BR112021010789A2 - Anticorpos anti-il-36r para o tratamento de pustulose palmoplantar - Google Patents

Anticorpos anti-il-36r para o tratamento de pustulose palmoplantar Download PDF

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Patrick BAUM
Janine LAMAR
Steven John PADULA
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Abstract

anticorpos anti-il-36r para o tratamento de pustulose palmoplantar. a presente invenção refere-se ao tratamento de ou alívio de sinais e sintomas de pustulose palmoplantar (ppp) com anticorpos anti-il-36r em um paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “ANTI- CORPOS ANTI-IL-36R PARA O TRATAMENTO DE PUSTULOSE PALMOPLANTAR”.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[0001] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi submetida eletronicamente em formato ASCII e é pelo presente in- corporada por referência em sua integra. A referida cópia ASCII, criada em 6 de dezembro de 2019, é denominada 09-0686-WO-sequence.txt e é 146,471 bytes de comprimento.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratamento de pustulose palmoplantar (PPP). Mais especifica- mente, a invenção refere-se à administração de um anticorpo receptor de anti-interleucina-36 (anti-IL-36R) a um indivíduo com PPP. Ainda mais especificamente, a invenção refere-se à administração de um re- gime de dosagem de um anticorpo anti-IL-36R a um individuo com PPP.
ANTECEDENTE
[0003] Pustulose palmoplantar, também conhecida como psoríase pustular palmoplantar (PPP) é uma doença com grande necessidade médica não atendida. PPP é uma doença crônica e uma forma de pso- ríase pustular (como a Psoríase Pustular Generalizada, GPP). Evidên- cias recentes sugerem que PPP é uma entidade geneticamente distinta da psoríase em placas crônica, visto que o principal determinante gené- tico PSORS1 para psoríase em placas não foi encontrado nas formas pustulares de pacientes com psoríase (PPP e GPP). Dados experimen- tais e genéticos humanos implicam que a via IL36 induz as doenças da psoríase pustular de PPP e GPP.
[0004] O PPP pode ser considerado uma doença rara. PPP é ca- racterizada pela presença de pústulas estéreis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés. Apesar da área limitada de envolvimento da pele em PPP, a doença é muito debilitante com grande impacto sobre a qua- lidade de vida incluindo capacidade para o trabalho. Sintomas de PPP incluem prurido, sensação de queimação e dor. Em casos graves, a afli- ção da pele torna o caminhar ou outras atividades da vida diária desafi- ador, senão impossível. Nenhum tratamento aprovado está disponível para PPP, destacando ainda mais a alta necessidade de uma opção de tratamento eficaz.
[0005] Estudos genéticos humanos estabeleceram uma ligação en- tre sinalização IL36R e PPP: A mesma mutação de senso errôneo hipo- mórfica em IL36RN relatada para GPP também foi observada em PPP, embora em menor extensão quando em comparação com GPP.
[0006] Outra ligação genética entre PPP e a via IL36 foi recente- mente descrita. Por exemplo, mutações em outros genes ligados à via IL36, tais como CARD14 e AP1S3, foram ligadas à patogênese de todas as formas de psoríase pustular incluindo PPP. CARD14 é especifica e predominantemente expresso em queratinócitos na pele. Ele atua a ju- sante da via IL36 e é um conhecido ativador de sinalização de NF-kB. Mutações na sequência codificadora (c.11T>G e c.97C>T) em AP1S3 têm sido ligadas à patogênese de todas as formas de psoríase pustular incluindo PPP. O gene codifica uma subunidade do complexo AP-1. Funcionalmente, a ocorrência dessas raras mutações causa uma de- sestabilização do complexo AP-1 e poderia estar ligada à sinalização do receptor 3 tipo Toll prejudicada e subsequente expressão do mediador anti-inflamatório IFN-β.
[0007] Atualmente não existe um padrão de tratamento disponível para o tratamento de PPP (ou seja, nenhuma terapia aprovada). PPP é notoriamente difícil de tratar. Pacientes geralmente acabam sendo tra- tados com as opções de tratamento sistêmico disponíveis atualmente, incluindo retinoides, PUVA, metotrexato, ciclosporina e corticosteroides tópicos. Infelizmente, essas opções geralmente não são eficazes na re- dução da duração e gravidade da PPP. Portanto, há uma grande neces- sidade médica não atendida de PPP.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção aborda a necessidade acima, forne- cendo bioterapêuticos, em particular, anticorpos, que se ligam a IL-36R e fornecem terapia terapêutica ou profilática para PPP crônica e/ou aguda e os sintomas e sinais associados, tais como, surtos de PPP (in- cluindo nova aparência ou piora de pústulas).
[0009] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratar pustulose palmoplantar (PPP) em um paciente, referido método incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R .
[00010] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar PPP moderado a severo em um paciente, incluindo admi- nistrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R .
[00011] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar condições de doença crônica associadas com PPP (inclu- indo aparência periódica ou agravamento de pústulas) em um paciente, incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[00012] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de reduzir ou aliviar sinais e sintomas de um surto de fase crônica ou aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) de PPP em um paciente, referido método incluindo administrar ou tendo adminis- trado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti- corpo anti-IL-36R .
[00013] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de reduzir a severidade e duração de surtos de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), referido método compreendendo incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[00014] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar um distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), referido método incluindo admi- nistrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[00015] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de prevenir a recorrência de surtos de PPP (incluindo nova apa- rência ou piora de pústulas) em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção.
[00016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de atingir a PPP ASI50 na semana 16 em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R.
[00017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de alcançar uma completa resolução de sintomas de PPP em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R; em que os sintomas de PPP compreendem pústula, eritema, crosta ou descamação e a com- pleta resolução compreende uma pontuação de PPP PGA de 0 (clara, por exemplo, sobre sinais de PPP; nenhuma descamação ou crostas ou pústula restantes) ou 1 (quase clara, ligeira escamação e/ou eritema e/ou pequenas crostas; pouquíssimas pústulas novas (amarelas) e / ou velhas (castanhas)).
[00018] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar PPP em um paciente, incluindo: (a) obter uma amostra biológica de referido paciente, em que a amostra biológica é obtida de fonte incluindo pele lesional ou sangue total; (b) realizar ou ter realizado ensaio de sequenciamento ou análise de expressão de um ou mais de genes;
(c) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um anticorpo anti- IL-36R com base nos resultados de análise de expressão ou ensaio de sequenciamento de gene. Em uma modalidade relacionada a este as- pecto, um ou mais dos genes é IL36RN, CARD14, AP1S3, HLA-C, C15orf48, CCL20, CXCR2, IGHA1, IL17A, IL17F, IL36A, IL36B, IL36RN, LCN2, MIR155HG, S100A12, S100A7, S100A8, VNN1, CXCR2, IL36G, IL36RN, PI3, S100A12 e/ou VNN3 em pele lesional ou sangue total do paciente. Por exemplo, se a expressão do gene for acima ou abixo de um nível limite, o tratamento com um anticorpo anti-IL-36R ocorre, caso ao contrário, não.
[00019] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritos aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: a) uma re- gião variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 35, 102, 103, 104, 105 106 ou 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3).
[00020] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritos aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: a) uma re- gião variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 35, 102, 103, 104, 105 106 ou 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 141 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110, 111 ou 142 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3).
[00021] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritos aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: I. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 102 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). II. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 103 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). III. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). IV. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 105 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). V. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 106 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). VI. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3).
[00022] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritos aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: (i) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (ii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou
(iii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (iv) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (v) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou (vi) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (vii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (viii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:101; ou (ix) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (x) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:101.
[00023] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: i. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou iv. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou v. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou vi. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou vii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138; ou viii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 139; ou ix. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 124; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138.
[00024] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritos aqui, o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simul- taneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma moda- lidade relacionada, a administração subcutânea compreende adminis- tração de dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa compreende ad- ministrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração subcu- tânea é conduzida em intervalo qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa é conduzida em intervalo q4w (uma vez a cada quatro semanas), q8w (uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
[00025] Em outra modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simul- taneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma moda- lidade relacionada, a administração subcutânea compreende uma dose inicial. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea também compreende uma dose subsequente. Em uma modalidade re- lacionada, a administração do anticorpo anti-IL-36R inclui uma dose ini- cial e uma dose subsequente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é administrada intravenosamente ou subcutaneamente. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é administrada subcuta- neamente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de
150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) du- rante duas semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas incluindo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é admi- nistrada uma vez por semana durante três semanas incluindo semanas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 3 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 semanas.
Em uma modalidade relacio- nada, a dose inicial é 3000 mg (administrada em doses de 600 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 1500 mg (administrada em 300 mg de doses em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 900 mg ou 1200 mg administrada IV (intravenosamente) ou SC (subcutane- amente) em q4w, q8w ou q12w.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg administrada SC.
Em uma mo- dalidade relacionada, a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas). Em uma modalidade relacionada,
a dose subsequente é 600 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w durante 8 semanas e q8w depois disso.
[00026] Em uma modalidade, a administração do anticorpo anti-IL- 36R em quaisquer dos regimes de dose descritos aqui resulta em um ou mais dos seguintes parâmetros de avaliação: (a) Área de psoríase pustulosa palmoplantar e índice de severidade 50 (PPP ASI50) na semana 16 (por exemplo, atingindo PPP ASI50 na se- mana 16); (b) redução no número de pacientes com eventos adversos relaciona- dos ao fármaco (AEs) (por exemplo, alcançando um número reduzido de pacientes com AEs comparado ao placebo); (c) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16 (por exemplo, atingindo uma pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 na semana 16); (d) PPP ASI75 na semana 16 (por exemplo, atingindo PPP ASI75 na semana 16); (e) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI na semana 16 (por exemplo, alcançando uma mudança percentual positiva ou melho- rada de linha de base na PPP ASI na semana 16); (f) mudança de linha de base em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) coletada na semana 16 e todas as outras visitas (por exemplo, alcançando uma mudança melhorada em pontuação de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado ao placebo ao longo do tempo); (g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16 e todas as outras visitas coleta- das quando comparado à linha de base (por exemplo, alcançando um
DLQI positivo ou melhorado na semana 16 comparado à linha de base); (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas (por exemplo, atin- gindo PPP ASI50 ao longo do tempo); (i) Pontuações de PPP ASI modificadas (precisas) na semana 16 e to- das as outras visitas coletadas (por exemplo, alcançando uma PPP ASI melhorada na semana 16 e ao longo do tempo); (j) Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara por meio de Avaliação Global de Médicos de PPP (PPP PGA) em todas as outras visitas coletadas (por exemplo, alcançando um PPP PGA de 0 ou 1 ao longo do tempo); (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas (por exemplo, atin- gindo PPP ASI75 ao longo do tempo); (l) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI em todas as outras visitas coletadas (por exemplo, alcançando uma mudança percentual positiva ou melhorada de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo); (m) Tempo (dias) para atingir PPP ASI50 (por exemplo, atingindo uma PPP ASI50 em um tempo menor comparado ao placebo); (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50 (por exemplo, alcançando um tempo maior de perda de PPP ASI50 em comparação com o pla- cebo); (o) Alteração no envolvimento de BSA da psoríase em placas na se- mana 16 em pacientes com psoríase em placas concomitante na linha de base (por exemplo, alcançando uma mudança melhorada ou positiva em psoríase em placas BSA na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomitante na linha de base); (p) eficácia superior sobre guselcumabe (por exemplo, alcançando 5% ou mais de eficácia superior sobre guselcumabe ao longo do tempo); ou (q) pelo menos cerca de 40% de superioridade em relação ao placebo em atingir PPP ASI50 na semana 16 (por exemplo, alcançando cerca de 40% ou mais de melhora em PPP ASI50 sobre placebo na semana
16).
[00027] Em uma modalidade, a administração de anticorpo anti-IL- 36R de quaisquer dos regimes de dose descritos aqui a um indivíduo sofrendo de PPP ou seus sinais e sintomas relacionados resulta em um ou mais dos seguintes resultados: (a) o indivíduo atinge uma redução de 50% em PPP ASI (PPP ASI50) na semana 16; ou (b) o indivíduo experimenta uma redução no número de eventos ad- versos relacionados ao fármaco (AEs) quando comparado a outros tra- tamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (c) o indivíduo experimenta uma melhora em sua severidade da pús- tula (quando comparado à linha de base) na semana 16; ou (d) o tratamento de anticorpo anti-IL-36R mostra uma eficácia supe- rior sobre guselcumabe na semana 16; ou (e) o indivíduo atinge uma Pontuação da Avaliação Global dos Médi- cos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na semana 16; ou (f) o indivíduo atinge um Índice de Severidade e Área de Psoríase para PPP (PPP ASI) 75 na semana 16; ou (g) o indivíduo experimenta uma melhora de linha de base na PPP ASI na semana 16; ou (h) o indivíduo atinge uma mudança melhorada de linha de base em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16; ou (i) o indivíduo atinge uma melhora clínica de linha de base conforme avaliado por meio de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; ou (j) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (k) o indivíduo atinge uma redução em pontuações de PPP ASI na semana 16 e todas as outras visitas; ou (l) o indivíduo atinge Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de
PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (m) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas após tratamento com o anticorpo anti-IL- 36R; (n) o indivíduo experimenta uma mudança percentual de linha de base na PPP ASI na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (o) o indivíduo experimenta menos tempo para atingir PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (p) o indivíduo experimenta um maior tempo de perda de PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (q) o indivíduo experimenta uma mudança melhorada no envolvi- mento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em indivíduos com psoríase em placas concomitante na linha de base; ou (r) o indivíduo experimenta uma superioridade sobre placebo em atingir PPP ASI50 na semana 12; ou (s) o indivíduo atinge uma alteração em PPP ASI de linha de base na semana 16; ou (t) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em pon- tuação de VAS de Dor de linha de base na semana 12; ou (u) o indivíduo atinge uma mudança de PPP SI melhorada ou positiva de linha de base na semana 12; ou (v) o indivíduo atinge uma mudança de PPP ASI melhorada ou posi- tiva de linha de base na semana 52; ou (w) o indivíduo atinge uma redução na ocorrência de Eventos Adver- sos Emergentes de Tratamento (TEAEs) de linha de base ao longo do tempo ou na semana 16; ou (x) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em contagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo; ou (y) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em seve- ridade pustular de linha de base ao longo do tempo; ou (z) o indivíduo atinge uma PPP PGA clara/quase clara quando com- parado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (aa) o indivíduo atinge uma PPP PGA pústula clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (bb) o indivíduo atinge uma mudança positiva de linha de base em pon- tuação total de PPQLI (Palmoplantar Quality of Life Instrument), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PSS (Psoriasis Symptom Scale), e BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ao longo do tempo; ou (cc) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 ao longo do tempo; ou (dd) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 ao longo do tempo; ou (ee) o indivíduo atinge uma mudança percentual melhorada ou positiva de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo; ou (ff) o indivíduo atinge uma mudança de PPSI melhorara ou positiva quando comparado à linha de base ao longo do tempo; ou (gg) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em pontu- ação de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (hh) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI75 quando com- parado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (ii) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI50 quando compa- rado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (jj) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI75 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (kk) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI50 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou
(ll) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em PASI quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (mm) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em sPGA quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (nn) o indivíduo atinge uma mudança percentual melhorada ou positiva em TPSS quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (oo) o indivíduo atinge um farmacocinético melhorado ou positivo quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (pp) o indivíduo atinge uma mudança de expressão de gene melhorada para os genes descritos aqui como uma indicação que o tratamento é eficaz quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (qq) o indivíduo atinge uma PPP PGA de 0 ou 1 em um tempo reduzido quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo.
[00028] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de prevenir a recorrência de surtos de PPP (incluindo nova apa- rência ou piora de pústulas), referido(s) método(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção sub- cutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas de acordo com quaisquer dos regimes de dose listados nas Tabelas 1 a 4.
[00029] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de atingir a Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16, referido(s) mé- todo(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinasde acordo com quaisquer dos regimes de dose listados nas Tabelas 1 a 4.
[00030] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de atingir a Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16, referido(s) mé- todo(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas de acordo com quaisquer dos regimes de dose lista- dos nas Tabelas 1 a 4.
[00031] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (descrito aqui) está presente em uma formulação farmacêutica estável (como descrito no pedido provisional dos Estados Unidos copendente No. 62/815.405, depositado em 8 de março de 2019, o conteúdo total do qual é por este meio incorporado aqui por referência em sua totalidade) para administração a um indiví- duo de acordo com qualquer um dos aspectos da presente invenção.
[00032] Em uma modalidade, o método de tratamento de acordo com quaisquer dos aspectos descritos aqui, inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica de uma formulação farmacêutica estável compreendendo de cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL de um anticorpo anti-IL-36R (descrito aqui), cerca de 20 mM a cerca de 80 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tampão de acetato), cerca de 100 mM a cerca de 250 mM de um agente tonificante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sacarose), cerca de 0 mM a cerca de 80 mM de um agente estabilizante farmaceuticamente aceitá- vel (por exemplo, arginina) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cerca de 0 a cerca de 150 mM de um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloreto de sódio), e um tensoativo farmaceutica- mente aceitável (por exemplo, polissorbato 20) em uma quantidade de cerca de 0 g/L a cerca de 1,5 g/L, em que a pustulose palmoplantar
(PPP) no indivíduo é tratada, prevenida ou melhorada, em que a PPP moderada a severa no indivíduo tratado, em que os sinais e sintomas de um surto de fase aguda (incluindo nova aparência ou piora de pús- tulas) de PPP no indivíduo são reduzidos ou aliviados, em que a seve- ridade e duração de surtos de PPP no indivíduo são reduzidas, em que o distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) no indivíduo é tratado, em que a recorrência de surtos de PPP no indivíduo é reduzidoa ou prevenida, em que a PPP ASI 50 na semana 16 no indivíduo é atingida, em que a completa reso- lução de sintomas de PPP no indivíduo é atingida, ou em que quaisquer dos objetivos listados acima são atingidos. Em uma modalidade relaci- onada, a formulação farmacêutica estável é uma formulação farmacêu- tica aquosa. Em uma modalidade relacionada, o pH da formulação far- macêutica aquosa é cerca de 5 a cerca de 7. Em uma modalidade rela- cionada, a formulação farmacêutica é para uma administração intrave- nosa ao indivíduo. Em uma modalidade relacionada, a formulação far- macêutica é para uma administração intravenosa ou subcutânea ao in- divíduo. Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração intravenosa compreende um anticorpo anti-IL- 36R em uma quantidade de cerca de 60 mg/mL. Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração intra- venosa ou subcutânea compreende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 150 mg/mL. Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração intravenosa com- preende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 20 mg/mL.
[00033] Características e vantagens adicionais da presente invenção serão estabelecidas na descrição abaixo, e em parte, serão aparentes da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da tecnologia ob- jeto. É para ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a seguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias e destinadas a fornecer outra explanação da presente invenção como reivindicado.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00034] As figuras anexas, que são incluídas para fornecer uma maior compreensão da presente invenção e são incorporadas em e constituem uma parte desta especificação, ilustram aspecto da tecnolo- gia objeto e juntamente com a descrição servem para explicar os prin- cípios da presente invenção.
[00035] FIG. 1 mostra o projeto de estudo no Exemplo 1.
[00036] FIG. 2 mostra o projeto de estudo no Exemplo 2.
[00037] FIG. 3 mostra a disposição do estudo descrita no Exemplo 1. Notações na figura são como segue: *último tratamento administrado na visita X (semana 12). †do fim do tratamento até a Visita 13 (final do en- saio).
[00038] FIG. 4 mostra análise de biomarcador lesional comparando níveis de expressão de gene para pacientes (n = 23) com uma PPP ASI acima/abaixo da mediana na linha de base.
[00039] FIG. 5 mostra o gráfico de dispersão para mudança percen- tual de PPP ASI de linha de base na semana 16 vs mudança percentual de PPP ASI de linha de base na triagem.
[00040] FIG. 6 mostra a mudança percentual média de linha de base em pontuação de PPP ASI ao longo do tempo em A) pacientes com melhora na pontuação de PPP ASI da triagem à linha de base (triagem ≥1,2 X linha de base) e B) pacientes sem nenhuma melhora na pontua- ção de PPP ASI da triagem à linha de base (triagem <1,2 X linha de base).
[00041] FIG. 7 mostra as pontuações médias de PPP ASI na semana 16 na população geral e grupos para pontuação de linha de base de
PPP ASI ≤ pontuação mediana e de linha de base de PPP ASI > me- diana.
[00042] FIG. 8 mostra a mudança percentual média de linha de base em A) PPP ASI e B) severidade da pústula (Parte de pontuação de PPP ASI) ao longo do tempo em pacientes com pontuação de linha de base de PPP ASI > mediana (16.7).
[00043] FIG. 9 mostra gráfico de caixas de mudança de dobra de mRNA por gene por pior área afetada de PPP ASI de linha de base (<=média, >média) na linha de base para genes: C15orf48 (Fig. 9A), CCL20 (Fig. 9B), CXCR2 (Fig. 9C), IGHA1(Fig. 9D), IL17A (Fig. 9E), IL17F (Fig. 9F), IL36A (Fig. 9G), IL36B (Fig. 9H), IL36RN (Fig. 9I), LCN2 (Fig. 9J), MIR155HG (Fig. 9K), S100A12 (Fig. 9L), S100A7(Fig. 9M), S100AB(Fig. 9N), VNN1(Fig. 9O).
[00044] FIG. 10 mostra gráfico de caixas de mudança de dobra de mRNA por gene por pior área afetada de PPP ASI de linha de base (<=média, >média) na linha de base para genes: CXCR2 (Fig. 10A), IL36G (Fig. 10B), IL36RN (Fig. 10C), PI3 (Fig. 10D), S100A12 (Fig. 10E), VNN3 (Fig. 10F).
[00045] FIG. 11 mostra o projeto de estudo no Exemplo 6; LD1 = dose de ataque total de 3000 mg (dose de ataque total de 600 mg na visita 2 a 6, isto é, dia 1, semana 1, 2, 3, e 4); LD2 = dose de ataque total de 1500 mg (dose de ataque total de 300 mg na visita 2 a 6, isto é, dia 1, semana 1, 2, 3, e 4).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00046] Na seguinte descrição detalhada, numerosos detalhes espe- cíficos são mencionados para fornecer uma compreensão completa da presente invenção. Será evidente, no entanto, para alguém versado na técnica que a tecnologia individual pode ser praticada sem alguns des- ses detalhes específicos. Em outros casos, estruturas e técnicas bem conhecidas não foram mostradas em detalhes de modo a não obscure- cer a presente invenção.
[00047] A invenção refere-se, portanto, a composições e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de PPP e seus sinais e sintomas. Mais especificamente, a invenção refere-se a composições e métodos para tratamento e/ou profilaxia de PPP moderada a severa, PPP aguda (in- cluindo nova aparência ou piora de pústulas), PPP crônica, e/ou surtos de PPP em um mamífero com um anticorpo anti-IL -36R ou um frag- mento de ligação ao antígeno dos mesmos do presente invenção. As composições e métodos incluem administrar ao mamífero uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R ou um frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo, em que o anticorpo anti-IL- 36R é administrado com base no regime de dose aqui descrito. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é administrado em uma ou mais doses iniciais administradas subcutaneamente e/ou intravenosamente seguida por uma ou mais doses subsequentes administradas subcuta- neamente e/ou intravenosamente.
[00048] Sem desejar ser ligado por esta teoria, acredita-se que os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos liguem- se a anti-IL-36R e, desse modo, interfiram com a ligação de agonistas de IL-36, e em fazendo isso bloqueiem pelo menos parcialmente a cas- cata de sinalização do IL-36R para mediadores inflamatórios. Os anti- corpos anti-IL36R da presente invenção são descritos na Patente U.S. No. 9.023.995 ou WO 2013/074569, a íntegra dos quais é aqui incorpo- rado por referência.
[00049] Não existe atualmente nenhum fármaco especificamente aprovado para o tratamento de PPP e é notoriamente difícil de tratar. Pacientes geralmente acabam sendo tratados com as opções de trata- mento sistêmico disponíveis atualmente, incluindo retinoides, PUVA,
metotrexato, ciclosporina e corticosteroides tópicos. Infelizmente, as op- ções atuais de tratamento não são eficazes na redução da duração e gravidade da PPP. Portanto, há uma grande necessidade médica não atendida de PPP.
[00050] Com base nas limitações descritas acima, as opções tera- pêuticas atuais não são adequadas para o tratamento ao longo da vida e não fornecem respostas sustentadas na maioria dos pacientes. Por- tanto, há uma grande necessidade de desenvolver (i) um tratamento al- tamente eficaz com rápido início de ação para pacientes com PPP; e (ii) desenvolver um tratamento eficaz de PPP crônica, que evite confiavel- mente a ocorrência de fogaços (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) e seja seguro e tolerável para tratamento vitalício.
[00051] Estudos de ligação genética e funcional demonstraram liga- ção entre a via IL36 e PPP.
[00052] IL36R é um receptor de superfície celular envolvido em res- postas inflamatórias na pele e no intestino. É um novo membro da famí- lia IL1R que forma um complexo heterodimérico com a proteína aces- sória IL1R. O sistema IL36R heterodimérico com ligantes estimulantes (IL36α, IL36β, IL36γ) e inibidores (IL36Ra) compartilha uma série de se- melhanças estruturais e funcionais com outros membros da família IL1 / IL1R, tais como, IL1, IL18 e IL33 (R17-3602). Todos os membros da família IL1 (IL1α, IL1β, IL18, IL36α, IL36β, IL36γ, e IL38) sinalizam por meio de uma proteína receptora cognata única que, após a ligação do ligante, recruta a subunidade IL1RacP comum e ativa as vias da cinase NFkB e MAP em tipos de células positivas para receptor. Nos tecidos da pele humana, o IL36R é expresso em queratinócitos, fibroblastos dér- micos e células mieloides infiltrantes. A ativação de IL36R no tecido da pele induz a produção de mediadores inflamatórios (por exemplo, CCL20, MIP-1β, TNF-α, IL12, IL17, IL23, TGF-β) e modula a expressão de genes de remodelação de tecido (por exemplo, MMPs, TGF-β). Por- tanto, a ligação entre GPP e mutalçies no IL36RN é um tanto análoga ao bem estabelecido início neonatal de osteomielite multifocal estéril, periostite e pustulose causadas pela ausência de antagonista do recep- tor de interleucina-1. Nesse caso, a ausência do antagonista do receptor permite a ação sem oposição da interleucina-1, resultando em inflama- ção sistêmica com risco de vida e envolvimento da pele e ósseo. Essas características clínicas responderam ao tratamento empírico com o an- tagonista do receptor da interleucina-1 recombinante anakinra. I. Definições
[00053] A expressão tal como, “um aspecto” não implica que tal as- pecto seja essencial para a presente invenção ou que tal aspecto se aplique a todas as configurações da tecnologia objeto. Uma descrição relativa a um aspecto pode se aplicar a todas as configurações, ou um ou mais configurações. Um aspecto pode fornecer um ou mais exem- plos da invenção. A frase tal como, "um aspecto" pode referir-se a um ou mais aspectos e vice-versa. A frase tal como, "uma modalidade" não implica que tal modalidade seja essencial para a tecnologia objeto ou que tal modalidade se aplique a todas as configurações da tecnologia objeto. Uma descrição relativa a uma modalidade pode se aplicar a to- das as modalidades, ou um ou mais modalidades. Uma modalidade pode fornecer um ou mais exemplos da invenção.
[00054] O termo “cerca de” geralmente significa um grau aceitável de erro ou variação para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medições. Graus de erro ou variação típicos e exemplares estão dentro de 5% ou dentro de 3% ou dentro de 1% de um determinado valor ou faixa de valores. Por exemplo, a expressão de "cerca de 100" inclui 105 e 95 ou 103 e 97 ou 101 e 99, e todos os valores intermediá- rios (por exemplo, 95,1, 95,2, etc. para a faixa de 95-105; ou 97,1, 97,2, etc. para a faixa de 97-103; 99,1, 99,2, etc. para a faixa de 99-101). As quantidades numéricas fornecidas aqui são aproximadas, a menos que indicado de outra forma, o que significa que o termo “cerca de” pode ser inferido quando não expressamente indicado.
[00055] Tal como aqui utilizado, o termo "formulação farmacêutica" ou "formulação" refere-se ao processo, mas também ao produto de um processo no qual um fármaco ou agente ativo é combinado com subs- tâncias químicas para produzir um medicamento ou produto de fármaco final, a formulação final, portanto, refere-se a produtos medicinais tais como, líquidos, pós ou composições. Portanto, em uma modalidade, uma formulação farmacêutica é uma composição farmacêutica. Uma "composição farmacêutica" refere-se, neste contexto, a uma preparação líquida ou em pó que está em uma forma que permita que a atividade biológica dos ingredientes ativos seja inequivocamente eficaz, e que não contenha componentes adicionais que são significativamente tóxi- cos para os indivídos aos quais a composição seria administrada. Tais composições são estéreis. Um "pó" refere-se a uma composição farma- cêutica secada por congelamento ou liofilizada ou secada por spray lio- filizada para uso parenteral. O pó é reconstituído ou dissolvido tipica- mente em água. A liofilização é um processo de desidratação a baixa temperatura que envolve o congelamento do produto, baixando a pres- são e, em seguida, removendo o gelo por sublimação. A secagem por congelamento resulta em um produto de alta qualidade devido à baixa temperatura utilizada no processamento. Para uma alimentação liofili- zada bem desenvolvida, a forma e o aspecto do produto são mantidos ao longo do tempo e a qualidade do produto reidratado é excelente. A secagem por spray é outro método de produção de um pó seco a partir de um líquido ou suspensão, por meio da secagem rápida com um gás quente e com o objetivo de obter uma distribuição do tamanho de parti- cular consistente.
[00056] Os termos "dose inicial", "doses subsequentes" referem-se à sequência temporal de administração do antagonista de IL-36R.
Desse modo, a “dose inicial” é a dose que é administrada no início do regime de tratamento (também chamada de “dose basal”); as “doses subse- quentes” são as doses que são administradas após a dose inicial.
As doses iniciais subsequentes podem conter a mesma quantidade de an- ticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, mas geralmente podem diferir umas das outras em termos da quanti- dade do anticorpo administrado ou da frequência de administração.
Em certas modalidades, no entanto, a quantidade de anticorpo anti-IL-36R contida nas doses iniciais subsequentes varia uma da outra durante o tratamento.
Em certas modalidades, uma ou mais doses iniciais com- preendem cada qual uma primeira quantidade do anticorpo ou frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo e uma ou mais doses subse- quentes compreendem cada qual uma segunda quantidade do anti- corpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
Em algumas mo- dalidades, a primeira quantidade de anticorpo ou fragmento do mesmo é 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, ou 5x a segunda ou subsequente quanti- dade do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
Em certas modalidades, uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 ou mais) doses iniciais são administradas no início do regime de tratamento como “doses de ataque” ou “doses iniciais” seguidas de doses subsequentes que são administradas com menos frequência (por exemplo, “doses de manutenção”). Por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R pode ser admi- nistrado a um individuo com PPP em uma ou mais doses iniciais (ou doses ataque ou doses iniciais) de cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 600 mg, cerca de 900 mg, ou cerca de 1200 mg seguida de uma ou mais doses subsequentes (ou doses de manutenção) de cerca de 300 mg ou 600 mg.
Em uma modalidade, as referidas uma ou mais doses iniciais e as referidas uma ou mais doses subsequentes incluem cada qual, uma dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R.
[00057] Tal como aqui utilizado, "tampão" refere-se a uma solução tamponada que resiste a mudanças no pH pela ação de seus compo- nentes de conjugado ácido-base. O "pH" aqui se refere à acidez ou ba- sicidade da composição em temperatura ambiente. Os métodos padrão para medir o pH de uma composição são conhecidos pelos versados na técnica. Normalmente, medir o pH consiste em calibrar o instrumento, colocar os eletrodos em uma amostra bem misturada e, em seguida, ler o pH diretamente no medidor de pH. Os tampões exemplares de um presente invenção incluem acetato, citrato, histidina, succinato, fosfato e Tris.
[00058] Conforme usado neste documento, o termo “agente tonicifi- cante” ou “agente de tonicidade” ou “tonicificante” refere-se a substân- cias que fornecem uma pressão osmótica equivalente à do soro no corpo incluindo sais (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio) ou açúcares (por exemplo, sacarose, trealose, sor- bitol, sulfato de magnésio (MgSO4), glicerol, manitol ou dextrose). Além disso, os açúcares presentes na solução atuam como crioprotetores para a proteína, o que permite que a substância de fármaco seja con- gelada sem danos. Isso permite o envio na forma congelada e o arma- zenamento de longo prazo da substância de fármaco antes do envase do produto de fármaco. Os agentes tonicificantes exemplares da pre- sente invenção incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio (sais) e/ou sacarose, trealose, sorbitol, sulfato de magnésio (MgSO4), glicerol, manitol ou dextrose (açúcares).
[00059] Conforme usado neste documento, o termo "estabilizante" ou "agente estabilizante" refere-se a substâncias que contribuem para a estabilidade do ingrediente ativo uma formulação farmacêutica. Os agentes estabilizantes exemplares da presente invenção incluem argi- nina, histidina, glicina, cisteína, prolina, metionina, lisina, ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00060] Conforme usado neste documento, o termo "tensoativo" se refere a substâncias que tendem a reduzir a tensão superficial de um líquido no qual estão dissolvidos. Os tensoativos exemplares da pre- sente invenção incluem poloxâmero 188, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80.
[00061] Os termos, "anticorpo", "anticorpo anti-IL-36R", "anticorpo anti-IL-36R humanizado", "anticorpo epítopo anti-IL-36R humanizado", e "anticorpo epítopo anti-IL-36R humanizado variante" abrange especi- ficamente anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos monoclonais de tamanho natural), anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), com modificações menores tais como, truncamento N- e/ou C-terminal, e fragmentos de anticorpo tais como, domínios variáveis e outras porções de anticorpos que exibem uma atividade biológica desejada, por exemplo, ligação a IL-36R.
[00062] O termo "anticorpo monoclonal" (mAb) refere-se a um anti- corpo que é altamente específico, sendo direcionado contra um único determinante antigênico, um "epítopo". Portanto, o modificador "mono- clonal" é indicativo de um epítopo idêntico e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método específico. Deve ser entendido que o tratamento monoclonal pode ser realizado por qualquer técnica ou método de método conhecida na técnica; incluindo por exemplo, o método de hibridoma (Kohler et al., 1975, Nature 256: 495), ou métodos de DNA recombinante conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Pat. dos EUA No. 4.816.567), ou métodos de isolamento de monoclonal recombinantemente produzido usando bibliotecas de anti- corpos de fago, usando técnicas descritas em Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628, e Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597.
[00063] O termo "monômero" refere-se a uma forma homogênea de um anticorpo. Por exemplo, para um anticorpo de tamanho natural, mo- nômero significa um anticorpo monomérico com duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas.
[00064] Os anticorpos quiméricos consistem nas regiões variáveis da cadeia leve e pesada de um anticorpo de uma espécie (por exemplo, um mamífero não humano, como um camundongo) e as regiões cons- tantes da cadeia leve e pesada de outra espécie (por exemplo, humano) de anticorpo e pode ser obtido ligando as sequências de DNA que codi- ficam as regiões variáveis do anticorpo da primeira espécie (por exem- plo, camundongo) às sequências de DNA para as regiões constantes do anticorpo da segunda espécie (por exemplo, humano) e transfor- mando um hospedeiro com um vetor de expressão contendo as sequên- cias ligadas para permitir que ele produza um anticorpo quimérico. Al- ternativamente, o anticorpo quimérico também pode ser aquele em que uma ou mais regiões ou domínios da cadeia pesada e / ou leve são idênticas, homólogas a, ou uma variante da sequência correspondente em um anticorpo monoclonal de outra classe de imunoglobulina ou isó- tipo, ou a partir de uma sequência de consenso ou de linha germinativa. Os anticorpos quiméricos pode incluir fragmentos de tais anticorpos, contanto que o fragmento de anticorpo exiba a atividade biológica dese- jada de seu anticorpo parental, por exemplo, ligando-se ao mesmo epí- topo (ver, por exemplo, Patente US 4.816.567; e Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855).
[00065] Os termos, "fragmento de anticorpo", "fragmento de anti- corpo anti-IL-36R", "fragmento de anticorpo de epítopo anti-IL-36R", "fragmento de anticorpo anti-IL-36R humanizado", " fragmento de anti- corpo de epítopo anti-IL-36R humanizado", "fragmento de anticorpo de epítopo anti-IL-36R humanizado variante" referem-se a uma porção de um anticorpo anti-IL-36R de tamanho natural, em que uma região vari- ável ou uma capacidade funcional é retida, por exemplo, ligação do epí- topo IL-36R específico. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem, mas não estão limitados a, um fragmento Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, scFv e scFv-Fc, um diacorpo, um anticorpo linear, um anticorpo de cadeia única, um minicorpo, um diacorpo formado a partir de fragmentos de anticorpo e anticorpos multiespecífico formado a partir de fragmentos de anticorpo.
[00066] O termo "administração intravenosa" refere-se à introdução de um agente na veia de um animal ou paciente humano durante um período de tempo que pode ser de alguns segundos a mais de aproxi- madamente 15 minutos. Para infusão intravenosa, o período de admi- nistração é geralmente entre aproximadamente 30 a 90 minutos.
[00067] O termo "Bolus intravenoso" ou "injeção intravenosa" refere- se à administração do fármaco na veia de um animal ou humano de forma que o organismo receba o fármaco em aproximadamente 15 mi- nutos ou menos, geralmente 5 minutos ou menos.
[00068] O termo "administração subcutânea" refere-se à introdução de um agente sob a pele de um animal ou paciente humano, de prefe- rência dentro de uma bolsa entre a pele e o tecido subjacente, por ad- ministração relativamente lenta e sustentada a partir de um receptáculo de fármaco. Beliscar ou puxar a pele para cima e para longe do tecido subjacente pode criar a bolsa.
[00069] O termo "infusão subcutânea" refere-se à introdução de um fármaco sob a pele de um animal ou paciente humano, preferivelmente dentro de uma bolsa entre a pele e o tecido subjacente, por administra- ção relativamente lenta e sustentada a partir de um receptáculo de fár- maco por um período de tempo incluindo, mas não limitado a, 30 minu- tos ou menos, ou 90 minutos ou menos. Opcionalmente, a infusão pode ser feita por implante subcutaneo de uma bomba de liberação de fár- maco implantada sob a pele do animal ou paciente humano, em que a bomba libera uma quantidade predeterminada de fármaco por um perí- odo de tempo predeterminado, tais como, 30 minutos, 90 minutos, ou um período de tempo que abrange a duração do regime de tratamento.
[00070] O termo "bolus subcutâneo" refere-se à administração do fár- maco sob a pele de um animal ou paciente humano, em que a adminis- tração do fármaco em bolus é inferior a aproximadamente 15 minutos; em outro aspecto, menos de 5 minutos, e ainda em outro aspecto, me- nos de 60 segundos. Ainda em outro aspecto, a administração é dentro de uma bolsa entre a pele e o tecido subjacente, onde a bolsa pode ser criada beliscando ou puxando a pele para longe do tecido subjacente.
[00071] O termo "mamífero" para os propósitos de tratamento refere- se a qualquer animal classificado como mamífero, incluindo humanos, animais domesticados e de animais de fazenda, e animais de zoológico, esportes, ou animais de estimação, tais como, cães, cavalos, gatos, va- cas e similares. Preferivelmente, o mamífero é humano.
[00072] Os termos "tratamento" e "terapia" e similares, como aqui usados, são destinados a incluir medidas terapêuticas, bem como pro- filáticas, ou supressivas para uma doença ou distúrbio que conduza a qualquer efeito benéfico ou clinicamente desejável, incluindo mas não limitado ao alívio ou abrandamento de um ou mais sintomas, regressão, retardo ou cessação da progressão da doença ou distúrbio. Desse modo, por exemplo, o termo tratamento inclui a administração de um agente antes ou após o aparecimento de um sintoma de uma doença ou distúrbio, desse modo prevenindo, ou removendo, a remoção de um ou mais sinais da doença ou distúrbio. Como outro exemplo, o termo inclui a administração de um agente após a manifestação clínica da do- ença para combater os sintomas da doença. Além disso, a administra- ção de um agente após o início e após os sintomas clínicos se desen- volverem em que a administração afeta os parâmetros clínicos da do- ença ou distúrbio, tais como, o grau de lesão ao tecido ou a quantidade ou extensão da metástase, se ou não o tratamento leve à melhora da doença, compreende "tratamento" ou "terapia" como aqui utilizado. Além disso, desde que as composições da invenção, isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico, aliviem ou melhorem pelo menos um sintoma de um distúrbio sendo tratado quando compa- rado a esse sintoma na ausência do uso da composição de anticorpo anti-IL-36R humanizado, o resultado deve ser considerado um trata- mento eficaz da doença de base, independentemente de todos os sin- tomas da doença serem aliviados ou não.
[00073] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é utilizada para se referir a uma quantidade de um agente ativo que alivia ou me- lhora um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Em outro as- pecto, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma concen- tração sérica alvo que se mostrou eficaz em, por exemplo, retardar a progressão da doença. A eficácia pode ser medida de maneiras con- vencionais, dependendo da condição a ser tratada.
[00074] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" é usado para se referir a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para atingir o resultado profilático desejado. Nor- malmente, uma dose profilática é usada em necessidade antes do início de um surto de PPP e/ou antes do início dos sintomas de PPP tais como, para prevenir ou inibir a ocorrência de surtos agudos. Em uma modali- dade, uma dose subcutânea conforme aqui contemplada é uma dose profilática que é usada em um paciente com PPP aguda (incluindo novo aparecimento ou piora de pústulas), após a dose inicial ou de indução, para prevenir uma possível recorrência dos surtos de PPP no paciente.
[00075] O termo "bula" é utilizado para se referir a instruções habitu- almente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, administração, con- tra-indicações e/ou advertências relativas ao uso de tais produtos tera- pêuticos. II. Anticorpos
[00076] Os anticorpos anti-IL36R da presente invenção são descritos na Patente U.S. No. 9.023.995 ou WO 2013/074569, a íntegra de cada um dos quais é aqui incorporada por referência.
[00077] Em um aspecto, anticorpos anti-IL-36R são descritos e di- vulgados aqui, em particular anticorpos anti-IL-36R humanizados, e composições e artigos de fabricação compreendendo um ou mais anti- corpos anti-IL-36R, em particular um ou mais anticorpos anti-IL-36R hu- manizado de um presente invenção. Também são descritos agentes de ligação que incluem um fragmento de ligação ao antígeno de um anti- corpo anti-IL-36, em particular um anticorpo anti-IL-36R humanizado. Modo de ação
[00078] Um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção é um anti- corpo IgG1 monoclonal antagonista humanizado que bloqueia a sinali- zação de IL36R humano. A ligação de um anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção a IL36R é antecipada para prevenir a ativação subse- quente de IL36R por ligantes cognatos (IL36 α, β e γ) e ativação a ju- sante de vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas com o objetivo reduzir a inflamação mediada por células epiteliais / fibroblastos / células imunes e interromper a resposta inflamatória que impulsiona a produção de ci- tocinas patogênicas na psoríase pustular palmoplantar (PPP). Con- forme fornecido neste documento, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção foi testado e provado ser eficaz no tratamento de pacientes com PPP, uma doença inflamatória cutânea grave causada pela ativi- dade descontrolada de IL36.
[00079] IL-36R é também conhecido como IL-1RL2 e IL-1Rrp2. Foi relatado que os ligantes agonísticos de IL-36 (α, β, ou γ) iniciam a cas- cata de sinalização ao envolver o receptor de IL-36, que então forma um heterodímero com a proteína acessória receptora de IL-1 (IL-1RAcP). Os ligantes antagonistas de IL-36 (IL-36RA/IL1F5, IL-38/ILF10) inibem a cascata de sinalização.
[00080] Regiões variáveis e CDRs de anticorpos representativos da presente invenção são descritos abaixo: Sequências de Anticorpo de Camundongo Anti-IL-36R
[00081] Regiões variáveis e CDRs de anticorpos indutores de ca- mundongo representativos da presente invenção (indutores de camun- dongo) são mostradas abaixo: Sequências de Aminoácido de Região Variável de Cadeia Leve (VK) >33D10B12vK Proteína (anticorpo 33D10) QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQKKPGSSPKLWVYSTSNLASGV- PVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQHHRSPVTFGSGTKLEMK (SEQ ID NO: 1) >172C8B12 vK proteína (anticorpo 172C8) DIQMTQSPASQSASLGESVTFTCLASQTIGTWLAWYQQRPGKSPQLLIYAATSLADGVPS- RFSGSGSGTQFSFNIRSLQAEDFASYYCQQVYTTPLTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 2) >67E7E8 vK proteína (anticorpo 67E7) DIQMTQSPASQSASLGESVTFTCLASQTIGTWLGWYQQKPGKSPQLLIYRSTTLADGVPS- RFSGSGSGTKFSFKISSLQAADFASYYCQQLYSAPYTFGGGTKLEIR (SEQ ID NO: 3) >78C8D1 vK Proteína (anticorpo 78C8) DVLLTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPKLLIYKVSN- RFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 4) >81A1D1 vK Proteína (anticorpo 81A1) DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIYKYLNWYQQKPDGTLKLLIYYTSGLHSGVPS- RFSGSGSGTDFSLTISNLEPEDIATYFCQQDSKFPWTFGGDTKLEIK (SEQ ID NO: 5) >81B4E11 vK Proteína (anticorpo 81B4) QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGSSPKLWIYRTSNLASGV- PGRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 6) >73C5C10 vK proteína (anticorpo 73C5) DIVMTQSQKFLSTSVGVRVSVTCKASQDVGTNVLWYQQKIGQSPKPLIYSASYRHSGVP- DRFTGSGSGTDFTLIISNVQSEDLAEYFCQQYSRYPLTFGPGTKLELK (SEQ ID NO: 7) >73F6F8 vK proteína (anticorpo 73F6) DIVMTQSQKFLSTSVGVRVSVTCKASQDVGTNVLWYQQKIGQSPKALIYSASYRHSGVP- DRFTGSGSGTDFTLIITNVQSEDLAEYFCQQYSRYPLTFGPGTKLELK (SEQ ID NO: 8) >76E10E8 vK proteína (anticorpo 76E10) DIVMTQSQKFMSATVGGRVNITCKASQNVGRAVAWYQQKPGQSPKLLTHSASNRYTGVP- DRFTGSGSGTDFTLTITNMQSEDLADYFCQQYSSYPLTFGAGTKLDLK (SEQ ID NO: 9) >89A12B8 vK proteína (anticorpo 89A12) DIQMTQSPASQSASLGESVTFSCLASQTIGTWLGWYQQKPGKSPQLLIYRATSLADGVPS- RFSGSGSGTNFSFKISSLQAEDLASYYCQQLYSGPYTFGGGTKLEIR (SEQ ID NO: 10)
Sequências de Aminoácido de Região Variável de Cadeia Pesada (VH) >33D10B12vH Proteína (anticorpo 33D10) QVQLQQSGTELLKPGASVKLSCKASGNTVTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIL- PSTGRTNYNENFKGKAMLTVDKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCTIVYFGNPWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 11) >172C8B12 vH proteína (anticorpo 172C8) EVQLQQSGPELVKPGASVKLSCKASGYTFTDNYMNWVRQSHGKSLEWIGRVNPSNGDTKYN- QNFKGKATLTVDKSLSTAYMQLNGLTSEDSAVYYCGRTKNFYSSYSYDDAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 12) >67E7E8 vH proteína (anticorpo 67E7)
EVQLQQSGAEFVRPGASVKFSCTASGFNIKDDYIHWVRQRPEQGLEWVGRIDPANGNTKYAPKFQDKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCAKSFPN NYYSYDDAFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 13) >78C8D1 vH Proteína (anticorpo 78C8)
QVQLKESGPVLVAPSQSLSITCTVSGFSLTKFGVHWIRQTPGKGLEWLGVIWAGGPTNYNSALMSRLTISKDISQSQVFLRIDSLQTDDTAMYYCAKQIYYSTL VDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 14) >81A1D1 vH Proteína (anticorpo 81A1)
QVQLKESGPGLVAPSQSLFITCTVSGFSLSSYEINWVRQVPGKGLEWLGVIWTGITTNYNSALISRLSISKDNSKSLVFLKMNSLQTDDTAIYYCARGTGTGFY YAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 15) >81B4E11 vH Proteína (anticorpo 81B4)
QVQLQQPGADFVRPGASMRLSCKASGYSFTSSWIHWVKQRPGQGLEWIGEINPGNVRTNYNENFRNKATLTVDKSSTTAYMQLRSLTSADSAVYYCTVVF YGEPYFPYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16) >73C5C10 vH Proteína (anticorpo 73C5)
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYAVHWVRQFPGKGLEWLGVIWSDGSTDFNAPFKSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQIDDTAIYYCARKGGYS GSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 17) >73F6F8 vH proteína (anticorpo 73F6)
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYAVHWVRQFPGKGLEWLGVIWSDGSTDYNAPFKSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQTDDTAIYYCARKGGYS GSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 18) >76E10E8 vH proteína (anticorpo 76E10)
QVQLKESGPVLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWPVGSTNYNSALMSRLSIHKDNSKSQVFLRMNSLQTDDTAIYYCAKMDWD DFFDYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO: 19) >89A12B8 vH Proteína (anticorpo 89A12)
EVQLQQSGAELVRPGASVRLSCTASGFNIKDDYIHWVRQRPKQGLEWLGRIDPANGNTKYDPRFQDKATITADTSSNTAYLHLSSLTSEDTAVYYCAKSFPD NYYSYDDAFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20) Sequências de Aminoácido CDR-1 de Cadeia Leve (L-CDR1) >33D10G1 L-CDR1 TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 21) >172C8B12 L-CDR1
LASQTIGTWLA (SEQ ID NO: 22)
>67E7E8 L-CDR1 LASQTIGTWLG (SEQ ID NO: 23)
>78C8D1 L-CDR1 RSSQNIVHSNGNTYLQ (SEQ ID NO: 24)
>81A1D1 L-CDR1 RASQDIYKYLN (SEQ ID NO: 25)
>81B4E11 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26)
>73C5C10 L-CDR1 KASQDVGTNVL (SEQ ID NO: 27)
>73F6F8 L-CDR1 KASQDVGTNVL (SEQ ID NO: 27)
>76E10E8 L-CDR1 KASQNVGRAVA (SEQ ID NO: 28)
>89A12B8 L-CDR1 LASQTIGTWLG (SEQ ID NO: 29)
Sequências de Aminoácido CDR-2 de Cadeia Leve (L-CDR2) >33D10B12 L-CDR2 STSNLAS (SEQ ID NO: 30)
>172C8B12 L-CDR2 AATSLAD ( SEQ ID NO: 31)
>67E7E8 L-CDR2 RSTTLAD (SEQ ID NO: 32)
>78C8D1 L-CDR2 KVSNRFS (SEQ ID NO: 33)
>81A1D1 L-CDR2 YTSGLHS (SEQ ID NO: 34)
>81B4E11 L-CDR2 RTSNLAS (SEQ ID NO: 35)
>73C5C10 L-CDR2 SASYRHS (SEQ ID NO: 36)
>73F6F8 L-CDR2 SASYRHS (SEQ ID NO: 36)
>76E10E8 L-CDR2 SASNRYT (SEQ ID NO: 37)
>89A12B8 L-CDR2 RATSLAD (SEQ ID NO: 38)
Sequências de Aminoácido CDR-3 de Cadeia Leve (L-CDR3)
>33D10B12 L-CDR3 HQHHRSPVT (SEQ ID NO: 39)
>172C8B12 L-CDR3 QQVYTTPLT (SEQ ID NO: 40)
>67E7E8 L-CDR3 QQLYSAPYT (SEQ ID NO: 41)
>78C8D1 L-CDR3 FQGSHVPFT (SEQ ID NO: 42)
>81A1D1 L-CDR3 QQDSKFPWT (SEQ ID NO: 43)
>81B4E11 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44) >73C5C10 L-CDR3 QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 45)
>73F6F8 L-CDR3 QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 45)
>76E10E8 L-CDR3 QQYSSYPLT (SEQ ID NO: 46)
>89A12B8 L-CDR3 QQLYSGPYT (SEQ ID NO: 47)
Sequências de Aminoácido CDR-1 de Cadeia Pesada (H-CDR1) >33D10B12 H-CDR1 GNTVTSYWMH (SEQ ID NO: 48)
>172C8B12 H-CDR1 GYTFTDNYMN (SEQ ID NO: 49)
>67E7E8 H-CDR1 GFNIKDDYIH (SEQ ID NO: 50)
>78C8D1 H-CDR1 GFSLTKFGVH (SEQ ID NO: 51)
>81A1D1 H-CDR1 GFSLSSYEIN (SEQ ID NO: 52)
>81B4E11 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>73C5C10 H-CDR1 GFSLTNYAVH (SEQ ID NO: 54)
>73F6F8 H-CDR1 GFSLTNYAVH (SEQ ID NO: 54)
>76E10E8 H-CDR1 GFSLTNYGVH (SEQ ID NO: 55)
>89A12B8 H-CDR1 GFNIKDDYIH (SEQ ID NO: 56)
Sequências de Aminoácido CDR-2 de Cadeia Pesada (H-CDR2) >33D10B12 H-CDR2 EILPSTGRTNYNENFKG (SEQ ID NO: 57)
>172C8B12 H-CDR2 RVNPSNGDTKYNQNFKG (SEQ ID NO: 58)
>67E7E8 H-CDR2 RIDPANGNTKYAPKFQD (SEQ ID NO: 59)
>78C8D1 H-CDR2 VIWAGGPTNYNSALMS (SEQ ID NO: 60)
>81A1D1 H-CDR2 VIWTGITTNYNSALIS (SEQ ID NO: 61) >81B4E11 H-CDR2 EINPGNVRTNYNENF (SEQ ID NO: 62)
>73C5C10 H-CDR2 VIWSDGSTDFNAPFKS (SEQ ID NO: 63)
>73F6F8 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
>76E10E8 H-CDR2 VIWPVGSTNYNSALMS (SEQ ID NO: 65)
>89A12B8 H-CDR2
RIDPANGNTKYDPRFQD (SEQ ID NO: 66)
Sequências de Aminoácido CDR-3 de Cadeia Pesada (H-CDR3) >33D10B12 H-CDR3 VYFGNPWFAY (SEQ ID NO: 67)
>172C8B12 H-CDR3 TKNFYSSYSYDDAMDY (SEQ ID NO: 68)
>67E7E8 H-CDR3 SFPNNYYSYDDAFAY (SEQ ID NO: 69)
>78C8D1 H-CDR3 QIYYSTLVDY (SEQ ID NO: 70)
>81A1D1 H-CDR3 GTGTGFYYAMDY (SEQ ID NO: 71)
>81B4E11 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>73C5C10 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73)
>73F6F8 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73)
>76E10E8 H-CDR3 MDWDDFFDY (SEQ ID NO: 74)
>89A12B8 H-CDR3 SFPDNYYSYDDAFAY (SEQ ID NO: 75) Sequências CDR de Camundongo Anti-IL-36R Um sumário das sequências CDR dos anticorpos de camundongo indu- tores é mostrado abaixo: Anticorpo Sequências de H-CDR Sequências de L-CDR 33D10 GNTVTSYWMH (H-CDR1) SEQ ID No: 48 TASSSVSSSYLH (L-CDR1) SEQ ID No: 21
EILPSTGRTNYNENFKG (H-CDR2) SEQ ID No: 57 STSNLAS (L-CDR2) SEQ ID No: 30
VYFGNPWFAY (H-CDR3) SEQ ID No: 67 HQHHRSPVT (L-CDR3) SEQ ID No: 39
172C8 GYTFTDNYMN (H-CDR1) SEQ ID No: 49 LASQTIGTWLA (L-CDR1) SEQ ID No: 22
RVNPSNGDTKYNQNFKG (H-CDR2) SEQ ID No: AATSLAD (L-CDR2) SEQ ID No: 31 58 QQVYTTPLT (L-CDR3) SEQ ID No: 40 TKNFYSSYSYDDAMDY (H-CDR3) SEQ ID No: 68 67E7 GFNIKDDYIH (H-CDR1) SEQ ID No: 50 LASQTIGTWLG (L-CDR1) SEQ ID No: 23
RIDPANGNTKYAPKFQD (H-CDR2) SEQ ID No: 59 RSTTLAD (L-CDR2) SEQ ID No: 32
SFPNNYYSYDDAFAY (H-CDR3) SEQ ID No: 69 QQLYSAPYT (L-CDR3) SEQ ID No: 41
78C8 GFSLTKFGVH (H-CDR1) SEQ ID No: 51 RSSQNIVHSNGNTYLQ (L-CDR1) SEQ ID No: 24
VIWAGGPTNYNSALMS (H-CDR2) SEQ ID No: 60 KVSNRFS (L-CDR2) SEQ ID No: 33
QIYYSTLVDY (H-CDR3) SEQ ID No: 70 FQGSHVPFT (L-CDR3) SEQ ID No: 42
81A1 GFSLSSYEIN (H-CDR1) SEQ ID No: 52 RASQDIYKYLN (L-CDR1) SEQ ID No: 25 YTSGLHS (L-CDR2) SEQ ID No: 34 VIWTGITTNYNSALIS (H-CDR2) SEQ ID No: 61 QQDSKFPWT (L-CDR3) SEQ ID No: 43
GTGTGFYYAMDY (H-CDR3) SEQ ID No: 71 81B4 GYSFTSSWIH (H-CDR1) SEQ ID No: 53 TASSSVSSSYFH (L-CDR1) SEQ ID No: 26 RTSNLAS (L-CDR2) SEQ ID No: 35 EINPGNVRTNYNENF (H-CDR2) SEQ ID No: 62 HQFHRSPLT (L-CDR3) SEQ ID No: 44
VFYGEPYFPY (H-CDR3) SEQ ID No: 72 73C5 GFSLTNYAVH (H-CDR1) SEQ ID No: 54 KASQDVGTNVL (L-CDR1) SEQ ID No: 27
VIWSDGSTDFNAPFKS (H-CDR2) SEQ ID No: 63 SASYRHS (L-CDR2) SEQ ID No: 36
KGGYSGSWFAY (H-CDR3) SEQ ID No: 73 QQYSRYPLT (L-CDR3) SEQ ID No: 45
73F6 GFSLTNYAVH (H-CDR1) SEQ ID No: 54 KASQDVGTNVL (L-CDR1) SEQ ID No:27
VIWSDGSTDYNAPFKS (H-CDR2) SEQ ID No: 64 SASYRHS (L-CDR2) SEQ ID No: 36
KGGYSGSWFAY (H-CDR3) SEQ ID No: 73 QQYSRYPLT (L-CDR3) SEQ ID No: 45
76E10 GFSLTNYGVH (H-CDR1) SEQ ID No: 55 KASQNVGRAVA (L-CDR1) SEQ ID No: 28
VIWPVGSTNYNSALMS (H-CDR2) SEQ ID No: 65 SASNRYT (L-CDR2) SEQ ID No: 37
MDWDDFFDY (H-CDR3) SEQ ID No: 74 QQYSSYPLT (L-CDR3) SEQ ID No: 46
89A12 GFNIKDDYIH (H-CDR1) SEQ ID No: 56 LASQTIGTWLG (L-CDR1) SEQ ID No: 29 RIDPANGNTKYDPRFQD (H-CDR2) SEQ ID No: 66 RATSLAD (L-CDR2) SEQ ID No: 38 QQLYSGPYT (L-CDR3) SEQ ID No: 47 SFPDNYYSYDDAFAY (H-CDR3) SEQ ID No: 75 Sequências de Anticorpo Humanizado Anti-IL-36R
[00082] Sequências estruturais humanas foram selecionadas para os indutores de camundongo com base na homologia estrutural, estrutura de CDR, resíduos canônicos conservados, resíduos de empacotamento de interface conservados e outros parâmetros para produzir regiões va- riáveis humanizadas (veja Exemplo 5).
[00083] Regiões variáveis humanizadas representativas derivadas de anticorpos 81B4 e 73C5 são mostradas abaixo. Sequências de Aminoácido de Região Variável de Cadeia Leve (VK) >81B4vK32_3 vK proteína EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSTLASGIP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 76) >81B4vK32_105 vK proteína EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSILASGVP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 77) >81B4vK32_116 vK proteína EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 78) >81B4vK32_127 vK proteína EIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSRLASGVP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 79) >81B4vK32_138 vK proteína QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 80) >81B4vK32_140 vK proteína QIVLTQSPGTLSLSPGERVTMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSQLASGIP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 81) >81B4vK32_141 vK proteína QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSKLASGVP- DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 82) >81B4vK32_147 vK proteína EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSHLAS- GIPGRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAAVYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 83) >73C5vK39_2 vK proteína
EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP- DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAEYFCQQYSRYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 84)
>73C5vK39_7 vK proteína
EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP- DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSRYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 85)
>73C5vK39_15 vK proteína
EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIPAR- FSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAEYYCQQYSRYPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 86)
Sequências de Aminoácido de Região Variável de Cadeia Pesada (VH) >81B4vH33_49 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEINPGN- VRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 87)
>81B4vH33_85T vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGN- VRTNYNENFRNRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 88)
>81B4vH33_90 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVKQAPGQGLEWMGEINPGN- VRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 89)
>81B4vH33_93 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWMGEINPGN- VRTNYNENFRNRATLTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 90)
>81B4vH50_22 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWMGEIL- PGVVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 91)
>81B4vH50_30 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGA- VRTNYNENFRNRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 92)
>81B4vH51_13 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEIN- PGLVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 93)
>81B4vH51_15 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEINPGA- VRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 94)
>81B4vH52_83 vH Proteína
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEIN- PGSVRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 95)
>73C5vH46_4 vH Proteína
QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD- GSTDYNAPFKSRVTINKDTSKSQVSFKMSSVQAADTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 96)
>73C5vH46_19 vH Proteína
QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD- GSTDYNAPFKSRVTISKDTSKNQVSLKMNSLTTDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 97) >73C5vH46_40 vH Proteína QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD- GSTDYNAPFKSRVTISKDNSKSQVSLKMNSVTVADTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 98) >73C5vH47_65 vH Proteína QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWVRQPPGKGLEWIGVIWSD- GSTDYNAPFKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTVDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 99) >73C5vH47_77 vH Proteína QVQLQESGPGLVAPSETLSLTCTVSGFSLTDYAVHWIRQFPGKGLEWIGVIWSD- GSTDFNAPFKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTTDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 100) >73C5vH58_91 vH Proteína QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD- GSTDYNAPFKSRVTISKDNSKSQVSFKMSSVTADDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 101)
[00084] As sequências de CDR das regiões variáveis humanizadas derivadas de anticorpos 81B4 e 73C5 mostrados acima são retratadas abaixo. Sequências de Aminoácido L-CDR1 >81B4vK32_3 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_105 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_116 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_127 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_138 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_140 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26)
>81B4vK32_141 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >81B4vK32_147 L-CDR1 TASSSVSSSYFH (SEQ ID NO: 26) >73C5vK39_2 L-CDR1 KASQDVGTNVL (SEQ ID NO: 27) >73C5vK39_7 L-CDR1 KASQDVGTNVL (SEQ ID NO: 27) >73C5vK39_15 L-CDR1 KASQDVGTNVL (SEQ ID NO: 27) Sequências de Aminoácido L-CDR2 >81B4vK32_3 L-CDR2 (SEQ ID 102)
RTSTLAS >81B4vK32_105 L-CDR2 (SEQ ID 103)
RTSILAS >81B4vK32_116 L-CDR2 (SEQ ID 104)
RTSRLAS >81B4vK32_127 L-CDR2 (SEQ ID 104)
RTSRLAS >81B4vK32_138 L-CDR2 (SEQ ID 104)
RTSRLAS
>81B4vK32_140 L-CDR2 (SEQ ID 105)
RTSQLAS >81B4vK32_141 L-CDR2 (SEQ ID 106)
RTSKLAS >81B4vK32_147 L-CDR2 (SEQ ID 140)
RTSHLAS >73C5vK39_2 L-CDR2 SASYRHS (SEQ ID NO: 36) >73C5vK39_7 L-CDR2 SASYRHS (SEQ ID NO: 36) >73C5vK39_15 L-CDR2 SASYRHS (SEQ ID NO: 36) Sequências de Aminoácido L-CDR3 >81B4vK32_3 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44) >81B4vK32_105 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44) >81B4vK32_116 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44) >81B4vK32_127 L-CDR3
HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44)
>81B4vK32_138 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44)
>81B4vK32_140 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44)
>81B4vK32_141 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44)
>81B4vK32_147 L-CDR3 HQFHRSPLT (SEQ ID NO: 44)
>73C5vK39_2 L-CDR3 QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 45)
>73C5vK39_7 L-CDR3 QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 45) >73C5vK39_15 L-CDR3 QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 45)
Sequências de Aminoácido H-CDR1 >81B4vH33_49 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH33_85T H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH33_90 H-CDR1
GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53) >81B4vH33_93 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH50_22 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH50_30 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH51_13 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH51_15 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53)
>81B4vH52_83 H-CDR1 GYSFTSSWIH (SEQ ID NO: 53) >73C5vH46_4 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
>73C5vH46_19 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
>73C5vH46_40 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
>73C5vH47_65 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
>73C5vH47_77 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
>73C5vH58_91 H-CDR1 GFSLTDYAVH (SEQ ID NO: 107)
H-CDR1 SSWIH (SEQ ID NO: 141)
Sequências de Aminoácido H-CDR2 >81B4vH33_49 H-CDR2 EINPGNVRTNYNENF (SEQ ID NO: 62)
>81B4vH33_85T H-CDR2 EINPGNVRTNYNENF (SEQ ID NO: 62)
>81B4vH33_90 H-CDR2 EINPGNVRTNYNENF (SEQ ID NO: 62)
>81B4vH33_93 H-CDR2 EINPGNVRTNYNENF (SEQ ID NO: 62)
>81B4vH50_22 H-CDR2 EILPGVVRTNYNENF (SEQ ID NO: 108)
>81B4vH50_30 H-CDR2 EINPGAVRTNYNENF (SEQ ID NO: 109)
>81B4vH51_13 H-CDR2
EINPGLVRTNYNENF (SEQ ID NO: 110) >81B4vH51_15 H-CDR2 EINPGAVRTNYNENF (SEQ ID NO: 109)
>81B4vH52_83 H-CDR2 EINPGSVRTNYNENF (SEQ ID NO: 111)
>73C5vH46_4 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
>73C5vH46_19 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
>73C5vH46_40 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
>73C5vH47_65 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
>73C5vH47_77 H-CDR2 VIWSDGSTDFNAPFKS (SEQ ID NO: 63)
>73C5vH58_91 H-CDR2 VIWSDGSTDYNAPFKS (SEQ ID NO: 64)
H-CDR2 EINPGNVRTNYNENFRN (SEQ ID NO: 142)
Sequências de Aminoácido H-CDR3
>81B4vH33_49 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH33_85T H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH33_90 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH33_93 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH50_22 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH50_30 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72) >81B4vH51_13 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH51_15 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>81B4vH52_83 H-CDR3 VFYGEPYFPY (SEQ ID NO: 72)
>73C5vH46_4 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73)
>73C5vH46_19 H-CDR3
KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73) >73C5vH46_40 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73) >73C5vH47_65 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73) >73C5vH47_77 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73) >73C5vH58_91 H-CDR3 KGGYSGSWFAY (SEQ ID NO: 73)
[00085] Em um aspecto, uma região variável da presente invenção é ligada a uma região constante. Por exemplo, uma região variável da presente invenção é ligada a uma região constante mostrada abaixo para formar uma cadeia pesada ou uma cadeia leve de um anticorpo. Região constante de cadeia pesada ligada a jusante de uma região pesada variável humanizada: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA-
VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS-
KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 112) Região constante de cadeia leve ligada a jusante de uma região leve variável humanizada: RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE- QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:113)
[00086] Sequências de cadeia pesada e cadeia leve representativas da presente invenção são mostradas abaixo (regiões variáveis humani- zadas derivadas de anticorpos 81B4 e 73C5 ligadas a regiões constan- tes). Sequências de Aminoácido de Cadeia Leve >81B4vK32_3 Cadeia leve EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSTLASGIP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 114) >81B4vK32_105 Cadeia leve EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSILASGVP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 115)
>81B4vK32_116 Cadeia leve EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 116) >81B4vK32_127 Cadeia leve EIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSRLASGVP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 117) >81B4vK32_138 Cadeia leve QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 118) >81B4vK32_140 Cadeia leve QIVLTQSPGTLSLSPGERVTMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSQLASGIP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 119) >81B4vK32_141 Cadeia leve QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSKLASGVP-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 120) >81B4vK32_147 Cadeia leve EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYFHWYQQKPGQAPRLLIYRTSHLAS-
GIPGRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAAVYYCHQFHRSPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 121) >73C5vK39_2 Cadeia leve EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP-
DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAEYFCQQYSRYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 122) >73C5vK39_7 Cadeia leve EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP-
DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSRYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQE SVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 123) >73C5vK39_15 Cadeia leve EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCKASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIPAR-
FSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAEYYCQQYSRYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 124) Sequências de Aminoácido de Cadeia Pesada >81B4vH33_49 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEINPGN-
VRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 125) >81B4vH33_85T Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGN-
VRTNYNENFRNRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 126) >81B4vH33_90 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVKQAPGQGLEWMGEINPGN-
VRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 127) >81B4vH33_93 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWMGEINPGN-
VRTNYNENFRNRATLTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 128) >81B4vH50_22 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWMGEIL-
PGVVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 129) >81B4vH50_30 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGA-
VRTNYNENFRNRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 130) >81B4vH51_13 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEIN-
PGLVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 131) >81B4vH51_15 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEINPGA-
VRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 132) >81B4vH52_83 Cadeia Pesada QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVRQAPGQGLEWIGEIN-
PGSVRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 133)
>73C5vH46_4 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDYNAPFKSRVTINKDTSKSQVSFKMSSVQAADTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 134) >73C5vH46_19 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDYNAPFKSRVTISKDTSKNQVSLKMNSLTTDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 135) >73C5vH46_40 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDYNAPFKSRVTISKDNSKSQVSLKMNSVTVADTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 136) >73C5vH47_65 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWVRQPPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDYNAPFKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTVDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 137) >73C5vH47_77 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVAPSETLSLTCTVSGFSLTDYAVHWIRQFPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDFNAPFKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTTDDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 138) >73C5vH58_91 Cadeia Pesada QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYAVHWIRQPPGKGLEWIGVIWSD-
GSTDYNAPFKSRVTISKDNSKSQVSFKMSSVTADDTAVYYCARKGGYSGSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD-
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS- DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 139)
[00087] Os CDRs listados acima são definidos usando o sistema de numeração Chothia (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948).
[00088] Em um aspecto, um anticorpo da presente invenção compre- ende 3 CDRs de cadeia leve e 3 CDRs de cadeia pesada, por exemplo, como estabelecido acima.
[00089] Em um aspecto, um anticorpo da presente invenção compre- ende uma região variável de cadeia leve e uma de cadeia pesada como estabelecido acima. Em um aspecto, uma região variável de cadeia leve da invenção é fundida a uma região constante de cadeia leve, por exem- plo, uma região constante kappa ou lambda. Em um aspecto, uma re- gião variável de cadeia pesada da invenção é fundida a uma região constante de cadeia pesada, por exemplo, IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM, em particular, IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4.
[00090] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 125 (Anticorpo B1).
[00091] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 126 (Anticorpo B2).
[00092] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 127 (Anticorpo B3).
[00093] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 125 (Anticorpo B4).
[00094] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 126 (Anticorpo B5).
[00095] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com-
preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 127 (Anticorpo B6).
[00096] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C3).
[00097] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 139 (Anticorpo C2).
[00098] A presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R com- preendendo uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 124; e uma cadeia pesada compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C1)
[00099] Anticorpos representativos da presente invenção são mos- trados abaixo. Tabela B. Anticorpo Sequências de cadeia leve Sequências de cadeia pesada B1 EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVR- FHWYQQKPGQAPRLLIYRTSILASGVP- QAPGQGLEWIGEINPGNVRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYM DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKL ELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPY- EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG- VQWKVDNALQSGNSQESVTE- TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- RGEC (SEQ ID NO: 115) PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK- VSNKALPAPIEK-
TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS- FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM- HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 125) B2 EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSS- FHWYQQKPGQAPRLLIYRTSILASGVP- WIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGNVRTNYNENFRNRVTMTVDT DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKL SISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPY- EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD VQWKVDNALQSGNSQESVTE- YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS- QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKP- RGEC (SEQ ID NO: 115) SNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK-
TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI- AVEWESNGQPEN-
NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 126) B3 EIVLTQSPGTLSLSPGERATMSCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSS- FHWYQQKPGQAPRLLIYRTSILASGVP- WIHWVKQAPGQGLEW-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQFHRSPLTFGQGTKL MGEINPGNVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDD EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- TAVYYCTVVFYGEPYFPY- VQWKVDNALQSGNSQESVTE- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG-
QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS RGEC (SEQ ID NO: 115) LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK- VSNKALPAPIEK-
TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS- FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM- HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 127) B4 QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSSWIHWVR- FHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP- QAPGQGLEWIGEINPGNVRTNYNENFRNKATMTVDTSISTAYM DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKL ELSRLRSDDTAVYYCAVVFYGEPYFPY- EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG- VQWKVDNALQSGNSQESVTE- TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- RGEC (SEQ ID NO: 118) PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK- VSNKALPAPIEK-
TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS- FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM- HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 125) B5 QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSS- FHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP- WIHWVRQRPGQGLEWIGEINPGNVRTNYNENFRNRVTMTVDT DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKL SISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTVVFYGEPYFPY- EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD VQWKVDNALQSGNSQESVTE- YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS- QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKP- RGEC (SEQ ID NO: 118) SNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK-
TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI- AVEWESNGQPEN-
NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA LHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 126) B6 QIVLTQSPGTLSLSPGERATMTCTASSSVSSSY- QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSS- FHWYQQKPGQAPRLWIYRTSRLASGVP- WIHWVKQAPGQGLEW-
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDAATYYCHQFHRSPLTFGAGTKL MGEINPGNVRTNYNENFRNKVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDD EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- TAVYYCTVVFYGEPYFPY- VQWKVDNALQSGNSQESVTE- WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG-
QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS RGEC (SEQ ID NO: 118) LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK- VSNKALPAPIEK-
TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS- FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM- HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 127)
Tabela C Anticorpo Sequências de cadeia leve Sequências de cadeia pesada C1 EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCK- QVQLQESGPGLVAPSETLSLTCTVSGFSLTDYA- ASQDVGTNVLWYQQKPGQAPR- VHWIRQFPGKGLEWIGVIWSDGSTDFNAP-
PLIYSASYRHSGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAEYYCQ FKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTTDDTAVYYCARKGGYSGSWF QYSRYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSG- AYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG- TASVVCLLNNFYPREAK- TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 124) PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA- PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS-
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 138) C2 EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCK- QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTDYA- ASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP- VHWIRQPPGKGLEWIGVIWSDGSTDYNAP-
DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSRYPLTFGQGT FKSRVTISKDNSKSQVSFKMSSVTADDTAVYYCARKGGYSGSWF KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- AYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG-
VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 123) SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA- PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS-
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 139) C3 EIVMTQSPATLSVSPGVRATLSCK- QVQLQESGPGLVAPSETLSLTCTVSGFSLTDYA- ASQDVGTNVLWYQQKPGQAPRPLIYSASYRHSGIP- VHWIRQFPGKGLEWIGVIWSDGSTDFNAP-
DRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSRYPLTFGQGT FKSRVTISKDTSKNQVSFKLSSVTTDDTAVYYCARKGGYSGSWF KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK- AYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG-
VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 123) SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVE- PKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLF-
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA- PIEK- TISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS-
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 138)
[000100] Em alguns aspectos, o anticorpo humanizado exibe atividade de bloqueio, pela qual diminui a ligação de ligante de IL-36 ao receptor de IL-36 por pelo menos 45%, por pelo menos 50%, por pelo menos 55%, por pelo menos 60%, por pelo menos 65%, por pelo menos 70%, por pelo menos 75%, por pelo menos 80%, por pelo menos 85%, por pelo menos 90%, ou por pelo menos 95%. A habilidade de um anticorpo para bloquear ligação de ligante de IL-36 ao receptor de IL-36 pode ser medida usando ensaios de ligação competitivos conhecidos na técnica. Alternativamente, a atividade de bloqueio de um anticorpo pode ser me- dida avaliando os efeitos biológicos de IL-36, tais como, a produção de IL-8, IL-6, e GM-CSF para determinar se sinalização mediada pelo re- ceptor de IL-36 é inibida.
[000101] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um anti- corpo anti-IL-36R humanizado tendo propriedades biofísicas favoráveis. Em um aspecto, um anticorpo anti-IL-36R humanizado da presente in- venção está presente em pelo menos 90% de forma de monômero, ou em pelo menos 92% de forma de monômero, ou em pelo menos 95% de forma de monômero em um tampão. Em um outro aspecto, um anti- corpo anti-IL-36R humanizado da presente invenção permanece em pelo menos 90% de forma de monômero, ou em pelo menos 92% de forma de monômero, ou em pelo menos 95% de forma de monômero em um tampão durante um mês ou durante quatro meses.
[000102] Em um aspecto, um anticorpo humanizado da presente in- venção é Anticorpo B1, Anticorpo B2, Anticorpo B3, Anticorpo B4, Anti- corpo B5, Anticorpo B6, Anticorpo C1, Anticorpo C2, ou Anticorpo C3. Adequadamente, em uma modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO:125 (Anticorpo B1). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente in- venção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO:126 (Anticorpo B2). Em ou- tra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção com- preende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO:127 (Anticorpo B3). Em outra modali- dade, um anticorpo humanizado da presente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 125 (Anticorpo B4). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 126 (Anticorpo B5). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 127 (Anticorpo B6). Em outra modalidade, um anticorpo humani- zado da presente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 124 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C1). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da pre- sente invenção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 123 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 139 (Anticorpo C2). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente in- venção compreende a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 123 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C3).
[000103] Em uma outra modalidade, um anticorpo humanizado da pre- sente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 125 (Anticorpo B1). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 126 (Anticorpo B2). Em outra moda- lidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste em a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:115 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO:127 (Anticorpo B3). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO:125 (Anticorpo B4). Em outra modalidade, um anticorpo humani- zado da presente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 126 (Anticorpo B5). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da pre- sente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO:
118 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 127 (Anticorpo B6). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 124 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C1). Em outra moda- lidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste na se- quência de cadeia leve de SEQ ID NO: 123 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 139 (Anticorpo C2). Em outra modalidade, um anticorpo humanizado da presente invenção consiste na sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 123 e a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 138 (Anticorpo C3).
[000104] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-IL-36R huma- nizados, incluindo fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, tais como, regiões variáveis de cadeia leve e pesada, compreendem uma sequência de aminoácido dos resíduos derivados de Anticorpo B1, An- ticorpo B2, Anticorpo B3, Anticorpo B4, Anticorpo B5, Anticorpo B6, An- ticorpo C1, Anticorpo C2 ou Anticorpo C3.
[000105] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que competitivamente liga-se a anti-IL-36R humano com um anticorpo da presente invenção, por exemplo, Anticorpo B1, Anticorpo B2, Anti- corpo B3, Anticorpo B4, Anticorpo B5, Anticorpo B6, Anticorpo C1, An- ticorpo C2 ou Anticorpo C3 descritos aqui. A habilidade de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno para competitivamente ligar-se a IL-36R pode ser medida usando ensaios de ligação competitivos conhe- cidos na técnica.
[000106] Os anticorpos anti-IL-36R humanizados opcionalmente in- cluem substituições de aminoácido específicas nas regiões de estrutura da linha germinativa ou de consenso. A substituição específica de resí- duos de aminoácido nestas posições de estrutura pode melhorar vários aspectos de performance de anticorpo incluindo estabilidade e/ou afini- dade de ligação, sobre o demonstrado em anticorpos humanizados for- mados por "troca direta" de CDRs ou HVLs nas regiões de estrutura de linha germinativa humana.
[000107] Em algumas modalidades, a presente invenção descreve ou- tros anticorpos monoclonais com uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido estabelecida em qualquer uma das SEQ ID NO: 1 a 10. Em algumas modalidades, a presente invenção descreve outros anticorpos monoclonais com uma região variável de ca- deia pesada tendo a sequência de aminoácido estabelecida em qual- quer uma das SEQ ID NO: 11 a 20. Colocando tais CDRs em FRs dos domínios variáveis de cadeia leve e pesada de consenso humano pro- duzirá anticorpos humanizados úteis da presente invenção.
[000108] Em particular, a presente invenção fornece anticorpos mono- clonais com as combinações de regiões variáveis de cadeia pesada e variáveis de cadeia leve de SEQ ID NO: 1/11, 2/12, 3/13, 4/14, 5/15, 6/16, 7/17, 8/18, 9/19, 10/20. Tais regiões variáveis podem ser combi- nadas com regiões constantes humanas.
[000109] Em algumas modalidades, a presente invenção descreve ou- tros anticorpos humanizados com sequências de região variável de ca- deia leve tendo a sequência de aminoácido estabelecida em qualquer uma das SEQ ID NO: 76 a 86. Em algumas modalidades, a presente invenção descreve outros anticorpos humanizados com sequências de região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido es- tabelecida em qualquer uma das SEQ ID NO: 87 a 101. Em particular, a presente invenção fornece anticorpos monoclonais com as combina- ções de regiões variáveis de cadeia pesada e variáveis de cadeia leve de SEQ ID NO: 77/89, 80/88, 80/89, 77/87, 77/88, 80/87, 86/100, 85/101, 85/100. Tais regiões variáveis podem ser combinadas com re- giões constantes humanas.
[000110] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zado compreendendo as CDRs de SEQ ID NO:77 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo me- nos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoá- cido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO:77 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO:89 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de ami- noácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 89. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal hu- manizado.
[000111] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 80 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO:80 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 88 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo me- nos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 88. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal humanizado.
[000112] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 80 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 80 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 89 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo me- nos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 89. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal humanizado.
[000113] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 77 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 77 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 87 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo me- nos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 87. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal humanizado.
[000114] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno dos mes- mos compreendendo um domínio variável de cadeia leve humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 77 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo me- nos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoá- cido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 77 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 88 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo me- nos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 88. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal humanizado.
[000115] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 80 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 80 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 87 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo me- nos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO: 87. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo monoclonal humanizado.
[000116] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 86 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 86 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 100 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idên- tica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO:
100. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo mo- noclonal humanizado.
[000117] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 85 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 85 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 101 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idên- tica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO:
101. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo mo- noclonal humanizado.
[000118] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve humani- zada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 85 e regiões de estru- tura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idêntica à sequência de ami- noácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia leve de domínio variável de SEQ ID NO: 85 e um domínio variável de cadeia pesada humanizada compreendendo as CDRs de SEQ ID NO: 100 e regiões de estrutura tendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica, pelo menos 93% idêntica ou pelo menos 95% idên- tica à sequência de aminoácido das regiões de estrutura da sequência de aminoácido de cadeia pesada de domínio variável de SEQ ID NO:
100. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R é um anticorpo mo- noclonal humanizado.
[000119] Em algumas modalidades específicas, os anticorpos anti-IL- 36R humanizados descritos aqui compreendem pelo menos um domínio variável de cadeia leve ou pesada compreendendo as CDRs ou HVLs dos anticorpos monoclonais de murino ou anticorpos humanizados como descrito aqui e as FRs dos domínios variáveis de cadeia leve e pesada de linha germinativa humana.
[000120] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um anti- corpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com- preendendo uma sequência de cadeia leve CDR1 (L-CDR1) de qualquer uma das SEQ ID NO: 21 a 29; uma sequência de cadeia leve CDR2 (L- CDR2) de qualquer uma das SEQ ID NO: 30 a 38; uma sequência de cadeia leve CDR3 (L-CDR3) de qualquer uma das SEQ ID NO: 39 a 47; uma sequência de cadeia pesada CDR1 (H-CDR1) de qualquer uma das SEQ ID NO: 48 a 56; uma sequência de cadeia pesada CDR2 (H- CDR2) de qualquer uma das SEQ ID NO: 57 a 66; e uma sequência de cadeia pesada CDR3 (H-CDR3) de qualquer uma das SEQ ID NO: 67 a
75. Em um aspecto, o anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreende uma região variável de cadeia leve compreendendo uma L-CDR1 listada acima, uma L-CDR2 listada acima e uma L-CDR3 listada acima, e uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma H-CDR1 listada acima, uma H-CDR2 listada acima e uma H-CDR3 listada acima.
[000121] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um anti- corpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com- preendendo: a) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 21, 30, 39, 48, 57 e 67, respectivamente; ou b) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 22, 31, 40, 49, 58 e 68, respectivamente; ou c) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 23, 32, 41, 50, 59 e 69, respectivamente; ou d) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 24, 33, 42, 51, 60 e 70, respectivamente; ou e) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 25, 34, 43, 52, 61 e 71, respectivamente; ou f) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 26, 35, 44, 53, 62 e 72, respectivamente; ou g) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 27, 36, 45, 54, 63 e 73, respectivamente; ou h) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 27, 36, 45, 54, 64 e 74, respectivamente; ou i) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 27, 36, 45, 54, 64 e 73, respectivamente; ou j) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 28, 37, 46, 55, 65 e 74, respectivamente; ou k) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 29, 38, 47, 56, 66 e 75, respectivamente.
[000117] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um anti- corpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com- preendendo: a) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 26, 103, 44, 53, 62 e 72, respectivamente; ou b) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 26, 104, 44, 53, 62 e 72, respectivamente; ou c) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 26, 104, 44, 141, 142 e 72, respectivamente; ou d) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 27, 36, 45, 107, 63 e 73, respectivamente; ou e) uma sequência L-CDR1, uma L-CDR2, uma L-CDR3, uma H- CDR1, uma H-CDR2 e uma H-CDR3 de SEQ ID NO: 27, 36, 45, 107,
64 ou 73, respectivamente.
[000118] Em um aspecto, o anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de li- gação ao antígeno do mesmo compreende uma região variável de ca- deia leve compreendendo uma combinação de L-CDR1, L-CDR2 e L- CDR3 listadas acima, e uma região variável de cadeia pesada compre- endendo uma combinação de H-CDR1, H-CDR2 e H-CDR3 listadas acima.
[000119] Em modalidades específicas, é contemplado que anticorpos quiméricos com regiões CDR trocadas (isto é, por exemplo, trocando uma ou duas CDRs de um dos anticorpos de camundongo ou anticorpo humanizado derivado disso com a CDR análoga de outro anticorpo de camundongo ou anticorpo humanizado derivado disso) entre estas imu- noglobulinas exemplares podem produzir anticorpos úteis.
[000120] Em certas modalidades, o anticorpo anti-IL-36R humanizado é um fragmento de anticorpo. Vários fragmentos de anticorpo foram ge- ralmente discutidos acima e existem técnicas que foram desenvolvidas para a produção de fragmentos de anticorpo. Fragmentos podem ser derivados por meio de digestão proteolítica de anticorpos intactos (veja, por exemplo, Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Bi- ophysical Methods 24:107-117; e Brennan et al., 1985, Science 229:81). Alternativamente, os fragmentos podem ser produzidos diretamente em células hospedeiras recombinantes. Por exemplo, fragmentos de Fab’- SH podem ser diretamente recuperados de E. coli e quimicamente aco- plados para formar fragmentos de F(ab')2 (veja, por exemplo, Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167). Por outro método, fragmentos de F(ab')2 podem ser isolados diretamente de cultura de célula hospe- deira recombinante. Outras técnicas para a produção de fragmentos de anticorpo serão evidentes para o prático experiente. Adequadamente, em um aspecto, a presente invenção fornece fragmentos de anticorpo compreendendo as CDRs descritas aqui, em particular, uma das com- binações de L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 e H-CDR3 descritas aqui. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece frag- mentos de anticorpo compreendendo as regiões variáveis descritas aqui, por exemplo, uma das combinações de regiões variáveis de cadeia leve e regiões variáveis de cadeia pesada descritas aqui.
[000121] Certas modalidades incluem um fragmento de F(ab')2 de um anticorpo anti-IL-36R humanizado que compreende uma sequência de cadeia leve de qualquer de SEQ ID NO: 115 ou 118 em combinação com uma sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 125, 126 ou 127. Tais modalidades podem incluir um anticorpo intacto compreendendo tal F(ab')2.
[000122] Certas modalidades incluem um fragmento de F(ab')2 de um anticorpo anti-IL-36R humanizado que compreende uma sequência de cadeia leve de qualquer de SEQ ID NO: 123 ou 124 em combinação com uma sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 138 ou 139. Tais modalidades podem incluir um anticorpo intacto compreendendo tal F(ab')2.
[000123] Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de anti- corpo inclui uma região constante que media função efetora. A região constante pode fornecer citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP) e/ou res- postas de citotoxicidade dependente de complemento (CDC) contra uma célula alvo expressando anti-IL-36R. O domínio(s) efetor(es) pode(m) ser, por exemplo, uma região Fc de uma molécula Ig.
[000124] O domínio efetor de um anticorpo pode ser de quaisquer ade- quadas espécies de animal vertebrados e isotiposs. Os isotipos de dife- rentes espécies de animal diferem nas habilidades para mediar funções efetoras. Por exemplo, a habilidade de imunoglobulina humana para mediar CDC e ADCC/ADCP é geralmente na ordem de
IgM≈IgG1≈IgG3>IgG2>IgG4 e IgG1≈IgG3>IgG2/IgM/IgG4, respectiva- mente. Imunoglobulinas de murino mediam CDC e ADCC/ADCP geral- mente na ordem de IgM≈IgG3>>IgG2b>IgG2a>>IgG1 e IgG2b>IgG2a>IgG1>>IgG3 de murino, respectivamente. Em outro exem- plo, IgG2a de murino media ADCC enquanto ambos IgG2a e IgM de mu- rino mediam CDC. III. Administração e Doses Farmacêuticas
[000125] Anticorpos anti-IL-36R da presente invenção são tipicamente administrados a um paciente como uma composição farmacêutica em que o antagonista é misturado com um excipiente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável, veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences e US. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984). A composição farmacêutica pode ser for- mulada de qualquer maneira adequada para a rotina pretendida de ad- ministração. Exemplos de formulações farmacêuticas incluem pós liofi- lizados, pastas, soluções aquosas, suspensões e formulações de libe- ração sustentada (veja, por exemplo, Hardman et al. (2001) Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, Nova Iorque, N. Y. ; Gennaro (2000) Remington: The Science and Prac- tice of Pharmacy, Lippincott, Williams, e Wilkins, Nova Iorque, N. Y. ; Avis et al.(eds. ) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Med- ications, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker,NY; Lieberman et al. (eds. ) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weinerand Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, MarcelDekker, Inc., Nova Iorque, N. Y.). Rotinas adequadas de administração incluem injeção intravenosa (incluindo injeção intra-arte- rial) e injeção subcutânea.
[000126] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratar pustulose palmoplantar (PPP) em um paciente, referido método incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[000127] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar PPP moderada a severa em um paciente, incluindo admi- nistrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[000128] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar condições de doença crônica associada com PPP (inclu- indo aparência periódica ou agravamento de pústulas) em um paciente, incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[000129] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de reduzir ou aliviar sinais e sintomas de um surto de fase crônica ou aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) de PPP em um paciente, referido método incluindo administrar ou tendo adminis- trado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti- corpo anti-IL-36R.
[000130] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de reduzir a severidade e duração de surtos de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), referido método compreendendo incluir administrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[000131] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar um distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), referido método incluindo admi- nistrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R.
[000132] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de prevenir a recorrência de surtos de PPP (incluindo nova apa- rência ou piora de pústulas) em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção.
[000133] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de atingir a PPP ASI50 na semana 16 em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R.
[000134] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de alcançar uma completa resolução de sintomas de PPP em um paciente tratado com um anticorpo anti-IL-36R; em que os sintomas de PPP compreendem pústula, eritema, crosta ou descamação e a com- pleta resolução compreende uma pontuação de PPP PGA de 0 (clara, por exemplo, sobre sinais de PPP; nenhuma descamação ou crostas ou pústula restantes) ou 1 (quase clara, ligeira escamação e/ou eritema e/ou pequenas crostas; pouquíssimas pústulas novas (amarelas) e / ou velhas (castanhas)).
[000135] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar PPP em um paciente, incluindo: (a) obter uma amostra biológica de referido paciente, em que a amostra biológica é obtida de fonte incluindo pele lesional ou sangue total; (b) realizar ou ter realizado ensaio de sequenciamento ou análise de expressão de um ou mais de genes; (c) administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um anticorpo anti- IL-36R com base nos resultados de ensaio de sequenciamento de gene ou análise de expressão. Em uma modalidade relacionada a este as- pecto, um ou mais dos genes é IL36RN, CARD14, AP1S3, HLA-C, C15orf48, CCL20, CXCR2, IGHA1, IL17A, IL17F, IL36A, IL36B, IL36RN, LCN2, MIR155HG, S100A12, S100A7, S100A8, VNN1, CXCR2, IL36G, IL36RN, PI3, S100A12 e/ou VNN3 em pele lesional ou sangue total do paciente. Por exemplo, se a expressão do gene for acima de um nível limite, o tratamento com um anticorpo anti-IL-36R ocorre, caso ao con- trário, não.
[000136] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: a) uma re- gião variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 35, 102, 103, 104, 105 106 ou 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3). Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalida- des descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 35, 102, 103, 104, 105 106 ou 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 141 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110, 111 ou 142 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3).
[000137] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: I. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 102 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3).
II. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 103 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). III. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). IV. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 141 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110, 111 ou 142 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3). V. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 105 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). VI. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 106 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3). VII. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3).
[000138] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: (i) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (ii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou (iii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (iv) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (v) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou (vi) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (vii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (viii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 101; ou (ix) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (x) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 101.
[000139] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R inclui: i. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou iv. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou v. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou vi. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou vii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138; ou viii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 139; ou ix. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 124; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138.
[000140] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simul- taneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma moda- lidade relacionada, a administração subcutânea compreende adminis- tração de dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa compreende ad- ministrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração subcu- tânea é conduzida em intervalo qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa é conduzida em intervalo q4w (uma vez a cada quatro semanas), q8w (uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
[000141] Em outra modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simul- taneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma moda- lidade relacionada, a administração subcutânea compreende uma dose inicial. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea também compreende uma dose subsequente. Em uma modalidade re- lacionada, a administração do anticorpo anti-IL-36R inclui uma dose ini- cial e uma dose subsequente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é administrada intravenosamente ou subcutaneamente. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é administrada subcuta- neamente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) du- rante duas semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas incluindo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é admi- nistrada uma vez por semana durante três semanas incluindo semanas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 3 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 semanas.
Em uma modalidade relacio- nada, a dose inicial é 3000 mg (administrada em doses de 600 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 1500 mg (administrada em doses de 300 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 900 mg ou 1200 mg administrada IV (intravenosamente) ou SC (subcutane- amente) a q4w, q8w ou q12w.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg administrada SC.
Em uma modali- dade relacionada, a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas). Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 600 mg administrada q4w.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w durante 8 semanas e q8w depois disso.
[000142] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de prevenir a recorrência de surtos de PPP (incluindo nova apa- rência ou piora de pústulas), referido(s) método(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção sub- cutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas de acordo com quaisquer dos regimes de dose listados nas Tabelas 1 a 4 abaixo.
[000143] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de atingir a Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16, referido(s) mé- todo(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas de acordo com quaisquer dos regimes de dose lista- dos nas Tabelas 1 a 4 abaixo.
[000144] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de atingir a Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16, referido(s) mé- todo(s) incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas de acordo com quaisquer dos regimes de dose lista- dos nas Tabelas 1 a 4 abaixo.
[000145] Exemplos representativos de regimes de dose de acordo com a presente invenção são descritos nas Tabelas 1 a 4 abaixo. Tabela 1: Doses e Regimes de dose Dose de tratamento Frequência de dose (mg) 300 (SC) qw 300 (SC) q2w 300 (SC) q4w
300 (SC) q6w 300 (SC) q8w
600 (SC) qw 600 (SC) q2w 600 (SC) q4w 600 (SC) q6w 600 (SC) q8w
900 (SC) q2w 900 (SC) q4w 900 (SC) q8w 900 (SC) q12w
Tabela 2: Doses e Regimes de dose Dose de tratamento Frequência de dose (mg) 900 (IV) q4w 900 (IV) q8w 900 (IV) q12w
1200 (IV) q4w 1200 (IV) q8w 1200 (IV) q12w
Tabela 3: Doses e Regimes de dose Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 600 (SC) 5 vezes, dia 1- semana 4 600 (SC) q4w, da semana 8 &on 600 (SC) 5 vezes, dia 1- semana 4 300 (SC) q4w, da semana 8 &on 300 (SC) 5 vezes, dia 1- semana 4 600 (SC) q4w, da semana 8 &on 300 (SC) 5 vezes, dia 1- semana 4 300 (SC) q4w, da semanas 8-16 300 (SC) q8w, da semana 20 &on
900 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (IV) q6-8w, da semana 8 & on 900 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (IV) q6-8w, da semana 8 & on 600 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (IV) q6-8w, da semana 8 & on 600 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (IV) q6-8w, da semana 8 & on 300 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (IV) q6-8w, da semana 8 & on 300 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (IV) q6-8w, da semanas 8-16 300 (IV) q10-12w, da semana 20 & on
900 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (SC) q6-8w, da semana 8 & on 900 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (SC) q6-8w, da semana 8 & on 600 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (SC) q4w, da semana 8 & on 600 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (SC) q4w, da semana 8 & on 300 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 600 (SC) q4w, da semana 8 & on 300 (IV) 2 a 3 vezes, dia 1- semana 4 300 (SC) q4w, da semanas 8-16 300 (SC) q8w, da semana 20 & on
Tabela 4: Doses e Regimes de dose Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de Dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 150 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q2w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 300 (SC) q2w
Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de Dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 300 (SC) q2w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 300 (SC) q2w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 300 (SC) q2w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 300 (SC) q2w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q4w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 300 (SC) q4w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 300 (SC) q4w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 300 (SC) q4w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 300 (SC) q4w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q6w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 300 (SC) q6w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 300 (SC) q6w nas
Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de Dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 300 (SC) q6w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 300 (SC) q6w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q8w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 300 (SC) q8w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 300 (SC) q8w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 300 (SC) q8w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 300 (SC) q8w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q2w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 600 (SC) q2w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 600 (SC) q2w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 600 (SC) q2w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 600 (SC) q2w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q4w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 600 (SC) q4w
Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de Dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 600 (SC) q4w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 600 (SC) q4w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 600 (SC) q4w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 600 (SC) q4w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q6w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 600 (SC) q6w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 600 (SC) q6w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 600 (SC) q6w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 600 (SC) q6w nas
150 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q8w 300 (SC) Por dia durante 2 semanas 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 1 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 2 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 3 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 2 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 3 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 3 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 3 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 3 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 2 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 1, 3 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Nas semanas 0, 2, 3 e 4 600 (SC) q8w 600 (SC) Duas vezes por semana durante 2 sema- 600 (SC) q8w nas 600 (SC) Duas vezes por semana durante 3 sema- 600 (SC) q8w nas
Dose inicial Dose Subsequente (por (por exemplo, dose ini- Frequência de Dose inicial exemplo, dose de manuten- Frequência de doses subsequentes cial ou de indução) ção) (mg) (mg) 600 (SC) Duas vezes por semana durante 4 sema- 600 (SC) q8w nas SC: subcutânea ou subcutaneamente IV: intravenosa ou intravenosamente
[000146] Em uma modalidade relacionada, a administração do anti- corpo anti-IL-36R em quaisquer dos regimes de dose descritos aqui a um indivíduo sofrendo de PPP e os sintomas e sinais relacionadas re- sulta em um ou mais dos seguintes resultados ou objetivos: (a) o indivíduo atinge uma redução de 50% em PPP ASI (PPP ASI50) na semana 16; ou (b) o indivíduo experimenta uma redução no número de eventos ad- versos relacionados ao fármaco (AEs) quando comparado a outros tra- tamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (c) o indivíduo experimenta uma melhora em sua severidade da pús- tula (quando comparado à linha de base) na semana 16; ou (d) o tratamento de anticorpo anti-IL-36R mostra uma eficácia supe- rior sobre guselcumabe na semana 16; ou (e) o indivíduo atinge uma Pontuação da Avaliação Global dos Médi- cos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na semana 16; ou (f) o indivíduo atinge um Índice de Severidade e Área de Psoríase para PPP (PPP ASI) 75 na semana 16; ou (g) o indivíduo experimenta uma melhora de linha de base na PPP ASI na semana 16; ou (h) o indivíduo atinge uma mudança de linha de base melhorada em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16; ou (i) o indivíduo atinge uma melhora clínica de linha de base conforme avaliado por meio de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; ou (j) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou
(k) o indivíduo atinge uma redução em pontuações de PPP ASI na semana 16 e todas as outras visitas; ou (l) o indivíduo atinge Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (m) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas após tratamento com o anticorpo anti- IL-36R; (n) o indivíduo experimenta uma mudança percentual de linha de base na PPP ASI na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (o) o indivíduo experimenta menos tempo para atingir PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (p) o indivíduo experimenta um maior tempo de perda de PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (q) o indivíduo experimenta uma mudança melhorada no envolvi- mento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em indivíduos com psoríase em placas concomitante na linha de base; ou (r) o indivíduo experimenta uma superioridade sobre placebo em atingir PPP ASI50 na semana 12; ou (s) o indivíduo atinge uma alteração em PPP ASI de linha de base na semana 16; ou (t) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em pon- tuação de VAS de Dor de linha de base na semana 12; ou (u) o indivíduo atinge uma mudança de PPP SI melhorada ou positiva de linha de base na semana 12; ou (v) o indivíduo atinge uma mudança de PPP ASI melhorada ou posi- tiva de linha de base na semana 52; ou
(w) o indivíduo atinge uma redução na ocorrência de Eventos Adver- sos Emergentes de Tratamento (TEAEs) de linha de base ao longo do tempo ou na semana 16; ou (x) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em con- tagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo; ou (y) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em seve- ridade pustular de linha de base ao longo do tempo; ou (z) o indivíduo atinge uma PPP PGA clara/quase clara quando com- parado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (aa) o indivíduo atinge uma PPP PGA pústula clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (bb) o indivíduo atinge uma mudança positiva de linha de base em pon- tuação total de PPQLI (Palmoplantar Quality of Life Instrument), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PSS (Psoriasis Symptom Scale), e BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ao longo do tempo; ou (cc) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 ao longo do tempo; ou (dd) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 ao longo do tempo; ou (ee) o indivíduo atinge uma mudança percentual melhorada ou positiva de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo; ou (ff) o indivíduo atinge uma mudança de PPSI melhorara ou positiva quando comparado à linha de base ao longo do tempo; ou (gg) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em pontu- ação de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (hh) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI75 quando com- parado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (ii) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI50 quando compa- rado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou
(jj) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI75 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (kk) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI50 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (ll) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em PASI quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (mm) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melhorada em sPGA quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (nn) o indivíduo atinge uma mudança percentual melhorada ou positiva em TPSS quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (oo) o indivíduo atinge um farmacocinético melhorado ou positivo quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (pp) o indivíduo atinge uma mudança de expressão de gene melhorada para os genes descritos aqui como uma indicação que o tratamento é eficaz quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (qq) o indivíduo atinge uma PPP PGA de 0 ou 1 em um tempo reduzido quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo.
[000147] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos acima, durante ou após tratamento com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção, o mamífero ou o paciente é avaliado para remissão clínica melhorada como definido por: (a) Área de psoríase pustulosa pal- moplantar e índice de severidade 50 (PPP ASI50) na semana 16; (b) redução no número de pacientes com eventos adversos relacionados ao fármaco (AEs); (c) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16; (d) PPP ASI75 na semana 16; (e) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI na semana 16; (f) mudança de linha de base em pontuação da Es- cala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas quando comparado à linha de base; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Pontuações de PPP ASI modificadas (precisas) na semana 16 e todas as outras visitas coleta- das; (j) Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma res- posta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara por meio de Avaliação Global de Médicos de PPP (PPP PGA) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Mudança per- centual de linha de base na PPP ASI em todas as outras visitas coleta- das; (m) Tempo (dias) para atingir PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas conco- mitante na linha de base; (p) Reações adversas (incluindo AEs relacio- nados ao fármaco) ou os objetivos listados acima ou recitados nos Exemplos 1, 2 e 6. Em uma modalidade relacionada, proporção de pa- cientes com uma resposta à administração é maior ou significantemente maior quando comparada aos pacientes sobre placebo para qualquer dos objetivos recitados.
[000148] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar pustulose palmoplantar (PPP), um método de tratar PPP moderada a severa, um método de tratar PPP severa, um método de reduzir ou aliviar sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP (incluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), um método de reduzir a severidade e duração de surtos de PPP (incluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), ou um método de tra- tar um distúrbio de pele associado com PPP aguda ou crônica em um paciente, referido(s) método(s) incluindo administrar ou tendo adminis- trado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti-
corpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intraveno- samente ou por ambas as rotinas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma modalidade relacionada, a administra- ção subcutânea compreende administração de dose de 300 mg ou 600 mg ou 900 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacio- nada, a administração intravenosa compreende administrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea é conduzida em intervalo qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas se- manas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combi- nação dos mesmos. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa é conduzida em intervalo q4w (uma vez a cada quatro se- manas), q8w (uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
[000149] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar pustulose palmoplantar (PPP), um método de tratar PPP moderada a severa, um método de tratar PPP severa, um método de reduzir ou aliviar sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP (incluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), um método de reduzir a severidade e duração de surtos de PPP (incluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), ou um método de tra- tar um distúrbio de pele associado com PPP aguda ou crônica em um paciente, referido(s) método(s) incluindo administrar ou tendo adminis- trado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti- corpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intraveno- samente ou por ambas as rotinas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma modalidade relacionada, a administra- ção subcutânea compreende uma dose inicial. Em uma modalidade re- lacionada, a administração subcutânea também compreende uma dose subsequente.
Em uma modalidade relacionada, a administração do an- ticorpo anti-IL-36R inclui uma dose inicial e uma dose subsequente.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é administrada intravenosa- mente ou subcutaneamente.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é administrada subcutaneamente.
Em uma modalidade re- lacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg ou 900 mg.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) durante duas semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas incluindo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante três semanas incluindo semanas 0, 1 e 2; se- manas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por se- mana durante 2 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose ini- cial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana du- rante 3 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 sema- nas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 3000 mg (admi- nistrada em doses de 600 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, se- mana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 1500 mg (administrada em doses de 300 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 900 mg ou 1200 mg adminis- trada IV (intravenosamente) ou SC (subcutaneamente) em q4w, q8w ou q12w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg administrada SC. Em uma modalidade relacionada, a admi- nistração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar. Em uma modalidade relacio- nada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro sema- nas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas). Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 600 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subse- quente é 300 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w durante 8 semanas e q8w depois disso.
[000150] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos acima, o anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (descrito aqui) está presente em uma formulação farmacêu- tica estável (como descrito no pedido provisional dos Estados Unidos copendente No. 62/815.405, depositado em 8 de março de 2019, o con- teúdo total do qual é por este meio incorporado aqui por referência em sua totalidade) para administração a um indivíduo de acordo com qual- quer um dos aspectos da presente invenção.
[000151] Em outra modalidade, a formulação compreende uma quan- tidade terapêutica de um anticorpo anti-IL-36R (descrito aqui) e i) Um tampão farmaceuticamente aceitável; ou ii) um agente tonificante farmaceuticamente aceitável; ou iii) um agente estabilizante farmaceuticamente aceitável; ou iv) um sal farmaceuticamente aceitável; ou v) um tensoativo farmaceuticamente aceitável; ou vi) um tampão farmaceuticamente aceitável e um agente tonificante farmaceuticamente aceitável; ou vii) um tampão farmaceuticamente aceitável, um agente tonificante farmaceuticamente aceitável e um agente estabilizante farmaceutica- mente aceitável; ou viii) um tampão farmaceuticamente aceitável, um agente tonificante farmaceuticamente aceitável, um agente estabilizante farmaceutica- mente aceitável e um sal farmaceuticamente aceitável; ou ix) um tampão farmaceuticamente aceitável, um agente tonificante farmaceuticamente aceitável, um agente estabilizante farmaceutica- mente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável e um tensoativo farmaceuticamente aceitável; cada em quantidades farmaceuticamente aceitáveis e em um pH farma- ceuticamente aceitável.
[000153] Em outra modalidade, o anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo está presente em uma formulação em uma concentração de cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 75 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 100 mg/mL ou cerca de 150 mg/mL. Em outra modalidade relacionada, o tampão farmaceuticamente aceitável está presente em uma formulação em uma concentração na faixa de cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, ou em uma concentração de cerca de 20 mM, cerca de 25 mM, cerca de 35 mM, cerca de 40 mM, cerca de 45 mM, cerca de 50 mM, cerca de 60 mM. Em outra modalidade relaci- onada, o agente tonificante farmaceuticamente aceitável está presente em uma formulação em uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, ou em uma concentração de cerca de 100 mM, cerca de 120 mM, cerca de 150 mM, cerca de 180 mM, cerca de 200 mM. Em outra modalidade relacionada, o agente estabilizante farma- ceuticamente aceitável está presente em uma formulação em uma con- centração na faixa de cerca de 0 mM a cerca de 80 mM, ou em uma concentração de cerca de 25 mM ou cerca de 50 mM. Em outra moda- lidade relacionada, o sal farmaceuticamente aceitável está presente em uma formulação em uma concentração de na faixa de cerca de 0 a cerca de 150 mM, ou em uma concentração de cerca de 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM ou 50 mM. Em outra modalidade relacionada, o tensoativo far- maceuticamente aceitável está presente em uma formulação em uma concentração na faixa de cerca de 0 g/L a cerca de 1,5 g/L, ou em uma concentração de cerca de 0,1 g/L, 0,2 g/L, 0,4 g/L, 0,5 g/L ou 1 g/L. Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 8. Em outra modalidade relacionada, o pH é cerca de 5, cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5 ou cerca de 8.
[000154] Em outra modalidade, o tampão compreende histidina, fos- fato, succinato, citrato, acetato ou TRIS; o agente tonificante é um ou mais açúcar e/ou poliol incluindo sacarose, trealose, sorbitol, sulfato de magnésio (MgSO4), glicerol, manitol ou dextrose; o estabilizante com- preende um aminoácido incluindo arginina, histidina, glicina, cisteína, prolina, metionina, lisina, aspartato, glutamato ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos; o sal compreende cloreto de sódio (NaCl), cloreto de magnésio (MgCl2), cloreto de potássio (KCl), cloreto de lítio (LiCl), cloreto de cálcio (CaCl2), sais de ácido bórico ou cloreto de zinco (ZnCl2); e o tensoativo compreende poloxâmero 188, polissor- bato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80.
[000155] Em uma modalidade, o método de tratamento de acordo com quaisquer dos aspectos descritos aqui inclui administrar ao mamífero ou paciente uma quantidade terapêutica de uma formulação farmacêutica estável compreendendo de cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL de um anticorpo anti-IL-36R, cerca de 20 mM a cerca de 80 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tampão de acetato), cerca de 100 mM a cerca de 250 mM de um agente tonificante farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, sacarose), cerca de 0 mM a cerca de 80 mM de um agente estabilizante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, arginina) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cerca de 0 a cerca de 150 mM de um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloreto de sódio), e um tensoativo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, polissorbato 20) em uma quantidade cerca de 0 g/L a cerca de 1,5 g/L, em que a pustulose palmoplantar (PPP) no indi- víduo é tratada, prevenida ou melhorada, em que a PPP moderada a severa no indivíduo tratado, em que os sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP no indivíduo são reduzidos ou aliviados, em que a severidade e duração de surtos de PPP no indivíduo são reduzidas, em que o distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) no indivíduo é tratado, em que a recor- rência de surtos de PPP no indivíduo é reduzido ou prevenido, em que a PPP ASI 50 na semana 16 no indivíduo é atingida, em que a completa resolução de sintomas de PPP no indivíduo é atingida.
Em uma moda- lidade relacionada, a formulação farmacêutica estável é uma formula- ção farmacêutica aquosa.
Em uma modalidade relacionada, o pH da formulação farmacêutica aquosa é cerca de 5 a cerca de 7. Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma admi- nistração intravenosa ao mamífero ou paciente.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma administração sub- cutânea ao mamífero ou paciente.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para a administração intravenosa compreende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 60 mg/mL.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração subcutânea compreende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 150 mg/mL.
Em uma modalidade relacio- nada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: (i) uma cadeia leve in- cluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO:
118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 125; ou (ii) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou (iii) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pe- sada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127. Em uma modalidade relacionada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89.
[000156] Em uma modalidade, o método de tratamento de acordo com quaisquer dos aspectos anteriores, compreende administrar ao mamí-
fero ou paciente uma quantidade terapêutica de uma formulação farma- cêutica estável selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; V. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Po- lissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6.5, em que a pustulose palmoplantar (PPP) no indivíduo é tratada, preve- nida ou melhorada, em que a PPP moderada a severa no indivíduo tra- tado, em que os sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP no indivíduo são reduzidos ou aliviados, em que a severidade e duração de surtos de PPP no indivíduo são reduzidas, em que o distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pús- tulas) no indivíduo é tratado, em que a recorrência de surtos de PPP no indivíduo é reduzida ou prevenida, em que a PPP ASI 50 na semana 16 no indivíduo é atingida, em que a completa resolução de sintomas de PPP no indivíduo é atingida.
Em uma modalidade relacionada, a formu- lação farmacêutica estável é uma formulação farmacêutica aquosa.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma administração intravenosa ao mamífero ou paciente.
Em uma modali- dade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma administração subcutânea ao mamífero ou paciente.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração intravenosa com- preende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 60 mg/mL.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração subcutânea compreende um anticorpo anti-IL- 36R em uma quantidade de cerca de 150 mg/mL.
Em uma modalidade relacionada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: (i) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoá- cido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou (ii) uma cadeia leve inclu- indo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabe- lecida como SEQ ID NO: 126; ou (iii) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127. Em uma modalidade relacionada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re-
gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 89.
[000157] Em uma modalidade, o método de tratamento de acordo com quaisquer dos aspectos anteriores, compreende administrar ao mamí- fero ou paciente uma quantidade terapêutica de uma formulação farma- cêutica estável selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; V. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 15 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 80 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 100 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6.5, em que a pustulose palmoplantar (PPP) no indivíduo é tratada, preve- nida ou melhorada, em que a PPP moderada a severa no indivíduo tra- tado, em que os sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP no indivíduo são reduzidos ou aliviados, em que a severidade e duração de surtos de PPP no indivíduo são reduzidas, em que o distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pús- tulas) no indivíduo é tratado, em que a recorrência de surtos de PPP no indivíduo é reduzida ou prevenida, em que a PPP ASI 50 na semana 16 no indivíduo é atingida, em que a completa resolução de sintomas de PPP no indivíduo é atingida.
Em uma modalidade relacionada, a formu- lação farmacêutica estável é uma formulação farmacêutica aquosa.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma administração intravenosa ao mamífero ou paciente.
Em uma modali- dade relacionada, a formulação farmacêutica é para uma administração subcutânea ao mamífero ou paciente.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração intravenosa com- preende um anticorpo anti-IL-36R em uma quantidade de cerca de 60 mg/mL.
Em uma modalidade relacionada, a formulação farmacêutica para uma administração subcutânea compreende um anticorpo anti-IL- 36R em uma quantidade de cerca de 150 mg/mL.
Em uma modalidade relacionada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: (i) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoá- cido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou (ii) uma cadeia leve inclu- indo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabe- lecida como SEQ ID NO: 126; ou (iii) uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127. Em uma modalidade relacionada, o anticorpo anti-IL-36R compreendendo: uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino-
ácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma re- gião variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 89.
[000158] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar um paciente com PPP severa ou moderada a severa, referido método incluindo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea compreende administração de dose de 300 mg ou 600 mg ou 900 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a adminis- tração intravenosa compreende administrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade re- lacionada, a administração subcutânea é conduzida em intervalo qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mes- mos. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa é conduzida em intervalo q4w (uma vez a cada quatro semanas), q8w
(uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
[000159] Em outra modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simul- taneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem. Em uma moda- lidade relacionada, a administração subcutânea compreende uma dose inicial. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea também compreende uma dose subsequente. Em uma modalidade re- lacionada, a administração do anticorpo anti-IL-36R inclui uma dose ini- cial e uma dose subsequente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é administrada intravenosamente ou subcutaneamente. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é administrada subcuta- neamente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg ou 900 mg. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecuti- vos) durante duas semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana du- rante duas semanas incluindo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante três semanas incluindo semanas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é adminis- trada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é adminis- trada duas vezes por semana durante 3 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 semanas. Em uma modalidade relacio- nada, a dose inicial é 3000 mg (administrada em doses de 600 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 1500 mg (administrada em doses de 300 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 900 mg ou 1200 mg administrada IV (intravenosamente) ou SC (subcutane- amente) em q4w, q8w ou q12w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg administrada SC. Em uma mo- dalidade relacionada, a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas). Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 600 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w durante 8 semanas e q8w depois disso.
[000160] Em uma modalidade relacionada, o método atinge uma Pon- tuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16 no paciente. Em uma modalidade re- lacionada, o método atinge PPP ASI50 na semana 16 no paciente. Em uma modalidade relacionada, o método reduz a severidade da pústula no paciente. Em uma modalidade relacionada, o método é superior so- bre guselkumabe no tratamento do paciente. Em uma modalidade rela- cionada, o método atinge PPP ASI75 na semana 16 no paciente. Em uma modalidade relacionada, o método é pelo menos 40% superior ao placebo na realização de PPP ASI50 na semana 16 no paciente.
[000161] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de atingir a Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16 em um paciente de PPP, referido(s) método(s) incluindo administrar ou tendo adminis- trado ao paciente de PPP uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção subcutaneamente ou in- travenosamente ou intravenosamenteou por ambas as rotinas simulta- neamente ou sequencialmente e em qualquer ordem.
Em uma modali- dade relacionada, a administração subcutânea compreende uma dose inicial.
Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea também compreende uma dose subsequente.
Em uma modalidade re- lacionada, a administração do anticorpo anti-IL-36R inclui uma dose ini- cial e uma dose subsequente.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é administrada intravenosamente ou subcutaneamente.
Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é administrada subcuta- neamente.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg ou 900 mg.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecuti- vos) durante duas semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana du- rante duas semanas incluindo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante três semanas incluindo semanas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é adminis- trada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 semanas.
Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é adminis- trada duas vezes por semana durante 3 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 semanas. Em uma modalidade relacio- nada, a dose inicial é 3000 mg (administrada em doses de 600 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 1500 mg (administrada em doses de 300 mg em, por exemplo, dia 1, semana 1, semana 2, semana 3 e semana 4). Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 900 mg ou 1200 mg administrada IV (intravenosamente) ou SC (subcutane- amente) em q4w, q8w ou q12w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg administrada SC. Em uma mo- dalidade relacionada, a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas). Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 600 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é 300 mg administrada q4w durante 8 semanas e q8w depois disso. Em uma modalidade rela- cionada a quaisquer dos aspectos e sua(s) forma(s) de realização des- crita(s) aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clínica como medido por uma pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento.
[000162] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e sua(s) forma(s) de realização descrita(s) aqui, pelo menos 10%, 20%,
30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em re- missão clínica como medido por uma alteração em PPP ASI50 de linha de base na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento.
[000163] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e sua(s) forma(s) de realização descrita(s) aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em re- missão clínica como medido por uma alteração em pontuação de PPP ASI50, PPP PGA de 0 ou 1, PPP ASI75 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada, proporção de pacientes com uma resposta à administração é estatisticamente significantemente maior quando comparada aos pacientes sobre placebo para qualquer dos objetivos recitados.
[000164] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos ou suas modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clí- nica como medido por mudança de linha de base em pontuação da Es- cala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspec- tos e modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clí- nica como medido por melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos e modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em re- missão clínica como medido por tempo (dias) para atingir PPP ASI50 ou tempo (dias) para perda de PPP ASI50 na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada, proporção de paci- entes com uma resposta à administração é estatisticamente significan- temente maior quando comparada aos pacientes sobre placebo para qualquer dos objetivos recitados.
[000165] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos ou suas modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clí- nica como medido por uma PPP ASI50 na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada, os efeitos melhora- dos são mantidos em porcentagem maior com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo. Em uma modalidade relaci- onada, pelo menos 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% ou 90% dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo.
[000166] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos ou suas modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clí- nica como medido por uma alteração em pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 de linha de base na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada, os efeitos melhorados são mantidos em porcentagem maior com um anticorpo anti-IL-36R da presente in- venção do que com placebo. Em uma modalidade relacionada, pelo me- nos 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%,
58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, ou 90% dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo.
[000167] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos ou suas modalidades descritas aqui, pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% dos pacientes permanecem em remissão clí- nica como medido por a redução no número de pacientes com eventos adversos relacionados ao fármaco (AEs) na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento. Em uma modalidade relacionada, os efeitos me- lhorados são mantidos em porcentagem maior com um anticorpo anti- IL-36R da presente invenção do que com placebo. Em uma modalidade relacionada, pelo menos 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, ou 90% dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados na se- mana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 do tratamento com um anticorpo anti-IL- 36R da presente invenção do que com placebo.
[000168] Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos acima, o anticorpo anti-IL36R é um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção. Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL36R é descrito na Pa- tente dos Estados Unidos No. 9.023.995 ou WO2013/074569. Em uma modalidade relacionada a quaisquer dos aspectos acima, os efeitos me- lhorados (incluindo a remissão ou sintomas melhorados) duram 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 ou 52 semanas após a administração de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção nos regimes de dose fornecidos. Composições Farmacêuticas e Administração das mesmas
[000169] Os anticorpos da presente invenção podem ser administra- dos sozinhos ou em combinação com outros agentes. Exemplos de an- ticorpos para uso em tais composições farmacêuticas são aqueles que compreendem um anticorpo ou fragmento de anticorpo tendo a sequên- cia de aminoácido de região variável de cadeia leve de qualquer de SEQ ID NO: 1 a 10. Exemplos de anticorpos para uso em tais composições farmacêuticas são também aqueles que compreendem um anticorpo humanizado ou fragmento de anticorpo tendo a sequência de aminoá- cido de região variável de cadeia pesada de qualquer de SEQ ID NO: 11 a 20.
[000170] Outros exemplos de anticorpos para uso em tais composi- ções farmacêuticas são também aqueles que compreendem um anti- corpo humanizado ou fragmento de anticorpo tendo a sequência de ami- noácido de região variável de cadeia leve de qualquer de SEQ ID NO: 76 a 86. Anticorpos preferidos para uso em tais composições farmacêu- ticas são também aqueles que compreendem um anticorpo humanizado ou fragmento de anticorpo tendo a sequência de aminoácido de região variável de cadeia pesada de qualquer de SEQ ID NO: 87 a 101.
[000171] Outros exemplos de anticorpos para uso em tais composi- ções farmacêuticas são também aqueles que compreendem um anti- corpo humanizado ou fragmento de anticorpo tendo a região variável de cadeia leve e região variável de cadeia pesada de qualquer de SEQ ID NO: 77 e 89, SEQ ID NO: 80 e 88, SEQ ID NO: 80 e 89, SEQ ID NO: 77 e 87, SEQ ID NO: 77 e 88, SEQ ID NO: 80 e 87, SEQ ID NO: 86 e 100, SEQ ID NO: 85 e 101, ou SEQ ID NO: 85 e 10.
[000172] Outros exemplos de anticorpos para uso em tais composi- ções farmacêuticas são também aqueles que compreendem um anti- corpo humanizado tendo a sequência de aminoácido de região de ca- deia leve de qualquer de SEQ ID NO: 115, 118, 123 ou 124. Anticorpos preferidos para uso em tais composições farmacêuticas são também aqueles que compreendem anticorpo humanizado tendo a sequência de aminoácido de região variável de cadeia pesada de qualquer de SEQ ID NO: 125, 126, 127, 138 ou 139.
[000173] Outros exemplos de anticorpos para uso em tais composi- ções farmacêuticas são também aqueles que compreendem Anticorpo B1, Anticorpo B2, Anticorpo B3, Anticorpo B4, Anticorpo B5, Anticorpo B6, Anticorpo C1, Anticorpo C2 ou Anticorpo C3.
[000174] Vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser usados para administrar o agente de ligação a IL-36R. Métodos de in- trodução incluem, porém, não são limitados a rotinas intradérmicas, in- tramusculares, intraperitoneais, intravenosas, subcutâneas, intranasais, epidurais e orais. O agente de ligação a IL-36R pode ser administrado, por exemplo, por infusão, bolus ou injeção, e pode ser administrado jun- tamente com outros agentes biologicamente ativos, tais como, agentes quimioterapêuticos. Administração pode ser sistêmica ou local. Em mo- dalidades preferidas, a administração é por injeção subcutânea. For- mulações para tais injeções podem ser preparadas em, por exemplo, seringas pré-carregadas que podem ser administradas uma vez a cada outra semana.
[000175] Em um aspecto, a invenção fornece um artigo de fabricação compreendendo um dispositivo de administração subcutânea, que li- bera a um paciente uma dose fixa de um anticorpo da presente inven- ção. Em algumas modalidades, o dispositivo de administração subcutâ- nea é uma seringa pré-carregada, um autoinjetor ou um dispositivo de infusão de grande volume. Por exemplo, produto MyDose™ de Roche,
um dispositivo de infusão de uso único que permite a administração sub- cutânea de grandes quantidades de medicação líquida, pode ser usado como um dispositivo de administração. Numerosos dispositivos reutili- záveis de liberação de canetas e autoinjetores têm aplicações na libe- ração subcutânea de uma composição farmacêutica da presente inven- ção. Exemplos incluem, porém, não são limitados a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), caneta DISETRONIC™ (Disetronic Me- dical Systems, Bergdorf, Switzerland), caneta HUMALOG MIX 75/25™, caneta HUMALOG™, caneta HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly e Co., India- napolis, Ind.), NOVOPEN™ I, II e III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dina- marca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dina- marca), caneta BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.), OPTI- PEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, e OPTICLIK™ (Sa- nofi-Aventis, Frankfurt, Alemanha), para citar apenas alguns. Exemplos de dispositivos de liberação de caneta descartáveis tendo aplicações em liberação subcutânea de um composição farmacêutica da presente invenção incluem, porém, não são limitados a, caneta SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), e KWIKPEN™ (Eli Lilly), autoinjetor SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, Calif.), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemanha, EPIPEN (Dey, L.P.), e a caneta HU- MIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park Ill.), YPSOMATE™, YPSOMATE
2.25™, VAIROJECT™ (Ypsomed AG, Burgdorf, Suiça) para citar ape- nas alguns. Informação adicional relativas aos dispositivos de liberação de exemplo que podem ser usadas com um anticorpo da presente in- venção podem ser encontradas, por exemplo, em CH705992A2, WO2009/040602, WO2016/169748, WO2016/179713.
[000176] Em modalidades específicas, a composição de agente de li- gação a IL-36R é administrada por injeção, por meio de um catéter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, o implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo uma mem- brana, tais como, uma membrana sialástica ou uma fibra. Tipicamente, quando administrando a composição, materiais aos quais o anticorpo anti-IL-36R ou agente não absorvem são usados.
[000177] Em outras modalidades, o anticorpo anti-IL-36R ou agente é liberado em um sistema de liberação controlado. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (veja, por exemplo, Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados. (vaja, por exemplo, Medical Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Ball eds., Wiley, Nova Iorque, 1984); Ranger e Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61. Veja também Levy et al., 1985, Sci- ence 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105.) Outros sistemas de liberação controlados são discutidos, por exemplo, em Langer, supra.
[000178] Um agente de ligação a IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R) pode ser administrado como composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente de ligação e um ou mais ingredientes farmaceuticamente compatíveis.
[000179] Em uma modalidade, o anticorpo anti-IL-36R ou um frag- mento de ligação ao antígeno do mesmo (descrito aqui) está presente em uma formulação farmacêutica (como descrito no pedido provisional dos Estados Unidos copendente No. 62/815.405, depositado em 8 de março de 2019, o conteúdo total do qual é por este meio incorporado aqui por referência em sua totalidade) adequada para administração a um mamífero ou paciente de acordo com qualquer um dos aspectos descritos aqui. Vários exemplos desta modalidade são descritos como cláusulas numeradas (1, 2, 3, etc.) abaixo para conveniência. Estes são fornecidos como exemplos e não limitama tecnologia objeto. É notado que quaisquer das cláusulas dependentes podem ser combinadas em qualquer combinação e colocadas em uma respectiva cláusula indepen- dente, por exemplo, cláusula 1. As outras cláusulas podem ser apresen- tadas de uma maneira similar.
1. Uma formulação farmacêutica incluindo: a. An anti-IL-36R anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, as descritos aqui, presentes em uma concentração na faixa de cerca de 0.5 mg/mL a cerca de 220mg/mL; and b. A tampão farmaceuticamente aceitável presentes em uma concentração na faixa de cerca de 20 mM a cerca de 80 mM; em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 8 quando em forma aquosa.
2. A formulação de cláusula 1, em que a formulação é in liquid ou powder form.
3. A formulação de cláusula 1, em que o anticorpo anti-IL-36R é pre- sentes em uma concentração de na faixa de cerca de 10 mg/mL a cerca de 200mg/mL.
4. A formulação de cláusula 1, em que o anticorpo anti-IL-36R é pre- sentes em uma concentração de cerca de 20 mg/mL.
5. A formulação de cláusula 1, em que o anticorpo anti-IL-36R é pre- sentes em uma concentração de cerca de 60 mg/mL.
6. A formulação de cláusula 1, em que o anticorpo anti-IL-36R é pre- sentes em uma concentração de cerca de 150 mg/mL.
7. A formulação de cláusula 1, em que o tampão compreende his- tidina, fosfato, succinato, citrato, acetato ou TRIS.
8. A formulação de cláusula 1, em que o tampão compreende ci- trato ou acetato.
9. A formulação de cláusula 1, em que o tampão compreende his- tidina.
10. A formulação de cláusula 1, em que o tampão compreende ace- tato.
11. A formulação de cláusula 1, em que a formulação também com- preende um agente tonificante farmaceuticamente aceitável presentes em uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM.
12. A formulação de cláusula 11, em que o agente tonificante é um ou mais açúcar e/ou poliol.
13. A formulação de cláusula 11, em que o agente tonificante é um ou mais açúcar e/ou poliol incluindo sacarose, trealose, sorbitol, sul- fato de magnésio (MgSO4), glicerol, manitol ou dextrose.
14. A formulação de cláusula 11, em que o agente tonificante com- preende sacarose ou trealose.
15. A formulação de cláusula 11, em que o agente tonificante com- preende sacarose.
16. A formulação de cláusula 11, em que o agente tonificante com- preende trealose.
17. A formulação de cláusula 1, em que a formulação também com- preende um pHarmaceutically acceptable stabilizer presentes em uma concentração na faixa de cerca de 0 mM a cerca de 80 mM.
18. A formulação de cláusula 17, em que o estabilizante compre- ende um aminoácido incluindo arginina, histidina, glicina, cisteína, prolina, metionina, lisina, aspartato, glutamato ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
19. A formulação de cláusula 17, em que o estabilizante compre- ende L-arginina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20. A formulação de cláusula 1, em que a formulação também com-
preende um sal farmaceuticamente aceitável presentes em uma con- centração de na faixa de cerca de 0 a cerca de 150 mM.
21. A formulação de cláusula 20, em que o sal compreende cloreto de sódio (NaCl), cloreto de magnésio (MgCl2), cloreto de potássio (KCl), cloreto de lítio (LiCl), cloreto de cálcio (CaCl2), sais de ácido bórico ou cloreto de zinco (ZnCl2).
22. A formulação de cláusula 20, em que o sal compreende cloreto de sódio (NaCl).
23. A formulação de cláusula 1, em que a formulação também com- preende um tensoativo farmaceuticamente aceitável presentes em uma concentração na faixa de cerca de 0 g/L a cerca de 1.5 g/L.
24. A formulação de cláusula 23, em que o tensoativo compreende poloxâmero 188, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80.
25. A formulação de cláusula 23, em que o tensoativo compreende polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80.
26. A formulação de cláusula 23, em que o tensoativo compreende polissorbato 20.
27. A formulação de cláusula 23, em que o tensoativo compreende polissorbato 80.
28. A formulação farmacêutica incluindo: a. um anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo, como descrito aqui, presente em uma concentra- ção na faixa de cerca de 10 mg/mL a cerca de 200 mg/mL; b. um tampão de acetato e/ou histidina presente em uma concen- tração na faixa de cerca de 20 mM a cerca de 80 mM; c. sacarose e/ou trealose presentes em uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM; d. L-arginina e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma pre- sentes em uma concentração na faixa de cerca de 0 mM a cerca de
80 mM; e. cloreto de sódio (NaCl) presente em uma concentração na faixa de cerca de 0 a cerca de 150 mM; e f. polissorbato 20 e/ou polissorbato 80 presentes em uma con- centração na faixa de cerca de 0 g/L a cerca de 1,5 g/L; em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 7 quando em forma aquosa.
29. A formulação farmacêutica incluindo: a. um anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo, como descrito aqui, presente em uma concentra- ção de cerca de 20 mg/mL; b. um tampão de citrato presente em uma concentração de cerca de 25 mM; c. sacarose e/ou trealose presentes em uma concentração de cerca de 200 mM; d. polissorbato 80 presente em uma concentração de cerca de 0,4 g/L; em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 6 a cerca de 7 quando em forma aquosa.
30. A formulação farmacêutica incluindo: a. um anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo, como descrito aqui, presente em uma concentra- ção de cerca de 60 mg/mL; b. um tampão de acetato presente em uma concentração de cerca de 45 mM; c. sacarose e/ou trealose presentes em uma concentração de cerca de 150 mM; d. L-arginina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma presentes em uma concentração de cerca de 25 mM; e e. polissorbato 20 presente em uma concentração de cerca de
0,4 g/L; em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 quando em forma aquosa.
31. Uma formulação farmacêutica incluindo: a. um anticorpo anti-IL-36R ou um fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo, como descrito aqui, presente em uma concentra- ção de cerca de 150 mg/mL; b. um tampão de acetato presente em uma concentração de cerca de 45 mM; c. sacarose ou trealose presentes em uma concentração de cerca de 150 mM; d. L-arginina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma presentes em uma concentração de cerca de 25 mM; e e. polissorbato 20 presente em uma concentração de cerca de 0,4 g/L; em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 quando em forma aquosa.
32. A formulação farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 1 a 31, em que a formulação é caracterizada por uma osmolalidade na faixa de cerca de 210 mOsmol/kg a cerca de 390 mOsm/kg.
33. A formulação farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 1 a 32, em que menos do que cerca de 5% do anticorpo estão presentes em forma agregada na formulação.
34. A formulação farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 1 a 33, em que a formulação é estéril.
35. A formulação farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que a formulação é estável ao congelar e descongelar.
36. A formulação farmacêutica de quaisquer das cláusulas 1 a 35, em que a formulação compreende água ou é reconstituída com água.
37. A formulação farmacêutica de quaisquer das cláusulas 1 a 36, em que a formulação tem um pH de entre cerca de 5 a cerca de 6 em forma líquida ou quando reconstituída com água.
38. A formulação farmacêutica de quaisquer das cláusulas 1 a 37, em que a formulação tem um pH de cerca de 6 em líquido ou quando reconstituída com água.
39. A formulação farmacêutica de quaisquer das cláusulas 1 a 37, em que a formulação tem pelo menos uma característica selecio- nada do grupo consistindo em: (i) Maior vida útil (ii) melhor estabilidade de temperatura, (iii) formação diminuída de agregados, (iv) melhor estabilidade química, (v) viscosidade diminuída, e como comparado ao uma formulação de referência.
40. A formulação farmacêutica de quaisquer das cláusulas 1 a 37, em que a formulação tendo pelo menos uma característica selecio- nada do grupo consistindo em: (a) porcentagem diminuída de agregados como medido por Cro- matografia de Exclusão de Tamanho de Performance Elevada (HP- SEC), (b) maior porcentagem de monômeros como medido por HP-SEC, (c) maior porcentagem de pico principal (menos degradação de variantes de carga) medida por CEX, (d) menor porcentagem de partículas subvisuais, tais como, ≥ 10 µm e ≥ 25 µm, e (e) menor valor de turbidez em Unidades de Nefelometria de For- mazina (FNU), após armazenagem a cerca de 40 °C quando com- parado à formulação de referência.
41. Uma formulação farmacêutica incluindo:
um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antí- geno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação é selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0;
V. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 15 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 80 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 100 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6.5.
42. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0.
43. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
44. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5.
45. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0.
46. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
47. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5.
48. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
49. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 15 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0.
50. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 80 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
51. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 100 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0.
52. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125;
ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação inclui cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
53. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0.
54. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:
87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
55. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5.
56. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0.
57. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:
89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
58. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5.
59. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
60. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 15 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0.
61. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:
88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 80 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5.
62. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 100 mg/mL do anticorpo anti- IL-36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0.
63. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação inclui: cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
64. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação é selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; V. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Po- lissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
65. Uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo: uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pe- sada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; em que a formulação é selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5;
III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; V. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Po- lissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL-36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
66. Um produto farmacêutico incluindo um frasco ou seringa incluindo a formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores para uso em qualquer um dos aspectos da presente inven- ção.
67. O produto farmacêutico de acordo com cláusula 66 também inclu- indo um dispositivo de injeção pré-montado.
68. O produto farmacêutico de cláusula 67 em que o dispositivo de injeção pré-montado é um autoinjetor ou uma seringa com ou sem um dispositivo de segurança de agulha.
69. Um dispositivo de injeção pré-montado incluindo um formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores para uso em qualquer um dos aspectos da presente invenção.
70. O dispositivo de injeção pré-montado de acordo com cláusula 69, em que referido dispositivo é um autoinjetor ou uma seringa com ou sem um dispositivo de segurança de agulha.
71. O dispositivo de injeção pré-montado de acordo com cláusula 69, em que referida formulação é adequada para administração intrave- nosa, subcutânea ou intramuscular.
72. O dispositivo de injeção pré-montado de acordo com cláusula 70, em que o autoinjector ou a seringa com ou sem dispositivo de segurança de agulha inclui uma formulação farmacêutica incluindo: um anticorpo anti-IL-36R ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, incluindo:
i. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido es- tabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 126; ou uma cadeia leve incluindo uma sequência de aminoácido estabele- cida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma se- quência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 127; em que a formulação é selecionada do grupo consistindo em: I. formulação incluindo cerca de 20 mg/ml do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 40 mM, cerca de sacarose a 120 mM, cerca de L-Arginina a 50 mM, cerca de NaCl a 5 mM e cerca de 1,0 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; II. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; III. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de Glicina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 5,5; IV. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de trealose a 150 mM, cerca de metionina a 25 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,0; V. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 25 mM, cerca de sacarose a 180 mM, cerca de manitol a 20 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5; VI. formulação incluindo cerca de 20 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de sacarose a 200 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,5; VII. formulação incluindo cerca de 150 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 45 mM, cerca de sacarose a 150 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; VIII. formulação incluindo cerca de 15 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de histidina a 35 mM, cerca de trealose a 180 mM, cerca de L-Arginina a 25 mM, cerca de NaCl a 3 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; IX. formulação incluindo cerca de 80 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de acetato a 25 mM, cerca de manitol a 100 mM, cerca de NaCl a 50 mM, cerca de 0,2 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 5,5; X. formulação incluindo cerca de 100 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de succinato a 20 mM, cerca de sacarose a 220 mM, cerca de 0,1 g/L de Polissorbato 80, com um pH de cerca de 6,0; e XI. formulação incluindo cerca de 60 mg/mL do anticorpo anti-IL- 36R, cerca de citrato a 25 mM, cerca de 0,4 g/L de Polissorbato 20, com um pH de cerca de 6,5.
73. O dispositivo de injeção pré-montado de acordo com cláusula 70, em que o autoinjetor ou a seringa com um dispositivo de segurança de agulha inclui: a. cerca de 300 mg do anticorpo em cerca de 2 mL de volume de formulação; ou b. cerca de 225 mg do anticorpo em cerca de 1,5 mL de volume de formulação; ou c. cerca de 150 mg do anticorpo em cerca de 1 mL de vo- lume de formulação; ou d. cerca de 75 mg do anticorpo em cerca de 0,5 mL de volume de formulação; ou e. cerca de 60 mg do anticorpo em cerca de 0,4 mL de volume de formulação.
74. O frasco de acordo com cláusula 66, em que o frasco inclui: a. cerca de 1200 mg do anticorpo em cerca de 20 mL de volume de formulação; ou b. cerca de 900 mg do anticorpo em cerca de 15 mL de volume de formulação; ou c. cerca de 600 mg do anticorpo em cerca de 10 mL de volume de formulação; ou d. cerca de 300 mg do anticorpo em cerca de 150 mL de volume de formulação; ou e. cerca de 1500 mg do anticorpo em cerca de 2,5 mL de volume de formulação.
75. Um produto farmacêutico, incluindo: um frasco incluindo cerca de 100 mg a 1500 mg de um anticorpo anti-IL-36R em forma de pó; instruções para reconstituição do anticorpo anti-IL-36R; e instruções para preparar o anticorpo reconstituído para infusão, em que o anti- corpo anti-IL-36R compreende uma cadeia leve incluindo uma se- quência de aminoácido estabelecida como SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada incluindo uma sequência de aminoácido estabelecida como qualquer uma de SEQ ID Nos: 125, 126 ou 127; e as instru- ções de reconstituição requerem reconstituição com água para inje- ção a um volume extraível de 1 a 50 mL.
76. Um método de tratar pustulose palmoplantar (PPP) em um in- díduo, o método compreendendo administrar ou tendo administrado ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anti- corpo receptor de anti-interleucina-36 humanizado (anti-IL-36R), em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1), a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 102, 103, 104, 105 106 ou 140 (L-CDR2), e a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoá- cido de SEQ ID NO: 53 ou SEQ ID NO: 141 (H-CDR1), a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110, 111 ou 142 (H- CDR2), e a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3).
77. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: I. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 102 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); II. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 103 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); III. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); IV. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 105 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); V. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 106 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); VI. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 140 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H-CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62, 108, 109, 110 ou 111 (H-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3); ou VII. a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1), a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2), e a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 141 (H-CDR1), a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 142 (H-CDR2), e a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3).
78. O método de cláusula 77, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1), a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2), e a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 141 (H-CDR1), a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 142 (H-CDR2), e a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H- CDR3).
79. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: (i) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (ii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou (iii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 77; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (iv) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 87; ou (v) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 88; ou (vi) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (vii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (viii) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 85; e uma região variável de ca- deia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 101; ou (ix) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 100; ou (x) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 86; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:
101.
80. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: uma região variável de cadeia leve tendo pelo menos 94% de iden- tidade à SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada tendo pelo menos 97% de identidade de sequência à SEQ ID NO:
89.
81. O método de cláusula 80, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: uma região variável de cadeia leve com- preendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89.
82. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: i. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou ii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou iii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 115; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou iv. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 125; ou v. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 126; ou vi. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de
SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127; ou vii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138; ou viii. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 123; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 139; ou ix. uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 124; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 138.
83. O método de cláusula 82, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado compreende: uma cadeia leve compreendendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 118 e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127.
84. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado é um anticorpo de tamanho natural.
85. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado é um fragmento de anticorpo.
86. O método de cláusula 85, em que o fragmento de anti- corpo é selecionado do grupo consistindo em: fragmento Fab, Fab′, F(ab′)2, Fd, Fv, scFv e scFv-Fc, um anticorpo de cadeia única, um minicorpo e um diacorpo.
87. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R humanizado liga-se a IL-36R humano em um Kd <0,1 nM.
88. O método de cláusula 76, em que a PPP é classificada como PPP moderada a severa.
89. O método de cláusula 76, em que sinais e/ou sintomas de um surto de fase aguda de PPP no indivíduo são reduzidos e/ou ali- viados após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
90. O método de cláusula 76, em que severidade e/ou dura- ção de surtos de PPP no indivíduo são reduzidas após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
91. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem.
92. O método de cláusula 91, em que a administração subcu- tânea compreende administração de dose de 300 mg ou 600 mg ou 900 mg do anticorpo anti-IL-36R.
93. O método de cláusula 91, em que a administração intrave- nosa compreende administrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R.
94. O método de cláusula 92, em que a administração subcu- tânea compreende administrar qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro se- manas), q6w (uma vez a cada seis semanas), q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mesmos.
95. O método de cláusula 93, em que a administração intra- venosa compreende administrar intervalo de q4w (uma vez a cada qua- tro semanas), q8w (uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
96. O método de cláusula 76, em que o anticorpo anti-IL-36R é administrado por uma dose inicial, em que a dose inicial compre- ende administrar intravenosamente ou subcutaneamente.
97. O método de cláusula 96, em que a administração do an- ticorpo anti-IL-36R também compreende uma dose subsequente ad- ministrada intravenosamente ou subcutaneamente.
98. O método de cláusula 96, em que a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg ou 900 mg.
99. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) durante duas semanas.
100. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas até a semana 4, compreendendo administrar nas semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4.
101. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante três se- manas até a semana 4, compreendendo administrar nas semanas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; sema- nas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4.
102. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas até a semana 4, compreendendo administrar nas semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4.
103. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 se- manas, duas vezes por semana durante 3 semanas, ou duas vezes por semana durante 4 semanas.
104. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 600 mg ou 300 mg é administrada cinco vezes no dia 1, semana 1, se- mana 2, semana 3 e semana 4.
105. O método de cláusula 98, em que a dose inicial de 900 mg, 600 mg ou 300 mg é administrada duas a três vezes do dia 1 à semana 4.
106. O método de cláusula 97, em que a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg.
107. O método de cláusula 106, em que a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a adminis- tração da dose inicial terminar.
108. O método de cláusula 106, em que a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada seis semanas, ou uma vez a cada oito semanas.
109. O método de cláusula 106, em que a dose subsequente é administrada q4w (uma vez a cada quatro semanas) ou q6-8w (uma vez a cada 6 a 8 semanas) da semana 8 em diante.
110. O método de cláusula 106, em que a dose subsequente de 300 mg é administrada q4w da semanas 8 a 16 e q8w da semana 20 em diante.
111. O método de cláusula 106, em que a dose subsequente de 300 mg é administrada q6-8w da semanas 8 a 16 e q10-12w da semana 20 em diante.
112. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que o indivíduo tem uma pontuação de Referência Global do Médico Pustular Palmoplantar (PPP PGA) de 0 ou 1 após admi- nistração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
113. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que o indivíduo tem uma pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após administração do anti- corpo anti-IL-36R humanizado.
114. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que o indivíduo tem uma alteração em PPP ASI50 de linha de base na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
115. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que o indivíduo tem uma ppPAS150 a cerca de semana 16 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
116. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que após administração do anticorpo anti-IL-36R humani- zado pelo menos um dos seguintes resultados é atingido: (a) o indivíduo atinge uma redução de 50% em PPP ASI (PPP ASI50) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (b) o indivíduo experimenta a cerca de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50% de redução no número de eventos adversos relacionados ao fármaco (AEs) quando comparado a ou- tros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (c) o indivíduo experimenta pelo menos 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% ou mais de melhora em sua severidade da pústula (quando comparado à linha de base) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou se- mana 24; ou (d) o tratamento de anticorpo anti-IL-36R mostra uma efi- cácia superior sobre guselcumabe por pelo menos 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, se- mana 12, semana 16 ou semana 24 ou ao longo do tempo; ou
(e) o indivíduo atinge uma Pontuação da Avaliação Glo- bal dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (f) o indivíduo atinge um Índice de Severidade e Área de Psoríase para PPP (PPP ASI) 75 em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (g) o indivíduo experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais de melhora de linha de base na PPP ASI em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (h) o indivíduo atinge uma mudança melhorada de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais de linha de base em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) em ou após cerca de semana 4, se- mana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (i) o indivíduo atinge uma melhora clínica de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais de linha de base conforme avaliado por meio de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (j) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (k) o indivíduo atinge 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de redução em pontuações de PPP ASI na semana 16 e todas as outras visitas; ou (l) o indivíduo atinge Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (m) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (n) o indivíduo experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de mudança percentual de linha de base na PPP ASI na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (o) o indivíduo experimenta um tempo menor (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de
140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) para atingir PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (p) o indivíduo experimenta um tempo maior (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) para perda de PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (q) o indivíduo experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de alteração melhorada no envolvimento de BSA da psoríase em placas em ou após cerca de semana 4, se- mana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 em indi- víduos com psoríase em placas concomitante na linha de base; ou (r) o indivíduo experimenta pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200%, ou cerca de 300% de superioridade sobre placebo em atingir PPP ASI50 em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (s) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança em PPP ASI de linha de base em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana
16 ou semana 24; ou (t) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança positiva ou melhorada em pontuação de VAS de Dor de linha de base em ou após cerca de semana 4, se- mana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (u) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança de PPP SI positiva ou melhorada de linha de base em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, se- mana 12, semana 16 ou semana 24; ou (v) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança de PPP ASI positiva ou melhorada de linha de base na semana 52; ou (w) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de redução em ocorrência de Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (x) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em contagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou se- mana 24; ou (y) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em severi- dade pustular de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (z) o indivíduo atinge uma PPP PGA clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (aa) o indivíduo atinge uma PPP PGA pústula clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, se- mana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (bb) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva de linha de base em pon- tuação total de PPQLI (Palmoplantar Quality of Life Instrument), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PSS (Psoriasis Symptom Scale), e BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In- dex) ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (cc) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (dd) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (ee) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança percentual melhorada ou positiva de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (ff) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança de PPSI melhorara ou positiva quando comparado à linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (gg) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em pontua- ção de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (hh) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI75 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 se- manas, ou more) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, se- mana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (ii) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI50 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 se- manas, ou mais) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, se- mana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (jj) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI75 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 sema- nas, 24 semanas, ou mais) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, se- mana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou se- mana 52; ou (kk) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI50 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100,
cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou se- mana 24 ou semana 52; ou (ll) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em PASI quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (mm) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em sPGA quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (nn) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança percentual melhorada ou positiva em TPSS quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (oo) o indivíduo atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de um farmacocinético melhorado ou positivo quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (pp) o indivíduo atinge cerca de 1,2 vezes, cerca de 1,5 vezes, cerca de 2 vezes, cerca de 2,5 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 3,5 vezes, cerca de 4 vezes ou mais de uma mudança de expres- são de gene melhorada para os genes descritos aqui como uma in- dicação que o tratamento é eficaz quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou se- mana 52; ou (qq) o indivíduo atinge uma PPP PGA de 0 ou 1 em um tempo reduzido quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52.
117. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas 76 a 111, em que a etapa de administrar o anticorpo anti-IL-36R humani- zado ao indivíduo compreende administrar uma formulação ao indi- víduo que compreende o anticorpo anti-IL-36R humanizado em uma concentração na faixa de cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, um tampão presente em uma concentração na faixa de cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, e um agente de tonificação presente em uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, em que a formulação é caracterizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 8.
[000185] Além disso, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um kit farmacêutico compreendendo (a) um recipeinte contendo um agente de ligação a IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R ) em forma liofilizada e (b) um segundo recipiente contendo um diluente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água estéril) para injeção. O diluente farmaceuticamente aceitável pode ser usado para reconstitui- ção ou diluição do agente ou anticorpo anti-IL-36R liofilizado. Opcional- mente associado com tal(is) recipiente(s) pode ser um aviso na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos biológicos ou farmacêuticos, cujo aviso reflete aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administra- ção humana.
[000186] Tal administração de terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico sobre parâmetros de doença (por exemplo, severidade de um sintoma, o número de sintomas ou frequência de re- caída).
[000187] Com respeito aos regimes terapêuticos para administração combinatória, em uma modalidade específica, um anticorpo anti-IL-36R ou agente de ligação a IL-36R é administrado simultaneamente com um agente terapêutico. Em outra modalidade específica, o agente terapêu- tico é administrado antes ou subsequente à administração do anticorpo anti-IL-36R ou agente de ligação a IL-36R, durante pelo menos uma hora e até diversos meses, por exemplo, pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês ou três meses, antes ou subsequente à administração do anticorpo anti-IL-36R ou agente de li- gação a IL-36R.
[000188] A invenção é também descrita nos seguintes exemplos, que não são destinados a limitar o escopo da invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1: Estudo de múltiplos centros, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de fase IIa para investigar a eficácia, segu- rança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacogenômica de múl- tiplas doses intravenosas de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção em pacientes com Pustulose palmoplantar (PPP)
ABREVIATURAS
ADA Anticorpo antifármaco ADCC Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos AE Evento Adverso AESI Evento Adverso de Interesse Especial ALT Alanina Aminotransferase AMP Produto Medicinal Auxiliar API Ingrediente Farmacêutico Ativo AST Aspartato Aminotransferase AUC Área sob a Curva BI Boehringer Ingelheim BSA Área de Superfície Corporal CDC Citotoxicidade Dependente do Complemento CI Intervalo de Confiança Cmax Concentração máxima medida do analisado no plasma CML Monitor Clínico Local CRA Clinical Research Associate CRF Formulário de Relato de Caso CRO Organização de Pesquisa de Contrato CTP Protocolo de Ensaio Clínico CTR Relatório de Ensaio Clínico DEDP Exposição ao Fármaco Durante a Gravidez DILI Lesão Hepática Induzida por Fármaco DLQI Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia DMC Comitê de Monitoramento de Dados DNA Ácido Desoxirribonucleico ECG Eletrocardiograma EDTA Ácido Etilenodiaminotetracético e.g.
Por exemplo ELISA Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima EOT Fim do Ensaio
EudraCT Banco de dados Europeu de Ensaios Clínicos FAS Conjunto de Análise Completo FcRn Receptor Fc Neonatal FIH Primeiro-em-Humano GCP Boas Práticas Clínicas GMP Boas Práticas de Fabricação GPP Psoríase Pustular Generalizada HIV Vírus da Imunodeficiência Humana HV Voluntário Saudável IB Brochura do Investigador IBD Doença Inflamatória Intestinal i.e. isto é IEC Comitê de Ética Independente IgG Imunoglobulina G IHC Imuno-histoquímica IL Interleucina IMP Produto Medicinal Investigacional IRB Quadro de Revisão Institucional IRT Tecnologia de Resposta Interativa ISF Arquivo do Site Investigator ITE Engajamento Alvo Indireta i.v.
Intravenoso kDA Quilodalton kg Quilograma LPDD Descontinuação do Fármaco do Último Paciente mAb Anticorpo Monoclonal MedDRA Dicionário Médico para Atividades Reguladoras de fárma- cos mg Miligrama mm Milímetro
MMRM Medidas Repetidas de Modelo Misto MoA Modo de ação MRD Múltipla dose crescente NCE Nova entidade química NIMP Produto Medicinal Não Investigacional NRI Imputação Sem Resposta OPU Unidade Operativa PD Farmacodinâmica PGA Avaliação Global dos Médicos PK Farmacocinética PoCC Prova de Conceito Clínico PPP Pustulose Palmoplantar PPP PGA Avaliação Global dos Médicos de Pustulose Palmoplantar PPP ASI Índice de Área e Gravidade de Psoríase Palmoplantar Pus- tulosa PROs Resultados Relatados pelo Paciente PUVA Psoralen mais UV-A RCTC Critérios de Toxicidade Comuns de Reumatologia RDC Captura Remota de Dados REP Período de efeito residual, após a última dose de medica- mento com níveis mensuráveis de fármaco ou efeitos farmacodinâmicos ainda prováveis de estarem presentes RNA Ácido Ribonucleico SAE Evento Adverso Sério SAP Plano de Análise Estatística s.c. subcutâneo SD Desvio Padrão SOP Procedimentos Operacionais Padrão SRD Dose Crescente Única SUSARs Suspeita de Reações Adversas Sérias Inesperadas
TCM Monitor Clínico de Ensaio TMDD Disposição de Fármaco Mediada por Alvo TNF Fator de Necrose Tumoral TSAP Plano de Análise Estatística de Ensaio VAS Escala Analógica Visual WBC Contagem de Leucócitos WFI Água para Injeção WOCBP Mulheres com Potencial para Engravidar
2.1 JUSTIFICATIVA PARA REALIZAR O ENSAIO
[000189] BI 655130 está em desenvolvimento para o tratamento da Pustulose Palmoplantar. O primeiro ensaio a ser conduzido em pacien- tes com PPP é um ensaio de fase IIa de prova de conceito. A justificativa para realizar este ensaio é baseada na ligação genética humana publi- cada entre a doença alvo PPP e a via de IL36 direcionada por um anti- corpo anti-IL-36R da presente invenção, a ligação funcional entre a via de IL36 e PPP e a alta necessidade médica não atendida em PPP.
[000190] Atualmente, não há nenhum fármaco aprovado especifica- mente para o tratamento da PPP e é notoriamente difícil de tratar. Os pacientes geralmente acabam sendo tratados com as opções de trata- mento sistêmico atualmente disponíveis, incluindo retinoides, PUVA, metotrexato, ciclosporina e corticosteroides tópicos. Infelizmente, as op- ções de tratamento atuais não são eficazes na redução da duração e gravidade da PPP. Portanto, há uma grande necessidade médica não atendida de PPP.
[000191] Recentemente, um ensaio de FIH foi concluído (veja, Seção
1.2) que explorou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção após infusões i.v. de doses crescentes únicas de 0,001 mg/kg até 10 mg/kg de peso corporal em uma população masculina saudável. O an-
ticorpo anti-IL-36R da presente invenção era seguro e bem tolerado. To- das as doses superiores a 0,001 mg/kg são biologicamente ativas, com base no ensaio ITE altamente sensível e específico (correspondendo ao nível de efeito biológico mínimo previsto).
[000192] Um estudo de fase I de doses múltiplas crescente, randomi- zado, cego, controlado por placebo, em voluntários saudáveis está em andamento testando doses múltiplas de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção até 10 mg/kg. O objetivo deste primeiro ensaio PPP é avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade, PK e farmacogenômica de doses múltiplas de dois grupos de dose de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção administrado a pacientes com PPP (para a justifi- cativa da seleção da dose, veja a Seção 4.1.2).
[000193] Os resultados deste ensaio permitirão o projeto do programa de desenvolvimento posterior.
2.2 OBJETIVOS DO ENSAIO
[000194] O objetivo principal deste ensaio é investigar a segurança e eficácia de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção em pacientes com PPP após múltiplas administrações intravenosas de 900 mg ou 300 mg em comparação com o placebo.
[000195] Outros objetivos são a avaliação da farmacocinética de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção após dosagem múltipla em pacientes com PPP, bem como a exploração da farmacogenômica e a avaliação de marcadores substitutos (veja, Seção 5.5).
[000196] Uma descrição das metas a serem determinados e as obser- vações, juntamente com informações específicas sobre como coletar os dados para essas informações, são fornecidas na Seção 5.
3.1 PROJETO E PLANO GERAL DE ENSAIO
[000197] Este é um estudo de projeto paralelo randomizado, duplo- cego, controlado por placebo. Este projeto é apropriado para fornecer prova de conceito e avaliar a eficácia e segurança de um anticorpo anti-
IL-36R da presente invenção em comparação com o placebo em paci- entes com PPP.
[000198] Haverá dois braços de dosagem ativos neste estudo, junta- mente com um braço de controle de placebo, como mostrado na Figura
1.
3.3 SELEÇÃO DE POPULAÇÃO DE ENSAIO
3.3.1 Diagnóstico principal para entrada no ensaio
[000199] O estudo será realizado em pacientes adultos com diagnós- tico de Pustulose palmoplantar definida como presença de pústulas pri- márias, persistentes (> 3 meses de duração), estéreis, macroscopica- mente visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés, sem ou com psoríase em placas.
[000200] Um registro de todos os pacientes inscritos no estudo (ou seja, que assinaram o consentimento informado) será mantido no ISF no centro de investigação, independentemente de terem sido tratados com o fármaco em investigação ou não. Consulte a Seção 8.3.1 (Documentos Fonte) para os requisitos de do- cumentação relativos aos critérios de inclusão e exclusão.
3.3.2 Critérios de inclusão
1. Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCP) e a legislação local antes do início de qualquer procedimento de rastreamento.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, de 18 a 65 anos de idade no rastreamento.
3. Pustulose palmoplantar definida como a presença de pústulas primá- rias, persistentes (> 3 meses de duração), estéreis, macroscopicamente visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés, sem ou com psorí- ase em placas em menos de 10 % da superfície corporal.
4. Presença de pustulação ativa (pústulas amarelas) nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés.
5. Uma pontuação de PPP ASI mínimo de 12 e PPP PGA de pelo menos gravidade moderada no início do estudo.
6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) 1 e homens capa- zes de gerar um filho devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de reprovação de menos de 1 % ao ano quando usados de forma con- sistente e correta. Uma lista de métodos anticoncepcionais que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente.
3.3.3 Critérios de exclusão
1. Pacientes com psoríase em placas associada ≥ 10 % da área de su- perfície corporal.
2. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou que planejam engra- vidar durante o estudo.
3. Doença renal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardí- aca, neurológica, cerebral ou psiquiátrica grave, progressiva ou não controlada, ou seus sinais e sintomas.
4. Presença ou história conhecida de doença semelhante à PPP indu- zida por anti-TNF.
5. Pacientes com síndrome de SAPHO (sinovite-acne-pustulose-hipe- rostose-osteíte).
6. Paciente com um órgão transplantado (com exceção de um trans- plante de córnea > 12 semanas antes do rastreamento) ou que já rece- beu terapia com células tronco (por exemplo, Prochymal).
7. História conhecida de doença linfoproliferativa, incluindo linfoma, ou sinais e sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, como linfadenopatia e/ou esplenomegalia.
8. Qualquer malignidade ativa ou suspeita ou história de malignidade documentada nos 5 anos anteriores à consulta de rastreamento, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado ou car- cinoma in situ do colo do útero.
9. Pacientes que já foram submetidos à imunoterapia contra alergia para prevenção de reações anafiláticas.
10. Uso de qualquer medicamento restrito conforme especificado na Ta- bela 4.2.2.1: 1 ou qualquer fármaco considerado susceptível de interferir na condução segura do estudo, conforme avaliado pelo investigador.
11. Planos para administração de vacinas vivas durante o período do estudo ou dentro de 6 semanas antes da randomização.
12. História de alergia/hipersensibilidade a um agente biológico admi- nistrado sistemicamente ou seus excipientes.
13. Infecções sistêmicas ativas durante as últimas 2 semanas (exceção: resfriado comum) antes da randomização, conforme avaliado pelo in- vestigador.
14. Infecções agudas crônicas ou relevantes, incluindo vírus da imuno- deficiência humana (HIV), hepatite viral e (ou) tuberculose ativa ou la- tente (pacientes com teste QuantiFERON TB positivo são excluídos. Pa- cientes com suspeita de resultado falso positivo ou indeterminável de QuantiFERON TB podem ser testados novamente) .
15. Cirurgia principal realizada dentro de 12 semanas antes da rando- mização ou planejada dentro de 32 semanas após a randomização (por exemplo, substituição do quadril, remoção do aneurisma, ligadura do estômago), conforme avaliado pelo investigador.
16. Contagem total de leucócitos (WBC) < 3.000/μL ou plaquetas <
100.000/μL ou neutrófilos < 1.500/μL ou hemoglobina < 8,5 g/dL no ras- treamento.
17. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2x o limite superior do normal, ou bilirrubina total > 1,5x o limite superior do normal (pacientes com síndrome de Gilbert não são excluí- dos) no rastreamento.
18. Atualmente inscrito em outro dispositivo investigacional ou estudo de fármacos, ou menos de 30 dias desde o término de outro dispositivo investigacional ou estudo (s) de fármacos, ou recebendo outro (s) trata- mento (s) experimental (is).
19. Abuso crônico de álcool ou fármacos ou qualquer condição que, na opinião do investigador, os torne objetos de estudo não confiáveis ou com probabilidade de conclusão do estudo.
20. Randomização anterior neste ensaio.
4.0 TRATAMENTOS
4.1 TRATAMENTOS INVESTIGACIONAIS
[000201] O produto sob investigação foi fabricado pela BI Pharma GmbH & Co. KG. O anticorpo anti-IL-36R da presente invenção é um heterodímero com um peso molecular de aproximadamente 146 kDa. O anticorpo anti-IL-36R da presente invenção como fármaco é formulado a uma concentração de 20 mg/mL. Ingrediente farmacêutico ativo (API) em um tampão que consiste em citrato de sódio 25 mM, sacarose 200 mM, polissorbato 80 a 0,04 % p/v a pH 6 e água para injeção (WFI). Todos os excipientes são de qualidade de compêndio (por exemplo, USP, Ph.Eur.).
4.1.1 Identidade dos medicamentos experimentais As características do produto de teste são fornecidas abaixo: Tabela 4.1.1: 1 Produto Teste Substância: BI 655130 Formulação farmacêutica: Concentrado de IMP que consiste em BI 655130 em um tampão de citrato de sódio 25 mM, sacarose 200 mM, polissorbato 80 0,04 % p/v em pH 6 e água para injeção Fonte: BI Pharma & Co. KG, Germany Força da Unidade: 150 mg/7,5 mL Posologia: 900 ng ou 300 mg a cada 4 semanas nos Dias 1, 29, 57 e 85. Rotina de Administração: infusão i.v. Duração de Uso: 12 semanas Tabela 4.1.1: 2 Placebo Substância Placebo Formulação farmacêutica Um tampão de citrato de sódio 25 mM, sacarose 200 mM, polis- sorbato 80 0,04 % p/v em pH 6 e água para injeção Fonte: BI Pharma GmbH & Co. KG, Germany Força da Unidade: 0 mg/7,5 mL Posologia 0 mg a cada 4 semanas nos Dias 1, 29, 57 e 85.
Rotina de Administração infusão i.v. Duração de Uso 12 semanas
4.1.2 Seleção da dose no ensaio
[000202] As doses de 300 mg e 900 mg para este estudo foram sele- cionadas com base nos dados obtidos no estudo SRD 1368.1 concluído e no estudo MRD 1368.2 em andamento. Nestes ensaios, o perfil clínico de segurança e tolerabilidade do anticorpo anti-IL-36R da presente in- venção foi testado e considerado favorável (seguro e bem tolerado) em voluntários saudáveis do sexo masculino tratados com i.v. doses únicas até 20 mg/kg ou doses múltiplas até 10 mg/kg de peso corporal uma vez por semana até 4 semanas. Não houve eventos adversos limitantes da dose, em particular nenhum sinal de reações à infusão.
[000203] Partindo do pressuposto de uma relação de exposição/res- posta crescente, espera-se que o esquema de dosagem mais alto que leva a uma exposição segura e tolerável forneça a melhor chance de mostrar eficácia clínica e obter uma prova de conceito clínico positiva. Para maximizar a chance de um sinal de eficácia positivo e benefício do tratamento para pacientes com PPP difíceis de tratar, é proposto, dado o excelente perfil de segurança atual deste composto, estudar como alta dose i.v., a dose de 900 mg (a cada 4 semanas de dosagem) neste estudo de prova de conceito. A dose i.v. inferior de 300 mg foi selecio- nada, pois permitiria, se positiva, prosseguir com o regime de dosagem subcutânea (s.c.) para o tratamento de PPP em desenvolvimento pos- terior.
[000204] Um regime de dose fixa foi selecionado, visto que uma dose fixa é padrão para a maioria dos tratamentos biológicos atuais devido às principais vantagens para profissionais de saúde e pacientes, inclu- indo a simplicidade da dosagem, o que reduz o risco de erros de dosa- gem. O peso corporal (e outras covariáveis que afetam a exposição) provavelmente terá um impacto reduzido assumindo a dosagem na ex- tremidade superior da resposta de eficácia da exposição. Além disso,
os anticorpos monoclonais são altamente específicos para o alvo e ofe- recem uma janela terapêutica relativamente grande em comparação com novas entidades químicas (NCEs). Portanto, a maioria dos anticor- pos monoclonais é aprovada em doses fixas em excesso de anti- corpo/alvo para cobrir a regeneração alvo e maximizar a eficácia.
[000205] O peso corporal foi incluído no modelo de PK atual como uma covariável indicando diminuição da exposição com o aumento do peso corporal. O modelo atual indica que o peso corporal explica menos de 15 % da variabilidade entre os indivíduos na PK de BI 655130 ao comparar um modelo com e sem peso corporal como uma covariável de exposição. Um regime de dose fixa minimizará o potencial de erros de dosagem devido ao cálculo de dose menos complexo, preparação e ad- ministração do fármaco em estudo em comparação com a dosagem ba- seada no peso. Também irá facilitar a determinação da dose e as aná- lises PK-PD devido a abranger uma faixa mais ampla de peso/exposi- ção.
[000206] Com base na modelagem de PK informada por 1368.1, es- pera-se que as exposições do anticorpo anti-IL-36R da presente inven- ção previstas neste ensaio excedam apenas ligeiramente as exposições testadas e consideradas seguras em voluntários saudáveis (HV). Para os 900 mg administrados a cada 4 semanas no tempo 0, semanas 4, 8 e 12, a concentração máxima medida mais alta do analisado no plasma (Cmax) e as concentrações médias dentro do período de interdosagem do regime de 900 mg não excederão a Cmax com o regime de 10 mg/kg testado em 1368.2. Prevê-se que a área total (cumulativa) sob a curva (AUC) avaliada ao longo de 35 semanas seja 25 % acima dos níveis de exposição esperados com 10 mg/kg uma vez por semana (em 1368,2) durante o mesmo período. De importância, o modelo PK atual com base nos dados do estudo SRD (1368.1) parece estar de acordo com os da- dos preliminares sobrepostos para as coortes de 3 e 6 mg/kg de 1368.2 apoiando seu uso para extrapolações SRD para MRD (veja, versão atual da Brochura do Investigador, c03320877). É importante ressaltar que essas previsões são feitas com base em exposições comparáveis entre pacientes com HV e PPP, e usando um indivíduo de referência de 75 kg. Para um indivíduo de 90 kg, a exposição total projetada (AUC cumulativa) diminuirá em 46 %. A expectativa de peso para pacientes com PPP é de aproximadamente 80 kg [R17-0364]. No entanto, qual- quer risco de segurança da dosagem de tais pacientes será provavel- mente limitado pelas exposições sistêmicas mais baixas esperadas em pacientes com PPP em comparação com indivíduos saudáveis, presu- mivelmente devido à maior expressão da molécula alvo em tecidos do- entes em comparação com o sangue periférico de indivíduos saudáveis. Uma expressão mais elevada no alvo pode aumentar o componente de disposição do fármaco mediado pelo alvo, contribuindo para o aumento da depuração do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção.
4.2 OUTROS TRATAMENTOS, PROCEDIMENTOS DE EMER- GÊNCIA,
RESTRIÇÕES
4.2.1 Outros tratamentos e procedimentos de emergência
4.2.1.1 Medicação de resgate
[000207] O uso de um medicamento de resgate ficará a critério do in- vestigador e deve ser baseado na gravidade e progressão da doença. Recomenda-se aguardar pelo menos quatro semanas após a adminis- tração do fármaco do estudo (semana 16) antes de prescrever um me- dicamento de resgate, caso nenhuma melhora ou alteração no estado da doença seja observada (doença estável). No caso de ser prescrito um medicamento de resgate, o paciente permanecerá no estudo e será acompanhado conforme planejado inicialmente até a semana 32mmmm (Fim da Visita de Ensaio). O patrocinador não fornecerá os sítios com o medicamento de resgate.
4.2.1.2 Procedimentos de Emergência
[000208] Em caso de reações à infusão emergentes durante ou após a infusão do fármaco do estudo, o investigador deve considerar de acordo com a gravidade da reação e o padrão local de cuidado - Interromper imediatamente a infusão - Tratar com anti-histamínicos sistêmicos e esteroides intravenosos
[000209] Com base no curso clínico do paciente e julgamento médico, a infusão pode ser reiniciada em caso de reações leves ou moderadas (de acordo com a classificação RCTC em ISF) em velocidade mais baixa com aumento gradual para completar a infusão, conforme deta- lhado nas Instruções de Preparação e Manuseio do anticorpo anti-IL- 36R da presente invenção/placebo no Arquivo do Site do Investigador.
4.2.1.3 Tratamentos adicionais
[000210] Nenhum tratamento adicional está planejado. No entanto, em caso de eventos adversos que necessitem de tratamento, o investi- gador pode autorizar a terapia sintomática. Nesses casos, os pacientes serão tratados conforme necessário e, se necessário, mantidos sob su- pervisão no sítio de ensaio ou transferidos para um hospital até que to- dos os resultados da avaliação médica tenham retornado a um nível aceitável.
[000211] A terapia antecedente não é permitida durante o estudo.
4.2.2 Restrições
4.2.2.1 Restrições quanto ao tratamento concomitante
[000212] Os medicamentos (ou classes de medicamentos) listados na Tabela 4.2.2.1:1 não devem ser tomados nos períodos de tempo espe- cificados. Tabela 4.2.2.1:1 Medicamentos Restritos Medicamento ou classe de medicamentos Duração da restrição (até a Visita de Meta Primária na semana 16) 1 Inibidores de IL36R que não sejam o fármaco do estudo Não permitido nem antes nem durante a participação no ensaio Secukinumabe (Cosentyx®), ustekinumabe (Stelara®), 12 semanas ou 5 meias-vidas, guselkumabe, ixekizumabe, tildrakizumabe, brodalumabe o que for maior, antes de
Adalimumabe, infliximabe randomização Natalizumabe ou agentes que esgotam as células B ou T (por exemplo, rituximabe, alentuzumabe ou visilizumabe) Produtos de investigação para psoríase Etanercepte 6 semanas antes da randomização Vacinações de vírus vivos 4 Outros tratamentos imunomoduladores sistêmicos 4 semanas antes da randomização (por exemplo, corticosteroides 2, metotrexato, ésteres de ácido fumárico, acitretina, ciclosporina, apremilaste Qualquer dispositivo ou produto experimental (exclui produtos para psorí- ase) Fototerapia (por exemplo, UVA, UVB), tratamento tópico para psoríase ou 14 dias antes da randomização. qualquer outra condição da pele (por exemplo, corticosteroides 3, análogos da vitamina D, ácido salicílico, alcatrão, antralina) Anakinra 7 dias antes da randomização.
1 Em caso de piora da PPP e/ou psoríase, o uso de um medicamento de resgate foi deixado a critério do investigador (consulte a Seção (4.2.1.1); No caso de qualquer outra indicação aguda após a Visita de Meta Primária na Semana 16, o uso de uma medicação restrita foi permitido. 2 Não houve restrição aos corticosteroides com apenas um efeito tó- pico (por exemplo, corticosteroides inalados para tratar asma ou colí- rios de corticosteroides administrados no olho ou ouvido). 3 Exceção: o uso de esteroides tópicos da classe 6 Norte-americana (leve, como desonida) ou Classe 7 Norte-americana (menos potentes, como a hidrocortisona) na face, axila e/ou genitália foi restrito apenas nas 24 horas anteriores às visitas do ensaio em que PPP ASI foi ava- liada. 4 A vacinação com o vírus vivo deve ser restrita até o final do ensaio.
[000213] No caso de um paciente com uso anterior de esteroides sis- têmicos, inibidores de TNFa, inibidores de IL17/IL12/23 ou anakinra ser inscrito, registros médicos anteriores são necessários para documentar quando esses tratamentos foram interrompidos. Todas as terapias con- comitantes ou de resgate serão registradas (incluindo o tempo de inges- tão e dose nos dias do estudo) nas páginas apropriadas do CRF.
5.1 METAS DO ENSAIO
5.1.1 Meta(s) Primária(s) • Eficácia: PPP ASI50 na semana 16
• Segurança: Número de pacientes com AEs relacionados ao fármaco
5.1.2 Meta(s) secundária(s) • Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara via Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) na semana 16 • PPP ASI75 na semana 16 • Alteração percentual da linha de base no PPP ASI na se- mana 16
5.1.3 Outra(s) Meta(s) • Alteração da linha de base na pontuação da Escala Analó- gica Visual de Dor (VAS) na Semana 16 e todas as outras visitas cole- tadas • Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas em comparação com a linha de base. • PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas • Escores de PPP ASI modificados (precisos) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas • Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara via Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) em todas as outras visitas coletadas • PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas • Alteração percentual da linha de base no PPP ASI em todas as outras visitas coletadas • Tempo (dias) para alcançar PPP ASI50 • Tempo (dias) para perda de PPP ASI50 • Alteração no envolvimento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomitante no início do estudo
• Reações adversas (incluindo AEs relacionados ao fármaco)
5.2 AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA Avaliação Global do Médico de Pustulose Palmoplantar (PPP PGA)
[000214] PPP PGA depende da avaliação clínica da apresentação da pele do paciente nas palmas das mãos e plantas dos pés e será medido nos pontos de tempo programados no fluxograma. O investigador (ou pessoal qualificado do sítio) pontua as lesões na superfície palmoplan- tar mais gravemente afetada de 0 a 4 como claras, quase claras, leves, moderadas ou graves (veja, Tabela 5.2: 1). Mais orientações práticas estarão disponíveis no ISF. Tabela 5.2:1 PPP Physician Global Assessment (pppPGA) Escore Espressão Descrição detalhada 0 Clara Sem sinais de PPP; nenhuma escamação ou crostas ou pústula permanece 1 Quase clara Leve descamação e/ou eritema e/ou crostas leves; muito poucas pústulas novas (amarelas) e/ou velhas (marrons) 2 Leve Descamação e/ou eritema e/ou crostas; pústulas novas (amarelas) e/ou velhas (marrons) visíveis de número e extensão limitados 3 Moderada Descamação proeminente e/ou eritema e/ou crostas; pústulas proeminentes novas (amarelas) e/ou velhas (marrons) cobrindo a maior parte da área envolvida 4 Grave Descamação e/ou eritema e/ou crostas severas; numerosas pústulas novas (amarelas) ou velhas (marrons) com e/ou sem grande conflência cobrindo toda a área de pelo menos 2 superfícies palmoplantares Índice de Área e Gravidade da Pustulose Palmoplantar (PPP ASI)
[000215] O PPP ASI é uma avaliação do investigador da extensão e gravidade das lesões pustulares e de placa nas palmas das mãos e plantas dos pés que se apresentam em pacientes com PPP. A adapta- ção do PASI, uma medida estabelecida de gravidade e área de lesões psoriáticas em pacientes com psoríase, por Bhushan et.al, será usada neste ensaio (veja, Tabela 5.2: 2).
[000216] Esta ferramenta fornece uma pontuação numérica para o es- tado geral da doença PPP dos pacientes, variando de 0 a 72. É uma combinação linear da porcentagem da área de superfície da pele que é afetada nas palmas das mãos e plantas dos pés do corpo e a gravidade do eritema, pústulas e escamação (descamação).
[000217] O PPP ASI será medido nos pontos de tempo programados no fluxograma.
Tabela 5.2:2 Palmoplantar Pustulosis Psoriasis Area and Severity Index Escore 0 1 2 3 4 5 6 Eritema (E) Nenhum Leve Moderada Grave Muito grave Pústula (P) (total Nenhum Leve Moderada Grave Muito grave Descamação (D) Nenhum Leve Moderada Grave Muito grave (escamação) Área afetada (%)* 0 <10 10<30 30<50 50<70 70<90 90-100 *onde a área avaliada é pele glabra nas palmas/plantas dos pés (planta do pé direita)] + [(E+P+D) Área x 0,3 (planta do pé esquerda)]
[000218] Além disso, uma pontuação de PPP ASI modificado (PPP ASI preciso) será calculado com base no número absoluto/porcentagem da área afetada, além dos intervalos usados na escala original. Envolvimento da área de superfície corporal (BSA) da psoríase em placa
[000219] Para os pacientes com psoríase em placa concomitante, a porcentagem da área de superfície corporal (BSA) envolvida com lesões de psoríase em placa será capturada nos pontos de tempo indicados no Gráfico de Fluxo. VAS da Dor
[000220] A VAS da dor é uma medida unidimensional da intensidade da dor. É uma escala contínua composta por uma linha horizontal, an- corada por descritores de palavras no final ("sem dor", "dor forte"). É dividido em 10 segmentos equidistantes por marcas verticais rotuladas "0", "1",... "10". A VAS da dor é autopreenchida pelo paciente nas con- sultas indicadas no fluxograma. O paciente é solicitado a colocar um (X) no ponto da linha horizontal que representa sua intensidade de dor. Usando uma régua, a pontuação é determinada medindo a distância (mm) na linha entre a âncora "sem dor" e a marca do paciente, dividida pelo comprimento total da escala (mm) e multiplicada por 100, forne- cendo uma faixa de pontuações de 0-100. Uma pontuação mais alta indica maior intensidade de dor.
7.3 ANÁLISES PLANEJADAS
[000221] As análises de eficácia serão realizadas para o FAS que se baseia no princípio da intenção de tratar e compreende todos os partici- pantes que foram randomizados, receberam pelo menos uma dose du- rante o ensaio e tiveram uma medição de linha de base para a meta primária. As análises de eficácia serão baseadas no tratamento plane- jado (ou seja, o tratamento atribuído na randomização). As análises de segurança em pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose durante o ensaio serão baseadas no tratamento real recebido na visita de randomização; este conjunto de pacientes é deno- minado Conjunto de Análise de Segurança (SAF). Todas as análises de eficácia serão conduzidas no FAS. Todas as análises de segurança se- rão conduzidas no SAF.
[000222] Violações importantes do protocolo incluirão violações de in- clusão e exclusão importantes, medicamentos incorretos tomados, con- formidade com o fármaco do estudo, uso concomitante de medicamen- tos restritos e quaisquer outras violações do protocolo consideradas im- portantes pela equipe do estudo. Todas as decisões relativas a viola- ções de protocolo importantes serão feitas antes de revelar o banco de dados para a análise final da semana 16. Um conjunto por protocolo (PPS) será definido como um subconjunto do FAS que exclui todos os pacientes com uma violação que potencialmente afeta a avaliação de eficácia da Semana 16.
[000223] Parâmetros estatísticos padrão (número de valores não per- didos, média, desvio padrão (PD), mediana, quartis, mínimo e máximo) ou tabelas de frequência (incluindo frequências de pacientes e porcen- tagens) serão calculados quando apropriado.
[000224] Para metas secundárias contínuas ou adicionais, as altera- ções médias da linha de base serão analisadas usando uma abordagem de medidas repetidas baseada em probabilidade máxima restrita (REML). As análises incluirão os efeitos fixos e categóricos do trata- mento e da visita, a presença ou ausência de psoríase em placas
(sim/não), bem como a interação tratamento por visita e covariáveis fi- xas e contínuas de "meta" da linha de base e interação linha de base por visita. Uma estrutura de covariância não estruturada será usada para modelar as medições dentro do paciente. Intervalos de confiança exploratórios serão baseados em diferenças médias de quadrados mí- nimos para Placebo usando um α = 0,05 bilateral.
[000225] Este é um estudo exploratório e o teste estatístico confirma- tório formal não será realizado.
7.3.1 Análises de meta primária
[000226] A obtenção de PPP ASI50 na Semana 16 é a meta primária neste ensaio e representa uma variável binária com valores de 0 (= não resposta) ou 1 (= resposta). Antes de desvincular o tratamento para a análise provisória opcional da semana 16, pode ser decidido usar o PPP ASI75 como a meta primária (em vez do PPP ASI50 que será então considerado como um meta secundária); se aplicável, tal decisão será documentada no Plano de Análise Estatística de Ensaio (TSAP).
[000227] A análise primária da diferença de risco absoluto não ajus- tado versus Placebo será calculada simplesmente como a diferença na proporção observada de pacientes com PPP ASI50 na semana 16 para cada cenário de tratamento, para o FAS. Um intervalo de confiança de Wilson de 95 % em torno dessa diferença também será fornecido. Além disso, um intervalo de confiança de 95 % de bootstrap paramétrico será gerado por amostragem da distribuição binomial em cada tratamento com número de pacientes e proporção observada de respondentes por tratamento representando os parâmetros de amostragem. Uma aborda- gem hierárquica para o teste de ambos os cenários para o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção versus Placebo será, no entanto, rea- lizada para a análise primária a fim de controlar a multiplicidade que surge como resultado das comparações de tratamento múltiplo.
[000228] As análises exploratórias da meta primária incluirão, na au- sência de problemas de convergência do modelo devido à ocorrência de baixas frequências celulares, a diferença na proporção de pacientes com um PPP ASI50 entre o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o placebo sendo analisado, para o FAS, através de uma abordagem de regressão logística com um link logit via PROC LOGISTIC no SAS®. Os efeitos fixos da classificação incluirão o tratamento e a presença ou ausência de psoríase em placas (sim/não). Um teste de diferença entre os tratamentos será realizado por meio do teste da relação de probabi- lidade. O modelo de regressão logística ajustado será usado para prever a taxa de resposta, sob o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e placebo, para cada paciente no ensaio [R16-5360] e a diferença resul- tante na probabilidade média de resposta entre os tratamentos dará a diferença de risco para o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção versus placebo. O método delta será então usado para calcular o erro padrão e os intervalos de confiança de 95 % associados em torno das estimativas de diferença de risco ajustadas. Se, no entanto, ocorrerem problemas de convergência do modelo devido à ocorrência de baixas frequências de células, uma abordagem exata pode ser usada em seu lugar.
[000229] Outras análises da meta primária incluirão: • Análises de sensibilidade utilizando diferentes conjuntos de pacientes (como o PPS), bem como métodos alternativos para o trata- mento de dados ausentes, conforme descrito na Seção 7.5; • A exploração da relação entre vários dados demográficos ou características de linha de base e o meta primária será realizada por meio de métodos gráficos, bem como usando um link logit com PROC LOGISTIC no SAS®
[000230] Mais detalhes serão fornecidos no TSAP.
7.3.2 Análises de meta secundária
[000231] Para as metas binárias secundárias, para o FAS, a diferença de risco absoluto não ajustada versus Placebo será calculada e um in- tervalo de confiança de Wilson de 95 % em torno dessa diferença tam- bém será fornecido. Além disso, um intervalo de confiança de 95 % de bootstrap paramétrico também será gerado.
[000232] Para metas secundárias contínuas, as alterações médias da linha de base serão analisadas usando uma abordagem de medidas re- petidas baseada em probabilidade máxima restrita (REML) (veja, Seção
7.3).
7.3.3 Outras análises de meta
[000233] Outras metas serão analisadas usando os métodos descritos acima para as análises de metas primária e secundária. Para as metas de tempo até o evento, como o tempo para atingir o PPP ASI50, serão fornecidas estimativas de KM das probabilidades de sobrevivência/falha em intervalos mensais, bem como o tempo médio até o evento. Os in- tervalos de confiança serão baseados em α = 0,05 bilateral.
[000234] Questionários como o DLQI serão resumidos descritiva- mente por visita.
7.3.4 Análises de segurança
[000235] O conjunto de segurança, descrito na Seção 7.3, será usado para realizar todas as análises de segurança. Em geral, as análises de segurança serão de natureza descritiva e serão baseadas em padrões de BI. Nenhum teste de hipótese está planejado.
[000236] A análise estatística e o relato de eventos adversos se con- centrarão nos eventos adversos emergentes do tratamento. Para este fim, todos os eventos adversos que ocorrem entre o início do tratamento e o final do período de efeito residual serão considerados ‘emergentes do tratamento’. O REP é definido como 20 semanas após a última dose do medicamento experimental. Os eventos adversos que começam an-
tes da primeira ingestão do fármaco e se deterioram durante o trata- mento também serão considerados como ‘emergentes do tratamento’. Os AEs relacionados a fármacos serão tabulados por classe de sistema de órgãos e termo preferencial após codificação de acordo com a versão atual do Dicionário Médico para Atividades Reguladoras de Fármacos (MedDRA).
[000237] Além disso, a frequência, gravidade e relação causal dos eventos adversos serão tabulados por classe de sistema de órgãos e termo preferido após codificação de acordo com a versão atual do MedDRA.
[000238] Os dados laboratoriais serão analisados tanto quantitativa como qualitativamente. O último será feito por meio da comparação dos dados de laboratório com seus intervalos de referência. Os valores fora do intervalo de referência, bem como os valores definidos como clinica- mente relevantes, serão destacados nas listas. Os grupos de tratamento serão comparados descritivamente em relação aos parâmetros de dis- tribuição, bem como em relação à frequência e porcentagem de pacien- tes com valores anormais ou valores anormais clinicamente relevantes.
[000239] Os sinais vitais, exames físicos ou outros dados relevantes para a segurança observados no rastreamento, linha de base, durante o curso do ensaio e na avaliação de final do ensaio serão avaliados em relação a possíveis mudanças em comparação com os achados antes do início do tratamento.
[000240] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), as avaliações de segu- rança e eficácia revelam o seguinte: Pelo menos 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %,
55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 % ou 90 % dos pacientes atingem remissão clínica conforme de- finido por (a) Área de Psoríase e Índice de Gravidade para PPP (PPP ASI) 75 na Semana 16; (b) a proporção de pacientes com um evento adverso (EA) em resposta à administração é estatisticamente igual ou inferior em comparação com pacientes com placebo para um ou mais das metas; (c) pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na Semana 16; (d) Área de Psoríase e Índice de Gravidade para PPP (PPP ASI) 75 na Semana 16; (e) Mudança da linha de base no PPP ASI na semana 16; (f) Alteração da linha de base na pontuação da Escala Analógica Visual de Dor (VAS) na Semana 16; (g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qua- lidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Escores de PPP ASI modifica- dos (precisos) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (j) pon- tuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Mudança percentual da linha de base no PPP ASI em todas as outras visitas coletadas; (m) Tempo (dias) para alcançar o PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento da PSA com psoríase em placas na se- mana 16 em pacientes com psoríase em placas concomitante no início do estudo. A proporção de pacientes com uma resposta à administração é estatisticamente maior em comparação com pacientes com placebo para um ou mais das metas (a) - (o). Exemplo 2: Tratamento de pacientes com crises agudas de PPP (incluindo nova aparência ou piora das pústulas)
[000241] Neste exemplo, um anticorpo anti-IL36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção) é usado para tratar pacien- tes com PPP. O resultado medido, o modo de administração e os crité- rios de inclusão/exclusão neste exemplo são os seguintes: Medidas de Resultado Primário (meta): • PPP ASI50 na semana 16; • Redução percentual na gravidade da pústula em compara- ção com a linha de base; • Número de pacientes com AEs relacionados ao fármaco; • Eficácia superior em relação ao guselkumabe; e/ou as me- tas primárias listadas no Exemplo 1. Medidas de Resultado Secundário (meta): • Sucesso do tratamento definido como obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara por meio da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) na semana 16; • PPP ASI75 na semana 16; • Alteração percentual da linha de base no PPP ASI na se- mana 16; • Pelo menos 40 % superior ao placebo no alcance do PPP ASI50 na semana 16; e/ou metas secundárias listadas no Exemplo 1. Modo de administração: SC, veja também as Tabelas 1-4; veja tam- bém a Fig. 2 para o projeto do estudo. Critério de Inclusão:
[000242] Semelhante aos critérios de inclusão fornecidos no Exemplo 1, mas com a seguinte modificação/refinamento: • Diagnóstico de pustulose palmoplantar = primária, persis- tente (> 3 meses de duração), pústulas estéreis, macroscopicamente visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés, com ou sem psorí- ase em placas • Pontuação pustular ≥ 2 no rastreamento e linha de base • Pontuação de PPP ASI ≥ 12 no rastreamento e linha de base • PPP PGA de pelo menos ≥ 3 no rastreamento e linha de base • Presença de pustulação ativa (pústulas brancas ou amare- las) nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés Critério de Exclusão:
[000243] Semelhante aos critérios de exclusão fornecidos no Exemplo 1, mas com a seguinte modificação/refinamento: • Pacientes com história conhecida de doença semelhante à PPP induzida por inibidores de anti-TNF • Melhoria durante o rastreamento (≥5 PPP ASI melhora na pontuação total durante o período de rastreamento)
[000244] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), a avaliação de dados revela o seguinte: Pelo menos 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 % ou 90 % dos pacientes atingem remissão clínica conforme definido por (a) Área de Psoríase e Índice de Gravidade para PPP (PPP ASI) 50 na Semana 16; (b) Gravidade da pústula em comparação com a linha de base; Por exemplo, em média, os pacientes experimentam pelo menos 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 % ou mais melhora na gravidade da pústula em comparação com a linha de base; (c) Eficá- cia superior em relação ao guselkumabe; por exemplo, dados históricos indicando que um composto ou produto da presente invenção tem efi- cácia superior sobre guselkumabe em pelo menos 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 % ou mais (d) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na Semana 16; (d) Área de Psoríase e Índice de Gra- vidade para PPP (PPP ASI) 75 na Semana 16; (e) Mudança da linha de base no PPP ASI na semana 16; (f) Alteração da linha de base na pon- tuação da Escala Analógica Visual de Dor (VAS) na Semana 16; (g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Escores de PPP ASI modificadas (precisas) na se- mana 16 e todas as outras visitas coletadas; (j) pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Mudança percentual da linha de base no PPP ASI em todas as outras visitas coletadas; (m) Tempo (dias) para alcançar o PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento da PSA com psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomitante no início do estudo; (P) Sendo pelo menos cerca de 40 % superior ao placebo na obtenção de PPP ASI50 na semana 16. A proporção de pacientes com uma resposta à administração é estatisticamente maior em comparação com pacien- tes com placebo para um ou mais das metas (a) - (p). Além disso, a proporção de pacientes com um evento adverso (AE) em resposta à administração (de um composto ou produto da presente invenção) é es- tatisticamente a mesma ou menor em comparação com os pacientes com placebo para um ou mais das metas ( a) - (p). Exemplo 3: Tratamento de pacientes com crises agudas de PPP (incluindo nova aparência ou piora das pústulas)
[000201] Neste exemplo, um anticorpo anti-IL36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção) é usado para tratar pacien- tes com crises agudas de PPP (incluindo novo aparecimento ou piora de pústulas).
[000202] Inicialmente, cada paciente tem um ou mais critérios de in- clusão listados no Exemplo 1. Um regime de dosagem de acordo com aqueles listados nas Tabelas 1-4 é administrado a cada paciente.
[000203] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), as avaliações de segu- rança e eficácia revelam o seguinte: Pelo menos 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, ou 90 % dos pacientes atingem remissão clínica conforme de- finido por (a) Área de Psoríase e Índice de Gravidade para PPP (PPP ASI) 75 na Semana 16; (b) a proporção de pacientes com um evento adverso (AE) em resposta à administração é estatisticamente igual ou inferior em comparação com pacientes com placebo para uma ou mais das metas; (c) pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na Semana 16; (d) Área de Psoríase e Índice de Gravidade para PPP (PPP ASI) 75 na Semana 16;
(e) Alteração da Linha de Base no PPP ASI na semana 16; (f) Alteração da linha de base na pontuação da Escala Análoga Visual de Dor (VAS) na Semana 16; (g) Melhoria Clínica avaliada por meio do Índice de Qua- lidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Pontuações de PPP ASI modi- ficadas (precisas) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (j) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Alteração percentual da linha de base no PPP ASI em todas as outras visitas coletadas; (m) Tempo (dias) para alcançar PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento de BSA com psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomi- tante na linha de base. A proporção de pacientes com uma resposta à administração é estatisticamente maior em comparação com pacientes em placebo para uma ou mais das metas (a)-(o).
[000204] Em uma modalidade relacionada a este exemplo, a adminis- tração inclui administrar ou ter administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-IL-36R por via subcutâ- nea. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea compreende a administração de uma dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administra- ção subcutânea é conduzida no intervalo qw (uma vez por semana), q2w (uma vez a cada 2 semanas), q4w (uma vez a cada 4 semanas), q6w (uma vez a cada 6 semanas) ou q8w (uma vez a cada 8 semanas) , ou uma combinação dos mesmos.
[000205] Em uma modalidade relacionada a este exemplo, a adminis- tração inclui administrar ou ter administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-IL-36R por via subcutâ- nea ou intravenosa. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa inicial compreende a administração de uma dose de 600 mg, 750 mg ou 900 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa inicial é conduzida uma vez na semana 0 ou duas vezes nas semanas 0 e 2. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea inicial compreende a adminis- tração de uma dose de 750 mg ou 900 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea inicial é con- duzida uma vez na semana 0 ou duas vezes nas semanas 0 e 2. Em uma modalidade relacionada, a administração intravenosa ou subcutâ- nea inicial é seguida por uma administração subcutânea subsequente. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea subse- quente compreende a administração de uma dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a admi- nistração subcutânea subsequente é conduzida no intervalo q4w ou q8w, ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade relacio- nada, uma primeira dose da administração subcutânea subsequente é administrada em 2 a 4 semanas após uma última dose da administração intravenosa ou subcutânea inicial. Exemplo 4: Prevenção de recorrência de surtos em pacientes com
PPP
[000206] Neste exemplo, um regime de dosagem (de acordo com as Tabelas 1-4) de um anticorpo anti-IL36R da presente invenção é usado para apresentar surtos de PPP recorrentes. Subsequentemente à admi- nistração, como mostrado nas Tabelas 1-4, uma ou mais doses do an- ticorpo anti-IL36R são administradas para prevenir a recorrência dos surtos de PPP.
[000207] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % ou 80 % dos pacientes permanecem em remissão clínica conforme medido por uma alteração em PPP ASI da linha de base na Semana 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72. Os efeitos melhorados são mantidos em uma porcentagem mais alta com um an- ticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo. Pelo me- nos 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, ou 90 % dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados na Semana 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após a última dose do anti-IL-36R ser administrada, em comparação com o placebo.
[000208] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % ou 80 % dos pacientes permanecem em remissão clínica, conforme medido por uma pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 na semana 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72. Os efeitos melhorados são mantidos em maior porcentagem com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo. Pelo menos 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, ou 90 % dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados nas se- manas 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após a última dose do anti-IL-36R ser administrada, em comparação com o placebo.
[000209] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção), pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % ou 80 % dos pacientes permanecem em remissão clínica conforme medido por uma alteração no subtotal de gravidade de pústula PPP ASI, eritema ou descamação da linha de base na Semana 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72. Os efeitos melhorados são mantidos em uma porcentagem mais alta com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que com placebo. Pelo menos 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %,68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, ou 90 % dos mamíferos ou pacientes mantêm efeitos melhorados na Semana 12, 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após a última dose do anti-IL-36R ser administrada, em comparação com o placebo.
[000210] Em uma modalidade relacionada a este exemplo, a adminis- tração inclui administrar ou ter administrado ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-IL-36R por via subcutâ- nea. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea compreende a administração de uma dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R. Em uma modalidade relacionada, a dose de 300 mg ou 600 mg é administrada qw (uma vez por semana), q2w (uma vez a cada 2 semanas), q4w (uma vez a cada 4 semanas), q6w (uma vez a cada 6 semanas) ou q8w (uma vez a cada 8 semanas), ou uma combi- nação dos mesmos. Em uma modalidade relacionada, a administração subcutânea compreende uma dose inicial. Em uma modalidade relacio-
nada, a administração subcutânea compreende ainda uma dose subse- quente. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) durante duas semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas, inclu- indo as semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é admi- nistrada uma vez por semana durante três semanas incluindo as sema- nas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4. Em uma modalidade relacio- nada, a dose inicial de 600 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas incluindo as semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4. Em uma modali- dade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 3 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose inicial de 600 mg é administrada duas vezes por semana durante 4 semanas. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente é de 300 mg ou 600 mg. Em uma modalidade relacionada, a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após o término da administração da dose inicial. Em uma modalidade relacionada, a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada 2 semanas), q4w (uma vez a cada 4 semanas), q6w (uma vez a cada 6 semanas) ou q8w (uma vez a cada 8 semanas). Exemplo 5. Inibição do Receptor de IL-36 para Tratamento de Pus- tulose Palmoplantar (resultados do ensaio descrito no Exemplo 1)
[000211] Um anticorpo da presente invenção, isto é, um anticorpo do receptor anti-IL-36 (IL-36R) (spesolimab [BI 655130]), é um anticorpo
IgG1 monoclonal antagonista humanizado que bloqueia a sinalização de IL-36R humano. A ligação de um anticorpo da presente invenção à IL-36R é antecipada para prevenir a ativação subsequente de IL-36R por ligantes cognatos (IL36 α, β e γ) e ativação a jusante de vias pró- inflamatórias com o objetivo de reduzir células epiteliais/fibroblastos/in- flamação mediada por células imunes e interromper a resposta inflama- tória que impulsiona a produção de citocinas patogênicas na pustulose palmoplantar (PPP).
[000212] Perfis pré-clínicos de um anticorpo da presente invenção e dados clínicos de ensaios com voluntários saudáveis e pacientes com psoríase pustular generalizada (GPP) sugerem que um anticorpo da presente invenção é seguro, tolerável e pode abordar uma necessidade médica não atendida em pacientes com PPP.
ANTECEDENTE
[000213] PPP é uma doença crônica, inflamatória e recorrente carac- terizada por pústulas estéreis cheias de neutrófilos envolvendo as pal- mas das mãos e plantas dos pés. PPP é um distúrbio debilitante que afeta significativamente a qualidade de vida dos pacientes e pode resul- tar na incapacidade funcional; a gravidade da pustulação é o principal fator contribuinte para isso. Acredita-se que as vias pró-inflamatórias desreguladas que envolvem a IL-36 estejam envolvidas na patogênese da PPP. Este estudo de múltiplos centros, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de Fase IIa (NCT03135548) investigou a eficá- cia e segurança de um anticorpo da presente invenção em pacientes com PPP.
MÉTODOS
[000214] Adultos com PPP com uma pontuação mínima de Área de PPP e Índice de Gravidade (PPP ASI) de 12, PPP Physician Global As- sessment (PPP PGA) de ≥3, e pústulas visíveis nas palmas/ou plantas dos pés na linha de base (N = 59) foram randomizados para um dos dois braços de tratamento de um anticorpo da presente invenção (900 ou 300 mg por via intravenosa Q4W, até a Semana 12) ou placebo. Os pontos finais primários foram 50 % de melhora no PPP ASI (PPP ASI50) na Semana 16 e a ocorrência de eventos adversos relacionados ao fár- maco (AEs). Todos os pacientes foram acompanhados até a semana
32.
RESULTADOS
[000215] No início do estudo (antes do início do tratamento), as carac- terísticas da doença PPP eram geralmente comparáveis entre os braços de tratamento. No geral, o tempo médio (desvio padrão [SD]) desde o primeiro diagnóstico foi de 9,1 (11,3) anos; no braço do placebo, foi li- geiramente mais curto (6,7 anos) do que nos braços do tratamento do anticorpo da presente invenção (10,4 anos). A linha de base média (SD) PPP ASI foi 18,6 (6,3) no geral e 16,9 (4,3), 20,3 (6,4) e 18,5 (7,6) nos braços de dose de 900 mg, 300 mg do anticorpo da presente invenção e braços de placebo, respectivamente. Na população geral, a proporção de pacientes que alcançaram PPP ASI50 na Semana 16 não foi estatis- ticamente diferente para os braços de tratamento de um anticorpo da presente invenção (900 mg ou 300 mg) e braços de placebo (31,6 %, 31,6 % vs 23,8 %) . Uma análise de subgrupo post-hoc comparando pacientes com PPP ASI da linha de base acima versus abaixo da medi- ana (16,7) revelou uma rápida melhora com um anticorpo da presente invenção em relação ao placebo para PPP ASI total e especificamente gravidade pustular (parte da pontuação de PPP ASI) em pacientes com doença moderada a grave acima da mediana. Nesses pacientes, a al- teração percentual média (intervalo de confiança de 90 % [CI]) da linha de base na semana 16 no PPP ASI foi de –39,7 % (–58,2 %, –21,2 %) e –23,7 % (–42,1 %, –5,2 %) nos braços de 900 mg (n = 8) e 300 mg (n = 10) para um anticorpo da presente invenção, respectivamente, versus –8,0 % (–35,0 %, 19,0 %) no braço do placebo (n = 10); a alteração percentual de pontuação da pustulação média (CI 90 %) da linha de base na Semana 16 foi de –56,9 % (–81,6 %, –32,1 %) e –29,9 % (– 42,4 %, –17,5 %) nos braços de 900 mg e 300 mg para um anticorpo da presente invenção, respectivamente, versus –5,4 % (–35,6 %, 24,9 %) no braço do placebo, com melhora observada dentro de duas semanas do início com um anticorpo da presente invenção. No geral, o anticorpo da presente invenção foi bem tolerado com um perfil de evento adverso (AE) comparável ao placebo. Ao longo de 32 semanas, 16 pacientes (42,1 %) que receberam o anticorpo da presente invenção tiveram um AE relacionado ao fármaco; a maioria foi classificada como leve ou mo- derada. Nenhum AEs novo ou dependente da dose foi observado. Além disso, os níveis de expressão gênica em biópsias de pele das áreas mais afetadas (por PPP ASI da região onde a biópsia foi feita; n = 23) revelaram um perfil molecular distinto caracterizado por expressão mais forte de marcadores da via IL-36 (IL36A/B/G), via Th17 (IL17A/F, DEFB4), tráfego de neutrófilos (CXCL1, CXCL2, CXCL6) e inflamação (TNF, S100A8/9/12) em pacientes com lesões mais graves.
CONCLUSÕES
[000216] Embora este estudo tenha falhado em atingir seu objetivo primário, o tratamento com um anticorpo da presente invenção foi asso- ciado a diminuições em PPP ASI e gravidade pustular em pacientes com maior gravidade da doença. Esses dados de intervenção, juntamente com a super-regulação diferencial dos genes da via da IL-36 em lesões de PPP mais graves, sugere que a IL-36 desempenhe um papel funcio- nal no PPP. Estudos adicionais são necessários para confirmar a eficá- cia da inibição de IL-36R em pacientes com PPP.
INTRODUÇÃO
[000217] A psoríase pustular consiste em um espectro de doenças in- flamatórias cutâneas raras, caracterizadas por infiltrações neutrofílicas da epiderme, resultando em pústulas estéreis clinicamente visíveis. A psoríase pustular generalizada (GPP) e a pustulose palmoplantar (PPP) são os subfenótipos mais proeminentes, com a GPP a forma mais grave de psoríase pustular e a PPP a mais comum. A GPP é multissistêmica e com risco de vida, consistindo em surtos agudos intermitentes de uma erupção cutânea eritematosa e pustular disseminada na pele não acral, associada a sintomas gerais como febre, mal-estar com astenia, mialgia e artralgia. A gravidade dos sintomas gerais varia muito de um caso para outro e, frequentemente, entre surtos no mesmo indivíduo. Estudos epi- demiológicos relatam prevalência tão baixa quanto 1,76/milhão, desta- cando a raridade da doença. Em contraste com a PPP, a PPP não é considerada uma ameaça à vida e está localizada nas palmas das mãos e/ou solas dos pés. A doença tende a predominar nas áreas tenar, hi- potenar e central das palmas, bem como nas áreas correspondentes das plantas dos pés, e pode se estender proximalmente aos pulsos e calcanhares do paciente. As estimativas gerais de prevalência de PPP em populações ocidentais variam de 0,01 % a 0,05 %; no Japão, foi relatada uma prevalência mais alta de 0,12 %.
[000218] A intervenção terapêutica é um grande desafio para GPP e PPP, sem tratamentos biológicos atualmente aprovados nos EUA ou na Europa. Os tratamentos comumente usados estão associados a efeitos colaterais indesejáveis, limitando seu uso a longo prazo. Uma ampla faixa de estratégias antipsoriáticas foi proposta para GPP e PPP com base no modelo de psoríase em placas, com a eficácia da aférese e inibidores do fator de necrose tumoral, interleucina-17 e interleucina-23 relatados em ensaios clínicos abertos e relatos de casos que constituem a base de aprovação da GPP no Japão; recentemente, um inibidor da interleucina-23 foi aprovado para PPP no Japão. PPP pode ser exacer- bada por tonsilite aguda e o uso de tonsilectomia é relatado como alta- mente eficaz em alguns pacientes japoneses; no entanto, um estudo em uma pequena coorte de pacientes com GPP descobriu que a tonsilec- tomia é amplamente ineficaz.
[000219] A imunopatogênese de cada doença ainda não foi totalmente elucidada, no entanto, grandes avanços foram obtidos a partir de estu- dos genéticos que identificaram a perda de função homozigótica ou mu- tações gênicas IL36RN heterozigotas compostas como um fator pato- gênico importante na GPP. Estas mutações alteram gravemente a fun- ção do produto IL36RN, o antagonista do receptor da interleucina-36 (interleucina-36Ra), resultando na desregulação da via de interleucina- 36 pró-inflamatória (IL-36α, IL-36β e IL-36γ), e chumbo à GPP de acordo com um modelo monogênico. Embora essas mutações tenham sido en- contradas em outros subtipos de psoríase pustular, elas não foram de- tectadas em pacientes com psoríase em placas isoladamente, reve- lando a natureza autoinflamatória da psoríase pustular e estabelecendo a GPP como uma entidade distinta da psoríase em placas. Mutações em outros genes, como CARD14 e AP1S3, também foram detectadas em subtipos de psoríase pustular e quase 50 % dos pacientes com GPP carregam uma variante em um ou mais genes que estão associados à doença GPP (por exemplo, IL36RN, CARD14 ou AP1S3). Além disso, as citocinas de IL-36 são altamente expressas em lesões de GPP e es- tão envolvidas no recrutamento e ativação de células inflamatórias. Por outro lado, na PPP, uma associação genética com a via da IL-36 é me- nos evidente, com apenas ~ 10 % dos pacientes com PPP sendo rela- tados como tendo uma mutação de perda de função nos genes IL36RN ou AP1S3. No entanto, foi relatado que as citocinas de IL-36 são alta- mente expressas em lesões de PPP e acredita-se que a via da IL-36 seja parte integrante da patogênese da PPP.
[000220] Um anticorpo da presente invenção, isto é, um anticorpo do receptor anti-IL-36 (IL-36R) (spesolimab [BI 655130]), é um anticorpo IgG1 monoclonal antagonista humanizado que bloqueia a sinalização de IL-36R humana.
Esta invenção foi investigada em um ensaio clínico de múltiplos centros, de braço único, aberto, fase I, de prova de conceito de 20 semanas em sete pacientes que apresentaram um surto de GPP (ClinicalTrials.gov número, NCT02978690). Os pacientes elegíveis re- ceberam uma dose intravenosa única (IV) de 10 mg/kg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e foram monitorados por 20 semanas.
Uma pontuação da Avaliação Global dos Médicos de Psioríase Pustular Generalizada (GPPGA) de 0 ou 1 (pele clara ou quase clara) foi alcan- çada em cinco pacientes na semana 1 e em todos os pacientes (com ou sem a mutação IL36RN) na semana 4. Os pacientes também foram ava- liados com o uso do Índice de Gravidade e Área de GPP (GPPASI), uma adaptação da pontuação de PASI em que o componente de endureci- mento é substituído por um componente de pústula, com pontuação to- tal variando de 0 (menos grave) a 72 (mais grave). Entre os pacientes do estudo, a melhora percentual média na pontuação de GPPASI da linha de base foi de 59,0 % na semana 1, 73,2 % na semana 2 e 79,8 % na semana 4. As pústulas foram completamente eliminadas em três pacientes dentro de 48 horas após o tratamento, em cinco pacientes na semana 1, e em seis pacientes na semana 2. Subpontuações de GPPGA, GPPASI e de pústula foram mantidas até a semana 20. Uma redução no nível médio (± SD) de proteína C reativa que se aproximou da normalização foi observada desde o início até a Semana 2 (de 69,4 ± 57,0 mg por decilitro para 4,5 ± 7,5 mg por decilitro) e foi mantida até que a última medição fosse obtida na Semana 4. O tratamento com o anticorpo da presente invenção resultou em forte e rápida subregulação da lesão contra biomarcadores lesionais e biomarcadores séricos liga- dos a vias inflamatórias, neutrofílicas, inatas e Th1/Th17; essas redu- ções se correlacionaram com diminuições na gravidade da doença clí- nica, destacando a importância de inibir a via da IL-36 na pele e no san-
gue de pacientes com GPP (Baum P, et al. presented at SID 2019: Abs- tract LB1140). Após a infusão do fármaco do estudo, todos os pacientes apresentaram eventos adversos classificados como leves ou modera- dos, e nenhum evento adverso grave foi relatado.
[000221] Perfis pré-clínicos de um anticorpo da presente invenção e dados clínicos de ensaios com voluntários saudáveis e pacientes com GPP sugerem que um anticorpo da presente invenção é seguro, tolerá- vel e pode abordar uma necessidade médica não atendida em pacientes com PPP, como a via da IL-36 é considerada parte integrante da pato- gênese desta doença. Os resultados deste primeiro estudo avaliando a segurança e eficácia de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção em pacientes com PPP são relatados. Até onde sabemos, este é o pri- meiro estudo a avaliar o tratamento em pacientes com PPP.
MÉTODOS PROJETO DE ESTUDO
[000222] Este ensaio de 32 semanas, multinacional, randomizado, du- plo-cego, controlado por placebo, de projeto paralelo para investigar a segurança e eficácia de um anticorpo da presente invenção em pacien- tes com PPP foi conduzido em 18 sítios em todo Canadá, Dinamarca, Alemanha, Itália, Espanha e Suécia. O ensaio consistiu em três perío- dos consecutivos de estudo: rastreamento (7–28 dias), tratamento (16 semanas) e acompanhamento (16 semanas). Os pacientes elegíveis identificados durante o rastreamento foram randomizados para trata- mento com um dos dois braços de dosagem de um anticorpo da pre- sente invenção (900 ou 300 mg por via intravenosa Q4W) ou placebo. Os pacientes foram randomizados 1:1:1 de forma cega usando uma tec- nologia de resposta interativa. O tratamento foi administrado nas visitas 2, 6, 8 e 10, correspondendo ao Dia 1 e às Semanas 4, 8 e 12.
PACIENTES
[000223] Pacientes com idades entre 18-65 eram elegíveis se tives- sem PPP definida como a presença de pústulas primárias, persistentes (> 3 meses de duração), estéreis, macroscopicamente visíveis nas pal- mas das mãos e/ou plantas dos pés, com ou sem psoríase em placas em menos de 10 % da área de superfície corporal. A pustulação deveria ser ativa (pústulas amarelas) nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés e os pacientes eram obrigados a ter um Índice de Gravidade e Área de Psoríase Pustular Palmoplantar (PPP ASI) mínimo de 12 e uma Ava- liação Global dos Médicos de Pustulose Palmoplantar (PPP PGA) de pelo menos gravidade moderada na linha de base.
[000224] Os pacientes foram excluídos se apresentassem: doença re- nal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardíaca, neuroló- gica, cerebral ou psiquiátrica grave, progressiva ou não controlada, ou sinais e sintomas das mesmas; presença ou história conhecida da do- ença semelhante à PPP induzida por anti-TNF ou síndrome de SAPHO (Sinovite – acne – pustulose – hiperostose – osteíte); recebeu um órgão transplantado (com exceção de um transplante de córnea> 12 semanas antes do rastreamento) ou que já recebeu terapia com células tronco; uma história conhecida de doença linfoproliferativa ou qualquer maligni- dade ativa ou suspeita documentada ou história de malignidade nos 5 anos anteriores ao rastreamento. (Veja Tabela 6 para critérios comple- tos de inclusão/exclusão). Para os pacientes que satisfazem os critérios de inclusão/exclusão, a randomização e o tratamento foram iniciados na visita 2. Tabela 6. Critérios de Inclusão/Exclusão Critério de inclusão Os pacientes só serão incluídos no ensaio se atenderem aos seguintes critérios:
1. Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCP) e a legislação local antes do início de qualquer procedimento de rastreamento.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, de 18 a 65 anos de idade no rastreamento.
3. PPP definida como a presença de pústulas primárias, persistentes (> 3 meses de duração), estéreis e macroscopicamente visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés, sem ou com psoríase em placas em menos de 10 % da área de superfície corporal.
4. Presença de pustulação ativa (pústulas amarelas) nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés.
5. Uma pontuação PPP ASI mínimo de 12 e PPP PGA de pelo menos gravidade moderada no início do estudo.
6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar filhos devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma taxa de falha baixa de menos de 1 % ao ano, quando usados de forma consistente e correta. Uma lista de métodos anticoncepcionais que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente. Critério de exclusão Os pacientes serão excluídos do ensaio se tiverem os seguintes critérios:
1. Pacientes com psoríase em placas associada ≥ 10 % da área de superfície corporal.
2. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo.
3. Doença renal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, cerebral ou psiquiátrica grave, progressiva ou não controlada, ou seus sinais e sintomas.
4. Presença ou história conhecida de doença semelhante à PPP induzida por anti-TNF.
5. Pacientes com síndrome de SAPHO (Sinovite-acne-pustulose-hiperostose-osteíte).
6. Paciente com um órgão transplantado (com exceção de um transplante de córnea > 12 semanas antes do rastreamento) ou que já recebeu terapia com células tronco (por exemplo, Prochymal).
7. História conhecida de doença linfoproliferativa, incluindo linfoma, ou sinais e sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, como linfade- nopatia e/ou esplenomegalia.
8. Qualquer malignidade ativa ou suspeita ou história de malignidade documentada nos 5 anos anteriores à consulta de rastreamento, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino.
9. Pacientes que já foram submetidos à imunoterapia contra alergia para prevenção de reações anafiláticas.
10. Uso de qualquer medicamento restrito (veja Tabela 7) ou qualquer fármaco considerado susceptível de interferir na condução segura do estudo, conforme avaliado pelo investigador.
11. Planos para administração de vacinas vivas durante o período do estudo ou dentro de 6 semanas antes da randomização.
12. História de alergia/hipersensibilidade a um agente biológico administrado sistemicamente ou seus excipientes.
13. Infecções sistêmicas ativas durante as últimas 2 semanas (exceção: resfriado comum) antes da randomização, conforme avaliado pelo investigador.
14. Infecções agudas crônicas ou relevantes, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite viral e (ou) tuberculose ativa ou latente (paci- entes com teste QuantiFERON TB positivo são excluídos. Pacientes com suspeita de resultado falso positivo ou indeterminável de QuantiFERON TB podem ser testados novamente).
15. Cirurgia principal realizada dentro de 12 semanas antes da randomização ou planejada dentro de 32 semanas após a randomização (por exemplo, substituição do quadril, remoção do aneurisma, ligadura do estômago), conforme avaliado pelo investigador.
16. Contagem total de leucócitos (WBC) < 3.000/μL ou plaquetas < 100.000/μL ou neutrófilos <1.500/μL, ou hemoglobina <8,5 g/dL no rastreamento.
17. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2x o limite superior do normal, ou bilirrubina total > 1,5x o limite superior do normal (pacientes com síndrome de Gilbert não são excluídos) no rastreamento.
18. Atualmente inscrito em outro dispositivo experimental ou estudo de fármacos, ou menos de 30 dias desde o término de outro dispositivo investiga- cional ou estudo(s) de fármacos, ou recebendo outro(s) tratamento(s) experimental(ais).
19. Abuso crônico de álcool ou fármacos ou qualquer condição que, na opinião do investigador, os torne objetos de estudo não confiáveis ou com probabilidade de conclusão do estudo.
20. Randomização anterior neste ensaio.
Tabela 7. Medicamentos Restritos Medicamento ou classe de medicamentos Restrição de (até a semana 16)1 Inibidores de IL36R que não sejam o fármaco do estudo Não permitido nem antes nem durante a participação no ensaio Secukinumabe (Cosentyx®), ustekinumabe (Stelara®), 12 semanas ou 5 meias-vidas, guselkumabe, ixekizumabe, tildrakizumabe, brodalumabe o que for maior, antes de Adalimumabe, infliximabe randomização Natalizumabe ou agentes que esgotam as células B ou T (por exemplo, rituximabe, alentuzumabe ou visilizumabe) Produtos de investigação para psoríase Etanercepte 6 semanas antes da randomização Vacinações de vírus vivos 4 Outros tratamentos imunomoduladores sistêmicos 4 semanas antes da randomização (por exemplo, corticosteroides2, metotrexato, ésteres de ácido fumárico, acitretina, ciclosporina, apremilaste Qualquer dispositivo ou produto investigacional (exclui produtos para pso- ríase) Fototerapia (por exemplo, UVA, UVB), tratamento tópico para psoríase ou 14 dias antes da randomização. qualquer outra condição da pele (por exemplo, corticosteroides 3, análogos da vitamina D, ácido salicílico, alcatrão, antralina) Anakinra 7 dias antes da randomização. 1 Em caso de piora da PPP e/ou psoríase, o uso de um medicamento de resgate foi deixado a critério do investigador (consulte a Seção 9.4.2.1); No caso de qualquer outra indicação aguda após a Visita de objetivo primário na Semana 16, o uso de medicação restrita foi permitido. 2 Não houve restrição aos corticosteroides com apenas um efeito tópico (por exemplo, corticosteroides inalados para tratar asma ou colírios de corticos- teroides administrados no olho ou ouvido). 3 Exceção: o uso de esteroides tópicos da classe 6 dos EUA (leve, como desonida) ou classe 7 dos EUA (menos potentes, como a hi drocortisona) na face, axila e/ou genitália foi restrito apenas nas 24 horas anteriores às visitas do ensaio em que PPP ASI foi avaliado.
A vacinação de vírus vivo deve ser restrita até o final do ensaio.
AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA E SEGURANÇA
[000225] Os objetivos primários foram a segurança (número de paci- entes com eventos adversos relacionados ao fármaco [AEs] ao longo de 32 semanas) e a proporção de pacientes que alcançaram um PPP ASI50 na Semana 16 após o tratamento com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção. As avaliações de segurança incluíram AEs (codi- ficados com o uso do Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities [MedDRA] versão 21.1; intensidade dos AEs avaliados pelos Rheuma- tology Common Toxicity Criteria [RCTC] versão 2.0), eventos adversos graves, avaliações laboratoriais, exame físico, sinais vitais e eletrocar- diogramas de 12 derivações ao longo da duração do ensaio (32 sema- nas).
[000226] Os objetivos secundários incluídos: proporção de pacientes que alcançaram PPP ASI75, alteração percentual da linha de base em PPP ASI e proporção de pacientes que alcançaram PPP PGA 0 ou 1 na semana 16. Outros objetivos exploratórios incluídos: proporção de paci- entes que alcançaram PPP ASI50 ou 75, alteração percentual da linha de base em PPP ASI e proporção de pacientes que alcançaram PPP PGA 0 ou 1 em todas as outras visitas; tempo (dias) para alcance e perda da resposta de PPP ASI50; biomarcador para avaliar a resposta ao tratamento em PPP (por exemplo, granulócitos, SAA, IL8, CRP, IL1β).
[000227] Como a análise primária não mostrou uma diferença signifi- cativa entre o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o tratamento com placebo em termos de eficácia, as análises exploratórias foram conduzidas com base no banco de dados instantâneo obtido para a aná- lise primária para dissecar os resultados. As análises post hoc incluíram: alteração percentual da linha de base em PPP ASI na Semana 16 ver- sus alteração percentual da linha de base em PPP ASI no rastreamento; alteração percentual em PPP ASI da linha de base, gravidade da pústula e alteração da linha de base na dor-VAS nos pacientes com melhora e naqueles sem melhora no PPP ASI do rastreamento à linha de base; e alteração percentual em PPP ASI da linha de base, gravidade da pústula e alteração da linha de base na dor-VAS em pacientes com PPP ASI de linha de base acima e abaixo da pontuação de PPP ASI da linha de base mediana PPP ASI e Avaliações Relacionadas
[000228] A PPP ASI é uma avaliação do investigador da extensão e gravidade das lesões pustulares e de placa nas palmas das mãos e plantas dos pés que se apresentam em pacientes com PPP. A adapta- ção de PASI, uma medida estabelecida de gravidade e área de lesões psoriáticas em pacientes com psoríase, foi usada neste ensaio. Esta ferramenta fornece uma pontuação numérica para o estado geral da do- ença PPP dos pacientes, variando de 0 a 72. É uma combinação linear da porcentagem da área de superfície da pele que é afetada nas palmas das mãos e plantas dos pés e a gravidade do eritema, pústulas e esca- mação (descamação). A PPP ASI é calculada da seguinte forma como uma soma ponderada das pontuações obtidas para eritema, pústulas, descamação e porcentagem de área afetada (Tabela 8.): PPP ASI = [(E+P+D) x A x 0,2 (palma da mão direita)] + [(E+P+D) x A x 0,2 (palma da mão esquerda)] + [(E+P+D) x A x 0,3 (planta do pé di- reito)] + [(E+P+D) x A x 0,3 (planta do pé esquerdo)] Tabela 8. PPP ASI Sintoma Pontuação 0 1 2 3 4 5 6 Eritema (E) Nenhuma Leve Moderada Grave Muito grave Pústulas (P) Nenhuma Leve Moderada Grave Muito grave Descamação (D) Nenhuma Leve Moderada Grave Muito grave Área afetada (%) (A) 0 <10 10 <30 30 <50 50 <70 70 <90 90–100
[000229] A obtenção de uma resposta em PPP ASI da linha de base foi avaliada e é normalmente relatada como uma alteração de XX% em PPP ASI e é denotada como PPP ASIXX, em que XX é mais comumente relatado como 50, 75 ou 90 % de melhora em PPP ASI. A proporção de pacientes que alcançaram uma resposta de PPP ASIXX é relatada.
[000230] A gravidade de PPP ASI foi avaliada por cada componente e pelas palmas das mãos ou plantas dos pés. Para a avaliação por com- ponente, a gravidade média dentro de cada componente (E, P ou D) em todas as áreas do corpo (ambas as palmas das mãos e ambas as solas dos pés) foi calculada e apresentada para cada componente separada- mente. Dentro de um componente, um valor ausente em uma área do corpo levou a um valor ausente para o componente. Para a avaliação pelas palmas das mãos ou plantas dos pés, a pontuação de PPP ASI foi calculada para as palmas das mãos ou plantas dos pés por meio dos componentes E, P e D, bem como da área (A), porém, substituindo o fator de região por um fator de 0,5 para atingir uma faixa de pontuação total de 0 a 72. Se qualquer uma das duas palmas das mãos ou solas dos pés tinha um valor ausente, então, a pontuação de PPP ASI foi au- sente.
PPP PGA
[000231] O PPP PGA depende da avaliação clínica da apresentação da pele do paciente nas palmas das mãos e plantas dos pés. O investi- gador (ou pessoal qualificado do local) pontua as lesões na superfície palmoplantar mais gravemente afetada de 0 a 4 como claras, quase cla- ras, leves, moderadas ou graves (Tabela 9). Table 9. PPP PGA Pontuação Descrição Descrição detalhada 0 Clara Sem sinais de PPP; nenhuma escamação, crostas ou pústula permanece 1 Quase clara Descamação leve e/ou eritema e/ou crostas leves; muito poucas pústulas novas (amarelas) e/ou velhas (mar- rons) 2 Suave Descamação e/ou eritema e/ou crostas; pústulas novas (amarelas) e/ou velhas (marrons) visíveis de número e extensão limitados 3 Moderada Descamação proeminente e/ou eritema e/ou crostas; pústulas proeminentes novas (amarelas) e/ou velhas (marrons) cobrindo a maior parte da área envolvida 4 Grave Descamação e/ou eritema e/ou crosta grave(s); numerosas pústulas novas (amarelas) ou velhas (marrons) com e/ou sem grande confluência cobrindo toda a área de pelo menos 2 superfícies palmoplantares
[000232] A documentação fotográfica das lesões da pele foi realizada no início e no pós-tratamento.
[000233] Biomarcadores bioquímicos, celulares e farmacogenômicos foram avaliados na pele e no sangue total (veja abaixo para biomarca- dores e metodologias farmacogenômicas). As biópsias de pele foram realizadas no início do estudo (Dia 1) e na Semana 6 (Dia 29 ± 3).
AVALIAÇÕES DE BIOMARCADORES
[000234] A avaliação dos níveis de CRP (sensibilidade não alta) e a contagem absoluta de neutrófilos foram conduzidas usando metodolo- gias padrão em um serviço de laboratório central. As amostras para ava- liações foram coletadas na linha de base antes do início do tratamento (dia 1) e nos dias 8 (semana 1), 29 (semana 2), 43 (semana 6), 57 (se- mana 8), 85 (semana 12), 113 (semana 16) e 225 (Semana 32).
AVALIAÇÕES DO BIOMARCADOR FARMACOGENÔMICO
[000235] A sequenciação de todo o transcriptoma global de RNA de amostras de biópsia de pele com lesão e não lesional e sangue total de todos os pacientes foi obtida usando Illumina Hi-Seq 3000 (Illumina Inc., San Diego, CA). Os dados foram normalizados pela média aparada dos valores M (TMM) usando o pacote edgeR; alterações de duplicação de log 2 e os valores p ajustados por FDR correspondentes foram calcula- dos usando o pacote Iimma-voom (Bioconductor, US). Resumidamente, os dados foram transformados por voom e as correlações entre medi- ções pareadas por paciente foram estimadas pela função de Correlação duplicada. Um modelo linear foi ajustado usando a função lmFit e esta- tísticas t moderadas foram calculadas para lesional versus não lesional e pré- versus pós-tratamento com um anticorpo anti-IL36R da presente invenção. Valores P ajustados de <0,05 foram considerados significati- vos.
[000236] Para confirmar os resultados obtidos pelo sequenciamento de RNA, a expressão gênica dos genes selecionados foi confirmada por meio de PCR quantitativa em tempo real (TaqMan). Os genes analisa- dos com PCR incluem ATP12A, C15orf48, CCL20, CCL4, CHI3L2, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL6, CXCL8, CXCR2, CXCR4, DEFB4B; DEFB4A, IGH, IGHA1, IL17A, IL17F, IL19, IL1A, IL1B, IL1F10, IL23A, IL36A, IL36B, IL36G, IL36RN, KLK6, LCN2, MIR155HG, MMP12, PI3,
RHCG, S100A12, S100A7, S100A8, S100A9, SERPINB4, SPRR2D, TCN1, TMPRSS11D, TNF, VNN1, VNN3, WNT5A.
[000237] A análise de expressão gênica foi realizada em RNA total extraído de amostras de biópsias de pele de todos os pacientes na linha de base (Visita 2) e 6 semanas após a administração do fármaco (V6). A expressão gênica foi analisada por TaqMan qRT-PCR para todas as amostras disponíveis de acordo com o protocolo do fabricante.
[000238] Antes da análise da expressão gênica, o RNA total foi extra- ído de biópsias de pele. O fluxo do processo de análise de expressão gênica baseada em TaqMan consistiu na síntese de cDNA do RNA total extraído e PCR quantitativo em tempo real (TaqMan) para amplificar os sítios alvo genéticos específicos e o registro e análise dos dados rece- bidos.
AVALIAÇÕES DE IMUNOGENICIDADE
[000239] Amostras de plasma de todos os pacientes para avaliação de anticorpos antifármacos foram coletadas na pré-dose (Dia 1) e nos dias 15 ± 3, 29 ± 3, 57 ± 3, 85 ± 3, 113 ± 3, 169 ± 7 e 225 ± 7. As amostras foram analisadas para anticorpos anti-an anti-IL-36R da pre- sente invenção usando um método de eletroquimioluminescência (ECL) ponte de fármacos Meso Scale Discovery® (MSD) validado com disso- ciação ácida em QPS, LLC, Newark, DE, USA. Amostras de plasma e controles de anticorpos antifármacos foram primeiro diluídos em ácido acético 0,3 M antes da neutralização com base tris 1,5M e mistura prin- cipal, que incluía fármaco marcado com biotina e fármaco marcado com marcador sulfo, antes da transferência e incubação em uma placa de estreptavidina de MSD bloqueado. Na presença de tampão de leitura contendo tripropilamina, o marcador sulfo produz um sinal ECL que é disparado quando a voltagem é aplicada usando o MSD Sector Imager 600s. A quimioluminescência resultante é medida em unidades de luz relativa que é proporcional à quantidade de anticorpo antifáramco pre- sente nas amostras de plasma. A imunogenicidade de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção foi avaliada usando uma abordagem em três camadas. Todas as amostras de anticorpos antifármaco foram primeiro analisadas no ensaio de rastreamento de anticorpos antifárma- cos. Uma amostra foi considerada positiva para o anticorpo anti-an anti- IL-36R da presente invenção se a sua resposta no ensaio de rastrea- mento fosse maior ou igual ao ponto de corte específico da placa de rastreamento, e se fosse confirmado como positivo no ensaio confirma- tório (resposta de ECL inibida pela adição em excesso de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção acima do ponto de corte confirmató- rio). As amostras que foram confirmadas como positivas para os anti- corpos anti-an anti-IL-36R da presente invenção foram ainda caracteri- zadas no ensaio de titulação. Os títulos foram determinados por análise de diluições em série de 2 vezes de uma amostra. O título relatado foi a diluição mais alta que produziu um valor médio de ECL maior ou igual ao ponto de corte de titulação específico de placa. A validação do ensaio de anticorpo antifármaco demonstrou que a sensibilidade do ensaio de rastreamento em plasma de PPP foi de 2,5 ng/mL usando um anticorpo anti-an anti-IL-36R do controle positivo de anticorpo policlonal de coelho da presente invenção. Além disso, níveis de 100 e 250 ng/mL do con- trole positivo foram detectados na presença de pelo menos 2.000 μg/mL de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção. Nenhuma das amos- tras de ADA tinha níveis de anticorpo anti-IL-36R da presente invenção superiores a 2.000 μg/mL. Os dados de desempenho do ensaio indica- ram que o método era confiável para rastreamento, confirmação e de- terminação de títulos de anticorpos anti-an anti-IL-36R dios anticorpos da presente invenção em amostras de plasma de pacientes neste es- tudo.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
[000240] Este foi um estudo exploratório e o teste estatístico confirma- tório formal não foi realizado. As análises de eficácia serão realizadas para o conjunto de análise completo (FAS) que se baseia no princípio de intenção de tratar e compreende todos os participantes que foram randomizados, receberam pelo menos uma dose durante o ensaio e ti- veram uma medição de linha de base para a meta primária. As análises de segurança em pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose durante o estudo serão baseadas no tratamento real recebido na visita de randomização (conjunto de análise de segurança [SAF]).
[000241] A obtenção de PPP ASI50 na Semana 16 é a meta primária neste ensaio e representa uma variável binária com valores de 0 (= não resposta) ou 1 (= resposta). A análise primária da diferença de risco absoluto não ajustado versus Placebo foi calculada simplesmente como a diferença na proporção observada de pacientes com PPP ASI50 na Semana 16 para cada cenário de tratamento, para o FAS. Foi fornecido um intervalo de confiança de Wilson de 95 % em torno dessa diferença. Além disso, um intervalo de confiança de 95 % de bootstrap paramétrico foi gerado por amostragem da distribuição binomial em cada tratamento com número de pacientes e proporção observada de respondentes por tratamento representando os parâmetros de amostragem. Análises de sensibilidade utilizando diferentes conjuntos de pacientes (como o con- junto por protocolo [PPS]), bem como métodos alternativos para o ma- nuseio de dados ausentes foram conduzidos, além da exploração da relação entre vários dados demográficos ou característicos de linha de base e as metas primárias usando métodos gráficos, bem como usando um logit link com PROC LOGISTIC em SAS®. As metas secundárias e exploratórias foram analisadas usando a mesma metodologia descrita para a meta primária. Para metas contínuas, as alterações médias da linha de base foram analisadas usando uma abordagem de medidas baseadas em probabilidade máxima restrita (REML). A análise de segu- rança foi conduzida de forma descritiva e focada nos eventos emergen- tes do tratamento.
RESULTADOS PACIENTES
[000242] De 79 pacientes rastreados, um total de 59 pacientes em 18 sítios de estudo foram atribuídos randomizadamente em 900 mg (19 pa- cientes) ou 300 mg (19 pacientes) de um anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção ou para placebo (40 pacientes ; Figura 3). Os dados de- mográficos da linha de base e característicos da doença foram geral- mente bem equilibrados entre os braços de tratamento; o tempo médio (desvio padrão [SD]) desde o primeiro diagnóstico foi de 9,1 anos (11,3 anos) na população geral do ensaio (Tabela 10). Foi ligeiramente mais curto no grupo placebo (média de 6,7 anos) do que nos grupos de tra- tamento investigacional (média de 10,4 anos), possivelmente devido aos pacientes ligeiramente mais jovens neste grupo de tratamento. A grande maioria dos pacientes (91,5 %) apresentou sinais crônicos ou persistentes de doença ativa no último ano. A pontuação total média (SD) de PPP ASI na linha de base foi 18,56 (6,34) e a pontuação total média de PPP ASI foi de 16,7 (faixa de 12 a 37) (Tabela 10). Um total de 43 pacientes (72,9 %) completaram a administração da medicação em ensaio; todos os pacientes, independentemente de terem comple- tado a administração da medicação em ensaio conforme planejado ou se descontinuado o tratamento prematuramente, deveriam ser acompa- nhados até a visita de final de ensaio na Semana 32. Cinquenta e três pacientes (89,8 %) completaram a visita de meta primária na Semana 16 e 47 pacientes (79,7 %) completando o período de observação do ensaio. A frequência de pacientes que interromperam o tratamento pre- maturamente foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Os mo- tivos mais frequentes para a descontinuação foram os AEs ou a retirada pelo paciente. Para três pacientes que interromperam devido a AEs, o AE foi a piora da PPP; três pacientes também descontinuaram devido à falta de eficácia, portanto, um total de 6 pacientes descontinuaram o tratamento devido ao agravamento da doença ou falta de melhora (dois desses pacientes estavam no grupo de dose de 900 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e quatro estavam no grupo placebo). Tabela 10. Dados Demográficos de Linha de Base e Característicos da Doença Anticorpo anti-IL-36R da presente invenção Total geral Placebo 300 mg 900 mg Total (N=59) (N=21) (N=19) (N=19) (N=38) Sexo, n ( %) Feminino 17 (81,0) 16 (84,2) 16 (84,2) 32 (84,2) 49 (83,1) Masculino 4 (19,0) 3 (15,8) 3 (15,8) 6 (15,8) 10 (16,9) Idade média ± SD, y 46,3 ± 11,7 54,6 ± 7,7 49,4 ± 11,3 52,0 ± 9,9 50,0 ± 10,9 Raça, n (%) Brancos 19 (90,5) 18 (94,5) 19 (100) 37 (97,4) 56 (94,9) Asiáticos 1 (4,8) 0 0 0 1 (1,7) Pretos 1 (4,8) 0 0 0 1 (1,7) Múltiplos 0 1 (5,3) 0 1 (2,6) 1 (1,7) Peso, média ± SD, kg 79,0 ± 15,8 81,3 ± 12,7 76,8 ± 19,2 79,1 ± 16,3 79,0 ± 15,9 BMI, média ± SD, kg/m2 29,0 ± 5,5 29,5 ± 5,2 27,2 ± 5,9 28,4 ± 5,6 28,3 ± 5,5 Status de tabagismo, n (%) Atual 1 (4,8) 0 0 0 1 (1,7) Antigo 4 (19,0) 6 (31,6) 8 (42,1) 14 (36,8) 18 (30,5) Nunca 16 (76,2) 13 (68,4) 11 (57,9) 24 (63,2) 40 (67,8) Status de álool, n ( %) Atual 4 (19,0) 6 (31,6) 5 (26,3) 11 (28,9) 15 (25,4) Antigo 1 (4,8) 2 (10,5) 1 (5,3) 3 (7,9) 4 (6,8) Nunca 16 (76,2) 11 (57,9) 13 (68,4) 24 (63,2) 40 (67,8) PPP ASI média ± SD na linha de base 18,5 ± 7,6 20,3 ± 6,4 16,9 ± 4,3 18,6 ± 5,7 18,6 ± 6,3 PPP ASI médio ± SD no rastreamento 18,5 ± 7,4 16,5 ± 5,3 16,2 ± 3,9 16,4 ± 4,6 17,1 ± 5,8 Tempo desde o primeiro diagnóstico de PPP, 6,7 ± 7,0 9,5 ± 12,1 11,2 ± 14,0 10,4 ± 13,0 9,1 ± 11,3 média ± SD, y Pontuação de PPP PGA, n (%) 4 6 (28,6) 7 (36,8) 4 (21,1) 11 (28,9) 17 (28,8) 3 15 (71,4) 12 (63,2) 15 (78,9) 27 (71,1) 42 (71,2) Dor média-VAS ± SD 58,8 ± 28,2 58,4 ± 25,4 67,9 ± 23,6 63,2 ± 24,7 61,6 ± 25,8 Proteína C reativa, média ± SD, mg/L 4,8 ± 5,5 4,4 ± 2,7 4,3 ± 3,9 4,4 ± 3,3 4,5 ± 4,2
SEGURANÇA
[000243] No geral, o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção foi bem tolerado com um perfil de AE comparável ao placebo (Tabela 11). Ao longo de 32 semanas, 16 pacientes que receberam o anticorpo anti- IL-36R da presente invenção (42,1 %) tiveram um AE relacionado ao fármaco; a maioria foi classificada como leve ou moderada. Os AEs mais frequentemente relatados foram nasofaringite, cefaleia, PPP, ar-
tralgia e tosse. Nenhum AEs novo ou dependente da dose foi obser- vado. Tabela 11. Resumo de Eventos Adversos Anticorpo anti-IL-36R da presente invenção Placebo 300 mg 900 mg Total Pacientes, n ( %) (N=21) (N=19) (N=19) (N=38) Qualquer AE 18 (85,7) 17 (89,5) 17 (89,5) 34 (89,5) AEs graves (RCTC Grau 3 ou 4) 2 (9,5) 2 (10,5) 2 (10,5) 4 (10,5) AEs relacionados ao fármaco definidos pelo investigador 9 (42,9) 8 (42,1) 8 (42,1) 16 (42,1) AEs que levam à descontinuação do fármaco 3 (14,3) 1 (5,3) 3 (15,8) 4 (10,5) AEs de interesse especial 0 0 0 0 AEs graves 1 (4,8) 1 (5,3) 0 1 (2,6) AEs comuns * Nasofaringite 8 (38,1) 5 (26,3) 8 (42,1) 13 (34,2) Dor de cabeça 7 (33,1) 4 (21,1) 6 (31,6) 10 (26,3) PPP 4 (19,0) 2 (10,5) 3 (15,8) 5 (13,2) Acne 0 1 (5,3) 2 (10,5) 3 (7,9) Artralgia 1 (4,8) 3 (15,8) 2 (10,5) 5 (13,2) Tosse 1 (4,8) 3 (15,8) 2(10,5) 5 (13,2) Alopecia 0 0 2 (10,5) 2 (5,3) Dor nas costas 1 (4,8) 1 (5,3) 2 (10,5) 3 (7,9) Aumento de lipase 1 (4,8) 0 2 (10,5) 2 (5,3) Mialgia 0 2 (10,5) 0 2 (5,3) Prurido 0 0 2 (10,5) 2 (5,3) Psoríase 1 (4,8 0 2 (10,5) 2 (5,3) * AEs comuns foram relatados em ≥10 % dos pacientes em qualquer grupo de tratamento.
[000244] Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA v21.1. A gravidade dos AEs foi classificada de acordo com RCTC v2.0.
[000245] Os anticorpos antifármacos emergentes do tratamento foram detectados em 44,7 % dos pacientes que receberam o anticorpo anti- IL-36R da presente invenção (17 de 38 pacientes). Na maioria dos pa- cientes, esses títulos foram transitórios e/ou baixos. O nível de anticorpo antifármaco em um paciente no grupo de dose de 300 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção pode ter contribuído para uma falta de eficácia do tratamento observada naquele paciente durante o ensaio.
EFICÁCIA Metas Clínicas
[000246] Na Semana 16, 6 de 19 pacientes (31,6 %) cada um nos gru- pos de dose de 900 mg e 300 mg de um anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção alcançaram PPP ASI50 (isto é, alcançaram uma redu- ção ≥50 % de linha de base em sua pontuação de PPP ASI). No grupo placebo, 5 de 21 pacientes (23,8 %) alcançaram PPP ASI50. A diferença de risco vs. placebo foi de 0,078 (IC de 95 % –0,190, 0,338) para ambos os grupos de tratamento investigacional (Tabela 7.). Assim, não houve diferença relevante entre os tratamentos investigacionais e o placebo na proporção de pacientes que alcançaram PPP ASI50 na Semana 16.
[000247] Na Semana 16, 4 de 19 pacientes (21,1 %) nos grupos de dose de 900 mg e 0 de 19 pacientes nos grupos de dose de 300 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção alcançaram PPP ASI75 (isto é, alcançaram redução ≥ 75 % da linha de base em sua pontuação de PPP ASI). No grupo de placebo, 2 de 21 pacientes (9,5 %) alcança- ram PPP ASI75. A diferença de risco em relação ao placebo foi de 0,115 (IC de 95 % –0,116, 0,348) para o grupo de dose de 900 mg e –0,095 (IC de 95 % –0,289, 0,086) para o grupo de dose de 300 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (Tabela 12).
[000248] A alteração percentual média no PPP ASI na Semana 16 foi mais alta no grupo de dose de 900 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (-45,80 % [CI de 95 % -60,75 %, -30,85 %]) seguido pelo grupo placebo (–39,97 % [CI de 95 % –58,22 %, –21,73 %]); foi mais baixo no grupo de dose de 300 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (-32,74 % [IC de 95 % -54,98 %, -10,50 %]) (Tabela
12.).
[000249] A proporção de pacientes que alcançaram PPP PGA clara/quase clara (isto é, PPP PGA ≤1) na Semana 16 foi comparável no grupo de dose de 900 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (3 de 19 pacientes, 15,8 %) e o grupo placebo (3 de 21 paci- entes, 14,3 %). No grupo de dose de 300 mg de um anticorpo anti-IL- 36R da presente invenção, nenhum paciente apresentou PPP PGA ≤1 na Semana 16 (Tabela 12).
[000250] A alteração absoluta média (SD) na dor VAS na Semana 16 foi mais alta no grupo de dose de 900 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (-25,5 [28,4]) seguido pelo grupo de placebo (- 16,3 [30,2]); foi mais baixa no grupo de dose de 300 mg de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção 2.3 [26.9]) (Tabela 12). Tabela 12. Metas de Eficácia na Semana 16 Anticorpo anti-IL-36R da presente invenção Placebo 300 mg 900 mg Meta (N=21) (N=19) (N=19) Primária Respondedores de PPP ASI50, % 23,8 31,6 31,6 (IC de 95 %) (10,6, 45,1) (15,4, 54,0) (15,4, 54,0) diferença de risco vs placebo 0,078 0,078 (IC de 95 %) (–0,190, 0,338) (–0,190, 0,338) Secundária Respondedores de PPP ASI75, % 9,5 0 21,1 (IC de 95 %) (2,7, 28,9) (8,5, 43,3) PPP ASI, % de alteração média da linha de base (SD) PPP PGA 0 ou 1, % –40,0 (33,0) –32,7 (38,5) –45,8 (27,0) (IC de 95 %) 14,3 0 15,8 (5,0, 34,6) (5,5, 37,6) Outras metas Dor-VAS, alteração media da linha de base (SD) –16,3 (30,2) 2,3 (26,9) –25,5 (28,4) Intervalos de confiança de 95 % (IC) são calculados usando o método de Wilson/Newcombe. Conjunto de análise completo, última observação realizada. Análise de Biomarcadores
[000251] Um subestudo comparando os níveis de expressão gênica para pacientes (n = 23) com um PPP ASI acima/abaixo da mediana no início do estudo revelou um perfil molecular distinto em pacientes com lesões mais graves, incluindo uma expressão mais forte de marcadores da via da IL-36 (IL36A/B/G), via de Th17 (IL17A/F, DEFB4), tráfego de neutrófilos (CXCL1, CXCL2, CXCL6 [IL8]) e inflamação (TNF, S100A8/9/12) (Figura 4).
[000252] Com base nesta análise de expressão gênica baseada em TaqMan, os seguintes genes também mostram uma expressão mais alta estatisticamente significativa (valor p < 0,05) em pacientes da linha de base da mediana (pior área): C15orf48, CCL20, CXCR2, IGHA1, IL17A, IL17F, IL36A, IL36B, IL36RN, LCN2, MIR155HG, S100A12, S100A7, S100A8 e VNN1. (Veja, Figuras 9, além disso, também confir-
mamos que os seguintes genes são estatisticamente significativos (va- lor p < 0,05) mais expressos em pacientes com um PPP ASI geral acima da mediana: CXCR2, IL36G, IL36RN, PI3, S100A12, VNN3. Análises Post Hoc
[000253] Como a análise primária não mostrou uma diferença signifi- cativa entre o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o tratamento com placebo em termos de eficácia, as análises exploratórias foram conduzidas para dissecar os resultados.
[000254] A alteração percentual em PPP ASI foi considerada a meta mais sensível para avaliar as alterações na pontuação de PPP ASI; foi, portanto, examinado mais de perto. Além disso, a pontuação de PPP ASI mudou consideravelmente desde o rastreamento à linha de base em vários pacientes. Portanto, a alteração percentual em PPP ASI na Semana 16 foi plotada contra a alteração percentual na pontuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base para cada paciente (Figura 5). Este gráfico sugeriu uma correlação positiva entre a alteração na pontuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base e a alteração na pontuação de PPP ASI da linha de base até a Semana 16: quanto mais favorável a alteração do rastreamento à linha de base, maior será o declínio (isto é, melhora) da linha de base à Semana 16. Além disso, mostrou que a alteração da pontuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base foi razoavelmente bem distribuída em torno de 0 no grupo placebo e no grupo de dose de 900 mg do anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção enquanto foi desviado no sentido de um agravamento no grupo de dose de 300 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente in- venção (Figura 5). Assim, o curso da doença foi menos favorável no grupo de dose de 300 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que nos outros dois grupos na linha de base.
[000255] Assim, havia razão para supor que os pacientes com declínio considerável na pontuação de PPP ASI desde o rastreamento à linha de base estavam em um ponto em seu curso individual da doença com depuração dos sintomas de pele. Para diferenciar entre os pacientes que estavam melhorando naturalmente (remissão espontânea) na linha de base e aqueles que não estavam, análises post-hoc foram realizadas dividindo a população (isto é, todos os pacientes, de acordo com os cri- térios de inclusão, pacientes com PPP com uma pontuação mínima de PPP ASI de 12, PPP PGA ≥3 e pústulas visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés) na linha de base naqueles com melhora na pon- tuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base (rastreamento ≥1,2 X linha de base) e aqueles sem melhora (rastreamento <1,2 X linha de base). No grupo de pacientes com melhora na pontuação de PPP ASI desde o rastreamento à linha de base, a pontuação média de PPP ASI diminuiu em todos os grupos de tratamento até a Semana 6 e diminuiu ainda mais em um nível comparável no grupo de dose de 900 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o grupo placebo. No grupo de dose de 300 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção, au- mentou após a Semana 6; este grupo, entretanto, era composto por apenas um paciente (Figura 6A).
[000256] No grupo de pacientes sem melhora na pontuação de PPP ASI desde o rastreamento à linha de base, o declínio na pontuação total de PPP ASI média foi maior nos grupos de tratamento para o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que no grupo placebo em cada ponto de tempo até a Semana 16 (Figura 6B). A extensão do declínio foi semelhante nos dois grupos de dose do anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção.
[000257] Como a gravidade da doença na população geral do ensaio foi relativamente baixa, a população do ensaio foi dividida em um sub- grupo com menor gravidade da doença e um subgrupo com maior gra- vidade da doença, usando o valor de PPP ASI de linha de base mediano (isto é, 16,7) como ponto de corte. Em pacientes com PPP ASI de linha de base acima da mediana, a alteração percentual média (alteração per- centual do intervalo de confiança de 90 % [CI]) da linha de base na Se- mana 16 em PPP ASI foi de –39,7 % (–58,2 %, –21,2 %) e –23,7 % (– 42,1 %, –5,2 %) nos braços de 900 mg (n = 8) e 300 mg (n = 10) para um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção, respectivamente, ver- sus –8,0 % (–35,0 %, 19,0 %) no braço do placebo (n = 10) (Figuras 7 e 8A); a alteração percentual da pontuação de pustulação média (IC 90 %) da linha de base na Semana 16 foi de –56,9 % (–81,6 %, –32,1 %) e –29,9 % (–42,4 %, –17,5 %) nos braços de 900 mg e 300 mg para um anticorpo da presente invenção, respectivamente, versus –5,4 % (–35,6 %, 24,9 %) no braço do placebo, com melhora observada dentro de duas semanas de iniciação com um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção (Figura 8B). Os resultados sugerem um efeito de tratamento do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção em ambas as metas em pacientes com uma pontuação de PPP ASI >mediana na linha de base que foi especialmente pronunciada para a gravidade da pústula.
DISCUSSÃO
[000258] Este ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por pla- cebo, de projeto paralelo é o primeiro estudo a investigar a segurança e eficácia de um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção em pacientes com PPP. O ensaio consistiu em um período de rastreamento (7-28 dias), um período de tratamento de 16 semanas (incluindo 12 semanas de tratamento e a avaliação da meta primária na Semana 16) e um pe- ríodo de acompanhamento de 16 semanas. Para as análises de segu- rança, os pacientes foram considerados "em tratamento" até o final do período de acompanhamento.
[000259] Como atualmente não há metas estabelecidas ou validadas disponíveis para avaliar especificamente os resultados relatados pelo médico ou paciente em PPP, várias metas foram exploradas neste en- saio de prova de conceito. As metas incluíram um PASI específico para
PPP (PPP ASI) onde o endurecimento foi substituído por pustulação, uma vez que a pústula estéril é o componente primário de PPP, en- quanto os componentes de descamação e eritema permaneceram inal- terados. A meta de eficácia primária foi PPP ASI50 na Semana 16.
[000260] Neste estudo em pacientes com PPP, nenhum sinal claro de segurança emergente do tratamento com o anticorpo anti-IL-36R da pre- sente invenção foi identificado, adicionando aos dados de segurança anteriores em 124 voluntários saudáveis (dados não publicados), 7 pa- cientes com GPP, e são consistentes com a recente caracterização de indivíduos com mutações nocaute IL36R, resultando na ausência com- pleta da interleucina-36R, porém, sem qualquer evidência de um risco aumentado de superinfecção, nem de um impacto significativo nas res- postas imunes inatas e adaptativas.
[000261] A avaliação da eficácia não mostrou uma diferença significa- tiva entre as doses do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o placebo na proporção de pacientes que alcançaram PPP ASI50 na Se- mana 16. Da mesma forma, nenhuma diferença significativa entre o an- ticorpo anti-IL-36R da presente invenção e o placebo foram observados para qualquer uma das metas secundárias (PPP ASI75 na Semana 16, alteração percentual da linha de base na pontuação de PPP ASI na Se- mana 16, resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara via PPP PGA na Semana 16). Olhando para a pontuação de PPP ASI ao longo do tempo, a pontuação diminuiu em todos os grupos de tratamento após o início do tratamento, com um declínio mais rápido nos grupos de trata- mento para o anticorpo anti-IL-36R da presente invenção do que no grupo placebo. Isto apontou para um efeito de tratamento do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção que foi explorado em análises post hoc.
[000262] Pode haver uma série de fatores que contribuíram para a falta de um efeito de tratamento estatisticamente significativo do anti- corpo anti-IL-36R da presente invenção neste ensaio. Sem dúvida, o tamanho do estudo relativamente pequeno pode significar que os efei- tos com um pequeno número de pacientes (por exemplo, aqueles paci- entes com melhora espontânea entre o rastreamento e a linha de base) podem ter efeitos importantes nos resultados proporcionais gerais. Além disso, pode ser que a avaliação de meta primária tenha sido realizada em um ponto no tempo em que o efeito do tratamento do anticorpo anti- IL-36R da presente invenção coincidiu com a melhora natural de PPP crônica, que é caracterizada por um curso de exacerbações e remissões parciais. Além disso, a distinção entre as flutuações da intensidade da doença e os efeitos do tratamento pode ter sido prejudicada pela gravi- dade relativamente baixa da PPP na população do estudo.
[000263] As análises post hoc sugeriram uma correlação positiva en- tre a alteração na pontuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base e a alteração na pontuação de PPP ASI da linha de base até a Semana 16: quanto mais favorável a alteração do rastreamento à linha de base, maior o declínio (isto é, melhora) da linha de base à Semana
16. Assim, os pacientes com um declínio considerável na pontuação de PPP ASI do rastreamento à linha de base mostraram altas respostas na Semana 16, independentemente do grupo de tratamento incluindo pla- cebo. É provável que esses pacientes já estivessem em vias de remis- são no curso da doença quando entraram no estudo e que esse curso continuou pelo menos até a Semana 16. Para avaliar melhor um possí- vel efeito do tratamento do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção, foram conduzidas análises post hoc adicionais, excluindo estes pacien- tes com um estado de doença presumivelmente autorresolvido. As aná- lises se concentraram na alteração média na pontuação de PPP ASI, que foi considerada a meta mais sensível para avaliar as alterações na pontuação de PPP ASI, bem como a gravidade da pústula, que é um sintoma importante de PPP. Em pacientes sem melhora na pontuação de PPP ASI desde o rastreamento à linha de base (isto é, pacientes, de acordo com os critérios de inclusão, pacientes com PPP com uma pon- tuação de PPP ASI mínima de 12, PPP PGA ≥3 e pústulas visíveis nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés), o declínio na pontuação de PPP ASI média foi maior nos grupos de tratamento investigacional do que no grupo placebo em cada ponto de tempo até a Semana 16. A extensão do declínio foi semelhante nos dois grupos de dose do anti- corpo anti-IL-36R da presente invenção. Além disso, um efeito pronun- ciado foi observado na gravidade da pústula em ambos os grupos de dose do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção. Resultados seme- lhantes foram observados em pacientes com pontuação de PPP ASI >mediana na linha de base.
[000264] Digno de nota, embora a alteração de PPP ASI do rastrea- mento à linha de base tenha sido razoavelmente bem distribuída em torno de 0 no grupo placebo e no grupo de 900 mg do anticorpo anti-IL- 36R da presente invenção, foi desviada para uma piora no grupo de 300 mg do anticorpo anti-IL-36R da presente invenção. Assim, um efeito do tratamento foi observável, apesar de um estado de doença desfavorável na linha de base neste grupo de tratamento.
[000265] Além disso, os níveis de expressão gênica em biópsias de pele das áreas mais afetadas (por PPP ASI da região onde a biópsia foi feita; n = 23) revelaram um perfil molecular distinto caracterizado por expressão mais forte de marcadores da via da IL-36 (IL36A/B/G), via de Th17 (IL17A/F, DEFB4), tráfego de neutrófilos (CXCL1, CXCL2, CXCL6) e inflamação (TNF, S100A8/9/12) em pacientes com lesões mais graves.
[000266] O efeito positivo sobre PPP ASI e gravidade da pústula nas análises post hoc suporta o conceito de que a super-regulação de IL-36 está causalmente envolvida em PPP e que a inibição pelo anticorpo anti-
IL-36R da presente invenção pode se tornar um novo tratamento seguro e eficaz. No entanto, deve-se observar que essas análises de subgrupo incluem apenas um pequeno número de pacientes e nenhuma análise estatística formal foi realizada, portanto, estudos adicionais com uma população maior de pacientes estão planejados para confirmar a eficá- cia da inibição de IL-36R em pacientes com PPP. EXEMPLO 6: Estudo de descoberta de dose, de múltiplos centros, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de fase IIb para avaliar a eficácia e segurança de diferentes doses subcutâneas de BI 655130 em pacientes com Pustulose Palmoplantar (PPP) mode- rada a grave
[000267] O propósito deste estudo é testar como a eficácia e segu- rança de diferentes doses de BI 655130 estão em pacientes com uma forma moderada a grave da doença cutânea Pustulose palmoplantar.
[000268] Justificativa do ensaio: A justificativa do ensaio é demonstrar a prova de conceito com relação a uma curva de resposta à dose não plana e definir uma faixa de dose adequada para BI 655130 em relação à eficácia e segurança para testes essenciais adicionais na Fase III em pacientes com PPP.
[000269] Objetivo(s) do ensaio: O objetivo primário é fornecer dados de variação de dose para 4 regimes de dose de BI 655130 (com cada regime consistindo em uma carga e uma dose subcutânea de manuten- ção separada) em comparação com o placebo. A(s) dose(s) alvo serão estimadas a partir do modelo, incorporando informações sobre o efeito clínico mínimo relevante e contabilizando a segurança. Os objetivos adi- cionais são explorar a eficácia, segurança e tolerabilidade a longo prazo de regimes de doses múltiplas de BI 655130 em pacientes com PPP.
[000270] Metas do ensaio: A meta primária para avaliar a eficácia de BI 655130 é o % de alteração do PPP ASI (índice de área e gravidade da pustulose palmoplantar) desde o início na semana 16.
Metas secundárias: a.
Alteração da linha de base na pontuação da Escala Visual Analógica da Dor (VAS) nas semanas 4 e 16. b.
Alteração de PPP SI da linha de base na Semana 16. c.
PPP ASI50 na Semana 16. d.
PPP ASI75 na Semana 16. e.
PPP PGA clara/quase clara na Semana 16. f.
Pústulas de PPP PGA claras/quase claras na Semana 16. g.
Alteração percentual em PPP ASI da linha de base na Se- mana 52. h.
Projeto de ensaio: comparação controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, de projeto paralelo de 5 braços ao longo de 52 semanas.
Critérios de inclusão i. 18 a 75 anos de idade legal (de acordo com a legislação local) no rastreamento. j.
Diagnóstico de Pustulose Palmoplantar definida como a presença de pústulas primárias, persistentes (> 3 meses de duração), estéreis, macroscopicamente visíveis nas palmas das mãos e/ou plan- tas dos pés, sem ou com psoríase em placas em outras partes do corpo. k.
Presença de pústulas brancas ou amarelas nas palmas das mãos e/ou plantas dos pés no rastreamento e linha de base. l.
Pontuação de gravidade pustular ≥2 em pelo menos uma região e ≥10 pústulas bem demarcadas (pústulas brancas ou amarelas) em todas as regiões no rastreamento e no início do estudo. m.
PPP PGA de gravidade pelo menos moderada (≥3) no rastreamento e na linha de base. n.
Uma pontuação de PPP ASI mínima de 12 no rastrea- mento e na linha de base. o.
Pacientes do sexo masculino ou feminino.
Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar prontas e capazes de usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade por ICH M3 (R2) que resultem em uma baixa taxa de reprovação de menos de 1 % ao ano quando usados de forma consistente e correta.
Uma lista de mé- todos anticoncepcionais que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente e na Seção 4.2.2.3. p.
Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com o ICH-GCP e a legislação local antes da admissão ao ensaio.
Critério de exclusão a.
Redução na pontuação total de PPP ASI ≥ 5 da visita de rastreamento (Visita 1) à linha de base (visita de randomização, Visita 2). b.
Pacientes com psoríase em placas com piora da psoríase em placas nos últimos 3 meses antes do rastreamento. c.
Condições da pele que afetam a capacidade de marcar a área e a gravidade dos componentes de PPP (como eczema disidrótico, calosidades, tinha, escamação xerótica nos calcanhares ou maceração de áreas interdigitais). d.
Mulheres que estão grávidas, amamentando ou que pla- nejam engravidar durante o ensaio. e.
Condição grave, progressiva ou não controlada, como do- ença renal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, cerebral ou psiquiátrica, ou seus sinais e sintomas. f.
Presença ou história conhecida de doença semelhante à PPP induzida por anti-TNF. g.
Paciente com um órgão transplantado (com exceção de um transplante de córnea > 12 semanas antes do rastreamento) ou que já recebeu terapia com células tronco (por exemplo, Prochymal). h.
História conhecida de doença linfoproliferativa, incluindo linfoma, ou sinais e sintomas sugestivos de possível doença linfoproli- ferativa, como linfadenopatia e/ou esplenomegalia. i.
Qualquer malignidade ativa ou suspeita documentada ou história de malignidade nos 5 anos anteriores ao rastreamento, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma es- pinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino. j.
Uso de qualquer medicamento restrito conforme especifi- cado na Tabela 4.2.2.1: 1 ou qualquer fármaco considerado suscetível de interferir na condução segura do estudo, conforme avaliado pelo in- vestigador. k.
Planos para administração de vacinas vivas durante o pe- ríodo do estudo ou dentro de 6 semanas antes da randomização. l.
História de alergia/hipersensibilidade ao agente medica- mentoso do ensaio administrado sistemicamente ou a seus excipientes. m.
Infecções sistêmicas ativas durante as últimas 2 semanas (exceção: resfriado comum) antes da randomização, conforme avaliado pelo investigador. n.
Infecções agudas crônicas ou relevantes, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite viral e (ou) tuberculose ativa ou latente (TB): o.
Teste de TB QuantiFERON® será realizado no rastrea- mento.
Se o resultado for positivo, o paciente pode participar do estudo se uma investigação adicional (de acordo com a prática/diretrizes locais) estabelecer conclusivamente que o paciente não tem evidência de tu- berculose ativa.
Pacientes com TB ativa devem ser excluídos.
Se a pre- sença de tuberculose latente for estabelecida, o tratamento deve ser iniciado e mantido de acordo com as diretrizes locais do país. p.
Cirurgia principal (principal de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de 12 semanas antes da randomização ou planejada dentro de 52 semanas após a randomização (por exemplo,
substituição do quadril, remoção do aneurisma, ligadura do estômago), conforme avaliado pelo investigador. q.
O paciente recebeu tratamento cirúrgico de infecção focal (por exemplo, amigdalectomia ou terapia dentária) dentro de 6 meses após a randomização. r.
Contagem total de leucócitos (WBC) <3.000/μL ou plaque- tas <100.000/μL ou neutrófilos <1.500/μL ou hemoglobina <8,5 g/dL no rastreamento. s.
Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotrans- ferase (ALT) >2x o limite superior do normal, ou bilirrubina total >1,5x o limite superior do normal (pacientes com síndrome de Gilbert não são excluídos) no rastreamento. t.
Atualmente inscrito em outro dispositivo investigacional ou estudo de fármacos, ou menos de 30 dias desde o término de outro dispositivo investigacional ou estudo(s) de fármacos, ou recebendo ou- tro(s) tratamento(s) experimental(ais). u.
Abuso crônico de álcool ou fármacos ou qualquer condi- ção que, na opinião do investigador, torne o paciente um participante não confiável do estudo ou que não conclua o ensaio Seção 4.2.2.1. v.
Os pacientes não devem cumprir os requisitos do proto- colo ou não devem concluir o estudo conforme programado. w.
Randomização anterior neste ensaio.
Dose: q.
Braço 1: dose de carga total de 3000 mg (600 mg por se- mana no Dia 1, Semana 1, Semana 2, Semana 3 e Semana 4) seguido por tratamento de manutenção de 600 mg a cada 4 semanas (q4w) a partir da Semana 8 r.
Braço 2: dose de carga total de 3000 mg (600 mg por se- mana no Dia 1, Semana 1, Semana 2, Semana 3 e Semana 4) seguido por tratamento de manutenção de 300 mg a cada 4 semanas (q4w) a partir da Semana 8 s. Braço 3: dose de carga total de 1500 mg (300 mg por se- mana no Dia 1, Semana 1, Semana 2, Semana 3 e Semana 4) seguido por tratamento de manutenção de 600 mg a cada 4 semanas (q4w) a partir da Semana 8 t. Braço 4: dose de carga total de 1500 mg (300 mg por se- mana no Dia 1, Semana 1, Semana 2, Semana 3 e Semana 4), seguido por tratamento de manutenção de 300 mg a cada 4 semanas (q4w) até S16 (Semana 8, Semana 12 e Semana 16) e 300 mg a cada 8 semanas (q8w) a partir da Semana 16
[000271] Modo de administração do produto de teste BI 655130: sub- cutâneo (SC)
[000272] Produto comparador: Placebo
[000273] Dose: Braço 5: Dose de carga Placebo; tratamento de ma- nutenção com placebo até a Semana 16 seguido por tratamento de ma- nutenção de 600 mg q4w começando na Semana 16
[000274] Modo de administração de placebo: subcutâneo (SC)
[000275] Métodos estatísticos: A análise primária consiste em uma combinação de testes baseados em MCPMod (em relação a uma curva de resposta à dose não plana) e uma avaliação do benefício em dose na Semana 16. Como base para a análise de MCPMod, um modelo de efeito misto para medições repetidas (MMRM) é usado. O procedimento de MCPMod permite a avaliação simultânea de diferentes padrões de resposta à dose potencial, enquanto protege a probabilidade geral de erro Tipo I.
OBJETIVOS E METAS DE ENSAIO OBJETIVOS PRINCIPAIS, METAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS Objetivos principais
[000276] O presente ensaio será realizado para demonstrar a prova de conceito com relação a uma curva de resposta à dose não plana e para definir um faixa de dose adequada para BI 655130 em relação à eficácia e segurança para testes essenciais adicionais na Fase III em pacientes com PPP. Para este propósito, um procedimento de compa- ração múltipla com abordagem de técnicas de modelagem (MCPMod) é considerado.
[000277] O objetivo principal é fornecer dados de variação de dose para 4 regimes de dose de BI 655130 (com cada regime consistindo em uma carga e uma dose subcutânea de manutenção separada) em com- paração com o placebo na meta primária de alteração percentual da linha de base em PPP ASI na Semana 16. A(s) dose(s) alvo será(ao) estimada(s) a partir do modelo, incorporando informações sobre o efeito clínico mínimo relevante e contabilizando a segurança. Avaliações de suporte de faixa de dose também serão feitas em metas secundárias pré-especificadas.
[000278] A comparação da meta primária será realizada para todos os pacientes randomizados e tratados que tenham um valor de linha de base para a meta primária. A comparação do tratamento primário será realizada como se todos os pacientes tivessem feito um tratamento ran- domizado durante o período do estudo, o que exclui os efeitos da des- continuação do tratamento ou do uso de terapia de resgate.
[000279] Os objetivos adicionais são explorar a eficácia, segurança e tolerabilidade a longo prazo de regimes de doses múltiplas de BI 655130 em pacientes com PPP. Meta(s) primárias(s)
[000280] A meta primária para avaliar a eficácia de BI 655130 é o % de alteração em PPP ASI da linha de base na Semana 16. Quaisquer dados coletados após o uso de qualquer terapia de resgate ou após 6 semanas após a descontinuação do tratamento (para permitir a incor- poração do período de efeito máximo de tratamento contínuo) são cen- surados para fins de estimativa primária.
Meta(s) secundária(s)
[000281] As metas secundárias são definidas conforme descrito abaixo. Observe que para as metas secundárias, quaisquer dados co- letados após o uso de qualquer terapia de resgate ou após 6 semanas após a descontinuação do tratamento (para permitir a incorporação do período de efeito máximo contínuo do tratamento) são censurados para o propósito da estimativa primária. a. Mudança de linha de base em PPP pontuação da Es- cala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 4 e 16 b. Mudança em PPP SI de linha de base na semana 16 c. PPP ASI50 na semana 16 d. PPP ASI75 na semana 16 e. PPP PGA clara/quase clara na semana 16 f. pústula de PPP PGA clara/quase clara na semana 16 g. Mudanla percentual em PPP ASI de linha de base na semana 52 h. OUTROS OBJETIVOS e OUTRAS FINALIDADES i. Outros objetivos j. Outros objetivos são a avaliação de eficácia de longo prazo, segurança e tolerabilidade, farmacocinéticos e farmacodinâmi- cos de diferentes regimes de dose de BI 655130 comparados ao pla- cebo em pacientes com PPP. k. Outros objetivos l. A ocorrência de Eventos Adversos Emergentes de Tra- tamento (TEAEs) m. Mudança percentual em contagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo n. Mudança percentual em severidade pustular (como componente de PPP ASI) de linha de base ao longo do tempo o. PPP PGA clara/quase clara ao longo do tempo p. pústula de PPP PGA clara/quase clara ao longo do tempo q. Mudança de linha de base em pontuação total de PPQLI, DLQI, PSS, e BASDAI ao longo do tempo r. PPP ASI50 ao longo do tempo s. PPP ASI75 ao longo do tempo t. Mudança percentual de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo u. Mudança de PPSI de linha de base ao longo do tempo (derivada de pontuações de severidade de PPP ASI) v. Mudança de linha de base em ambas as pontuações da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) ao longo do tempo w. Tempo (semanas) para atingir PPP ASI75 x. Tempo (semanas) para atingir PPP ASI50 y. Tempo (semanas) para perda de PPP ASI75 z. Tempo (semanas) para perda de PPP ASI50 aa. Mudança percentual em PASI (para os pacientes com psoríase concomitante) ao longo do tempo bb. sPGA (para os pacientes com psoríase concomitante) ao longo do tempo cc. Mudança percentual em TPSS (para os pacientes com psoríase concomitante) de linha de base ao longo do tempo dd. Concentração de PK ee. Biomarcadores para a avaliação da resposta de trata- mento em PPP
DESCRIÇÃO DE DESIGN E POPULAÇÃO DE ENSAIO DESIGN DE ENSAIO GERAL E PLANEJAMENTO
[000282] Este é um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de descoberta de dose de design paralelo que compreende 4 doses ativas em comparação com o placebo. Braços de tratamento ativo consistem em dose de ataque ativa e tratamento de manutenção ativo. Duas diferentes doses de ataque e duas diferentes doses de tratamento de manutenção devem ser testadas até a semana 16 (para fornecer quatro diferentes regimes de dose BI 655130). Da semana 16 em diante, três diferentes doses de tratamento de manutenção devem ser testadas. O design do ensaio é ilustrado na Figura 11. Exemplo 7: Tratamento de pacientes sofrendo de PPP (Pustulose palmoplantar) com um anticorpo anti-IL-36R
[000283] Neste exemplo, um anticorpo anti-IL36R (por exemplo, um anticorpo anti-IL-36R da presente invenção) é usado para tratar um pa- ciente com PPP, ou para tratar um paciente com PPP moderada a se- vera, ou para tratar um paciente com condições crônicas associadas com PPP (incluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), ou para reduzir ou aliviar sinais ou sintomas de uma PPP aguda (inclu- indo nova aparência ou piora de pústulas) ou crônica em um paciente, ou para reduzir a severidade e/ou duração de surtos de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) em pacientes, ou para tratar um distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) em um paciente, ou para prevenir recorrência de surtos de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) em um paciente.
[000284] Inicialmente, um paciente é diagnosticado ter PPP, ou PPP moderada a severa, ou uma condição crônica associada com PPP (in- cluindo aparência periódica ou agravamento de pústulas), ou um sinal ou sintoma de uma PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas) ou crônica, ou surtos de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), ou um distúrbio de pele associado com PPP aguda (incluindo nova aparência ou piora de pústulas), ou surtos recorrentes de PPP (incluindo nova aparência ou piora de pústulas). O regime de dose do anticorpo anti-IL-36R de acordo com qualquer daqueles lista- dos nas Tabelas 1 a 4 é administrado ao paciente.
[000285] Após a administração do anticorpo anti-IL-36R, avaliação de dados revela um ou mais dos seguintes: (a) o paciente atinge uma redução de 50% em PPP ASI (PPP ASI50) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (b) o paciente experimenta em cerca de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, ou 50% de redução no número de eventos adversos relacionados ao fármaco (AEs) quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (c) o paciente experimenta pelo menos 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% ou mais de melhora em sua severidade da pústula (quando comparado à linha de base) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (d) o tratamento de anticorpo anti-IL-36R mostra uma efi- cácia superior sobre guselcumabe por pelo menos 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24 ou ao longo do tempo; ou
(e) o paciente atinge uma Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (f) o paciente atinge um Índice de Severidade e Área de Psoríase para PPP (PPP ASI) 75 em ou após cerca de semana 4, se- mana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (g) o paciente experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais de melhora de linha de base na PPP ASI em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (h) o paciente atinge uma mudança melhorada de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou mais de linha de base na pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24; ou (i) o paciente atinge uma melhora clínica de 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200% ou more de linha de base conforme avaliado por meio de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (j) o paciente atinge uma PPP ASI50 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (k) o paciente atinge 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de redução em pontuações de PPP ASI na semana 16 e todas as outras visitas; ou (l) o paciente atinge Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (m) o paciente atinge uma PPP ASI75 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (n) o paciente experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de mudança percentual de linha de base na PPP ASI na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (o) o paciente experimenta um tempo menor (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) para atingir PPP ASI50 quando comparado a outros tra- tamentos (por exemplo, guselcumabe); ou (p) o paciente experimenta um tempo maior (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) para perda de PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (q) o paciente experimenta 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% de alteração melhorada no envolvimento de BSA da psoríase em placas em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 em pacientes com psoríase em placas concomitante na linha de base; ou (r) o paciente experimenta pelo menos cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100%, cerca de 150%, cerca de 200%, ou cerca de 300% de superioridade sobre placebo em atingir PPP ASI50 em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (s) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança em PPP ASI de linha de base em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou
(t) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança positiva ou melhorada em pontuação de VAS de Dor de linha de base em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (u) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança de PPP SI positiva ou melhorada de linha de base em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (v) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de mudança de PPP ASI positiva ou melhorada de linha de base na semana 52; ou (w) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de redução em ocorrência de Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (x) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em contagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou
(y) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em severidade pustular de linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (z) o paciente atinge uma PPP PGA clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24; ou (aa) o paciente atinge uma PPP PGA pústula clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (bb) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva de linha de base em pontuação total de PPQLI (Palmoplantar Quality of Life Instrument), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PSS (Psoriasis Symptom Scale), e BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24; ou (cc) o paciente atinge uma PPP ASI50 ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (dd) o paciente atinge uma PPP ASI75 ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (ee) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de
15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança percentual melhorada ou positiva de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou se- mana 52; ou (ff) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança de PPSI melhorara ou positiva quando compa- rado à linha de base ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou se- mana 52; ou (gg) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em pontuação de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (hh) o paciente atinge um tempo menor para PPP ASI75 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 semanas, 8 sema- nas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, ou more) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (ii) o paciente atinge um tempo menor para PPP ASI50 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 semanas, 8 sema- nas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, ou mais) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (jj) o paciente atinge um tempo maior de perda de PPP ASI75 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias; ou em semanas, por exemplo, 4 sema- nas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, ou mais) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (kk) o paciente atinge um tempo maior de perda de PPP ASI50 (em dias, por exemplo, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 140, cerca de 160, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300 ou mais dias) quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou
(ll) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em PASI quando compa- rado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (mm) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança positiva ou melhorada em sPGA quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, se- mana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (nn) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de uma mudança percentual melhorada ou positiva em TPSS quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (oo) o paciente atinge cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 100% ou mais de um farmacocinético melhorado ou positivo quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (pp) o paciente atinge cerca de 1,2 vezes, cerca de 1,5 ve- zes, cerca de 2 vezes, cerca de 2,5 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de
3,5 vezes, cerca de 4 vezes ou mais de uma mudança de expressão de gene melhorada para os genes descritos aqui como uma indicação que o tratamento é eficaz quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52; ou (qq) o paciente atinge uma PPP PGA de 0 ou 1 em um tempo reduzido quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo ou em ou após cerca de semana 4, semana 6, semana 8, semana 12, semana 16 ou semana 24 ou semana 52.
[000286] Enquanto certos aspectos e modalidades da invenção foram descritos, estes foram apresentados por meio de exemplo somente, e não são destinados a limitar o escopo da invenção. De fato, os novos métodos e sistemas descritos aqui podem ser incorporados em uma va- riedade de outras formas sem se afastar do espírito dos mesmos. As reivindicações anexas e seus equivalentes são destinados a abranger tais formas ou modificações como incluídas no escopo e espírito da in- venção.
[000287] Todas as patentes e/ou publicações incluindo artigos de jor- nal citados nesta invenção são expressamente incorporados aqui por referência.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Anticorpo anti-IL36R, caracterizado pelo fato de compre- ender a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62 (H-CDR2); a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3) para uso no trata- mento de pustulose palmoplantar (PPP) em um paciente; PPP mode- rada a severa em um paciente; ou um distúrbio de pele associado com PPP aguda.
2. Anticorpo anti-IL36R, caracterizado pelo fato de compre- ender a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62 (H-CDR2); a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3) para uso na redu- ção ou alívio de sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP em um paciente, ou redução da severidade e duração de surtos de PPP.
3. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-36R compreende: (i) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 80; e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 89; ou (ii) uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 118; e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 127.
4. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-36R é administrado ou foi administrado subcutaneamente, pre- ferivelmente a administração subcutânea compreende administração de dose de 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-36R.
5. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizado pelo fato de que a administração subcutânea é con- duzida qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas sema- nas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mesmos.
6. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindica- ção 4, caracterizado pelo fato de que a administração subcutânea com- preende uma dose inicial.
7. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizado pelo fato de que a administração subcutânea tam- bém compreende uma dose subsequente.
8. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizado pelo fato de que a dose inicial é 150 mg, 300 mg ou 600 mg, preferivelmente a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é admi- nistrada por dia (em dias consecutivos) durante duas semanas.
9. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizado pelo fato de que a dose inicial de 600 mg é admi- nistrada (i) uma vez por semana durante duas semanas compreen- dendo semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4; (ii) uma vez por semana durante três semanas compreendendo se- manas 0, 1 e 2; semanas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4; (iii) uma vez por semana durante quatro semanas compreendendo semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; semanas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4; ou (iv) duas vezes por semana durante 2 semanas, duas vezes por semana durante 3 sema- nas ou duas vezes por semana durante 4 semanas.
10. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizado pelo fato de que a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg, preferivelmente a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas) ou q8w (uma vez a cada oito semanas).
11. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 10, caracterizado pelo fato de que a administração da dose sub- sequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar.
12. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a admi- nistração resulta em um ou mais dos seguintes resultados no paciente: (a) Área de psoríase pustular palmoplantar e índice de severidade 50 (PPP ASI50) na semana 16; (b) redução no número de pacientes com eventos ad- versos relacionados ao fármaco (AEs); (c) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16; (d) PPP ASI75 na semana 16; (e) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI na semana 16; (f) Mudança de linha de base em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas;
(g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qua- lidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas quando comparado à linha de base; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Pontuações de PPP ASI modificadas (precisas) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (j) Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara por meio de Avalia- ção Global de Médicos de PPP (PPP PGA) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI em todas as outras visitas coletadas; (m) Tempo (dias) para atingir PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomi- tante na linha de base; (p) Eficácia superior sobre guselcumabe; e/ou (q) Pelo menos cerca de 40% de superioridade em re- lação ao placebo em atingir PPP ASI50 na semana 16.
13. Anticorpo anti-IL36R, caracterizado pelo fato de compre- ender a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62 (H-CDR2); a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3) para uso na pre-
venção da recorrência de surtos de PPP em um paciente, compreen- dendo administrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade profilaticamente eficaz do anticorpo anti-IL-36R como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Anticorpo anti-IL36R, caracterizado pelo fato de compre- ender a) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 26 (L-CDR1); a sequência de amino- ácido de SEQ ID NO: 104 (L-CDR2); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 44 (L-CDR3); e b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 53 (H- CDR1); a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 62 (H-CDR2); a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 72 (H-CDR3) para uso no trata- mento de PPP em um paciente, compreendendo: (a) obter uma amostra biológica de referido paciente, em que a amostra biológica é obtida de fonte compreendendo pele lesional ou sangue to- tal; (b) realizar ou tendo realizado ensaio de sequenciamento de um ou mais de genes, preferivelmente um ou mais de genes são IL36RN, CARD14, AP1S3 e HLA-C em pele lesional ou sangue total; (c) administrar ou tendo administrado ao paciente uma quantidade eficaz do anti-IL-36R com base nos resultados de ensaio de sequenciamento.
15. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação15, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em um ou mais dos seguintes resultados no paciente: (a) Área de psoríase pustular palmoplantar e índice de severidade 50 (PPP ASI50) na semana 16; (b) redução no número de pacientes com eventos ad- versos relacionados ao fármaco (AEs); (c) Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 = clara/quase clara na semana 16;
(d) PPP ASI75 na semana 16; (e) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI na semana 16; (f) mudança de linha de base em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (g) Melhoria clínica avaliada por meio do Índice de Qua- lidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas quando comparado à linha de base; (h) PPP ASI50 em todas as outras visitas coletadas; (i) Pontuações de PPP ASI modificadas (precisas) na semana 16 e todas as outras visitas coletadas; (j) Sucesso do tratamento definido como a obtenção de uma resposta clínica de 0 ou 1 = clara/quase clara por meio de Avalia- ção Global de Médicos de PPP (PPP PGA) em todas as outras visitas coletadas; (k) PPP ASI75 em todas as outras visitas coletadas; (l) Mudança percentual de linha de base na PPP ASI em todas as outras visitas coletadas; (m) Tempo (dias) para atingir PPP ASI50; (n) Tempo (dias) para perda de PPP ASI50; (o) Alteração no envolvimento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em pacientes com psoríase em placas concomi- tante na linha de base; (p) eficácia superior sobre guselcumabe; e/ou (q) pelo menos cerca de 40% de superioridade em rela- ção ao placebo em atingir PPP ASI50 na semana 16.
16. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-36R é administrado subcutaneamente ou intravenosamente ou por ambas as rotinas simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem.
17. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 16, caracterizado pelo fato de que a administração subcutânea compreende administração de 300 mg, 600 mg ou 900 mg de dose do anticorpo anti-IL-36R, preferivelmente a administração subcutânea compreende administrar qw (uma vez a cada semana), q2w (uma vez a cada duas semanas), q4w (uma vez a cada quatro semanas), q6w (uma vez a cada seis semanas), q8w (uma vez a cada oito semanas), ou uma combinação dos mesmos.
18. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 16, caracterizado pelo fato de que a administração intravenosa compreende administrar dose de 300 mg, 600 mg, 900 mg ou 1200 mg do anticorpo anti-IL-36R, preferivelmente a administração intravenosa compreende administrar intervalo de q4w (uma vez a cada quatro se- manas), q8w (uma vez a cada oito semanas) ou q12w (uma vez a cada 12 semanas), ou uma combinação dos mesmos.
19. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 16, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-36R é ad- ministrado por uma dose inicial, em que a dose inicial compreende ad- ministrar intravenosamente ou subcutaneamente, preferivelmente admi- nistração do anticorpo anti-IL-36R também compreende uma dose sub- sequente administrada intravenosamente ou subcutaneamente.
20. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação19, caracterizado pelo fato de que a dose inicial é 150 mg, 300 mg, 600 mg ou 900 mg, preferivelmente a dose inicial de 150 mg ou 300 mg é administrada por dia (em dias consecutivos) durante duas sema- nas.
21. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 20, caracterizado pelo fato de que (i) a dose inicial de 600 mg ou
900 mg é administrada uma vez por semana durante duas semanas até a semana 4, compreendendo administrar nas semanas 0 e 1; semanas 0 e 2; semanas 0 e 3; ou semanas 0 e 4; (ii) a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante três semanas até a semana 4, compreendendo administrar nas semanas 0, 1 e 2; sema- nas 0, 1 e 3; semanas 0, 1 e 4; semanas 0, 2 e 3; semanas 0, 2 e 4; ou semanas 0, 3 e 4; (iii) a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada uma vez por semana durante quatro semanas até a semana 4, compre- endendo administrar nas semanas 0, 1, 2 e 3; semanas 0, 1, 2 e 4; se- manas 0, 1, 3 e 4; ou semanas 0, 2, 3 e 4; ou (iv) a dose inicial de 600 mg ou 900 mg é administrada duas vezes por semana durante 2 sema- nas, duas vezes por semana durante 3 semanas, ou duas vezes por semana durante 4 semanas.
22. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 20, caracterizado pelo fato de que (i) a dose inicial de 900 mg, 600 mg ou 300 mg é administrada cinco vezes no dia 1, semana 1, se- mana 2, semana 3 e semana 4; ou (ii) a dose inicial de 900 mg, 600 mg ou 300 mg é administrada duas a três vezes do dia 1 à semana 4.
23. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 19, caracterizado pelo fato de que a dose subsequente é 300 mg ou 600 mg.
24. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com a reivindi- cação 23, caracterizado pelo fato de que (i) a administração da dose subsequente começa duas a quatro semanas após a administração da dose inicial terminar; (ii) a dose subsequente de 300 mg ou 600 mg é administrada uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada seis semanas, ou uma vez a cada oito sema- nas; (iii) a dose subsequente é administrada q4w (uma vez a cada qua- tro semanas) ou q6-8w (uma vez a cada 6 a 8 semanas) da semana 8 em diante; (iv) a dose subsequente de 300 mg é administrada q4w das semanas 8 a 16 e q8w da semana 20 em diante; ou (v) a dose subse- quente de 300 mg é administrada q6-8w das semanas 8 a 16 e q10-12w das semana 20 em diante.
25. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizado pelo fato de que (i) o indivíduo tem uma pontuação de Referência Global do Médico Pustular Palmoplantar (PPP PGA) de 0 ou 1 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado; (ii) o indivíduo tem uma pontuação de PPP PGA de 0 ou 1 na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado; (iii) o indivíduo tem uma alteração em PPP ASI50 de linha de base na semana 16, 24, 36, 48, 60 ou 72 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado; ou (iv)o indi- víduo tem uma ppPAS150 a cerca de semana 16 após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado.
26. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizado pelo fato de que após administração do anticorpo anti-IL-36R humanizado, o indivíduo atinge um ou mais dos seguintes resultados: (a) o indivíduo atinge uma redução de 50% em PPP ASI (PPP ASI50) na semana 16; ou (b) o indivíduo experimenta uma redução no nú- mero de eventos adversos relacionados ao fármaco (AEs) quando com- parado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe); (c) o indivíduo experimenta uma melhora em sua seve- ridade da pústula (quando comparado à linha de base) na semana 16; ou (d) o tratamento de anticorpo anti-IL-36R mostra uma eficácia superior sobre guselcumabe na semana 16; ou (e) o indivíduo atinge uma Pontuação da Avalia- ção Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na semana 16; ou (f) o indivíduo atinge um Índice de Severidade e área de Psoríase para PPP (PPP ASI) 75 na semana 16; ou (g) o indivíduo experimenta uma melhora de linha de base na PPP ASI na semana 16; ou (h) o indivíduo atinge uma mudança de linha de base melhorada em pontuação da Escala Visual Analógica de Dor (VAS) na semana 16; ou (i) o indivíduo atinge uma melhora clínica de linha de base conforme avaliado por meio de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na semana 16; ou (j) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (k) o indivíduo atinge uma redução em pontuações de PPP ASI na semana 16 e todas as outras visitas; ou (l) o indivíduo atinge Pontuação da Avaliação Global dos Médicos de PPP (PPP PGA) de 0 ou 1 (clara/quase clara) na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; (m) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas após tratamento com o anticorpo anti-IL-36R; (n) o indivíduo experimenta uma mudança percentual de linha de base na PPP ASI na visita 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou todas as outras visitas; ou (o) o indivíduo experimenta menos tempo para atingir PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exem- plo, guselcumabe); ou (p) o indivíduo experimenta um maior tempo de perda de PPP ASI50 quando comparado a outros tratamentos (por exemplo, guselcumabe);
(q) o indivíduo experimenta uma mudança melho- rada no envolvimento de BSA da psoríase em placas na semana 16 em indivíduos com psoríase em placas concomitante na linha de base; ou (r) o indivíduo experimenta uma superioridade sobre placebo em atingir PPP ASI50 na semana 12; ou (s) o indivíduo atinge uma alteração em PPP ASI de li- nha de base na semana 16; ou (t) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melho- rada em pontuação de VAS de Dor de linha de base na semana 12; ou (u) o indivíduo atinge uma mudança de PPP SI melhorada ou positiva de linha de base na semana 12; ou (v) o indivíduo atinge uma mudança de PPP ASI melho- rada ou positiva de linha de base na semana 52; ou (w) o indivíduo atinge uma redução na ocorrência de Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) de linha de base ao longo do tempo ou na semana 16; ou (x) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melho- rada em contagem de pústulas de linha de base ao longo do tempo; ou (y) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melho- rada em severidade pustular de linha de base ao longo do tempo; ou (z) o indivíduo atinge uma PPP PGA clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (aa) o indivíduo atinge uma pústula de PPP PGA clara/quase clara quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (bb) o indivíduo atinge uma mudança positiva de linha de base em pontuação total de PPQLI (Palmoplantar Quality of Life Ins- trument), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PSS (Psoriasis Symp- tom Scale), e BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In- dex) ao longo do tempo; ou
(cc) o indivíduo atinge uma PPP ASI50 ao longo do tempo; ou (dd) o indivíduo atinge uma PPP ASI75 ao longo do tempo; ou (ee) o indivíduo atinge uma mudança percentual melho- rada ou positiva de linha de base na PPP ASI ao longo do tempo; ou (ff) o indivíduo atinge uma mudança de PPSI melhorara ou positiva quando comparado à linha de base ao longo do tempo; ou (gg) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melho- rada em pontuação de VAS de Dor para dor na palma da mão e/ou na planta do pé (VAS de Dor de PPP) e/ou uma para dores musculares e articulares quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (hh) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI75 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (ii) o indivíduo atinge um tempo menor para PPP ASI50 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (jj) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI75 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (kk) o indivíduo atinge um tempo maior de perda de PPP ASI50 quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (ll) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou melho- rada em PASI quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (mm) o indivíduo atinge uma mudança positiva ou me- lhorada em sPGA quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou
(nn) o indivíduo atinge uma mudança percentual melho- rada ou positiva em TPSS quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (oo) o indivíduo atinge um farmacocinético melhorado ou positivo quando comparado à linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (pp) o indivíduo atinge uma mudança de expressão de gene melhorada para os genes descritos aqui como uma indicação que o tratamento é eficaz quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo; ou (qq) o indivíduo atinge uma PPP PGA de 0 ou 1 em um tempo reduzido quando comparado com linha de base ou placebo ao longo do tempo.
27. Anticorpo anti-IL36R para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de administrar o anticorpo anti-IL-36R humanizado ao indivíduo com- preende administrar uma formulação ao indivíduo que compreende o anticorpo anti-IL-36R humanizado em uma concentração na faixa de cerca de 20 mg/mL a cerca de 150 mg/mL, um tampão presente em uma concentração na faixa de cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, e um agente de tonificação presente em uma concentração na faixa de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, em que a formulação é particularizada por um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 8.
28. Uso de um anticorpo anti-IL36R, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, produto ou medicamento para: (i) tratamento de pustulose palmoplantar (PPP) em um paci- ente; PPP moderada a severa em um paciente; ou um distúrbio de pele associado com PPP aguda;
(ii) redução ou alívio de sinais e sintomas de um surto de fase aguda de PPP em um paciente, ou redução da severidade e duração de surtos de PPP; ou (iii) prevenção da recorrência de surtos de PPP em um paci- ente.
Projeto do ensaio Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 8/453
PERÍODO DE ACOMPANHAMENTO
PERÍODO DE ACOMPANHAMENTO
PERÍODO DE ACOMPANHAMENTO 1/32 W = SEMANA (VISITAS DE ESTUDO) Administração do fármaco de estudo D = DIA (VISITAS DE ESTUDO Bi655130 Intravenosa de 900 mg
MOMENTO DE BI655130 Intravenosa de 300 mg EFICÁCIA PRIMÁRIA ppPASI50 na semana 16
INTRAVENOSA DE PLACEBO
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 9/453 ACOMPANHA-
MENTO ACOMPANHA- BI 655130 DOSE MÉDIA SC (TBD)
MENTO 2/32 ACOMPANHA- BI 655130 DOSE BAIXA SC (TBD)
MENTO ACOMPANHA-
MENTO
RASTREADAS
NÃO RANDOMIZADO Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 10/453
RANDOMIZADO
TRATADO TRATADO COM 900 MG ANTI-IL-36R; TRATADO COM 300 MG ANTI-IL-36R;
ANTICORPO DA PRESENTE INVENÇÃO
TRATADO COM PLACEBO
ANTICORPO DA PRESENTE INVENÇÃO 3/32 5 MEDICAÇÃO PREMATURAMENTE INTERROMPIDA 5 MEDICAÇÃO PREMATURAMENTE INTERROMPIDA 6 MEDICAÇÃO PREMATURAMENTE INTERROMPIDA 1 EVENTO ADVERSO; EVENTOS ADVERSOS; 3 EVENTOS ADVERSOS; 1 ACOMPANHAMENTO PERDIDO; AUSÊNCIA DE EFICÁCIA; 2 AUSÊNCIA DE EFICÁCIA; 3 RETIRADAS POR PACIENTE; RETIRADA POR PACIENTE 1 RETIRADA POR PACIENTE
ADMINISTRACÃO DE MEDICAÇÃO ADMINISTRACÃO DE MEDICAÇÃO ADMINISTRACÃO DE MEDICAÇÃO DE ENSAIO COMPLETADO#; DE ENSAIO COMPLETADO#; DE ENSAIO COMPLETADO#;
ENSAIO PREMATURAMENTE INTERROMPIDO ENSAIO PREMATURAMENTE INTERROMPIDO ENSAIO PREMATURAMENTE INTERROMPIDO 2 RETIRADAS POR PACIENTE; PERDIDO PARA SEGUIR RETIRADAS POR PACIENTE; 2 OUTROS; RETIRADAS POR PACIENTE OUTROS;
OBSERVAÇÃO PLANEJADA COMPLETADA OBSERVAÇÃO PLANEJADA COMPLETADA OBSERVAÇÃO PLANEJADA COMPLETADA Tempo Tempo Tempo
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 11/453 4/32
CONTAGENS DE EXPRESSÃO DE GENE MÉDIA
PASI PP (ÁREA PIOR) ACIMA DA MÉDIA
PASI PP (ÁREA PIOR) ABAIXO DA MÉDIA
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 12/453 5/32
MUDANÇA PERCENTUAL DE LINHA DE BASE EM PPPASI PARA AVALIAÇÃO MUDANÇA PERCENTUAL DE LINHA DE BASE EM PPPASI NA SEMANA 16 DOSE DE UM ANTICORPO ANTI-IL-36R DA PRESENTE INVENÇÃO DOSE DE UM ANTICORPO ANTI-IL-36R DA PRESENTE INVENÇÃO
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 13/453
MUDANÇA PERCENTUAL MÉDIA DE LINHA DE BASE
EM PONTUAÇÃO TOTAL DE PPPASI
NÚMERO DE PACIENTES
SEMANA 6/32
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 14/453
MUDANÇA PERCENTUAL MÉDIA DE LINHA DE BASE
EM PONTUAÇÃO TOTAL DE PPPASI
NÚMERO DE PACIENTES
SEMANA 7/32
GRUPO DE Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 15/453
ANÁLISE TRATAMENTO MÉDIA
GERAL
PASI PONTUAÇÃO DE PP NA LINHA DE MASE > MÉDIA 8/32
PASI PONTUAÇÃO DE PP NA LINHA DE MASE > MÉDIA MUDANÇA PERCENTUAL MÉDIA (90% CI) DE LINHA DE BASE NA SEMANA 16 MÉDIA (90%)
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 16/453
MUDANÇA PERCENTUAL MÉDIA DE LINHA DE BASE
EM PONTUAÇÃO TOTAL DE PPPASI
NÚMERO DE PACIENTES
SEMANA 9/32
Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 17/453
MUDANÇA PERCENTUAL MÉDIA DE LINHA DE BASE
EM PONTUAÇÃO TOTAL DE PPPASI
NÚMERO DE PACIENTES
SEMANA 10/32
VALOR-P Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 18/453 11/32
RELAÇÃO PARA MÉDIA
VALORES INDIVIDUAIS
MÉDIA
MEDIANA
FAIXA INTERQUARTIL # MIN/MAX DENTRO DE 1,5 /QR
MÉDIA MÉDIA
PASI PONTUAÇÃO DE PP DA LINHA DE BASE (PIOR REGIÃO AFETADA)
VALOR-P Petição 870210050185, de 02/06/2021, pág. 19/453 12/32
RELAÇÃO PARA MÉDIA
VALORES INDIVIDUAIS
MÉDIA
MEDIANA
FAIXA INTERQUARTIL # MIN/MAX DENTRO DE 1,5 /QR
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CARGA DE
DOSE MANUTENÇÃO 140 PACIENTES ACOMPA-
RANDOMIZADOS
NHAMENTO
POR MEIO DE IRT 32/32
PARA BRAO 1:2:3:4:5 = 2:1:1:1:2 isto é 40
PACIENTES RECEBERÃO SEMANA DIA1-W4
PLACEBO PARA
VISITAS 16 SEMANAS
PONTO DO FINAL DO FINAL DO
EMPO PRIMÁRIO TRATAMENTO ESTUDO (EOT) (EOS)
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