ES2695102T3

ES2695102T3 - Tratamiento para la caquexia

Info

Publication number: ES2695102T3
Application number: ES12834301T
Authority: ES
Inventors: John Simard
Original assignee: Xbiotech Inc
Current assignee: Xbiotech Inc
Priority date: 2011-09-23
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2019-01-02
Anticipated expiration: 2032-09-21
Also published as: AU2012312225A1; ZA201402057B; EP2750709A4; CA2849710C; JP6204915B2; IL231622A0; US10202449B2; KR102039198B1; DK2750709T3; EP2750709B1; MX2014003402A; US20130078258A1; CN108404127A; PT2750709T; JP2014526559A; KR20140078690A; US20180037647A1; US9809649B2; WO2013043973A2; CA2849710A1

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar la caquexia asociada al cáncer en un sujeto humano, comprendiendo dicha composición farmacéutica un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un Ab anti-IL-1α.

Description

DESCRIPCION

Tratamiento para la caquexia

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere generalmente a los campos de la medicina, oncolog^a, metabolismo e inmunologfa. En un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para tratar la caquexia asociada al cancer en un sujeto humano, comprendiendo dicha composicion farmaceutica un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un Ab anti-IL-1a.

En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la perdida de masa corporal magra o anorexia asociada al cancer.

En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para incrementar la esperanza de vida del sujeto humano que padece caquexia asociada al cancer.

Los rasgos preferidos se exponen en las reivindicaciones dependientes de la presente.

ANTECEDENTES

La caquexia es una afeccion caracterizada por la perdida de peso, atrofia muscular, anorexia, fatiga y debilidad. Se observa comunmente en pacientes con enfermedades cronicas progresivas tales como el SlDA, deficiencia hormonal, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), insuficiencia cardfaca congestiva (ICC), tuberculosis (TB) y cancer. En la caquexia, un descenso en el consumo de alimentos respecto al gasto energetico conlleva una perdida de peso. Incluso con un aporte nutricional adecuado, las anomalfas en el metabolismo de hidratos de carbono, protemas y grasas provocan una movilizacion continua y una reposicion ineficaz del tejido del hospedador. La comprension de los mecanismos fisiologicos que causan la caquexia es todavfa poco satisfactoria, aunque la caquectina/TNF u otras citocinas inflamatorias estan implicadas. Fong et al. divulgaron que la exposicion cronica a caquectina/TNF o IL-1a induce la caquexia con redistribucion de protemas corporales (1989 American Journal of Physiology 256(3) R659-R665). Kumar et al. (2003, American Journal of Pathology 163(6) 2531-2541) descubrieron que las citocinas derivadas de celulas cancerosas tales como IL-1a inducen la caquexia al afectar a rutas metabolicas dependientes de leptina.

El aporte nutricional puede ayudar a mantener el peso corporal de los pacientes con caquexia, pero no previene la perdida de masa muscular magra. Los esteroides (concretamente los farmacos de tipo progesterona) pueden aumentar el apetito e invertir la perdida de peso, aunque de nuevo no hay evidencia de que esto invierta la perdida de masa muscular. Madeddu y Mantovani revisaron prometedores agentes y estrategias combinadas para tratar la caquexia (2009, Current opinion in supportive and palliative care, 3(4) 258-262). Se evaluo un anticuerpo anti-IL-6 humanizado como un tratamiento para la caquexia en un ensayo clmico en el que participaron pacientes con carcinomas broncopulmonares. Aparentemente el anticuerpo se tolero bien y resulto ser seguro, mejoro la puntuacion de los smtomas pulmonares, anulo la fatiga y redujo la velocidad de perdida de masa corporal magra. Sin embargo, no invirtio este proceso.

El documento WO2009/148575 describe anticuerpos monoclonales totalmente humanos que incluyen una region de union al antfgeno que muestra afinidades de union muy elevadas para IL-1a y una region constante que es eficaz tanto para activar el sistema del complemento como para unirse a varios receptores de Fc diferentes.

COMPENDIO

La invencion se basa en el descubrimiento de que un agente que actua espedficamente sobre la IL-1a puede mejorar los smtomas de la caquexia en pacientes humanos - incluida la inversion de la perdida de masa corporal magra (o tejido corporal magro, LBT, por sus siglas en ingles) - y aumentar la supervivencia en pacientes con cancer que sufren una perdida de la masa corporal magra asociada con la caquexia. Se cree que esta es la primera muestra de que un agente que actua sobre una citocina puede incrementar la masa corporal magra en un sujeto humano con caquexia e incrementar la supervivencia de pacientes con cancer que tienen una perdida de masa corporal magra asociada con la caquexia.

En consecuencia, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para tratar la caquexia asociada al cancer en un sujeto humano, comprendiendo dicha composicion farmaceutica un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad eficaz de Ab anti-IL-1a. Tambien esta comprendida en la invencion una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para extender la supervivencia de un sujeto humano con caquexia administrando al sujeto una composicion farmaceutica que incluye un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad de un agente que actua sobre la IL-1a eficaz para extender la supervivencia del sujeto.

El agente que actua sobre la IL-1a es un Ab anti-IL-1a tal como un Ab monoclonal anti-IL-1a (mAb, por sus siglas en ingles). El Ab anti-IL-1a puede ser el mAb designado MABp1 (remttase a la solicitud de patente de los EE. UU.

13/225.029 presentada el 2 de septiembre de 2011 para una consultar descripcion de este anticuerpo) o un mAb que incluye una o mas regiones determinates de la complementariedad (CDR, por sus siglas en ingles) de MABpl. La composicion farmaceutica se puede administrar al sujeto mediante inyeccion, subcutanea, intravenosa o intramuscularmente. En el metodo, la dosis administrada al paciente puede ser de al menos 0.05 (p. ej., al menos 0.05, 0.10, 0.25, 0.5, 0.75, 1,2, 3, 4 o 5) mg/kg de peso corporal.

A menos que se indique lo contrario, todos los terminos tecnicos utilizados en la presente tienen el significado habitual que les concedera un experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. El significado habitual de las definiciones de los terminos biologicos se puede encontrar en Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5.a edicion, Springer-Verlag: Nueva York, 1991; y Lewin, Genes V, Oxford University Press: Nueva York, 1994. El significado habitual de las definiciones de los terminos medicos se puede encontrar en Stedman's Medical Dictionary, 27.a edicion Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

Tal como se utiliza en la presente, un “Ab” o “Ab” es una inmunoglobulina (Ig), una solucion de Ig identicas o heterogeneas, o una mezcla de Ig. Un “Ab” tambien puede referirse a fragmentos y versiones modificadas de Ig tales como fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2; y scFv', Ab heteroconjugados y moleculas artificiales similares que emplean CDR derivadas de Ig para conferir una especificidad antigenica. Un “mAb” o “mAb” es un Ab expresado por una lmea clonal de linfocitos B o una poblacion de moleculas de Ab que contienen unicamente una especie de un sitio de union al antfgeno capaz de dar lugar a una reaccion inmunologica con un epttopo concreto de un antfgeno concreto. Un “Ab policlonal” o “Ab policlonal” es una mezcla de Ab heterogeneos. Normalmente, un Ab policlonal incluira una infinidad de moleculas de Ab diferentes que se unen a un antfgeno concreto donde al menos algunos de los diferentes Ab dan lugar a una reaccion inmunologica con un epttopo diferente del antfgeno. Tal como se emplea en la presente, un Ab policlonal puede ser una mezcla de dos o mas mAb.

La “porcion de union al antigeno” de un Ab esta contenida en la region variable de la porcion Fab de un Ab y es la porcion del Ab que confiere especificidad antigenica respecto al Ab (es decir, normalmente el hueco tridimensional formado por las CDR de las cadena ligera y pesada del Ab). Una “porcion Fab” o “region Fab” es el fragmento proteolftico de una Ig digerida con papama que contiene la porcion de union al antfgeno de esa Ig. Una “porcion no Fab” es la porcion de un Ab que no esta comprendida en la porcion Fab, p. ej., una “porcion Fc” o “region Fc”. Una “region constante” de un Ab es la porcion del Ab que esta fuera de la region variable. La “porcion efectora” de un Ab se encuentra comprendida normalmente en la region constante, que es la porcion de un Ab que es responsable de la union a otros componentes del sistema inmunitario que facilitan la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, por ejemplo, el sitio de un Ab que se une a los componentes del complemento o a los receptores de Fc (no mediante su porcion de union al antfgeno) es una porcion efectora de ese Ab.

Cuando se hace referencia una molecula proteica tal como un Ab, el termino “purificado” se refiere a que esta separado de los componentes que acompanan de manera natural a las moleculas de ese tipo. Normalmente, un Ab o protema esta purificado cuando esta exento en al menos aproximadamente un 10% (p. ej., un 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9% y 100%) en peso de las protemas que no son Ab o de otras moleculas organicas que estan presentes de manera natural y con las que se asocia de manera natural. La pureza puede determinarse mediante cualquier metodo apropiado, p. ej., cromatograffa en columna, electroforesis en gel de poliacrilamida o analisis por HPLC. Una protema sintetizada qmmicamente u otra protema recombinante producida en un tipo celular diferente del tipo celular en el cual esta presente de manera natural esta “purificada”. Con los terminos y expresiones “unir”, “se une” o “reacciona con” se da a entender que una molecula reconoce y se adhiere a una segunda molecula concreta en una muestra, pero no reconoce ni se adhiere sustancialmente a otras moleculas en la muestra. Generalmente, un Ab que “se une espedficamente” a otra molecula tiene una Kd mayor de aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 o 1012 litros/mol para esa otra molecula.

Una “cantidad terapeuticamente eficaz” es una cantidad que es capaz de producir un efecto medicamente deseable en un ser humano o animal tratado (p. ej., mejorar o prevenir una enfermedad o un smtoma de una enfermedad, o aumentar la supervivencia o esperanza de vida).

Aunque se pueden utilizar materiales y metodos similares o equivalentes a los descritos en la presente en la practica o evaluacion de la presente invencion, a continuacion se describen materiales y metodos adecuados. En caso de contradiccion prevalecera la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Ademas, las realizaciones concretas que se exponen mas adelante tienen fines meramente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

DESCRIPCION DEL DIBUJO

La FIG.1 es una curva de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia entre pacientes cribados y con un seguimiento DEXA (n=18) de acuerdo con la evidencia de un aumento de LBT.

DESCRIPCION DETALLADA

La invencion proporciona composiciones farmaceuticas para su uso en un metodo para mejorar uno o mas smtomas de la caquexia en un sujeto y/o aumentar la supervivencia de un sujeto que padece caquexia. Las siguientes realizaciones descritas preferidas muestran la adaptacion de estas composiciones y metodos. No obstante, a partir de la descripcion de estas realizaciones, se pueden realizar y/o poner en practica otros aspectos de la invencion en funcion de la descripcion proporcionada a continuacion.

Metodologfa general

En la presente se describen metodos que conllevan tecnicas inmunologicas y de biologfa molecular convencionales. Los metodos inmunologicos (por ejemplo, ensayos para la deteccion y localizacion de complejos antigeno-Ab, inmunoprecipitacion, inmunotransferencia y similares) son de uso comun en la tecnica y se describen en tratados metodologicos tales como Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, Nueva York. Las tecnicas de biologfa molecular se describen detalladamente en tratados tales como Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.a ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; y Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing y Wiley-Interscience, Nueva York. Los metodos para anticuerpos se describen en Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. Los metodos generales del tratamiento medico se describen en McPhee y Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49.a edicion, McGraw-Hill Medical, 2010; y Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17.a Edicion, McGraw-Hill Professional, 2008.

Tratamiento de la caquexia

Las composiciones y metodos descritos en la presente son utiles para tratar la caquexia en un sujeto mairnfero administrando al sujeto una composicion farmaceutica que incluya una cantidad eficaz de un agente que actue sobre la IL-1a para mejorar al menos una caractenstica de la caquexia en el sujeto y/o aumentar la supervivencia de un sujeto mamffero con caquexia (concretamente, caquexia asociada al cancer). El sujeto mamffero puede ser cualquiera que padezca caquexia, incluidos los seres humanos, perros, gatos, caballos, ganado, ovejas, cabras y cerdos. Los sujetos humanos pueden ser varones, mujeres, adultos, ninos o ancianos (de 65 anos y mayores). El sujeto marnffero puede ser uno con cancer (en particular cancer metastasico; cancer con tumores solidos; y cancer en estadio II, III o IV), infeccion por VIH, TB, EPOC, ICC, insuficiencia renal cronica, un desequilibrio hormonal, traumatismo grave (p. ej., quemaduras), hipermetabolismo (p. ej., una elevacion prolongada de la frecuencia cardfaca de al menos 6 ppm por encima de lo que es normal para un individuo dado), actividad nerviosa simpatica excesiva, estado hiperinflamatorio (p. ej., niveles elevados de CRP, niveles aumentados de IL-6, niveles aumentados de TNFa y/o niveles aumentados de iFNy), una perdida de peso > 5 lb en los dos meses anteriores y/o un aporte calorico diario estimado de < 20 cal/kg. Los sujetos con cancer pueden ser aquellos con una esperanza de vida inferior a 24, 18, 12 o 6 meses. El sujeto tambien puede ser uno que esta siendo tratado, o ha sido tratado con esteroides suplementos nutricionales y/o estimulantes del apetito.

Cualquier smtoma de caquexia susceptible de mejorar mediante la administracion de un agente que actue sobre la IL-1a puede ser el objetivo. Los ejemplos de tales smtomas incluyen la debilidad, fatiga, malestar gastrointestinal, perturbacion del sueno/vigilia, dolor, apatfa, disnea, letargo, depresion, malestar general, anorexia, perdida de peso, atrofia muscular y perdida de la masa corporal magra. La mejora, si es cuantificable en un porcentaje, puede ser de al menos un 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90%. Los smtomas tales como debilidad, fatiga, dolor, apatfa, depresion y malestar general pueden cuantificarse mediante tecnicas de uso comun en la tecnica (p. ej., utilizando ensayos tales como el de EORTC para determinar la calidad de vida global, el Inventario de Depresion de Beck, la Escala de Autoevaluacion para la Depresion de Zung, la Escala de Depresion del Centro de Estudios Epidemiologicos, la Escala de Evaluacion de Hamilton para la Depresion y el autoinforme del paciente). Para evaluar la anorexia, la masa muscular o la evaluacion de la masa corporal magra, se pueden utilizar la absorciometna de rayos X de energfa dual (DEXA, por sus siglas en ingles), el analisis de impedancia bioelectrica (BIA, por sus siglas en ingles), la calorimetna indirecta, diarios nutricionales y metodos similares conocidos.

El aumento de la supervivencia de un sujeto mamffero con caquexia puede ser de al menos un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 o 200% respecto a la esperanza de vida que cabna esperar en el sujeto. La esperanza de vida que cabna esperar en un sujeto con una enfermedad concreta asociada con la caquexia se puede calcular mediante metodos conocidos, p. ej., promediando los datos de las historias. Los tiempos de supervivencia esperados en pacientes que padecen cancer pueden determinarse mediante metodos conocidos, p. ej., tal como los descritos en Llobera et al., Eur. J. Cancer, 36:2036, 2000 y McCusker et al., J. Chron. Dis., 37:377, 1984.

Anticuerpos y otros agentes que actuan sobre la IL-1a

Cualquier tipo adecuado de Ab o de otro agente biologico (p. ej., una protema de fusion que incluye un componente de union a la IL-1a tal como un receptor de la IL-1) que se une espedficamente a la IL-1a y reduce una caractenstica de la caquexia en un sujeto y/o aumenta la supervivencia de un sujeto marnffero con caquexia puede emplearse en esta invencion. Por ejemplo, el Ab anti-IL-1a utilizado puede ser un mAb, un Ab policlonal, una mezcla de mAb, o un fragmento de un Ab o una molecula similar a un Ab modificada tal como un scFv. La Ka del Ab es preferentemente de al menos 1 x109 M-1 o superior (p. ej., superior a 9 x1010 M-1, 8 x1010 M-1, 7 x1010 M-1, 6 x1010 M-1, 5 x1010 M-1, 4 x1010 M-1, 3 x1010 M-1, 2 x1010 M-1 o 1 x1010 M-1). La invencion utiliza preferentemente un mAb totalmente humano que incluye (i) una region variable de union al antigeno que exhibe una afinidad de union sumamente elevada (p. ej., de al menos nano o picomolar) por la IL-1a humana y (ii) una region constante. El Ab humano es preferentemente una IgG1, aunque puede ser de un isotipo diferente tal como una IgM, IgA o IgE o una subclase diferente tal como IgG2, IgG3 o IgG4. Un ejemplo de un mAb particularmente util es el MABp1, un mAb de tipo IgG1 espedfico para la IL-1a descrito en la solicitud de patente de los EE. UU. con numero de serie 12/455.458 presentada el 1 de junio de 2009, publicada como US2009/0298096. Otros mAb utiles son aquellos que incluyen al menos una de las CDR del MABp1 y preferentemente todas ellas. Las CDR pueden determinarse de acuerdo con metodos conocidos tales como los descritos en Ofran et al., J. Immunol., 181:6230, 2008; y Antibody Engineering Volumen 2, 2.' edicion, Konterman y Dubel (eds), Springer, 2010.

Debido a que los linfocitos B que expresan una Ig espedfica para la IL-1a humana estan presentes de manera natural en los seres humanos, un metodo actualmente preferido para generar mAb consiste en aislar en primer lugar un linfocito B de este tipo a partir de un sujeto y a continuacion inmortalizarlo de modo que pueda replicarse de manera continua en un cultivo. Los sujetos que carecen de numeros elevados de estos linfocitos B que estan presentes de manera natural y que expresan una Ig espedfica para la IL-1a humana pueden inmunizarse con uno o mas antfgenos de la IL-1a humana para aumentar el numero de los linfocitos B de ese tipo. Los mAb humanos se preparan inmortalizando una celula secretora de Ab humana (p. ej., una celula plasmatica humana). Remftase a, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 4.634.664.

En un metodo ilustrativo, se criban uno o mas (p. ej., 5, 10, 25, 50, 100, 1000 o mas) sujetos humanos para detectar la presencia de un Ab espedfico de la IL-1a humana de este tipo en su sangre. Aquellos sujetos que expresan el Ab deseado se pueden utilizar a continuacion como donantes de linfocitos B. En un metodo posible, la sangre periferica se obtiene a partir de un donante humano que posee linfocitos B que expresan el Ab espedfico de la IL-1a humana. A continuacion se afslan tales linfocitos b a partir de la muestra sangumea, p. ej., mediante una clasificacion celular (p. ej., clasificacion celular activada por fluorescencia, “FACS”; o clasificacion celular por microesferas magneticas) para seleccionar linfocitos B que expresen una Ig espedfica de la IL-1a humana. A continuacion, estas celulas pueden inmortalizarse mediante una transformacion vftica (p. ej., utilizando EBV) o mediante fusion con otra celula inmortalizada tal como un mieloma humano de acuerdo con tecnicas conocidas. Los linfocitos B comprendidos en esta poblacion que expresan una Ig espedfica para la IL-1a humana pueden aislarse a continuacion mediante metodos de dilucion limitante (p. ej., las celulas en pocillos de una placa de microvaloracion que dan positivo para una Ig espedfica de la IL-1a humana se seleccionan, se subcultivan y se repite el proceso hasta que se puede aislar una lrnea clonal deseada). Remftase a, p. ej., Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pags. 59-103, Academic Press, 1986. Se prefieren aquellas lrneas celulares clonales que expresan una Ig que tiene al menos afinidades de union por la IL-1a humana del orden de nanomolar o picomolar. Los mAb secretados por esas lrneas celulares clonales se pueden purificar a partir del medio de cultivo o de un fluido corporal (p. ej., ascitis) mediante procedimientos de purificacion de Ig convencionales tales como cortes salinos, exclusion por tamano, separacion por intercambio ionico y cromatograffa por afinidad.

Aunque se pueden utilizar linfocitos B inmortalizados en cultivos in vitro para producir directamente mAb, en ciertos casos puede ser deseable utilizar sistemas de expresion heterologa para producir mAb. Remftase, p. ej., a los metodos descritos en la solicitud de patente de los EE. UU. numero 11/754.899; publicada como US2008/0050310. Por ejemplo, los genes que codifican un mAb espedfico para la IL-1a humana se pueden clonar e introducir en un vector de expresion (p. ej., un vector de expresion de base plasirftdica) para la expresion en una celula hospedadora heterologa (p. ej., celulas CHO, celulas ^cO^s, celulas de mieloma y celulas de E. coli). Debido a que las Ig incluyen cadenas pesadas (H, por su sigla en ingles) y ligeras (L, por su sigla en ingles) en una configuracion H2L2, los genes que codifican cada una se pueden aislar por separado y expresar en vectores diferentes.

Aunque en general son menos preferidos debido a la mayor probabilidad de que un sujeto desarrolle una respuesta contra los Ab, los mAb quimericos (p. ej., mAb “humanizados”), que son moleculas que se unen a antfgenos que tienen diferentes porciones derivadas de diferentes especies animales (p. ej., la region variable de una Ig de raton fusionada con la region constante de una Ig humana), pueden utilizarse en la invencion. Los Ab quimericos de este tipo pueden prepararse mediante metodos de uso comun en la tecnica. Remftase, p. ej., a Morrison et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 81:6851, 1984; Neuberger et al., Nature, 312:604, 1984; Takeda et al., Nature, 314:452, 1984. De manera similar, los Ab pueden humanizarse mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, diversos proveedores comerciales pueden humanizar los mAb con una especificidad de union deseada o estos pueden humanizarse tal como se describe en las patentes de los EE. UU. N.os 5.693.762; 5.530.101; o 5.585.089.

Los mAb descritos en la presente pueden someterse a un proceso de maduracion de la afinidad para aumentar o alterar su especificidad de union mediante metodos conocidos tales como la mezcla del dominio VL y el VH (Marks et al. Biotechnology 10:779-783, 1992), mutagenesis aleatoria de las regiones hipervariables (HVR, por sus siglas en ingles) y/o los residuos estructurales (Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994; Schier et al. Gene 169:147-155, 1995; Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9, 1995; y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992). Las variantes de secuencias de aminoacidos de un Ab se pueden preparar introduciendo cambios apropiados en la secuencia de nucleotidos que codifica el Ab. Ademas, las modificaciones de las secuencias de acido nucleico que codifican los mAb se pueden alterar (p. ej., sin cambiar la secuencia de aminoacidos del mAb) para favorecer la produccion del mAb en ciertos sistemas de expresion (p. ej., eliminacion de intrones y/o optimizacion de codones para un sistema de expresion dado). Los mAb descritos en la presente tambien pueden modificarse por conjugacion a otra molecula proteica (p. ej., otro mAb) o no proteica. Por ejemplo, un mAb se puede conjugar con un polfmero hidrosoluble tal como polietilenglicol o un nanotubo de carbono (remftase, por ejemplo, a Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005). Remftase a la solicitud de patente de los EE. UU. numero 11/754.899; publicada como US2008/0050310.

Preferentemente, para garantizar que se puedan administrar a un sujeto valores cuantitativos elevados de un mAb espedfico para la IL-1a humana con mmimos efectos adversos, las composiciones de mAb de la invencion tienen una pureza de al menos un 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.9 por ciento enpeso o mas (excluido cualquier excipiente). Las composiciones de mAb de la invencion pueden incluir solamente un unico tipo de mAb (es decir, uno producido a partir de una unica lrnea clonal de linfocitos B) o puede incluir una mezcla de dos o mas (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o mas) tipos diferentes de mAb.

Los Ab espedficos para la IL-1a descritos anteriormente son los preferidos para su uso en la invencion. Se describen otros agentes que actuan espedficamente sobre la IL-1a que se podran utilizar siempre y cuando su administracion conlleve una mejora de una caractenstica de la caquexia. Estos otros agentes pueden incluir moleculas organicas de bajo peso molecular, aptameros, peptidos y protemas que se unan espedficamente a la IL-1a (p. ej., anakinra o rilonacept).

Composiciones farmaceuticas y metodos

Las composiciones de Ab anti-IL-1a se pueden administrar a animales o seres humanos en portadores farmaceuticamente aceptables (p. ej., solucion salina esteril) que se seleccionan de acuerdo con el modo y la via de administracion y la practica farmaceutica estandar. En Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia en esta materia, y en USP/NF se pueden encontrar una lista de portadores farmaceuticamente aceptables asf como formulaciones farmaceuticas. Se pueden anadir otras sustancias a las composiciones y se pueden llevar a cabo otras etapas para estabilizar y/o preservar las composiciones y/o facilitar su administracion a un sujeto.

Por ejemplo, las composiciones de Ab pueden liofilizarse (remftase a Draber et al., J. Immunol. Methods. 181:37, 1995; y PCT/US90/01383 publicada como WO90/11091); disolverse en una solucion que incluya iones cloruro y sodio; disolverse en una solucion que incluya uno o mas agentes estabilizantes tales como albumina, glucosa, maltosa, sacarosa, sorbitol, polietilenglicol y glicina; filtrarse (p. ej., utilizando un filtro de 0.45 y/o 0.2 micras); ponerse en contacto con beta-propiolactona; y/o disolverse en una solucion que incluya un microbiocida (p. ej., un detergente, un disolvente organico y una mezcla de un detergente y un disolvente organico).

Las composiciones de Ab se pueden administrar a los animales o seres humanos mediante cualquier tecnica adecuada. Normalmente, tal administracion sera parenteral (p. ej., introduccion intravenosa, subcutanea, intramuscular o intraperitoneal). Las composiciones tambien se pueden administrar directamente a un sitio diana mediante, por ejemplo, inyeccion. Otros metodos de suministro, p. ej., suministro por liposomas o difusion desde un dispositivo impregnado con la composicion, son de uso comun en la tecnica. La composicion puede administrarse mediante una inyeccion intravenosa rapida unica, multiples inyecciones o mediante una infusion continua (p. ej., por via intravenosa o mediante dialisis peritoneal).

Una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que es capaz de producir un resultado medicamente deseable en un animal o ser humano tratado. Una cantidad eficaz de composiciones de Ab anti-IL-la es una cantidad que muestra una eficacia cftnica en pacientes segun se determina por la mejora de una o mas caractensticas de la caquexia descritas anteriormente. Como es bien conocido en las ciencias medicas, la posologfa para un animal o ser humano cualquiera depende de muchos factores, incluidos el tamano, area superficial corporal, edad, genero y salud general del sujeto, la composicion particular que se ha de administrar, momento y via de administracion, y otros farmacos que se esten administrando simultaneamente. Las dosis preferidas estan comprendidas entre aproximadamente 0.2 y 20 (p. ej., 0.05, 0.10, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 o 40) mg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse repetidamente, p. ej., cada hora, diariamente, dos veces por semana, semanalmente, quincenalmente, cada tres semanas o mensualmente. Preferentemente, se administran 2 o mas dosis (p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o mas).

Ejemplos

Ejemplo 1 -Xilonix™

Xilonix™ es una formulacion ftquida inyectable esteril de 15 mg/mL de MABp1 en un tampon isotonico estabilizante (pH 6.4). Cada vial para suero de vidrio borosilicatado de tipo I de 10 mL contema 4, 5 o 10 mL de la formulacion y se sello con un tapon de caucho butilo de 20 mm de Daikyo Flurotec y un sello de aluminio de tipo “flip-off’. El producto se almaceno a 5±3 °C y se permitio la exposicion a temperatura ambiente. La composicion exacta del producto farmaceutico se muestra a continuacion:

Metodo de administracion:

Se retira el volumen calculado del o de los viales que contienen el farmaco (mAb) utilizando una jeringa adecuada. A continuacion se inyecta el farmaco en una pequena bolsa i.v. que contiene 100 mL de solucion salina normal (NaCl al 0.9%) y se mezcla por inversion. El producto farmaceutico diluido se puede almacenar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la administracion y se infunde a lo largo de un penodo de 1 hora, monitorizando al sujeto para detectar senales de una reaccion a la infusion. La infusion se arrastro con 30 mL como mmimo de solucion salina normal para suministrar cualquier producto que se hubiera quedado retenido en el equipo de infusion.

Ejemplo 2 - Mejoras en la composicion corporal, aporte nutricional y calidad de vida en pacientes con cancer avanzado en un estudio de fase I de MABp1, un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra la IL-1a.

Antecedentes: La citocina proinflamatoria IL-1a desempena un papel importante en el smdrome de anorexiacaquexia, un trastorno metabolico complejo asociado con la perdida de masa muscular y la respuesta inflamatoria patologica. El MABp1 es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano con una elevada afinidad respecto a la IL-1a. Se determino el efecto de MABp1 sobre la composicion corporal, aporte nutricional y calidad de vida en una cohorte de pacientes de fase I.

Metodos: Se realizo un ensayo clinico de fase I de MABp1 sin enmascaramiento, el primero realizado en el ser humano, en pacientes con una enfermedad metastasica resistente con la que habfan fracasado una mediana de 5 regfmenes de tratamiento previos. Se definieron los pacientes como resistentes debido a que todas las pautas de los tratamientos asistenciales habfan fracasado y no quedaban opciones terapeuticas de las que cupiera esperar que proporcionasen ningun beneficio. A los pacientes se les administro MABp1 por via intravenosa uno de los 4 niveles de la dosis (0.25, 0.75, 1.25, 3.75 mg/kg) una vez cada 3 semanas. Para la evaluacion de la anorexia-caquexia se utilizaron datos en serie de la absorciometna de rayos X de energfa dual (DEXA), el analisis de impedancia bioelectrica (BIA), la calorimetna indirecta, el diario nutricional y el Cuestionario sobre la Calidad de Vida de la Organizacion Europea para la Investigacion y Tratamiento del Cancer (EORTC QLQ-C30). Se compararon la composicion corporal, aporte nutricional y la calidad de vida entre el estado inicial y el ciclo 3.

Resultados iniciales: Las caractensticas iniciales de los 36 pacientes que tomaron parte fueron las siguientes: edad promedio 60, 20 mujeres (56%), 14 tumores malignos colorrectales (40%), peso mediano 61 kg (amplitud intercuartilica 57-80 kg), mdice de masa corporal mediano 24 (21-29 kg/m2) y 32/33 (97%) fueron hipermetabolicos. De los 24 pacientes reestadificados, se logro una tasa de respuesta global de un 37% (9/24) de acuerdo con el criterio RECIST (definido como enfermedad estable o mejona durante > 3 meses). De estos 24, 18 pacientes cumplieron con la programacion de las exploraciones DEXA tanto en la evaluacion de cribado como en la de seguimiento de las 8 semanas. Los analisis de las exploraciones DEXA inicial y de seguimiento mostraron el notable hallazgo de que la mayona de los pacientes habfan experimentado un retroceso de su caquexia. En el seguimiento, un 67% (12/18) de los pacientes habfan experimentado un aumento objetivo en su tejido corporal magro (LBT). Remttase a la Tabla 1 a continuacion. Los pacientes que respondieron al tratamiento mostraron una mejora de LBT promedio de 1.57±1.95 kg (p=0.017) en comparacion con sus valores iniciales. Por otra parte, el cambio de LBT promedio entre los 6 pacientes que no respondieron al tratamiento fue de -0.82±0.47 kg. El aumento de LBT para los pacientes que respondieron al tratamiento respecto a los que no respondieron a el fue de 2.39±1.7 kg (p=0.001).

Tabla 1

Conclusiones: no se sabe de ningun retroceso en la perdida de LBT que tenga lugar en pacientes con una enfermedad metastasica resistente. No hay informes en la bibliograffa de un agente capaz de facilitar un aumento de LBT en una enfermedad metastasica resistente. En el presente estudio, la mayona de los pacientes que entraron en el estudio habfan experimentado una perdida de peso corporal considerable antes de tomar parte en este. No obstante, varios de los pacientes que respondieron al tratamiento ganaron suficiente LBT a lo largo del tratamiento de 8 semanas para lograr un peso corporal superior al observado 26 semanas antes del comienzo del estudio. De manera interesante, los pacientes que ganaron LBT durante el tratamiento tambien perdieron, en promedio, 0.4 kg de masa grasa. El aumento de tejido corporal magro junto con la perdida concomitante de masa grasa sugiere en gran medida un cambio profundo en el control del uso de energfa metabolica - desde la movilizacion de musculo como una fuente de energfa hasta la utilizacion de grasa y la smtesis de tejido muscular.

Otros resultados: 7/14 (50%) de los pacientes con datos BIA tambien experimentaron un aumento de masa muscular (mediana de 1.4 kg, Q1-Q31.1-1.8 kg). El aporte calorico promedio diario aumento en 8/13 (62%) pacientes en 362 kcal de mediana (Q1-Q3234-922 kcal). Entre la situacion inicial y el ciclo 3, el apetito-EORTC mejoro en 5/20 (25%) pacientes (mejora mediana de 33/100, Q1-Q333-33) y permanecio invariante en el resto de pacientes 15/20 (75%). La calidad de vida global-EORTC mejoro en 7/20 (36%) (mejora mediana de 20/100, Q1-Q3 8-25) y permanecio invariante en 8/20 (40%) pacientes.

Ejemplo 3 -Analisis de una cohorte colorrectal

La mayona de los pacientes que tomaron parte y fueron tratados en el ensayo descrito en el Ejemplo 2 padedan un cancer colorrectal metastasico resistente (14 de 42). De los 18 sujetos evaluados con DEXA, 7 padedan un carcinoma colorrectal metastasico y 5 de estos 7 respondieron con un aumento de LBT. El aumento promedio de LBT para todos estos 7 sujetos fue de un 3%, y para aquellos que respondieron, el aumento promedio fue de un 4.6%. Tambien se evaluo la respuesta tumoral en los sujetos que tomaron parte en este ensayo utilizando RECIST 1.1. Debido a esto, algunos sujetos abandonaron debido a evidencia radiografica del avance de la enfermedad. Entre los 14 sujetos con carcinoma colorrectal, la duracion mediana de la supervivencia fue de 129 dfas (4.3 meses), donde 4 de estos puntos correspondientes a datos fueron objeto de censura estadfstica. Para los 10/14 (71%) pacientes que recibieron al menos 3 dosis del farmaco de estudio, la duracion de la supervivencia mediana fue de 224 dfas (7.5 meses). La duracion de la supervivencia mediana tambien mostro una fuerte correlacion con un aumento de LBT. Para los 5 (36%) pacientes que presentaron una evidencia objetiva de un aumento de LBT desde el estado inicial hasta la semana 8, la duracion de la supervivencia mediana fue de 474 dfas (15.8 meses). Por otra parte, los 9 que no mostraron evidencia de un aumento de LBT unicamente mostraron una supervivencia mediana de 72 dfas (2.4 meses). En funcion de estudios realizados en poblaciones similares, la supervivencia global esperada para los pacientes colorrectales resistentes es de aproximadamente 4.6 meses (Jonker, D., et al. Cetuximab for the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2006;357:2040-8).

Ejemplo 4 - Resumen de los resultados de supervivencia en un punto temporal posterior

Un total de 42 pacientes (57% mujeres, edad mediana de 61 anos) con cancer avanzado, resistente a una mediana de 5 tratamientos de quimioterapia sistemica previos tomaron parte en el estudio descrito en el Ejemplo 2. Se observo que el carcinoma colorrectal fue el tumor maligno mas comun y represento un tercio (14/42) de la poblacion total del estudio. Aunque 23 (55%) pacientes hadan completado 3 o mas ciclos, estuvieron disponibles las mediciones DEXA iniciales y al final del ciclo 3 para 18 pacientes. Se informo de un total de 18/42 (43%) fallecimientos en la fecha del analisis. La duracion de la supervivencia promedio fue de 278±38 dfas con una supervivencia mediana de 161 dfas.

Ejemplo 5 - Supervivencia en pacientes que respondieron al tratamiento frente a pacientes que no respondieron al tratamiento

En el estudio descrito en el Ejemplo 2, un total de 18 pacientes tuvieron mediciones DEXA disponibles en el cribado y en el dfa 15 del 3.er ciclo, de los cuales 12/18 (67%) fueron pacientes que respondieron al tratamiento (> kg de cambio en LBT). Tal como se muestra en la Fig. 1, la duracion de la supervivencia global entre los pacientes que respondieron al tratamiento fue de 377±286 (mediana 339) dfas y 313±226 (mediana 277) dfas para los pacientes que no respondieron al tratamiento. En el grupo de los pacientes que respondieron al tratamiento, 8 pacientes fueron objeto de censura estadfstica y tuvieron lugar 4 fallecimientos. Entre los pacientes que no respondieron al tratamiento fallecieron 5/6 pacientes (p de orden logantmico = 0.143).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para tratar la caquexia asociada al cancer en un sujeto humano, comprendiendo dicha composicion farmaceutica un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un Ab anti-IL-1a.

2. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 1, donde el Ab anti-IL-1a es un mAb.

3. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 2, donde el mAb es una IgG1.

4. La composicion farmaceutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la masa corporal magra del sujeto aumenta despues de la administracion de la composicion farmaceutica.

5. La composicion farmaceutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el peso corporal del sujeto aumenta despues de la administracion de la composicion farmaceutica.

6. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 1, donde el apetito del sujeto mejora despues de la administracion de la composicion farmaceutica.

7. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 1, donde el sujeto tiene cancer en estadio terminal.

8. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 1, donde la masa muscular del sujeto aumenta despues de la administracion de la composicion farmaceutica.

9. La composicion farmaceutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde la masa corporal magra del sujeto aumenta despues de la administracion de la composicion farmaceutica.

10. Una composicion farmaceutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se trata la perdida de masa corporal magra o anorexia asociada al cancer.

11. Una composicion farmaceutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde aumenta la esperanza de vida del sujeto humano que tiene caquexia asociada al cancer.

12. La composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 10, donde el sujeto tiene cancer en estadio terminal.