KR20200131871A

KR20200131871A - 전신성 농포 건선의 치료를 위한 항-il-36r 항체의 용도

Info

Publication number: KR20200131871A
Application number: KR1020207029378A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 토마; 쟈닌 라마; 스티븐 존 파둘라
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2018-03-14
Filing date: 2019-03-08
Publication date: 2020-11-24
Also published as: JP7404256B2; IL277215A; US20190284285A1; CL2020002342A1; CA3093692A1; BR112020016738A2; PH12020551444A1; JP2021517566A; US20210087285A1; WO2019177888A1; EP3765513A1; CN112272674A; MX2020009544A; JP2024028951A; AU2019236105A1

Abstract

본 발명은 항-IL36R 항체에 의한 전신성 농포 건선 (GPP)의 급성기 발적 상승 징후 및 증상의 치료 또는 완화에 관한 것이다.

Description

전신성 농포 건선의 치료를 위한 항-IL-36R 항체의 용도

관련 출원

본 출원은 미국 가특허 출원 US 62/642,641 (2018년 3월 14일 출원), US 62/683,720 (2018년 6월 12일 출원), US 62/699,274 (2018년 7월 17일 출원) 및 US 62/729,518 (2018년 9월 11일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원의 각각의 전체 내용은 본 출원에서 완전히 설명되는 것처럼 참조로 본 출원에 포함된다.

서열 목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이로써 그 전체가 참조로 포함된다. 2019년 3월 5일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 09-0683-US-4-2019-03-08-SL.txt로 명명되며, 146,018 byte의 크기이다.

기술 분야

본 발명은 전신성 농포 건선 (generalized pustular psoriasis: GPP)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 GPP 대상체에 대한 인터루킨-36 수용체 (interleukin-36 receptor: IL-36R) 항체의 투여에 관한 것이다.

GPP는 피부와 내부 장기에 영향을 미치는 전신 염증에 기인한 급성 발적의 반복 발생을 특징으로 하는 심각한 피부 질환이다. 급성 GPP의 전형적인 증세는 1909년에 von Zumbusch에 의해 재발 농포 형태의 건선으로 최초로 기술되었다. GPP와 플라크 건선은 개별 환자에서 동시에 발생할 수 있지만, GPP는 임상적 증세, 병태 생리학, 조직 병리학, 치료에 대한 반응, 전염병학 및 유전학에서 플라크 건선과 다르다.

따라서, GPP를 이차 농포 형성을 갖는 플라크 또는 홍피성 건선과 구별하는 것은 매우 중요하다. GPP의 임상적 증세는 종종 매우 급성 발적과 중증 질병 발적 사이에서 정상으로 보이는 피부로 나타나는 일시적 성질의 심상성 건선 (psoriasis vulgaris: PV)과 상당히 다르다. GPP는 임상적으로는 플라크 건선을 대표하는 일차 병변을 나타내는 은빛 비늘 (silvery scale)로 덮인 빨간색 플라크라기 보다는 오히려 홍반성 기저 상의 일차 병변으로서 농포의 우세를 특징으로 합니다. 또한, GPP의 조직 병리학적 특징은 표피의 각질하 부분에 위치한 뚜렷한 코고이 (Kogoj) 해면상 농포이다. GPP는 전신 증상 (발열, CRP 증가 및 호중구 증가증) 및 심각한 피부외 장기 증상 (간부전, 신부전, CV 쇼크)과 관련될 수 있다. GPP 환자는 기존 또는 공존 PV를 가질 수 있지만, 증상의 순서 (플라크라기 보다는 오히려 일차 병변 농포) 및 PsO 플라크라기 보다는 오히려 홍반성 기저 상의 GPP 농포의 국소화에 근거하여, 이차 농포 성분을 갖는 일차 플라크 질환 (PV) 환자와 부수적 플라크 성분을 갖는 일차 농포 질환 (GPP) 환자를 임상적으로 구별하는 것이 가능하다.

GPP에 대한 설명이 표준 피부과 교과서간에 일치하지 않기 때문에, 유럽 희귀 및 중증 건선 전문가 네트워크 (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network: ERASPEN)는, 급성 GPP에 대한 주요 진단 기준으로서, 재발하거나 (> 1회 에피소드) 지속되는 (> 3 개월), 비선단 피부 상의 일차, 무균, 거시적으로 보이는 농포의 존재 (농포가 건선성 플라크에 제한되는 경우 제외), 전신 염증의 존재 유무, 플라크형 건선의 존재 유무를 포함하는 합의 기준을 정의하였다.

만성 GPP는 증상의 완전한 부재 또는 홍반 및 낙설 (scaling) 및 경미한 농포와 같은 잔류 피부 증상의 지속성을 특징으로 할 수 있는 질병 발적들 사이의 상태를 기술한다.

급성 GPP 및 피하 반응을 제어하기 위한 현재 치료 옵션은 제한적이며 지속적인 효능을 제공하지 않는다. 레티노이드, 사이클로스포린 또는 메토트렉세이트가 권장되고 있지만, 미국과 EU에서 GPP에 대해 승인된 치료법은 현재 없다. 이러한 치료법은 환자 중 70~84%에서 "현저하게 효과적이거나 효과적인" 것으로 기술되지만 (문헌 [J Am Acad Dermatol. 2012; 67(2): 279-88]), 이러한 데이터는 명확하게 정의된 엔드포인트가 없는 일본의 후향적 코호트 연구를 기반으로 한다 (문헌 [Japanese Journal of Dermatology. 2010; 120(4): 815-39]). 또한, 이러한 치료법은 부작용 및 금기 사항 (레티노이드: 최기형성, 탈모; 사이클로스포린: 과도한 모발 성장, 신장 독성; MTX: 간 독성)으로 인해 장기간 사용될 수 없다.

생물 제제 (대부분 TNF 억제제, 때때로 IL-1 또는 IL-17 억제제)는 소규모의 공개된 사례 시리즈를 기반으로 보다 심각하거나 광범위하거나 치료 내성이 있는 GPP 환자를 치료하는데 점점 더 많이 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약물은 또한 금기 사항 (주입 반응, 결핵, 심혈관계 질환) 뿐만 아니라 효능의 한계 (불완전하고 지연된 반응이 빈번함) 및 안전성과도 관련되어 있다. 따라서, GPP의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 표적화 요법에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 IL-36R에 결합하고 급성 및/또는 만성 GPP 및 GPP 발적과 같은 관련 징후 및 증상에 대한 치료 또는 예방 요법을 제공하는 생물 치료제, 특히, 항체를 제공함으로써 상기 요구를 다룬다.

제1 양태에서, 본 발명은 환자에서 전신성 농포 건선 (GPP)을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

제2 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 환자에서 환자에서 중등도 내지 중증 GPP를 치료하는 방법에 관한 것이다.

제3 양태에서, 본 발명은 환자에서 GPP의 급성기 발적 상승 (flare-up)의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

제4 양태에서, 본 발명은 환자에서 GPP 발적의 중증도 및 지속 기간을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

제5 양태에서, 본 발명은 급성 GPP와 관련된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

제1 내지 제5 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

제1 내지 제5 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 하기를 포함한다:

I. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;

II. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;

III. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;

IV. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;

V. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

VI. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.

(i) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(ii) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(iii) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(iv) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(v) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(vi) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(vii) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(viii) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(ix) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

(x) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.

i. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

ii. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

iii. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

iv. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

v. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

vi. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

vii. 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

viii. 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

ix. 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄.

제1 내지 제5 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 투여된다. 관련 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 정맥내 용량(들)의 각각이 상기 항-IL-36R 항체를 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 또는 900 mg 포함한다.

제1 내지 제5 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R은 환자 체중의 킬로그램 당 약 10 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 210 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 300 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 350 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 450 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 600 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 700 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 750 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 800 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 850 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 900 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여된다.

제1 내지 제5 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 1, 2 또는 3회 정맥내 용량(들)이 투여된다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 2 또는 3회 정맥내 용량이 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 간격으로 투여된다.

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 투여는 하기 효능 엔드포인트들 중 하나 이상을 초래한다:

(a) 1 주차에 0 또는 1의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (Generalized Pustular Psoriasis Global Assessment: GPPGA) 점수;

(b) 1 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수 (subscore);

(c) 4 주차에 75의 전신성 농포 건선에 대한 건선 면적 및 중증도 지수 (Psoriasis Area and Severity Index for Generalized Pustular Psoriasis: GPPASI);

(d) 4 주차에 기준선으로부터 통증 시각 아날로그 척도 (Visual Analog Scale: VAS) 점수의 변화;

(e) 4 주차에 기준선으로부터 건선 증상 척도 (Psoriasis Symptom Scale: PSS) 점수의 변화;

(f) 4 주차에 기준선으로부터 만성 질환 치료의 기능 평가 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy: FACIT) 피로 점수의 변화;

(g) 4 주차에 0 또는 1의 GPPGA;

(h) 4 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수;

(i) 1 및 4 주차에 50의 GPPASI; 또는

(j) 1 및 4 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화.

상기 실시 형태와 관련된 또 다른 실시 형태에서, 상기 투여에 대한 반응을 갖는 환자의 비율은 엔드포인트 (a)~(j) 중 하나 이상에 대해 위약 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높다.

제6 양태에서, 본 발명은 제1 내지 제5 양태들 또는 상기 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 GPP 발적의 재발을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 예방학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.

제7 양태에서, 본 발명은 제1 내지 제5 양태들 또는 상기 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수를 달성하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.

제8 양태에서, 본 발명은 제1 내지 제5 양태들 또는 상기 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 GPP 증상의 완전한 해결을 달성하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 GPP 증상은 농포, 홍반 또는 낙설을 포함하고, 상기 완전한 해결은 0의 GPPGA 점수를 포함한다.

제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 피하 용량의 각각은 상기 항-IL-36R 항체를 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg 포함한다.

제6 내지 제8 양태들 또는 관련 실시 형태(들) 중 어느 하나와 관련된 하나의 실시 형태에서, 1, 2, 3회 또는 그 이상의 피하 용량이 상기 환자에게 투여되고, 제1 피하 용량이 마지막 정맥내 용량 이후에 투여된다.

제6 내지 제8 양태들 또는 관련 실시 형태(들) 중 어느 하나와 관련된 하나의 실시 형태에서, 제1 피하 용량이, 마지막 정맥내 용량이 투여된 후 2 내지 8 주차, 4 내지 6 주차, 2 주차, 4 주차, 6 주차 또는 8 주차에 투여되고, 제2 피하 용량이, 상기 제1 피하 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 10 또는 12 주차에 투여된다.

제6 내지 제8 양태들 또는 관련 실시 형태(들) 중 어느 하나와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0 또는 1의 GPPGA 점수로 측정시 임상 관해로 남아 있다.

제6 내지 제8 양태들 또는 관련 실시 형태(들) 중 어느 하나와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다.

제6 내지 제8 양태들 또는 관련 실시 형태(들) 중 어느 하나와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 관련 실시 형태에서, 상기 투여에 대한 반응을 갖는 환자의 비율은 언급된 엔드포인트들 중 어느 하나에 대해 위약 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높다.

제9 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 제1 내지 제5 양태들 또는 이들의 관련 실시 형태에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)에 이어 상기 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 피하 용량(들)을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

제9 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회 정맥내 용량(들)은 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행한다.

제9 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체의 1회 정맥내 용량은 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행한다.

제9 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체의 2회 정맥내 용량은 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행한다.

제9 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체의 3회 정맥내 용량은 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행한다.

제9 양태 및 이의 관련 실시 형태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 정맥내 용량(들)의 각각은 상기 항-IL-36R 항체를 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 또는 900 mg 포함하고, 상기 1회 이상의 피하 용량(들)의 각각은 상기 항-IL-36R 항체를 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg 포함한다. 관련 실시 형태에서, 상기 정맥내 용량은 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 상기 피하 용량은 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 제1 피하 용량은, 마지막 정맥 용량이 투여된 후 2 내지 8 주차, 4 내지 6 주차, 2 주차, 4 주차, 6 주차 또는 8 주차에 투여된다.

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 정맥내 용량(들)은 1회 이상의 피하 용량(들)에 선행할 수 있다.

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (본 출원에 개시됨)은 본 발명의 양태들 중 어느 한 양태에 따라 포유 동물 또는 환자에게 투여하기 위한 안정한 약제학적 제형 (2019년 3월 8일자로 출원된 공동 계류 중인 미국 가출원 US 62/815,405에 기재된 바와 같으며, 이 문헌의 전체 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함됨) 중에 존재한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 기재된 양태들 중 어느 한 양태에 따른 치료 방법은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체 (본 출원에 개시됨), 약 20 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 완충액 (예를 들어, 아세테이트 완충액), 약 100 mM 내지 약 250 mM의 약제학적으로 허용되는 등장화제 (예를 들어, 수크로오스), 약 0 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 안정화제 (예를 들어, 아르기닌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 0 내지 약 150 mM의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 염화 나트륨) 및 약제학적으로 허용되는 계면 활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L의 양으로 포함하는 치료학적 양의 안정한 약제학적 제형을 포유 동물 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자에서의 전신성 농포 건선 (GPP)이 치료되거나, 상기 환자에서의 중등도 내지 중증 GPP가 치료되거나, 상기 환자에서의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상이 감소 또는 완화되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적의 중증도 및 지속 기간이 감소하거나, 상기 환자에서의 급성 GPP와 관련된 피부 장애가 치료되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적이 예방 또는 억제되거나, 상기 환자에서의 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수가 달성되거나, 상기 환자에서의 GPP 증상의 완전한 해결이 달성된다. 관련 실시 형태에서, 상기 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시 형태에서, 상기 수성 약제학적 제형의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 정맥내 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시 형태에서, 피하 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다.

제10 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 환자에서 GPP를 치료하는 방법에 관한 것이다:

(a) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하되, 여기서, 상기 생물학적 샘플이 병변 피부 또는 전혈을 포함하는 공급원으로부터 수득되는 단계;

(b) 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 프로파일을 결정하는 단계;

(c) 상기 환자에게 유효량의 제1 내지 제5 양태들과 관련된 임의의 실시 형태에 따른 항-IL-36R 항체를 투여하는 단계.

제10 양태와 관련된 하나의 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 유전자는 병변 피부에서 IL12B, IL1B, IL6, CXCL1, IL23A, TNF, IL17C, IL24 또는 IL1B, 및 전혈에서 IL1B, S100A9, S100A12, S100A8, MMP25, MMP9 또는 CD177이다.

본 발명의 추가적인 특징들 및 이점들은 하기의 상세한 설명에서 제시될 것이며, 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백할 것이나, 본 기술의 실시에 의해 학습될 수 있다. 상술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명하기 위한 것일 뿐이지, 청구된 바와 같은 본 발명의 추가의 설명을 제공하도록 의도된다는 점을 이해해야 한다.

본 발명의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되며 본 명세서에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은, 본 기술의 양태를 예시하며, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 20주까지 본 발명의 항-IL-36R 항체 치료에 의한 임상 반응의 변화를 도시한 것이며; 패널 A는 0 (깨끗함) 또는 1 (거의 깨끗함)의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수가 달성된 환자의 백분율을 나타내고; 패널 B는 기준선으로부터 전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (Generalized Pustular Psoriasis Area and Severity Index: GPPASI)의 변화 퍼센트를 나타내고; 패널 C는 농포 클리어런스 (clearance) (GPPASI 농포 성분 중증도 점수 기준)가 달성된 환자의 백분율을 나타낸다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. 1명의 환자는 "통증"의 치료를 위해 4주 후에 메토트렉세이트를 투여 받았으므로, 12주 및 20주에 대한 데이터를 제외하였다 (GPPGA 및 농포 클리어런스에 대해 무반응으로 설정됨). 1 주차까지, IL36RN 돌연변이를 갖는 3명의 환자 중 2명은 GPPGA 0 또는 1을 달성하였으며; 4 주차까지, 3명의 환자 모두는 GPPGA 0 또는 1을 달성하였다. * 2 주차에, 1명의 환자에 대한 GPPGA 점수가 누락되었다.
도 2는 20주까지의 GPPASI 50/75/90 반응률을 도시한 것이다. 본 도면에서, 전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI 50, 75 또는 90)에서 50%, 75% 또는 90% 초과의 감소를 달성한 환자의 비율이 시간 경과에 따라 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. 1명의 환자는 "통증"의 치료를 위해 4주 후에 메토트렉세이트를 투여 받았으므로, 12주 및 20주에 대한 데이터는 무반응으로 설정된다.
도 3은 20주까지의 GPPASI 하위 점수를 도시한 것이다. 본 도면에서, 농포 (패널 A), 홍반 (패널 B) 및 낙설 (패널 C)에 대한 전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI) 중증도 하위 점수의 개별 및 평균 변화 백분율이 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. 1명의 환자는 "통증"의 치료를 위해 4주 후에 메토트렉세이트를 투여 받았으므로, 12주 및 20주에 대한 데이터는 배제되었다.
도 4는 4주까지 기준선으로부터 FACIT-F의 변화를 도시한 것이다. 기준선으로부터 시간 경과에 따른 FACIT-F 점수의 평균 (SD) 변화가 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. FACIT-F = 만성 질환 치료의 기능 평가-피로 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue); SD = 표준 편차.
도 5는 4주까지 기준선으로부터 통증-VAS의 변화를 도시한 것이다. 기준선으로부터 시간 경과에 따른 통증-VAS의 평균 (SD) 변화가 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. SD = 표준 편차; VAS = 시각 아날로그 척도. ^*N=6.
도 6은 4주까지 기준선으로부터 PSS의 변화를 도시한 것이다. 기준선으로부터 시간 경과에 따른 PSS의 평균 (SD) 변화가 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. PSS = 건선 증상 척도; SD = 표준 편차.
도 7은 4주까지 기준선으로부터 CRP의 변화를 도시한 것이다. 기준선으로부터 시간 경과에 따른 CRP의 평균 (SD) 변화가 나타나 있다. CRP = C-반응성 단백질; SD = 표준 편차.
도 8은 4주까지의 절대 호중구 수를 도시한 것이다. 시간 경과에 따른 절대 호중구 수가 나타나 있다. 분석은 적어도 하나의 이용 가능한 기준선 후 값을 갖는 모든 환자를 포함한다. SD = 표준 편차.
도 9는 실시예 2에서 논의된 바와 같은 연구 설계를 도시한 것이다.

하기 상세한 설명에서, 다수의 특정 세부 사항이 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 본 기술이 이러한 특정 세부 사항의 일부를 제외하고도 실시될 수 있다는 것은 당해 분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 다른 예에서, 널리 공지된 구조 및 기술은 본 발명을 모호하게 하지 않도록 하기 위해 상세하게 도시되지 않았다.

"한 양태"와 같은 문구는 이러한 양태가 본 발명에 필수적이거나 이러한 양태가 본 기술의 모든 구성에 적용된다는 것을 의미하지 않는다. 한 양태에 관한 개시 내용은 모든 구성 또는 하나 이상의 구성에 적용될 수 있다. 한 양태는 본 개시 내용의 하나 이상의 예를 제공할 수 있다. "한 양태"와 같은 문구는 하나 이상의 양태를 지칭할 수 있으며 그 반대도 마찬가지이다. "한 실시 형태"와 같은 문구는 이러한 실시 형태가 본 기술에 필수적이거나 이러한 실시 형태가 본 기술의 모든 구성에 적용된다는 것을 의미하지 않는다. 한 실시 형태에 관한 개시 내용은 모든 실시 형태 또는 하나 이상의 실시 형태에 적용될 수 있다. 한 실시 형태는 본 개시 내용의 하나 이상의 예를 제공할 수 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 특히 단일 용량의 본 발명의 사람화 항-인터루킨-36R (항-IL-36R) 단클론 항체에 의한 인터루킨-36 경로 억제가 급성 전신성 농포 건선 환자에서 임상 증상의 급격하고 지속적인 관해를 초래하였다는 것과 어떠한 GPP 발적의 재발도 단일 용량 투여 후 20주 이내에 관찰되지 않았다는 것을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 GPP 및 이의 징후 및 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 항-IL36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 포유 동물에서 중등도 내지 중증 GPP, 급성 GPP, 만성 GPP 및/또는 GPP 발적의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 항-IL-36R 항체는 1회 정맥내 용량으로 투여된다. 한 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 임의로 1회 이상의 피하 용량이 뒤따르는 1회 이상의 정맥내 용량으로 투여된다.

이러한 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사람 항-IL-36R에 결합하여 IL-36 작용제의 결합을 방해하고 그렇게 하면서 적어도 부분적으로 상기 IL-36R로부터 염증 매개체로의 신호 전달 캐스케이드를 차단하는 것으로 믿어진다. 본 발명의 항-IL36R 항체는 미국 특허 US 9,023,995 또는 국제공개공보 WO 2013/074569에 개시되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.

다양한 중증도의 급성 GPP 발적은 대부분의 환자에서 발생하며, 특발성일 수 있거나 감염, 코르티코스테로이드 사용 또는 금단, 스트레스 또는 임신과 같은 외부 자극에 의해 촉발될 수 있다. 중등도 또는 중증 GPP 발적은 압통성 피부 병변, 극심한 피로, 고열, 말초 혈액 호중구 증가증 및 급성기 반응 및 패혈증으로 인해 유의한 이환율과 사망률을 유발한다. 상기 급성기는 10일 (3~44일 범위)의 평균 입원 기간과 관련된다. 말레이시아 조호르의 3차 병원에서 발견된 102개의 GPP 사례에 의한 후향적 연구에서 보고된 7%의 관찰된 사망률은 모든 GPP 환자가 본 연구에 포함되지 않았기 때문에 과소 평가된 것 같다. 사망률은 또한 사망 원인을 GPP로 식별하지 못해 과소 평가될 가능성이 높으며, 주로 신부전, 간부전, 호흡부전 및 심부전과 같은 전염성 합병증 및 피외 기관 증상에 의해 발생된다. 치료 또는 자발적 발적 중단에 반응한 후, 환자 중 50% 이하는 관절 증상을 또한 포함할 수 있는 낙설과 지속적 홍반을 특징으로 하는 만성 GPP로 고통받을 수 있는 것으로 추정된다.

상기에서 기재된 제한들에 근거하여, 현재의 치료 옵션은 평생 치료에 적합하지 않으며, 대부분의 환자에서 지속적인 반응을 제공하지 않는다. 따라서, (i) 급성 GPP 발적을 나타내는 환자에 대한 급격한 작용 개시를 갖는 매우 효과적인 치료법을 개발하고; (ii) 발적의 발생을 확실하게 방지하고 평생 치료를 위해 안전하고 내약성이 있는 만성 GPP의 효과적인 치료법을 개발할 높은 필요성이 존재한다.

von Zumbusch에 의해 기재된 바와 같은 GPP 발적의 전형적인 증세는 IL36-R 신호 전달 경로에서의 다형성과 강한 상관 관계가 있다. 내인성 IL36R 길항제 (IL-36RN)를 인코딩하는 IL36RN 유전자의 기능 상실 돌연변이 개체는 급격하게 높은 GPP 발생률을 가지며, 이는 결함성 IL36RN 길항 작용으로 인한 IL36 신호 전달의 비조절성 상향 조절이 GPP에서 관찰되는 염증성 에피소드를 유발한다는 것을 나타낸다. 유전적 사람 연구는 비조절성 IL36 신호 전달을 초래하는 IL36RN의 기능 상실 돌연변이를 갖는 가족에서 GPP 클러스터의 재발을 입증하였다. CARD14와 같은 IL36 경로에 연결된 다른 유전자의 돌연변이도 또한 GPP를 초래한다. 최근에 공개된 유전자 발현 연구는 GPP에서 IL-1 및 IL-36의 지속적 활성화가 호중구 케모카인 발현, 침윤 및 농포 형성을 유도한다는 것을 나타내며, 이는 IL-1/IL-36 염증 축이 GPP에서 질병 병리의 강력한 구동자 (driver)라는 것을 시사한다. 더욱이, 최근 메타 분석은 233개의 공개된 GPP 사례를 조사하였다. 이들은 233개의 사례 중 49개의 사례 (21.0%)가 열성 IL36RN 대립 유전자를 보유하고 있다는 것을 밝혀냈다. 49개의 열성 IL36RN 대립 유전자는 초기 발병과 전신 염증의 높은 위험을 특징으로 하는 GPP 표현형을 정의하였다.

IL36R은 피부 및 내장에서 염증 반응에 관여하는 세포 표면 수용체이다. 이것은 IL1R 보조 단백질 (accessory protein)과 이종 이량체성 복합체를 형성하는 IL1R 계열의 신규한 구성원이다. 자극 (IL36α, IL36β, IL36γ) 및 억제 리간드 (IL36Ra)를 갖는 이종 이량체성 IL36R 시스템은 IL1, IL18 및 IL33 (R17-3602)과 같은 IL1/IL1R 계열의 다른 구성원과 다수의 구조적 및 기능적 유사성을 공유한다. 모든 IL1 계열 구성원 (IL1α, IL1β, IL18, IL36α, IL36β, IL36γ 및 IL38)은, 리간드 결합시 공통 IL1RacP 서브 유닛을 동원하고 수용체 양성 세포 유형에서 NFkB 및 MAP 키나아제 경로를 활성화하는 독특한 동족 수용체 단백질을 통해 신호를 보낸다. 사람 피부 조직에서, IL36R은 각질 세포, 진피 섬유 아세포 및 침윤성 골수 세포에서 발현된다. 피부 조직에서의 IL36R 활성화는 염증 매개체 (예를 들어, CCL20, MIP-1β, TNF-α, IL12, IL17, IL23, TGF-β)의 생산을 유도하고, 조직 리모델링 유전자 (예를 들어, MMP, TGF-β)의 발현을 조절한다. 따라서, GPP와 IL36RN의 돌연변이 사이의 연관성은 인터루킨-1 수용체 길항제의 부재에 기인하는 멸균 다발성 골수염, 골막염 및 농포증의 널리 확립된 신생아 발병과 다소 유사하다. 이러한 경우, 수용체 길항제의 부재는 인터루킨-1의 무경쟁 작용 (unopposed action)을 가능하게 하여 피부 및 뼈 관여에 의한 생명 위협성 전신 염증을 초래한다. 이러한 임상적 특징은 재조합 인터루킨-1 수용체 길항제인 아나킨라에 의한 경험적 치료에 반응하였다.

I. 정의

"약"이라는 용어는 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려해 볼 때 측정된 양에 대해 허용되는 오차 또는 변동의 정도를 의미한다. 전형적인 예시적인 오차 또는 변동의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 5% 이내, 3% 이내 또는 1% 이내이다. 예를 들어, "약 100"의 표현은 105와 95, 또는 103과 97, 또는 101과 99, 및 그 사이의 모든 값 (예를 들어, 95~105의 범위에 대해 95.1, 95.2 등; 또는 97~103의 범위에 대해 97.1, 97.2 등; 99~101의 범위에 대해 99.1, 99.2 등)을 포함한다. 본 출원에서 제공된 수량은, 달리 명시되지 않는다면, 근사치이며, 이는 "약"이라는 용어가 명백히 명시되지 않을 때 유추될 수 있다는 것을 의미한다.

"약제학적 제형" 또는 "제형"은, 활성 약물 또는 제제가 화학 물질과 결합되어 최종 의약품 (final medicinal product) 또는 완제 의약품 (drug product)을 생산하는 공정 뿐만 아니라 상기 공정의 생성물을 지칭하므로, 상기 최종 제형은 액체, 분말 또는 조성물과 같은 의약품을 지칭한다. 따라서, 하나의 실시 형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 조성물이다.

"약제학적 조성물"은 이러한 맥락에서 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 명백히 효과적이도록 허용하는 형태이고 상기 조성물이 투여되는 대상체에게 상당히 독성이 있는 추가 성분을 포함하지 않는 액체 또는 분말 제제를 지칭한다. 이러한 조성물은 멸균 상태이다. "분말"은 비경구 용도를 위한 동결 건조 (freeze-dried) 또는 감압 동결 건조 (lyophilized) 또는 분무 건조된 약제학적 조성물을 지칭한다. 상기 분말은 전형적으로 물 중에 재구성되거나 용해된다. 감압 동결 건조 (luyophilisation)는, 생성물을 동결시키고 압력을 낮추고 이어서 승화에 의해 얼음을 제거하는 저온 탈수 공정이다. 동결 건조는 가공에 사용되는 저온 때문에 고품질 제품을 초래한다. 잘 개발된 감압 동결 건조 제형의 경우, 제품의 모양과 외관은 시간 경과에 따라 유지되며, 재수화된 제품의 품질은 우수하다. 분무 건조는 일관된 입자 크기 분포를 달성하는 것을 목표로 고온 가스로 급격하게 건조하여 액체 또는 슬러리로부터 건조 분말을 생성하는 또 다른 방법이다.

본 출원에서 사용되는 "정맥내 용량", "피하 용량"이라는 용어는 항-IL-36R 항체의 시간적 투여 순서를 지칭한다. 따라서, 상기 "정맥내 용량"은 치료 계획의 초기에 투여되는 용량 ("기준 용량"으로도 또한 지칭됨)이며; "초기 용량"또는 "유도 용량"으로도 또한 지칭될 수 있다. 상기 "피하 용량"은 정맥내 용량 후에 투여되는 용량이며, "후속 용량" 또는 "유지 용량"으로도 또한 지칭될 수 있다. 상기 정맥내 용량과 피하 용량은 모두 동량의 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여되는 항체의 양 또는 투여 빈도 측면에서 서로 상이할 수 있다. 한 실시 형태에서, 상기 정맥내 용량은 피하 용량과 동일하거나 이보다 더 크다. "초기 용량" 또는 "유도 용량"으로서 상호 교환적으로 지칭될 수 있는 "정맥내 용량"은 단일 용량 또는 다르게는 용량의 세트일 수 있다. "후속 용량" 또는 "유지 용량"으로도 또한 지칭될 수 있는 "피하 용량"은 단일 용량 또는 다르게는 투여를 위한 용량의 세트일 수 있다.

특정 실시 형태에서, 유도/초기/정맥내 용량 및 유지/후속/피하 용량에 포함된 항-IL-36R 항체의 양은 치료의 과정 동안 서로 다르다. 특정 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 초기/유도/정맥내 용량은 각각 제1 양의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 상기 1회 이상의 유지/후속/피하 용량은 각각 제2 양의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 단편의 상기 제1 양은 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 상기 제2 또는 후속 양이다. 특정 실시 형태에서, 1회 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회 또는 그 이상)의 초기 용량은 치료 계획의 초기에 "부하 용량" 또는 "선도 용량 (leading dose)"에 이어 보다 적은 빈도로 투여되는 후속 용량 (예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 정맥내 용량, 상기 유도 용량 또는 상기 초기 용량은 상기 항-IL-36R 항체의 약 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 또는 900 mg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 피하 용량, 상기 유지 용량 또는 상기 후속 용량은 약 150 mg, 225 mg 또는 300 mg이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 피하 용량 또는 유지 또는 후속 용량은 상기 정맥내, 유도 또는 초기 용량 이후 적어도 2주에 투여된다.

본 출원에서 사용되는 "완충액"은 산-염기 컨쥬게이트 성분의 작용에 의해 pH 변화에 저항하는 완충 용액을 지칭한다. 본 출원에서의 "pH"는 실온에서 상기 조성물의 산도 또는 염기도를 지칭한다. 조성물의 pH를 측정하는 표준 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 전형적으로, pH의 측정은 기기를 보정하고, 잘 혼합된 샘플에 전극을 배치한 다음, pH 미터에서 pH를 직접 판독하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 예시적인 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 석시네이트, 포스페이트 및 Tris를 포함한다.

본 출원에서 사용되는 "등장화제" 또는 "등장성 제제" 또는 "긴장제 (tonicifyer)"라는 용어는 염류 (예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘) 또는 당류 (예를 들어, 수크로오스, 트레할로오스, 소르비톨, 황산 마그네슘 (MgSO₄), 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로오스)를 포함하여 체내 혈청의 삼투압과 동등한 삼투압을 제공하는 물질을 지칭한다. 또한, 상기 용액에 존재하는 당류는 원료 의약품 (drug substance)을 손상 없이 동결시킬 수 있는 단백질에 대한 동결 방지제로서 역할을 한다. 이것은 완제 의약품의 충전 전에 동결 형태로의 선적 및 원료 의약품의 장기간 보관을 가능하게 한다. 본 발명의 예시적인 등장화제로는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘 (염류) 및/또는 수크로오스, 트레할로오스, 소르비톨, 황산 마그네슘 (MgSO₄), 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로오스 (당류)가 포함된다.

본 출원에서 사용되는 "안정제" 또는 "안정화제"라는 용어는 약제학적 제형에서 활성 성분의 안정성에 기여하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 예시적인 안정화제로는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 라이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 출원에서 사용되는 "계면 활성제"라는 용어는, 물질이 용해되는 액체의 표면 장력을 감소시키는 경향이 있는 물질을 의미한다. 본 발명의 예시적인 계면 활성제로는 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80이 포함된다.

"항체", "항-IL-36R 항체", "사람화 항-IL-36R 항체", "사람화 항-IL-36R 에피토프 항체" 및 "변이체 사람화 항-IL-36R 에피토프 항체"라는 용어는 구체적으로 단클론 항체 (전장 단클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중 특이적 항체 (예를 들어, 이중 특이적 항체), N-말단 및/또는 C-말단 절단과 같은 경미한 변형을 갖는 항체, 및 목적하는 생물학적 활성, 예를 들어, IL-36R 결합을 나타내는 항체의 가변 도메인 및 다른 부분과 같은 항체 단편을 포괄한다.

"단클론 항체" (mAb)라는 용어는 단일 항원 결정 인자인 "에피토프"에 대해 지시되는 매우 특이적인 항체를 지칭한다. 따라서, 변경유전자 (modifier) "단클론"은 동일한 에피토프에 대한 항체를 가리키며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 단클론 항체는, 예를 들어, 하이브리도마 방법 (문헌 [Kohler et al., 1975, Nature 256: 495]), 또는 당해 분야에 공지된 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 US 4,816,567 참조), 또는 문헌 [Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628] 및 [Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리를 사용하여 재조합적으로 생산된 단클론의 분리 방법을 비롯한 당해 분야에 공지된 임의의 기술 또는 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

"단량체"라는 용어는 항체의 균일한 형태를 지칭한다. 예를 들어, 전장 항체의 경우, 단량체는 2개의 동일한 중쇄와 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단량체성 항체를 의미한다.

키메라 항체는 하나의 종 (예를 들어, 마우스와 같은 비-사람 포유 동물) 유래의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 다른 종 (예를 들어, 사람) 항체의 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어지며, 상기 제1 종 (예를 들어, 마우스) 유래의 항체의 가변 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 상기 제2 종 (예를 들어, 사람) 유래의 항체의 불변 영역에 대한 DNA 서열에 연결하고 숙주를 연결된 서열을 포함하는 발현 벡터로 형질 전환하여 키메라 항체를 생산할 수 있도록 함으로써 수득될 수 있다. 대안으로, 상기 키메라 항체는 또한 중쇄 및/또는 경쇄의 하나 이상의 영역 또는 도메인이 또 다른 면역글로불린 클래스 또는 이소타입 유래 또는 공통 또는 생식 세포 서열 유래의 단클론 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동이거나 이의 변이체인 것일 수 있다. 키메라 항체는, 이러한 항체 단편이 모체 항체의 목적하는 생물학적 활성, 예를 들어, 동일한 에피토프에 대한 결합을 나타낸다면, 상기 항체의 단편을 포함할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 US 4,816,567 및 문헌 [Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855] 참조).

"항체 단편", "항-IL-36R 항체 단편", "항-IL-36R 에피토프 항체 단편", "사람화 항-IL-36R 항체 단편", "사람화 항-IL-36R 에피토프 항체 단편 ", "변이체 사람화 항-IL-36R 에피토프 항체 단편"이라는 용어는, 가변 영역 또는 기능적 능력, 예를 들어, 특이적 IL-36R 에피토프 결합이 유지되는 전장 항-IL-36R 항체의 일부를 지칭한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, scFv 및 scFv-Fc 단편, 디아바디, 선형 항체, 단일 쇄 항체, 미니바디, 항체 단편으로부터 형성된 디아바디, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체가 포함된다.

"정맥내 주입"이라는 용어는 약 15분 초과, 일반적으로는 약 30 내지 90분의 기간에 걸쳐 동물 또는 사람 환자의 정맥에 제제를 도입하는 것을 지칭한다.

"정맥내 볼루스" 또는 "정맥내 밀기"라는 용어는, 신체가 약 15분 이하, 일반적으로는 5분 이하 내에 약물을 수용하도록 동물 또는 사람의 정맥에 약물을 투여하는 것을 지칭한다.

"피하 투여"라는 용어는 약물 리셉터클로부터 비교적 느리고 지속적인 전달에 의해 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에, 바람직하게는 피부와 하부 조직 사이의 포켓 내에 제제를 도입하는 것을 지칭한다. 피부를 꼬집거나 하부 조직으로부터 위로 멀리 잡아 당기면 포켓이 생길 수 있다.

"피하 주입"이라는 용어는 30분 이하 또는 90분 이하를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기간 동안 약물 리셉터클로부터 비교적 느리고 지속적인 전달에 의해 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에, 바람직하게는 피부와 하부 조직 사이의 포켓 내에 약물을 도입하는 것을 지칭한다. 임의로, 상기 주입은 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에 이식된 약물 전달 펌프의 피하 이식에 의해 이루어질 수 있으며, 여기서, 상기 펌프는 30분, 90분과 같은 예정된 시간 또는 치료 계획의 길이에 걸친 기간 동안 예정된 양의 약물을 전달한다.

"피하 볼루스"라는 용어는 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에 약물을 투여하는 것을 지칭하며, 여기서, 볼루스 약물 전달은 약 15분 미만; 또 다른 양태에서는 5분 미만, 더 또 다른 양태에서는 60초 미만이다. 더 또 다른 양태에서, 투여는 피부와 하부 조직 사이의 포켓 내이며, 여기서, 상기 포켓은 피부를 꼬집거나 하부 조직으로부터 위로 멀리 잡아 당김으로써 생성될 수 있다.

치료의 목적상, "포유 동물"이라는 용어는 사람, 가축 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예를 들어, 개, 말, 고양이, 소 등을 비롯하여 포유 동물로서 분류된 임의의 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 포유 동물은 사람이다.

본 출원에서 사용되는 "치료" 및 "요법" 등이라는 용어는 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감, 질병 또는 장애의 진행의 퇴행, 지연 또는 중단을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 임상적으로 바람직하거나 유익한 효과를 유발하는 질환 또는 장애에 대한 치료학적, 예방학적 또는 억제적 조치를 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 예를 들어, 치료라는 용어는 질병 또는 장애의 증상의 발생 전에 또는 후에 제제를 투여하여 상기 질병 또는 장애의 하나 이상의 징후를 예방하거나 제거하는 것을 포함한다. 또 다른 예로서, 상기 용어는 질병의 임상 소견 후 제제를 투여하여 질병의 증상을 방지하는 것을 포함한다. 또한, 발병 후와 임상 증상이 발생한 후 제제의 투여는, 치료가 질병의 개선을 초래하는지 여부에 관계없이, 조직 손상의 정도 또는 전이의 양 또는 정도와 같은 질병 또는 장애의 임상적 파라미터에 영향을 미치는 경우에는 본 출원에서 사용되는 "치료" 또는 "요법"을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 조성물이 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사람화 항-IL-36R 항체 사용의 부재하의 증상과 비교하여 치료되는 장애의 적어도 하나의 증상을 완화 또는 개선하는 한, 그 결과는 장애의 모든 증상이 완화되었는지 여부에 관계없이 기저 장애의 효과적인 치료로서 간주되어야 한다.

"치료학적 유효량"이라는 용어는 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 경감 또는 개선하는 활성제의 양을 지칭하는데 사용된다. 또 다른 양태에서, 상기 치료학적 유효량은, 예를 들어, 질병 진행을 늦추는데 효과적인 것으로 나타난 표적 혈청 농도를 지칭한다. 효능은 치료되는 병태에 따라 통상적인 방식으로 측정될 수 있다.

"예방학적 유효량"이라는 용어는 목적하는 예방학적 결과를 달성하는데, 필요한 투약량 및 기간 동안, 효과적인 양을 지칭하는데 사용된다. 전형적으로, 예방학적 용량은 GPP 발적의 발병 전에 및/또는 급성 발적의 발생을 예방 또는 억제하는 것과 같은 GPP의 증상의 발병 전에 대상체에서 사용된다. 한 실시 형태에서, 본 출원에서 고려되는 바와 같은 피하 용량은 환자에서 GPP 발적의 가능한 재발을 방지하기 위해 정맥내 용량 후에 급성 GPP 환자에서 사용되는 예방학적 용량이다.

"패키지 삽입물"이라는 용어는, 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는, 치료 제품의 상업적 패키지에 관례적으로 포함되는 설명서를 지칭하는데 사용된다.

II. 항체

본 발명의 항-IL36R 항체는 미국 특허 US 9,023,995 또는 국제공개공보 WO 2013/074569에 개시되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.

하나의 양태에서, 항-IL-36R 항체, 특히, 사람화 항-IL-36R 항체, 및 하나 이상의 항-IL-36R 항체, 특히, 하나 이상의 본 발명의 사람화 항-IL-36R 항체를 포함하는 조성물 및 제조 물품이 본 출원에서 기재되고 개시되어 있다. 항-IL-36 항체, 특히, 사람화 항-IL-36R 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 결합제도 또한 기재되어 있다.

작용 방식

본 발명의 항-IL-36R 항체는 사람 IL36R 신호 전달을 차단하는 사람화 길항성 단클론 IgG1 항체이다. IL36R에 대한 본 발명의 항-IL-36R 항체의 결합은 상피 세포/섬유 아세포/면역 세포 매개성 염증을 감소시키고 전신성 농포 건선 (GPP)에서 병원성 사이토카인 생산을 유도하는 염증 반응을 방해할 목적으로 동족 리간드 (IL36 α, β 및 γ)에 의한 IL36R의 후속 활성화 및 전염증 및 전섬유증 경로의 다운스트림 활성화를 방지할 것으로 예상된다. 본 출원에서 제공되는 바와 같이, 본 발명의 항-IL-36R 항체는 비조절성 IL36 활성에 의해 유발되는 심각한 염증성 피부 질환인 급성 전신성 농포 건선 (GPP) 환자를 치료하는데 효과적인 것으로 테스트되고 입증되었다.

IL-36R은 또한 IL-1RL2 및 IL-1Rrp2로도 공지되어 있다. 작용성 IL-36 리간드 (α, β 또는 γ)는 L-1 수용체 보조 단백질 (IL-1RAcP)과 이후에 이종 이량체를 형성하는 IL-36 수용체와 결합하여 신호 전달 캐스케이드를 개시하는 것으로 보고되었다. IL-36 길항제 리간드 (IL-36RA/IL1F5, IL-38/ILF10)는 신호 전달 캐스케이드를 억제한다.

본 발명의 대표적인 항체의 가변 영역 및 CDR은 하기에 개시되어 있다:

항-IL-36R 마우스 항체 서열

본 발명의 대표적인 마우스 선도 항체 (마우스 선도 (mouse lead))의 가변 영역 및 CDR는 하기에 나타나 있다:

경쇄 가변 영역 (VK) 아미노산 서열

중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열

경쇄 CDR-1 (L-CDR1) 아미노산 서열

경쇄 CDR-2 (L-CDR2) 아미노산 서열

경쇄 CDR-3 (L-CDR3) 아미노산 서열

중쇄 CDR-1 (H-CDR1) 아미노산 서열

중쇄 CDR-2 (H-CDR2) 아미노산 서열

중쇄 CDR-3 (H-CDR3) 아미노산 서열

항-IL-36R 마우스 CDR 서열

상기 리드 (lead) 마우스 항체의 CDR 서열의 요약은 하기에 나타나 있다:

항-IL-36R 사람화 항체 서열

사람화 가변 영역을 생성하기 위해 프레임워크 상동성, CDR 구조, 보존된 표준 (canonical) 잔기, 보존된 계면 팩킹 잔기 및 기타 파라미터들에 기초하여 마우스 리드에 대해 사람 프레임워크 서열들을 선택하였다 (실시예 5 참조).

항체 81B4 및 73C5 유래의 대표적인 사람화 가변 영역들은 하기에 나타나 있다.

경쇄 가변 영역 (VK) 아미노산 서열

중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열

상기에서 나타낸 항체 81B4 및 73C5로부터 유래된 사람화 가변 영역 유래의 CDR 서열들은 하기에 나타나 있다.

L-CDR1 아미노산 서열

L-CDR2 아미노산 서열

L-CDR3 아미노산 서열

H-CDR1 아미노산 서열

H-CDR2 아미노산 서열

H-CDR3 아미노산 서열

하나의 양태에서, 본 발명의 가변 영역은 불변 영역에 연결되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 가변 영역은 하기 나타낸 불변 영역에 연결되어 항체의 중쇄 또는 경쇄를 형성한다.

본 발명의 예시적인 경쇄 및 중쇄 서열들은 하기에 나타나 있다 (불변 영역에 연결된 항체 81B4 및 73C5 유래의 사람화 가변 영역).

경쇄 아미노산 서열

중쇄 아미노산 서열

상기에서 열거된 CDR들은 초티아 넘버링 시스템을 사용하여 정의된다 (문헌 [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948]).

하나의 양태에서, 본 발명의 항체는, 예를 들어, 상기에서 제시된 바와 같이, 3개의 경쇄 CDR 및 3개의 중쇄 CDR을 포함한다

하나의 양태에서, 본 발명의 항체는, 상기에서 제시된 바와 같은 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 경쇄 가변 영역은 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 카파 또는 람다 불변 영역에 융합된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM, 특히, IgG₁, IgG₂, IgG₃ 또는 IgG₄에 융합된다.

본 발명은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B1)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B2)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B3)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B4)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B5)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 B6)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 C3)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 C2)를 제공한다.

본 발명은 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체 (항체 C1)를 제공한다.

본 발명의 예시적인 항체들은 하기에 나타나 있다.

[표 B]

[표 C]

일부 양태에서, 상기 사람화 항체는 차단 활성을 나타내므로, IL-36 수용체에 대한 IL-36 리간드의 결합을 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 감소시킨다 IL-36 수용체에 대한 IL-36 리간드의 결합을 차단하는 항체의 능력은 당해 분야에 공지된 경쟁적 결합 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 대안으로, 상기 항체의 차단 활성은 IL-8, IL-6 및 GM-CSF의 생성과 같은 IL-36의 생물학적 효과를 평가하여 IL-36 수용체에 의해 매개되는 신호 전달이 억제되는지의 여부를 결정함으로써 측정될 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명은 유리한 생물리학적 특성을 갖는 사람화 항-IL-36R 항체를 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 사람화 항-IL-36R 항체는 완충액 중에서 적어도 90% 단량체 형태, 또는 적어도 92% 단량체 형태, 또는 적어도 95% 단량체 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 사람화 항-IL-36R 항체는 완충액 중에서 1개월 동안 또는 4개월 동안 적어도 90% 단량체 형태, 또는 적어도 92% 단량체 형태, 또는 적어도 95% 단량체 형태로 남아 있다.

하나의 양태에서, 본 발명의 사람화 항체는 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3이다. 따라서, 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 125의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B1). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 126의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B2). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 127의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B3). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 125의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B4). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 126의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B5). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 127의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B6). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 124의 경쇄 서열 및 서열 번호 138의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C1). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 123의 경쇄 서열 및 서열 번호 139의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C2). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 123의 경쇄 서열 및 서열 번호 138의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C3).

추가의 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 125의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B1). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 126의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B2). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 115의 경쇄 서열 및 서열 번호 127의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B3). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 125의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B4). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 126의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B5). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 118의 경쇄 서열 및 서열 번호 127의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B6). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 124의 경쇄 서열 및 서열 번호 138의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C1). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 123의 경쇄 서열 및 서열 번호 139의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C2). 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열 번호 123의 경쇄 서열 및 서열 번호 138의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C3).

일부 실시 형태에서, 상기 사람화 항-IL-36R 항체 (이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 포함)는 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3으로부터 유래한 잔기들의 아미노산 서열을 포함한다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 예를 들어, 본 출원에서 기재된 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3과 사람 IL-36R에 경쟁적으로 결합하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. IL-36R에 경쟁적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편의 능력은 당해 분야에 공지된 경쟁적 결합 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.

상기 사람화 항-IL-36R 항체는 공통 또는 생식 세포 프레임워크 영역에서 특정 아미노산 치환을 임의로 포함한다. 이러한 프레임워크 위치에서의 특정 아미노산 잔기의 치환은, 사람 생식 세포 프레임워크 영역으로의 CDR 또는 HVL의 "직접 교환 (direct swap)"에 의해 형성된 사람화 항체에서 입증된 것에 비해, 결합 친화도 및/또는 안정성을 비롯한 항체 성능의 다양한 양태를 개선할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 1~10 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 다른 단클론 항체를 기재한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 11~20 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 갖는 다른 단클론 항체를 기재한다. 이러한 CDR들을 사람 공통 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 FR에 배치하게 되면, 본 발명의 유용한 사람화 항체가 생성될 것이다.

특히, 본 발명은 서열 번호 1/11, 2/12, 3/13, 4/14, 5/15, 6/16, 7/17, 8/18, 9/19, 10/20의 경쇄 가변 및 중쇄 가변 영역들의 조합을 갖는 단클론 항체를 제공한다. 이러한 가변 영역들은 사람 불변 영역들과 조합될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 76~86 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 다른 사람화 항체를 기재한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 87~101 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 서열을 갖는 다른 사람화 항체를 기재한다. 특히, 본 발명은 서열 번호 77/89, 80/88, 80/89, 77/87, 77/88, 80/87, 86/100, 85/101, 85/100의 경쇄 가변 및 중쇄 가변 영역들의 조합을 갖는 단클론 항체를 제공한다. 이러한 가변 영역들은 사람 불변 영역들과 조합될 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 77의 CDR 및 서열 번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 89의 CDR 및 서열 번호 89의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 80의 CDR 및 서열 번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 88의 CDR 및 서열 번호 88의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 80의 CDR 및 서열 번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 89의 CDR 및 서열 번호 89의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 77의 CDR 및 서열 번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 87의 CDR 및 서열 번호 87의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 77의 CDR 및 서열 번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 88의 CDR 및 서열 번호 88의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 80의 CDR 및 서열 번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 87의 CDR 및 서열 번호 87의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 86의 CDR 및 서열 번호 86의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 100의 CDR 및 서열 번호 100의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 85의 CDR 및 서열 번호 85의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 101의 CDR 및 서열 번호 101의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 85의 CDR 및 서열 번호 85의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호 100의 CDR 및 서열 번호 100의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하거나 적어도 93% 동일하거나 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 사람화 단클론 항체이다.

일부 특정 실시 형태에서, 본 출원에서 개시된 사람화 항-IL-36R 항체는 적어도 본 출원에서 개시된 쥐과 동물의 단클론 항체 또는 사람화 항체의 CDR 또는 HVL 및 사람 생식 세포 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 FR을 포함하는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

하나의 추가 양태에서, 본 발명은 서열 번호 21~29 중 어느 하나의 경쇄 CDR1 (L-CDR1) 서열; 서열 번호 30~38 중 어느 하나의 경쇄 CDR2 (L-CDR2) 서열; 서열 번호 39~47 중 어느 하나의 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 서열; 서열 번호 48~56 중 어느 하나의 중쇄 CDR1 (H-CDR1) 서열; 서열 번호 57~66 중 어느 하나의 중쇄 CDR2 (H-CDR2) 서열; 및 서열 번호 67~75 중 어느 하나의 중쇄 CDR3 (H-CDR3) 서열을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기에서 열거된 L-CDR1, 상기에서 열거된 L-CDR2 및 상기에서 열거된 L-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 상기에서 열거된 H-CDR1, 상기에서 열거된 H-CDR2 및 상기에서 열거된 H-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다:

a) 각각 서열 번호 21, 30, 39, 48, 57 및 67의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

b) 각각 서열 번호 22, 31, 40, 49, 58 및 68의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

c) 각각 서열 번호 23, 32, 41, 50, 59 및 69의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

d) 각각 서열 번호 24, 33, 42, 51, 60 및 70의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

e) 각각 서열 번호 25, 34, 43, 52, 61 및 71의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

f) 각각 서열 번호 26, 35, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

g) 각각 서열 번호 27, 36, 45, 54, 63 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

h) 각각 서열 번호 27, 36, 45, 54, 64 및 74의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

i) 각각 서열 번호 27, 36, 45, 54, 64 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

j) 각각 서열 번호 28, 37, 46, 55, 65 및 74의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

k) 각각 서열 번호 29, 38, 47, 56, 66 및 75의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열.

a) 각각 서열 번호 26, 103, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

b) 각각 서열 번호 26, 104, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

c) 각각 서열 번호 27, 36, 45, 107, 63 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는

d) 각각 서열 번호 27, 36, 45, 107, 64 또는 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열.

하나의 양태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기에서 열거된 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3 조합을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 상기에서 열거된 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 조합을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 이러한 예시적인 면역글로불린들 사이에 스위칭된 CDR 영역들 (즉, 예를 들어, 마우스 항체들 중 하나 또는 이로부터 유래된 사람화 항체의 1개 또는 2개의 CDR을 또 다른 마우스 항체 또는 이로부터 유래된 사람화 항체의 유사한 CDR과 스위칭)을 갖는 키메라 항체는 유용한 항체를 생성할 수 있다.

특정 실시 형태에서, 상기 사람화 항-IL-36R 항체는 항체 단편이다. 다양한 항체 단편들은 일반적으로 상기에서 논의되었으며, 항체 단편의 생성을 위해 개발된 기술들이 존재한다. 단편은 온전한 항체들의 단백질 가수분해 소화를 통해 유도될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117]; 및 [Brennan et al., 1985, Science 229: 81] 참조). 대안으로, 상기 단편은 재조합 숙주 세포에서 직접 생산될 수 있다. 예를 들어, Fab'-SH 단편을 이. 콜라이 (E. coli)로부터 직접 회수하고 화학적으로 커플링하여 F(ab')₂ 단편을 형성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167] 참조). 또 다른 접근법으로, F(ab')₂ 단편을 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리할 수 있다. 항체 단편의 생성을 위한 다른 기술들은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 CDR, 특히, 본 출원에서 기재된 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3의 조합들 중 하나를 포함하는 항체 단편을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 본 출원에서 기재된 가변 영역들, 예를 들어, 본 출원에서 기재된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합들 중 하나를 포함하는 항체 단편을 제공한다.

특정 실시 형태들은 서열 번호 125, 126 또는 127의 중쇄 서열과 조합하여 서열 번호 115 또는 118 중 어느 하나의 경쇄 서열을 포함하는 사람화 항-IL-36R 항체의 F(ab')₂ 단편을 포함한다. 이러한 실시 형태들은 이러한 F(ab')₂를 포함하는 온전한 항체를 포함할 수 있다.

특정 실시 형태들은 서열 번호 138 또는 139의 중쇄 서열과 조합하여 서열 번호 123 또는 124 중 어느 하나의 경쇄 서열을 포함하는 사람화 항-IL-36R 항체의 F(ab')₂ 단편을 포함한다. 이러한 실시 형태들은 이러한 F(ab')₂를 포함하는 온전한 항체를 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 효과기 기능을 매개하는 불변 영역을 포함한다. 상기 불변 영역은 IL-36R 발현 표적 세포에 대하여 항체 의존적 세포성 세포독성 (antibody-dependent cellular cytotoxicity: ADCC), 항체 의존적 세포성 식세포 작용 (antibody-dependent cellular phagocytosis: ADCP) 및/또는 보체 의존적 세포독성 (complement-dependent cytotoxicity: CDC) 반응을 제공할 수 있다. 상기 효과기 도메인(들)은, 예를 들어, Ig 분자의 Fc 영역이다.

항체의 효과기 도메인은 임의의 적합한 척추 동물 종 및 이소타입으로부터 유래될 수 있다. 상이한 동물 종 유래의 이소타입은 효과기 기능을 매개하는 능력에서 상이하다. 예를 들어, CDC 및 ADCC/ADCP를 매개하는 사람 면역글로불린의 능력은 일반적으로 각각 IgM

IgG₁

IgG₃>IgG₂>IgG₄ 및 IgG₁

IgG₃>IgG₂/IgM/IgG₄의 순서이다. 쥐과 동물의 면역글로불린은 일반적으로 각각 쥐과 동물의 IgM

IgG₃>>IgG_2b>IgG_2a>>IgG₁ 및 IgG_2b>IgG_2a>IgG₁>>IgG₃의 순서로 CDC 및 ADCC/ADCP를 매개한다. 또 다른 예에서, 쥐과 동물의 IgG_2a는 ADCC를 매개하는 반면, 쥐과 동물의 IgG_2a와 IgM은 모두 CDC를 매개한다.

III. 약제학적 용량 및 투여

본 발명의 항-IL-36R 항체는 전형적으로 길항제를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합한 약제학적 조성물로서 환자에게 투여되며, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and US. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984)]을 참조한다. 상기 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합한 임의의 방식으로 제형화 될 수 있다. 약제학적 제형의 예로는 감압 동결 건조 분말, 슬러리, 수용액, 현탁액 및 지효성 제형이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N. Y.], [Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N. Y.], [Avis et al.(eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY], [Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY], [Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY], [Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.] 참조). 적합한 투여 경로로는 정맥내 주사 (동맥내 주사 포함) 및 피하 주사가 포함된다.

제3 양태에서, 본 발명은 환자에서 GPP의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 용량 및 용량 계획의 대표적인 예는 표 1에 개시되어 있다. 900 mg 및 750 mg 용량이 예시되었지만, 유사한 용량 계획이 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg 및 800 mg 용량에 동일하게 적용된다.

[표 1]

용량 및 용량 계획

하나의 실시 형태에서, 1, 2 또는 3회의 정맥내 용량(들)은 표 1에 열거된 용량 계획으로 환자에게 투여된다.

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 포유 동물 또는 환자는 다음에 의해 정의된 바와 같이 개선된 임상 관해에 대해 평가된다: (a) 1 주차에 0 또는 1의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수; (b) 1 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수; (c) 4 주차에 75의 전신성 농포 건선에 대한 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI); (d) 4 주차에 기준선으로부터 통증 시각 아날로그 척도 (VAS) 점수의 변화; (e) 4 주차에 기준선으로부터 건선 증상 척도 (PSS) 점수의 변화; (f) 4 주차에 기준선으로부터 만성 질환 치료의 기능 평가 (FACIT) 피로 점수의 변화; (g) 4 주차에 0 또는 1의 GPPGA; (h) 4 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수; (i) 1 및 4 주차에 50의 GPPASI; 또는 (j) 1 및 4 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화. 관련 실시 형태에서, 상기 투여에 대한 반응을 갖는 환자의 비율은 언급된 엔드포인트들 중 어느 하나에 대해 위약 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높다.

하나의 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 전신성 농포 건선 (GPP)을 치료하는 방법, 중등도 내지 중증 GPP를 치료하는 방법, GPP의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법, GPP 발적의 중증도 및 지속 기간을 감소시키는 방법, 또는 급성 GPP와 관련된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법(들)은 치료학적 유효량의 본 발명의 항-IL-36R 항체를 각각 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg 또는 900 mg의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 상기 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하고, 여기서, 상기 1회 이상의 정맥내 용량은 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여된다.

하나의 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 전신성 농포 건선 (GPP)을 치료하는 방법, 중등도 내지 중증 GPP를 치료하는 방법, GPP의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법, GPP 발적의 중증도 및 지속 기간을 감소시키는 방법, 또는 급성 GPP와 관련된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법(들)은 치료학적 유효량의 본 발명의 항-IL-36R 항체를 900 mg의 1회 정맥내 용량으로 상기 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함한다.

본 발명은 환자에서 전신성 농포 건선 (GPP)을 치료하는 방법, 중등도 내지 중증 GPP를 치료하는 방법, GPP의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법, GPP 발적의 중증도 및 지속 기간을 감소시키는 방법, 또는 급성 GPP와 관련된 피부 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법(들)은 치료학적 유효량의 본 발명의 항-IL-36R 항체를 각각 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg 또는 900 mg의 1, 2 또는 3회의 정맥내 용량(들)으로 상기 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하고, 여기서, 2 또는 3회의 정맥내 용량은 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여된다.

하나의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 피하 용량(들)으로 치료된 환자에서 GPP 발적의 재발을 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 예방학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 상기 항-IL-36R 항체의 각각 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg의 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 1회 초과의 피하 용량은 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여된다.

하나의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수를 달성하는 방법 또는 GPP 증상의 완전한 해결을 달성하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 상기 항-IL-36R 항체의 각각 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg의 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 1회 초과의 피하 용량은 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 상기 GPP 증상은 농포, 홍반 또는 낙설을 포함하고, 상기 완전한 해결은 0의 GPPGA 점수를 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수를 달성하는 방법 또는 GPP 증상의 완전한 해결을 달성하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 상기 항-IL-36R 항체의 각각 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg의 1, 2 또는 3회의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 2 또는 3회의 피하 용량은 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 상기 GPP 증상은 농포, 홍반 또는 낙설을 포함하고, 상기 완전한 해결은 0의 GPPGA 점수를 포함한다.

제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0 또는 1의 GPPGA 점수로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 관련 실시 형태에서, 상기 투여에 대한 반응을 갖는 환자의 비율은 언급된 엔드포인트들 중 어느 하나에 대해 위약 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높다.

제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0 또는 1의 GPPGA 점수로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 관련 실시 형태에서, 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 관련 실시 형태에서, 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 관련 실시 형태에서, 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 관련 실시 형태에서, 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

제6 내지 제8 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 관련 실시 형태에서, 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 관련 실시 형태에서, 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

또 다른 실시 형태에서, 상기 제형은 치료학적 양의 항-IL-36R 항체 (본 출원에 개시됨)와,

i) 약제학적으로 허용되는 완충제; 또는

ii) 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는

iii) 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는

iv) 약제학적으로 허용되는 염; 또는

v) 약제학적으로 허용되는 계면 활성제; 또는

vi) 약제학적으로 허용되는 완충제 및 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는

vii) 약제학적으로 허용되는 완충제, 약제학적으로 허용되는 등장화제 및 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는

viii) 약제학적으로 허용되는 완충제, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제 및 약제학적으로 허용되는 염; 또는

ix) 약제학적으로 허용되는 완충제, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제, 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 계면 활성제를

각각 약제학적으로 허용되는 양과 약제학적으로 허용되는 pH로 포함한다.

또 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 100 mg/mL 또는 약 150 mg/mL의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 완충제는 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 20 mM, 약 25 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 60 mM의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 등장화제는 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 100 mM, 약 120 mM, 약 150 mM, 약 180 mM, 약 200 mM의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 안정화제는 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 25 mM 또는 약 50 mM의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 약 0 mM 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM 또는 50 mM의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면 활성제는 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로, 또는 약 0.1 g/L, 0.2 g/L, 0.4 g/L, 0.5 g/L 또는 1 g/L의 농도로 상기 제형 중에 존재한다. 제1 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 제형은 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다. 또 다른 관련 실시 형태에서, 상기 pH는 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5 또는 약 8이다.

또 다른 실시 형태에서, 상기 완충제는 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함하고; 상기 등장화제는 수크로오스, 트레할로오스, 소르비톨, 황산 마그네슘 (MgSO₄), 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로오스를 포함하는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이고; 상기 안정화제는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 라이신, 아스파테이트, 글루타메이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 아미노산을 포함하고; 상기 염은 염화 나트륨 (NaCl), 염화 마그네슘 (MgCl₂), 염화 칼륨 (KCl), 염화 리튬 (LiCl), 염화 칼슘 (CaCl₂), 붕산염 또는 염화 아연 (ZnCl₂)을 포함하고; 상기 계면 활성제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 본 출원에서 기재된 양태들 중 어느 한 양태에 따른 치료 방법은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 완충액 (예를 들어, 아세테이트 완충액), 약 100 mM 내지 약 250 mM의 약제학적으로 허용되는 등장화제 (예를 들어, 수크로오스), 약 0 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 안정화제 (예를 들어, 아르기닌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 0 내지 약 150 mM의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 염화 나트륨) 및 약제학적으로 허용되는 계면 활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L의 양으로 포함하는 치료학적 양의 안정한 약제학적 제형을 포유 동물 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자에서의 전신성 농포 건선 (GPP)은 치료되거나, 상기 환자에서의 중등도 내지 중증 GPP는 치료되거나, 상기 환자에서의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상은 감소 또는 완화되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적의 중증도 및 지속 기간은 감소하거나, 상기 환자에서의 급성 GPP와 관련된 피부 장애는 치료되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적은 예방 또는 억제되거나, 상기 환자에서의 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수는 달성되거나, 상기 환자에서의 GPP 증상의 완전한 해결은 달성된다. 관련 실시 형태에서, 상기 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시 형태에서, 상기 수성 약제학적 제형의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 상기 정맥내 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시 형태에서, 피하 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 (i) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 125로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (ii) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 126으로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (iii) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 127로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 관련 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

하나의 실시 형태에서, 선행 양태들 중 어느 한 양태에 따른 치료 방법은,

I. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로오스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

II. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

III. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로오스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

IV. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로오스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

V. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티닌, 약 180 mM 수크로오스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형;

VI. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로오스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형;

VII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

VIII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl 및 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

IX. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

X. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로오스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형; 및

XI. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형

으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 양의 안정한 약제학적 제형을 상기 포유 동물 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,

여기서, 상기 환자에서의 전신성 농포 건선 (GPP)은 치료되거나, 상기 환자에서의 중등도 내지 중증 GPP는 치료되거나, 상기 환자에서의 급성기 발적 상승의 징후 및 증상은 감소 또는 완화되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적의 중증도 및 지속 기간은 감소하거나, 상기 환자에서의 급성 GPP와 관련된 피부 장애는 치료되거나, 상기 환자에서의 GPP 발적은 예방 또는 억제되거나, 상기 환자에서의 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수는 달성되거나, 상기 환자에서의 GPP 증상의 완전한 해결은 달성된다. 관련 실시 형태에서, 상기 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 상기 약제학적 제형은 포유 동물 또는 환자에 대한 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시 형태에서, 정맥내 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시 형태에서, 피하 투여를 위한 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 (i) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 125로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (ii) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 126으로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (iii) 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 127로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 관련 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

I. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로오스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로오스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로오스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

V. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티닌, 약 180 mM 수크로오스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형;

VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로오스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형;

VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl 및 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형;

IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는 제형;

X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로오스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는 제형; 및

XI. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는 제형

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체는 a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.

상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 항-IL36R 항체는 본 발명의 항-IL-36R 항체이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL36R 항체는 미국 특허 US 9,023,995 또는 국제공개공보 WO 2013/074569에 개시되어 있다. 상기 양태들 중 어느 한 양태와 관련된 한 실시 형태에서, 상기 개선 효과 (관해 또는 개선 증상 포함)는 단일 용량의 본 발명의 항-IL-36R 항체의 투여 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 또는 52주 동안 지속된다.

약제학적 조성물 및 이의 투여

본 발명의 항체들은 단독으로 또는 다른 제제들과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 예로는 서열 번호 1~10 중 어느 하나의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 예로는 또한 서열 번호 11~20 중 어느 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이 있다.

이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 추가 예로는 또한 서열 번호 76~86 중 어느 하나의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 바람직한 항체로는 또한 서열 번호 87~101 중 어느 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이 있다.

이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 추가 예로는 또한 서열 번호 77 및 89, 서열 번호 80 및 88, 서열 번호 80 및 89, 서열 번호 77 및 87, 서열 번호 77 및 88, 서열 번호 80 및 87, 서열 번호 86 및 100, 서열 번호 85 및 101, 또는 서열 번호 85 및 10 중 어느 하나의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이 있다.

이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 추가 예로는 또한 서열 번호 115, 118, 123 또는 124 중 어느 하나의 경쇄 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체를 포함하는 것들이 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 바람직한 항체로는 또한 서열 번호 125, 126, 127, 138 또는 139 중 어느 하나의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체를 포함하는 것들이 있다.

이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 추가 예로는 또한 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3을 포함하는 것들이 있다.

다양한 전달 시스템들이 공지되어 있으며, IL-36R 결합제를 투여하는데 사용될 수 있다. 도입 방법으로는 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 IL-36R 결합제는, 예를 들어, 주입, 볼루스 또는 주사에 의해 투여될 수 있으며, 화학요법제와 같은 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 상기 투여는 피하 주사에 의한다. 이러한 주사용 제형은, 예를 들어, 격주로 1회 투여될 수 있는 사전 충전 주사기로 제조될 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 고정된 용량의 본 발명의 항체를 전달하는 피하 투여 장치를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 피하 투여 장치는 사전 충전 주사기, 자동 주사기 또는 대용량 주입 장치이다. 예를 들어, 다량의 액체 약물의 피하 투여를 가능하게 하는 1회용 주입 장치인 로슈 (Roche)의 MyDose™ 제품이 투여 장치로서 사용될 수 있다. 다수의 재사용 가능한 펜 및 오토인젝터 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 용도를 갖는다. 그 예로는, 몇 가지만 예를 들면, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind.), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 용도를 갖는 일회용 펜 전달 장치의 예로는, 몇 가지만 예를 들면, SOLOSTAR™ 펜 (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터 (Amgen, Thousand Oaks, Calif.), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜 (Abbott Labs, Abbott Park, Ill.), YPSOMATE™, YPSOMATE 2.25™, VAIROJECT™ (Ypsomed AG, Burgdorf, Switzerland)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 항체에 의해 사용될 수 있는 예시적인 전달 장치에 관한 추가 정보는, 예를 들여, 스위스 출원공개공보 CH 705992 A2, 국제공개공보 WO 2009/040602, WO 2016/169748, WO 2016/179713에서 발견될 수 있다.

특정 실시 형태에서, 상기 IL-36R 결합제 조성물은 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해 또는 임플란트에 의해 투여되며, 상기 임플란트는 시알라스틱 멤브레인 또는 섬유와 같은 멤브레인을 비롯하여 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질로 되어 있다. 전형적으로, 상기 조성물을 투여할 때, 상기 항-IL-36R 항체 또는 제제가 흡수하지 않는 물질을 사용한다.

다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 제제는 제어 방출 시스템으로 전달된다. 하나의 실시 형태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [anger, 1990, Science 249: 1527-1533], [Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201], [Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507], [Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574] 참조). 또 다른 실시 형태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974], [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984], [Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61]을 참조하며, 또한, 문헌 [Levy et al., 1985, Science 228: 190], [During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351], [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105]도 참조한다). 다른 제어 방출 시스템은, 예를 들어, 문헌 [Langer, 상동]에 논의되어 있다.

IL-36R 결합제 (예를 들어, 항-IL-36R 항체)는 치료학적 유효량의 결합제 및 하나 이상의 약제학적으로 상용 가능한 성분을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.

하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (본 출원에 개시됨)은 본 출원에서 기재된 양태들 중 어느 한 양태에 따라 포유 동물 또는 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 제형 (2019년 3월 8일자로 출원된 공동 계류 중인 미국 가출원 US 62/815,405에 기재된 바와 같으며, 이 문헌의 전체 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함됨) 중에 존재한다. 본 실시 형태에 대한 다양한 실시예들은 편의상 번호를 매긴 항목 (1, 2, 3 등)으로서 하기에 기재된다. 이들은 예시로서만 제공될 뿐 본 발명의 기술을 한정하는 것은 아니다. 임의의 종속 항목들을 임의로 조합하여 각각의 독립 항목, 예를 들어, 제1 항목으로 만들 수 있다는 것에 유의한다. 다른 항목들도 유사한 방식으로 제시될 수 있다.

1. 약제학적 제형으로서,

a. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 본 출원에서 개시된 바와 같은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및

b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 완충제

를 포함하고;

상기 제형이 수성 형태일 때 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.

2. 제1 항목에 있어서, 상기 제형이 액체 또는 분말 형태인, 약제학적 제형.

3. 제1 항목에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.

4. 제1 항목에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 20 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.

5. 제1 항목에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 60 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.

6. 제1 항목에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.

7. 제1 항목에 있어서, 상기 완충제가 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함하는, 약제학적 제형.

8. 제1 항목에 있어서, 상기 완충제가 시트레이트 또는 아세테이트를 포함하는, 약제학적 제형.

9. 제1 항목에 있어서, 상기 완충제가 히스티딘을 포함하는, 약제학적 제형.

10. 제1 항목에 있어서, 상기 완충제가 아세테이트를 포함하는, 약제학적 제형.

11. 제1 항목에 있어서, 상기 제형이 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 등장화제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.

12. 제11 항목에 있어서, 상기 등장화제가 하나 이상의 당 및/또는 폴리올인, 약제학적 제형.

13. 제11 항목에 있어서, 상기 등장화제가 수크로오스, 트레할로오스, 소르비톨, 황산 마그네슘 (MgSO₄), 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로오스를 포함하는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올인, 약제학적 제형.

14. 제11 항목에 있어서, 상기 등장화제가 수크로오스 또는 트레할로오스를 포함하는, 약제학적 제형.

15. 제11 항목에 있어서, 상기 등장화제가 수크로오스를 포함하는, 약제학적 제형.

16. 제11 항목에 있어서, 상기 등장화제가 트레할로오스를 포함하는, 약제학적 제형.

17. 제1 항목에 있어서, 상기 제형이 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 안정화제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.

18. 제17 항목에 있어서, 상기 안정화제가 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 라이신, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 아미노산을 포함하는, 약제학적 제형.

19. 제17 항목에 있어서, 상기 안정화제가 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 제형.

20. 제1 항목에 있어서, 상기 제형이 약 0 mM 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.

21. 제20 항목에 있어서, 상기 염이 염화 나트륨 (NaCl), 염화 마그네슘 (MgCl₂), 염화 칼륨 (KCl), 염화 리튬 (LiCl), 염화 칼슘 (CaCl₂), 붕산염 또는 염화 아연 (ZnCl₂)을 포함하는, 약제학적 제형.

22. 제20 항목에 있어서, 상기 염이 염화 나트륨 (NaCl)을 포함하는, 약제학적 제형.

23. 제1 항목에 있어서, 상기 제형이 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 계면 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.

24. 제23 항목에 있어서, 상기 계면 활성제가 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.

25. 제23 항목에 있어서, 상기 계면 활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.

26. 제23 항목에 있어서, 상기 계면 활성제가 폴리소르베이트 20을 포함하는, 약제학적 제형.

27. 제23 항목에 있어서, 상기 계면 활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.

28. 약제학적 제형으로서,

a. 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 본 출원에서 개시된 바와 같은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;

b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 아세테이트 및/또는 히스티딘 완충제;

c. 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 수크로오스 및/또는 트레할로오스;

d. 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 L-아르기닌 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

e. 약 0 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 염화 나트륨 (NaCl); 및

f. 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20 및/또는 폴리소르베이트 80

을 포함하고;

상기 제형이 수성 형태일 때 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.

29. 약제학적 제형으로서,

a. 약 20 mg/mL의 농도로 존재하는 본 출원에서 개시된 바와 같은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;

b. 약 25 mM의 농도로 존재하는 시트레이트 완충제;

c. 약 200 mM의 농도로 존재하는 수크로오스 및/또는 트레할로오스;

d. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 80

을 포함하고;

상기 제형이 수성 형태일 때 약 6 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.

30. 약제학적 제형으로서,

a. 약 60 mg/mL의 농도로 존재하는 본 출원에서 개시된 바와 같은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;

b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충제;

c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로오스 및/또는 트레할로오스;

d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20

을 포함하고;

상기 제형이 수성 형태일 때 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.

31. 약제학적 제형으로서,

a. 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는 본 출원에서 개시된 바와 같은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;

b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충제;

c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로오스 또는 트레할로오스;

e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20

을 포함하고;

32. 제1 항목 내지 제31 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 약 210 mOsmol/kg 내지 약 390 mOsm/kg 범위 내의 삼투압을 특징으로 하는, 약제학적 제형.

33. 제1 항목 내지 제32 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체 중 약 5% 미만이 상기 제형 중에 응집체 형태로 존재하는, 약제학적 제형.

34. 제1 항목 내지 제33 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 멸균 상태인, 약제학적 제형.

35. 제1 항목 내지 제34 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 동결 및 해동시 안정한, 약제학적 제형.

36. 제1 항목 내지 제35 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 물을 포함하거나 물로 재구성되는, 약제학적 제형.

37. 제1 항목 내지 제36 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 액체 형태로 존재하거나 물로 재구성될 때 약 5 내지 약 6의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

38. 제1 항목 내지 제37 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 액체로 존재하거나 물로 재구성될 때 약 6의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

39. 제1 항목 내지 제37 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 표준 제형과 비교하여 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는, 약제학적 제형:

(i) 저장 수명의 증가,

(ii) 양호한 온도 안정성,

(iii) 응집체 형성의 감소,

(iv) 양호한 화학 안정성, 및

(v) 점도의 감소.

40. 제1 항목 내지 제37 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 제형이 표준 제제와 비교하여 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는, 약제학적 제형:

(a) 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (High Performance Size Exclusion Chromatography: HP-SEC)로 측정시 응집체 백분율의 감소,

(b) HP-SEC로 측정시 단량체의 보다 높은 백분율,

(c) CEX로 측정시 주요 피크의 보다 높은 백분율 (전하 변이체의 분해 감소),

(d) ≥ 10 μm 및 ≥ 25 μm와 같은 서브 비주얼 (subvisual) 입자들의 보다 낮은 백분율, 및

(e) 기준 제형과 비교하여 약 40°C에서의 보관 후 보다 낮은 혼탁도 값 [포마진 네펠로법 단위 (Formazin Nephelometry Unit: FNU)].

41. 약제학적 제형으로서,

i. 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

ii. 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 126으로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

iii. 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄

를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고;

상기 제형이,

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.

42. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로오스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

43. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

44. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로오스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

45. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로오스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

46. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 180 mM 수크로오스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

47. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로오스, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

48. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

49. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로오스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

50. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaC, 약 0.2 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 5.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

51. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로오스, 약 0.1 g/mL 폴리소르베이트 80을 포함하고 약 6.0의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

52. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 0.4 g/mL 폴리소르베이트 20을 포함하고 약 6.5의 pH를 갖는, 약제학적 제형.

53. 약제학적 제형으로서,

서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는

서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역

을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고,

54. 약제학적 제형으로서,

55. 약제학적 제형으로서,

56. 약제학적 제형으로서,

57. 약제학적 제형으로서,

58. 약제학적 제형으로서,

59. 약제학적 제형으로서,

60. 약제학적 제형으로서,

61. 약제학적 제형으로서,

62. 약제학적 제형으로서,

63. 약제학적 제형으로서,

64. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이,

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.

65. 약제학적 제형으로서,

상기 제형이,

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.

66. 본 발명의 양태들 중 어느 한 양태에서 사용하기 위한 선행 항목들 중 어느 한 항목에 따른 약제학적 제형을 포함하는 바이알 또는 주사기를 포함하는 약제학적 제품 (pharmaceutical product).

67. 제66 항목에 있어서, 사전 조립 주사 장치를 추가로 포함하는, 약제학적 제품.

68. 제67 항목에 있어서, 상기 사전 조립 주사 장치가 자동 주사기이거나 바늘 안전 장치를 구비하거나 구비하지 않은 주사기인, 약제학적 제품.

69. 본 발명의 양태들 중 어느 한 양태에서 사용하기 위한 선행 항목들 중 어느 한 항목에 따른 약제학적 제형을 포함하는 사전 조립 주사 장치.

70. 제69 항목에 있어서, 상기 장치가 자동 주사기이거나, 바늘 안전 장치를 구비하거나 구비하지 않은 주사기인, 사전 조립 주사 장치.

71. 제69 항목에 있어서, 상기 제형이 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합한, 사전 조립 주사 장치.

72. 제70 항목에 있어서, 상기 자동 주사기 또는 바늘 안전 장치를 구비하거나 구비하지 않은 주사기가,

i. 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125으로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는

서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127으로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄

를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 제형을 포함하고; 상기 제형이,

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사전 조립 주사 장치.

73. 제70 항목에 있어서, 상기 자동 주사기 또는 바늘 안전 장치를 구비하거나 구비하지 않은 주사기가 하기를 포함하는, 사전 조립 주사 장치:

a. 약 2 mL의 제형 용적 중의 약 300 mg의 항체; 또는

b. 약 1.5 mL의 제형 용적 중의 약 225 mg의 항체; 또는

c. 약 1 mL의 제형 용적 중의 약 150 mg의 항체; 또는

d. 약 0.5 mL의 제형 용적 중의 약 75 mg의 항체; 또는

e. 약 0.4 mL의 제형 용적 중의 약 60 mg의 항체.

74. 제66 항목에 있어서, 상기 바이알이 하기를 포함하는, 바이알:

a. 약 20 mL의 제형 용적 중의 약 1200 mg의 항체; 또는

b. 약 15 mL의 제형 용적 중의 약 900 mg의 항체; 또는

c. 약 10 mL의 제형 용적 중의 약 600 mg의 항체; 또는

d. 약 150 mL의 제형 용적 중의 약 300 mg의 항체; 또는

e. 약 2.5 mL의 제형 용적 중의 약 1500 mg의 항체.

75. 약 100 mg 내지 1500 mg의 분말 형태의 항-IL-36R 항체를 포함하는 바이알; 상기 항-IL-36R 항체의 재구성을 위한 설명서; 및 재구성된 주입용 항체를 제조하기 위한 설명서를 포함하는 약제학적 제품으로서, 상기 항-IL-36R 항체가 서열 번호 118로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125, 126 또는 127 중 어느 하나로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고; 상기 재구성 설명서가 1 내지 50 mL의 추출 가능한 용적으로의 주사용수에 의한 재구성을 필요로 하는, 약제학적 제품.

또한, 상기 약제학적 조성물은 (a) 감압 동결 건조된 형태의 IL-36R 결합제 (예를 들어, 항-IL-36R 항체)를 함유하는 용기 및 (b) 약제학적으로 허용되는 주사용 희석제 (예를 들어, 멸균수)를 함유하는 제2 용기를 포함하는 약제학적 키트로서 제공될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 희석제는 상기 감압 동결 건조된 항-IL-36R 항체 또는 제제의 재구성 또는 희석을 위해 사용될 수 있다. 임의로, 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지가 이러한 용기(들)와 관련되어 있으며, 당해 통지는 사람 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다.

이러한 조합 요법 투여는 질병 파라미터 (예를 들어, 증상의 중증도, 증상의 수 또는 재발의 빈도)에 대한 상가 효과 또는 상승 효과를 가질 수 있다.

조합 투여를 위한 치료 계획과 관련하여, 특정 실시 형태에서는 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제가 치료제와 동시에 투여된다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 상기 치료제는 상기 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제의 투여 전 또는 후에 적어도 1시간 내지 최대 수개월까지 투여되는데, 예를 들어, 상기 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제의 투여 전 또는 후에 적어도 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주, 1개월 또는 3개월 투여된다.

본 발명을 하기 실시예에서 추가로 설명하지만, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.

실시예

실시예 1: 전신성 농포 건선의 치료를 위한 IL-36 수용체 억제

본 발명의 항체, 즉, 본 발명의 항-IL-36R 항체 (본 출원 및 미국 특허 US 9,023,995에도 또한 개시됨)는 사람 IL36R 신호 전달을 차단하는 사람화 길항성 단클론 IgG1 항체이다. IL36R에 대한 본 발명의 항-IL-36R 항체의 결합은 상피 세포/섬유 아세포/면역 세포 매개성 염증을 감소시키고 전신성 농포 건선 (GPP)에서 병원성 사이토카인 생산을 유도하는 염증 반응을 방해할 목적으로 동족 리간드 (IL36 α, β 및 γ)에 의한 IL36R의 후속 활성화 및 전염증 및 전섬유증 경로의 다운스트림 활성화를 방지할 것으로 예상된다.

본 발명의 항-IL-36R 항체의 전임상 프로파일 및 건강한 지원자 시험으로부터의 임상 데이터는, 본 발명의 항-IL-36R 항체가 안전하고 내약성이 있으며 GPP 환자들에서 충족되지 않은 의료 요구를 다룰 수 있다는 것을 시사한다.

배경

IL36RN의 돌연변이는 전신성 농포 건선의 병인에 강력하게 연루되어 있다. 인터루킨-36R 신호 전달을 억제하는 사람화 단클론 항체인 본 발명의 항-IL-36R 항체의 효능 및 안전성은 급성 전신성 농포 건선 환자의 이러한 단일 용량, 개방 라벨, 개념 증명, 1상 연구에서 평가되었다.

방법

환자 중 3명이 IL36RN 돌연변이 양성인 7명의 환자에게 본 발명의 항-IL-36R 항체를 10 mg/kg의 단일 정맥내 용량으로 투여하고 20주 동안 모니터링하였다. 일차 엔드포인트는 안전성이었으며; 효능 엔드포인트는 0 (깨끗함) 또는 1 (거의 깨끗함)의 전신성 농포 건선 의사 글로벌 평가 (GPPGA) 점수를 갖는 환자의 비율, 및 2 주차에 기준선으로부터 전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI) 점수의 변화 퍼센트를 포함하였다.

결과

본 발명의 항-IL-36R 항체는 약물과 관련된 중대한 이상 사례 또는 안전성 신호도 없이 내약성을 가졌다. 1 주차에, 0 또는 1의 GPPGA 점수가 5명의 환자에서 달성되었으며, 4 주차까지 모든 환자에서 달성되었다. 48 시간 이내에, 농포가 3명의 환자에서 제거되었으며, 2 주차까지 6명의 환자에서 제거되었다. GPPASI의 주요 개선은 2 주차에 기준선으로부터 73.2% (16.2)의 평균 (SD) 변화 퍼센트로 모든 환자에서 관찰되었으며; 4 주차까지, 이것은 82.0%까지 추가로 감소하였다. 효능은 일반적으로 최대 20주까지 유지되었다.

결론

단일 용량의 본 발명의 항-IL-36R 단클론 항체에 의한 인터루킨-36 경로 억제는 급성 전신성 농포 건선 환자에서 임상 증상의 급격하고 지속적인 관해를 초래하였다. 대안으로, 단일 용량의 본 발명의 항-IL-36R 단클론 항체는 IL36RN 돌연변이 상태와 관계 없이 급성 전신성 농포 건선 환자에서 어떠한 유해한 안전성 신호도 없이 임상 증상의 급격하고 지속적인 관해를 초래하였다.

도입

전신성 농포 건선은 1909년에 von Zumbusch에 의해 최초로 기술된 희귀하고 심각한 다체계적 질병 (multisystemic disease)으로서, 발열을 비롯한 일반적 증상 및 종종 피외 장기 관여와 관련된 파종성 홍반 및 농포 피부 발진으로 이루어진 간헐적 급성 발적을 특징으로 하며; 일부 경우에서, 생명 위협성 합병증이 발생할 수 있다. 생물학적으로, 높은 C-반응성 단백질 (C-reactive protein: CRP) 혈청 수준 및 호중구 증가증을 동반한 백혈구 증가증은 간 테스트 이상과 함께 가장 흔한 특징이다. 전염병학 연구는 유병률을 176명/백만명으로 낮게 보고하며, 이는 질병의 희귀성을 강조한다.

전신성 농포 건선에 대한 치료학적 개입은 미국 또는 유럽에서 현재 승인된 치료법이 없는 주요 도전이다. 광범위한 항건선 전략이 성분채집 (apheresis)의 효능을 갖는 심상성 건선 모델, 및 일본에서 전신성 농포 건선에 대한 승인의 기초를 형성하는 사례 보고 및 개방 라벨 시험에서 보고된 종양 괴사 인자, 인터루킨-17 및 인터루킨-23의 억제제를 기반으로 제안되었다. 그러나, 성분채집은 전문 기관으로 제한되어 있지만, 심상성 건선에서의 이러한 주요 염증성 사이토카인이 전신성 농포 건선의 병인에 기여하는 것은 분명하지 않다.

최근, 농포 건선의 기저를 이루는 기전에 대한 본 발명자들의 이해의 주요 진전은 일부 전신성 농포 건선 환자에서 기능 상실 동형 접합 또는 복합 이형 접합 IL36RN 유전자 돌연변이를 확인한 유전 연구로부터 이루어졌다. 이러한 돌연변이는 IL36RN 산물인 인터루킨-36 수용체 길항제 (인터루킨-36Ra)의 기능을 심각하게 변경하여 전염증성 인터루킨-36 (IL-36α, IL-36β 및 IL-36γ) 경로의 조절 이상을 초래하고 단일 유전자 모델에 따른 전신성 농포 건선으로 이어진다. 이러한 돌연변이는 다른 농포 건선 서브 타입에서 발견되었지만, 플라크 건선 단독 환자에서는 발견되지 않았으며, 농포 건선의 자가 염증 성질을 밝히고 전신성 농포 건선을 플라크 건선과 구별되는 실체로서 확립하였다.

이러한 면역 유전학적 통찰력은 전신성 농포 건선에서 인터루킨-36R을 치료학적으로 표적화하는 근거를 확립하였다. 인터루킨-36R에 대해 표적화된 사람 단클론 항체인 본 발명의 항-IL-36R 항체로 사람 질병에서 수행되어 전신성 농포 건선의 급성 발적 환자의 안전성과 효능을 평가하는 이러한 최초 연구의 결과가 보고된다. 본 발명자들이 아는 한, 이것은 급성 전신성 농포 건선 환자에서 치료를 평가하는 최초의 연구이다.

방법

연구 설계

이러한 20주, 다기관, 단일 아암, 개방 라벨, 1상, 개념 증명 시험은 5개 지역 (프랑스, 말레이시아, 대한민국, 대만, 튀니지)에서 환자를 등록하였다. 적격 환자에게 본 발명의 항-IL-36R 항체를 10 mg/kg의 단일 정맥내 (IV) 용량으로 투여하고 20주 동안 모니터링하였다.

환자

18~75세의 환자가 치료시 발열 및/또는 무력증 및/또는 근육통 및/또는 CRP 상승, 및/또는 호중구 증가를 동반한 백혈구 증가증의 이전 증거, 홍반 및 농포의 존재와 함께 체표면적 (body surface area: BSA)의 10% 이상을 포함하는 급성 발적, 및 3 이상의 전신성 농포 건선 의사 글로벌 평가 (GPPGA) 점수 (변형 PGA를 기반으로 한 GPP 중증도의 임상의 평가 [보충 부록 참조]; 점수는 0 [깨끗한 피부] 내지 4 [중증 질환]의 범위임)를 나타내는 이전 증거와 함께, IL36RN 돌연변이 상태와 관계없이, 전신성 농포 건선의 공지되고 문서화된 병력을 갖는 경우, 이들은 자격이 있었다. 환자는 레티노이드 및/또는 메토트렉세이트에 의한 피하 치료를 계속 받을 수 있었다.

환자가 즉각적인 생명 위협성 전신성 농포 건선 발적 또는 급성 전신성 발진성 농포증을 갖는 경우 (전체 포함/제외 기준에 대해서는 표 2 참조), 이들은 제외되었다. 동의를 제공하는 환자는 발적의 부재하에 시험에 등록되었다. 스크리닝 (방문 1)은 환자가 전신성 농포 건선의 발적에 대한 치료 (방문 2)에 들어가기 몇일 또는 몇주 전에 개시되었다. 포함/제외 기준을 충족하는 환자의 경우, BI 655130에 의한 치료는 방문 2 다음날 (방문 3) 개시되었다.

[표 2]

포함/제외 기준

[표 3]

제한 약물

모든 환자는 IL36RN, CARD14 및 AP1S3에서 돌연변이에 대한 유전자형 분석을 받았다.

유전자형 분석

IL36RN, CARD14 및 AP1S3에서의 돌연변이를 확인하기 위해, Nextera Rapid Capture Custom Enrichment Kit (Illumina Inc., San Diego, CA)를 구비한 Illumina MiSeq를 사용하여 표적화된 재-서열 분석 (re-sequencing)을 수행하였다. 서열을 MiSeq Reporter (Illumina Inc., San Diego, CA)로 사람 게놈 버전 19에 대해 정렬하고 맵핑하였다. 공개된 기능 데이터와의 상관 관계 또는 전신성 농포 건선과의 위험 연관성이 있는 경우, 또는 돌연변이가 비동의적 치환이거나 공지된 유전자 조절 요소 (예를 들어, 개시 코돈)에 위치하는 경우, 돌연변이는 잠재적인 병원성으로 간주되었다.

효능 및 안정성 평가

일차 엔드포인트는 본 발명의 항-IL-36R 항체의 안전성과 내약성이었다. 안전성 평가로는 유해 사례 (약물 규제 활동을 위한 의학 사전 (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities), 버전 20.1의 사용에 의해 코드화), 중대한 이상 사례, 실험실 평가, 활력 징후, 주사 부위 반응, 시험 기간에 걸친 면역 원성이 포함되었다. 면역원성 평가는 보충 부록에 기재되어 있다. 2 주차의 이차 엔드포인트로는 기준선으로부터 전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI; 경화 성분이 농포 성분으로 대체된, PASI를 기반으로 한 변형 복합 지수 (문헌 [J Dermatolog Treat 2003;14:158-65]); 점수는 0 내지 72의 범위이고, 보다 높은 점수는 보다 큰 질병 중증도를 나타냄)의 변화 퍼센트, 0 (깨끗함) 또는 1 (거의 깨끗함)의 GPPGA를 갖는 환자의 비율, 기준선으로부터 만성 질환 치료의 기능 평가-피로 (FACIT-F; 피로와 환자에 대한 이의 영향을 모니터링하기 위한 13개의 질문을 기반으로 한 도구; 점수는 0 내지 52의 범위이고, 보다 낮은 점수는 보다 큰 피로를 나타냄) 척도의 변화 (문헌 [J Pain Symptom Manage 1997;13:63-74]), 및 기준선으로부터 시각 아날로그 척도에서 통증 (통증-VAS)의 환자 평가의 변화가 포함되었다. 기준선에서 환자의 인구 통계 및 질병 특징에 대한 표 4를 참조한다.

[표 4]

기준선에서의 인구 통계 및 질병 특징

다른 사전 명시된 효능 엔드포인트로는 기준선으로부터 농포 중증도 (GPPASI 성분을 근거로 함)의 변화 및 변화 퍼센트, 기준선으로부터 GPPASI의 변화 및 변화 퍼센트, 0 또는 1의 GPPGA 점수를 갖는 환자의 비율, 부종의 클리어런스를 갖는 환자의 비율, 기준선으로부터 농포 BSA의 변화, 기준선으로부터 홍반 중증도 (GPPASI 성분을 근거로 함)의 변화 및 변화 퍼센트; 1 및 4 주차에 기준선으로부터 FACIT-F 및 통증-VAS의 변화; 기준선으로부터 건선 증상 척도 (PSS)의 변화가 포함되며, 4개 항목의 환자는 건선 통증, 발적, 가려움 및 작열감을 평가하는 결과 도구를 보고하였다. 증상 중증도는 1, 2, 4 주차에 0 (없음) 내지 4 (매우 심각함) 범위의 5점 리커트 유형 척도 (총 점수는 모든 하위 점수를 더하여 계산됨), (문헌 [J Patient-Rep Outcomes 2017;1:4]), 0의 PSS 총 점수를 갖는 환자의 비율, 및 전반적 임상 인상척도의 개선 (7점 척도를 기준으로 글로벌 질병 개선을 측정하는 관찰자 등급 척도, 점수는 1 [매우 훨씬 개선됨] 내지 7 [매우 훨씬 악화됨]의 범위임) (문헌 [Jpn J Dermatol 2010;120:815-39])을 사용하여 평가된다. 사전 명시되지 않은 효능 엔드포인트로는 시간 경과에 따라 GPPASI의 ≥50, ≥75 및 ≥90 퍼센트 개선을 달성하는 환자의 비율 및 기준선으로부터 낙설 중증도 (GPPASI 성분)의 변화 퍼센트가 포함되었다.

피부 병변의 사진 문서화를 기준선에서와 치료 후에 수행하였다. 생화학적, 세포성 및 약물 유전체학적 바이오 마커를 피부와 전혈에서 평가하였다 (바이오 마커 방법론에 대해서는 하기 참조). 피부 생검을 기준선 및 1 주차에 수행하였다 (추가의 임의의 생검을 2 주차에 수행하였음).

전신성 농포 건선 의사 글로벌 평가 (GPPGA)

GPPGA는 환자의 피부 증세에 대한 임상 평가에 의존한다. 이것은 전신성 농포 건선 환자의 평가에 적합화된 변형 PGA인 건선 병변의 의사 평가이다. (문헌 [J Dermatolog Treat 2015;26(1):23-31]). 조사자 (또는 자격을 갖춘 현장 직원)는 모든 건선 병변의 홍반, 농포 및 낙설에 대해 0~4점으로 점수를 매긴다. 각 성분에 대해 개별적으로 등급을 매기고, 평균을 계산하고, 이러한 복합 점수로부터 최종 GPPGA를 결정한다. 보다 낮은 점수는 보다 낮은 중증도를 나타내며, 0은 깨끗하고 1은 거의 깨끗하다. 0 또는 1의 점수를 받기 위해, 환자는 피부 증세 요구 사항에 추가하여 열이 없어야 한다.

전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI)

GPPASI는 전신성 농포 건선 환자에 대한 건선 환자의 건선 병변의 중증도와 면적에 대한 확립된 측정인 PASI의 적응 (adaptation)이다. (문헌 [Dermatologica 1978;157(4):238-44]). 유사한 적응을 손발바닥 건선에 대해 사용하였다. (문헌 [J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23(4):415-9]J). GPPASI에서, 경화 성분을 농포 성분으로 대체하였다. 이것은 환자의 전반적인 전신성 농포 건선 질병 상태에 대한 수치 점수를 0 내지 72의 범위로 제공하는 도구이다. 이것은 영향을 받는 피부의 표면적의 퍼센트 (신체 부위 면적 점수)와 4개의 신체 부위 (머리, 상지, 몸통 및 하지)에 걸친 홍반, 농포 및 낙설 (표피 탈락)의 중증도 (0 [가장 덜 심각함] 내지 4 [가장 심각함] 범위의 5점 척도에 따라 점수 매김 (표 5 참조))의 선형 조합이다.

[표 5]

전신성 농포 건선 면적 및 중증도 지수

면역원성 평가

항-약물 항체 평가를 위한 모든 환자의 혈장 샘플을 투여 전과 투여 후 7, 14, 21, 28, 84 및 140일에 채취하였다. 산 해리를 갖는 검증된 Meso Scale Discovery® (MSD) 약물 브리징 전기 화학 발광 (electrochemiluminescent: ECL) 방법 (QPS, LLC, Newark, DE, USA)을 사용하여 샘플을 본 발명의 항-IL-36R 항체에 대해 분석하였다. 차단된 MSD 스트렙타비딘 플레이트에서 전달 및 인큐베이션하기 전에, 항-약물 항체 혈장 샘플 및 대조군을 비오틴 라벨링된 약물 및 설포 태그 라벨링된 약물을 포함하는 1.5 M Tris 염기 및 마스터 믹스에 의한 중화 전에 0.3 M 아세트산 중에 먼저 희석하였다. 트리프로필아민 함유 판독 완충액의 존재하에, 설포 태그는 MSD Sector Imager 600s를 사용하여 전압이 적용될 때 촉발되는 ECL 신호를 생성한다. 생성된 화학 발광은 혈장 샘플에 존재하는 항-약물 항체의 양에 비례하는 상대적 광 단위로 측정된다. 본 발명의 항-IL-36R 항체의 면역원성은 3 단계 접근법을 사용하여 평가되었다.

모든 항-약물 항체 샘플을 항-약물 항체 스크리닝 분석으로 먼저 분석하였다. 스크리닝 분석에서의 반응이 스크리닝 플레이트 특이적 컷 포인트 보다 크거나 같은 경우 또는 확증적 분석 (확증적 컷 포인트를 초과하여 본 발명의 항-IL-36R 항체를 과량 첨가함으로써 억제된 ECL 반응)에서 양성으로 확인된 경우, 샘플은 본 발명 항체의 항-IL-36R 항체에 대해 양성으로 간주되었다. 본 발명의 항-IL-36R 항체에 대해 양성으로 확인된 샘플을 적정 분석으로 추가로 특성화하였다. 역가는 샘플의 2배 연속 희석 분석에 의해 결정되었다. 보고된 역가는 플레이트 특이적 적정 컷 포인트 보다 크거나 같은 평균 ECL 값을 생성한 가장 높은 희석이었다.

상기 항-약물 항체 분석 검증에 의하면, GPP 혈장에서 스크리닝 분석의 민감도는 본 발명의 토끼 다클론 항체 양성 대조군의 항-IL-36R 항체를 사용하여 2.5 ng/mL인 것으로 입증되었다. 또한, 100 및 250 ng/mL 수준의 양성 대조군은 본 발명의 항-IL-36R 항체의 적어도 2000 μg/mL의 존재하에 검출되었다. 어떠한 ADA 샘플도 본 발명의 항-IL-36R 항체 수준이 2000 μg/mL를 초과하지 않았다. 분석 성능 데이터에 의하면, 상기 방법은 본 연구에서 환자의 혈장 샘플에서 본 발명의 항-IL-36R 항체의 스크리닝, 확인 및 역가 결정에 신뢰할 수 있는 것으로 나타났다.

바이오 마커 평가

현지 실험실에서 표준 방법론을 사용하여 CRP 수준 (높은 민감도 없음) 및 절대 호중구 수의 평가를 수행하였다. 평가를 위한 샘플을 치료 개시 전과 7, 14 및 28일에 기준선에서 수집하였다.

약물 유전체학 바이오 마커 평가

Illumina Hi-Seq 3000 (Illumina Inc., San Diego, CA)을 사용하여 모든 환자로부터의 병변 및 비병변 피부 생검 샘플 및 전혈 유래의 RNA에 대한 글로벌 전사체 전체 서열 분석을 수행하였다. edgeR 패키지를 사용하여 데이터를 TMM에 의해 정규화하고; limma 패키지 (Bioconductor, US)를 사용하여 log 2 배수 변화 및 상응하는 FDR 조정된 p 값을 분석하였다.(문헌 [Genome Biol 2010;11(3):R25; Nucleic Acids Res 2015;43(7):e47]). 간단히 말하자면, 데이터를 붐 변환 (voom-transform)하고, 환자 당 쌍을 이루는 측정값들 사이의 상관 관계를 중복 상관 관계 함수에 의해 추정하였다. lmFit-함수를 사용하여 선형 모델을 피팅하고, 조절된 t-통계를 병변 대 비병변 및 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 치료 전 대 후에 대해 계산하였다. (문헌 [Nucleic Acids Res 2015;43(15):e97; Genome Biol 2014;15(2):R29]). <0.05의 조정된 P 값은 유의한 것으로 간주되었다.

통계 분석

본 시험은 작은 표본 크기 및 비교군의 부재로 인해 통계적 가설을 테스트하지 않았다. 엔드포인트는 전체적으로 기재되며, 기술 통계 방법으로 평가된다. 안전성 분석은 모든 치료 환자를 포함하였으며 (전체 분석 세트; full analysis set: FAS); GPPASI 또는 GPPGA에 대해 이용 가능한 기준선 및 적어도 하나의 기준선 후 측정값을 갖는 환자에 대해 효능 분석을 수행하였고; 적어도 하나의 바이오 마커 매트릭스에 대해 적어도 하나의 관찰을 제공한 모든 치료 환자에 대해 바이오 마커 분석을 수행하였다. 구제 약물의 사용 후에 이원 효능 엔드포인트에 대해 무응답 대체를 사용하였으며; 연속 엔드포인트의 경우, 구제 약물의 사용 전에 수집된 관찰만을 요약하였다. 1명의 환자는 연구 중에 구제 치료를 받았으므로, 이러한 사용 이후 (4주 이후) 데이터는 기재된 바와 같이 처리된다.

결과

환자

스크리닝된 16명의 환자 중에서, 5개의 연구 부위에서 중등도 내지 중증 급성 발적을 경험한 7명의 환자 (22세와 58세 사이의 남성 3명과 여성 4명)는 2월과 8월 사이에 10 mg/kg의 본 발명의 항-IL-36R 항체를 단일 IV 용량으로 투여 받았다. 기준선 인구 통계 데이터 및 질병 특징은 표 3에 보고되어 있다. 2명의 환자는 전신성 농포 건선을 유발하는 것으로 공지된 동형 접합 기능 상실 IL36RN 돌연변이 (rs387906914/p.Leu27Pro)를 보유하였으며, 1명의 환자는 동형 접합 IL36RN 돌연변이 (rs148755083) 및 이형 접합 CARD14 돌연변이 (rs117360605/p.Arg275His)를 비롯한 잠재적 전신성 농포 건선 유발 돌연변이를 보유하였다. 모든 환자의 초기 진단 후 평균 (SD) 시간은 16.4 (16.8) 년이었다. 모든 환자는 3의 GPPGA 및 2~4 (중간 내지 매우 높은 밀도)의 농포 하위 점수를 특징으로 하는 중등도의 발적을 나타냈다. 현재 발적의 발병과 본 발명의 항-IL-36R 항체 주입 사이의 평균 (SD) 시간 간격은 5.3 (7.4)일 (범위: 0~18일)이었다. 모든 환자는 전신성 농포 건선에 대한 이전 전신 치료를 이미 받았으나, 본 발명의 항-IL-36R 항체를 투여 받기 전에 중단되었으며; 사이클로스포린은 본 발명의 항-IL-36R 항체 투여 30일 전에 중단되었다. 모든 환자는 20주까지 시험을 완료하였지만, 2개의 프로토콜 위반이 있었다. 한 환자 (환자 8201002)는 전신성 농포 건선의 공지된 이전 병력을 갖는 것에 대한 포함 기준을 충족하지 못하였지만 다른 포함 기준을 충족하였으며, 두 번째 환자 (환자 6001004)는 4 주차에 "통증"의 치료를 위해 메토트렉세이트를 투여 받았다. 두 환자를 모두 FAS에 포함하였지만, 환자 6001004에 대해서는 4주까지의 효능 데이터만을 포함하였다.

안전성

20주 전체에 걸쳐, 4명의 환자 (57.1%)는 약물 관련 유해 사례를 갖는 것으로 간주되었으며 (표 6); 모두를 경증 또는 중등도로서 등급을 매겼다. 어떠한 중증 또는 중대한 이상 사례도 보고되지 않았다. 실험실 파라미터는 대부분의 환자에서 정상이었고, 2명의 환자 (28.6%)는 낮은 헤모글로빈을 나타냈으며; 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 치료 후, 2명의 환자 (14.3%)는 호산구 증가를 나타냈고, 1명의 환자는 크레아틴 키나아제 증가를 나타냈고, 2명의 환자는 트리글리세라이드 증가를 나타냈고, 1명의 환자는 낮은 포도당을 나타냈다. 3명의 환자 (42.9%)는 2주차에 양성 항-약물 항체를 가졌으며, 2명의 환자에 대해 12주차에 최대 역가로 20주까지 지속되었고; 어떠한 기존의 항-약물 항체도 검출되지 않았다.

[표 6]

20주까지의 유해 사례 ^*

효능

임상 엔드포인트

0 또는 1의 GPPGA 점수는 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 용량 이후 빠르면 1 주차에 5명의 환자 (71.4%)에서, 4주까지 모든 환자에서 달성되었다 (도 1a).

GPPASI의 주요 개선은 2 주차에 기준선으로부터 73.2% (16.2)의 평균 (SD) 변화 퍼센트로 매우 빨리 모든 환자에서 관찰되었으며 (도 1b); 4 주차까지, 이것은 79.8%까지 추가로 감소하였고, 20주까지 유지되었다 (83.6%). 치료 후 48 시간 이내에, 농포는 3명의 환자 (42.9%)에서 완전히 제거되었으며; 농포는 1주까지 5명의 환자 (71.4%)에서, 2주까지 6명의 환자 (85.7%)에서 제거되었다 (도 1c). 환자 중 중 적어도 85.7%는 1 주차까지 GPPASI 50을 달성하였고, 환자 중 71.4%는 4 주차까지 GPPASI 75를 달성하였고, 환자 중 57.1%는 12 주차까지 GPPASI 90을 달성하였다 (도 2). 평균 GPPASI 홍반 하위 점수는 1, 2 및 4 주차에 각각 기준선으로부터 27.8%, 48.3% 및 53.5%까지 감소하였다. 유사하게, 평균 GPPASI 낙설 하위 점수는 1, 2 및 4 주차에 각각 기준선으로부터 38.1%, 49.6% 및 57.1%까지 감소하였다 (도 3).

환자 보고 결과

2 주차까지 기준선으로부터 FACIT-F의 평균 (SD) 개선은 12.3 (10.1)이었으며, 4 주차까지 유지되었다 (도 4). 통증-VAS의 경우, 2 주차까지 기준선으로부터의 평균 (SD) 변화는 -45.9 (32.3)이었으며, 4 주차까지 유지되었다 (도 5). 유사하게, 2 주차에 -5.14 (3.18)의 기준선으로부터 PSS의 평균 (SD) 변화가 있었으며, 이는 또한 4 주차까지 유지되었다 (도 6).

바이오 마커 분석

정규화에 근접하는 CRP의 급격한 감소는 2 주차까지 -64.2 (55.1) mg/dl의 기준선으로부터 CRP의 평균 (SD) 변화로 관찰되었으며, 이는 4 주차까지 유지되었다 (도 7). 절대 호중구 수는 2 주차까지 급격히 감소하였으며, 4 주차까지 유지되었다 (도 8).

병변 및 비병변 피부 생검 샘플의 글로벌 전사체 분석은 병변 및 비병변 피부 생검 사이의 기준선에서 3276개의 유전자가 차등 발현 (1885개 증가; 1391개 감소)되는것으로 나타났다 (조정된 P≤0.05, 배수 변화 ≥2). 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 치료의 7일 후에, 병변 피부에서의 1444개의 유전자의 발현은 강하게 증가 또는 하향 조절되어 거의 비병변 피부 수준에 도달하였으며; 차등 발현된 유전자는 선천성 (예를 들어, IL6, TNF 및 CXCL1) 및 Th1/Th17 매개성 염증 (예를 들어, IL1B, IL12B 및 IL23A) 및 각질 세포 활성화의 전염증 과정 (예를 들어, IL17C 및 IL24)과 관련이 있었다 (표 7).

[표 7]

병변 대 비병변 피부 및 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 치료 전 및 후에서의 유전자 발현 프로파일

모든 환자에서, IL-36α, IL-36γ 및 IL-8은 병변 피부 생검에서 강하게 증가하였으며; 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 치료의 7일 후, IL-36α 및 IL-36γ의 발현은 4명의 환자에서 강하게 감소한 반면, IL-8은 3명의 환자에서 강하게 감소하였다 (배수 변화 ≥2). 전혈로부터의 RNA 발현은 7, 14 및 28일 (각각 364, 476 및 568개의 유전자) 후에 차등 발현된 유전자 (조정된 P≤0.05, 배수 변화 ≥2)를 검출하였다. IL1B, CD177, S100A8/9, S100A12, MMP9 및 MMP25와 같은 호중구 활성화에 관여하는 전염증 매개체의 유전자는 가장 강하게 하향 조절되는 것들 중 하나이었다 (표 8).

[표 8]

본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 전혈 치료 전 및 후에서의 유전자 발현 프로파일

논의

본 발명의 항-IL-36R 항체인 항-인터루킨-36R 사람 단클론 항체의 안전성과 효능을 조사하는 이러한 최초 사람 질병 연구는 심각한 질병 부담, 충족되지 않은 필요성, 및 이러한 증후군에서 피부 및 전신 염증에 대한 인터루킨-36 조절 이상의 기여에 대한 강력한 증거로 인해 전신성 농포 건선 환자를 연구하였다. 실제로, IL36RN 돌연변이로 인한 인터루킨-36Ra의 부재 또는 손상은 전신성 농포 건선을 유발하지만, 이러한 돌연변이의 유병률은 상이한 코호트에 따라 상이하고, 5% 내지 70% 범위이고, 인터루킨-36 수용체 길항제의 결핍 (Deficiency of Interleukin-36 Receptor Antagonist: DITRA)으로 불리는 새로운 자가 염증 증후군의 확인으로 이어진다. 전신성 농포 건선에서 인터루킨-36R 억제 전략의 관련성은 DITRA의 유전적으로 조작된 마우스 모델에 의해 그리고 인터루킨-36의 염증 효과를 억제하는 본 발명의 항-IL-36R 항체의 생산을 가능하게 한 사람 인터루킨-36R의 구조와 기능에 대한 지식 진보에 의해 강화되었다. 이러한 개념 증명 연구의 결과는 전신 염증 및 효능의 급격한 해결을 입증하는데, 7명의 환자 중 5명은 본 발명의 항-IL-36R 항체 주입의 1 주일 후 깨끗하거나 거의 깨끗하였으며, 모든 환자는 4 주차까지 이러한 상태를 달성한다.이러한 초기 시점에서의 효능 평가는 약물 개입 (이러한 단일 아암 연구에서)을, 일반적으로 수주 내지 수개월에 걸쳐 발생하는 전신성 농포 건선 발적의 자발적인 자가 완화 (self-remitting)의 과정 - 효능 엔드포인트가 나중에 작동하도록 맞춰진 전신성 농포 건선에서 많은 치료 연구의 영향을 제한하는 질병 특성 - 의 결과로 잘못 보지 않도록 특별히 설계되었다. (문헌 [Br J Dermatol 1968;80:771-93]). 마찬가지로, 종양 괴사 인자, 인터루킨-17 및 인터루킨-23의 억제제와 같은 광범위한 표적화 생물 제제에 의한 성공적인 치료를 옹호하는 것도 신중하게 고려되어야 한다. (문헌 [J Dermatol 2016;43:1011-7; Arch Dermatol 2012;148:1423-5], [Ann Intern Med 2010;153:66-7]). 피부 및 전신 성분 모두의 이러한 초기의 현저한 반응 패턴은 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 용량에 의한 인터루킨-36R 억제가 전신성 농포 건선에서 염증 캐스케이드의 급격하고 지속적인 셧다운을 초래한다는 것을 시사한다. 이러한 초기 반응은 또한 환자 보고 결과 (FACIT-F, 통증-VAS 및 PSS)의 급속한 개선에 반영되었다. 또 다른 주요 관찰은 IL36RN 돌연변이의 존재 및 부재 환자 모두에서 관찰된 유사한 효능이며, 이는 인터루킨-36 사이토카인이 상이한 유전적 배경을 갖는 농포 건선 서브 타입 전체에 걸쳐서 뿐만 아니라 잠재적으로 심상성 건선 병변에서도 피부 염증에 관여한다는 최근 가설을 뒷받침한다. 임상 엔드포인트의 급속한 개선은 7일 이내에 거의 정상 피부 수준으로의 병변 피부의 유전자 발현 프로파일의 급격한 개선에 의해 반영되었으며, 이는 이러한 질병에서 인터루킨-36 경로의 중심 역할의 기저를 이룬다. 28일까지 전혈에서의 차등 발현된 유전자는 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 용량의 오래 견디고 오래 지속되는 임상 효과를 뒷받침한다.

내약성과 관련하여, 어떠한 명확한 치료 유발 (treatment-emergent) 안전성 신호도 확인되지 않았으며, 124명의 건강한 지원자의 이전 안전 데이터 (미공개 데이터)에 추가되고, IL36R 녹아웃 돌연변이에 의한 개체의 최근 특성화와 일치하고, 인터루킨-36R의 완전한 부재를 초래하지만 중복 감염의 위험 증가나 선천적 면역 반응 및 적응 면역 반응에 대한 중요한 영향의 어떠한 증거도 없다. (문헌 [Sci Transl Med 2017;9]).

시험에서 적은 수의 환자를 고려해 볼 때, 면역원성과 안전성 또는 효능의 변화 사이의 어떠한 명확한 연관성도 발견되지 않았다.

희귀 질환의 개념 증명 연구 (단기간의 소규모 개방 라벨 연구)와 관련된 한계를 고려하여, 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 용량에 의한 인터루킨-36R 억제의 이러한 결과는 전신성 농포 건선의 치료에 대한 유망한 관점을 제공한다. 이러한 결과를 확인하기 위한 대규모 무작위 대조 시험이 진행 중이다. 본 연구의 결과는 또한 인터루킨-36 경로의 억제가 IL36RN 돌연변이 환자를 넘어 농포 건선에서도 유익할 수 있다는 가설에 대한 추가 지원을 제공한다.

결론적으로, 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 투여에 따른 인터루킨-36 경로의 억제는 급성 전신성 농포 건선 환자에서 어떠한 유해한 안정성 신호도 없이 임상 증상의 급격하고 지속적인 관해를 초래하였다.

실시예 2: 중등도 내지 중증 강도의 급성 발적을 나타내는 전신성 농포 건선 (GPP) 환자에서 본 발명의 항-IL-36R 항체의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, II상 연구

급성 GPP의 제어, 증상의 완전한 해결 및 발적의 재발 방지를 위한 현재 치료 옵션은 제한적이며 지속적인 효능을 제공하지 않는다. 레티노이드, 사이클로스포린 또는 메토트렉세이트의 조합이 만성 GPP의 악화를 제어하기 위한 주요 옵션으로서 권장되었지만, 미국과 EU에서 GPP에 대해 승인된 치료법은 현재 없다. 그러나, 이러한 치료법의 장기 사용은 부작용 및 금기 사항 (레티노이드: 최기형성, 탈모; 사이클로스포린: 과도한 모발 성장, 신장 독성; MTX: 간 독성)으로 인해 제한적이다. 탈모, 과도한 모발 성장 및 최기형성과 같은 부작용은 특히 여성에서 이러한 치료법의 사용을 제한한다. 생물 제제 (대부분 TNF 억제제, 때때로 IL-1 또는 IL-17 억제제)는 소규모의 공개된 사례 시리즈를 기반으로 보다 심각하거나 광범위하거나 치료 내성이 있는 GPP 환자를 치료하는데 점점 더 많이 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약물은 또한 효능의 한계 (불완전하고 지연된 반응이 빈번함) 및 안전성 (감염 및 주입 반응의 위험)과 관련되어 있다.

상기에서 기재된 제한들에 근거하여, 현재의 치료 옵션은 평생 치료에 적합하지 않으며, 대부분의 환자에서 지속적인 반응을 제공하지 않는다. 따라서, GPP의 높은 충족되지 않은 요구를 다루기 위해, (i) 급성 GPP 발적을 나타내는 환자에 대한 급격한 작용 개시를 갖는 매우 효과적인 치료법을 개발하고; (ii) 발적의 발생을 또한 확실하게 감소시키고 광범위한 홍반 및 낙설과 같은 증상의 완전한 해결을 초래하고 평생 치료를 위해 안전하고 내약성이 있는 효과적인 치료법을 개발할 임상적 필요성이 존재한다. 또한, 현재 문헌을 검색하여도 중등도 내지 중증의 GPP 발적에 초점을 맞춘 어떠한 공개된 연구도 나오지 않았다. 따라서, 본 발명자들의 PoC 접근법과 후속 개발 계획은 GPP 치료 옵션에 대한 필요성을 추가로 다룬다.

IL36 신호 전달 경로와 GPP 사이의 강한 유전적 연결 및 IL-36을 우세한 사이토카인 구동 GPP로 확인하는 실험 데이터는, 사람화 항-IL36R 항체와 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의한 IL36R 신호 전달의 억제가 - 아나킨라에 의한 치료 후 멸균 다발성 골수염을 갖는 IL1R 길항제 결핍 환자에서 나타난 강력한 반응과 유사하게 - GPP 치료에 유익할 수 있다는 것을 시사한다. 또한, 동형 접합 IL36R KO 돌연변이를 갖는 개체의 최근 특성화는 정상적 면역 기능이 대략적으로 보존된다는 것을 나타냈으며, 이는 IL36 신호 전달 경로 억제가 숙주 방어를 손상시키지 않는다는 것을 시사한다.

이러한 근거에 기초하여, GPP 환자에서 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 용량의 개념 증명을 조사하기 위해 개방 라벨 단일 아암 연구 시험을 수행하였다. 전체 7명의 환자는 10 mg/kg의 본 발명의 항-IL-36R 항체의 단일 IV 투여로 치료를 받았다.

상기에서 기재된 바와 같이, IL36R 활성의 억제는 GPP 임상 피부 및 전신 증상의 급격하고 지속적인 개선을 초래한다. 연구된 환자에서, 본 발명의 항-IL-36R 항체는 내약성이 우수하였다. 시험 기간의 20주까지, 경증 또는 중등도 강도의 유해 사례만이 보고되었다. 또한, 어떠한 중증 또는 중대한 이상 사례도 보고되지 않았다.

이러한 결과에 기초하여, 이러한 후속 GPP 시험의 목적은 중등도 내지 중증 강도의 급성 발적을 나타내는 GPP 환자에서 위약과 비교하여 본 발명의 항-IL-36R 항체의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다.

미래의 과학적 문제점들을 해결할 수 있기 위해서, 환자들은 은행 업무 (banking)를 위해 자발적으로 생물 견본을 기증하도록 요청 받을 것이다. 환자가 동의하는 경우, 예를 들어, 치료로부터 혜택을 받거나 유해 사례 (adverse event: AE)를 경험할 가능성이 더 큰 환자를 식별하거나, 약물 효과에 대한 기계적 또는 유전적 이해를 얻어 환자와 치료를 더 잘 일치시키기 위해, 은행 샘플을 미래 바이오 마커 연구 및 약물 개발 프로젝트에 사용할 수 있다.

시험 목적 및 엔드포인트

주요 목적

중등도 내지 중증 강도의 급성 발적을 나타내는 전신성 농포 건선 (GPP) 환자에서 본 발명의 항-IL-36R 항체의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위함

임상 시험 프로토콜 개요

본 연구는 900 mg의 본 발명의 항-IL-36R 항체를 투여 받은 후 추가의 12주 동안 추적되는 중등도 내지 중증 강도의 급성 GPP 발적 환자에 대한 단일 용량의 위약 대조 연구일 것이다. 후속 개방 라벨 연장 시험의 포함/제외 기준을 충족하는 환자는 s.c. 투여에 의해 GPP에 대한 치료를 계속 받는 옵션을 받을 것이다. 시험 설계에 대한 추가의 세부 사항에 대해서는 도 9를 참조한다.

실시예 3: 급성 GPP 발적 환자의 치료

본 실시예에서, 항-IL36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)를 사용하여 급성 GPP 발적 환자를 치료한다. 처음에, 각 환자는 실시예 2에 열거된 하나 이상의 포함 기준을 갖는다. 본 발명의 항-IL36R 항체의 단일 900 mg 용량 i.v. (60 mg/mL의 주입 용액 중)를 각 환자에게 투여한다.

항-IL-36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)의 투여 후, 안전성 및 효능 평가는 다음을 나타낸다: 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 (a) 1 주차에 0 또는 1의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수; (b) 1 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수; (c) 4 주차에 75의 전신성 농포 건선에 대한 건선 면적 및 중증도 지수 (GPPASI); (d) 4 주차에 기준선으로부터 통증 시각 아날로그 척도 (VAS) 점수의 변화; (e) 4 주차에 기준선으로부터 건선 증상 척도 (PSS) 점수의 변화; (f) 4 주차에 기준선으로부터 만성 질환 치료의 기능 평가 (FACIT) 피로 점수의 변화; (g) 4 주차에 0 또는 1의 GPPGA; (h) 4 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수; (i) 1 및 4 주차에 50의 GPPASI; 또는 (j) 치료의 1 및 4 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화에 의해 정의될 때 임상 관해를 달성한다. 상기 투여에 대한 반응을 갖는 환자의 비율은 엔드포인트 (a)~(j) 중 하나 이상에 대해 위약 환자와 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높다.

실시예 4: GPP 환자에서 발적 재발의 방지

본 실시예에서, 본 발명의 항-IL36R 항체의 단일 900 mg 용량 i.v. (60 mg/mL의 주입 용액 중)를 사용하여 급성 GPP 발적 환자를 치료한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, i.v. 용량에 이어 항-IL36R 항체의 추가의 피하 용량을 투여하여 GPP 발적이 재발하는 것을 방지한다.

항-IL-36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)의 마지막 용량의 투여 후, 상기 환자 중 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0 또는 1의 GPPGA 점수로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약과 비교하여 항-IL-36R의 마지막 용량 후 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

항-IL-36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)의 마지막 용량의 투여 후, 상기 환자 중 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약과 비교하여 항-IL-36R의 마지막 용량 후 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

항-IL-36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)의 마지막 용량의 투여 후, 상기 환자 중 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있다. 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약과 비교하여 항-IL-36R의 마지막 용량 후 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

실시예 5: GPP 환자에서 GPP 증상의 완전한 해결의 달성

본 실시예에서, 본 발명의 항-IL36R 항체의 단일 900 mg 용량 i.v. (60 mg/mL의 주입 용액 중)를 사용하여 급성 GPP 발적 환자를 치료한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, i.v. 용량에 이어 항-IL36R 항체의 추가의 피하 용량을 투여하여 환자에서 GPP 증상의 완전한 해결을 달성한다.

항-IL-36R 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-IL-36R 항체)의 마지막 용량의 투여 후, 상기 환자 중 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%는 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0의 GPPGA 점수로 측정시 GPP 증상의 완전한 해결을 유지한다. 상기 개선 효과는 위약에 의해서 보다 본 발명의 항-IL-36R 항체에 의해 보다 높은 백분율로 유지된다. 상기 포유 동물 또는 환자 중 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%,68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%는 위약과 비교하여 항-IL-36R의 마지막 용량 후 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 개선 효과를 유지한다.

본 발명의 특정 양태들 및 실시 형태들에 대해 설명하였으나, 이들은 예로서만 제시되었을 뿐 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 실제로, 본 출원에서 기재된 신규한 방법들 및 시스템들은 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 다양한 다른 형태들로 구현될 수 있다. 첨부된 청구범위 및 이의 균등 범위는 본 발명의 범위 및 사상에 속하는 것과 같은 형태 또는 변형을 포함하도록 의도된다.

본 개시 내용에서 인용된 학술지 논문을 비롯한 모든 특허들 및/또는 간행물들은 본 출원에 참조로 명백히 포함된다.

<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> USE OF ANTI-IL-36R ANTIBODIES FOR TREATMENT OF GENERALIZED PUSTULAR PSORIASIS <130> 09-0683-WO-1 <160> 140 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Val Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln His His Arg Ser Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys 100 105 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Phe Asn Ile Arg Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Ala Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 4 Asp Val Leu Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Leu Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Ser Lys Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Asp Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 6 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 7 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 7 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Val Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Ile Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Val Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Ile Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 9 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Ala Thr Val Gly 1 5 10 15 Gly Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Arg Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Thr 35 40 45 His Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Met Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Asp Leu Lys 100 105 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Ser Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 11 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 11 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Met Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 12 <211> 125 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 12 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Leu Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Asn Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 13 <211> 124 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 13 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Phe Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Phe Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 14 <211> 118 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 14 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ile Ser Gln Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Arg Ile Asp Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 120 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 15 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 16 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Asp Phe Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 17 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 17 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ile Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 18 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 18 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 19 <211> 117 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 19 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile His Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Arg Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 20 <211> 124 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 20 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Lys Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 21 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 21 Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 22 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 23 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 24 Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln 1 5 10 15 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 25 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Lys Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 26 Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Phe His 1 5 10 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 27 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn Val Leu 1 5 10 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 28 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Arg Ala Val Ala 1 5 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 29 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 30 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 31 Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 32 Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 33 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 34 Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser 1 5 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 35 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 36 Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 37 Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 38 Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 39 His Gln His His Arg Ser Pro Val Thr 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 41 Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 42 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 43 Gln Gln Asp Ser Lys Phe Pro Trp Thr 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 44 His Gln Phe His Arg Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 45 Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 46 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 47 Gln Gln Leu Tyr Ser Gly Pro Tyr Thr 1 5 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 48 Gly Asn Thr Val Thr Ser Tyr Trp Met His 1 5 10 <210> 49 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 49 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Asn 1 5 10 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 50 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His 1 5 10 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 51 Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe Gly Val His 1 5 10 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 52 Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Glu Ile Asn 1 5 10 <210> 53 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 53 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 54 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 54 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Val His 1 5 10 <210> 55 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 55 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His 1 5 10 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 56 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp Tyr Ile His 1 5 10 <210> 57 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 57 Glu Ile Leu Pro Ser Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 58 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 58 Arg Val Asn Pro Ser Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 59 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 60 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 60 Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser 1 5 10 15 <210> 61 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 61 Val Ile Trp Thr Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile Ser 1 5 10 15 <210> 62 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 62 Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 63 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 63 Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys Ser 1 5 10 15 <210> 64 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 64 Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys Ser 1 5 10 15 <210> 65 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 65 Val Ile Trp Pro Val Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser 1 5 10 15 <210> 66 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 66 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Arg Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 67 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 67 Val Tyr Phe Gly Asn Pro Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 68 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 68 Thr Lys Asn Phe Tyr Ser Ser Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 69 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 69 Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 70 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 70 Gln Ile Tyr Tyr Ser Thr Leu Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 71 Gly Thr Gly Thr Gly Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 72 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 72 Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr 1 5 10 <210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 73 Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 74 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 74 Met Asp Trp Asp Asp Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 75 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 75 Ser Phe Pro Asp Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 76 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 77 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 78 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 79 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 80 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 81 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 82 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 83 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 83 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 84 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 85 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 86 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 87 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 88 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 89 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 90 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 92 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 94 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 95 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 96 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Asn Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 97 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 98 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 100 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 102 Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 103 Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser 1 5 <210> 104 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 104 Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser 1 5 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 105 Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser 1 5 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 106 Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 107 Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr Ala Val His 1 5 10 <210> 108 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 108 Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 109 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 109 Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 110 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 110 Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 111 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 111 Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 1 5 10 15 <210> 112 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 113 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 114 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 115 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 115 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Ile Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 116 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 116 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 117 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 118 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 118 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 119 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Gln Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 120 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 120 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 121 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser His Leu Ala Ser Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 122 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 123 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 123 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 124 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Val Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 125 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 126 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 127 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 128 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Asn Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 129 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Val Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 130 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 131 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 132 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 133 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 134 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Asn Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 135 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 136 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 137 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 138 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 139 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 140 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 140 Arg Thr Ser His Leu Ala Ser 1 5

Claims

환자에서 전신성 농포 건선 (generalized pustular psoriasis: GPP)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 방법.
치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 환자에서 중등도 내지 중증 GPP를 치료하는 방법.
환자에서 GPP의 급성기 발적 상승 (flare-up)의 징후 및 증상을 감소 또는 완화시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 방법.
GPP 발적의 중증도 및 지속 기간을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 방법.
급성 GPP와 관련된 피부 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 환자에게 투여하거나 투여한 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 하기를 포함하는, 방법:
I. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
II. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
III. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
IV. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
V. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
VI. a) 서열 번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열 번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열 번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열 번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열 번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열 번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 하기를 포함하는, 방법:
(i) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ii) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iii) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(iv) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(v) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vi) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(vii) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(viii) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(ix) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
(x) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 하기를 포함하는, 방법:
i. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iv. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
v. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vi. 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
vii. 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
viii. 서열 번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ix. 서열 번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 1회 이상의 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R이 환자 체중의 킬로그램 당 약 10 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 1회 이상의 정맥내 용량(들)의 각각이 상기 항-IL-36R 항체를 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 또는 900 mg 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 700 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 750 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 800 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 850 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 900 mg의 1회 정맥내 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 1, 2 또는 3회 정맥내 용량이 투여되는, 방법.
제19항에 있어서, 2 또는 3회 정맥내 용량이 4 내지 12주 간격으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 하기 효능 엔드포인트들 중 하나 이상을 초래하는, 방법:
(a) 1 주차에 0 또는 1의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (Generalized Pustular Psoriasis Global Assessment: GPPGA) 점수;
(b) 1 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수 (subscore);
(c) 4 주차에 75의 전신성 농포 건선에 대한 건선 영역 및 중증도 지수 (Psoriasis Area and Severity Index for Generalized Pustular Psoriasis: GPPASI);
(d) 4 주차에 기준선으로부터 통증 시각 아날로그 척도 (Pain Visual Analog Scale: VAS) 점수의 변화;
(e) 4 주차에 기준선으로부터 건선 증상 척도 (Psoriasis Symptom Scale: PSS) 점수의 변화;
(f) 4 주차에 기준선으로부터 만성 질환 치료의 기능 평가 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy: FACIT) 피로 점수의 변화;
(g) 4 주차에 0 또는 1의 GPPGA;
(h) 4 주차에 어떠한 가시적인 농포도 나타내지 않는 0의 GPPGA 농포 형성 하위 점수;
(i) 1 및 4 주차에 50의 GPPASI; 또는
(j) 1 및 4 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 (scaling) 중증도 하위 점수의 변화.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 GPP 발적의 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 예방학적 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 0의 전신성 농포 건선 글로벌 평가 (GPPGA) 점수를 달성하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)으로 치료된 환자에서 GPP 증상의 완전한 해결을 달성하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 항-IL-36R 항체를 상기 환자에게 1회 이상의 피하 용량으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 GPP 증상이 농포, 홍반 또는 낙설을 포함하고, 상기 완전한 해결이 0의 GPPGA 점수를 포함하는, 방법.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1회 이상의 피하 용량의 각각이 상기 항-IL-36R 항체를 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg 포함하는, 방법.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 1, 2, 3회 또는 그 이상의 피하 용량이 상기 환자에게 투여되고, 제1 피하 용량이 마지막 정맥내 용량 이후에 투여되는, 방법.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 피하 용량이, 마지막 정맥내 용량이 투여된 후 2 내지 8 주차, 4 내지 6 주차, 2 주차, 4 주차, 6 주차 또는 8 주차에 투여되고, 제2 피하 용량이, 상기 제1 피하 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 10 또는 12 주차에 투여되는, 방법.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%가 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 0 또는 1의 GPPGA 점수로 측정시 임상 관해로 남아 있는, 방법.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%가 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있는, 방법.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 중 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%가 상기 치료의 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 주차에 기준선으로부터 GPPASI 농포, 홍반 또는 낙설 중증도 하위 점수의 변화로 측정시 임상 관해로 남아 있는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 정맥내 용량(들)에 이어 상기 항-IL-36R 항체의 1회 이상의 피하 용량(들)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 GPP를 치료하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회 정맥내 용량(들)이 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 1회 정맥내 용량(들)이 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 2회 정맥내 용량이 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 3회 정맥내 용량이 상기 항-IL-36R 항체의 1 또는 2 또는 3회의 피하 용량(들)에 선행하는, 방법.
제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1회 이상의 정맥내 용량(들)의 각각이 상기 항-IL-36R 항체를 210 mg, 300 mg, 350 mg, 450 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 또는 900 mg 포함하고, 상기 1회 이상의 피하 용량(들)의 각각이 상기 항-IL-36R 항체를 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg 또는 600 mg 포함하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 정맥내 용량이 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 상기 피하 용량이 4, 6, 8, 10 또는 12주 간격으로 투여되고, 제1 피하 용량이, 마지막 정맥 용량이 투여된 후 2 내지 8 주차, 4 내지 6 주차, 2 주차, 4 주차, 6 주차 또는 8 주차에 투여되는, 방법.
하기 단계들을 포함하는, 환자에서 GPP를 치료하는 방법:
(a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하되, 여기서, 상기 생물학적 샘플이 병변 피부 또는 전혈을 포함하는 공급원으로부터 수득되는 단계;
(b) 하나 이상의 유전자의 유전자 발현 프로파일을 결정하는 단계;
(c) 상기 환자에게 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 항-IL-36R 항체를 투여하는 단계.
제37항에 있어서, 상기 하나 이상의 유전자가 병변 피부에서 IL12B, IL1B, IL6, CXCL1, IL23A, TNF, IL17C, IL24 또는 IL1B, 및 전혈에서 IL1B, S100A9, S100A12, S100A8, MMP25, MMP9 또는 CD177인, 방법.