JP2022515480A - 掌蹠膿疱症の処置のための抗ｉｌ－３６ｒ抗体 - Google Patents

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Abstract

本開示は、患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）の徴候及び症状の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による治療又は軽減に関する。

Description

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列リストを含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年１２月６日に作成され、０９－０６８６－ＷＯ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ．ｔｘｔと命名され、サイズが１４６，４７１バイトである。
発明の技術分野
本発明は、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）の処置のための方法及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＰＰＰを有する対象への抗インターロイキン－３６レセプター（抗ＩＬ－３６Ｒ）抗体の投与に関する。さらにより具体的には、本発明は、ＰＰＰを有する対象への抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与計画の投与に関する。
背景
掌蹠膿疱症は、掌蹠膿疱性乾癬（ＰＰＰ）としても公知であり、高いアンメットメディカルニーズを有する疾患である。ＰＰＰは、慢性疾患であり、膿疱性乾癬の一類型である（汎発性膿疱性乾癬、ＧＰＰと同様）。近年の証拠から、ＰＰＰは、尋常性乾癬についての主要な遺伝的決定因子であるＰＳＯＲＳ１が膿疱型の乾癬（ＰＰＰ及びＧＰＰ）患者において見出されていないため、慢性尋常性乾癬とは遺伝的に異なる実体であることが示唆されている。実験データ及びヒトの遺伝的データから、ＩＬ３６経路によりＰＰＰ及びＧＰＰの膿疱性乾癬疾患が進行することが示唆される。
ＰＰＰは、稀な疾患とみなすことができる。ＰＰＰは、手掌及び／又は足底に無菌膿疱が存在することを特徴とする。ＰＰＰにおける皮膚合併症の領域は限られているにもかかわらず、この疾患は、非常に衰弱性であり、仕事対する能力を含む生活の質に大きな影響を及ぼす。ＰＰＰの症状は、そう痒、灼熱感及び疼痛を含む。重度の場合、皮膚の苦痛により、歩行又は日常生活の他の活動が、不可能ではないにしても困難になる。ＰＰＰに利用可能な承認された処置は存在しておらず、有効な治療選択肢についての高い必要性をさらに強くしている。
遺伝的なヒトでの研究により、ＩＬ３６Ｒシグナル伝達とＰＰＰとの関連が確立されている。ＧＰＰについて報告されているＩＬ３６ＲＮにおける同じ低形質ミスセンス突然変異が、ＧＰＰと比較して程度は低いものの、ＰＰＰでも観察されている。
ＰＰＰとＩＬ３６経路との間の更なる遺伝的連鎖が近年開示されている。例えば、ＩＬ３６経路に関連する他の遺伝子、例えば、ＣＡＲＤ１４及びＡＰ１Ｓ３における突然変異は、ＰＰＰを含む全ての型の膿疱性乾癬の病因に関連している。ＣＡＲＤ１４は、皮膚におけるケラチノサイトに特異的かつ優勢に発現する。ＣＡＲＤ１４は、ＩＬ３６経路の下流で作用し、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の公知の活性化因子である。ＡＰ１Ｓ３のコード配列における突然変異（ｃ．１１Ｔ＞Ｇ及びｃ．９７Ｃ＞Ｔ）は、ＰＰＰを含む全ての型の膿疱性乾癬の病因に関連している。この遺伝子は、ＡＰ－１複合体のサブユニットをコードする。機能的には、これらの稀な突然変異の発生により、不安定なＡＰ－１複合体が生じ、Ｔｏｌｌ様レセプター３シグナル伝達の障害と、それに続く抗炎症メディエーターであるＩＦＮ－βの発現と関連付けることができる。
現在、ＰＰＰの処置に利用可能な標準治療は存在しない（すなわち、承認された治療法が存在しない）。ＰＰＰは、処置が困難であることが知られている。患者は、通常、レチノイド、ＰＵＶＡ、メトトレキサート、シクロスポリン及び局所コルチコステロイドを含む現在利用可能な全身処置選択肢での処置に行き着く。残念ながら、これらの選択肢は、通常、ＰＰＰの持続期間を短縮し、重症度を低下させるのに有効ではない。このため、ＰＰＰについての高いアンメットメディカルニーズが存在する。
発明の概要
本発明は、ＩＬ－３６Ｒに結合し、急性及び／又は慢性ＰＰＰならびに関連する徴候及び症状、例えば、ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）についての治療的又は予防的治療を提供する生物療法剤、特に、抗体を提供することにより、上記ニーズに対処する。
一態様では、本発明は、患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者における中程度～重度のＰＰＰを処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰに関連する慢性疾患状態（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰの急性期又は慢性期フレアアップの徴候及び症状（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を減少させ又は軽減する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の重症度を低下させ、持続期間を短縮する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の再発を予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する方法に関する。
別の態様では、本発明は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する方法に関する。ここで、ＰＰＰ症状は、膿疱、紅斑、クラスト又はスケーリングを含み、完全な消散は、０（クリア、例えば、ＰＰＰの徴候において、スケーリング又はクラスト又は膿疱が残っていない）又は１（ほとんどクリア、わずかなスケーリング及び／又は紅斑及び／又はわずかなクラスト；非常に少数の新たな（黄色）及び／又は古い（褐色）膿疱）のＰＰＰ ＰＧＡスコアを含む。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰを処置する方法であって、
（ａ）前記患者から生体サンプルを取得することであって、前記生体サンプルが、病変皮膚又は全血を含むソースから取得される取得をすることと、
（ｂ）１種以上の遺伝子の配列決定アッセイ又は発現分析を行うか又は行ったことと、
（ｃ）遺伝子配列決定アッセイ又は発現分析の結果に基づいて、有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することとを含む、方法に関する。この態様に関連する実施態様では、１種以上の遺伝子は、患者の病変皮膚又は全血液中のＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４、ＡＰ１Ｓ３、ＨＬＡ－Ｃ、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＲ２、ＩＧＨＡ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６ＲＮ、ＬＣＮ２、ＭＩＲ１５５ＨＧ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＶＮＮ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６ＲＮ、ＰＩ３、Ｓ１００Ａ１２及び／又はＶＮＮ３である。例えば、遺伝子の発現が、閾値レベルを上回るか又は下回っていれば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置を行い、そうでなければ行わない。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０、１１１又は１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、以下を含む。
Ｉ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＶ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
Ｖ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３９のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｘ．配列番号：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、静脈内投与は、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む。関連する実施態様では、皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。関連する実施態様では、静脈内投与をｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する別の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与は、初期用量及び後続用量を含む。関連する実施態様では、初期用量を静脈内又は皮下で投与する。関連する実施態様では、後続用量を皮下で投与する。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mg用量で投与される）３０００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mg用量で投与される）１５００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、ｑ４ｗ、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗにおいて、ＩＶ（静脈内）又はＳＣ（皮下）で投与される９００mg又は１２００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ＳＣで投与される３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される６００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される３００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで８週間及びその後ｑ８ｗで投与される３００mgである。
一実施態様では、本明細書に記載された投与計画のいずれかでの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与により、下記エンドポイント：
（ａ）１６週目での掌蹠膿疱症面積及び重症度指数５０（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）（例えば、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する）、
（ｂ）薬剤関連有害事象（ＡＥ）を有する患者数の減少（例えば、プラセボと比較して、ＡＥを有する患者数の減少を達成する）、
（ｃ）１６週目での０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア（例えば、１６週目に０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアを達成する）、
（ｄ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５（例えば、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する）、
（ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化（例えば、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからのポジティブ又は改善された％変化を達成する）、
（ｆ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化（例えば、プラセボと比較して、経時的に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアの改善された変化を達成する）、
（ｇ）１６週目及び他の全ての来院時に収集されたＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された、ベースラインと比較した臨床的改善（例えば、ベースラインと比較して、１６週目に改善された又はポジティブなＤＬＱＩを達成する）、
（ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０（例えば、経時的に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する）
（ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア（例えば、１６週目及び経時的に、改善されたＰＰＰ ＡＳＩを達成する）、
（ｊ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）により、０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功（例えば、経時的に０又は１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する）、
（ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５（例えば、経時的に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する）
（ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化（例えば、経時的に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからのポジティブ又は改善された％変化を達成する）
（ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）（例えば、プラセボと比較してより短い時間でＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する）、
（ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）（例えば、プラセボと比較してより長い時間でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失を達成する）
（ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化（例えば、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者において、１６週目に尋常性乾癬ＢＳＡの改善された又はポジティブな変化を達成する）、
（ｐ）グセルクマブより優れた有効性（例えば、経時的にグセルクマブより５％以上優れた有効性を達成する）又は
（ｑ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成において、プラセボに対する少なくとも約４０％の優位性（例えば、１６週目にプラセボに対するＰＰＰ ＡＳＩ５０の約４０％以上の改善を達成する）
のうちの１つ以上がもたらされる。
一実施態様では、本明細書に記載された投与計画のいずれかの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体をＰＰＰ又はその関連する徴候及び症状を患う対象に投与することにより、下記アウトカム：
（ａ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩの５０％減少（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する又は
（ｂ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、薬剤関連有害事象（ＡＥ）数の減少を経験する又は
（ｃ）対象が、１６週目に（ベースラインと比較した）自身の膿疱の重症度の改善を経験する又は
（ｄ）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体処置により、１６週目にグセルクマブより優れた有効性が示される又は
（ｅ）対象が、１６週目に０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する又は
（ｆ）対象が、１６週目にＰＰＰについての膿疱面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５を達成する又は
（ｇ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの改善を経験する又は
（ｈ）対象が、１６週目に疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの改善された変化を達成する又は
（ｉ）対象が、１６週目にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価されたベースラインからの臨床的改善を達成する又は
（ｊ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｋ）対象が、１６週目及び他の全ての来院時にＰＰＰ ＡＳＩスコアの低下を達成する又は
（ｌ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する
（ｍ）対象が、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する
（ｎ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化を経験する又は
（ｏ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでのより短い時間を経験する又は
（ｐ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を経験する
（ｑ）対象が、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた対象において、１６週目に尋常性乾癬が関与するＢＳＡの改善された変化を経験する又は
（ｒ）対象が、１２週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボに対する優位性を経験する又は
（ｓ）対象が、１６週目にベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化を達成する又は
（ｔ）対象が、１２週目にベースラインからの疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｕ）対象が、１２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＳＩ変化を達成する又は
（ｖ）対象が、５２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
（ｗ）対象が、経時的にもしくは１６週目に、ベースラインからの処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）発生の減少を達成する又は
（ｘ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱数のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｙ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱の重症度のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｚ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ａａ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ｂｂ）対象が、経時的にＰＰＱＬＩ（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、ＤＬＱＩ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、ＰＳＳ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）及びＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）の合計スコアのベースラインからのポジティブな変化を達成する又は
（ｃｃ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｄｄ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する又は
（ｅｅ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｆｆ）対象が、ベースラインと比較して、経時的にポジティブもしくは改善されたＰＰＳＩ変化を達成する又は
（ｇｇ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｈｈ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５までのより短い時間を達成する又は
（ｉｉ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０までのより短い時間を達成する又は
（ｊｊ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５の喪失までのより長い時間を達成する又は
（ｋｋ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を達成する又は
（ｌｌ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＡＳＩのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｍｍ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にｓＰＧＡのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｎｎ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＴＰＳＳのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｏｏ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にポジティブもしくは改善された薬物動態を達成する又は
（ｐｐ）対象が、処置がベースラインもしくはプラセボと比較して有効である指標として、経時的に、本明細書に開示された遺伝子についての改善された遺伝子発現変化を達成する又は
（ｑｑ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に短い時間で０もしくは１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する
のうちの１つ以上がもたらされる。
一実施態様では、本発明は、ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の再発を予防する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は両方の経路により、表１～表４に列記された投与計画のいずれかに従って投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
一実施態様では、本発明は、１６週目に０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は両方の経路により、表１～表４に列記された投与計画のいずれかに従って投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
一実施態様では、本発明は、１６週目に０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は両方の経路により、表１～表４に列記された投与計画のいずれかに従って投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、（本明細書に開示された）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、本発明の態様のいずれか１つに従って対象に投与するために、（２０１９年３月８日に出願された同時係属中のＵＳ仮出願第６２／８１５，４０５号（同出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているような）安定な医薬製剤で存在する。
一実施態様では、本明細書に記載された態様のいずれかに記載の処置方法は、治療上有効量の、約２０mg/mL～約１５０mg/mLの（本明細書に開示された）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体と、約２０mM～約８０mMの薬学的に許容し得るバッファー（例えば、アセタートバッファー）と、約１００mM～約２５０mMの薬学的に許容し得る等張化剤（例えば、スクロース）と、約０mM～約８０mMの薬学的に許容し得る安定化剤（例えば、アルギニン）又はその薬学的に許容し得る塩と、約０～約１５０mMの薬学的に許容し得る塩（例えば、塩化ナトリウム）と、約０g/L～約１．５g/Lの量での薬学的に許容し得る界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）とを含む安定な医薬製剤を対象に投与することを含み、ここで、対象における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を治療し、予防し又は改善し、ここで、対象における中程度～重度のＰＰＰを処置し、ここで、対象におけるＰＰＰの急性期フレアアップ（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の徴候及び症状を減少させ又は緩和し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの重症度を低下させ、持続期間を短縮し、ここで、対象における急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの再発を減少させ又は予防し、ここで、対象における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成し、ここで、対象におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成し又はここで、上記列記されたエンドポイントのいずれかを達成する。関連する実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連する実施態様では、水性医薬製剤のｐＨは、約５～約７である。関連する実施態様では、医薬製剤は、対象への静脈内投与のためのものである。関連する実施態様では、医薬製剤は、対象への皮下又は静脈内投与のためのものである。関連する実施態様では、静脈内投与のための医薬製剤は、約６０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、皮下又は静脈内投与のための医薬製剤は、約１５０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、静脈内投与のための医薬製剤は、約２０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。
本発明の更なる特徴及び利点は、以下の説明において説明され、一部はこの説明から明らかであるであろうし又は主題の技術の実施により学習することができる。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明の更なる説明を提供することが意図されると理解されたい。
添付の図面は、本発明の更なる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み入れられ、その一部を構成し、主題技術の態様を例示し、説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
図１は、実施例１における研究設計を示す。 図２は、実施例２における研究設計を示す。 図３は、実施例１に記載された研究配置を示す。図中の表記は以下のとおりである。＊Ｘ回目の来院時（１２週時）に投与された最後の処置。†処置終了から１３回目の来院（治験終了）まで。 図４は、患者（ｎ＝２３）についての遺伝子発現レベルをベースライン時での中央値を上回る／下回るＰＰＰ ＡＳＩと比較する病変バイオマーカー分析を示す。 図５は、１６週目でのベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ ％変化対スクリーニング時でのベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ ％変化の散布図を示す。 図６は、Ａ）ＰＰＰ ＡＳＩスコアがスクリーニング時からベースライン時に改善した（スクリーニング時≧１．２×ベースライン時）患者及びＢ）ＰＰＰ ＡＳＩスコアがスクリーニング時からベースライン時に改善しなかった（スクリーニング時＜１．２×ベースライン時）患者における、ＰＰＰ ＡＳＩスコアのベースライン時からの経時的な平均％変化を示す。 図６は、Ａ）ＰＰＰ ＡＳＩスコアがスクリーニング時からベースライン時に改善した（スクリーニング時≧１．２×ベースライン時）患者及びＢ）ＰＰＰ ＡＳＩスコアがスクリーニング時からベースライン時に改善しなかった（スクリーニング時＜１．２×ベースライン時）患者における、ＰＰＰ ＡＳＩスコアのベースライン時からの経時的な平均％変化を示す。 図７は、全体集団、並びにベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩスコア≦中央値の群及びベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩスコア＞中央値の群における１６週目での平均ＰＰＰ ＡＳＩスコアを示す。 図８は、ベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩスコア＞中央値（１６．７）の患者におけるＡ）ＰＰＰ ＡＳＩ及びＢ）膿疱の重症度（ＰＰＰ ＡＳＩスコアのパート）のベースラインからの経時的な平均％変化を示す。 図８は、ベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩスコア＞中央値（１６．７）の患者におけるＡ）ＰＰＰ ＡＳＩ及びＢ）膿疱の重症度（ＰＰＰ ＡＳＩスコアのパート）のベースラインからの経時的な平均％変化を示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図９は、遺伝子：Ｃ１５ｏｒｆ４８（図９Ａ）、ＣＣＬ２０（図９Ｂ）、ＣＸＣＲ２（図９Ｃ）、ＩＧＨＡ１（図９Ｄ）、ＩＬ１７Ａ（図９Ｅ）、ＩＬ１７Ｆ（図９Ｆ）、ＩＬ３６Ａ（図９Ｇ）、ＩＬ３６Ｂ（図９Ｈ）、ＩＬ３６ＲＮ（図９Ｉ）、ＬＣＮ２（図９Ｊ）、ＭＩＲ１５５ＨＧ（図９Ｋ）、Ｓ１００Ａ１２（図９Ｌ）、Ｓ１００Ａ７（図９Ｍ）、Ｓ１００ＡＢ（図９Ｎ）、ＶＮＮ１（図９Ｏ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ最悪影響領域（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１０は、遺伝子：ＣＸＣＲ２（図１０Ａ）、ＩＬ３６Ｇ（図１０Ｂ）、ＩＬ３６ＲＮ（図１０Ｃ）、ＰＩ３（図１０Ｄ）、Ｓ１００Ａ１２（図１０Ｅ）、ＶＮＮ３（図１０Ｆ）について、ベースライン時でのベースラインＰＰＰ ＡＳＩ（≦中央値、＞中央値）からの、遺伝子ごとのｍＲＮＡ 倍変化のボックスプロットを示す。 図１１は、実施例６における研究設計を示す。ＬＤ１＝３０００mgの総負荷用量（２～６回目の来院時、すなわち、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mgの負荷用量）；ＬＤ２＝１５００mgの総負荷用量（２～６回目の来院時、すなわち、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mgの負荷用量）。
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が説明される。ただし、主題技術は、これらの特定の詳細の幾つかがなくても実施することができることは、当業者に明らかであろう。他の例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の構造及び技術を詳細には示していない。
したがって、本発明は、ＰＰＰ並びにその徴候及び症状の治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントにより、ほ乳類における中程度～重度のＰＰＰ、急性ＰＰＰ（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）、慢性ＰＰＰ及び／又はＰＰＰフレアを治療しかつ／又は予防するための組成物及び方法に関する。この組成物及び方法は、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントをほ乳類に投与することを含み、ここで、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を本明細書に開示された投与計画に基づいて投与する。実施態様において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下及び／又は静脈内に投与される１つ以上の初期用量で投与し、続けて、皮下及び／又は静脈内に投与される１つ以上の後続用量で投与する。
この理論に拘束されることを望まないが、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト抗ＩＬ－３６Ｒに結合し、これにより、ＩＬ－３６アゴニストの結合を妨害し、そうすることで、ＩＬ－３６Ｒから炎症性メディエーターへのシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断すると考えられる。本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体は、ＵＳ特許第９，０２３，９９５号又はＷＯ第２０１３／０７４５６９号に開示されており、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
現在、ＰＰＰの処置のために特に承認された薬剤は存在せず、処置するのが困難であることは有名である。患者は、通常、レチノイド、ＰＵＶＡ、メトトレキサート、シクロスポリン及び局所コルチコステロイドを含む現在利用可能な全身処置選択肢により処置される。残念ながら、現在の処置選択肢は、ＰＰＰの持続期間を短縮し、重症度を低下させるのに有効ではない。このため、ＰＰＰについての高いアンメットメディカルニーズが存在する。
上記された限界に基づいて、現在の治療選択肢は、生涯にわたる処置には適しておらず、ほとんどの患者において持続的な応答を提供しない。したがって、フレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の発生を確実に予防し、生涯にわたる処置に安全かつ耐え得る、（ｉ）ＰＰＰを有する患者に迅速な作用発現を有する非常に有効な処置を開発し、（ｉｉ）慢性ＰＰＰの有効な処置を開発する高いニーズが存在する。
遺伝的及び機能的連鎖研究により、ＩＬ３６経路とＰＰＰとの連鎖が実証されている。
ＩＬ３６Ｒは、皮膚及び腸における炎症反応に関与する細胞表面レセプターである。ＩＬ３６Ｒは、ＩＬ１Ｒファミリーの新規メンバーであり、ＩＬ１Ｒアクセサリータンパク質とヘテロ二量体複合体を形成する。刺激性リガンド（ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ）及び阻害性リガンド（ＩＬ３６Ｒａ）とのヘテロ二量体ＩＬ３６Ｒ系は、ＩＬ１／ＩＬ１Ｒファミリーの他のメンバー、例えば、ＩＬ１、ＩＬ１８及びＩＬ３３（Ｒ１７－３６０２）と多くの構造的及び機能的類似性を共有している。全てのＩＬ１ファミリーメンバー（ＩＬ１α、ＩＬ１β、ＩＬ１８、ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ及びＩＬ３８）は、リガンド結合時に共通のＩＬ１ＲａｃＰサブユニットをリクルートし、レセプター陽性細胞タイプにおいてＮＦｋＢ及びＭＡＰキナーゼ経路を活性化する、固有の同族レセプタータンパク質を介してシグナル伝達する。ヒト皮膚組織では、ＩＬ３６Ｒは、ケラチノサイト、皮膚線維芽細胞及び浸潤骨髄細胞において発現している。皮膚組織におけるＩＬ３６Ｒの活性化は、炎症性メディエーター（例えば、ＣＣＬ２０、ＭＩＰ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＩＬ２３、ＴＧＦ－β）の産生を促し、組織リモデリング遺伝子（例えば、ＭＭＰ、ＴＧＦ－β）の発現をモデュレーションする。したがって、ＧＰＰとＩＬ３６ＲＮの突然変異との関連性は、インターロイキン－１－レセプターアンタゴニストが存在しないことにより引き起こされる無菌性多巣性骨髄炎、骨膜炎、膿疱症の十分に確立された新生児期発症と幾らか類似している。この場合、レセプターアンタゴニストが存在しないことにより、インターロイキン－１の対立しない作用が可能となり、皮膚及び骨の合併症を伴う生命を脅かす全身性炎症が生じる。これらの臨床的特徴は、リコンビナントインターロイキン－１レセプターアンタゴニストであるアナキンラによる経験的処置に反応した。
Ｉ．定義
「態様」等の語句は、このような態様が本発明に必須であること又はこのような態様が主題技術の全ての構成に適用されることを意味しない。態様に関する開示は、全ての構成又は１つ以上の構成に適用することができる。態様は、本開示の１つ以上の例を提供することができる。「態様（ａｎ ａｓｐｅｃｔ）」等の語句は、１つ以上の態様に言及することができ、その逆もまた同様である。「実施態様」等の語句は、このような実施態様が主題技術に必須であること又はこのような実施態様が主題技術の全ての構成に適用されることを意味しない。実施態様に関する開示は、全ての実施態様又は１つ以上の実施態様に適用することができる。実施態様は、本開示の１つ以上の例を提供することができる。
「約」という用語は、一般的には、測定の性質又は精度が与えられた場合、測定された量についての許容可能な程度の誤差又は偏差を意味するであろう。典型的で例示的な誤差又は偏差の程度は、所定の値又は値の範囲の５％以内又は３％以内又は１％以内である。例えば、「約１００」の表現は、１０５及び９５又は１０３及び９７又は１０１及び９９並びに間にある全ての値（例えば、９５～１０５の範囲については、９５．１、９５．２等；９７～１０３の範囲については、９７．１、９７．２等；９９～１０１の範囲については、９９．１、９９．２等）を含む。本明細書で与えられる数量は、特に断りない限り、近似値であり、明示的に記述されていない場合には、「約」という用語を推定することができることを意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬製剤」又は「製剤」という用語は、活性薬剤又は作用剤を、最終的な医薬製品又は医療品を製造するための化学物質と組み合わせるプロセスの製品を指すのみならず、そのプロセスも指す。したがって、最終製剤は、液体、粉末又は組成物等の医薬製品を指す。したがって、一実施態様では、医薬製剤は、医薬組成物である。「医薬組成物」は、この文脈において、有効成分の生物学的活性が明確に有効であるのを可能にするような形態にあり、組成物が投与されるであろう対象に対して明らかに毒性である追加の成分を含有しない液体又は粉末調製物を指す。このような組成物は無菌である。「粉末」は、非経口使用のための凍結乾燥され（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）もしくは凍結乾燥され（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）又は噴霧乾燥された医薬組成物を指す。粉末は、典型的には、水に再構成され又は溶解される。凍結乾燥は、生成物を凍結させ、圧力を下げ、ついで、昇華により氷を除去することを含む低温脱水プロセスである。凍結乾燥により、処理に使用される低温のために、高品質の生成物がもたらされる。十分に開発された凍結乾燥製剤では、生成物の形状及び外観が経時的に維持され、再水和生成物の品質が優れている。噴霧乾燥は、高温ガスにより急速に乾燥させることにより、一貫した粒径分布を達成することを目的として、液体又はスラリーから乾燥粉末を製造する別の方法である。
「初期用量」、「後続用量」という用語は、ＩＬ－３６Ｒアンタゴニストの時間的な投与順序を指す。このため、「初期用量」は処置計画の開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）である。「後続用量」は、初期用量後に投与される用量である。初期用量、後続用量は全て、同量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含有することができるが、一般的には、投与される抗体の量又は投与頻度に関して互いに異なる場合がある。ただし、特定の実施態様では、初期用量、後続用量に含まれる抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の量は、処置の過程の間、互いに変動する。特定の実施態様では、１つ以上の初期用量はそれぞれ、第１の量の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、１つ以上の後続用量はそれぞれ、第２の量の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施態様では、抗体又はそのフラグメントの第１の量は、抗体又はその抗原結合フラグメントの第２又は後続の量の１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×又は５×である。特定の実施態様では、１つ以上（例えば、１、２、３、４又は５以上）の初期用量は、「負荷用量」又は「先行用量」として処置計画の開始時に投与され、続けて、より頻度の低いベースで投与される後続用量（例えば、「維持用量」）が投与される。例えば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、約１５０mg、約３００mg、約６００mg、約９００mg又は約１２００mgの１つ以上の初期用量（又は負荷用量もしくは先行用量）、続けて、約３００mg又は６００mgの１つ以上の後続用量（又は維持用量）で、ＰＰＰを有する対象に投与することができる。一実施態様では、１つ以上の初期用量及び１つ以上の後続用量はそれぞれ、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。
本明細書で使用する場合、「バッファー」は、その酸－塩基共役成分の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。本明細書において、「ｐＨ」は、室温での組成物の酸性度又は塩基性度を指す。組成物のｐＨを測定するための標準的な方法は、当業者に公知である。典型的には、ｐＨを測定することは、機器を較正すること、電極を十分に混合されたサンプル中に配置すること、ついで、ｐＨメーターから直接ｐＨを読み取ることからなる。本発明の例示的なバッファーは、アセタート、シトラート、ヒスチジン、スクシナート、ホスファート及びＴｒｉｓを含む。
本明細書で使用する場合、「等張化剤」もしくは「等張剤」又は「トニシフィヤー（ｔｏｎｉｃｉｆｙｅｒ）」は、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム）又は糖（例えば、スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロース）を含む体内の血清中の浸透圧と同等の浸透圧を提供する物質を指す。加えて、溶液中に存在する糖は、タンパク質のための凍結防止剤として作用し、これにより、薬剤物質を損傷なしに凍結させることができる。これにより、医療品の充填前の薬剤物質の凍結形態での輸送及び長期保存が可能となる。本発明の例示的な等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム（塩）及び／又はスクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトールもしくはデキストロース（糖）を含む。
本明細書で使用する場合、「安定剤」又は「安定化剤」という用語は、医薬製剤中の有効成分の安定性に寄与する物質を指す。本発明の例示的な安定化剤は、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リシン又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
本明細書で使用する場合、「界面活性剤」という用語は、それらが溶解される液体の表面張力を低下させる傾向がある物質を指す。本発明の例示的な界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含む。
「抗体」、「抗ＩＬ－３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体」及び「変異体ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体」という用語は、具体的には、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、わずかな修飾、例えば、Ｎ末端及び／又はＣ末端切断を有する抗体並びに所望の生体活性、例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合を示す抗体の抗体フラグメント、例えば、可変ドメイン及び他の部分を包含する。
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、単一の抗原決定基である「エピトープ」に対して高度に特異的である抗体を指す。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、同一のエピトープに対する抗体を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、例えば、当技術分野において公知のハイブリドーマ法（Kohler et al., 1975, Nature 256:495）もしくはリコンビナントＤＮＡ法（例えば、ＵＳ特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載されている技術を使用するファージ抗体ライブラリを使用してリコンビナントに産生されたモノクローナルの単離方法を含む、当技術分野において公知の任意の技術もしくは方法により調製することができると理解されたい。
「モノマー」という用語は、抗体の均質形態を指す。例えば、全長抗体について、モノマーは、２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖とを有するモノマー抗体を意味する。
キメラ抗体は、１つの種（例えば、非ヒトほ乳類、例えば、マウス）由来の抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と、別の種（例えば、ヒト）の抗体の重鎖定常領域及び軽鎖定常領域とからなり、第１の種（例えば、マウス）由来の抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を第２の種（例えば、ヒト）由来の抗体の定常領域のためのＤＮＡ配列に連結し、連結した配列を含有する発現ベクターでホストをトランスフォーメーションして、キメラ抗体を産生させることにより得ることができる。代替的には、キメラ抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の１つ以上の領域又はドメインが別の免疫グロブリンクラスもしくはアイソタイプ又はコンセンサス配列もしくは生殖系列配列由来のモノクローナル抗体と同一、相同であるか又は同モノクローナル抗体における対応する配列の変異体である抗体であることもできる。キメラ抗体は、このような抗体のフラグメントを含むことができる。ただし、その抗体フラグメントが、その親抗体の所望の生体活性、例えば、同じエピトープへの結合性を示すことを条件とする（例えば、ＵＳ特許第４，８１６，５６７号及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855を参照のこと）。
「抗体フラグメント」、「抗ＩＬ－３６Ｒ抗体フラグメント」、「抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体フラグメント」、「変異体ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体フラグメント」という用語は、可変領域又は機能的能力、例えば、特異的ＩＬ－３６Ｒエピトープ結合性が保持される全長抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の一部を指す。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及びｓｃＦｖ－Ｆｃフラグメント、ダイアボディ、リニア抗体、一本鎖抗体、ミニボディ、抗体フラグメントから形成されるダイアボディ及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。
「静脈内投与」という用語は、数秒～約１５分超である場合がある期間にわたる動物又はヒト患者の静脈への作用剤の導入を指す。静脈内注入については、投与期間は、一般的には、約３０～９０分である。
「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」という用語は、身体が約１５分以内、一般的には、５分以内で薬剤を受容するような、動物又はヒトの静脈への薬剤投与を指す。
「皮下投与」という用語は、薬剤レセプタクルからの比較的ゆっくりとした持続的送達による動物又はヒト患者の皮膚下、好ましくは、皮膚と下にある組織との間のポケット内への作用剤の導入を指す。皮膚をつまんだり、引き上げたりして、下にある組織から離したりすると、ポケットを形成することができる。
「皮下注入」という用語は、薬剤レセプタクルからの比較的ゆっくりとした持続的送達による動物又はヒト患者の皮膚下、好ましくは、皮膚と下にある組織との間のポケット内への、３０分以内又は９０分以内を含むがこれらに限定されない期間での薬剤の導入を指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚の下に埋め込まれた薬剤送達ポンプの皮下埋込みにより行うことができる。ここで、ポンプは、所定の量の薬剤を所定の期間、例えば、３０分、９０分又は処置計画の長さにわたる期間で送達する。
「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への薬剤投与を指す。ここで、ボーラス薬剤送達は、約１５分未満であり、別の態様では、５分未満であり、さらに別の態様では、６０秒未満である。さらに別の態様では、投与は、皮膚と下にある組織との間のポケット内である。ここで、ポケットは、皮膚をつまむか又は引き上げ、下にある組織から離すことにより形成することができる。
処置の目的のための「ほ乳類」という用語は、ヒト、飼育動物及び家畜並びに動物園、スポーツ又はペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含むほ乳類として分類される任意の動物を指す。好ましくは、ほ乳類は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「処置」及び「治療」等の用語は、１つ以上の症状の緩和又は軽減、退行、疾患又は障害の進行の遅延又は停止を含むがこれらに限定されない、任意の臨床的に望ましい又は有益な効果をもたらす疾患又は障害のための治療的及び予防的又は抑制的手段を含むことを意味する。このため、例えば、処置という用語は、疾患又は障害の症状の発症前後に作用剤を投与し、それにより、疾患又は障害の１つ以上の徴候を予防し又は除去することを含む。別の例として、この用語は、疾患の症状に対抗するための、疾患の臨床症状発現後に作用剤を投与することを含む。さらに、発症後及び臨床症状が発現した後の作用剤の投与は、処置が疾患の改善をもたらすか否かにかかわらず、疾患又は障害の臨床パラメータ、例えば、組織損傷の程度又は転移の量もしくは程度に影響を及ぼす場合、本明細書で使用される「処置」又は「治療」を含む。さらに、本発明の組成物が単独で又は別の治療剤と組み合わせてのいずれかで、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体組成物を使用しない場合の症状と比較して、処置される障害の少なくとも１つの症状を軽減し又は改善する限り、その結果は、障害の全ての症状が軽減されるか否かにかかわらず、基礎となる疾患の有効な処置であると考えられるべきである。
「治療上有効量」という用語は、処置される障害の１つ以上の症状を軽減し又は改善する活性剤の量を指すのに使用される。別の態様では、治療上有効量は、例えば、疾患の進行を遅らせるのに有効であることが示されているターゲット血清濃度を指す。有効性は、処置される状態に応じて、従来の方法で測定することができる。
「予防上有効量」という用語は、所望の予防的結果を達成するのに必要な用量及び期間で有効な量を指すのに使用される。典型的には、予防的用量は、ＰＰＰフレアの発症前及び／又はＰＰＰの症状の発症前に、急性フレアの発生を予防し又は阻害するように対象において使用される。実施態様において、本明細書で企図される皮下用量は、患者におけるＰＰＰフレアの再発の可能性を予防するために、初期又は導入用量の後に、急性ＰＰＰ（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を有する患者に使用される予防用量である。
「添付文書」という用語は、このような治療用製品の使用に関する適応症、用法、投与、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む、治療用製品の市販パッケージに慣例的に含まれる説明書を指すのに使用される。
ＩＩ．抗体
本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体は、ＵＳ特許第９，０２３，９９５号又はＷＯ第２０１３／０７４５６９号に開示されている。これらの文献それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
一態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、特に、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体並びに１つ以上の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、特に、１つ以上の本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む組成物及び製品が本明細書に記載され、開示される。また、抗ＩＬ－３６抗体、特に、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の抗原結合フラグメントを含む結合剤も記載される。
作用機序
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ３６Ｒシグナル伝達を遮断するヒト化アンタゴニストモノクローナルＩｇＧ１抗体である。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のＩＬ３６Ｒへの結合は、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞媒介性炎症を減少させ、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）における病原性サイトカイン産生を駆動する炎症反応を遮断することを目的として、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ３６Ｒの後続の活性化並びに炎症促進性及び線維化促進性経路の下流の活性化を妨げると予想される。本明細書で提供されるように、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は試験され、制御されないＩＬ３６活性により駆動される重度の炎症性皮膚疾患であるＰＰＰを有する患者を処置するのに有効であることが証明された。
また、ＩＬ－３６Ｒは、ＩＬ－１ＲＬ２及びＩＬ－１Ｒｒｐ２としても公知である。アゴニストＩＬ－３６リガンド（α、β又はγ）は、ＩＬ－３６レセプターと結合することによりシグナル伝達カスケードを開始し、ＩＬ－３６レセプターはついで、ＩＬ－１レセプターアクセサリータンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）とヘテロ二量体を形成することが報告されている。ＩＬ－３６アンタゴニストリガンド（ＩＬ－３６ＲＡ／ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ－３８／ＩＬＦ１０）は、シグナル伝達カスケードを阻害する。
本発明の代表的な抗体の可変領域及びＣＤＲを以下に開示する。
抗ＩＬ－３６Ｒマウス抗体配列
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲを以下に示す。
Figure 2022515480000001
Figure 2022515480000002
Figure 2022515480000003
Figure 2022515480000004

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抗ＩＬ－３６Ｒヒト化抗体配列
ヒトフレームワーク配列をフレームワーク相同性、ＣＤＲ構造、保存されたカノニカル残基、保存された界面パッキング残基及びヒト化可変領域を生じさせるための他のパラメータに基づいてマウスリードについて選択した（実施例５を参照のこと）。
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来する代表的なヒト化可変領域を以下に示す。
Figure 2022515480000015
Figure 2022515480000016
Figure 2022515480000017
Figure 2022515480000018
上記示された抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域由来のＣＤＲ配列を以下に示す。
Figure 2022515480000019
Figure 2022515480000020
Figure 2022515480000021
Figure 2022515480000022
Figure 2022515480000023
Figure 2022515480000024
一態様では、本発明の可変領域は、定常領域に結合している。例えば、本発明の可変領域は、以下に示される定常領域に結合して、抗体の重鎖又は軽鎖を形成する。
Figure 2022515480000025
本発明の代表的な軽鎖配列及び重鎖配列を以下に示す（定常領域に結合した抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域）。
Figure 2022515480000026
Figure 2022515480000027
Figure 2022515480000028
Figure 2022515480000029

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Figure 2022515480000032
上記列記されたＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステム（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）を使用して定義される。
一態様では、本発明の抗体は、例えば、上記説明された３つの軽鎖ＣＤＲと、３つの重鎖ＣＤＲとを含む。
一態様では、本発明の抗体は、上記説明された軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む。一態様では、本発明の軽鎖可変領域は、軽鎖定常領域、例えば、カッパ又はラムダ定常領域に融合される。一態様では、本発明の重鎖可変領域は、重鎖定常領域、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ、特に、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に融合される。
本発明は、配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ１）を提供する。
本発明は、配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ２）を提供する。
本発明は、配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ３）を提供する。
本発明は、配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ４）を提供する。
本発明は、配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ５）を提供する。
本発明は、配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ６）を提供する。
本発明は、配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ３）を提供する。
本発明は、配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１３９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ２）を提供する。
本発明は、配列番号：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ１）を提供する。
本発明の代表的な抗体を以下に示す。
Figure 2022515480000033
Figure 2022515480000034

Figure 2022515480000035
Figure 2022515480000036
Figure 2022515480000037
一部の実施態様では、ヒト化抗体は、遮断活性を表わす。これにより、ヒト化抗体は、ＩＬ－３６リガンドのＩＬ－３６レセプターへの結合を、少なくとも４５％まで、少なくとも５０％まで、少なくとも５５％まで、少なくとも６０％まで、少なくとも６５％まで、少なくとも７０％まで、少なくとも７５％まで、少なくとも８０％まで、少なくとも８５％まで、少なくとも９０％まで又は少なくとも９５％まで低下させる。ＩＬ－３６リガンドのＩＬ－３６レセプターへの結合を遮断する抗体の能力を、当技術分野において公知の競合的結合アッセイを使用して測定することができる。代替的には、抗体の遮断活性は、ＩＬ－３６の生体作用、例えば、ＩＬ－８、ＩＬ－６及びＧＭ―ＣＳＦの産生を評価して、ＩＬ－３６レセプターにより媒介されるシグナル伝達が阻害されたかどうかを決定することにより測定することができる。
更なる態様では、本発明は、望ましい生物物理学特性を有するヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を提供する。一態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、バッファー中に少なくとも９０％ モノマー形態又は少なくとも９２％ モノマー形態又は少なくとも９５％ モノマー形態で存在する。更なる態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、バッファー中に少なくとも９０％ モノマー形態又は少なくとも９２％ モノマー形態又は少なくとも９５％ モノマー形態で１か月間又は４か月間残存する。
一態様では、本発明のヒト化抗体は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３である。したがって、一実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２５の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２６の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２７の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２５の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２６の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２７の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２４の軽鎖配列と、配列番号：１３８の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２３の軽鎖配列と、配列番号：１３９の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２３の軽鎖配列と、配列番号：１３８の重鎖配列とを含む（抗体Ｃ３）。
更なる実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２５の重鎖配列とからなる（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２６の重鎖配列とからなる（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１５の軽鎖配列と、配列番号：１２７の重鎖配列とからなる（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２５の重鎖配列とを含む（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２６の重鎖配列とからなる（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１１８の軽鎖配列と、配列番号：１２７の重鎖配列とからなる（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２４の軽鎖配列と、配列番号：１３８の重鎖配列とからなる（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２３の軽鎖配列と、配列番号：１３９の重鎖配列とからなる（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号：１２３の軽鎖配列と、配列番号：１３８の重鎖配列とからなる（抗体Ｃ３）。
一部の実施態様では、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のようなその抗原結合フラグメントを含む）は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３由来の残基のアミノ酸配列を含む。
更なる実施態様では、本発明は、ヒト抗ＩＬ－３６Ｒに、本発明の抗体、例えば、本明細書に記載された抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３と競合的に結合する、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。ＩＬ－３６Ｒに競合的に結合する抗体又は抗原結合フラグメントの能力を、当技術分野において公知の競合的結合アッセイを使用して測定することができる。
ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、場合により、コンセンサス又は生殖系列フレームワーク領域における特異的アミノ酸置換を含む。これらのフレームワーク位置におけるアミノ酸残基の特異的置換により、ヒト生殖系列フレームワーク領域へのＣＤＲ又はＨＶＬの「直接スワップ」により形成されるヒト化抗体において実証されるものを上回る結合親和性及び／又は安定性を含む抗体性能の種々の態様を改善することができる。
一部の実施態様では、本発明は、配列番号：１～１０のいずれか１つに記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する他のモノクローナル抗体を記載する。一部の実施態様では、本発明は、配列番号：１１～２０のいずれか１つに記載されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する他のモノクローナル抗体を記載する。このようなＣＤＲをヒトコンセンサス重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのＦＲに配置することにより、本発明の有用なヒト化抗体が生成されるであろう。
特に、本発明は、配列番号：１／１１、２／１２、３／１３、４／１４、５／１５、６／１６、７／１７、８／１８、９／１９、１０／２０の軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを有するモノクローナル抗体を提供する。このような可変領域をヒト定常領域と組み合わせることができる。
一部の実施態様では、本発明は、配列番号：７６～８６のいずれか１つに記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を有する他のヒト化抗体を記載する。一部の実施態様では、本発明は、配列番号：８７～１０１のいずれか１つに記載されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を有する他のヒト化抗体を記載する。特に、本発明は、配列番号：７７／８９、８０／８８、８０／８９、７７／８７、７７／８８、８０／８７、８６／１００、８５／１０１、８５／１００の軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを有するモノクローナル抗体を提供する。このような可変領域をヒト定常領域と組み合わせることができる。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：７７のＣＤＲと、配列番号：７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８９のＣＤＲと、配列番号：８９の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８０のＣＤＲと、配列番号：８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８８のＣＤＲと、配列番号：８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８０のＣＤＲと、配列番号：８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８９のＣＤＲと、配列番号：８９の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：７７のＣＤＲと、配列番号：７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８７のＣＤＲと、配列番号：８７の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：７７のＣＤＲと、配列番号：７７の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８８のＣＤＲと、配列番号：８８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８０のＣＤＲと、配列番号：８０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：８７のＣＤＲと、配列番号：８７の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８６のＣＤＲと、配列番号：８６の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：１００のＣＤＲと、配列番号：１００の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８５のＣＤＲと、配列番号：８５の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：１０１のＣＤＲと、配列番号：１０１の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
更なる実施態様では、本発明は、配列番号：８５のＣＤＲと、配列番号：８５の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化軽鎖可変ドメインと、配列番号：１００のＣＤＲと、配列番号：１００の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域とを含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
一部の特定の実施態様では、本明細書に開示されたヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、本明細書に開示されたマウスモノクローナル抗体又はヒト化抗体のＣＤＲ又はＨＶＬと、ヒト生殖系列重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのＦＲとを含む、少なくとも重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインを含む。
更なる一態様では、本発明は、配列番号：２１～２９のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ－ＣＤＲ１）配列；配列番号：３０～３８のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ－ＣＤＲ２）配列；配列番号：３９～４７のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ－ＣＤＲ３）配列；配列番号：４８～５６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ１（Ｈ－ＣＤＲ１）配列；配列番号：５７～６６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ２（Ｈ－ＣＤＲ２）配列；及び配列番号：６７～７５のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ３（Ｈ－ＣＤＲ３）配列を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、上記列記されたＬ－ＣＤＲ１、上記列記されたＬ－ＣＤＲ２及び上記列記されたＬ－ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域と、上記列記されたＨ－ＣＤＲ１、上記列記されたＨ－ＣＤＲ２及び上記列記されたＨ－ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域とを含む。
更なる態様では、本発明は、下記：
ａ）配列番号：２１、３０、３９、４８、５７及び６７それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｂ）配列番号：２２、３１、４０、４９、５８及び６８それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｃ）配列番号：２３、３２、４１、５０、５９及び６９それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｄ）配列番号：２４、３３、４２、５１、６０及び７０それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｅ）配列番号：２５、３４、４３、５２、６１及び７１それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｆ）配列番号：２６、３５、４４、５３、６２及び７２それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｇ）配列番号：２７、３６、４５、５４、６３及び７３それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｈ）配列番号：２７、３６、４５、５４、６４及び７４それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｉ）配列番号：２７、３６、４５、５４、６４及び７３それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｊ）配列番号：２８、３７、４６、５５、６５及び７４それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｋ）配列番号：２９、３８、４７、５６、６６及び７５それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。
更なる態様では、本発明は、下記：
ａ）配列番号：２６、１０３、４４、５３、６２及び７２それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｂ）配列番号：２６、１０４、４４、５３、６２及び７２それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｃ）配列番号：２６、１０４、４４、１４１、１４２及び７２それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｄ）配列番号：２７、３６、４５、１０７、６３及び７３それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列又は
ｅ）配列番号：２７、３６、４５、１０７、６４又は７３それぞれのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。
一態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、上記列記されたＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２及びＬ－ＣＤＲ３の組み合わせを含む軽鎖可変領域と、上記列記されたＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３の組み合わせを含む重鎖可変領域とを含む。
特定の実施態様では、これらの例示的な免疫グロブリンの間で交換された（すなわち、例えば、１つのマウス抗体又はそれに由来するヒト化抗体の１つ又は２つのＣＤＲを、別のマウス抗体又はそれに由来するヒト化抗体由来の類似するＣＤＲと交換された）ＣＤＲ領域を有するキメラ抗体が、有用な抗体を生成することができることが企図される。
特定の実施態様では、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、抗体フラグメントである。種々の抗体フラグメントが、一般的に上記検討されており、抗体フラグメントの産生のために開発された技術が存在する。フラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化により得ることができる（例えば、Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；及びBrennan et al., 1985, Science 229:81を参照のこと）。代替的には、このフラグメントをリコンビナントホスト細胞中で直接産生することができる。例えば、Ｆａｂ’－ＳＨフラグメントをE. coliから直接回収し、化学的に連結させて、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを形成することができる（例えば、Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167を参照のこと）。別のアプローチにより、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントをリコンビナントホスト細胞培養物から直接単離することができる。抗体フラグメントの産生のための他の技術は、当業者に明らかであろう。したがって、一態様では、本発明は、本明細書に記載されたＣＤＲ、特に、本明細書に記載されたＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及びＨ－ＣＤＲ３の組み合わせのうちの１つを含む、抗体フラグメントを提供する。更なる態様では、本発明は、本明細書に記載された可変領域、例えば、本明細書に記載された軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせのうちの１つを含む、抗体フラグメントを提供する。
特定の実施態様は、配列番号：１２５、１２６又は１２７の重鎖配列との組み合わせで、配列番号：１１５又は１１８のいずれかの軽鎖配列を含む、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２フラグメントを含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含むことができる。
特定の実施態様は、配列番号：１３８又は１３９の重鎖配列との組み合わせで、配列番号：１２３又は１２４のいずれかの軽鎖配列を含む、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ’）２フラグメントを含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ’）２を含むインタクトな抗体を含むことができる。
一部の実施態様では、抗体又は抗体フラグメントは、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む。定常領域は、抗ＩＬ－３６Ｒ発現ターゲット細胞に対して、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）応答を提供することができる。エフェクタードメインは、例えば、Ｉｇ分子のＦｃ領域であることができる。
抗体のエフェクタードメインは、任意の適切な脊椎動物種及びアイソタイプから得ることができる。異なる動物種からのアイソタイプは、エフェクター機能を媒介する能力が異なる。例えば、ヒト免疫グロブリンがＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介する能力は、一般的には、それぞれＩｇＭ≒ＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２＞ＩｇＧ４及びＩｇＧ１≒ＩｇＧ３＞ＩｇＧ２／ＩｇＭ／ＩｇＧ４の順序である。マウス免疫グロブリンは、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを、一般的には、それぞれマウスＩｇＭ≒ＩｇＧ３＞＞ＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞＞ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ｂ＞ＩｇＧ２ａ＞ＩｇＧ１＞＞ＩｇＧ３の順に媒介する。別の例では、マウスＩｇＧ２ａは、ＡＤＣＣを媒介する。一方、マウスＩｇＧ２ａ及びＩｇＭは両方とも、ＣＤＣを媒介する。
ＩＩＩ．医薬品の用量及び投与
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、典型的には、アンタゴニストが薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物として患者に投与される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences and US. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984)を参照のこと。該医薬組成物は、意図される投与経路に適した任意の様式で配合することができる。医薬製剤の例は、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、懸濁液及び徐放性製剤を含む（例えば、Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N. Y.；Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N. Y.；Avis et al.(eds. ) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY；Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY；Lieberman et al. (eds. ) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY；Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc. , New York, N. Y.を参照のこと）。適切な投与経路は、静脈内注射（動脈内注射を含む）及び皮下注射を含む。
一態様では、本発明は、患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者における中程度～重度のＰＰＰを処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰに関連する慢性疾患状態（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰの急性期又は慢性期フレアアップの徴候及び症状（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を減少させ又は軽減する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の重症度を低下させ、持続期間を短縮する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置する方法であって、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の再発を予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する方法に関する。
別の態様では、本発明は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により処置された患者におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する方法に関する。ここで、ＰＰＰ症状は、膿疱、紅斑、クラスト又はスケーリングを含み、完全な消散は、０（クリア、例えば、ＰＰＰの徴候において、スケーリング又はクラスト又は膿疱が残っていない）又は１（ほとんどクリア、わずかなスケーリング及び／又は紅斑及び／又はわずかなクラスト；非常に少数の新たな（黄色）及び／又は古い（褐色）膿疱）のＰＰＰ ＰＧＡスコアを含む。
別の態様では、本発明は、患者におけるＰＰＰを処置する方法であって、
（ａ）前記患者から生体サンプルを取得することであって、前記生体サンプルが、病変皮膚又は全血を含むソースから取得される取得をすることと、
（ｂ）１種以上の遺伝子の配列決定アッセイ又は発現分析を行うか又は行ったことと、
（ｃ）遺伝子配列決定アッセイ又は発現分析の結果に基づいて、有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することとを含む、方法に関する。この態様に関する実施態様では、１種以上の遺伝子は、患者の病変皮膚又は全血中のＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４、ＡＰ１Ｓ３、ＨＬＡ－Ｃ、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＲ２、ＩＧＨＡ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６ＲＮ、ＬＣＮ２、ＭＩＲ１５５ＨＧ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＶＮＮ１、ＣＸＣＲ２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６ＲＮ、ＰＩ３、Ｓ１００Ａ１２及び／又はＶＮＮ３である。例えば、遺伝子の発現が、閾値レベルを上回っていれば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置を行い、そうでなければ行わない。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０、１１１又は１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、以下を含む。
Ｉ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＩＶ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０、１１１又は１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
Ｖ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
ＶＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３９のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｘ．配列番号：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、静脈内投与は、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む。関連する実施態様では、皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。関連する実施態様では、静脈内投与をｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する別の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与は、初期用量及び後続用量を含む。関連する実施態様では、初期用量を静脈内又は皮下で投与する。関連する実施態様では、後続用量を皮下で投与する。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mg用量で投与される）３０００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mg用量で投与される）１５００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、ｑ４ｗ、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗにおいて、ＩＶ（静脈内）又はＳＣ（皮下）で投与される９００mg又は１２００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ＳＣで投与される３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される６００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される３００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで８週間及びその後ｑ８ｗで投与される３００mgである。
一実施態様では、本発明は、ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の再発を予防する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、以下の表１～表４に列記される投与計画のいずれかに従って、皮下もしくは静脈内又は両方の経路により投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
一実施態様では、本発明は、１６週目での０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、以下の表１～表４に列記される投与計画のいずれかに従って、皮下もしくは静脈内又は両方の経路により投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
一実施態様では、本発明は、１６週目での０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する方法であって、ＰＰＰ患者に治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、以下の表１～表４に列記される投与計画のいずれかに従って、皮下もしくは静脈内又は両方の経路により投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。
本発明の投与計画の代表的な例を以下の表１～表４に開示する。
Figure 2022515480000038
Figure 2022515480000039
Figure 2022515480000040
Figure 2022515480000041
Figure 2022515480000042

Figure 2022515480000043

Figure 2022515480000044

Figure 2022515480000045

Figure 2022515480000046
関連する実施態様では、ＰＰＰ及び関連する徴候及び症状を患っている対象に、本明細書に記載された投与計画のいずれかで抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することにより、下記アウトカム又はエンドポイント：
（ａ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩの５０％減少（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する又は
（ｂ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、薬剤関連有害事象（ＡＥ）数の減少を経験する又は
（ｃ）対象が、１６週目に（ベースラインと比較した）自身の膿疱の重症度の改善を経験する又は
（ｄ）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体処置により、１６週目にグセルクマブより優れた有効性が示される又は
（ｅ）対象が、１６週目に０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する又は
（ｆ）対象が、１６週目にＰＰＰについての膿疱面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５を達成する又は
（ｇ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの改善を経験する又は
（ｈ）対象が、１６週目に疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの改善された変化を達成する又は
（ｉ）対象が、１６週目にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価されたベースラインからの臨床的改善を達成する又は
（ｊ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｋ）対象が、１６週目及び他の全ての来院時にＰＰＰ ＡＳＩスコアの低下を達成する又は
（ｌ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する
（ｍ）対象が、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する
（ｎ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化を経験する又は
（ｏ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでのより短い時間を経験する又は
（ｐ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を経験する
（ｑ）対象が、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた対象において、１６週目に尋常性乾癬が関与するＢＳＡの改善された変化を経験する又は
（ｒ）対象が、１２週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボに対する優位性を経験する又は
（ｓ）対象が、１６週目にベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化を達成する又は
（ｔ）対象が、１２週目にベースラインからの疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｕ）対象が、１２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
（ｖ）対象が、５２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
（ｗ）対象が、経時的にもしくは１６週目に、ベースラインからの処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）発生の減少を達成する又は
（ｘ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱数のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｙ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱の重症度のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｚ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ａａ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ｂｂ）対象が、経時的にＰＰＱＬＩ（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、ＤＬＱＩ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、ＰＳＳ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）及びＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）の合計スコアのベースラインからのポジティブな変化を達成する又は
（ｃｃ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｄｄ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する又は
（ｅｅ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｆｆ）対象が、ベースラインと比較して、経時的にポジティブもしくは改善されたＰＰＳＩ変化を達成する又は
（ｇｇ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｈｈ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５までのより短い時間を達成する又は
（ｉｉ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０までのより短い時間を達成する又は
（ｊｊ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５の喪失までのより長い時間を達成する又は
（ｋｋ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を達成する又は
（ｌｌ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＡＳＩのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｍｍ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にｓＰＧＡのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｎｎ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＴＰＳＳのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｏｏ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にポジティブもしくは改善された薬物動態を達成する又は
（ｐｐ）対象が、処置がベースラインもしくはプラセボと比較して有効である指標として、経時的に、本明細書に開示された遺伝子についての改善された遺伝子発現変化を達成する又は
（ｑｑ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に短い時間で０もしくは１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する
のうちの１つ以上がもたらされる。
上記態様のいずれかに関する実施態様では、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置の間又は同処置後に、ほ乳類又は患者を、下記：（ａ）１６週目での掌蹠膿疱症面積及び重症度指数５０（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）、（ｂ）薬剤関連有害事象（ＡＥ）を有する患者数の減少、（ｃ）１６週目でのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアが０又は１＝クリア／ほぼクリア、（ｄ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５、（ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、（ｆ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化、（ｇ）１６週目及び他の全ての来院時に収集されたＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された、ベースラインと比較した臨床的改善、（ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、（ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、（ｊ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）により、０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功、（ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、（ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、（ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、（ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、（ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化、（ｐ）副作用（薬剤関連ＡＥを含む）又は上記列記されたエンドポイントもしくは実施例１、２及び６に列記されたエンドポイントにより定義された、改善された臨床的寛解について評価する。関連する実施態様では、投与に対する応答を有する患者の割合は、列記されたエンドポイントのいずれかについて、プラセボでの患者と比較して、より高いか又は顕著に高い。
一実施態様では、本発明は、患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法、患者における中程度～重度のＰＰＰを処置する方法、患者における重度のＰＰＰを処置する方法、患者におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）を減少させもしくは軽減する方法、患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）の重症度を低下させ、持続期間を短縮する方法又は患者における急性もしくは慢性ＰＰＰに関連する皮膚障害を処置する方法であって、治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、静脈内投与は、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む。関連する実施態様では、皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。関連する実施態様では、静脈内投与をｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。
一実施態様では、本発明は、患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法、患者における中程度～重度のＰＰＰを処置する方法、患者における重度のＰＰＰを処置する方法、患者におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）を減少させもしくは軽減する方法、患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）の重症度を低下させ、持続期間を短縮する方法又は患者における急性もしくは慢性ＰＰＰに関連する皮膚障害を処置する方法であって、治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与は、初期用量及び後続用量を含む。関連する実施態様では、初期用量を静脈内又は皮下で投与する。関連する実施態様では、後続用量を皮下で投与する。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mg又は９００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mg用量で投与される）３０００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mg用量で投与される）１５００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、ｑ４ｗ、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗにおいて、ＩＶ（静脈内）又はＳＣ（皮下）で投与される９００mg又は１２００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ＳＣで投与される３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される６００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される３００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで８週間及びその後ｑ８ｗで投与される３００mgである。
上記態様のいずれかに関する実施態様では、（本明細書に開示された）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、本発明の態様のいずれか１つに従って、対象に投与するのに安定な医薬製剤（２０１９年３月８日に出願された同時係属中のＵＳ仮出願第６２／８１５，４０５号に記載されるような医薬製剤、同出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる）中に存在する。
別の実施態様では、該製剤は、治療量の（本明細書に開示された）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体と、それぞれ製薬上許容し得る量及び製薬上許容し得るｐＨで、ｉ）薬学的に許容し得るバッファー又はｉｉ）薬学的に許容し得る等張化剤又はｉｉｉ）薬学的に許容し得る安定化剤又はｉｖ）薬学的に許容し得る塩又はｖ）薬学的に許容し得る界面活性剤又はｖｉ）薬学的に許容し得るバッファー及び薬学的に許容し得る等張化剤又はｖｉｉ）薬学的に許容し得るバッファー、薬学的に許容し得る等張化剤及び薬学的に許容し得る安定化剤又はｖｉｉｉ）薬学的に許容し得るバッファー、薬学的に許容し得る等張化剤、薬学的に許容し得る安定化剤及び薬学的に許容し得る塩又はｉｘ）薬学的に許容し得るバッファー、薬学的に許容し得る等張化剤、薬学的に許容し得る安定化剤及び薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る界面活性剤とを含む。
別の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１５mg/mL、約２０mg/mL、約２５mg/mL、約３０mg/mL、約６０mg/mL、約７５mg/mL、約８０mg/mL、約１００mg/mL又は約１５０mg/mLの濃度で該製剤中に存在する。別の関連する実施態様では、薬学的に許容し得るバッファーは、約２０mM～約８０mMの範囲内の濃度又は約２０mM、約２５mM、約３５mM、約４０mM、約４５mM、約５０mM、約６０mMの濃度で該製剤中に存在する。別の関連する実施態様では、薬学的に許容し得る等張化剤は、約１００mM～約２５０mMの範囲内の濃度又は約１００mM、約１２０mM、約１５０mM、約１８０mM、約２００mMの濃度で該製剤中に存在する。別の関連する実施態様では、薬学的に許容し得る安定化剤は、約０mM～約８０mMの範囲内の濃度又は約２５mMもしくは約５０mMの濃度で該製剤中に存在する。別の関連する実施態様では、薬学的に許容し得る塩は、約０～約１５０mMの範囲内の濃度又は約３mM、５mM、１０mM、２５mMもしくは５０mMの濃度で該製剤中に存在する。別の関連する実施態様では、薬学的に許容し得る界面活性剤は、約０g/L～約１．５g/Lの範囲内の濃度又は約０．１g/L、０．２g/L、０．４g/L、０．５g/Lもしくは１g/Lの濃度で該製剤中に存在する。本明細書中に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、該製剤は、約５～約８の範囲内のｐＨを特徴とする。別の関連する実施態様では、ｐＨは、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５又は約８である。
別の実施態様では、バッファーは、ヒスチジン、ホスファート、スクシナート、シトラート、アセタート又はＴＲＩＳを含む。等張化剤は、スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロースを含む１種以上の糖及び／又はポリオールである。安定剤は、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含むアミノ酸又はその薬学的に許容し得る塩を含む。塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含む。界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含む。
一実施態様では、本明細書に記載された態様のいずれか記載の処置方法は、約２０mg/mL～約１５０mg/mLの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM～約８０mMの薬学的に許容し得るバッファー（例えば、アセタートバッファー）、約１００mM～約２５０mMの薬学的に許容し得る等張化剤（例えば、スクロース）、約０mM～約８０mMの薬学的に許容し得る安定化剤（例えば、アルギニン）又はその薬学的に許容し得る塩、約０～約１５０mMの薬学的に許容し得る塩（例えば、塩化ナトリウム）及び約０g/L～約１．５g/Lの量での薬学的に許容し得る界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含む、治療量の安定な医薬製剤をほ乳類又は患者に投与することを含む。ここで、対象における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を治療し、予防し又は改善し、ここで、対象における中程度～重度のＰＰＰを処置し、ここで、対象におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状を減少させ又は緩和し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの重症度を低下させ、持続期間を短縮し、ここで、対象における急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの再発を減少させ又は予防し、ここで、対象における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成し、ここで、対象におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する。関連する実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連する実施態様では、水性医薬製剤のｐＨは、約５～約７である。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への静脈内投与のためのものである。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への皮下投与のためのものである。関連する実施態様では、静脈内投与のための医薬製剤は、約６０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、皮下投与のための医薬製剤は、約１５０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一実施態様では、前述の態様のいずれか記載の処置方法は、ほ乳類又は患者に、治療量の、下記：
Ｉ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される安定な医薬製剤を投与することを含み、ここで、対象における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を治療し、予防し又は改善し、ここで、対象における中程度～重度のＰＰＰを処置し、ここで、対象におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状を減少させ又は緩和し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの重症度を低下させ、持続期間を短縮し、ここで、対象における急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの再発を減少させ又は予防し、ここで、対象における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成し、ここで、対象におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する。関連する実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への静脈内投与のためのものである。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への皮下投与のためのものである。関連する実施態様では、静脈内投与のための医薬製剤は、約６０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、皮下投与のための医薬製剤は、約１５０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一実施態様では、前述の態様のいずれか記載の処置方法は、ほ乳類又は患者に、治療量の、下記：
Ｉ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約８０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約１００mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される安定な医薬製剤を投与することを含み、ここで、対象における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を治療し、予防し又は改善し、ここで、対象における中程度～重度のＰＰＰを処置し、ここで、対象におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状を減少させ又は緩和し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの重症度を低下させ、持続期間を短縮し、ここで、対象における急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置し、ここで、対象におけるＰＰＰフレアの再発を減少させ又は予防し、ここで、対象における１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成し、ここで、対象におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する。関連する実施態様では、安定な医薬製剤は、水性医薬製剤である。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への静脈内投与のためのものである。関連する実施態様では、医薬製剤は、ほ乳類又は患者への皮下投与のためのものである。関連する実施態様では、静脈内投与のための医薬製剤は、約６０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、皮下投与のための医薬製剤は、約１５０mg/mLの量で抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、（ｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は（ｉｉｉ）配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一実施態様では、本発明は、重度又は中程度～重度のＰＰＰを有する患者を処置する方法であって、治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、静脈内投与は、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む。関連する実施態様では、皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。関連する実施態様では、静脈内投与をｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。
本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する別の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与は、初期用量及び後続用量を含む。関連する実施態様では、初期用量を静脈内又は皮下で投与する。関連する実施態様では、後続用量を皮下で投与する。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mg又は９００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mg用量で投与される）３０００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mg用量で投与される）１５００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、ｑ４ｗ、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗにおいて、ＩＶ（静脈内）又はＳＣ（皮下）で投与される９００mg又は１２００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ＳＣで投与される３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される６００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される３００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで８週間及びその後ｑ８ｗで投与される３００mgである。
関連する実施態様では、この方法は、患者において、１６週目に０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する。関連する実施態様では、この方法は、患者において、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する。関連する実施態様では、この方法は、患者における膿疱の重症度を低下する。関連する実施態様では、この方法は、患者の処置において、グセルクマブより優れている。関連する実施態様では、この方法は、患者において、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する。関連する実施態様では、この方法は、患者において、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成において、プラセボより少なくとも４０％優れている。
一実施態様では、本発明は、ＰＰＰ患者において、１６週目に０又は１＝クリア／ほぼクリアのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する方法であって、治療上有効量の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路によりＰＰＰ患者に投与すること又は投与したことを含む、方法に関する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与は、初期用量及び後続用量を含む。関連する実施態様では、初期用量を静脈内又は皮下で投与する。関連する実施態様では、後続用量を皮下で投与する。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mg又は９００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に６００mg用量で投与される）３０００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、（例えば、１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に３００mg用量で投与される）１５００mgである。関連する実施態様では、初期用量は、ｑ４ｗ、ｑ８ｗ又はｑ１２ｗにおいて、ＩＶ（静脈内）又はＳＣ（皮下）で投与される９００mg又は１２００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ＳＣで投与される３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mg 後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される６００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで投与される３００mgである。関連する実施態様では、後続用量は、ｑ４ｗで８週間及びその後ｑ８ｗで投与される３００mgである。本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する一実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアにより測定された臨床的寛解を維持している。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する一実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ５０の変化により測定された臨床的寛解を維持している。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する一実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコア、ＰＰＰ ＡＳＩ７５の変化により測定された臨床的寛解を維持している。関連する実施態様では、投与に応答した患者の割合は、列記されたエンドポイントのいずれかについてプラセボでの患者と比較して統計学的に有意に高い。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化により測定された臨床的寛解を維持している。本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された臨床的改善により測定された臨床的寛解を維持している。本明細書に記載された態様及び実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）又はＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）により測定された臨床的寛解を維持している。関連する実施態様では、投与に応答した患者の割合は、列記されたエンドポイントのいずれかについてプラセボでの患者と比較して統計学的に有意に高い。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０により測定された臨床的寛解を維持している。関連する実施態様では、改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。関連する実施態様では、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアのベースラインからの変化により測定された臨床的寛解を維持している。関連する実施態様では、改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。関連する実施態様では、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
本明細書に記載された態様及びその実施態様のいずれかに関する実施態様では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者は、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、薬剤関連有害事象（ＡＥ）を有する患者数の減少により測定された臨床的寛解を維持している。関連する実施態様では、改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。関連する実施態様では、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
上記態様のいずれかに関する実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体である。一実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ＵＳ特許第９，０２３，９９５号又はＷＯ第２０１３／０７４５６９号に開示されている。上記態様のいずれかに関する実施態様では、改善された効果（寛解又は改善された症状を含む）は、提供された投与計画での本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１又は５２週間持続する。
医薬組成物及びその投与
本発明の抗体は、単独で又は他の薬剤との組み合わせのいずれかで投与することができる。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号：１～１０のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントを含むものである。また、このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号：１１～２０のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものでもある。
また、このような医薬組成物に使用するための抗体の更なる例は、配列番号：７６～８６のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものでもある。また、このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体は、配列番号：８７～１０１のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものでもある。
また、このような医薬組成物に使用するための抗体の更なる例は、配列番号：７７及び８９、配列番号：８０及び８８、配列番号：８０及び８９、配列番号：７７及び８７、配列番号：７７及び８８、配列番号：８０及び８７、配列番号：８６及び１００、配列番号：８５及び１０１又は配列番号：８５及び１０のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものでもある。
また、このような医薬組成物に使用するための抗体の更なる例は、配列番号：１１５、１１８、１２３又は１２４のいずれかの軽鎖領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものでもある。また、このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体は、配列番号：１２５、１２６、１２７、１３８又は１３９のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものでもある。
また、このような医薬組成物に使用するための抗体の更なる例は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３を含むものでもある。
種々の送達システムが公知であり、ＩＬ－３６Ｒ結合剤を投与するのに使用することができる。導入方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路を含むが、これらに限定されない。ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、例えば、注入、ボーラス又は注射により投与することができ、他の生体活性剤、例えば、化学療法剤と共に投与することができる。投与は、全身又は局所であることができる。好ましい実施態様では、投与は、皮下注射による。このような注射のための製剤は、例えば、２週間に１回投与することができる予め充填された注射器中で調製することができる。
一態様では、本発明は、固定用量の本発明の抗体を患者に送達する皮下投与装置を含む、製品を提供する。一部の実施態様では、皮下投与装置は、予め充填された注射器、自動注射器又は大容量注入装置である。例えば、大量の液体薬剤の皮下投与を可能にする単回使用注入装置であるRoche製のMyDose（商標）製品を投与装置として使用することができる。多数の再使用可能なペン及び自動注射器送達装置は、本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する。例は、ほんの少しの例を挙げれば、AUTOPEN（商標）（Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK）、DISETRONIC（商標）ペン（Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland）、HUMALOG MIX 75/25（商標）ペン、HUMALOG（商標）ペン、HUMALIN 70/30（商標）ペン（Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind.）、NOVOPEN（商標）I、II及びIII（Novo Nordisk, Denmark）、NOVOPEN JUNIOR（商標）（Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark）、BD（商標）ペン（Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.）、OPTIPEN（商標）、OPTIPEN PRO（商標）、OPTIPEN STARLET（商標）及びOPTICLIK（商標）（Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany）を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達用途を有する使い捨てペン送達装置の例は、ほんの少しの例を挙げれば、SOLOSTAR（商標）ペン（Sanofi-Aventis）、FLEXPEN（商標）（Novo Nordisk）及びKWIKPEN（商標）（Eli Lilly）、SURECLICK（商標）自動注射器（Amgen, Thousand Oaks, Calif.)、PENLET（商標）（Haselmeier, Stuttgart, Germany）、EPIPEN（Dey, L.P.）及びHUMIRA（商標）ペン（Abbott Labs, Abbott Park Ill.)、YPSOMATE（商標）、YPSOMATE 2.25（商標）、VAIROJECT（商標）（Ypsomed AG, Burgdorf, Switzerland）を含むが、これらに限定されない。本発明の抗体と共に使用することができる例示的な送達装置に関する更なる情報は、例えば、ＣＨ出願公開第７０５９９２号、ＷＯ第２００９／０４０６０２号、同第２０１６／１６９７４８号、同第２０１６／１７９７１３号に見出すことができる。
特定の実施態様では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤組成物を注射により、カテーテルにより、坐剤により又はインプラントにより投与する。インプラントは、シアラスティック膜等の膜又は繊維を含む、多孔質、非多孔質又はゼラチン状材料である。典型的には、該組成物を投与する場合、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は作用剤が吸収されない材料が使用される。
他の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は作用剤は、制御放出系で送達される。一実施態様では、ポンプを使用することができる（例えば、Langer, 1990, Science 249:1527-1533；Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201；Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照のこと）。別の実施態様では、ポリマー材料を使用することができる（例えば、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984)；Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照のこと。また、Levy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105.も参照のこと）。他の制御放出系は、例えば、上記Langerにおいて検討されている。
ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を、治療上有効量の結合剤と１種以上の薬学的に適合し得る成分とを含む、医薬組成物として投与することができる。
一実施態様では、（本明細書に開示された）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載された態様のいずれか１つに従って、ほ乳類又は患者に投与するのに適した医薬製剤（２０１９年３月８日に出願された同時係属中のＵＳ第６２／８１５，４０５号に記載されている。同出願はその内容全体が、参照により本明細書に組み入れられる）中に存在する。この実施態様に対する種々の例は、便宜上、以下の番号付けされた項（１、２、３等）として記載される。これらは、例として提供され、主題技術を限定するものではない。従属項はいずれも、任意の組み合わせで組み合わせることができ、各独立項、例えば、項１に入れることができることに留意されたい。他の項も、同様に表わすことができる。
１．医薬製剤であって、
ａ．約０．５mg/mL～約２２０mg/mLの範囲内の濃度で存在する本明細書に開示された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ｂ．約２０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容し得るバッファーと
を含み、
ここで、該製剤は、水性形態にある場合、約５～約８の範囲内のｐＨであることを特徴とする、
医薬製剤。
２．該製剤が、液体形態又は粉末形態にある、項１記載の製剤。
３．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、約１０mg/mL～約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する、項１記載の製剤。
４．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、約２０mg/mLの濃度で存在する、項１記載の製剤。
５．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、約６０mg/mLの濃度で存在する、項１記載の製剤。
６．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、約１５０mg/mLの濃度で存在する、項１記載の製剤。
７．バッファーが、ヒスチジン、ホスファート、スクシナート、シトラート、アセタート又はＴＲＩＳを含む、項１記載の製剤。
８．バッファーが、シトラート又はアセタートを含む、項１記載の製剤。
９．バッファーが、ヒスチジンを含む、項１記載の製剤。
１０．バッファーが、アセタートを含む、項１記載の製剤。
１１．該製剤が、約１００mM～約２５０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容し得る等張化剤をさらに含む、項１記載の製剤。
１２．等張化剤が、１種以上の糖及び／又はポリオールである、項１１記載の製剤。
１３．等張化剤が、スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、グリセロール、マンニトール又はデキストロースを含む１種以上の糖及び／又はポリオールである、項１１記載の製剤。
１４．等張化剤が、スクロース又はトレハロースを含む、項１１記載の製剤。
１５．等張化剤が、スクロースを含む、項１１記載の製剤。
１６．等張化剤が、トレハロースを含む、項１１記載の製剤。
１７．該製剤が、約０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容し得る安定剤をさらに含む、項１記載の製剤。
１８．安定剤が、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含むアミノ酸又はその薬学的に許容し得る塩を含む、項１７記載の製剤。
１９．安定剤が、Ｌ－アルギニン又はその薬学的に許容し得る塩を含む、項１７記載の製剤。
２０．該製剤が、約０～約１５０mMの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容し得る塩をさらに含む、項１記載の製剤。
２１．塩が、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、ホウ酸塩又は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）を含む、項２０記載の製剤。
２２．塩が、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む、項２０記載の製剤。
２３．該製剤が、約０g/L～約１．５g/Lの範囲内の濃度で存在する薬学的に許容し得る界面活性剤をさらに含む、項１記載の製剤。
２４．界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含む、項２３記載の製剤。
２５．界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を含む、項２３記載の製剤。
２６．界面活性剤が、ポリソルベート２０を含む、項２３記載の製剤。
２７．界面活性剤が、ポリソルベート８０を含む、項２３記載の製剤。
２８．医薬製剤であって、
ａ．約１０mg/mL～約２００mg/mLの範囲内の濃度で存在する本明細書に開示された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ｂ．約２０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在するアセタート及び／又はヒスチジンバッファーと、
ｃ．約１００mM～約２５０mMの範囲内の濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロースと、
ｄ．約０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在するＬ－アルギニン及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、
ｅ．約０～約１５０mMの範囲内の濃度で存在する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、
ｆ．約０g/L～約１．５g/Lの範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０とを含み、
ここで、該製剤は、水性形態にある場合、約５～約７の範囲内のｐＨであることを特徴とする、
医薬製剤。
２９．医薬製剤であって、
ａ．約２０mg/mLの濃度で存在する本明細書に開示された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ｂ．約２５mMの濃度で存在するシトラートバッファーと、
ｃ．約２００mMの濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロースと、
ｄ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート８０とを含み、
ここで、該製剤は、水性形態にある場合、約６～約７の範囲内のｐＨであることを特徴とする、
医薬製剤。
３０．医薬製剤であって、
ａ．約６０mg/mLの濃度で存在する本明細書に開示された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ｂ．約４５mMの濃度で存在するアセタートバッファーと、
ｃ．約１５０mMの濃度で存在するスクロース及び／又はトレハロースと、
ｄ．約２５mMの濃度で存在するＬ－アルギニン又はその薬学的に許容し得る塩と、
ｅ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート２０とを含み、
ここで、該製剤は、水性形態にある場合、約５～約６の範囲内のｐＨであることを特徴とする、
医薬製剤。
３１．医薬製剤であって、
ａ．約１５０mg/mLの濃度で存在する本明細書に開示された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ｂ．約４５mMの濃度で存在するアセタートバッファーと、
ｃ．約１５０mMの濃度で存在するスクロース又はトレハロースと、
ｄ．約２５mMの濃度で存在するＬ－アルギニン又はその薬学的に許容し得る塩と、
ｅ．約０．４g/Lの濃度で存在するポリソルベート２０とを含み、
ここで、該製剤は、水性形態にある場合、約５～約６の範囲内のｐＨであることを特徴とする、
医薬製剤。
３２．該製剤が、約２１０mOsmol/kg～約３９０mOsmol/kgの範囲内の浸透圧であることを特徴とする、項１～３１のいずれか一項記載の医薬製剤。
３３．約５％未満の抗体が、該製剤中において凝集形態で存在する、項１～３２のいずれか一項記載の医薬製剤。
３４．該製剤が、無菌である、項１～３３のいずれか一項記載の医薬製剤。
３５．該製剤が、凍結及び融解に安定である、項１～３４のいずれか一項記載の医薬製剤。
３６．該製剤が、水を含み又は水により再構成される、項１～３５のいずれか一項記載の医薬製剤。
３７．該製剤が、液体形態にあるか又は水により再構成された場合、約５～約６のｐＨを有する、項１～３６のいずれか一項記載の医薬製剤。
３８．該製剤が、液体にあるか又は水により再構成された場合、約６のｐＨを有する、項１～３７のいずれか一項記載の医薬製剤。
３９．該製剤が、参照製剤と比較して、下記：
（ｉ）有効期間の延長
（ｉｉ）より良好な温度安定性
（ｉｉｉ）凝集体形成の減少
（ｉｖ）より良好な化学安定性及び
（ｖ）粘性の低下
からなる群より選択される少なくとも１つの特徴を有する、項１～３７のいずれか一項記載の医薬製剤。
４０．該製剤が、参照製剤と比較して、下記：
（ａ）高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）により測定された凝集体の割合の低下
（ｂ）ＨＰ－ＳＥＣにより測定されたより高い割合のモノマー
（ｃ）ＣＥＸにより測定されたより高い割合のメインピーク（荷電変異体の分解の減少）
（ｄ）目視以下、例えば、１０μm以上及び２５μm以上の粒子の割合の低下並びに
（ｅ）約４０℃での保存後にホルマジン比濁単位（FNU）での濁度値の低下
からなる群より選択される少なくとも１つの特徴を有する、項１～３７のいずれか一項記載の医薬製剤。
４１．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約８０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約１００mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される、
医薬製剤。
４２．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
４３．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
４４．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
４５．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
４６．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
４７．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
４８．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
４９．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
５０．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約８０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
５１．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１００mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
５２．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
５３．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
５４．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
５５．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
５６．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
５７．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
５８．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
５９．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
６０．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１５mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
６１．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約８０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である、
医薬製剤。
６２．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約１００mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である、
医薬製剤。
６３．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である、
医薬製剤。
６４．医薬製剤であって、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される、
医薬製剤。
６５．医薬製剤であって、
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで、該製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約２０mg/mL～約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される、
医薬製剤。
６６．本発明の態様のいずれか１つにおいて使用するための項１～６５のいずれか一項記載の医薬製剤を含むバイアル又は注射器を含む、
医薬品。
６７．予め組み立てられた注射装置をさらに含む、項６６記載の医薬品。
６８．予め組み立てられた注射装置が、針安全装置を備えるか又は備えていない自動注射器又は注射器である、項６７記載の医薬品。
６９．本発明の態様のいずれか１つにおいて使用するための項１～６５のいずれか一項記載の医薬製剤を含む、
予め組み立てられた注射装置。
７０．前記装置が、針安全装置を備えるか又は備えていない自動注射器又は注射器である、項６９記載の予め組み立てられた注射装置。
７１．前記製剤が、静脈内、皮下又は筋肉内投与に適している、項６９記載の予め組み立てられた注射装置。
７２．針安全装置を備えるか又は備えていない自動注射器又は注射器が、
ｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖又は
配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬製剤を含み、
ここで、該製剤は、
Ｉ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４０mM ヒスチジン、約１２０mM スクロース、約５０mM Ｌ－アルギニン、約５mM ＮａＣｌ及び約１．０g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＩＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１８０mM スクロース、約２５mM グリシン、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＩＶ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約１５０mM トレハロース、約２５mM メチオニン、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
Ｖ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM ヒスチジン、約１８０mM スクロース、約２０mM マンニトール、約０．２g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩ．約２０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約２００mM スクロース、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．５である製剤；
ＶＩＩ．約１５０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約４５mM アセタート、約１５０mM スクロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
ＶＩＩＩ．約１５mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約３５mM ヒスチジン、約１８０mM トレハロース、約２５mM Ｌ－アルギニン、約３mM ＮａＣｌ、約０．４g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤；
ＩＸ．約８０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM アセタート、約１００mM マンニトール、約５０mM ＮａＣｌ、約０．２g/Lポリソルベート２０を含み、ｐＨが約５．５である製剤；
Ｘ．約１００mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２０mM スクシナート、約２２０mM スクロース、約０．１g/L ポリソルベート８０を含み、ｐＨが約６．０である製剤及び
ＸＩ．約６０mg/mL 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、約２５mM シトラート、約０．４g/L ポリソルベート２０を含み、ｐＨが約６．５である製剤
からなる群より選択される、
項７０記載の予め組み立てられた注射装置。
７３．針安全装置を備える自動注射器又は注射器が、
ａ．製剤容量 約２mL中に約３００mg 抗体又は
ｂ．製剤容量 約１．５mL中に約２２５mg 抗体又は
ｃ．製剤容量 約１mL中に約１５０mg 抗体又は
ｄ．製剤容量 約０．５mL中に約７５mg 抗体又は
ｅ．製剤容量 約０．４mL中に約６０mg 抗体
を含む、項７０記載の予め組み立てられた注射装置。
７４．バイアルが、
ａ．製剤容量 約２０mL中に約１２００mg 抗体又は
ｂ．製剤容量 約１５mL中に約９００mg 抗体又は
ｃ．製剤容量 約１０mL中に約６００mg 抗体又は
ｄ．製剤容量 約１５０mL中に約３００mg 抗体又は
ｅ．製剤容量 約２．５mL中に約１５００mg 抗体
を含む、項６６記載のバイアル。
７５．約１００mg～１５００mgの粉末形態にある抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含むバイアルと、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の再構成のための説明書と、注入用に再構成される抗体を調製するための説明書とを含み、
ここで、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、配列番号：１１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５、１２６又は１２７のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、再構成用の説明書は、注射用水により１～５０mLの抽出可能容量に再構成を要求する、
医薬品。
７６．対象における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法であって、
治療上有効量のヒト化抗インターロイキン－３６レセプター（抗ＩＬ－３６Ｒ）抗体を対象に投与すること又は投与したことを含み、
ここで、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）、配列番号：１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）及び配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、配列番号：５３又は配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０、１１１又は１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）及び配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む、
方法。
７７．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
Ｉ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０もしくは１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域又は
ＶＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）及び配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域並びにｂ）配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）及び配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む、項７６記載の方法。
７８．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）及び配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：１４１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）及び配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む、項７７記載の方法。
７９．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
（ｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｖｉｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｉｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
（ｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、項７６記載の方法。
８０．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、配列番号：８０と少なくとも９４％の同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号：８９と少なくとも９７％の配列同一性を有する重鎖可変領域とを含む、項７６記載の方法。
８１．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、項８０記載の方法。
８２．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
ｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｖｉｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３９のアミノ酸配列を含む重鎖又は
ｉｘ．配列番号：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、項７６記載の方法。
８３．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、項８２記載の方法。
８４．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、全長抗体である、項７６記載の方法。
８５．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、抗体フラグメントである、項７６記載の方法。
８６．抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及びｓｃＦｖ－Ｆｃフラグメント、一本鎖抗体、ミニボディ及びダイアボディからなる群より選択される、項８５記載の方法。
８７．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、ヒトＩＬ－３６ＲとＫｄ＜０．１nMで結合する、項７６記載の方法。
８８．ＰＰＰが、中程度～重度のＰＰＰと分類される、項７６記載の方法。
８９．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後に、対象におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状を減少させかつ／又は軽減する、項７６記載の方法。
９０．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後に、対象におけるＰＰＰフレアの重症度を低下させかつ／又は持続期間を短縮する、項７６記載の方法。
９１．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内又は同時もしくは連続かつ任意の順序で両方の経路により投与する、項７６記載の方法。
９２．皮下投与が、３００mg又は６００mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む、項９１記載の方法。
９３．静脈内投与が、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む、項９１記載の方法。
９４．皮下投与が、ｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）又はそれらの組み合わせで投与することを含む、項９２記載の方法。
９５．静脈内投与が、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで投与することを含む、項９３記載の方法。
９６．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を初期用量により投与し、ここで、初期用量が、静脈内又は皮下で投与することを含む、項７６記載の方法。
９７．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与が、静脈内又は皮下で投与される後続用量をさらに含む、項９６記載の方法。
９８．初期用量が、１５０mg、３００mg又は６００mg又は９００mgである、項９６記載の方法。
９９．１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する、項９８記載の方法。
１００．６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回で、２週間、最長４週目まで投与し、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目に投与することを含む、項９８記載の方法。
１０１．６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回で、３週間、最長４週目まで投与し、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目に投与することを含む、項９８記載の方法。
１０２．６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回で、４週間、最長４週目まで投与し、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目に投与することを含む、項９８記載の方法。
１０３．６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で２週間、１週間に２回で３週間又は１週間に２回で４週間投与する、項９８記載の方法。
１０４．６００mg又は３００mgの初期用量を１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に５回投与する、項９８記載の方法。
１０５．９００mg、６００mg又は３００mgの初期用量を１日目～４週目に２～３回投与する、項９８記載の方法。
１０６．後続用量が、３００mg又は６００mgである、項９７記載の方法。
１０７．後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する、項１０６記載の方法。
１０８．３００mg又は６００mgの後続用量を２週間に１回、４週間に１回、６週間に１回又は８週間に１回で投与する、項１０６記載の方法。
１０９．後続用量を８週目以降ｑ４ｗ（４週間に１回）又はｑ６～８ｗ（６～８週間に１回）で投与する、項１０６記載の方法。
１１０．３００mgの後続用量を８週目から１６週目にかけてｑ４ｗ及び２０週目以降ｑ８ｗで投与する、項１０６記載の方法。
１１１．３００mgの後続用量を８週目から１６週目にかけてｑ６～８ｗ及び２０週目以降ｑ１０～１２ｗで投与する、項１０６記載の方法。
１１２．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後に、対象が、０又は１の掌蹠膿疱症の医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを有する、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
１１３．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目で、対象が、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアを有する、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
１１４．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目で、対象が、ＰＰＰ ＡＳＩ５０のベースラインからの変化を有する、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
１１５．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後約１６週目で、対象が、ｐｐＰＡＳＩ５０を有する、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
１１６．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後に、下記アウトカム：
（ａ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩの５０％減少（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する又は
（ｂ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、薬剤関連有害事象（ＡＥ）数の約７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％もしくは５０％減少を経験する
（ｃ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に（ベースラインと比較した）自身の膿疱の重症度の少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％もしくは５０％以上の改善を経験する又は
（ｄ）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体処置により、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後もしくは経時的にグセルクマブより少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上優れた有効性が示される又は
（ｅ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する又は
（ｆ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰについての膿疱面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５を達成する又は
（ｇ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の改善を経験する又は
（ｈ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の改善された変化を達成する又は
（ｉ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価されたベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の臨床的改善を達成する又は
（ｊ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｋ）対象が、１６週目及び他の全ての来院時にＰＰＰ ＡＳＩスコアの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の低下を達成する又は
（ｌ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する
（ｍ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する
（ｎ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の％変化を経験する又は
（ｏ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を経験する又は
（ｐ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を経験する
（ｑ）対象が、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた対象において、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に尋常性乾癬が関与するＢＳＡの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の改善された変化を経験する又は
（ｒ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボに対する少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％もしくは約３００％の優位性を経験する又は
（ｓ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上の変化を達成する又は
（ｔ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからの疼痛ＶＡＳスコアの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｕ）対象が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＳＩ変化を達成する又は
（ｖ）対象が、５２週目にベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
（ｗ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）発生の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上の減少を達成する又は
（ｘ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの膿疱数の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｙ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの膿疱の重症度の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｚ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ａａ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ｂｂ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＱＬＩ（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、ＤＬＱＩ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、ＰＳＳ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）及びＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）の合計スコアのベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブな変化を達成する又は
（ｃｃ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｄｄ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する又は
（ｅｅ）対象が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｆｆ）対象が、ベースラインと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＳＩ変化を達成する又は
（ｇｇ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｈｈ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５までのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｉｉ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０までのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｊｊ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｋｋ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を達成する又は
（ｌｌ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＡＳＩの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｍｍ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ｓＰＧＡの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｎｎ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＴＰＳＳの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｏｏ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された薬物動態を達成する又は
（ｐｐ）対象が、処置がベースラインもしくはプラセボと比較して有効である指標として、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、本明細書に開示された遺伝子についての約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍以上の改善された遺伝子発現変化を達成する又は
（ｑｑ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、短い時間で０もしくは１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する
のうちの少なくとも１つを達成する、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
１１７．ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を対象に投与する工程が、約２０mg/mL～約１５０mg/mLの範囲内の濃度のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体と、約２０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在するバッファーと、約１００mM～約２５０mMの範囲内の濃度で存在する等張化剤とを含む製剤を対象に投与することを含み、ここで、該製剤は、約５～約８の範囲内のｐＨを特徴とする、項７６～１１１のいずれか一項記載の方法。
さらに、該医薬組成物を（ａ）凍結乾燥形態にあるＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を収容する容器と、（ｂ）注射用の薬学的に許容し得る希釈剤（例えば、滅菌水）を収容する第２の容器とを含む、医薬キットとして提供することができる。薬学的に許容し得る希釈剤は、凍結乾燥された抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は作用剤の再構成又は希釈に使用することができる。場合により、このような容器に、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局により規定された形式であって、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の当局による認可を反映する注意書きを添付することができる。
このような併用療法投与は、疾患パラメータ（例えば、症状の重症度、症状の数又は再発の頻度）に対して相加的又は相乗的効果を有することができる。
組み合わせ投与のための治療計画に関して、特定の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤は、治療剤と同時に投与される。別の特定の実施態様では、治療剤は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤の投与の前又は後に、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤の投与の前又は後の少なくとも１時間及び最長数か月まで、例えば、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１か月又は３か月までに投与される。
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない下記実施例においてさらに説明される。
実施例
実施例１：掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を有する患者に本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を反復静脈内投与した場合の有効性、安全性、耐容性、薬物動態及び薬理ゲノミクスを調査するための多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第ＩＩａ相試験
略語
ＡＤＡ 抗薬剤抗体
ＡＤＣＣ 抗体依存性細胞傷害
ＡＥ 有害事象
ＡＥＳＩ 特に注目すべき有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＭＰ 補助医薬品
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 曲線下面積
ＢＩ ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim）
ＢＳＡ 体表面積
ＣＤＣ 補体依存性細胞傷害
ＣＩ 信頼区間
Ｃｍａｘ 血漿中の検体の最高測定濃度
ＣＭＬ 現地臨床モニター
ＣＲＡ 臨床調査関係者
ＣＲＦ 症例報告書
ＣＲＯ 開発業務受託機関
ＣＴＰ 臨床試験プロトコール
ＣＴＲ 臨床試験報告書
ＤＥＤＰ 妊娠時の薬剤暴露
ＤＩＬＩ 薬剤性肝障害
ＤＬＱＩ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ
ＤＭＣ データモニタリング委員会
ＤＮＡ デソキシリボ核酸
ＥＣＧ 心電図
ＥＤＴＡ エチルエンジアミン四酢酸
ｅ．ｇ． 与えられた例
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＥＯＴ 治験終了
ＥｕｄｒａＣＴ 欧州臨床試験データベース
ＦＡＳ 最大の分析対象集団
ＦｃＲｎ 新生児Ｆｃレセプター
ＦＩＨ ファーストインヒューマン
ＧＣＰ 臨床試験実施基準
ＧＭＰ 適正製造基準
ＧＰＰ 汎発性膿疱性乾癬
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＶ 健康ボランティア
ＩＢ 治験薬概要書
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ｉ．ｅ． すなわち
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学
ＩＬ インターロイキン
ＩＭＰ 治験薬
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＲＴ インタラクティブレスポンステクノロジー
ＩＳＦ 治験責任医師サイトファイル
ＩＴＥ 間接的な目標の関与
ｉ．ｖ． 静脈内
kDA キロダルトン
kg キログラム
ＬＰＤＤ 最終患者の薬剤中止
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭｅｄＤＲＡ 医療品規制活動のための医療用語集
mg ミリグラム
mm ミリメートル
ＭＭＲＭ 混合モデル反復測定
ＭｏＡ 作用機序
ＭＲＤ 複数の上昇用量
ＮＣＥ 新化学物質
ＮＩＭＰ 非治験薬
ＮＲＩ レスポンスインピュテーションなし
ＯＰＵ 操作ユニット
ＰＤ 薬力学
ＰＧＡ 医師による総合評価
ＰＫ 薬物動態
ＰｏＣＣ 臨床概念の実証
ＰＰＰ 掌蹠膿疱症
ＰＰＰ ＰＧＡ 掌蹠膿疱症の医師による総合評価
ＰＰＰ ＡＳＩ 掌蹠膿疱症面積及び重症度指数
ＰＲＯ 患者報告アウトカム
ＰＵＶＡ ソラレン＋ＵＶ－Ａ
ＲＣＴＣ リウマチ学共通毒性基準
ＲＤＣ リモートデータキャプチャ
ＲＥＰ 測定可能な薬剤レベル又は薬力学的作用が依然として存在する可能性が高い薬剤の最終投与後の残効期間
ＲＮＡ リボ核酸
ＳＡＥ 重度の有害事象
ＳＡＰ 統計分析計画書
ｓ．ｃ． 皮下
ＳＤ 標準偏差
ＳＯＰ 標準業務手順書
ＳＲＤ 単回上昇用量
ＳＵＳＡＲ 予測できない重度の副作用の疑い
ＴＣＭ 治験モニター
ＴＭＤＤ ターゲット媒介薬物動態
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＴＳＡＰ 治験統計分析計画書
ＶＡＳ 視覚的アナログスケール
ＷＢＣ 白血球数
ＷＦＩ 注射用水
ＷＯＣＢＰ 妊娠可能な女性
２．１ 治験を行うための論理的根拠
ＢＩ６５５１３０は、掌蹠膿疱症の処置のために開発中である。ＰＰＰ患者に行われた最初の治験は、概念実証型の第ＩＩａ相試験である。この治験を行うための理論的根拠は、ターゲット疾患であるＰＰＰと本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体によりターゲット化されるＩＬ３６経路との間の公表されたヒト遺伝学的連鎖、ＩＬ３６経路とＰＰＰとの間の機能的連鎖及びＰＰＰにおける高いアンメットメディカルニーズに基づいている。
現在、ＰＰＰの治療に特に承認された薬剤は存在せず、治療が困難であることは有名である。患者は、通常、レチノイド、ＰＵＶＡ、メトトレキサート、シクロスポリン及び局所コルチコステロイドを含む現在利用可能な全身処置選択肢で処置される。残念ながら、現在の処置選択肢は、ＰＰＰの持続期間を短縮し、重症度を低下させるのに有効ではない。このため、ＰＰＰについての高いアンメットメディカルニーズが存在する。
近年、健康な男性集団において、０．００１mg/kg 体重から１０mg/kg 体重までの単回上昇用量の静脈内注入後の、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学を調査するＦＩＨ治験が完了した（セクション１．２を参照のこと）。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は安全であり、十分に耐容性であった。０．００１mg/kgより高い全ての用量が、高感度かつ特異的なＩＴＥアッセイに基づいて、生物学的に活性である（最小予想生物学的効果レベルに対応する）。
健康なボランティアでの反復上昇用量の無作為化単盲検プラセボ対照第Ｉ相試験が、１０mg/kgまでの本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の反復用量を試験して進行中である。この最初のＰＰＰ治験の目的は、ＰＰＰを有する患者に投与される本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の２用量群の反復用量の有効性、安全性、耐容性、ＰＫ及び薬理ゲノミクスを評価することである（用量選択の論理的根拠については、セクション４．１．２を参照のこと）。
この治験の結果から、更なる開発プログラムの設計が可能となるであろう。
２．２ 治験の目的
この治験の主な目的は、プラセボと比較して、９００mg又は３００mgのいずれかの反復静脈内投与後のＰＰＰを有する患者における本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の安全性及び有効性を調査することである。
更なる目的は、ＰＰＰを有する患者における反復投与後の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の薬物動態の評価並びに薬理ゲノミクスの探索及び代理マーカーの評価である（セクション５．５を参照のこと）。
決定されるエンドポイント及びその情報についてのデータを収集する方法に関する特定の情報と共に観察結果の説明を、セクション５で提供する。
３．１ 総合的な治験設計及び計画
この治験は、無作為化二重盲検プラセボ対照並行設計試験である。この設計は、概念の証明を提供し、ＰＰＰを有する患者におけるプラセボと比較した本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の有効性及び安全性を評価するのに適している。
この試験では、図１に示されたように、プラセボ対照アームと共に、２つの有効用量アームが存在するであろう。
３．３ 治験集団の選択
３．３．１ 治験登録のための主な診断
この試験を掌蹠膿疱症と診断された成人患者に行うものとする。掌蹠膿疱症は、原発性で、持続性（３か月超の持続期間）の手掌及び／又は足底に無菌性で肉眼的に確認できる膿疱が認められると定義され、尋常性乾癬を有するか又は有さない。
治験に登録された全患者（すなわち、インフォームドコンセントに署名した患者）の記録は、治験薬による処置の有無にかかわらず、治験実施施設におけるＩＳＦに保管されるものとする。
組み入れ基準／除外基準に属する文書化要件については、セクション８．３．１（ソースドキュメント）を参照のこと。
３．３．２ 組み入れ基準
１．任意のスクリーニング手順を開始する前に、医薬品の臨床試験の実施に関する基準（ＧＣＰ）及び現地の法律に従って、署名及び日付が記入された書面によるインフォームドコンセントがある。
２．スクリーニング時の年齢が１８～６５歳の男性又は女性患者である。
３．原発性で、持続性（３か月超の持続期間）の手掌及び／又は足底に無菌性で肉眼的に確認できる膿疱が認められると定義される掌蹠膿疱症を患っている。尋常性乾癬を有さないか又は体表面積の１０％未満に尋常性乾癬を有する。
４．手掌及び／又は足底に活動性の膿疱（黄色の膿疱）が認められる。
５．ベースライン時にＰＰＰ ＡＳＩスコアが最低１２であり、ＰＰＰ ＰＧＡが中程度以上である。
６．妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）１及び子供の父親になることができる男性は、一貫して正しく使用すれば、失敗率が年間１％未満と低くなるＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）に従った非常に効果的な避妊法を使用する必要がある。これらの基準を満たす避妊方法の一覧を患者情報に提供する。
３．３．３ 除外基準
１．体表面積の１０％以上の尋常性乾癬に関連する患者。
２．妊娠中、授乳中又は治験中に妊娠を計画している女性。
３．重度、進行性又はコントロール不良の腎疾患、肝疾患、血液疾患、内分泌疾患、肺疾患、心疾患、神経疾患、脳疾患もしくは精神疾患又はその徴候及び症状。
４．抗ＴＮＦ誘引性ＰＰＰ様疾患の存在又は既往。
５．ＳＡＰＨＯ（滑膜炎－ざ瘡－膿疱症－骨化過剰症－骨炎）症候群を有する患者。
６．移植臓器を有する患者（スクリーニング前１２週間超の角膜移植を除く）又は過去に幹細胞治療（例えば、Prochymal）を受けた患者。
７．リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患又はリンパ増殖性疾患、例えば、リンパ節腫脹及び／もしくは脾腫の可能性を示唆する徴候及び症状の既往。
８．スクリーニング来院前５年以内に、活動性もしくは悪性腫瘍の疑い又は悪性腫瘍の既往があると記録されている患者。ただし、皮膚の基底細胞ガンもしくは扁平上皮ガン又は子宮頸部の上皮内ガンに対する適切な処置を受けているものは除く。
９．アナフィラキシー反応の予防を目的としたアレルギー免疫療法を以前に受けたことのある患者。
１０．表４．２．２．１：１に規定された制限薬剤又は治験責任医師の評価により試験の安全な実施を妨げる可能性が高いと考えられる任意の薬剤の使用。
１１．試験期間中又は無作為化前６週間以内に生ワクチンを投与する計画。
１２．全身投与された生物学的製剤又はその賦形剤に対するアレルギー／過敏症の既往。
１３．治験責任医師の評価による無作為化前２週間の活動性全身感染症（例外：感冒）。
１４．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ウイルス性肝炎及び（又は）活動性もしくは潜伏性結核（QuantiFERON TB検査で陽性の患者は除外される。QuantiFERON TBの結果が偽陽性又は判定不能の疑いのある患者は再検査される場合がある）を含む慢性又は関連する急性感染症。
１５．治験責任医師の評価による無作為化前１２週間以内に行われた又は無作為化後３２週間以内に計画されている大手術（例えば、股関節置換術、動脈瘤除去、胃結紮）。
１６．スクリーニング時の総白血球数（ＷＢＣ）＜３，０００/μL又は血小板＜１００，０００/μL又は好中球＜１，５００/μL又はヘモグロビン＜８．５g/dL。
１７．スクリーニング時にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が基準値上限の２倍を超える又は総ビリルビンが基準値上限の１．５倍を超える（ジルベール症候群を有する患者は除外されない）。
１８．別の治験装置もしくは治験薬の試験に現在登録されているか又は別の治験装置もしくは治験薬試験の終了から３０日以内であるか又は他の治験処置を受けている。
１９．慢性的なアルコールもしくは薬物の乱用又は治験責任医師の意見において、信頼できない試験対象となるもしくは治験を完了しにくい状態。
２０．この治験における以前の無作為化。
４．０ 処置
４．１ 治験薬処置
治験薬は、BI Pharma GmbH & Co. KGにより製造されている。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、約１４６kDaの分子量を有するヘテロ二量体である。製剤としての本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、２０mg/mLの濃度で配合される。２５mM クエン酸ナトリウム、２００mM スクロース、０．０４％w/v ポリソルベート８０（ｐＨ６）及び注射用水（ＷＦＩ）からなるバッファー中の活性医薬成分（ＡＰＩ）。全ての賦形剤はコンペンディウム品質のものである（例えば、ＵＳＰ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．）。
４．１．１ 治験薬の素性
治験薬の特性を以下に示す。
Figure 2022515480000047
Figure 2022515480000048
４．１．２ 治験における用量の選択
この治験についての３００mg及び９００mgの用量を完了したＳＲＤ治験１３６８．１及び進行中のＭＲＤ治験１３６８．２で得られたデータに基づいて選択した。これらの治験では、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の臨床的安全性及び耐容性プロファイルが試験され、２０mg/kg 体重までのｉ．ｖ．単回用量又は１０mg/kg体重までの反復用量で１週間に１回、最長４週間処置された男性健康ボランティアにおいて好ましい（安全かつ十分に耐容性がある）ことが見出された。用量制限有害事象は認められず、特に、注入反応の徴候は認められなかった。
曝露量／反応関係が大きくなることを前提とすれば、安全かつ耐容性のある曝露量に至る最高用量スケジュールにより、臨床的有効性を示す可能性が最も高く、ポジティブな臨床概念実証を達成することが期待される。ＰＰＰ患者を処置する困難性についてのポジティブな有効性シグナル及び処置の有益性の可能性を最大限に高めるために、この化合物の現在の優れた安全性プロファイルを考慮して、この概念実証型試験では、９００mgの用量（４週間に１回の投与による）を高ｉ．ｖ．用量として試験するのを提案する。ポジティブであれば、更なる開発においてＰＰＰの処置のための皮下（ｓ．ｃ．）用量計画で進めることが可能であろうため、３００mgのより低いｉ．ｖ．用量を選択した。
固定用量計画を選択した。医療従事者及び患者にとって大きな利点があるため、固定用量がほとんどの現行の生物学的処置について標準的であり、投与ミスのリスクを低下させる投与の単純さを含むためである。体重（及び曝露量に影響を及ぼすその他の共変数）は、曝露－有効性反応の高い方の終わり（ｈｉｇｈｅｒ ｅｎｄ）に投与すると仮定すると、影響が小さくなる可能性が高い。さらに、モノクローナル抗体は、高度にターゲット特異的であり、新規化学物質（ＮＣＥ）と比較して、比較的大きな治療ウィンドウを提供する。したがって、ほとんどのモノクローナル抗体は、ターゲットの代謝回転をカバーし、有効性を最大にするために、抗体／ターゲット過剰にある固定用量で承認されている。
体重は、体重の増加に伴う曝露量の低下を示す共変数として、現行のＰＫモデルに組み込まれている。現行のモデルは、体重が曝露の共変数として体重を有するモデルと有さないモデルとを比較した場合に、ＢＩ６５５１３０のＰＫにおける対象間のばらつきの１５％未満を説明することを示している。固定用量計画は、体重に基づく投与法と比較して、用量計算、治験薬の調製及び投与が複雑でないため、投与ミスの可能性を最小限に抑えるであろう。また、より広い体重／曝露範囲をカバーすることにより、用量発見及びＰＫ－ＰＤ分析も容易になるであろう。
１３６８．１により報告されたＰＫモデリングに基づいて、この治験において予測される本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の曝露は、試験された曝露をわずかに超えるのみであると予想され、健康なボランティア（ＨＶ）に安全であることが見出される。０週目、４週目、８週目及び１２週目で４週間に１回９００mgを投与した場合、血漿中の検体の最高測定濃度（Ｃｍａｘ）及び９００mg計画の投与期間内の平均濃度は、１３６８．２で試験された１０mg/kg計画によるＣｍａｘを超えないであろう。３５週間にわたって評価された合計（累積）曲線下面積（ＡＵＣ）は、同じ期間にわたって（１３６８．２において）１週間に１回での１０mg/kgについて予想される曝露レベルを２５％上回ると予測される。注目すべきことに、ＳＲＤ試験（１３６８．１）からのデータに基づく現行のＰＫモデルは、ＳＲＤのＭＲＤへの外挿への使用を支持する１３６８．２の３及び６mg/kg コホートについての予備的な重層データと一致している（治験薬概要書の最新版ｃ０３３２０８７７を参照のこと）。重要なことに、これらの予測を、ＨＶ患者とＰＰＰ患者との間の同等の曝露量に基づき、７５kg 基準個体を使用して行う。９０kg 個体について、予測される総曝露量（累積ＡＵＣ）は、４６％まで減少するであろう。ＰＰＰ患者についての体重期待値は、約８０kgである［Ｒ１７－３６４］。ただし、健康な対象と比較して、ＰＰＰ患者では全身曝露量が低いと予測されるため、このような患者に投与した場合の何等かの安全性リスクは限定される可能性が高いであろう。これは、おそらく、健康な対象の末梢血と比較して、疾患組織におけるターゲット分子の発現が高いためである。より高いターゲット発現により、ターゲット媒介薬剤処理成分が増加する場合があり、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のクリアランスの向上に寄与する場合がある。
４．２ 他の処置、応急処置、
制限事項
４．２．１ 他の処置及び応急処置
４．２．１．１ レスキュー薬剤
レスキュー薬剤の使用は、治験責任医師の判断に任され、疾患の重症度及び進行度に基づくべきである。疾患状態の改善がみられない場合又は疾患状態の変化がみられない場合（不変）には、レスキュー薬剤を処方する前に治験薬投与後（１６週目）少なくとも４週間待つことが推奨される。レスキュー薬剤が処方された場合、患者は、治験に留まるであろうし、３２週目（治験終了来院）まで当初計画どおりに追跡調査が行われるであろう。治験依頼者は、レスキュー薬剤を治験実施施設に供給しないであろう。
４．２．１．２ 応急処置
治験薬の注入中又は注入後に、注入反応が生じた場合、治験責任医師は、その反応の重症度及び地域の標準治療に従って以下：
－直ちに注入を中断する
－全身性抗ヒスタミン剤及び静脈内ステロイドで処置する
を検討する必要がある。
患者の臨床経過及び医学的判断に基づいて、治験実施施設ファイルにおける本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体／プラセボの調製及び取扱いのための説明書に詳述されているように、（ＩＳＦにおけるＲＣＴＣ等級付けによる）軽度又は中等度の反応の場合、注入をより低速で再開し、徐々に速めながら、注入を完了することができる。
４．２．１．３ 追加処置
追加処置は計画されていない。ただし、処置を必要とする有害事象の場合、治験責任医師は、対症療法を許可することができる。その場合、患者を必要に応じて処置し、必要に応じて、全ての医学的評価結果が許容し得るレベルに回復するまで、治験実施施設において管理下に置くか又は転院させるであろう。
治験全体をとおして、バックグラウンド治療は許可されない。
４．２．２ 制限
４．２．２．１ 併用処置に関する制限
表４．２．２．１：１に列記される薬剤（又は薬剤のクラス）を指定された期間に使用してはいけない。
Figure 2022515480000049
全身性ステロイド、ＴＮＦａ阻害薬、ＩＬ１７／ＩＬ１２／２３阻害剤又はアナキンラの使用歴のある患者が登録された場合、これらの処置を中止したことを記録するために過去の医療記録が必要となる。併用療法又はレスキュー療法は全て、ＣＲＦの適切なページに記録されるであろう（試験日での摂取時間及び用量を含む）。
５．１ 治験エンドポイント
５．１．１ 一次エンドポイント
・有効性：１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０
・安全性：薬剤関連ＡＥを有する患者数
５．１．２ 二次エンドポイント
・１６週目でのＰＰＰ 医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）による０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
５．１．３ 更なるエンドポイント
・１６週目及び他の全ての来院時に収集された疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化
・１６週目及び他の全ての来院時に収集された、ベースラインと比較したＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）による評価された臨床的改善
・他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０
・１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア
・他の全ての来院時に収集されたＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）により、０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功
・他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５
・他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
・ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）
・ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）
・ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化、
・副作用（薬剤関連ＡＥを含む）
５．２ 有効性の評価
掌蹠膿疱症の医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）
ＰＰＰ ＰＧＡは、手掌及び足底の患者の皮膚症状の臨床的評価により決まり、フローチャートで予定されている時点で測定されるであろう。治験責任医師（又は資格を有する実施施設職員）は、最も重度に侵された掌蹠の表面の病変を０～４の範囲で、クリア、ほぼクリア、軽度、中程度又は重度とスコア化する（表５．２：１を参照のこと）。更なる実用的なガイダンスは、ＩＳＦで入手可能であろう。
Figure 2022515480000050
掌蹠膿疱症面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）
ＰＰＰ ＡＳＩは、ＰＰＰ患者に現われる手掌及び足底の膿疱性病変及び斑病変の程度及び重症度の治験責任医師による評価である。この治験では、Bhushan et alによる乾癬を有する患者の乾癬病変の重症度及び面積の確立された指標であるＰＡＳＩの適応を使用するであろう（表５．２：２を参照のこと）。
このツールは、０～７２の範囲の患者の全体ＰＰＰ疾患状態についての数値スコアリングを提供する。これは、身体の手掌及び足底の冒された皮膚の表面積の割合と、紅斑、膿疱及びスケーリング（落屑）の重症度との線形結合である。
ＰＰＰ ＡＳＩは、フローチャートにスケジュールされた時点で測定されるであろう。
Figure 2022515480000051
［（右足底）］＋［（Ｅ＋Ｐ＋Ｄ）面積×０．３（左足底）］
さらに、修正されたＰＰＰ ＡＳＩスコア（正確なＰＰＰ ＡＳＩ）は、元のスケールで使用された範囲に加えて、絶対数／％罹患面積に基づいて計算されるであろう。
尋常性乾癬が関与する体表面積（ＢＳＡ）
尋常性乾癬を併発している患者については、尋常性乾癬病変が関与する％ 体表面積（ＢＳＡ）をフローチャートに示された時点で把握するものとする。
疼痛ＶＡＳ
疼痛ＶＡＳは、疼痛強度の一次元的尺度である。この尺度は、横線により構成される連続的なスケールであり、末端に単語の記述子（「疼痛なし」、「重度の疼痛」）で固定される。「０」、「１」、．．．「１０」でラベル付けされた縦線で等距離の１０のセグメントに分割されている。疼痛ＶＡＳは、フローチャートに示された来院時に患者により自己完結される。患者に、疼痛強度を表わすポイント（Ｘ）を横線上に入れるように求める。定規を使用して、スコアを「疼痛なし」アンカーと患者のマークとの間の線上の距離（mm）を測定することにより決定し、スケールの全長（mm）で割り、１００を掛けて、０から１００までのスコアの範囲を提供する。スコアが高いほど、疼痛強度が高いことを示す。
７．３ 計画分析
有効性分析は、治療意図（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）の原則に基づくＦＡＳについて行われ、無作為化され、治験期間中に少なくとも１回の投与を受け、一次エンドポイントについてのベースライン測定値を有した全参加者を含むであろう。有効性分析は、計画された処置（すなわち、無作為化時に割り付けられた処置）に基づくであろう。無作為化され、治験期間中に少なくとも１回の投与を受けた患者についての安全性分析は、無作為化来院時に実際に受けた処置に基づくであろう。この患者集団は、安全性分析集団（ＳＡＦ）と呼ばれる。全ての有効性分析をＦＡＳについて行うであろう。全ての安全性分析をＳＡＦについて行うであろう。
治験実施計画書の重大な違反は、重大な組入れ違反及び除外違反、誤った服薬、治験薬の遵守、制限薬剤の併用、試験チームが重大と判断した治験実施計画書の任意の他の違反を含むであろう。重大な治験実施計画書違反に関する全ての決定を最終１６週目の分析のためのデータベースの盲検解除前に行うであろう。治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）は、１６週目の有効性評価に影響を及ぼす可能性のある違反がある全ての患者を除外したＦＡＳの部分集団と定義されるであろう。
標準的な統計パラメータ（非欠損値の数、平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値、四分位値、最小値及び最大値）又は頻度表（患者の頻度及び割合を含む）を必要に応じて計算するであろう。
連続的な二次又は更なるエンドポイントについて、ベースラインからの平均変化は、制限された最優度（ＲＥＭＬ）に基づく反復測定アプローチを使用して分析されるであろう。分析は、固定された治療及び来院のカテゴリー効果、尋常性乾癬の有無（有り／無し）並びに来院ごとの処置の相互作用並びにベースライン時の「エンドポイント」の連続固定共変数及び来院ごとベースラインの相互作用を含むであろう。非構造化共分散構造が、患者内測定値をモデル化するのに使用されるであろう。探索的信頼区間は、両側α＝０．０５を使用したプラセボに対する最小二乗平均差に基づくであろう。
これは、探索的治験であり、正式な検証的統計検定は行われないであろう。
７．３．１ 一次エンドポイント分析
１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成は、この治験における一次エンドポイントであり、０（＝非応答）又は１（＝応答）の値を有する２値変数を表わす。任意の１６週目の中間分析のための処置盲検解除の前に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を一次エンドポイント（ＰＰＰ ＡＳＩ５０に代えて、ついで、ＰＰＰ ＡＳＩ５０は、二次エンドポイントとみなされるであろう）として使用することが決定されるであろう。該当する場合、そのような決定は、治験統計分析計画書（ＴＳＡＰ）に記録されるであろう。
プラセボに対する未調整の絶対リスク差の一次分析は、ＦＡＳについて、各治療シナリオについての１６週目に観察されたＰＰＰ ＡＳＩ５０を有する患者の割合の差として単純に計算されるであろう。この差付近の９５％ウィルソン信頼区間も提供されるであろう。加えて、パラメトリックブートストラップ９５％信頼区間は、患者数に対する各治療についての二項分布からサンプリングすること及びサンプリングパラメータを表わす処置当たりの応答者の観察された割合により生成されるであろう。一方、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体対プラセボについての両方のシナリオの試験に対する階層的アプローチは、多重処理比較の結果として生じる多重性を抑制するために、一次分析について実施される。
一次エンドポイントの探索的分析は、低区画度数の発生によるモデル収束問題がない場合、SAS（登録商標）におけるPROC LOGISTICを介したロジットリンクを使用するロジスティック回帰アプローチを使用して、ＦＡＳについて、分析される本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体とプラセボとの間のＰＰＰ ＡＳＩ５０を有する患者の割合の差を含むであろう。固定分類効果は、尋常性乾癬の処置及び有無（有り／無し）を含むであろう。優度比検定を使用して、処置間の差についての検定を行うであろう。適合ロジスティック回帰モデルを使用して、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体及びプラセボ下で、治験［Ｒ１６－５３６０］中の各患者について応答速度を予測し、処置間の応答の平均確率における得られた差は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体対プラセボについてのリスク差を与えるであろう。ついで、デルタ法を使用して、調整されたリスク差推定値付近の標準誤差及び関連する９５％信頼区間を計算するであろう。ただし、低区画度数の発生により、モデル収束問題が発生する場合には、代わりに、正確なアプローチを使用することができる。
一次エンドポイントの他の分析は、以下：
・セクション７．５に記載されているように、異なる患者集団（例えば、ＰＰＳ）を利用する感度分析及び欠損データを取り扱うための代替法、
・種々の人口統計学的又はベースライン特性データと一次エンドポイントとの間の関係の探索は、SAS（登録商標）におけるPROC LOGISTICによるロジットリンクを使用するだけでなく、グラフ法により行われるであろう
を含むであろう。
更なる詳細は、ＴＳＡＰにおいて提供されるであろう。
７．３．２ 副次エンドポイント分析
二次２値エンドポイントについては、ＦＡＳについて、プラセボに対する未調整の絶対リスク差が計算され、この差付近の９５％ウィルソン信頼区間も提供されるであろう。加えて、パラメトリックブートストラップ９５％信頼区間も生成されるであろう。
二次連続エンドポイントについては、ベースラインからの平均変化を、制限された最優度（ＲＥＭＬ）に基づく反復測定アプローチを使用して分析するであろう（セクション７．３を参照のこと）。
７．３．３ 更なるエンドポイント分析
更なるエンドポイントは、一次エンドポイント分析及び二次エンドポイント分析について上記された方法を使用して分析されるであろう。イベントのエンドポイントまでの時間、例えば、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間については、１か月間隔での生存／失敗確率のＫＭ推定値及びイベントまでの時間の中央値が提供されるであろう。信頼区間は、両側α＝０．０５に基づくであろう。
ＤＬＱＩ等のアンケートは、来院ごとに記述的にまとめられるであろう。
７．３．４ 安全性分析
セクション７．３に記載された安全性集団を使用して、全ての安全性分析を行うであろう。一般的には、安全性分析は、本質的に記述的であり、ＢＩ基準に基づくであろう。仮説検定は計画されていない。
有害事象の統計的分析及び報告は、処置により発生する有害事象に集中するであろう。この目的で、処置の開始と残存作用期間の終了との間で生じた全ての有害事象を「処置により発生した」とみなすものとする。ＲＥＰは、治験薬の最終投与後２０週間と定義される。初回の薬剤摂取前に始まり、処置下で悪化した有害事象も、「処置により発生した」とみなすものとする。薬剤関連有害事象を現行版のMedical Dictionary for Drug Regulatory Activities（MedDRA）に従ってコード化後に、全身臓器分類及び優先使用語により集計するであろう。
加えて、有害事象の頻度、重症度及び因果関係を現行版のMedDRAに従ってコード化後に、全身臓器分類及び優先使用語により集計するであろう。
研究室データを定量的及び定性的の両方で分析するであろう。後者を、研究室データをそれらの基準範囲との比較により行うであろう。基準範囲外の値及び臨床的に関連性があると定義された値は、リストに強調表示されるであろう。分布パラメータ並びに異常値又は臨床的に関連する異常値を示した患者の頻度及び割合に関して、処置群を記述的に比較するであろう。
スクリーニング時、ベースライン時、治験期間中及び治験終了時の評価において観察されたバイタルサイン、身体検査又は他の安全性に関連するデータを、処置開始前の知見と比較して、起こり得る変化に関して評価するであろう。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、安全性及び有効性の評価から、下記：少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％の患者が（ａ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰ ＡＳＩ）７５、（ｂ）投与に応じた有害事象（ＡＥ）を有する患者の割合が１つ以上のエンドポイントについてプラセボでの患者と比較して統計的に同じか又はより低い、（ｃ）１６週目での０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｄ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５、（ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの変化、（ｆ）１６週目での疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化、（ｇ）１６週目でのＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された臨床的改善、（ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、（ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、（ｊ）他の全ての来院時に収集された０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、（ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、（ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、（ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、（ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化により定義された臨床的寛解を達成することが明らかとなる。１つ以上のエンドポイント（ａ）～（ｏ）について、プラセボでの患者と比較して、投与に対する反応を有する患者の割合が統計的により高い。
実施例２：急性ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を有する患者の処置
この実施例では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を使用して、ＰＰＰを有する患者を処置する。この実施例において測定されたアウトカム、投与様式及び組み入れ基準／除外基準は、下記のとおりである。
一次アウトカム（エンドポイント）測定
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０
・ベースラインと比較した膿疱重症度の％低下
・薬剤関連ＡＥを有する患者数
・グセルクマブを上回る優れた有効性及び／又は実施例１で列記された一次エンドポイント
二次アウトカム（エンドポイント）測定
・１６週目でのＰＰＰ 医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）による０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
・１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成におけるプラセボに対する少なくとも４０％の優位性及び／又は実施例１で列記された二次エンドポイント
投与様式：ＳＣ、表１～表４も参照のこと。試験設計については、図２も参照のこと。
組み入れ基準
実施例１で提供された組み入れ基準と同様。ただし、下記修正／改良を伴う。
・掌蹠膿疱症の診断＝原発性で、持続性（３か月超の持続期間）の手掌及び／又は足底に無菌性で肉眼的に確認できる膿疱が認められ、尋常性乾癬を有するか又は有さない
・スクリーニング時及びベースライン時の膿疱スコアが２以上
・スクリーニング時及びベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩスコアが１２以上
・スクリーニング時及びベースライン時のＰＰＰ ＰＧＡが少なくとも３以上
・手掌及び／又は足底に活動性の膿疱（白色又は黄色の膿疱）が存在する
除外基準
実施例１で提供された除外基準と同様。ただし、下記修正／改良を伴う。
・抗ＴＮＦ阻害剤によるＰＰＰ様疾患の既往を有する患者
・スクリーニング中での改善（スクリーニング期の間にＰＰＰ ＡＳＩ合計スコア改善が５以上）
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、データ評価から、下記：少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％の患者が（ａ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰ ＡＳＩ）５０、（ｂ）ベースラインと比較した膿疱の重症度（例えば、平均において、患者は、ベースラインと比較して、少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上の自身の膿疱の重症度における改善を経験する）、（ｃ）グセルクマブを上回る優れた有効性（例えば、本発明の化合物又は製品が、少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上のグセルクマブを上回る優れた有効性を有することを示す既往データ）、（ｄ）１６週目での０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｄ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５、（ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの変化、（ｆ）１６週目での疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化、（ｇ）１６週目でのＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された臨床的改善、（ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、（ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、（ｊ）他の全ての来院時に収集された０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、（ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、（ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、（ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、（ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化、（Ｐ）１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボより少なくとも約４０％優れていることにより定義された臨床的寛解を達成することが明らかとなる。１つ以上のエンドポイント（ａ）～（ｐ）について、プラセボでの患者と比較して、投与に対する反応を有する患者の割合が統計的により高い。加えて、１つ以上のエンドポイント（ａ）～（ｐ）について、プラセボでの患者と比較して、（本発明の化合物又は製品の）投与に対する反応における有害事象（ＡＥ）を有する患者の割合が統計的同じか又はより低い。
実施例３：急性ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を有する患者の処置
この実施例では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を使用して、急性ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を有する患者を処置する。
最初に、各患者は、実施例１で列記された１つ以上の組み入れ基準を有する。表１～表４で列記された計画に従って、用量計画を各患者に投与する。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、安全性及び有効性評価から、下記：少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％の患者が（ａ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰ ＡＳＩ）７５、（ｂ）投与に応じた有害事象（ＡＥ）を有する患者の割合が１つ以上のエンドポイントについてプラセボでの患者と比較して統計的に同じか又はより低い、（ｃ）１６週目での０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｄ）１６週目でのＰＰＰについての乾癬面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５、（ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの変化、（ｆ）１６週目での疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化、（ｇ）１６週目でのＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された臨床的改善、（ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、（ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、（ｊ）他の全ての来院時に収集された０又は１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコア、（ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、（ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、（ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、（ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、（ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化により定義された臨床的寛解を達成することが明らかとなる。１つ以上のエンドポイント（ａ）～（ｏ）について、プラセボでの患者と比較して、投与に対する反応を有する患者の割合が統計的により高い。
この実施例に関する実施態様では、投与は、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者の皮下に投与すること又は投与したことを含む。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで行う。
この実施例に関する実施態様では、投与は、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者の皮下又は静脈内に投与すること又は投与したことを含む。関連する実施態様では、初期静脈内投与は、６００mg、７５０mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、初期静脈内投与を０週目に１回又は０週目及び２週目に２回行う。関連する実施態様では、初期皮下投与は、７５０mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、初期皮下投与を０週目に１回又は０週目及び２週目に２回行う。関連する実施態様では、初期静脈内又は皮下投与に続けて、後続皮下投与を行う。関連する実施態様では、後続皮下投与は、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、後続皮下投与は、ｑ４ｗもしくはｑ８ｗ間隔又はそれらの組み合わせで行う。関連する実施態様では、第１の用量の後続皮下投与を初期静脈内又は皮下投与の最後の用量後２～４週間で投与する。
実施例４：ＰＰＰ患者におけるフレアの再発の予防
この実施例では、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の（表１～表４に従った）用量計画を使用して、ＰＰＰフレアの再発を予防する。投与後に、表１～表４に示されたように、１つ以上の用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与して、ＰＰＰフレアの再発を予防する。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化により測定された臨床的寛解を維持している。改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボと比較して、最後の用量の抗ＩＬ－３６Ｒが投与された後１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアにより測定された臨床的寛解を維持している。改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボと比較して、最後の用量の抗ＩＬ－３６Ｒが投与された後１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ膿疱、紅斑又はスケーリング重症度サブスコアの変化により測定された臨床的寛解を維持している。改善された効果は、プラセボによるより本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、高い割合で維持される。少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％，６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％のほ乳類又は患者は、プラセボと比較して、最後の用量の抗ＩＬ－３６Ｒが投与された後１２、１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、改善された効果を維持している。
この実施例に関する実施態様では、投与は、治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者の皮下に投与すること又は投与したことを含む。関連する実施態様では、皮下投与は、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む。関連する実施態様では、３００mg又は６００mg用量をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）又はそれらの組み合わせで投与する。関連する実施態様では、皮下投与は、初期用量を含む。関連する実施態様では、皮下投与は、後続用量をさらに含む。関連する実施態様では、初期用量は、１５０mg、３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、１日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で２週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で３週間投与する。関連する実施態様では、６００mgの初期用量を１週間に２回で４週間投与する。関連する実施態様では、後続用量は、３００mg又は６００mgである。関連する実施態様では、後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する。関連する実施態様では、３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する。
実施例５．掌蹠膿疱症の処置のためのＩＬ－３６レセプター阻害（実施例１に記載された治験の結果）
本発明の抗体、すなわち抗ＩＬ－３６レセプター（ＩＬ－３６Ｒ）抗体（スペソリマブ［ＢＩ６５５１３０］）は、ヒトＩＬ－３６Ｒシグナル伝達を遮断するヒト化アンタゴニスト性モノクローナルＩｇＧ１抗体である。本発明の抗体のＩＬ－３６Ｒへの結合により、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞媒介性炎症を減少させ、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）における病原性サイトカイン産生を駆動する炎症反応を遮断するのを目的として、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ－３６Ｒの後続の活性化及び炎症促進性経路の下流での活性化が防止されると予想される。
本発明の抗体の前臨床プロファイル並びに健康ボランティア及び全身性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）を有する患者による治験からの臨床データから、本発明の抗体が安全で、耐容性があり、ＰＰＰを有する患者におけるアンメットメディカルニーズに対処することができることが示唆される。
背景
ＰＰＰは、手掌及び足底に影響を及ぼす好中球で満たされた無菌性膿疱を特徴とする慢性炎症性再発性疾患である。ＰＰＰは、患者の生活の質に著しい影響を及ぼし、機能的障害をもたらす場合がある消耗性疾患であり、膿疱形成の重症度は、これに寄与する主な要因である。ＩＬ－３６が関与する炎症促進経路のディスレギュレーションは、ＰＰＰの病因に関与すると考えられる。この多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第ＩＩａ相試験（ＮＣＴ０３１３５５４８）では、ＰＰＰを有する患者における本発明の抗体の有効性と安全性を調査した。
方法
ＰＰＰ面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）スコアが最低１２、ＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）が３以上、ベースライン時に手掌／足底に膿疱が認められる、ＰＰＰを有する成人（Ｎ＝５９）を本発明の抗体の２つの処置アーム（９００又は３００mgをＱ４Ｗで静脈内投与、１２週目まで）のうちの一方又はプラセボに無作為化した。一次エンドポイントは、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩの５０％改善（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）及び薬剤関連有害事象（ＡＥ）の発現率とした。全患者を３２週目まで追跡調査した。
結果
ベースライン時（処置開始前）に、ＰＰＰの疾患特性は、処置アーム間で概ね同等であった。全体として、最初の診断からの平均（標準偏差［ＳＤ］）時間は、９．１（１１．３）年であり、プラセボアームでは、本発明の抗体の処置アーム（１０．４年）におけるよりわずかに短かった（６．７年）。平均（ＳＤ）ベースラインＰＰＰ ＡＳＩは、全体として１８．６（６．３）並びに本発明の抗体の９００mg、３００mg用量アーム及びプラセボアームにおいて、それぞれ１６．９（４．３）、２０．３（６．４）及び１８．５（７．６）であった。全集団において、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した患者の割合は、本発明の抗体の処置アーム（９００mg又は３００mg）及びプラセボアームについて統計的に異ならなかった（３１．６％、３１．６％対２３．８％）。ベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩが中央値（１６．７）を上回る患者と下回る患者とを比較した事後部分群分析から、中央値を上回る中程度から重度までの疾患を有する患者において、合計ＰＰＰ ＡＳＩ及び特に膿疱の重症度（ＰＰＰ ＡＳＩスコアの一部）について、プラセボを上回る本発明の抗体による速やかな改善が明らかとなった。これらの患者では、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの平均（９０％信頼区間［ＣＩ］）％変化は、本発明の抗体についての９００mgアーム（ｎ＝８）及び３００mgアーム（ｎ＝１０）においてそれぞれ、－３９．７％（－５８．２％、－２１．２％）及び－２３．７％（－４２．１％、－５．２％）であったのに対し、プラセボアーム（ｎ＝１０）では、－８．０％（－３５．０％、１９．０％）であり、１６週目でのベースラインからの平均（９０％ＣＩ）膿疱形成スコアの％変化は、本発明の抗体についての９００mgアーム及び３００mgアームにおいてそれぞれ、－５６．９％（－８１．６％、－３２．１％）及び－２９．９％（－４２．４％、－１７．５％）であったのに対し、プラセボアームでは、－５．４％（－３５．６％、２４．９％）であった。ここで、本発明の抗体による開始の２週間以内に、改善が観察された。全体として、本発明の抗体は、プラセボと同程度の有害事象（ＡＥ）プロファイルで良好に耐容性であった。３２週間を通して、本発明の抗体を受けた１６名の患者（４２．１％）は、薬剤関連ＡＥを有した。大部分は、軽度又は中程度と等級付けされた。新たなＡＥ及び用量依存的なＡＥは観察されなかった。さらに、最も悪影響を受けた領域（生検が採取された領域のＰＰＰ ＡＳＩによる；ｎ＝２３）からの皮膚生検における遺伝子発現レベルから、より重度の病変を有する患者において、ＩＬ－３６経路（ＩＬ３６Ａ／Ｂ／Ｇ）、Ｔｈ１７経路（ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＤＥＦＢ４）、好中球トラフィッキング（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６）及び炎症（ＴＮＦ、Ｓ１００Ａ８／９／１２）のマーカーのより強力な表現を特徴とする区別できる分子プロファイルが明らかとなった。
結論
この試験では、その一次エンドポイントを満たすことができなかったが、本発明の抗体での処置は、より高い疾患重症度を有する患者におけるＰＰＰ ＡＳＩ及び膿疱重症度の低下と関連した。これらの介入データから、より重度のＰＰＰ病変におけるＩＬ－３６経路遺伝子の差次的アップレギュレーションと共に、ＩＬ－３６がＰＰＰにおける機能的役割を果たしていることを示唆している。ＰＰＰを有する患者におけるＩＬ－３６Ｒ阻害の有効性を確認するには、更なる試験が必要である。
緒言
膿疱性乾癬は、臨床的に目に見える無菌性膿疱を生じる表皮の好中球浸潤を特徴とする、一連の稀な炎症性皮膚疾患からなる。汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）及び掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）は、最も顕著な亜表現型であり、ＧＰＰは、膿疱性乾癬の最も重症型であり、ＰＰＰは、最も一般的である。ＧＰＰは、多システム性で生命を脅かすものであり、非肢端皮膚に播種性の紅斑性及び膿疱性の皮膚発疹の間欠的な急性フレアからなり、全身症状、例えば、発熱、無力症を伴う倦怠感、筋肉痛及び関節痛に関連する。全身症状の重症度は、症例間で大きく異なり、同じ個人内でのフレア間にばらつきがあることが多い。疫学的研究では、有病率は１．７６人／１００万人と低く報告されており、この疾患の希少性が強調されている。ＧＰＰとは対照的に、ＰＰＰは、生命を脅かすものではないと考えられ、手の手掌及び／又は足の足底に限局される。この疾患は、手掌の母指球部、小指球部及び中央部並びに足底の対応する領域に顕著である傾向があり、患者の手首及び踵に対して近位に広がる場合がある。西欧人集団におけるＰＰＰ有病率の全体的な推定値は、０．０１％～０．０５％の範囲である。日本では、０．１２％というより高い有病率が報告されている。
治療的介入は、現在米国又はヨーロッパで承認されている生物学的処置法がないＧＰＰ及びＰＰＰの両方にとって大きな課題である。一般的に使用される処置は、望ましくない副作用に関連し、それらの長期使用が制限される。尋常性乾癬モデルに基づいて、ＧＰＰ及びＰＰＰについて、幅広い抗乾癬戦略が提唱されている。ここで、アフェレーシス並びに腫瘍壊死因子、インターロイキン－１７及びインターロイキン－２３の阻害剤の有効性が、日本におけるＧＰＰについての承認の基礎を形成する非盲検試験及び症例報告で報告されており、近年、日本ではＰＰＰについて、インターロイキン－２３阻害剤が承認されている。ＰＰＰは、急性扁桃炎により増悪する場合があり、扁桃摘出術の使用が、一部の日本人患者では非常に有効であることが報告されている。しかしながら、ＧＰＰを有する患者の小規模コホートにおける研究では、扁桃摘出術はほとんど効果がないことが見出された。
各疾患の免疫病因は、まだ完全には解明されていないが、大きな進歩が、ＧＰＰにおける主な病原因子として機能欠損ホモ接合性又は複合ヘテロ接合性ＩＬ３６ＲＮ遺伝子突然変異を特定した遺伝学的研究から得られている。これらの突然変異により、ＩＬ３６ＲＮ産物であるインターロイキン－３６レセプターアンタゴニスト（インターロイキン－３６Ｒａ）の機能が著しく変化し、炎症促進性インターロイキン－３６（ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β及びＩＬ－３６γ）経路のディスレギュレーションがもたらされ、単一遺伝子モデルによりＧＰＰがもたらされる。これらの突然変異は、他の膿疱性乾癬亜型では見出されているが、尋常性乾癬のみを有する患者では検出されておらず、膿疱性乾癬の自己炎症性の性質を明らかにし、ＧＰＰを尋常性乾癬とは異なる実体として確立している。他の遺伝子、例えば、ＣＡＲＤ１４及びＡＰ１Ｓ３における突然変異も、膿疱性乾癬の亜型で検出されており、ＧＰＰを有する患者のほぼ５０％が、ＧＰＰ疾患に関連する１つ以上の遺伝子（例えば、ＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４又はＡＰ１Ｓ３）における変異を保有している。さらに、ＩＬ－３６サイトカインは、ＧＰＰ病変において高発現し、炎症細胞のリクルート及び活性化に関与している。逆に、ＰＰＰにおいて、ＩＬ－３６経路との遺伝的関連はほとんど明らかではなく、ＰＰＰを有する患者の約１０％のみが、ＩＬ３６ＲＮ又はＡＰ１Ｓ３遺伝子に機能欠損突然変異を有することが報告されている。一方、ＩＬ－３６サイトカインは、ＰＰＰ病変において高発現することが報告されており、ＩＬ－３６経路は、ＰＰＰの病因に不可欠であると考えられる。
本発明の抗体、すなわち抗ＩＬ－３６レセプター（ＩＬ－３６Ｒ）抗体（スペソリマブ［ＢＩ６５５１３０］）は、ヒトＩＬ－３６Ｒシグナル伝達を遮断するヒト化アンタゴニスト性モノクローナルＩｇＧ１抗体である。本発明では、ＧＰＰフレアを示した７名の患者における、２０週間での多施設単一アーム非盲検第Ｉ相概念実証型治験（臨床試験．政府番号ＮＣＴ０２９７８６９０）で調査した。適格な患者に、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体 １０mg/kgの単回静脈内（ＩＶ）用量を受けさせ、２０週間モニターした。０又は１（クリア又はほぼクリアな皮膚）の汎発性膿疱性乾癬の医師による総合評価（ＧＰＰＧＡ）スコアが、１週目までに５名の患者、４週目までに全患者（ＩＬ３６ＲＮ突然変異の有無にかかわらず）で達成された。また、患者を、硬結コンポーネントを膿疱コンポーネントに置き換えたＰＡＳＩスコアの適合であるＧＰＰ面積及び重症度指数（ＧＰＰＡＳＩ）も使用して評価した。ここで、合計スコアは、０（最も重症度が低い）～７２（最も重症度が高い）の範囲とした。試験患者間において、ＧＰＰＡＳＩスコアのベースラインからの平均％改善は、１週目に５９．０％、２週目に７３．２％、４週目に７９．８％であった。膿疱は、処置後４８時間以内に３名の患者で、１週目までに５名の患者で、２週目までに６名の患者で完全にクリアとなった。ＧＰＰＧＡ、ＧＰＰＡＳＩ及び膿疱サブスコアを２０週目まで維持した。正規化に近づけたＣ反応性タンパク質の平均（±ＳＤ）レベルの低下が、ベースラインから２週目まで観察され（６９．４±５７．０mg/デシリットルから４．５±７．５mg/デシリットルへ）、最後の測定値が４週目に得られるまで維持された。本発明の抗体による処置により、炎症性、好中球性、先天性及びＴｈ１／Ｔｈ１７経路に関連する病変対非病変バイオマーカー及び血清バイオマーカーの強力かつ迅速なダウンレギュレーションがもたらされた。これらの減少は、臨床疾患重症度の低下と相関し、ＧＰＰを有する患者の皮膚及び血液におけるＩＬ－３６経路の阻害の重要性が強調された（Baum P, et al. presented at SID 2019: Abstract LB1140）。治験薬の注入後、全患者に、軽度又は中程度と等級付けられた有害事象が認められ、重篤な有害事象は報告されなかった。
本発明の抗体の前臨床プロファイル並びに健康ボランティア及びＧＰＰを有する患者についての治験からの臨床データから、ＩＬ－３６経路がこの疾患の病因に不可欠であると考えられるため、本発明の抗体は、安全で、耐容性があり、ＰＰＰを有する患者におけるアンメットメディカルニーズに対処することができると示唆される。ＰＰＰを有する患者における本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の安全性及び有効性を評価するこの最初の研究の結果を報告する。本発明者らが知る限り、この研究は、ＰＰＰを有する患者における処置を評価した最初の研究である。
方法
試験設計
ＰＰＰを有する患者における本発明の抗体の安全性及び有効性を調査するためのこの３２週間での多国籍無作為化二重盲検プラセボ対照並行設計治験を、カナダ、デンマーク、ドイツ、イタリア、スペイン及びスウェーデンの１８施設で行った。この治験は、３つの連続した試験期間：スクリーニング（７～２８日間）、処置（１６週間）及び追跡調査（１６週間）からなった。スクリーニング中に特定された適格な患者を、本発明の抗体の２つの用量アームのうちの一方（９００又は３００mgの静脈内Ｑ４Ｗ）又はプラセボによる処置に無作為化した。患者を、インタラクティブレスポンステクノロジーを使用して、盲検方式において１：１：１で無作為化した。処置を１日目並びに４週目、８週目及び１２週目に相当する２、６、８、１０回目の来院時に行った。
患者
１８～６５歳の患者で、原発性で、持続性（３か月超の持続期間）の手掌及び／又は足底に無菌性で肉眼的に確認できる膿疱が認められ、尋常性乾癬を有さないか又は体表面積の１０％未満で有すると定義されたＰＰＰを有した場合を適格とした。膿疱形成は、手掌及び／又は足底で活動性（黄色の膿疱）であることを要件とし、患者には、ベースライン時に掌蹠膿疱症面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）スコアが最低１２であり、掌蹠膿疱症の医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）が少なくとも中程度の重症度であることが求められた。
重度、進行性又はコントロール不良の腎疾患、肝疾患、血液疾患、内分泌疾患、肺疾患、心疾患、神経疾患、脳疾患もしくは精神疾患又はその徴候及び症状を有した患者、抗ＴＮＦ誘引性ＰＰＰ様疾患の存在もしくは既往を有した患者又はＳＡＰＨＯ（滑膜炎－ざ瘡－膿疱症－骨化過剰症－骨炎）症候群を有した患者、臓器移植を受けた（スクリーニング前１２週間超での角膜移植を除く）患者又は過去に幹細胞治療を受けた患者、リンパ増殖性疾患又はリンパ増殖性疾患の既往又はスクリーニング前５年以内に活動性もしくは悪性腫瘍の疑い又は悪性腫瘍の既往があると記録された患者は除外した（完全な組み入れ基準／除外基準については、表６を参照のこと）。組み入れ基準／除外基準を満たす患者について、無作為化及び処置を２回目の来院時に開始した。
Figure 2022515480000052
Figure 2022515480000053
Figure 2022515480000054
有効性及び安全性評価
一次エンドポイントは、安全性（３２週間にわたる薬剤関連有害事象［ＡＥ］を有する患者数）及び本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による治療後１６週目に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した患者の割合とした。安全性評価は、治験期間（３２週間）にわたるＡＥ（the Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities [MedDRA] version 21.1を使用してコード化される、the Rheumatology Common Toxicity Criteria [RCTC] version 2.0により評価されたＡＥの強度）、重篤な有害事象、研究室評価、身体検査、バイタルサイン及び１２誘導心電図を含んだ。
二次エンドポイントは、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成した患者の割合、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化及びＰＰＰ ＰＧＡ ０又は１を達成した患者の割合を含んだ。更なる探索的エンドポイントは、他の全ての来院時でのＰＰＰ ＡＳＩ５０又は７５を達成した患者の割合及びＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、ＰＰＰ ＰＧＡ ０又は１を達成した患者の割合、ＰＰＰ ＡＳＩ５０応答の達成及び喪失までの時間（日数）、ＰＰＰにおける処置応答を評価するためのバイオマーカー（例えば、顆粒球、ＳＡＡ、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＩＬ１β）を含んだ。
一次分析では、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体とプラセボ処置との間で有効性に関して有意差が示されなかったため、探索的分析を、一次分析について取得したデータベーススナップショットに基づいて行い、結果を検討した。事後解析は、スクリーニング時のＰＰＩ ＡＳＩのベースラインからの％変化に対する１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化；ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの％変化、スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩの改善が認められた患者及び同改善が認められなかった患者における膿疱の重症度及び疼痛ＶＡＳのベースラインからの変化並びにベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの％変化、中央値ベースラインＰＰＰ ＡＳＩスコアを上回るベースラインＰＰＰ ＡＳＩ及び下回るベースラインＰＰＰ ＡＳＩを有する患者における膿疱の重症度及び疼痛ＶＡＳのベースラインからの変化を含んだ。
ＰＰＰ ＡＳＩ及び関連する評価
ＰＰＰ ＡＳＩは、ＰＰＰ患者に現われる手掌及び足底の膿疱性病変及び乾癬性病変の範囲及び重症度の治験責任医師による評価である。この治験では、乾癬を有する患者における乾癬病変の重症度及び面積の確立された尺度であるＰＡＳＩからの適応を使用した。このツールは、０～７２の範囲の患者全体のＰＰＰ疾患状態についての数値スコアリングを提供する。これは、手掌及び足底の冒された皮膚の表面積の割合と、紅斑、膿疱及びスケーリング（落屑）の重症度との線形結合である。ＰＰＰ ＡＳＩは、紅斑、膿疱、落屑及び％罹患面積について得られたスコアの加重和として以下のように計算される（表８）。
ＰＰＰ ＡＳＩ＝［（Ｅ＋Ｐ＋Ｄ）×Ａ×０．２（右手掌）］＋［（Ｅ＋Ｐ＋Ｄ）×Ａ×０．２（左手掌）］＋［（Ｅ＋Ｐ＋Ｄ）×Ａ×０．３（右足底）］＋［（Ｅ＋Ｐ＋Ｄ）×Ａ×０．３（左足底）］
Figure 2022515480000055
ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの応答の達成を評価し、典型的には、ＰＰＰ ＡＳＩのＸＸ％変化として報告し、ＰＰＰ ＡＳＩＸＸとして示す。ここで、ＸＸを最も一般的には、ＰＰＰ ＡＳＩの５０、７５又は９０％改善として報告する。ＰＰＰ ＡＳＩＸＸ応答を達成した患者の割合を報告する。
ＰＰＰ ＡＳＩの重症度を、各コンポーネント及び手掌又は足底により評価した。コンポーネントによる評価のために、全身領域（手掌及び両足の両方）にわたる各コンポーネント（Ｅ、Ｐ又はＤ）内の平均重症度を計算し、各コンポーネントについて別々に提示した。コンポーネント内で、１つの身体領域内の欠損値により、コンポーネントについての欠損値がもたらされる。手掌又は足底による評価のために、ＰＰＰ ＡＳＩスコアを、コンポーネントＥ、Ｐ及びＤ並びに面積（Ａ）により手掌又は足底のいずれかについて計算したが、０～７２の合計スコア範囲を達成するために、領域因子を０．５の因子で置き換えた。２つの手掌又は足底のいずれかが欠損値を有していた場合には、ＰＰＰ ＡＳＩスコアは欠損していた。
ＰＰＰ ＰＧＡ
ＰＰＰ ＰＧＡは、手掌及び足底の患者の皮膚症状の臨床評価により決まる。治験責任医師（又は資格を有する施設職員）は、最も重度に影響を受けた掌蹠表面の病変を、０～４でクリア、ほぼクリア、軽度、中程度又は重度とスコア化する（表９）。
Figure 2022515480000056
ベースライン時及び治療後に、皮膚病変の写真記録を行った。
生化学的バイオマーカー、細胞バイオマーカー及び薬理ゲノミクスバイオマーカーを、皮膚及び全血において評価した（バイオマーカー及び薬理ゲノミクスの方法については、以下を参照のこと）。皮膚生検をベースライン時（１日目）及び６週目（２９±３日目）に行った。
バイオマーカーの評価
ＣＲＰレベル（非高感度）及び絶対好中球数の評価を、中央研究室サービスで標準的な方法を使用して行った。評価のためのサンプルを処置開始前のベースライン時（１日目）及び８日目（１週目）、２９日目（２週目）、４３日目（６週目）、５７日目（８週目）、８５日目（１２週目）、１１３日目（１６週目）及び２２５日目（３２週目）に収集した。
薬理ゲノミクスバイオマーカー評価
Illumina Hi-Seq 3000（Illumina Inc., San Diego, CA）を使用して、全患者の病変及び非病変皮膚生検サンプル及び全血からのＲＮＡの全体的なトランスクリプトームワイド配列決定を達成した。データを、edgeRパッケージを使用するＭ値のトリミング平均（ＴＭＭ）により正規化した。Iimma-voomパッケージ（Bioconductor, US）を使用して、ｌｏｇ ２倍変化及び対応するＦＤＲ調整ｐ値を計算した。簡潔に、データをブーム変換し、患者当たりの対の測定値間の相関を二重の相関関数により推定した。lmFit関数を使用して、線形モデルを適合させ、病変対非病変及び本発明の抗ＩＬ３６Ｒ抗体による処置前対処置後について中程度のｔ統計を計算した。調整Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
ＲＮＡ配列決定により得られた結果を確認するために、選択された遺伝子の遺伝子発現を定量リアルタイムＰＣＲ（TaqMan）により確認した。ＰＣＲにより分析された遺伝子は、ＡＴＰ１２Ａ、Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ４、ＣＨＩ３Ｌ２、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＤＥＦＢ４Ｂ；ＤＥＦＢ４Ａ、ＩＧＨ、ＩＧＨＡ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１９、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｆ１０、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６ＲＮ、ＫＬＫ６、ＬＣＮ２、ＭＩＲ１５５ＨＧ、ＭＭＰ１２、ＰＩ３、ＲＨＣＧ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＳＰＲＲ２Ｄ、ＴＣＮ１、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、ＴＮＦ、ＶＮＮ１、ＶＮＮ３、ＷＮＴ５Ａを含む。
遺伝子発現分析をベースライン（２回目の来院）時及び薬剤投与後６週間（６回目の来院）に全患者の皮膚生検サンプルから抽出された全ＲＮＡについて行った。遺伝子発現を、TaqMan ｑＲＴ－ＰＣＲにより、製造メーカーのプロトコールに従って、全ての利用可能なサンプルについて分析した。
遺伝子発現分析の前に、全ＲＮＡを皮膚生検から抽出した。TaqManベースの遺伝子発現分析のプロセスフローは、抽出された全ＲＮＡからのｃＤＮＡ合成と、特定の遺伝子ターゲットサイトを増幅するための定量リアルタイムＰＣＲ（TaqMan）と、受け取ったデータの記録及び分析とからなる。
免疫原性評価
抗薬剤抗体評価のための全患者の血漿サンプルを投与前（１日目）並びに１５±３、２９±３、５７±３、８５±３、１１３±３、１６９±７及び２２５±７日目に収集した。サンプルを、酸解離による有効なMeso Scale Discovery（登録商標）（MSD）薬剤架橋電気化学発光（ＥＣＬ）法を使用して、QPS, LLC, Newark, DE, USAにおいて、抗本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体抗体について分析した。まず、抗薬剤抗体血漿サンプル及び対照を、０．３M 酢酸中で希釈し、その後、ビオチンラベル薬剤及びスルホタグラベル薬剤を含む１．５M トリス塩基及びマスターミックスで中和し、その後、ブロッキングされたMSDストレプトアビジンプレート上に移し、インキュベーションした。トリプロピルアミン含有リードバッファーの存在下で、スルホタグにより、MSD Sector Imager 600sを使用して電圧を印加した場合に誘発されるＥＣＬシグナルが生じる。得られた化学発光を、血漿サンプル中に存在する抗薬剤抗体の量に比例する相対光単位で測定する。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の免疫原性を、３段階アプローチを使用して評価した。まず、全ての抗薬剤抗体サンプルを抗薬剤抗体スクリーニングアッセイにおいて分析した。サンプルを、スクリーニングアッセイにおけるその応答がスクリーニングプレート特異的カットポイント以上であり、確認アッセイにおいて陽性であることが確認された場合（確認カットポイントを上回る過剰の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の添加により阻害されたＥＣＬ応答）、抗本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体抗体について陽性であるとみなした。抗本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体抗体について陽性であることが確認されたサンプルを、滴定アッセイにおいてさらに特徴付けた。力価をサンプルの２倍連続希釈の分析により決定した。報告された力価は、プレート特異的滴定カットポイント以上の平均ＥＣＬ値を生じた最高希釈であった。抗薬剤抗体アッセイの検証から、ＰＰＰ血漿中のスクリーニングアッセイの感度は、抗本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体ウサギポリクローナル抗体の陽性対照を使用して、２．５ng/mLであったことが実証された。加えて、１００及び２５０ng/mLレベルの陽性対照が、少なくとも２０００μg/mLの本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の存在下で検出された。ＡＤＡサンプルはいずれも、２０００μg/mL超レベルの本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を有さなかった。アッセイ性能データから、この方法がこの研究における患者からの血漿サンプル中の抗本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体抗体のスクリーニング、確認及び力価の決定に信頼できることが示された。
統計的分析
この治験は、探索的試験であり、正式な確認統計的検定を行わなかった。有効性分析を治療意図の原則に基づき、無作為化され、治験中に少なくとも１つの用量を受けさせ、一次エンドポイントについてのベースライン時の測定値を有した全参加者を含む、最大の分析対象集団（ＦＡＳ）について行うものとする。無作為化され、治験中に少なくとも１つの用量を受けさせた患者についての安全性分析は、無作為化来院時に実際に受けた処置に基づくものとする（安全性分析集団［ＳＡＦ］）。
１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成は、この治験における一次エンドポイントであり、０（＝非応答）又は１（＝応答）の値を有する２値変数を表わす。プラセボに対する未調整の絶対リスク差の一次分析をＦＡＳについて、各処置シナリオについての１６週目に観察されたＰＰＰ ＡＳＩ５０を有する患者の割合の差として単純に計算した。この差付近の９５％ウィルソン信頼区間を提供した。加えて、パラメトリックブートストラップ９５％信頼区間を、患者数に対する各治療についての二項分布からサンプリングすること及びサンプリングパラメータを表わす処置当たりの応答者の観察された割合により生成した。グラフ法及びSAS（登録商標）におけるPROC LOGISTICによるロジットリンクを使用して、種々の人口統計学的又はベースライン特性データと一次エンドポイントとの間の関係を探索することに加えて、種々の患者集団（例えば、治験実施計画書に準拠した集団［ＰＰＳ］）を利用する感度分析及び欠損データを取り扱うための代替法を行った。二次エンドポイント及び探索的エンドポイントを、一次エンドポイントについて記載されたのと同じ方法を使用して分析した。連続エンドポイントについて、ベースラインからの平均変化を、制限された最優度（ＲＥＭＬ）に基づく測定アプローチを使用して分析した。安全性分析を記述的に行い、処置により発生する事象に焦点を当てた。
結果
患者
スクリーニングを受けた７９名の患者のうち、１８か所の治験実施施設において合計５９名の患者を、９００mg（１９名の患者）もしくは３００mg（１９名の患者）の本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のいずれか又はプラセボ（４０名の患者；図３）に無作為に割り付けた。ベースライン時の人口統計学的特性及び疾患特性は、処置アーム間で全般的に十分にバランスがとれており、治験集団全体では、初回診断からの平均（標準偏差［ＳＤ］）期間は、９．１年（１１．３年）であった（表１０）。プラセボ群（平均６．７年）の方が、治験薬処置群（平均１０．４年）よりわずかに短かったが、これは、この処置群における患者がわずかに若かったためである可能性がある。患者の大多数（９１．５％）は、過去１年以内に活動性疾患の慢性又は持続性の徴候を有していた。ベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩ合計スコアの平均（ＳＤ）は、１８．５６（６．３４）であり、ＰＰＰ ＡＳＩ合計スコアの中央値は、１６．７（範囲１２～３７）であった（表１０）。合計４３名の患者（７２．９％）が、治験薬の投与を完了した。予定通りに治験薬の投与を完了したか又は早期に処置を中止したかにかかわらず、全ての患者を３２週目での治験終了時の来院まで追跡調査することとした。５３名の患者（８９．８％）が、１６週目での一次エンドポイント来院を完了し、４７名の患者（７９．７％）が、治験観察期間を完了した。処置を早期に中止した患者の頻度は、全処置群において同様であった。中止理由で最も多かったものは、ＡＥ又は患者による中断であった。ＡＥのために中止した３名の患者については、ＡＥは、ＰＰＰの悪化であった。また、３名の患者は、有効性の欠如のために中止した。このため、計６名の患者は、疾患の悪化又は改善の欠如のために処置を中止した（これらの患者のうちの２名は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群の患者であり、４名は、プラセボ群であった）。
Figure 2022515480000057
安全性
全体として、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、プラセボに匹敵するＡＥプロファイルで十分に耐用性であった（表１１）。３２週目までに、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を受けた１６名の患者（４２．１％）は、薬剤関連ＡＥを有した。大半は、軽度又は中程度であった。最も高頻度に報告されたＡＥは、鼻咽頭炎、頭痛、ＰＰＰ、関節痛及び咳であった。新たなＡＥ又は用量依存的なＡＥは観察されなかった。
Figure 2022515480000058
有害事象を、MedDRA v21.1を使用してコード化した。ＡＥの重症度をＲＣＴＣ ｖ２．０に従って等級付けした。
処置により発生する抗薬剤抗体が、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を受けた患者の４４．７％（３８名の患者のうち１７名）において検出された。ほとんどの患者で、これらは一過性かつ／又は低力価であった。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群における１名の患者において、抗薬剤抗体レベルは、治験中にその患者において観察された処置の有効性の欠如に寄与した可能性がある。
有効性
臨床的エンドポイント
１６週目に、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg及び３００mg用量群それぞれにおける１９名の患者のうちの６人（３１．６％）が、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した（すなわち、彼らは、自身のＰＰＰ ＡＳＩスコアのベースラインからの５０％以上の低下を達成した）。プラセボ群では、２１名の患者のうちの５名（２３．８％）が、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した。プラセボ群に対するリスク差は、両治験薬処置群について０．０７８（９５％ＣＩ －０．１９０、０．３３８）であった（表７）。このため、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した患者の割合には、治験薬処置とプラセボとの間に関連差（ｒｅｌｅｖａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）は存在しなかった。
１６週目に、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群において１９名の患者のうち４名（２１．１％）及び３００mg用量群において１９名の患者のうち０名が、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成した（すなわち、彼らは、自身のＰＰＰ ＡＳＩスコアのベースラインからの７５％以上の低下を達成した）。プラセボ群では、２１名の患者のうちの２名（９．５％）が、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成した。プラセボに対するリスク差は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群について０．１１５（９５％ＣＩ －０．１１６、０．３４８）であり、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群について－０．０９５（９５％ＣＩ －０．２８９、０．０８６）であった（表１２）。
１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩの平均％変化は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群で最も高く（－４５．８０％［９５％ＣＩ －６０．７５％、－３０．８５％］）、続けて、プラセボ群（－３９．９７％［９５％ＣＩ －５８．２２％、－２１．７３％］）であり、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群で最も低かった（－３２．７４％［９５％ＣＩ －５４．９８％、－１０．５０％］）（表１２）。
１６週目にＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリア（すなわち、ＰＰＰＧＡ≦１）を達成した患者の割合は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg投与群（１９名の患者のうちの３名、１５．８％）とプラセボ群（２１名の患者のうちの３名、１４．３％）とで同程度であった。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群では、１６週目にＰＰＰ ＰＧＡ≦１を有した患者はいなかった（表１２）。
１６週目での疼痛ＶＡＳの平均（ＳＤ）絶対変化は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg投与群において最も高く（－２５．５［２８．４］）、続けて、プラセボ群（－１６．３［３０．２］）であり、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg投与群において最も低かった（２．３［２６．９］）（表１２）。
Figure 2022515480000059
バイオマーカー分析
ベースライン時に中央値より高い／低いＰＰＰ ＡＳＩを有した患者（ｎ＝２３）についての遺伝子表現レベルを比較した付随研究から、ＩＬ－３６経路（ＩＬ３６Ａ／Ｂ／Ｇ）、Ｔｈ１７経路（ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＤＥＦＢ４）、好中球トラフィッキング（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６［ＩＬ８］）及び炎症（ＴＮＦ、Ｓ１００Ａ８／９／１２）のマーカーのより強力な発現を含む、より重度の病変を有する患者において、区別できる分子プロファイルが明らかとなった（図４）。
このTaqManに基づく遺伝子発現分析に基づいて、下記遺伝子も、ベースライン時に中央値（最悪領域）を上回る患者において、統計的に有意に（ｐ値＜０．０５）高い発現を示す：Ｃ１５ｏｒｆ４８、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＲ２、ＩＧＨＡ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６ＲＮ、ＬＣＮ２、ＭＩＲ１５５ＨＧ、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８及びＶＮＮ１（図９を参照のこと）。加えて、中央値を上回る全ＰＰＰ ＡＳＩを有する患者において、統計的に有意に（ｐ値＜０．０５）高く発現される下記遺伝子も確認された：ＣＸＣＲ２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６ＲＮ、ＰＩ３、Ｓ１００Ａ１２、ＶＮＮ３。
事後分析
一次分析から、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体とプラセボ処置との間に有効性に関して有意差が示されなかったため、探索的分析を、結果を分析するために行った。
ＰＰＰ ＡＳＩスコアの変化を評価するために、ＰＰＰ ＡＳＩの％変化を最も感度の高いエンドポイントとみなした。したがって、これをより詳細に検討した。さらに、ＰＰＰ ＡＳＩスコアは、複数の患者において、スクリーニング時からベースライン時まででかなり変化した。したがって、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩの％変化を各患者についてのスクリーニング時からベースライン時までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの％変化に対してプロットした（図５）。このプロットから、スクリーニング時からベースライン時までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの変化とベースライン時から１６週目までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの変化との間に正の相関が示唆され、スクリーニング時からベースライン時までの変化が好ましいほど、ベースライン時から１６週目までの低下（すなわち、改善）が大きくなることが示唆された。さらに、スクリーニング時からベースライン時までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの変化は、プラセボ群及び本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群では０付近に合理的に良好に分布したが、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群では悪化に向かって歪んでいることが示された（図５）。このため、疾患の経過は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群では、ベースライン時の他の２つの群より好ましくなかった。
このため、スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩスコアが大幅に低下した患者は、皮膚症状の消失を伴った個々の疾患経過時点にあったと仮定する理由があった。ベースライン時に自然改善（自然寛解）していた患者と改善されなかった患者との間を区別するために、ベースライン時の集団（すなわち、組み入れ基準による全患者である、ＰＰＰ ＡＳＩスコアが最低１２、ＰＰＰ ＰＧＡが３以上、手掌及び／又は足底に膿疱が認められたＰＰＰを有する患者）を、スクリーニング時からベースライン時までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの改善が認められた患者（スクリーニング時≧１．２×ベースライン時）と改善が認められなかった患者（スクリーニング時＜１．２×ベースライン時）に分けて、事後分析を行った。スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩスコアが改善した患者群では、平均ＰＰＰ ＡＳＩスコアが、６週目まで全ての処置群において低下し、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg用量群及びプラセボ群では同程度のレベルでさらに低下した。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg用量群では、６週目以降上昇したが、この群は、１名の患者のみからなっていた（図６Ａ）。
スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩスコアの改善が認められなかった患者群において、平均ＰＰＰ ＡＳＩ合計スコアの低下は、１６週目までの各時点において、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体についての処置群の方がプラセボ群より大きかった（図６Ｂ）。低下の程度は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の２つの用量群において同様であった。
全治験集団における疾患重症度が比較的低かったため、治験集団を、ベースライン時のＰＰＰ ＡＳＩ値の中央値（すなわち１６．７）をカットオフ値として使用して、低い方の疾患重症度の部分群と高い方の疾患重症度の部分群とに分けた。ベースライン時にＰＰＰ ＡＳＩが中央値を上回った患者において、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの平均（９０％信頼区間［ＣＩ］）％変化は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体についての９００mg（ｎ＝８）アーム及び３００mg（ｎ＝１０）アームそれぞれで、－３９．７％（－５８．２％、－２１．２％）及び－２３．７％（－４２．１％、－５．２％）であったのに対し、プラセボ（ｎ＝１０）アームでは、－８．０％（－３５．０％、１９．０％）であった（図７及び図８Ａ）。１６週目でのベースラインからの平均（９０％ＣＩ）膿疱形成スコアの％変化は、本発明の抗体についての９００mgアーム及び３００mgアームそれぞれで、－５６．９％（－８１．６％、－３２．１％）及び－２９．９％（－４２．４％、－１７．５％）であったのに対し、プラセボアームでは、－５．４％（－３５．６％、－２４．９％）であった。ここで、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体により、開始後２週間以内に改善が認められた（図８Ｂ）。この結果から、ＰＰＰ ＡＳＩスコアがベースライン時の中央値を上回る患者における両エンドポイントについての本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の処置効果が示唆され、これは、膿疱の重症度について特に顕著であった。
議論
この無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計治験は、ＰＰＰを有する患者における本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の安全性及び有効性を調査するための最初の研究である。この治験は、スクリーニング期（７～２８日間）、１６週間の処置期（１２週間の処置及び１６週目での一次エンドポイント評価を含む）及び１６週間の追跡調査期からなった。安全性分析については、患者を追跡調査期終了時まで「処置中」であるとみなした。
ＰＰＰにおいて臨床医又は患者から報告されたアウトカムを特別に評価するのに利用可能な確立された又は検証されたエンドポイントは現在のところ存在しないため、複数のエンドポイントをこの概念実証型治験において探索した。エンドポイントは、無菌性膿疱がＰＰＰの主なコンポーネントであり、一方で、スケーリング及び紅斑コンポーネントは変化しなかったため、硬結を膿疱形成に置き換えたＰＰＰ特異的ＰＡＳＩ（ＰＰＰ ＡＳＩ）を含んだ。一次有効性エンドポイントは、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０とした。
ＰＰＰを有する患者におけるこの試験では、１２４名の健康ボランティア（未公表データ）、７名のＧＰＰを有する患者における以前の安全性データに加えて、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置により発生する安全性シグナルは、明確に特定されず、インターロイキン－３６Ｒの完全な欠損をもたらすＩＬ３６Ｒノックアウト突然変異を有する個人の近年の特徴決定と一致しており、重複感染のリスク上昇のエビデンスは何ら認められず、自然免疫応答及び適応免疫応答への重大な影響も認められなかった。
有効性評価から、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成した患者の割合について、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の用量とプラセボとの間に有意差は示されなかった。同様に、二次エンドポイント（１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩスコアのベースラインからの％変化、１６週目でのＰＰＰ ＰＧＡによる０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答）のいずれについても、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体とプラセボとの間に有意差は認められなかった。経時的なＰＰＰ ＡＳＩスコアを見ると、スコアは、処置開始後に全ての処置群において低下し、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体についての処置群において、プラセボ群におけるより急速に低下した。このことから、事後分析においてさらに探索された、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の処置効果が指摘された。
この治験において、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の統計的に有意な処置効果の欠如の原因となった多くの要因が存在する可能性がある。疑いの余地なく、試験規模が相対的に小さいことは、少数の患者（例えば、スクリーニング時とベースライン時との間で自然に改善した患者）での効果は、割合の全体結果に大きな影響を及ぼす場合があることを意味する場合がある。さらに、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の処置効果が慢性ＰＰＰの自然な改善と一致した時点で、一次エンドポイント評価を行った可能性があり、これは、増悪及び部分寛解の経過により特徴付けられる。また、疾患強度の変動と処置効果との間の区別は、治験集団におけるＰＰＰの重症度が比較的低かったことにより妨げられた可能性がある。
事後分析から、ＰＰＰ ＡＳＩスコアのスクリーニング時からベースライン時までの変化とベースライン時から１６週目までのＰＰＰ ＡＳＩスコアの変化との間には正の相関が示唆され、スクリーニング時からベースライン時までの変化が好ましいほど、ベースライン時から１６週目までの低下（すなわち、改善）が大きくなることが示唆された。このため、スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩスコアが大幅に低下した患者では、プラセボを含む処置群にかかわらず、１６週目に高い応答が示された。おそらく、これらの患者は、治験に参加した際にすでに疾患の経過の中で寛解に至っており、少なくとも１６週目までこの経過が継続したと考えられる。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の処置効果の可能性をより良好に評価するために、おそらく疾患が自己消散した状態のこれらの患者を除いて、更なる事後分析を行った。この分析では、ＰＰＰ ＡＳＩスコア及びＰＰＰの重要な症状である膿疱の重症度の変化を評価するために最も感度の高いエンドポイントと考えられたＰＰＰ ＡＳＩスコアの平均変化に焦点を当てた。スクリーニング時からベースライン時までにＰＰＰ ＡＳＩスコアに改善が認められなかった患者（すなわち、組み入れ基準に従って、ＰＰＰ ＡＳＩスコアが最低１２、ＰＰＰ ＰＧＡが３以上で、手掌及び／又は足底に膿疱が認められる患者）では、１６週目までの各時点において、治験薬処置群における平均ＰＰＰ ＡＳＩスコアの低下は、プラセボ群におけるより大きかった。低下の程度は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の２つの用量群において同様であった。さらに、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の両用量群において、膿疱の重症度についての顕著な効果が認められた。ベースライン時にＰＰＰ ＡＳＩスコアが中央値を上回った患者でも、同様の結果が認められた。
注目すべきことに、スクリーニング時からベースライン時までのＰＰＰ ＡＳＩの変化は、プラセボ群及び本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の９００mg群において、０付近で合理的に良好に分布したが、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の３００mg群において悪化に向かって歪んでいた。このため、この処置群ではベースライン時に好ましくない疾患状態であったにもかかわらず、処置効果が観察可能であった。
さらに、最も悪影響を受けた領域（生検を取得した領域のＰＰＰ ＡＳＩによる；ｎ＝２３）からの皮膚生研における遺伝子発現レベルから、より重度の病変を有する患者において、ＩＬ－３６経路（ＩＬ３６Ａ／Ｂ／Ｇ）、Ｔｈ１７経路（ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＤＥＦＢ４）、好中球トラフィッキング（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６）及び炎症（ＴＮＦ、Ｓ１００Ａ８／９／１２）のマーカーのより強力な発現を特徴とする区別できる分子プロファイルが明らかとなった。
事後分析におけるＰＰＰ ＡＳＩ及び膿疱の重症度についての正の効果により、ＩＬ－３６アップレギュレーションがＰＰＰに原因的に関与し、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による阻害が安全かつ有効で新規な処置になり得るという概念が支持される。ただし、これらの部分群分析には、少数の患者しか含まれておらず、正式な統計的分析を行わなかったため、ＰＰＰを有する患者におけるＩＬ－３６Ｒ阻害の有効性を確認するために、より大きな患者集団による更なる試験を計画していることに留意されたい。
実施例６：中程度～重度の掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を有する患者における種々の皮下用量でのＢＩ６５５１３０の有効性及び安全性を評価するための多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第ＩＩｂ相用量設定試験
この試験の目的は、中程度～重度の皮膚疾患である掌蹠膿疱症を有する患者において、種々の用量のＢＩ６５５１３０がどの程度有効かつ安全であるかを試験することである。
試験の理論的根拠：治験の論理的根拠は、平坦でない用量反応曲線に関する概念実証を実証し、ＰＰＰを有する患者における第ＩＩＩ相での更なる主要な試験のための有効性及び安全性に関してＢＩ６５５１３０に適した用量範囲を規定することである。
治験の目的：主な目的は、プラセボと比較したＢＩ６５５１３０の４つの用量計画（ここで、各計画は、負荷及び別々の維持皮下用量からなる）についての用量設定データを提供することである。ターゲット用量は、最小限の臨床的に関連する効果に関する情報を組み込み、安全性を考慮することにより、モデルから推定されるであろう。追加の目的は、ＰＰＰを有する患者において、ＢＩ６５５１３０の反復用量計画の長期有効性、安全性及び耐容性を探索することである。
治験エンドポイント：ＢＩ６５５１３０の有効性を評価するための一次エンドポイントは、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ（掌蹠膿疱症面積及び重症度指数）のベースラインからの％変化とする。
二次エンドポイント
ａ．４週目及び１６週目での疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化。
ｂ．１６週目でのベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化。
ｃ．１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０。
ｄ．１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５。
ｅ．１６週目でのＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリア。
ｆ．１６週目でのＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリア。
ｇ．５２週目でのベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの％変化。
ｈ．治験設計：５２週間にわたる５つのアームのプラセボ対照、二重盲検、無作為化、並行設計比較。
組み入れ基準
ｉ．スクリーニング時に１８～７５歳の法定年齢（現地の法律に従う）。
ｊ．原発性で、持続性（３か月超の持続期間）の手掌及び／又は足底に無菌性で肉眼的に確認できる膿疱が認められ、尋常性乾癬を有さないか又は身体のどこかに有すると定義された掌蹠膿疱症の診断。
ｋ．スクリーニング時及びベースライン時に手掌及び／又は足底に白色又は黄色の膿疱が認められる。
ｌ．スクリーニング時及びベースライン時に、少なくとも１つの領域で膿疱の重症度スコアが２以上、全領域にわたって境界明瞭な膿疱（白色又は黄色の膿疱）が１０以上。
ｍ．スクリーニング時及びベースライン時に少なくとも中程度の重症度（≧３）のＰＰＰ ＰＧＡ。
ｎ．スクリーニング時及びベースライン時に最低１２のＰＰＰ ＡＳＩスコア。
ｏ．男性又は女性患者。妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）は、一貫して正しく使用すれば、失敗率が年間１％未満と低くなるＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）に従った非常に効果的な避妊法を準備する必要があり、使用することができる。これらの基準を満たす避妊方法の一覧を患者情報及びセクション４．２．２．３に提供する。
ｐ．治験への許可の前に、ＩＣＨ－ＧＣＰ及び現地の法律に従って、署名及び日付が記入された書面によるインフォームドコンセントがある。
除外基準
ａ．スクリーニング来院（１回目の来院）時からベースライン時（無作為化来院、２回目の来院）までに、ＰＰＰ ＡＳＩ合計スコア≧５の減少。
ｂ．スクリーニング前最後の３か月以内に尋常性乾癬が悪化した尋常性乾癬を有する患者。
ｃ．ＰＰＰコンポーネントの面積及び重症度をスコア化する能力に影響を及ぼす皮膚の状態（例えば、異汗性湿疹、カルス、白癬、踵の乾燥性スケーリング又は趾間部の浸軟）。
ｄ．妊娠中、授乳中又は治験中に妊娠を計画している女性。
ｅ．重度、進行性又はコントロール不良の状態、例えば、腎疾患、肝疾患、血液疾患、内分泌疾患、肺疾患、心疾患、神経疾患、脳疾患もしくは精神疾患又はその徴候及び症状。
ｆ．抗ＴＮＦ誘引性ＰＰＰ様疾患の存在又は既往。
ｇ．移植臓器を有する患者（スクリーニング前１２週間超の角膜移植を除く）又は過去に幹細胞治療（例えば、Prochymal）を受けた患者。
ｈ．リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患又はリンパ増殖性疾患、例えば、リンパ節腫脹及び／もしくは脾腫の可能性を示唆する徴候及び症状の既往。
ｉ．スクリーニング前５年以内に、活動性もしくは悪性腫瘍の疑い又は悪性腫瘍の既往があると記録されている患者。ただし、皮膚の基底細胞ガン、皮膚の扁平上皮ガン又は子宮頸部の上皮内ガンが適切な処置されているものは除く。
ｊ．表４．２．２．１：１に規定された任意の制限薬剤又は治験責任医師により評価された試験の安全な実施を妨げる可能性が高いと考えられる任意の薬剤の使用。
ｋ．試験期間中又は無作為化前６週間以内に生ワクチンを投与する計画。
ｌ．全身投与された治験薬又はその賦形剤に対するアレルギー／過敏症の既往。
ｍ．治験責任医師により評価された無作為化前最後の２週間の間での活動性全身感染症（例外：感冒）。
ｎ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ウイルス性肝炎及び（又は）活動性もしくは潜伏性結核を含む慢性又は関連する急性感染症。
ｏ．QuantiFERON（登録商標） TB検査をスクリーニング時に行うものとする。結果が陽性であった場合、（現地の実務／ガイドラインに従った）更なる精密検査により、患者に活動性結核のエビデンスがないことが決定的に確認されれば、患者は試験に参加することができる。活動性ＴＢ患者は除外されなければならない。潜在性結核の存在が確認された場合には、現地国のガイドラインに従って、処置を開始し、維持すべきである。
ｐ．治験責任医師により評価された無作為化前１２週間以内に行われた又は無作為化後５２週間以内に計画されている大手術（治験責任医師の評価に従って大きい）（例えば、股関節置換術、動脈瘤除去、胃結紮）。
ｑ．患者が、無作為化の６か月以内に局所感染の外科的処置（例えば、扁桃摘出術又は歯科治療）を受けている。
ｒ．スクリーニング時の総白血球数（ＷＢＣ）＜３，０００/μL又は血小板＜１００，０００/μL又は好中球＜１，５００/μL又はヘモグロビン＜８．５g/dL。
ｓ．スクリーニング時にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が基準値上限の２倍を超える又は総ビリルビンが基準値上限の１．５倍を超える（ジルベール症候群を有する患者は除外されない）。
ｔ．別の治験装置もしくは治験薬の試験に現在登録されているか又は別の治験装置もしくは治験薬試験の終了から３０日以内であるか又は他の治験処置を受けている。
ｕ．慢性的なアルコールもしくは薬物の乱用又は治験責任医師の意見において、患者が信頼できない治験参加者となるもしくは治験セクション４．２．２．１を完了しにくい任意の状態。
ｖ．治験実施計画書の要件を遵守することが期待できない又は予定されたとおりに治験を完了することが期待できない患者。
ｗ．この治験における以前の無作為化。
用量：
ｑ．アーム１：総負荷用量３０００mg（１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に週１回６００mg）、続けて、８週目から維持処置６００mgを４週間に１回（ｑ４ｗ）。
ｒ．アーム２：総負荷用量３０００mg（１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に週１回６００mg）、続けて、８週目から維持処置３００mgを４週間に１回（ｑ４ｗ）。
ｓ．アーム３：総負荷用量１５００mg（１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に週１回３００mg）、続けて、８週目から維持処置６００mgを４週間に１回（ｑ４ｗ）。
ｔ．アーム４：総負荷用量１５００mg（１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に週１回３００mg）、続けて、４週目から１６週目まで（８週目、１２週目及び１６週目）維持処置３００mgを４週間に１回（ｑ４ｗ）及び１６週目から３００mgを８週間に１回（ｑ８ｗ）。
治験薬ＢＩ６５５１３０の投与様式：皮下（ＳＣ）。
対照薬：プラセボ。
用量：アーム５：負荷用量プラセボ、１６週目まで維持処置プラセボ、続けて、１６週目に開始する維持処置６００mgをｑ４ｗ。
プラセボの投与様式：皮下（ＳＣ）。
統計的方法：主な分析は、１６週目での（平坦でない用量反応曲線に関して）ＭＣＰＭｏｄに基づく検定と用量別便益の評価との組み合わせから構成される。ＭＣＰＭｏｄ分析についての基礎として、反復測定のための混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用する。ＭＣＰＭｏｄ手法により、タイプＩエラーの全体的な確率を保護しながら、異なる潜在的な用量応答パターンの同時評価が可能となる。
治験の目的及びエンドポイント
主な目的、一次エンドポイント及び二次エンドポイント
主な目的
本治験を、平坦でない用量反応曲線に関する概念実証を実証し、ＰＰＰを有する患者における第ＩＩＩ相での更なる主要な試験のための有効性及び安全性に関してＢＩ６５５１３０に適した用量範囲を規定するために行うものとする。この目的で、モデリング技術による多重比較手法（ＭＣＰＭｏｄ）アプローチが考慮される。
主な目的は、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化の一次エンドポイントにおけるプラセボと比較したＢＩ６５５１３０の４つの用量計画（各計画は、負荷及び別々の維持皮下用量からなる）についての用量設定データを示すことである。ターゲット用量は、最小限の臨床的に関連する効果に関する情報を組み込み、安全性を考慮することにより、モデルから推定されるであろう。支持的な用量設定評価を予め指定された二次エンドポイントについても行うものとする。
一次エンドポイントの比較を、一次エンドポイントについてのベースライン値を有する、無作為化され、処置された全患者について行うものとする。主な処置の比較を全患者が無作為化された処置を受けたかのように、処置中止又はレスキュー療法の使用のいずれかの効果を除外した治験期間中に行うものとする。
更なる目的は、ＰＰＰを有する患者におけるＢＩ６５５１３０の反復用量計画の長期有効性、安全性及び耐容性を探索することである。
一次エンドポイント
ＢＩ６５５１３０の有効性を評価するための一次エンドポイントは、１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化である。（継続する最大治療効果期間の組み込みを可能にするために）任意のレスキュー治療の使用後又は処置中止から６週間後に収集された任意のデータは、一次推定値の目的で削除される。
二次エンドポイント
二次エンドポイントは、以下に記載されたように定義される。二次エンドポイントについては、（継続する最大処置効果期間の組み込みを可能にするために）任意のレスキュー治療の使用後又は処置中止後６週間以降に収集された任意のデータは、一次推定値の目的で削除される。
ａ．４週目及び１６週目でのＰＰＰの疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化
ｂ．１６週目でのベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化
ｃ．１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０
ｄ．１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５
ｅ．１６週目でのＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリア
ｆ．１６週目でのＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリア
ｇ．５２週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
ｈ．更なる目的及び更なるエンドポイント
ｉ．更なる目的
ｊ．更なる目的は、ＰＰＰを有する患者におけるプラセボと比較したＢＩ６５５１３０の種々の用量計画の長期有効性、安全性及び耐容性、薬物動態及び薬力学の評価である。
ｋ．更なるエンドポイント
ｌ．処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）の発生
ｍ．経時的なベースラインからの膿疱数の％変化
ｎ．経時的な（ＰＰＰ ＡＳＩのコンポーネントとしての）膿疱の重症度のベースラインからの％変化
ｏ．経時的なＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリア
ｐ．経時的なＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリア
ｑ．経時的なＰＰＱＬＩ、ＤＬＱＩ、ＰＳＳ及びＢＡＳＤＡＩの合計スコアのベースラインからの変化
ｒ．経時的なＰＰＰ ＡＳＩ５０
ｓ．経時的なＰＰＰ ＡＳＩ７５
ｔ．経時的なＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
ｕ．経時的なベースラインからのＰＰＳＩ変化（ＰＰＰ ＡＳＩ重症度スコアから得られる）
ｖ．経時的な両疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化
ｗ．ＰＰＰ ＡＳＩ７５達成までの期間（週数）
ｘ．ＰＰＰ ＡＳＩ５０達成までの期間（週数）
ｙ．ＰＰＰ ＡＳＩ７５喪失までの期間（週数）
ｚ．ＰＰＰ ＡＳＩ５０喪失までの時間（週数）
ａａ．経時的な（乾癬を併発している患者についての）ＰＡＳＩの％変化
ｂｂ．経時的な（乾癬を併発している患者についての）ｓＰＧＡ
ｃｃ．経時的なベースラインからの（乾癬を併発している患者についての）ＴＰＳＳの％変化
ｄｄ．ＰＫ濃度
ｅｅ．ＰＰＰにおける治療応答を評価するためのバイオマーカー
設計及び治験集団の説明
全体的な治験設計及び計画
この治験は、プラセボと比較した４つの活性用量を含む無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計用量設定治験である。活性処置アームは、活性負荷用量及び活性維持処置からなる。２種類の負荷用量及び２種類の維持処置用量を、（４種類のＢＩ６５５１３０用量計画を提供するために）１６週目まで試験する。１６週目以降は、３種類の維持処置用量を試験する。治験設計を図１１に示す。
実施例７：抗ＩＬ－３６Ｒ抗体によるＰＰＰ（掌蹠膿疱症）を患っている患者の処置
この実施例では、抗ＩＬ３６Ｒ抗体（例えば、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を使用して、ＰＰＰを有する患者を処置し又は中程度～重度のＰＰＰを有する患者を処置し又はＰＰＰに関連する慢性状態（膿疱の周期的な出現又は悪化を含む）を有する患者を処置し又は患者における急性ＰＰＰもしくは慢性ＰＰＰの徴候もしくは症状（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を減少させもしくは軽減し又は患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の重症度を低下させかつ／もしくは持続期間を短縮し又は患者における急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）を処置し又は患者におけるＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現又は悪化を含む）の再発を予防する。
最初に、ＰＰＰ又は中程度～重症のＰＰＰ又はＰＰＰに関連する慢性状態（膿疱の周期的な出現もしくは悪化を含む）又は急性もしくは慢性ＰＰＰの徴候もしくは症状（膿疱の新たな出現もしくは悪化を含む）又はＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現もしくは悪化を含む）、急性ＰＰＰに関連する皮膚障害（膿疱の新たな出現もしくは悪化を含む）又は再発性ＰＰＰフレア（膿疱の新たな出現もしくは悪化を含む）を患者が有すると診断する。表１～表４に列記されたもののいずれかの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の用量計画を患者に投与する。
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後に、データ評価から、下記：
（ａ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩの５０％減少（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する又は
（ｂ）患者が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、薬剤関連有害事象（ＡＥ）数の約７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％もしくは５０％減少を経験する
（ｃ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に（ベースラインと比較した）自身の膿疱の重症度の少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％もしくは５０％以上の改善を経験する又は
（ｄ）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体処置により、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後もしくは経時的にグセルクマブより少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上優れた有効性が示される又は
（ｅ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する又は
（ｆ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰについての膿疱面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５を達成する又は
（ｇ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の改善を経験する又は
（ｈ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の改善された変化を達成する又は
（ｉ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価されたベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％以上の臨床的改善を達成する又は
（ｊ）患者が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｋ）患者が、１６週目及び他の全ての来院時にＰＰＰ ＡＳＩスコアの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の低下を達成する又は
（ｌ）患者が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する
（ｍ）患者が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する
（ｎ）患者が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の％変化を経験する又は
（ｏ）患者が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を経験する又は
（ｐ）患者が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を経験する
（ｑ）患者が、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた対象において、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に尋常性乾癬が関与するＢＳＡの７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％もしくは約１００％の改善された変化を経験する又は
（ｒ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボに対する少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％もしくは約３００％の優位性を経験する又は
（ｓ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上の変化を達成する又は
（ｔ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからの疼痛ＶＡＳスコアの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｕ）患者が、約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後にベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＳＩ変化を達成する又は
（ｖ）患者が、５２週目にベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
（ｗ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）発生の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上の減少を達成する又は
（ｘ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの膿疱数の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｙ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ベースラインからの膿疱の重症度の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｚ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ａａ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリアを達成する又は
（ｂｂ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくはこれらの後に、ＰＰＱＬＩ（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、ＤＬＱＩ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、ＰＳＳ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）及びＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）の合計スコアのベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブな変化を達成する又は
（ｃｃ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
（ｄｄ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する又は
（ｅｅ）患者が、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｆｆ）患者が、ベースラインと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善されたＰＰＳＩ変化を達成する又は
（ｇｇ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｈｈ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５までのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｉｉ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０までのより短い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｊｊ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数又は週数、例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間以上）を達成する又は
（ｋｋ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間（日数、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２５０、約３００以上の日数）を達成する又は
（ｌｌ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＰＡＳＩの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｍｍ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ｓＰＧＡの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
（ｎｎ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、ＴＰＳＳの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
（ｏｏ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％以上のポジティブもしくは改善された薬物動態を達成する又は
（ｐｐ）患者が、処置がベースラインもしくはプラセボと比較して有効である指標として、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、本明細書に開示された遺伝子についての約１．２倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍以上の改善された遺伝子発現変化を達成する又は
（ｑｑ）患者が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にもしくは約４週目、６週目、８週目、１２週目、１６週目もしくは２４週目もしくは５２週目もしくはこれらの後に、短い時間で０もしくは１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する
のうちの１つ以上が証明される。
本発明の特定の態様及び実施態様を説明してきたが、これらは、単に例として提示されたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際に、本明細書に記載された新規な方法及びシステムは、その精神から逸脱することなく、各種の他の形態で具現化することができる。添付の特許請求の範囲及びその均等物は、本発明の範囲及び精神内に入るであろうような形態又は修正を包含することが意図される。
本開示において引用される全ての特許及び／又は雑誌論文を含む刊行物は、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。

Claims (74)

  1. 患者における掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）を処置する方法であって、
    治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  2. 患者における中程度～重度のＰＰＰを処置する方法であって、
    治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  3. 患者におけるＰＰＰの急性期フレアアップの徴候及び症状を減少させ又は軽減する方法であって、
    治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  4. ＰＰＰフレアの重症度を低下させ、持続期間を短縮する方法であって、
    治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  5. 急性ＰＰＰに関連する皮膚障害を処置する方法であって、
    治療上有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  6. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域とを含む、請求項１～５のいずれか一項記載の方法。
  7. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、以下を含む、請求項１～６のいずれか一項記載の方法。
    Ｉ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
    ＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
    ＩＩＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
    ＩＶ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
    Ｖ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
    ＶＩ．ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号：１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号：４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域と、ｂ）配列番号：５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号：６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号：７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域。
  8. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
    （ｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｉｉｉ）配列番号：７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｉｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｖ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｖｉ）配列番号：８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｖｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｖｉｉｉ）配列番号：８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｉｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域又は
    （ｘ）配列番号：８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
    を含む、請求項１～７のいずれか一項記載の方法。
  9. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、
    ｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｉｉｉ．配列番号：１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｉｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２５のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｖ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２６のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｖｉ．配列番号：１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１２７のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｖｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｖｉｉｉ．配列番号：１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３９のアミノ酸配列を含む重鎖又は
    ｉｘ．配列番号：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号：１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
    を含む、請求項１～８のいずれか一項記載の方法。
  10. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下投与するか又は皮下投与した、請求項１～９のいずれか一項記載の方法。
  11. 皮下投与が、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む、請求項１０記載の方法。
  12. 皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）又はそれらの組み合わせで行う、請求項１１記載の方法。
  13. 皮下投与が、初期用量を含む、請求項１０記載の方法。
  14. 皮下投与が、後続用量をさらに含む、請求項１３記載の方法。
  15. 初期用量が、１５０mg、３００mg又は６００mgである、請求項１３記載の方法。
  16. １日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する、請求項１５記載の方法。
  17. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する、請求項１５記載の方法。
  18. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する、請求項１５記載の方法。
  19. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する、請求項１５記載の方法。
  20. ６００mgの初期用量を１週間に２回で２週間、１週間に２回で３週間又は１週間に２回で４週間投与する、請求項１５記載の方法。
  21. 後続用量が、３００mg又は６００mgである、請求項１４記載の方法。
  22. 後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する、請求項２１記載の方法。
  23. ３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する、請求項２１記載の方法。
  24. 該投与により、患者における下記アウトカム：
    （ａ）１６週目での掌蹠膿疱症面積及び重症度指数５０（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）、
    （ｂ）薬剤関連有害事象（ＡＥ）を有する患者数の減少、
    （ｃ）１６週目でのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアが０又は１＝クリア／ほぼクリア、
    （ｄ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５、
    （ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
    （ｆ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化、
    （ｇ）１６週目及び他の全ての来院時に収集されたＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された、ベースラインと比較した臨床的改善、
    （ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、
    （ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、
    （ｊ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）により、０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功、
    （ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、
    （ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、
    （ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、
    （ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、
    （ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化、
    （ｐ）グセルクマブより優れた有効性並びに／又は
    （ｑ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成において、プラセボに対する少なくとも約４０％の優位性
    のうちの１つ以上がもたらされる、請求項１～２３のいずれか一項記載の方法。
  25. 患者におけるＰＰＰフレアの再発を予防する方法であって、
    予防上有効量の請求項１～２４のいずれか一項記載の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  26. 患者における１６週目での掌蹠膿疱症面積及び重症度指数５０（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する方法であって、
    有効量の請求項１～２５のいずれか一項記載の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含む、
    方法。
  27. 患者におけるＰＰＰ症状の完全な消散を達成する方法であって、
    有効量の請求項１～２６のいずれか一項記載の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与すること又は投与したことを含み、
    ここで、ＰＰＰ症状は、膿疱、紅斑又はスケーリングを含み、完全な消散は、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアを含む、
    方法。
  28. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下投与する、請求項２５～２７のいずれか一項記載の方法。
  29. 皮下投与が、３００mg又は６００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む、請求項２８記載の方法。
  30. 皮下投与をｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）もしくはｑ８ｗ（８週間に１回）又はそれらの組み合わせで行う、請求項２９記載の方法。
  31. 皮下投与が、初期用量を含む、請求項２８記載の方法。
  32. 皮下投与が、後続用量をさらに含む、請求項３１記載の方法。
  33. 初期用量が、１５０mg、３００mg又は６００mgである、請求項３１記載の方法。
  34. １日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する、請求項３３記載の方法。
  35. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目を含む２週間投与する、請求項３３記載の方法。
  36. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目を含む３週間投与する、請求項３３記載の方法。
  37. ６００mgの初期用量を１週間に１回、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目を含む４週間投与する、請求項３３記載の方法。
  38. ６００mgの初期用量を１週間に２回で２週間、１週間に２回で３週間又は１週間に２回で４週間投与する、請求項３３記載の方法。
  39. 後続用量が、３００mg又は６００mgである、請求項３２記載の方法。
  40. 後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する、請求項３９記載の方法。
  41. ３００mg又は６００mgの後続用量をｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）又はｑ８ｗ（８週間に１回）で投与する、請求項３９記載の方法。
  42. 少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアにより測定された臨床的寛解を維持している、請求項２５～４１のいずれか一項記載の方法。
  43. 少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ５０の変化により測定された臨床的寛解を維持している、請求項２５～４１のいずれか一項記載の方法。
  44. 少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％の患者が、処置の１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目に、ベースラインからのｐＰＰＰ ＡＳＩ膿疱、紅斑又はスケーリング重症度サブスコアの変化により測定された臨床的寛解を維持している、請求項２５～４１のいずれか一項記載の方法。
  45. 患者におけるＰＰＰを処置する方法であって、
    （ａ）前記患者から生体サンプルを取得することであって、前記生体サンプルが、病変皮膚又は全血を含むソースから取得される取得をすることと、
    （ｂ）１種以上の遺伝子の配列決定アッセイを行うか又は行ったことと、
    （ｃ）配列決定アッセイ結果に基づいて、有効量の請求項１～４４のいずれか一項記載の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与するか又は投与したこととを含む、
    方法。
  46. １種以上の遺伝子が、病変皮膚又は全血中のＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４、ＡＰ１Ｓ３及びＨＬＡ－Ｃである、請求項４５記載の方法。
  47. 該投与により、患者における下記アウトカム：
    （ａ）１６週目での掌蹠膿疱症面積及び重症度指数５０（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）、
    （ｂ）薬剤関連有害事象（ＡＥ）を有する患者数の減少、
    （ｃ）１６週目でのＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアが０又は１＝クリア／ほぼクリア、
    （ｄ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ７５、
    （ｅ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化
    （ｆ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの変化
    （ｇ）１６週目及び他の全ての来院時に収集されたＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価された、ベースラインと比較した臨床的改善、
    （ｈ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ５０、
    （ｉ）１６週目及び他の全ての来院時に収集された、修正された（正確な）ＰＰＰ ＡＳＩスコア、
    （ｊ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）により、０又は１＝クリア／ほぼクリアの臨床応答を達成したと定義される処置の成功、
    （ｋ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩ７５、
    （ｌ）他の全ての来院時に収集されたＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化、
    （ｍ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでの時間（日数）、
    （ｎ）ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までの時間（日数）、
    （ｏ）ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた患者における１６週目での尋常性乾癬が関与するＢＳＡの変化、
    （ｐ）グセルクマブより優れた有効性並びに／又は
    （ｑ）１６週目でのＰＰＰ ＡＳＩ５０の達成において、プラセボに対する少なくとも約４０％の優位性
    のうちの１つ以上がもたらされる、請求項４５又は４６記載の方法。
  48. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を皮下もしくは静脈内に又は両経路により、同時に又は連続かつ任意の順序で投与する、請求項１～９のいずれか一項記載の方法。
  49. 皮下投与が、３００mg、６００mg又は９００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を含む、請求項４８記載の方法。
  50. 静脈内投与が、３００mg、６００mg、９００mg又は１２００mg用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することを含む、請求項４８記載の方法。
  51. 皮下投与が、ｑｗ（１週間に１回）、ｑ２ｗ（２週間に１回）、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ６ｗ（６週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）又はそれらの組み合わせで投与することを含む、請求項４９記載の方法。
  52. 静脈内投与が、ｑ４ｗ（４週間に１回）、ｑ８ｗ（８週間に１回）もしくはｑ１２ｗ（１２週間に１回）間隔又はそれらの組み合わせで投与することを含む、請求項５０記載の方法。
  53. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を初期用量で投与し、
    ここで、初期用量が、静脈内又は皮下で投与することを含む、請求項４８記載の方法。
  54. 抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与が、静脈内又は皮下で投与される後続用量をさらに含む、請求項５３記載の方法。
  55. 初期用量が、１５０mg、３００mg、６００mg又は９００mgである、請求項５３記載の方法。
  56. １日当たりに１５０mg又は３００mgの初期用量を２週間（連日）投与する、請求項５５記載の方法。
  57. ６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、４週目までの２週間投与し、０週目及び１週目；０週目及び２週目；０週目及び３週目；又は０週目及び４週目に投与することを含む、請求項５５記載の方法。
  58. ６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、４週目までの３週間投与し、０週目、１週目及び２週目；０週目、１週目及び３週目；０週目、１週目及び４週目；０週目、２週目及び３週目；０週目、２週目及び４週目；又は０週目、３週目及び４週目に投与することを含む、請求項５５記載の方法。
  59. ６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に１回、４週目までの４週間投与し、０週目、１週目、２週目及び３週目；０週目、１週目、２週目及び４週目；０週目、１週目、３週目及び４週目；又は０週目、２週目、３週目及び４週目に投与することを含む、請求項５５記載の方法。
  60. ６００mg又は９００mgの初期用量を１週間に２回で２週間、１週間に２回で３週間又は１週間に２回で４週間投与する、請求項５５記載の方法。
  61. ９００mg、６００mg又は３００mgの初期用量を１日目、１週目、２週目、３週目及び４週目に５回投与する、請求項５５記載の方法。
  62. ９００mg、６００mg又は３００mgの初期用量を１日目～４週目に２～３回投与する、請求項５５記載の方法。
  63. 後続用量が、３００mg又は６００mgである、請求項５４記載の方法。
  64. 後続用量の投与を初期用量投与の終了後２～４週間で開始する、請求項６３記載の方法。
  65. ３００mg又は６００mgの後続用量を２週間に１回、４週間に１回、６週間に１回又は８週間に１回投与する、請求項６３記載の方法。
  66. 後続用量を８週目以降にｑ４ｗ（４週間に１回）又はｑ６－８ｗ（６～８週間に１回）で投与する、請求項６３記載の方法。
  67. ３００mgの後続用量を８週目～１６週目にｑ４ｗ及び２０週目以降にｑ８ｗで投与する、請求項６３記載の方法。
  68. ３００mgの後続用量を８週目～１６週目にｑ６－８ｗ及び２０週目以降にｑ１０－１２ｗで投与する、請求項６３記載の方法。
  69. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後、対象が、０又は１の掌蹠膿疱症の医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを有する、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
  70. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目で、対象が、０又は１のＰＰＰ ＰＧＡスコアを有する、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
  71. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後１６、２４、３６、４８、６０又は７２週目で、対象が、ベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩ５０の変化を有する、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
  72. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後約１６週目で、対象が、ｐｐＰＡＳＩ５０を有する、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
  73. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与後、対象が、下記アウトカム：
    （ａ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩの５０％減少（ＰＰＰ ＡＳＩ５０）を達成する又は
    （ｂ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、薬剤関連有害事象（ＡＥ）数の減少を経験する
    （ｃ）対象が、１６週目に（ベースラインと比較した）自身の膿疱の重症度の改善を経験する又は
    （ｄ）抗ＩＬ－３６Ｒ抗体処置により、１６週目にグセルクマブより優れた有効性が示される又は
    （ｅ）対象が、１６週目に０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する又は
    （ｆ）対象が、１６週目にＰＰＰについての膿疱面積及び重症度指数（ＰＰＰ ＡＳＩ）７５を達成する又は
    （ｇ）対象が、１６週目にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの改善を経験する又は
    （ｈ）対象が、１６週目に疼痛視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアのベースラインからの改善された変化を達成する又は
    （ｉ）対象が、１６週目にＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）により評価されたベースラインからの臨床的改善を達成する又は
    （ｊ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
    （ｋ）対象が、１６週目及び他の全ての来院時にＰＰＰ ＡＳＩスコアの低下を達成する又は
    （ｌ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、０もしくは１（クリア／ほぼクリア）のＰＰＰの医師による総合評価（ＰＰＰ ＰＧＡ）スコアを達成する
    （ｍ）対象が、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する
    （ｎ）対象が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回目の来院時もしくは他の全ての来院時に、ＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからの％変化を経験する又は
    （ｏ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するまでのより短い時間を経験する又は
    （ｐ）対象が、他の処置（例えば、グセルクマブ）と比較して、ＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を経験する
    （ｑ）対象が、ベースライン時に尋常性乾癬を併発していた対象において、１６週目に尋常性乾癬が関与するＢＳＡの改善された変化を経験する又は
    （ｒ）対象が、１２週目にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成するのにプラセボに対する優位性を経験する又は
    （ｓ）対象が、１６週目にベースラインからのＰＰＰ ＡＳＩの変化を達成する又は
    （ｔ）対象が、１２週目にベースラインからの疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｕ）対象が、１２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＳＩ変化を達成する又は
    （ｖ）対象が、５２週目にベースラインからのポジティブもしくは改善されたＰＰＰ ＡＳＩ変化を達成する又は
    （ｗ）対象が、経時的にもしくは１６週目に、ベースラインからの処置により発生する有害事象（ＴＥＡＥ）発生の減少を達成する又は
    （ｘ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱数のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｙ）対象が、経時的にベースラインからの膿疱の重症度のポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｚ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ クリア／ほぼクリアを達成する又は
    （ａａ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＰＧＡ膿疱 クリア／ほぼクリアを達成する又は
    （ｂｂ）対象が、経時的にＰＰＱＬＩ（Ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、ＤＬＱＩ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、ＰＳＳ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）及びＢＡＳＤＡＩ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）の合計スコアのベースラインからのポジティブな変化を達成する又は
    （ｃｃ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０を達成する又は
    （ｄｄ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５を達成する又は
    （ｅｅ）対象が、経時的にＰＰＰ ＡＳＩのベースラインからのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
    （ｆｆ）対象が、ベースラインと比較して、経時的にポジティブもしくは改善されたＰＰＳＩ変化を達成する又は
    （ｇｇ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に、手掌及び／もしくは足底の疼痛についての疼痛ＶＡＳスコア（ＰＰＰの疼痛ＶＡＳ）並びに／又は筋肉痛及び関節痛についての疼痛ＶＡＳスコアのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｈｈ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５までのより短い時間を達成する又は
    （ｉｉ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０までのより短い時間を達成する又は
    （ｊｊ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ７５の喪失までのより長い時間を達成する又は
    （ｋｋ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＰＰ ＡＳＩ５０の喪失までのより長い時間を達成する又は
    （ｌｌ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＰＡＳＩのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｍｍ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にｓＰＧＡのポジティブもしくは改善された変化を達成する又は
    （ｎｎ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にＴＰＳＳのポジティブもしくは改善された％変化を達成する又は
    （ｏｏ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的にポジティブもしくは改善された薬物動態を達成する又は
    （ｐｐ）対象が、処置がベースラインもしくはプラセボと比較して有効である指標として、経時的に、本明細書に開示された遺伝子についての改善された遺伝子発現変化を達成する又は
    （ｑｑ）対象が、ベースラインもしくはプラセボと比較して、経時的に短い時間で０もしくは１のＰＰＰ ＰＧＡを達成する
    のうちの１つ以上を達成する、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
  74. ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を対象に投与する工程が、約２０mg/mL～約１５０mg/mLの範囲内の濃度のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体と、約２０mM～約８０mMの範囲内の濃度で存在するバッファーと、約１００mM～約２５０mMの範囲内の濃度で存在する等張化剤とを含む製剤を対象に投与することを含み、
    ここで、該製剤が、約５～約８の範囲内のｐＨを特徴とする、請求項４８～６８のいずれか一項記載の方法。
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