtungsmitteln für photographische Gelatine bekannt ist. (2) Eine Gruppe, die leicht mit modifizierten Proteinen oder biologischen Molekülen reagieren kann, die die immunoreaktive Gruppe enthalten, d. h. Proteinen oder biologischen Molekülen, die die immunoreaktive Gruppe enthalten und so modifiziert sind, dass sie reaktive Gruppen, wie die vorstehend unter (1) erwähnten, enthalten, z. B. durch Oxydation des Proteins zu einem Aldehyd oder einer Carbonsäure, wobei in diesem Fall die "Proteinreaktive Gruppe" unter Amino, Alkylamino, Arylamino, Hydrazino, Alkylhydrazino, Arylhydrazino, Carbazido, Semicarbazido, Thiocarbazido, Thiosemicarbazido, Sulfhydryl, Sulfhydrylalkyl, Sulfhydrylaryl, Hydroxy, Carboxy, Car boxyalkyl und Carboxyaryl ausgewählt sein kann. Die Alkylteile der proteinreaktiven Gruppe kann 1 bis etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie vorstehend für R beschrieben. Die Arylteile der proteinreaktiven Gruppe können etwa 6 bis etwa 20 Kohlenstoffatome, wie vorstehend für R beschrieben, enthalten. (3) Eine Gruppe, die unter Verwendung eines Vernetzungsmittels an das Protein oder biologische Molekül, das die immunoreaktive Gruppe enthält, oder an ein modifiziertes Protein, wie vorstehend unter (1) und (2) beschrieben, gebunden werden kann. Bestimmte nützliche Vernetzungsmittel, wie z. B. difunktionale Gelatinehärter, Bisepoxide und Bisisocyanate werden während der Vernetzungsreaktion ein Teil von, d. h. zur verknüpfenden Gruppe in, dem Protein-Komplexbildner-Konjugat. Andere einsetzbare Vernetzungsmittel erleichtern dagegen die Vernetzung, z. B. als Katalysatoren, die verbraucht werden, und sind in dem Endkonjugat nicht anwesend. Beispiele für solche Vernetzungsmittel sind Carbodiimide und Carbamoylonium-Vernetzungsmittel, wie in dem U. S.-Patent 4,421,847 offenbart, und der Dikationether des U. S.- Patentes 4,877,724. Bei diesen Vernetzungsmitteln muß einer der Reaktionspartner eine Carboxylgruppe und der andere eine Amin-, Alkohol- oder Mercaptogruppe haben. Das Vernetzungsmittel reagiert zuerst selektiv mit der Carboxygruppe, dann wird es während der Reaktion der "aktivierten" Carboxylgruppe mit z. B. einem Amin abgespalten, wobei eine Amidbindung zwischen dem Protein oder dem cytotoxischen Wirkstoff und den Metallkomplexbildnern gebildet wird, wodurch die beiden Baueinheiten kovalent verbunden werden. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass die Vernetzung von ähnlichen Molekülen, wie z. B. von Proteinen mit Proteinen oder Komplexbildnern mit Komplexbildnern vermieden wird, während die Reaktion von difunktionalen Vernetzungsmittel weniger selektiv ist und ungewollte vernetzte Moleküle erhalten werden können. Besonders bevorzugte proteinreaktive Gruppen beinhalten Amino- und Isothiocyanatogruppen. Es wird erwartet, dass die obigen Methoden für die kovalente Anknüpfung von cytotoxischen Substanzen angewendet werden können, die geeignet geschützt sind und aus denen anschließend die Schutz gruppen abgespalten werden und die durch bekannte Methoden aktiviert sind.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein oder mehrere erfindungsgemäße Polymere, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch akzeptablen Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, welche hier kollektiv als Träger bezeichnet werden, zu Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion, zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur rektalen oder topischen Verabreichung und dergleichen formuliert sind.
  • Die Zusammensetzungen können Menschen oder Tieren entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subcutan) intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salben oder Tropfen), oder als Buccal- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Geeignete Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion können physiologisch akzeptable sterile wässrige und nicht wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver und Lyophilisate zur Rekonstruktion zu sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel beinhalten Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen), geeignete Gemische davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die passende Fließfähigkeit kann z. B. durch einen Überzug wie Lecithin, durch die Einhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch den Gebrauch von Tensiden eingehalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Kryoprotektoren und Dispersionsmittel. Mikroorganismenaktivität kann durch den Einsatz verschiedener antibakterieller und fungizider Wirkstoffe, wie z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und derglei chen, vermieden werden. Es kann ebenso wünschenswert sein, isotonische Substanzen mit einzubeziehen, z. B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Die verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch den Einsatz von Verbindungen, die die Absorption verzögern, verursacht werden, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Feste Verabreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Verabreichungsformen wird die aktive Komponente mit mindestens einem inerten üblichen Arzneimittelträger (oder Träger) wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie z. B. Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, (c) Benetzungsmittel, wie z. B. Glycerol, (d) Sprengmitteln, wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Maniokstärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silicate und Natriumcarbonat, (e) Auflösungsverzögerern, wie z. B. Parraffin, (f) Absorptionsbeschleunigern, wie z. B. quaternären Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmitteln, wie z. B. Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Adsorbentien, wie z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmitteln, wie z. B. Talk, Calciumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen dieser Substanzen, gemischt. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Verabreichungsform auch Puffersubstanzen enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen von einem ähnlichen Typ können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Arzneimittelträgern, wie Lactose oder Milchzucker sowie wie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht etc., eingesetzt werden.
  • Feste Verabreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Überzügen und Schalen hergestellt werden, wie magensaftresistenten Überzügen oder anderen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Sie können Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, dass sie die aktive Verbindung bzw. Verbindungen in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts verzögert abgeben. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die genutzt werden können, sind polymere Substanzen und Wachse.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn erwünscht mit einem oder mehreren vorstehend genannten Arzneimittelträger.
  • Flüssige Verabreichungsformen zur oralen Verabreichung beinhalten pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Substanzen können die flüssigen Verabreichungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise nach dem Stand der Technik eingesetzt werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie z. B. Ethylalkohol, Isopropanol, Diethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol und Sorbitanfettsäureester oder Gemische dieser Substanzen und dergleichen.
  • Neben diesen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung Zusatzstoffe enthalten, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßmittel, Geschmackstoffe und Geruchsstoffe.
  • Suspensionen können in Ergänzung zu den aktiven Substanzen Suspendiermittel enthalten, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen und dergleichen.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nichtreizenden Arzneimittelträgern oder Trägern wie Kokusbutter, Polyethylenglykol oder Zäpfchenwachs, welche bei Raumtemperatur fest aber flüssig bei Körpertemperatur sind und daher im Rektal- und Vaginalraum schmelzen und die aktive Substanz freisetzen, hergestellt werden können.
  • Verabreichungssformen zur topischen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung beinhalten Salben, Puder, Sprays und Inhalationsmedien. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und - soweit erforderlich - etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln vermischt. Opthalmische Formulierungen, Augensalben, Puder und Lösungen sollen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
  • Die eigentlichen Dosierungsmengen des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können variiert werden, um eine Menge an Wirkstoff zu erhalten, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren zu erhalten. Die gewählte Dosis hängt daher von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der erwünschten Behandlungsdauer und weiteren Faktoren ab.
  • Die tägliche Gesamtdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die einem Wirt in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von z. B. etwa 1 Picomol bis etwa 10 Millimol cytotoxischen Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht reichen. Die Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten können diese Mengen oder Untereinheiten davon enthalten, aus denen sich die tägliche Dosis zusammensetzt. Die spezifische Dosishöhe für jeden speziellen Patienten hängt ersichtlich von einer Reihe von Faktoren ab, wie dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungszeit punkt und Absorptionsweg und Ausscheidungsgeschwindigkeit, Kombination mit anderen Medikamenten und der Schwere der jeweils zu behandelnden Krankheit.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung näher und sollen die Beschreibung und Ansprüche in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 1
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung (Ia) wurde gemäß dem unten gezeigten Reaktionsschema hergestellt.
  • Eine Lösung von 100,0 g (0,0690 Mol) PEO mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (MW) von 3.350 wurde in Toluol (1.500 ml) 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Die Lösung wurde auf 25ºC abgekühlt und dann mit Triethylamin (46,1 ml, 0,331 Mol), 4-Dimethylaminopyridin (1,69 g, 0,0138 Mol) und p-Toluolsulfonylchlorid (57,9 g, 0,303 Mol) behandelt und 4 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Ether gewaschen und dann zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert. Die CHCl&sub3;-Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 121,3 g Produkt (1) erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 42,2 g (0,0240 Mol) Bis-Tosylat 1 in 420 ml Dioxan wurde in einem Eisbad abgekühlt und ein Strom von Methylamin über eine Zeitdauer von 35 Minuten eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Edelstahlreaktor 16 Stunden auf 160ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, dann mit Wasser (844 ml) und 1,0 N NaOH (95,2 ml) behandelt und zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert. Die CHCl&sub3;-Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 31,0 g Produkt (2) (R²=CH&sub3;) erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 9,00 g (6,10 mMol) Bis-(N-methylamin) 2 in 45 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde mit Triethylamin (1,70 ml, 12,2 mMol) und einer Lösung von 2,18 g (6,10 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäuredianhydrid in DMSO (45 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und dann mit 360 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wurde über ein 0,45 um- Nylonfilter filtriert, und das Filtrat wurde gegen Wasser in einer Diafiltrationszelle mit einer 3.000 MW Ausschlussmembran diafiltriert, wobei 170 ml einer Lösung von (3) (R²=CH&sub3;) zurückblieben.
  • Ein polymerer Yttrium-90-Komplex wurde hergestellt, indem man 1 uCi &sup9;&sup0;YCl&sub3; pro ug Polymer und anschließend einen 10-fachen Überschuss nichtradioaktives YCl&sub3; · 6H&sub2;O dazugab. Das radioaktiv markierte Polymer wurde unter Verwendung einer PD-10 Entsalzungssäule (Pharmacia LKB Biotechnology) gereinigt. Für den polymeren Yttrium-90-Komplex wurde ein durchschnittliches MW von 28.900 (bestimmt mittels SEC- HPLC unter Verwendung von PEO Molekulargewichtsstandards) bestimmt.
  • Eine PBS-Lösung des radioaktiven Komplexes wurde in die Schwanzvene einer den HT29-Tumor tragenden nackten Maus mit einer Dosis von 16 uCi pro Maus injiziert. Die Tiere wurden nach 1, 4 bzw. 24 Stunden getötet; die Tumore wurden entfernt, gewogen und die Radioaktivität bestimmt:
    • Zeit % Injizierte Dosis
  • 1 1,6
  • 4 2,0
  • 24 2,0
    • Beispiel 2
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das Start-PEO ein durchschnittliches MW von 1.000 hatte. Für das Produkt wurde ein durchschnittliches MW von 13.100 bestimmt.
    • Beispiele 3-5
  • Das Beispiel 1 wurde dreimal wiederholt, außer dass das Start-PEO ein durchschnittliches MW von 1.500 hatte. Für die Produkte wurde ein durchschnittliches MW von 13.500, 14.300 und 18.600 bestimmt.
    • Beispiel 6
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass das Start-PEO ein durchschnittliches MW von 1.500 hatte und R²=H war. Für das Produkt wurde ein durchschnittliches MW von 23.700 bestimmt.
    • Beispiel 7
  • In einer vergleichbaren Weise zu Beispiel 1 wurde ein polymerer Gadoliniumkomplex mit einem MW von 16.300, der radioaktives ¹&sup5;³Gd ent hielt, aus PEO mit einem MW von 1.450 hergestellt. Das Produkt wurde in Bioverteilungsstudien in Ratten eingesetzt, wobei eine Blutpoolhalbwertszeit (Eliminationsphase) von 75 Minuten bestimmt wurde.
    • Beispiel 8
  • In einer vergleichbaren Weise zu Beispiel 1 wurde ein polymerer Gadoliniumkomplex mit einem MW von 8.100, der radioaktives ¹&sup5;³Gd enthielt, aus PEO mit einem MW von 1.000 hergestellt. Dieses Produkt wurde in Bioverteilungsstudien in Ratten eingesetzt, wobei eine Blut-Pool-Halbwertszeit (Eliminierungsphase) von 48 Minuten bestimmt wurde.
    • Beispiel 9
  • In einer vergleichbaren Weise zu Beispiel 1 wurde ein polymerer Gadoliniumkomplex mit einem MW von 22.800, der radioaktives ¹&sup5;³Gd enthielt, aus PEO mit einem MW von 2.000 hergestellt. Dieses Produkt wurde in Bioverteilungsstudien in Ratten eingesetzt, wobei im Blutpool eine Halbwertszeit (Eliminierungsphase) von 74 Minuten festgestellt wurde.
    • Beispiel 10
  • In einer vergleichbaren Weise zu Beispiel 1 wurde ein polymerer Gadoliniumkomplex mit einem MW von 22.400, der radioaktives ¹&sup5;³Gd enthielt, aus PEO mit einem MW von 3.350 hergestellt. Dieses Produkt wurde in Bioverteilungsstudien in Ratten eingesetzt, wobei eine Blut-Pool Halbwertszeit von 141 Minuten bestimmt wurde.
  • Die Erfindung wurde im Detail mit besonderem Bezug zu bevorzugten Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich, dass Abwandlungen und Modifikationen im Rahmen der Erfindung vorgenommen werden können.

Claims (13)

1. Polymer mit einem Molekulargewicht von 10³ bis 10&sup8;, umfassend eine Vielzahl von Polymerwiederholungseinheiten, wovon jede im Polymergerüst eine Poly(alkylenoxid)-Baueinheit mit einem Molekulargewicht von 250 bis 20.000 ausbildet, die mit einem Rest eines Chelatbildners verknüpft ist, und ein damit assoziiertes cytotoxisches Radionuklid aufweist.
2. Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer 2 bis 1.000 Polymerwiederholungseinheiten umfasst.
3. Polymer nach Anspruch 1, wobei die Polymerwiederholungseinheiten die Struktur
aufweisen, worin
Z der Rest eines Chelatbildners ist;
Q eine Poly(alkylenoxid)-Baueinheit ist;
M(+a) für ein oder mehrere radioaktive Metallionen steht, die eine Gesamtladung von +a besitzen;
L und L&sub1; unabhängig voneinander für eine chemische Bindung oder eine verknüpfende Gruppe stehen;
E(b) für ein oder mehrere Gegenionen steht, die eine Gesamtladung von b besitzen;
w für 0 oder 1 steht;
r für 0 oder 1 steht;
d die Gesamtladung des verknüpften Rests der Chelat-bildenden Gruppe ist; und
a = d + b.
4. Polymer nach Anspruch 3, wobei Z der Rest eines Chelatbildners ist, der ausgewählt ist unter EDTA, DTPA, DOTA, DO3A, OTTA, CDTPA, B4A, P4A, PheMT, DCDTPA und TMT.
5. Polymer nach Anspruch 3, wobei Q ausgewählt ist unter einer Poly(ethylenoxid)-Baueinheit, einer Poly(propylenoxid)-Baueinheit und einer Poly(ethylenoxid)-co-poly(propylenoxid)-Baueinheit mit einem MW von 250-10000.
6. Polymer nach Anspruch 1, wobei das Radionuklid kovalent an das Polymer gebunden ist.
7. Polymer nach Anspruch 1, wobei das Radionuklid ein Iodisotop ist.
8. Polymer nach Anspruch 3, wobei L und L&sub1; unabhängig voneinander für Amino, Imido, Nitrilo, Imino, Alkylen, Carbonyl, Sulfonyl, Sulfinyl, Ether, Thioether, Ester, Thioester, Amid, Thioamid, Thio, Dithio, Phosphat, Phosphonat, Ureylen, Thioureylen, Urethan, Thiourethan, eine Aminosäurebindung oder eine Peptidbindung steht.
9. Polymer nach Anspruch 3, wobei L und L&sub1; unabhängig voneinander für
und
stehen,
L&sub2; und L&sub3; unabhängig voneinander für eine chemische Bindung oder eine verknüpfende Gruppe stehen; und R und R¹ unabhängig voneinander für H, OH, Alkyl, Aryl, Halogen-substituiertes Aryl, Aralkyl, Halogen-substituiertes Aralkyl, Alkoxy, Heterocyclyl, eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe, den Rest einer Chelat-bildenden Gruppe oder einer Poly(alkylenoxid)-Baueinheit steht.
10. Polymer nach Anspruch 9, wobei Z für den DTPA-Rest, M(+a) für Y&spplus;³ oder In&spplus;³, r für 1, w für 0 steht, L&sub2; und L&sub3; für eine chemische Bindung stehen, Q für eine Poly(ethylenoxid)-Baueinheit mit einem MW von 250-10.000 und R und R¹ für H oder CH&sub3; stehen.
11. Polymer nach Anspruch 1, umfassend eine oder mehrere Polymerwiederholungseinheiten, die eine mit der Gruppe eines Chelatbildners verknüpfte Poly(alkylenoxid)-Baueinheit umfassen, der mit einem paramagnetischen Metallion metalliert ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Polymer nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Verwendung eines Polymers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur cytotoxischen Therapie.
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