ES2856723T3 - Tratamiento para enfermedades neoplásicas - Google Patents
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Abstract
Un anticuerpo anti-IL-1α que se usa para estabilizar un cáncer progresivo asociado a tumores en un paciente humano, de manera que el cáncer ha avanzado o progresado tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o agentes biológicos, y de manera que el anticuerpo anti-IL-1α se administra al sujeto periódicamente al menos hasta que se estabiliza la evolución del cáncer.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento para enfermedades neoplásicas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención está relacionada, de manera general, con los campos de la medicina, la oncología y la inmunología. Más particularmente, la presente invención está relacionada con el uso de anticuerpos (Abs) que se unen específicamente a la interleucina-1 alfa (IL-1a) para tratar una enfermedad asociada a tumores y otras patologías asociadas a tumores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] A pesar de los numerosos avances, las enfermedades asociadas a tumores, como el cáncer, siguen siendo una de las principales causas de muerte y morbilidad en los países desarrollados. Pese a que ya se han desvelado muchos de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis, el tratamiento estándar para los tumores más agresivos sigue siendo la extirpación quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia. Pese a su creciente éxito, cada uno de estos tratamientos aún provoca numerosos efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, la cirugía causa dolores, lesiones traumáticas en tejidos sanos y cicatrices. La quimioterapia y la radioterapia, por su parte, provocan náuseas, inmunosupresión, úlceras gástricas y carcinogénesis secundaria.
[0003] Durante los últimos años se han hecho muchos progresos usando agentes biológicos como los Abs o anticuerpos para tratar los tumores cancerosos. Los anticuerpos pueden dirigirse directamente a tipos específicos de células tumorales y aprovechar la respuesta inmunitaria del paciente para eliminar el tumor. De manera alternativa, pueden dirigirse a los factores de crecimiento celular para interferir en el crecimiento de las células tumorales. Como sucede con los agentes de quimioterapia convencionales, no todos los anticuerpos antitumorales son útiles para tratar todos los tipos de neoplasias, de manera que muchos anticuerpos que son eficaces inicialmente pierden fuerza más tarde. Por consiguiente, existe una necesidad de contar con nuevos anticuerpos antitumorales. US 2010/040574 A1 describe el uso de anticuerpos anti-IL-1 a o de una inmunización anti-IL-1 a como tratamiento para el cáncer, particularmente contra el cáncer colorrectal y el cáncer de próstata o de mama metastásico.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] La invención se basa en el descubrimiento de que un mAb que se une específicamente a la IL-1 a es útil para tratar diversas enfermedades asociadas a tumores.
[0005] En consecuencia, la invención proporciona un anticuerpo anti-IL-1 a que se usa para estabilizar un cáncer progresivo asociado a un tumor en un paciente humano, de manera que el cáncer ha progresado tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o agentes biológicos, y de manera que el anticuerpo anti-IL-1a se administra periódica o repetidamente al sujeto al menos hasta que se estabiliza la progresión del cáncer.
[0006] El método puede llevarse a cabo administrando al sujeto una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un anticuerpo anti-IL-1 a que es eficaz para aliviar o mejorar un síntoma de una patología asociada a un tumor y/o para reducir el tamaño de un tumor presente en el sujeto al menos aproximadamente un 10% (por ejemplo, al menos un 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100%). El anticuerpo anti-IL-1 a puede ser tanto un mAb como una IgG1. El anticuerpo anti-IL-1 a puede ser el mAb denominado 'MABp1' o un mAb que incluye una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) de MABp1.
[0007] Se puede administrar la composición farmacéutica al sujeto mediante inyección, subcutáneamente, por vía intravenosa, por vía intramuscular o directamente en el tumor. En el método de la invención, la dosis puede ser de al menos 0,25 mg/ml (por ejemplo, al menos 0,2, 0,5, 0,75, 1,2, 3, 4 o 5 mg/ml).
[0008] A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona con conocimientos y habilidades comunes en el campo al que pertenece la invención. Las definiciones habituales de los términos biológicos pueden consultarse en Rieger et al., 'Glossary of Genetics: Classical and Molecular', 5a edición, Springer-Verlag: Nueva York, 1991; y Lewin, 'Genes V', Oxford University Press: Nueva York, 1994. Las definiciones habituales de los términos médicos pueden consultarse en el 'Stedman's Medical Dictionary', 27a Edición, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.09*
[0009] Tal y como se usa en el presente documento, un 'Ab' o 'anticuerpo' es una inmunoglobulina (Ig), una solución de Igs idénticas o heterogéneas, o una mezcla de Igs. El término 'Ab' o 'anticuerpo' también puede hacer referencia a los fragmentos y las versiones sintéticas o diseñadas de las Igs, como los fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2 ; y los scFv's, los anticuerpos heteroconjugados y otras moléculas artificiales similares que usan CDRs derivadas de Ig para proporcionar especificidad antigénica. Un 'mAb' o 'anticuerpo monoclonal' es un anticuerpo expresado por una línea clónica de células B o una población de moléculas de anticuerpos que contiene solo un tipo de sitio de unión al
antígeno capaz de inmunorreaccionar con un epítopo particular de un antígeno particular. Un 'anticuerpo policlonal' o 'Ab policlonal' es una mezcla de Abs heterogéneos. Normalmente, un Ab policlonal incluye una multitud de moléculas de Ab diferentes que se unen a un antígeno particular, de manera que al menos algunos de los diferentes Abs inmunorreaccionan con un epítopo diferente del antígeno. Tal y como se usa en el presente documento, un Ab policlonal puede ser una mezcla de dos o más mAbs.
[0010] Una 'porción de unión al antígeno' de un Ab se encuentra en la región variable de la porción Fab de un Ab y es la parte del Ab que confiere especificidad antigénica al Ab (es decir, normalmente es el espacio tridimensional que forman las CDRs de las cadenas ligeras y las cadenas pesadas del Ab). Una 'porción Fab' o 'región Fab' es el fragmento proteolítico de una Ig digerida con papaína que contiene la porción de unión al antígeno de dicha Ig. Una 'porción no Fab' es la porción de un Ab que no está en la porción Fab, por ejemplo una 'porción Fc' o una 'región Fc'. Una 'región constante' de un Ab es la porción del Ab que está fuera de la región variable. Generalmente, dentro de la región constante se engloba la 'porción efectora' de un Ab, es decir, la parte de un Ab que es responsable de la unión con otros componentes del sistema inmunitario que facilitan la respuesta inmunitaria. Así, por ejemplo, el sitio de un Ab que se une a los componentes del complemento o los receptores de Fc (no a través de su porción de unión al antígeno) es una porción efectora de dicho Ab.
[0011] Cuando se hace referencia a una molécula proteica como un Ab, 'purificado' significa 'separado de los componentes que acompañan de manera natural a estas moléculas'. Normalmente, un Ab o una proteína están purificados cuando están libres al menos en aproximadamente un 10% (por ejemplo, un 9%, 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9% y 100%) en peso de las proteínas 'no Ab' u otras moléculas orgánicas naturales con las que se asocian de manera natural. La pureza puede medirse mediante cualquie método adecuado, por ejemplo una cromatografía en columna, una electroforesis en gel de poliacrilamida o un análisis de HPLC. Una proteína sintetizada químicamente u otra proteína recombinante producida en un tipo celular diferente al tipo celular en el que existe de manera natural está 'purificada'.
[0012] Los términos 'unirse (a)', 'unión (a)' o 'reaccionar (con)' quieren decir que una molécula reconoce y se adhiere a una segunda molécula particular de una muestra, pero, en gran medida, no reconoce ni se adhiere a otras moléculas de la muestra. Generalmente, un Ab que 'se une específicamente' a otra molécula tiene un Kd mayor que aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 o 1012 litros/mol para con esa otra molécula.
[0013] Una 'cantidad terapéuticamente eficaz' es una cantidad que es capaz de producir un efecto médicamente deseable en un humano o un animal tratado (por ejemplo, la mejora o la prevención de una enfermedad o de un síntoma de una enfermedad).014567*
[0014] Si bien pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento al poner en práctica o evaluar la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales adecuados. En caso de duda, prevelacerá la presente especificación, incluidas las definiciones. Además, debe entenderse que las realizaciones particulares que se describen más abajo son meramente ilustrativas y no se pretende que sean limitativas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0015] En el presente documento se desvelan métodos y composiciones para aliviar o mejorar uno o más síntomas de una patología asociada a un tumor presente en un sujeto.
Metodología general
[0016] En el presente documento se describen métodos que incluyen técnicas inmunológicas y de biología molecular convencionales. Los métodos inmunológicos (por ejemplo, ensayos de detección y localización de complejos de antígenos-Ab, inmunoprecipitación, inmunotransferencia y similares) son conocidos de manera general en este campo y se describen en tratados de metodología como 'Current Protocols in Immunology', Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, Nueva York, Estados Unidos. Las técnicas de biología molecular se describen detalladamente en tratados como 'Molecular Cloning: A Laboratory Manual', 2a ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, Estados Unidos, 2001; y 'Current Protocols in Molecular Biology', Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, Nueva York, Estados Unidos. Los métodos con Abs se describen en 'Handbook of Therapeutic Abs', Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. Los métodos generales de tratamiento médico se describen en McPhee y Papadakis, 'Current Medical Diagnosis and Treatment', 2010, 49a Edición, McGraw-Hill Medical, 2010; y Fauci et al., 'Harrison's Principies of Internal Medicine', 17a Edición, McGraw-Hill Professional, 2008.
Tratamiento de una enfermedad asociada a tumores
[0017] Los métodos y composiciones que se describen en el presente documento son útiles para tratar una enfermedad asociada a tumores en un sujeto mamífero administrando a dicho sujeto una composición farmacéutica que incluye una cantidad de Ab anti-IL-1a que es eficaz para mejorar al menos un síntoma o característica de la
enfermedad asociada a tumores presente en el sujeto. Los sujetos humanos pueden ser varones, mujeres, adultos, niños, ancianos (de 65 años o más) y, en general, cualquier persona con enfermedades. Los sujetos son aquellos cuya enfermedad ha evolucionado tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia, cirugía y/o agentes biológicos, tal y como se especifica en las reivindicaciones. El objetivo puede ser cualquier tipo de enfermedad asociada a tumores que pueda tratarse con un 'Ab anti-IL-1 a', tal y como se especifica en las reivindicaciones. Se cree que la administración de un Ab anti-IL-1 a es particularmente eficaz para tratar tumores colorrectales (por ejemplo, un cáncer colorrectal con una mutación KRAS), neoplasias asociadas al VEB (como un cáncer nasofaríngeo o un linfoma de Burkitt), carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) y neoplasias de células sanguíneas, como la enfermedad de Castleman. El objetivo también puede ser una enfermedad con tumores que expresan la IL-1a o tumores infiltrados con IL-1a. Las características particulares de una enfermedad asociada a tumores que han de mejorarse pueden ser el tamaño del tumor (por ejemplo, T0, Tis o T1-4), el estado de metástasis (por ejemplo, M0, M1), el número de tumores observables, la participación de los nodos (por ejemplo, N0, N1-4, Nx), el grado (por ejemplo, de grado 1, 2, 3 o 4), la fase o etapa (por ejemplo, 0, I, II, III o IV), la presencia o concentración de ciertos marcadores en las células o fluidos corporales (por ejemplo, AFP, B2M, beta-HCG, BTA, CA 15-3, CA 27.29, CA 125, CA 72.4, CA 19-9, calcitonina, CEA, cromgrainina A, EGFR, receptores de hormonas, HER2, HCG, inmunoglobulinas, NSE, NMP22, PSA, PAP, PSMA, S-100, TA-90 y tiroglobulina), y/o las patologías (por ejemplo, ascitis o edema) o síntomas (por ejemplo, caquexia, fiebre, anorexia o dolores) asociados. La mejoría -en el caso de que pueda medirse porcentualmente- puede ser de al menos un 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% (por ejemplo, en lo que se refiere al volumen o las dimensiones lineales de un tumor).
Anticuerpos y otros agentes que se dirigen la IL-1a
[0018] De acuerdo con la divulgación, puede usarse cualquier tipo de Ab u otro agente biológico (por ejemplo, una proteína de fusión que incluye un componente de unión a la IL-1 a, como un receptor de IL-1) que sean adecuados y se unan específicamente a la IL-1 a y palien o reduzcan una característica de una enfermedad asociada a tumores presente en un sujeto. Por ejemplo, el Ab anti-IL-1 a utilizado puede ser un mAb, un Ab policlonal, una mezcla de mAbs, un fragmento de Ab o una molécula sintetizada similar a un Ab, como un scFv. Preferiblemente, el Ka del Ab es al menos 1 x109 M_1 o mayor (por ejemplo, mayor que 9 x1010 M-1, 8 x1010 M-1, 7 x1010 M-1, 6 x1010 M-1, 5 x1010 M-1, 4 x1010 M-1, 3 x1010 M-1, 2 x1010 M_1 o 1 x1010 M_1). En una realización preferida, la invención utiliza un mAb completamente humano que incluye (i) una región variable de unión al antígeno que muestra una afinidad de enlace o afinidad de unión muy elevada (por ejemplo, al menos nano o picomolar) con la IL-1 a humana y (ii) una región constante. Preferiblemente, el Ab humano es una IgG1 (IgGI), pero puede tener un isotipo diferente, como IgM, IgA o IgE, o una subclase como IgG2, IgG3 o IgG4. Un ejemplo de un mAb particularmente útil es MABp1, un mAb de IgG1 específico de IL-1a que se describe en la solicitud de patente de EE. UU. con número de serie 12/455,458, presentada el 1 de junio de 2009. Otros mAbs útiles son aquellos que incluyen al menos una, pero preferiblemente todas las CDRs de MABp1.
[0019] Puesto que los linfocitos B que expresan Ig específica para IL-1 a humana están presentes de manera natural en los seres humanos, un método preferido de la presente invención para aumentar los mAbs consiste en aislar primero dicho linfocito B procedente de un sujeto e inmortalizarlo posteriormente de manera que pueda reproducirse o replicarse continuamente en un cultivo. Los sujetos que carecen de grandes cantidades de linfocitos B naturales que expresan Ig específica para IL-1a humana pueden inmunizarse con uno o más antígenos de IL-1 a humana para aumentar así el número de estos linfocitos B. Los mAbs humanos se preparan inmortalizando una célula secretora de Ab humana (por ejemplo, una célula plasmática humana). Ver, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 4,634,664.
[0020] En un método ejemplar, se examina a uno o más sujetos humanos (por ejemplo, 5, 10, 25, 50, 100, 1000 o más) para detectar la presencia del mencionado Ab específico de IL-1 a humana en su sangre. Después, los sujetos que expresan el Ab deseado pueden usarse como donantes de linfocitos B. En un método posible, se obtiene sangre periférica de un donante humano que posee linfocitos B que expresan Ab específico de IL-1 a humana. Después, estos linfocitos B se aíslan de la muestra de sangre, por ejemplo mediante separación -o clasificacióncelular (por ejemplo, mediante separación de células activadas por fluorescencia, o FACS, o clasificación de células con perlas magnéticas) para seleccionar los linfocitos B que expresan Ig específica de IL-1 a humana. Posteriormente, estas células pueden inmortalizarse mediante transformación viral (por ejemplo, usando VEB) o mediante fusión con otra célula inmortalizada -como en el caso del mieloma humano- usando técnicas conocidas. Después, los linfocitos B de esta población que expresan Ig específica para IL-1 a humana pueden aislarse mediante métodos de dilución limitantes (por ejemplo, se seleccionan las células de los pocillos de una placa microtituladora que dan positivo para la Ig específica para IL-1 a humana y se subcultivan, de manera que el proceso se repite hasta que pueda aislarse una línea clonal deseada). Ver, por ejemplo, Goding, 'MAbs: Principles and Practice', págs. 59 103, Academic Press, 1986. Se prefieren las líneas celulares clonales que expresan Ig que tiene al menos una afinidad de unión nanomolar o picomolar con la IL-1 a humana. Los mAbs secretados por estas líneas celulares clonales pueden purificarse a partir del medio de cultivo o de un fluido corporal (por ejemplo, ascitis) mediante procedimientos de purificación de Ig convencionales, como cortes de sales, exclusión por tamaño, separación por intercambio iónico y cromatografía de afinidad.021*
[0021] Si bien los linfocitos B inmortalizados pueden usarse en cultivos 'in vitro' para producir directamente mAbs, en algunos casos puede resultar conveniente usar sistemas de expresión heteróloga para producir mAbs. Ver, por
ejemplo, los métodos que se describen en la solicitud de patente de EE. UU. n° 11/754,899. Por ejemplo, los genes que codifican un mAb específico para IL-1 a humana pueden clonarse e introducirse en un vector de expresión (por ejemplo, un vector de expresión basado en plásmidos) para su expresión en una célula huésped heteróloga (por ejemplo, células CHO, células COS, células de mieloma y células de E. coli). Puesto que las Igs incluyen cadenas ligeras (L) y cadenas pesadas (H o P) en una configuración H2L2 , los genes que codifican cada una de ellas pueden aislarse por separado y expresarse en vectores diferentes.
[0022] Si bien generalmente son menos preferidos porque existe una mayor probabilidad de que un sujeto desarrolle una respuesta anti-Ab, en la invención pueden usarse mAbs quiméricos (por ejemplo, mAbs 'humanizados'), es decir, moléculas de unión a antígenos que tienen diferentes porciones derivadas de diferentes especies animales (por ejemplo, una región variable de una Ig de ratón fusionada con la región constante de una Ig humana). Este tipo de Abs quiméricos pueden prepararse usando métodos conocidos en este campo. Ver, por ejemplo, Morrison et al., Proc. Nati. Acad. Sci., EE. UU., 81:6851, 1984; Neuberger et al., Nature, 312:604, 1984; Takeda et al., Nature, 314:452, 1984. De manera similar, los Abs pueden humanizarse usando métodos conocidos en este campo. Por ejemplo, los mAbs con una especificidad de unión deseada pueden humanizarse acudiendo a diversos proveedores o tal y como se describe en las patentes de EE. UU. nos 5,693,762; 5,530,101; o 5,585,089.
[0023] Los mAbs que se describen en el presente documento pueden someterse a procesos de maduración de la afinidad para aumentar o modificar de cualquier otra manera su especificidad de unión, usando para ello métodos conocidos como el 'barajado' de los dominios VH y VL ('VH and VL domain shuffling', en inglés) (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783, 1992), la mutagénesis aleatoria de las regiones hipervariables (HVRs) y/o los residuos de estructura o 'framework residues' (Barbas et al., Proc Nat. Acad. Sci., EE. uU., 91:3809-3813, 1994; Schier et al., Gene, 169:147-155, 1995; Yelton et al., J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9, 1995; y Hawkins et al, J. Mol. Biol., 226:889-896, 1992). Pueden prepararse varientes de secuencias de aminoácidos de un Ab introduciendo los cambios apropiados en la secuencia de nucleótidos que codifica el Ab. Asimismo, las modificaciones en las secuencias de ácido nucleico que codifican mAbs pueden alterarse (por ejemplo, sin cambiar la secuencia de aminoácidos del mAb) para aumentar la producción del mAb en algunos sistemas de expresión (por ejemplo, la eliminación de intrones y/o la optimización de codones para un sistema de expresión dado). Los mAbs que se describen en el presente documento también pueden modificarse mediante conjugación con otra molécula proteica (por ejemplo, otro mAb) o no proteica. Por ejemplo, un mAb puede conjugarse con un polímero soluble en agua como el polietilenglicol o con un nanotubo de carbono (ver, por ejemplo, Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU., 102: 11600-11605, 2005). Ver la solicitud de patente de EE. UU. n° 11/754,899.
[0024] Preferiblemente, para garantizar que se le pueden administrar a un sujeto títulos elevados de mAb específico para IL-1 a humana con mínimos efectos adversos, las composiciones de mAb de la invención tienen una pureza de al menos un 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9% en peso o más (excluyendo a los excipientes). Las composiciones de mAb de la invención pueden incluir un único tipo de mAbs (es decir, uno producido a partir de una única línea de linfocitos B clonal) o bien pueden incluir una mezcla de dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) tipos diferentes de mAbs.0256*
[0025] Con el objetivo de modificar o aumentar su(s) función(es), los mAbs de IL-1 a humana pueden conjugarse con otra molécula, como una citotoxina. Un mAb específico para IL-1 a humana puede conjugarse con una o más citotoxinas para eliminar de un modo más eficaz las células que expresan IL-1 a. Las citotoxinas que se usan en la presente invención pueden ser cualquier agente citotóxico (por ejemplo, una molécula que puede matar a una célula tras entrar en contacto con la célula) que pueda conjugarse con un mAb específico para IL-1 a humana. Los ejemplos de citotoxinas incluyen -sin ningún tipo de limitación- los siguientes: radionucleidos (por ejemplo, 35S, 14C, 32P, 125I, 131I, 90Y, 89Zr, 201Tl, 186Re, 188Re, 57Cu, 213Bi y 211At), radionucleidos conjugados y otros agentes de quimioterapia. Otro ejemplos adicionales de citotoxinas incluyen -pero no se limitan a- los siguientes: antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouricil (5-FU), metotrexato (MTX), fludarabina, etc.), agentes anti-microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, colchicina, taxanos [como paclitaxel y docetaxel], etc.), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofasfamida, melfalán, biscloroetilnitrosurea (BCNU), etc.), agentes de platino (por ejemplo, cisplatino [también denominada 'cDDP'), carboplatino, oxaliplatino, JM-216, CI-973, etc.), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, etc.), agentes antibióticos (por ejemplo, mitomicina-C), inhibidores de topoisomerasa (e.g., etopósido, tenopósido y camptotecinas) u otros agentes citotóxicos como ricina, toxina diftérica (DT), exotoxina A (PE), PE40, abrina, saporina, proteína antiviral de hierba carmín, bromuro de etidio, glucocorticoides, toxina del ántrax y otros. Ver, por ejemplo, la patente de EE. UU. n° 5,932,188.
Composiciones farmacéuticas y métodos
[0026] Las composiciones de Ab anti-IL-1 a pueden administrarse a los humanos en portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, una solución salina esterilizada) que se seleccionan en función del modo y la vía de administración y las prácticas farmacéuticas estándares. Puede encontrarse una lista de portadores farmacéuticamente aceptables, y también de formulaciones farmacéuticas, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', un texto de consulta estándar en este campo, y en la USP-NF ('Farmacopea de Estados Unidos-Formulario nacional de medicamentos' de Estados Unidos). Pueden añadirse otras sustancias a las composiciones y
también pueden establecerse otros pasos o etapas para estabilizar y/o preservar las composiciones, y/o para facilitar su administración a un sujeto.
[0027] Por ejemplo, las composiciones de Ab (o composiciones de anticuerpos) pueden liofilizarse (ver, Draber et al., J. Immunol. Methods., 181:37, 1995; y PCT/US90/01383); disolverse en una solución que contenga sodio e iones de cloruro; disolverse en una solución que contenga uno o más agentes estabilizadores, como albúmina, glucosa, maltosa, sucrosa, sorbitol, polietilenglicol y glicinea; filtrarse (por ejemplo, usando un filtro de 0,45 y/o 0,2 micras); ponerse en contacto con beta-propiolactona; y/o disolverse en una solución que contenga un microbicida (por ejemplo, un detergente, an solvente orgánico o una mezcla de detergente y solvente orgánico).
[0028] Las composiciones de Ab pueden administrarse a los humanos usando cualquier técnica apropiada. Normalmente, la administración será parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal). Las composiciones también pueden administrarse directamente en el punto o lugar de destino (por ejemplo, intratumoralmente), por ejemplo mediante inyección. En este campo se conocen otros métodos de administración, por ejemplo, la administración liposómica o la difusión desde un dispositivo impregnado con la composición. La composición puede administrarse en un único bolo, en múltiples inyecciones o mediante infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa o mediante diálisis peritoneal).
[0029] Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es capaz de producir un resultado médicamente deseable en un humano o un animal tratado. Una cantidad eficaz de composiciones de Ab anti-IL-1 a es una cantidad que muestra una eficacia clínica en los pacientes, de manera que esta se mide por la mejoría en una o más enfermedades asociadas a tumores que son características y que se han descrito anteriormente. Como es bien sabido en el campo de la medicina, la dosis para cualquier animal o humano depende de múltiples factores, incluyendo el tamaño del sujeto, la superficie corporal, la edad, la composición particular que se administre, el sexo, la duración y la vía de administración, el estado de salud general y la presencia de otros fármacos que se administren al mismo tiempo. Las dosis preferidas son de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 50 o 100 mg/kg). La dosis puede administrarse repetidas veces, por ejemplo cada hora, diariamente, dos veces por semana, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o mensualmente.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Xilonix™
[0030] Xilonix™ es una formulación líquida inyectable esterilizada de 15 mg/mL de MABp1 en un amortiguador isotónico estabilizador (ph 6.4). Cada vial de suero de vidrio de borosilicato de tipo I de 10 mL contiene 5 mL de la formulación y está sellado con un tapón de caucho butílico de Daikyo Flurotec de 20 mm y un sello de aluminio que se puede retirar. El producto se guarda a 5±3°C, pero puede soportar -brevemente- las exposiciones a temperatura ambiente. A continuación se muestra la composición exacta del producto farmacéutico:
Método de administración
[0031] El volumen calculado se extrae del vial(es) que contiene(n) el fármaco (mAb) usando para ello una jeringa adecuada. Después, el fármaco se inyecta en una bolsita intravenosa que contiene 100 mL de solución salina normal (0,9% de NaCl) y se mezcla por inversión. El producto farmacéutico diluido puede guardarse a temperatura ambiente durante 3 horas antes de su administración y se administra mediante infusión durante 1 hora, de manera que se monitoriza al sujeto para detectar posibles señales de una reacción a la infusión. La infusión va seguida de un mínimo de 30 mL de solución salina normal para administrar cualquier producto que pueda quedar retenido en el equipo de infusión.
Ejemplo 2: tratamiento del cáncer colorrectal con un mAb específico de IL-1a (Xilonix™)
[0032] El sujeto humano era una mujer de 63 años diagnosticada con un cáncer colorrectal metastásico (mutación KRAS positiva). Antes del tratamiento con Xilonix™, el sujeto se sometió a una hemicolectomía derecha y, según los informes, se le asignó la estadificación T3N1MX. Posteriormente, recibió quimioterapia coadyuvante con FOLFOX durante un total de 12 ciclos en unos seis meses. Un escáner PET-CT (tomografía por emisión de positronestomografía computarizada) realizado unos dos meses después de completar la quimio con FOLFOX reveló una masa en la pelvis. El sujeto fue hospitalizado para colocarle un 'stent' ureteral debido a una hidronefrosis obstructiva, debida aparentemente al tumor. Empezó con FOLFIRI y Avastin poco tiempo después y recibió 8 ciclos de terapia. Posteriormente, el sujeto se sometió a un escaneo de reestadificación PET-CT que confirmó la enfermedad en la pelvis y también reveló pequeños nódulos pulmonares compatibles con la enfermedad metastásica. Un escáner CT de pecho, abdomen y pelvis reveló una masa pélvica de 12 cm, una masa omental de 2 cm y la hidronefrosis en el lado derecho con el 'stent' ureteral asociado. Recibió 2 ciclos extra de de FOLFIRI y Avastin. Un escaneo PET-CT posterior mostró una progresión o evolución de los nódulos pulmonares bilaterales. El sujeto comenzó una terapia con irinotecán y Erbitux® (Cetuximab). Una exploración PET-CT de seguimiento reveló una progresión de la enfermedad en los pulmones.
[0033] El sujeto inició un ensayo de fase 1 con Doxil® (Doxorrubicina Liposomal), Velcade® (Bortezomib) y Gemzar® (Gemcitabina), pero, lamentablemente, la primera reestadificación indicó una progresión de la enfermedad. El sujeto también completó otro ensayo de fase 1 con oxaliplatino en combinación con azacitidineon y completó 2 ciclos antes de la progresión de la enfermedad. Tras finalizar su participación en este último ensayo clínico de fase 1, el sujeto se inscribió en el actual ensayo clínico.
[0034] El sujeto estaba encuadrado el primera cohorte de dosificación (0,25 mg/ml) y completó ciclos de 5-21 días siguiendo el protocolo, de manera que recibió, por tanto, un total de cinco infusiones de MABp1 (0,25 mg/kg) cada 21 días. La dosis del sujeto se aumentó a 0,75 mg/kg en el día 1 del ciclo 6. Un escaneo inicial de PET-CT reveló una reducción de aproximadamente un 17% en la suma de los diámetros de los tumores del paciente que se estaban monitorizando. Después de unas dosis adicionales de MABp1, se observó una reducción de más de un 30% en la suma de los diámetros de los tumores del paciente que se estaban monitorizando. Una CT del pecho mostró que un ganglio linfático paratraqueal que previamente medía 3,5 cm se había reducido a 2,9 cm al finalizar el ciclo 6. Una metástasis en el pulmón izquierdo se había reducido de 2,2 cm a 1,9 cm y un implante en el músculo recto izquierdo se había reducido de 3,2 cm a 2,7 cm. En la referencia o punto de partida, el marcador CEA del tumor era de 81, disminuyó hasta 69,2 al finalizar el ciclo 3 y era de 27,9 en el día 1 del ciclo 7. Esta paciente ha seguido con la terapia durante más de 71 semanas y la enfermedad se ha mantenido estable.
Ejemplo 3: tratamiento de un cáncer nasofaríngeo con un mAb específico de IL-1a (Xilonix™)
[0035] El sujeto era un varón chino de 47 años que tenía un carcinoma nasofaríngeo VEB+ (virus de Epstein-Barr) con el subtipo histológico linfoepitelioma (terminología antigua) o carcinoma no queratinizante. Previamente, se había tratado al sujeto con cisplatino, 5-FU, radioterapia, Taxotere® (Docetaxel), Gemzar® (Gemcitabina), Xeloda® (Capecitabina), transferencia adoptiva de células T dirigida por VEB y Cymevene® (Ganciclovir) en combinación con Gemzar® (Gemcitabina). Antes de comenzar la terapia, el paciente presentaba fatiga, fiebres y sudores, y estaba recibiendo paracentesis terapéutica frecuente para la ascitis.
[0036] El sujeto comenzó el tratamiento con MABp1 el día 0 con 1,25 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada dos semanas. Para los días 3 y 4, se advirtió una marcada disminución de la fatiga, las fiebres y los sudores del sujeto. La ascitis también mejoró. Los escaneos abdominales de CT mostraron una reducción en el tamaño del tumor hepático metastásico, de manera que una de las masas pasó de 50,4 mm el día 1 a 35,8 mm el día 36 (una reducción de casi un 30%). También se redujeron muchas otras lesiones del hígado, y las lesiones óseas parecían estables.
Ejemplo 4: tratamiento del síndrome de Castleman con un mAb específico de IL-1a (Xilonix™)
[0037] El sujeto era una mujer de 55 años que padecía la enfermedad de Castleman (la variante conocida como síndrome POEMS). Sus síntomas incluían fatiga, edema y dolor de los nervios. Un tratamiento previo con Rituxan® (Rituximab) y una terapia investigacional anti-IL-6 no habían tenido éxito. Al sujeto se le administraron un total de
cuatro infusiones de MABpl (0,75 mg/kg) cada 21 días. La dosis del sujeto se aumentó hasta 1,25 mg/kg en el siguiente ciclo.
[0038] La enfermedad del sujeto se ha mantenido estable durante dos reestadificaciones y se le ha tratado durante más de 4 meses. Aproximadamente 2 semanas después de cada inyección, sus síntomas de fatiga, edema y dolor nervioso mejoraban de forma significativa y después empeoraban gradualmente hasta la siguiente inyección. Sus criterios de estadificación RECIST mostraron un aumento de un 2% en el tamaño del ganglio o nódulo linfático desde la referencia en la primera reestadificación, y un aumento de un 4% en el tamaño del ganglio linfático desde la referencia en la segunda reestadificación.
[0039] Tras completar 7 ciclos, el sujeto abandonó la terapia para probar otro tratamiento experimental. Después de permanecer 8 semanas fuera del estudio, el médido del sujeto solicitó su readmisión en la terapia con MABp1 debido a “la rápida progresión de la enfermedad”. Desde que reanudó el tratamiento, la enfermedad del sujeto ha permanecido estable y se ha sometido a estudio durante más de 28 semanas.
Ejemplo 5: tratamiento de CPNM con un mAb específico de IL-1a (Xilonix™)
[0040] El sujeto era una mujer de 84 años con un historial de cáncer pulmonar de células no pequeñas diagnosticado mediante aspiración con aguja fina. Tres meses después del diagnóstico, el sujeto comenzó un tratamiento con Tarceva® (Erlotinib) durante 8 meses y en esa fecha se advirtió una progresión de la enfermedad. Se trató al sujeto con 11 ciclos de Alimta® (Permetrexed) durante 8 meses, momento en el que se interrumpió el tratamiento debido a un fallo renal de etiología indeterminada. Seis meses después, se detectó una progresión de la enfermedad y se trató de nuevo a la paciente con Tarceva® (Erlotinib) durante 3 meses. En este punto, su tomografía o TC mostró una mayor progresión de la enfermedad en los pulmones, con un aumento en el tamaño de una masa en el lóbulo superior derecho -de manera que los nódulos pulmonares eran compatibles con metástasis- y una creciente adenopatía intratorácica.
[0041] El sujeto se inscribió en un ensayo con Xilonix™. Se le administró mediante infusión MABp1 (3,75 mg/kg) por vía intravenosa cada 21 días durante 9 ciclos. Tras el tratamiento, la enfermedad se mantuvo estable durante aproximadamente 30 semanas y, en la reestadificación más reciente, la lesión en el pulmón derecho parecía estar cavitando.
Ejemplo 6: tratamiento de carcinoma pulmonar no microcítico con un mAb específico de IL-1a (Xilonix™)
[0042] El sujeto era una mujer de 52 años diagnosticada con un cáncer (adenocarcinoma) pulmonar no microcítico KRAS-positivo en el día 0. El día 14, un escaneo PET-CT reveló una masa de 4 x 3,5 cm en el lóbulo superior izquierdo, de manera que había metástasis de la enfermedad en los pulmones, los ganglios hiliares, los ganglios inguinales derechos, la glándula suprarrenal derecha, la cuarta costilla derecha y la articulación sacroilíaca. El sujeto comenzó un tratamiento con Carboplatino, Paclitaxel y Bevacizumab unas semanas después de la exploración. El sujeto presentó una buena respuesta inicial y completó cinco ciclos antes de tener una progresión unos cinco meses después del primer tratamiento. Durante los siguientes seis meses, se trató al sujeto con 3 ciclos de Docetaxel y un ciclo de Carboplatino más Pemetrexed. A pesar de esta terapia, siguió teniendo una progresión.
[0043] Posteriormente, el sujeto empezó el tratamiento con MABp1. Después de solo 4 días, el sujeto empezó a experimentar un empeoramiento sus dolores de cabeza. En un principio, estos dolores se atribuyeron a una sinusitis, pero la IRM reveló metástasis cerebrales. Los investigadores creen que, probablemente, estas estaban presentes antes del inicio de la terapia; no obstante, el sujeto abandonó el estudio tras solo una dosis de MABp1 para recibir radioterapia con bisturí de rayos gamma. Se examinó al sujeto en una exploración de seguimiento veinte días después de la dosis inicial de MABp1, y este comunicó una mejoría subjetiva de los síntomas y una reducción de sus dolores en el pecho. Por este motivo, los investigadores revisaron una radiografía de tórax y esta mostró “una reducción evidente en el tamaño de las lesiones pulmonares” tras solo una dosis. Se emitió una exención y el sujeto reanudó la terapia. 46 días después de la dosis inicial de MABp1, el sujeto se sometió a una reestadificación y presentó una reducción de un 6% en la suma total de los diámetros de las lesiones, de acuerdo con los criterios RECIST.
Otras realizaciones
[0044] Debe entenderse que, si bien la invención se ha descrito y explicado en la descripción detallada anterior, se pretende que dicha descripción ilustre -y no limite en modo alguno- el alcance de la invención, que queda definido y delimitado por el alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (4)
1. Un anticuerpo anti-IL-1 a que se usa para estabilizar un cáncer progresivo asociado a tumores en un paciente humano, de manera que el cáncer ha avanzado o progresado tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o agentes biológicos, y de manera que el anticuerpo anti-IL-1 a se administra al sujeto periódicamente al menos hasta que se estabiliza la evolución del cáncer.
2. El anticuerpo anti-IL-1a para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, de manera que el cáncer progresivo asociado a tumores que presenta el paciente humano es metastásico, y de manera que el anticuerpo anti-IL-1a se administra al sujeto periódicamente al menos hasta que disminuye la carga tumoral del paciente.
3. El anticuerpo anti-IL-1 a para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, de manera que el cáncer progresivo asociado a tumores es un cáncer colorrectal metastásico.
4. El anticuerpo anti-IL-1 a para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, de manera que el cáncer progresivo asociado a tumores es un cáncer pulmonar de células no pequeñas metastásico.
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