JP2021517577A - 炎症性腸疾患の処置のための抗il−36r抗体の使用 - Google Patents
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
I.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号102のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
II.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号103のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
III.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号104のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
IV.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号105のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
V.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号106のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
VI.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号140のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
(i)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iv)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(v)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vi)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(viii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ix)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(x)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
i.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iv.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
v.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vi.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
viii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号139のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ix.配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖。
i)医薬的に許容可能な緩衝液;又は
ii)医薬的に許容可能な等張化剤;又は
iii)医薬的に許容可能な安定化剤;又は
iv)医薬的に許容可能な塩;又は
v)医薬的に許容可能な界面活性剤;又は
vi)医薬的に許容可能な緩衝液及び医薬的に許容可能な等張化剤;又は
vii)医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、及び医薬的に許容可能な安定化剤;又は
viii)医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、医薬的に許容可能な安定化剤、及び医薬的に許容可能な塩;又は
ix)医薬的に許容可能な緩衝液、医薬的に許容可能な等張化剤、医薬的に許容可能な安定化剤、医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な界面活性剤;
各々が、医薬的に許容可能な量中にあり、及び医薬的に許容可能なpHである。
I.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)、
ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する、又は哺乳動物におけるクローン病を処置する、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下又は阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約60mg/mLの量において抗IL−36R抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約150mg/mLの量において抗IL−36R抗体を含む。関連する実施形態では、抗IL−36R抗体は以下を含む:(i)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は(ii)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は(iii)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖。関連する実施形態では、抗IL−36R抗体は以下を含む:配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
I.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約15mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約80mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約100mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)、
ここで、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する、又は哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する、又は哺乳動物におけるクローン病を処置する、又は哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する、又は中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の徴候及び症状を低下又は阻害する。関連する実施形態では、安定な医薬製剤は水性医薬製剤である。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤を、静脈内投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤を、静脈内又は皮下投与により哺乳動物又は患者に投与する。関連する実施形態では、導入用量用の医薬製剤は、約60mg/mLの量において抗IL−36R抗体を含む。関連する実施形態では、維持用量用の医薬製剤は、約150mg/mLの量において抗IL−36R抗体を含む。関連する実施形態では、抗IL−36R抗体は以下を含む:(i)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は(ii)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は(iii)配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖。関連する実施形態では、抗IL−36R抗体は以下を含む:配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
I.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号102のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
II.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号103のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
III.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号104のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
IV.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号105のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
V.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号106のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
VI.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号140のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
(i) 配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iv)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(v)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vi)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(viii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ix)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(x)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。
i.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iv.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
v.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vi.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
viii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号139のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ix.配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖。
a)それぞれ、配列番号21、30、39、48、57、及び67のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
b)それぞれ、配列番号22、31、40、49、58、及び68のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
c)それぞれ、配列番号23、32、41、50、59、及び69のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
d)それぞれ、配列番号24、33、42、51、60、及び70のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
e)それぞれ、配列番号25、34、43、52、61、及び71のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
f)それぞれ、配列番号26、35、44、53、62、及び72のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
g)それぞれ、配列番号27、36、45、54、63、及び73のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
h)それぞれ、配列番号27、36、45、54、64、及び74のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
i)それぞれ、配列番号27、36、45、54、64、及び73のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
j)それぞれ、配列番号28、37、46、55、65、及び74のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列;又は
k)それぞれ、配列番号29、38、47、56、66、及び75のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列。
a)それぞれ、配列番号26、103、44、53、62、及び72のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列
b)それぞれ、配列番号26、104、44、53、62、及び72のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列
c)それぞれ、配列番号27、36、45、107、63、及び73のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列
d)それぞれ、配列番号27、36、45、107、64、又は73のL−CDR1配列、L−CDR2配列、L−CDR3配列、H−CDR1配列、H−CDR2配列、及びH−CDR3配列。
b.約20mM〜約80mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な緩衝液
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約5〜約8の範囲内のpHにより特徴付けられる、製剤。
2.液体形態又は粉末形態である、第1節の製剤。
3.抗IL−36R抗体が約10mg/mL〜約200mg/mLの範囲内の濃度で存在する、第1節の製剤。
4.抗IL−36R抗体が約20mg/mLの濃度で存在する、第1節の製剤。
5.抗IL−36R抗体が約60mg/mLの濃度で存在する、第1節の製剤。
6.抗IL−36R抗体が約150mg/mLの濃度で存在する、第1節の製剤。
7.緩衝液がヒスチジン、リン酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、又はTRISを含む、第1節の製剤。
8.緩衝液がクエン酸又は酢酸を含む、第1節の製剤。
9.緩衝液がヒスチジンを含む、第1節の製剤。
10.緩衝液が酢酸を含む、第1節の製剤。
11.約100mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な等張化剤を更に含む、第1節の製剤。
12.等張化剤が1つ又は複数の糖及び/又はポリオールである、第11節の製剤。
13.等張化剤が、1つ又は複数の糖及び/又はポリオール(スクロース、トレハロース、ソルビトール、硫酸マグネシウム(MgSO4)、グリセロール、マンニトール、又はデキストロースを含む)である、第11節の製剤。
14.等張化剤がスクロース又はトレハロースを含む、第11節の製剤。
15.等張化剤がスクロースを含む、第11節の製剤。
16.等張化剤がトレハロースを含む、第11節の製剤。
17.約0mM〜約80mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な安定化剤を更に含む、第1節の製剤。
18.安定化剤が、アミノ酸(アルギニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、プロリン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を含む)を含む、第17節の製剤。
19.安定化剤がL−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩を含む、第17節の製剤。
20.約0〜約150mMの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な塩を更に含む、第1節の製剤。
21.塩が塩化ナトリウム(NaCl)、塩化マグネシウム(MgCl2)、塩化カリウム(KCl)、塩化リチウム(LiCl)、塩化カルシウム(CaCl2)、ホウ酸塩、又は塩化亜鉛(ZnCl2)を含む、第20節の製剤。
22.塩が塩化ナトリウム(NaCl)を含む、第20節の製剤。
23.約0g/L〜約1.5g/Lの範囲内の濃度で存在する医薬的に許容可能な界面活性剤を更に含む、第1節の製剤。
24.界面活性剤が、ポロキサマー188、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、又はポリソルベート80を含む、第23節の製剤。
25.界面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、又はポリソルベート80を含む、第23節の製剤。
26.界面活性剤がポリソルベート20を含む、第23節の製剤。
27.界面活性剤がポリソルベート80を含む、第23節の製剤。
28.a.約10mg/mL〜約200mg/mLの範囲内の濃度で存在する、本明細書中で開示される抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片;
b.約20mM〜約80mMの範囲内の濃度で存在する酢酸緩衝液及び/又はヒスチジン緩衝液;
c.約100mM〜約250mMの範囲内の濃度で存在するスクロース及び/又はトレハロース;
d.約0mM〜約80mMの範囲内の濃度で存在するL−アルギニン及び/又はその医薬的に許容可能な塩;
e.約0〜約150mMの範囲内の濃度で存在する塩化ナトリウム(NaCl);及び
f.約0g/L〜約1.5g/Lの範囲内の濃度で存在するポリソルベート20及び/又はポリソルベート80
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約5〜約7の範囲内のpHにより特徴付けられる、製剤。
29.a.約20mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片;
b.約25mMの濃度で濃度で存在するクエン酸緩衝液;
c.約200mMの濃度で存在するスクロース及び/又はトレハロース;
d.約0.4g/Lの濃度で存在するポリソルベート80
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約6〜約7の範囲内のpHにより特徴付けられる、製剤。
30.a.約60mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片;
b.約45mMの濃度で濃度で存在する酢酸緩衝液;
c.約150mMの濃度で存在するスクロース及び/又はトレハロース;
d.約25mMの濃度で存在するL−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩;及び
e.約0.4g/Lの濃度で存在するポリソルベート20
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約5〜約6の範囲内のpHにより特徴付けられる、製剤。
31.a.約150mg/mLの濃度で存在する、本明細書中で開示される抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片;
b.約45mMの濃度で濃度で存在する酢酸緩衝液;
c.約150mMの濃度で存在するスクロース又はトレハロース;
d.約25mMの濃度で存在するL−アルギニン又はその医薬的に許容可能な塩;及び
e.約0.4g/Lの濃度で存在するポリソルベート20
を含む医薬製剤であって、水性形態における場合、約5〜約6の範囲内のpHにより特徴付けられる、製剤。
32.約210mOsmol/kg〜約390mOsm/kgの範囲内の浸透圧により特徴付けられる、第1〜31節のいずれか1つの医薬製剤。
33.約5%未満の前記抗体が製剤中に凝集形態において存在する、第1〜32節のいずれか1つの医薬製剤。
34.無菌である、第1〜33節のいずれか1つの医薬製剤。
35.凍結及び解凍時に安定である、第1〜34節のいずれか1つの医薬製剤。
36.水を含むか、又は水を用いて再構成される、第1〜35節のいずれかの医薬製剤。
37.液体形態において、又は水を用いて再構成された場合に、約5〜約6の間のpHを有する、第1〜36節のいずれかの医薬製剤。
38.液体において、又は水を用いて再構成された場合に、約6のpHを有する、第1〜37節のいずれかの医薬製剤。
39.以下からなる群より選択される少なくとも1つの特色を有する、第1〜37節のいずれかの医薬製剤:
(i)増加した保存期間
(ii)より良好な温度安定性、
(iii)凝集体の形成の減少、
(iv)より良好な化学的安定性、
(v)粘度の減少、及び
(参照製剤と比較した場合)。
40. 以下からなる群より選択される少なくとも1つの特色を有する、第1〜37節のいずれかの医薬製剤:
(a)高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HP−SEC)により測定される、凝集体のパーセンテージの減少、
(b)HP−SECにより測定される、より高いパーセンテージの単量体、
(c)CEXにより測定される、より高いパーセンテージの主ピーク(荷電変異体のより少ない分解)、
(d)より低いパーセンテージの準可視粒子(例えば≧10μm及び≧25μm)、及び
(e)参照製剤と比較した、約40℃での保存後のホルマジン濁度単位(FNU)におけるより低い濁度値。
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤:
I.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約15mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約80mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約100mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)。
42.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
43.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
44.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
45.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
46.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
47.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
48.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
49.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約15mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う)、製剤。
50.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約80mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
51.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約100mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
52.i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
54.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
55.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
56.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
57.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
58.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
59.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
60.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約15mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
61.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約80mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む(約5.5のpHを伴う)、製剤。
62.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約100mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む(約6.0のpHを伴う)、製剤。
63.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む(約6.5のpHを伴う)、製剤。
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤:
I.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)。
65.配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、以下からなる群より選択される、製剤:
I.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約20mg/mLから約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)。
67.予め組み立てられた注射デバイスを更に含む、第66節に係る医薬製品。
68.予め組み立てられた注射デバイスが、自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジである、第67節の医薬製品。
69.本発明の態様のいずれか1つにおける使用のための、先行する節のいずれかに係る医薬製剤を含む、予め組み立てられた注射デバイス。
70.自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジである、第69節に従った予め組み立てられた注射デバイス。
71.静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与に適している、第69節に係る予め組み立てられた注射デバイス。
72.自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴う若しくは伴わないシリンジが、
i.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号125として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号126として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖;
配列番号118として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号127として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む抗IL−36R抗体又はその抗原結合断片
を含む医薬製剤であって、
以下からなる群より選択される、製剤を含む、第70節に係る予め組み立てられた注射デバイス:
I.約20mg/mlの抗IL−36R抗体、約40mMヒスチジン、約120mMスクロース、約50mM L−アルギニン、約5mM NaCl、及び約1.0g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う)。
II.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
III.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約180mMスクロース、約25mMグリシン、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
IV.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約150mMトレハロース、約25mMメチオニン、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
V.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMヒスチジン、約180mMスクロース、約20mMマンニトール、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VI.約20mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約200mMスクロース、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.5のpHを伴う);
VII.約150mg/mLの抗IL−36R抗体、約45mM酢酸、約150mMスクロース、約25mM L−アルギニン、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
VIII.約15mg/mLの抗IL−36R抗体、約35mMヒスチジン、約180mMトレハロース、約25mM L−アルギニン、約3mM NaCl、約0.4g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);
IX.約80mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mM酢酸、約100mMマンニトール、約50mM NaCl、約0.2g/Lポリソルベート20を含む製剤(約5.5のpHを伴う);
X.約100mg/mLの抗IL−36R抗体、約20mMコハク酸、約220mMスクロース、約0.1g/Lポリソルベート80を含む製剤(約6.0のpHを伴う);及び
XI.約60mg/mLの抗IL−36R抗体、約25mMクエン酸、約0.4g/Lポリソルベート20を含む製剤(約6.5のpHを伴う)。
73.自動注射器、又はニードル安全デバイスを伴うシリンジが、以下を含む、第70節に係る予め組み立てられた注射デバイス:
a.約2mLの製剤容量中の約300mgの前記抗体;又は
b.約1.5mLの製剤容量中の約225mgの前記抗体;又は
c.約1mLの製剤容量中の約150mgの前記抗体;又は
d.約0.5mLの製剤容量中の約75mgの前記抗体;又は
e.約0.4mLの製剤容量中の約60mgの前記抗体。
74.バイアルが以下を含む、第66節に係るバイアル:
a.約20mLの製剤容量中の約1200mgの前記抗体;又は
b.約15mLの製剤容量中の約900mgの前記抗体;又は
c.約10mLの製剤容量中の約600mgの前記抗体;又は
d.約150mLの製剤容量中の約300mgの前記抗体;又は
e.約2.5mLの製剤容量中の約1500mgの前記抗体。
ADA 抗薬物抗体
ADCC 抗体依存性細胞傷害性
AE 有害事象
AESI 特に興味深い有害事象
AUC 曲線下面積
b.i.d. bis in die(1日2回投与)
BL ベースライン
CCDS 企業中核データシート
BIO 生物製剤
CD クローン病
CDC 補体依存性細胞傷害性
CI 信頼区間
CML ローカルクリニカルモニター
CRA 臨床開発モニター
CRF 症例報告書、紙又は電子(時折「eCRF」として言及される)
CTCAE 有害事象共通用語規準
CTP 臨床試験プロトコル
CTR 臨床試験報告書
DILI 薬物性肝障害
DMC データモニタリング委員会
ECG 心電図
EDC 電子データキャプチャ
EOT 処置の終了
EOS 試験の終了
ePRO 電子患者報告アウトカム
EQ−5D(−5L)EuroQoLグループにより作成された質問票
ESS Mayo内視鏡所見スコア
EudraCT 欧州臨床試験データベース
FACIT 慢性疾患治療の機能的評価
FAS 最大の解析対象集団
FC フローチャート
FcR Fc受容体−特定細胞の表面上に見出されるタンパク質
FIH ファーストインヒューマン
GCP グッドクリニカルプラクティス
GPP 全身性膿疱性乾癬
HPC ヒト薬理学センター
HCRU ヘルスケアリソースの使用率
HT29 上皮形態を伴うヒト結腸直腸腺癌細胞株
IB 治験薬概要書
IBD 炎症性腸疾患
IBDQ 炎症性腸疾患質問票
IC90 阻害濃度90(mg/mL)
IEC 独立倫理委員会
IFNγ インターフェロンガンマ
IgG1 免疫グロブリンG1
IHC 免疫組織化学
IL36R インターロイキン36R
IRB 治験審査委員会
IRT 自動応答技術
ISF 治験責任医師保管資料
ITE 間接ターゲットエンゲージメント
i.v. 静脈内
LoEE 必須要素のリスト
MCS Mayo臨床スコア
mMCS 修正されたMayo臨床スコア
MedDRA 薬物規制活動のための医学辞典
mESS 修正された内視鏡サブスコア
MST 医療サブチーム
NF−κB 活性化B細胞の核因子「カッパ軽鎖エンハンサー」
NOAEL 無毒性量
OPU 運用ユニット
PBO プラセボ
PBMC 末梢血単核細胞
PD 薬力学
PK 薬物動態
p.o. per os(経口)
PoC 概念実証
PPP 掌蹠膿疱症
q.d. quaque die(1日1回)
q.w. 第4週(第4週毎)
eDC 電子データキャプチャ
RBS 直腸出血スコア
RCTC リウマチ学共通毒性基準
REP 残存効果期間
RS 無作為化セット
SAE 重篤な有害事象
s.c. 皮下
SF−36 健康関連の生活の質を測定するための36項目の質問機器
SFS 排便頻度スコア
SMC 安全監視委員会
SmPC 製品特性概要
SUSAR 予期しない重篤な有害反応の疑い
TMDD 標的介在性の薬物動態
TB 結核(TB)を起こす細菌である結核菌の検出を助ける検査血液検査
TCM 治験臨床モニター
TDMAP 治験データ管理及び解析計画
TGF−β 組織成長因子
t.i.d. ter in die(1日に3回)
TMF 治験マスターファイル
TNF 腫瘍壊死因子
TNFi TNFα阻害剤
TSAP 治験統計解析計画
UC 潰瘍性大腸炎
WHO 世界保健機関
WOCBP 出産の可能性のある女性
WPAI−UC仕事の生産性及び活動障害に関する質問票、潰瘍性大腸炎−特定バージョン
・以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の潰瘍性大腸炎を伴う患者における抗IL−36R抗体の臨床活性の概念を証明し、パート1(第II相)において効果的で安全な用量レジメンを特定すること。
・パート2(第III相)において以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者における抗IL−36R抗体の有効性及び安全性を確認すること。
・12週目に臨床的寛解を伴う患者の割合
(mMCS SFS=0又は1、BLから≧1下落した場合;及びRBS=0;及びmESS≦1として定義される)
重要な副次的評価項目(パート2/第III相だけ)
・12週に粘膜治癒を伴う患者の割合
(mESS≦1として定義される)
・12週目に臨床応答を伴う患者の割合
(BLからの合計MCS低下≧3ポイント及び≧30%;及びベースラインから≧1ポイントだけのRBS下落、又は絶対RBS≦1ポイントとして定義される)
副次的評価項目(パート1及びパート2)
・12週目でのベースラインからのIBDQスコアにおける変化
・12週目に粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせを伴う患者の割合
(mESS≦1及びRobarts組織学指数≦6として定義される)
副次的評価項目(パート1/第II相だけ)
・12週目に粘膜治癒を伴う患者の割合
・12週目に臨床応答を伴う患者の割合
更なる目的及び更なる評価項目
更なる目的
・以前の生物学的処置で失敗している中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を伴う患者における本発明の抗IL−36R抗体の安全性及び忍容性を決定すること。
更なる評価項目
以下の評価項目を、パート1及びパート2の両方において評価する。
・12週目に症候性寛解を伴う患者の割合。
症候性寛解は、2ポイント又はそれより低い合計MCSにより定義し、1ポイントを超える個々のサブスコアを伴わず、並びに直腸出血及び排便頻度サブスコア0の両方を伴う。
・12週目に組織学的寛解(RHI≦6)を伴う患者の割合。
・12週目でのRobarts組織学指数(RHI)における変化。
・12週目に全臨床的寛解(合計MCS≦2及びサブスコア(SFS;RBS;mESS;PGA)>1なしにより定義する)を伴う患者の割合。
・12週目での合計Mayoスコア。
・12週目でのBLからの合計Mayoスコアの変化。
・12週目での修正Mayoスコア。
・12週目でのBLからの修正Mayoスコアの変化。
・経時的な部分的Mayoスコア(SFS、RBS、及びPGAの合計(即ち、mESSを除く)として定義される)
・BLからの経時的な部分的Mayoスコアの変化
・ベースラインからの経時的なIBDQスコアにおける変化
・経時的なCRPにおける変化
・経時的なFCPにおける変化
・経時的なIBDQ応答を伴う患者の割合(応答は、BLからの少なくとも16ポイントの減少により定義する)
・経時的なIBDQ寛解を伴う患者の割合(寛解は、少なくとも170のIBDQスコアとして定義される)
・BLからの経時的なEQ−5D(−5L)スコアにおける変化
以下の評価を、パート2においてだけ行いうる:
・8週目及び12週目でのBLからのFACIT−疲労スコアの変化
・8週目及び12週目でのFACIT−疲労応答者の割合(応答は、BLからの少なくとも3ポイントの減少により定義する)
・8週目及び12週目でのBLからのSF−36サブスケール、身体的、及び精神的な概要スコアの変化
・8週目及び12週目でのSF−36身体的及び精神的な概要スコア応答者の割合(応答は、BLからの少なくとも4ポイントの増加により定義する)
・8週目及び12週目でのBLからのWPAI−UCスコアの変化
・12週間を通した結腸切除術を伴う患者の割合
・12週間を通したUC関連入院を伴う患者の割合
・12週間を通した全原因入院を伴う患者の割合
群1:プラセボ静脈内、q4w(n=40)
群2:抗IL−36R抗体300mg静脈内、単回用量(SD)(n=40)
群3:抗IL−36R抗体450mg静脈内、q4w(n=40)
群4:抗IL−36R抗体1200mg静脈内、q4w(n=40)
−12週目に臨床応答評価項目(セクション5.1を参照のこと)を満たす患者は、7年間までにわたる、抗IL−36R抗体のSC維持投与を伴う長期維持処置を受ける。
−治験のパート1の12週目に臨床応答を達成しない患者(活性薬物又はプラセボを問わず)は、治験1368−0017における抗IL−36R抗体の高用量静脈内レジメンを用いた更に12週間の非盲検再導入を受け、その後、適格性を再評価する。患者がその後に臨床応答の定義を満たした場合、次に患者は皮下維持パート中に入り、非応答者は治験1368−0017から中止される。
群1:プラセボ静脈内q4w(n=130)
群2:抗IL−36R抗体の選択された低用量、静脈内q4w(n=130)
群3:抗IL−36R抗体の選択された高用量、静脈内q4w(n=130)
−12週目に臨床応答の評価項目を満たしている、抗IL−36R抗体処置中の患者は、二重盲検プラセボ対照無作為化中止試験(1368−0020)に入り、52週目までに抗IL−36R抗体又はプラセボを用いた皮下処置を受けるように無作為化する。
−12週目に臨床応答の評価項目を満たしている、プラセボ処置中の患者は、二重盲検プラセボ対照無作為化治療中止試験(1368−0020)に入り、52週目までにプラセボを用いた皮下処置を受けるように偽無作為化する。
−臨床応答を達成していない患者(活性薬物又はプラセボを問わず)は、試験1368−0020において、抗IL−36R抗体を用いた更に12週間の非盲検静脈内再導入を受けて、その後、適格性を再評価する。その後に臨床応答の定義を満たす患者は、試験1368−0020の無作為化された治療中止パート中に無作為化され、非応答者は治験1368−0020から中止する。
包含基準
各々の患者は、治験中に含まれるために、以下の包含基準の全てを満たさなければならない:
1.18〜75歳(インフォームドコンセントに署名した日付で)、男性又は女性
2.組織病理学報告書により確証された臨床的及び内視鏡的証拠によるスクリーニングの前の≧3ヶ月間での潰瘍性大腸炎の診断
3.中等度から重度の活性(最初の用量前の7〜28日間以内での合計MCS(Mayo臨床スコア)6〜12及びmESS(修正内視鏡サブスコア)≧2)
4.直腸の近位(肛門縁から≧15cm)に広がる内視鏡活性
5.過去において不十分な応答又は応答の喪失が実証されている、或いは承認された用量のTNFαアンタゴニスト(インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ)及び/又はベドリズマブを用いて許容可能ではない副作用を有していた。
6.以下の治療的用量を受けている可能性がある:
−経口5−ASA化合物(用量が、無作為化の直前の少なくとも4週間にわたり安定であったという条件で)、及び/又は
−経口コルチコステロイド(1日当たり≦20mgのプレドニゾン又は等価物)(用量が、無作為化の直前の2週間にわたり安定であったという条件で)、及び/又は
−経口ブデソニド(1日当たり≦9mg)(用量が、無作為化の直前の2週間にわたり安定であったという条件で)、及び/又は
−アザチオプリン、6−MP、又はメトトレキサート(用量が、無作為化の直前の8週間にわたり安定であったという条件で)。
−プロバイオティクス(例、Sブラウディ)(用量が、無作為化の直前の4週間にわたり安定であったという条件で)。
7.>10年間の持続期間の広範な大腸炎若しくは全大腸炎又は結腸直腸癌の家族歴又は増加した大腸癌リスクの個人歴を伴う患者は、登録前の<1年間以内に陰性の結腸直腸癌スクリーニングを有していなければならない(他では、スクリーニングの大腸内視鏡検査の間に行われる)。
8.出産の可能性のある女性(WOCBP)及び子供の父親になることができる男性は、一貫して及び正確に使用された場合、1年間当たり1%未満の低い失敗率をもたらす、ICH M3(R2)に従った高度に有効な避妊の方法を使用する準備ができていなければならない。
9.治験中への参加前でのGCP及び現地の法律に従った、1368.5について署名し、及び日付を入れた、書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
これらの除外基準のいずれかを満たす患者を治験中に登録してはならない:
1.スクリーニングでの腹部膿瘍の証拠。
2.スクリーニングでの劇症大腸炎又は有毒な巨大結腸の証拠。
3.回腸瘻造設術、人工肛門造設術、又は腸の公知の固定された症候性狭窄。
4.以下を用いた処置:
・無作為化前の30日間以内の、包含基準に従って許可されたもの以外の、任意の非生物学的医薬(例、シクロスポリン、タクロリムス又はミコフェノール酸モフェチル、静脈内コルチコステロイド、トファシチニブ)
・無作為化前の8週間以内のTNFαアンタゴニスト(アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ)又はベドリズマブを用いた任意の生物学的処置
・スクリーニング前の2週間以内の直腸5−ASA、非経口又は直腸コルチコステロイド(ブデソニドを含む)
・無作為化前の30日間以内のUCのための任意の非生物学的治験薬物(JAK阻害剤、S1P修飾薬を含むが、これらに限定しない)
・無作為化前の12週間以内のUCのための任意の治験生物製剤(ウステキヌマブ及び他のIL−23阻害剤を含むが、これらに限定しない)(エトロリズマブを除く:無作為化前の8週間以内)
・抗IL−36R抗体、ナタリズマブ、又はリツキシマブへの任意の以前の曝露
5.スクリーニング前の>30日間でのCディフィシル又は他の腸内病原菌についての陽性の便検査。
6.以前の手術を受けていた、又はUCのための外科的介入が要求されると予想される。
7.適切に除去されていない場合での結腸の中等度/重度の粘膜異形成又は結腸腺腫の証拠。
8.原発性硬化性胆管炎
9.スクリーニング前の≦6ヶ月間での糞便移植。
処置
テスト産物、本発明の抗IL−36R抗体の説明:
EQ−5D−5L
Claims (45)
- 治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法。
- 治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における軽度から重度の炎症性腸疾患を処置する方法。
- 方法が、治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する方法。
- 方法が、治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるクローン病を処置する方法。
- 方法が、治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における瘻孔形成クローン病を処置する方法。
- 治療有効量の抗IL−36R抗体を各々の患者に投与することを含む、以前の治療で失敗している患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する方法。
- 患者の各々が6から12の合計MCS(Mayo臨床スコア)を有し、かつ以前の治療で失敗している、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患を処置する方法であって、治療有効量の抗IL−36R抗体を該患者の各々に投与することを含む、方法。
- 患者の各々が6から12の合計MCS(Mayo臨床スコア)を有し、かつ以前の治療で失敗している、成人患者における中等度から重度の活動性炎症性腸疾患の症状を低下又は阻害するための方法であって、治療有効量の抗IL−36R抗体を該患者の各々に投与することを含む、方法。
- 患者の各々が6から12の合計MCS(Mayo臨床スコア)及びmESS(修正された内視鏡的スコア)≧2を有し、かつ以前の治療で失敗している、請求項5〜8のいずれかに記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記以前の療法が生物製剤治療若しくは小分子治療又はその両方を含む、請求項5〜8のいずれかに記載の方法。
- 生物製剤治療が抗TNF抗体を用いた処置を含む、請求項11に記載の方法。
- 生物製剤治療が、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、又はベドリズマブの1つ又は複数を用いた処置を含む、請求項11に記載の方法。
- 小分子療法がトファシチニブを用いた処置を含む、請求項11に記載の方法。
- 抗IL−36Rを、静脈内、皮下、腹腔内、又は鼻腔内を含む投与の経路により投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%の哺乳動物又は患者が、臨床的寛解(mMCS SFS(修正Mayo臨床スコア 排便頻度スコア)=0若しくは1、BL(ベースライン)から≧1下落した場合;及び/又はRBS(直腸出血スコア)=0;及び/又はmESS≦1として定義される)を処置の12週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%の哺乳動物又は患者が、粘膜治癒(mESS≦1として定義される)を処置の12週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%の哺乳動物又は患者が、粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ(mESS≦1及びRobarts組織学指数≦6として定義される)を処置の12週目に達成する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 抗IL−36R抗体が:a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号35、102、103、104、105、106、又は140のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 抗IL−36R抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法:
I.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号102のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
II.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号103のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
III.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号104のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
IV.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号105のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
V.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号106のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。
VI.a)配列番号26のアミノ酸配列(L−CDR1);配列番号140のアミノ酸配列(L−CDR2);配列番号44のアミノ酸配列(L−CDR3)を含む軽鎖可変領域;及びb)配列番号53のアミノ酸配列(H−CDR1);配列番号62、108、109、110、又は111のアミノ酸配列(H−CDR2);配列番号72のアミノ酸配列(H−CDR3)を含む重鎖可変領域。 - 抗IL−36R抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法:
(i)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iii)配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(iv)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(v)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号88のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vi)配列番号80のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(vii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(viii)配列番号85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(ix)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;又は
(x)配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域。 - 抗IL−36R抗体が以下を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法:
i.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iii.配列番号115のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
iv.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号125のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
v.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vi.配列番号118のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号127のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
vii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
viii.配列番号123のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号139のアミノ酸配列を含む重鎖;又は
ix.配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び配列番号138のアミノ酸配列を含む重鎖。 - 抗IL−36R抗体を、1つ又は複数の導入用量及び/又は場合により1つ又は複数の維持用量として投与する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 導入用量が、150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750、900mg、又は1200mgの前記抗IL−36R抗体を含む、請求項23に記載の方法。
- 1つ、2つ、又は3つの導入用量を投与する、請求項23〜24のいずれかに記載の方法。
- 2つ又は3つの導入用量を4週間間隔で投与する、請求項23〜25のいずれかに記載の方法。
- 維持用量が150mg、225mg、又は300mgの前記抗IL−36R抗体を含む、請求項23に記載の方法。
- 1つ、2つ、又は3つの維持用量を患者に投与し、第1の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- 第1の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の2〜8週間、4〜6週間、2週間、4週間、6週間、又は8週間に投与し、第2の維持用量を、該第1の維持用量を投与した後の4、6、8、又は12週間に投与する、請求項28に記載の方法。
- 導入用量を静脈内投与し、維持用量を静脈内又は皮下投与する、請求項29に記載の方法。
- 治療有効量の抗IL−36R抗体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性腸疾患を処置する方法であって、抗IL−36R抗体を1つ又は複数の導入用量において及び/又は場合により1つ又は複数の維持用量において投与する、方法。
- 導入用量が、150mg、225mg、300mg、450mg、600mg、750、900mg、又は1,200mgの前記抗IL−36R抗体を含む、請求項31に記載の方法。
- 1つ、2つ、又は3つの導入用量を投与する、請求項31に記載の方法。
- 2又は3つの導入用量を4週間間隔で投与する、請求項33に記載の方法。
- 維持用量が、150mg、225mg、又は300mgの前記抗IL−36R抗体を含む、請求項31に記載の方法。
- 1つ、2つ、又は3つの維持用量を患者に投与し、第1の維持用量を、最後の導入用量の後に投与する、請求項31に記載の方法。
- 第1の維持用量を、最後の導入用量を投与した後の2〜8週間、4〜6週間、2週間、4週間、6週間、又は8週間に投与し、第2の維持用量を、該第1の維持用量を投与した後の4、6、8、又は12週間に投与する、請求項36に記載の方法。
- 導入用量を静脈内投与し、維持用量を静脈内又は皮下投与する、請求項31に記載の方法。
- 哺乳動物又は患者が、1つ又は複数の維持用量の投与後に臨床的寛解を維持する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- IL−36R抗体が、本明細書中に開示される抗IL−36R抗体である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物又は患者が、1つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床的寛解(即ち、mMCS SFS=0又は1、BLから≧1下落した場合;及びRBS=0;及びmESS≦1)を維持するか;或いは1つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒(即ち、mESS≦1)を維持するか;或いは1つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された臨床応答(即ち、BLからの合計MCS低下≧3ポイント及び≧30%;及びベースラインから≧1ポイントだけのRBS下落、又は絶対RBS≦1ポイント)を維持する;或いは1つ又は複数の維持用量の投与後に、改善されたIBDQスコアを維持するか;或いは1つ又は複数の維持用量の投与後に、改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ(即ち、mESS≦1及びRobarts組織学指数≦6)を維持する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 改善された効果が、プラセボを用いるよりも、前記抗IL−36R抗体を用いて、より高いパーセンテージで維持される、請求項41に記載の方法。
- 改善された効果が、最後の維持用量の投与後の4〜12週間にわたり維持される、請求項41に記載の方法。
- 前記抗IL−36R抗体を受けている哺乳動物又は患者のより高いパーセンテージが、プラセボでの哺乳動物又は患者のより少ないパーセンテージと比較し、12週間の処置後に改善された症状を示す、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 改善された症状が、改善された臨床的寛解(即ち、mMCS SFS=0又は1、BLから≧1下落した場合;及びRBS=0;及びmESS≦1)、改善された粘膜治癒(即ち、mESS≦1)、改善された臨床応答(即ち、BLからの合計MCS低下≧3ポイント及び≧30%;及びベースラインから≧1ポイントだけのRBS下落、又は絶対RBS≦1ポイント)、改善されたIBDQスコア、又は改善された粘膜治癒及び組織学的寛解の組み合わせ(即ち、mESS≦1及びRobarts組織学指数≦6)を含む、請求項44記載の方法。
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