JP2021138750A - 腫瘍性疾患のための治療 - Google Patents

Abstract

【課題】ヒト対象における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物を提供する。【解決手段】ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において腫瘍関連病態の症状が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１０年８月２３日出願の米国特許仮出願第６１／３７６，０９７号、２０１０年１０月２６日出願の同第６１／４０６，７５９号、２０１０年１１月８日出願の同第６１／４１１，１８３号及び２０１１年４月２９日出願の同第６１／４８０，６３５号（これらは全て、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる）の優先権を主張する。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当せず。

本発明は、全般的に、医学、癌及び免疫学の分野に関する。とりわけ、本発明は、腫瘍関連疾患及び他の腫瘍関連病態を治療するための、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）に特異的に結合する抗体（Ａｂ）の使用に関する。

多大な進歩があったにもかかわらず、癌などの腫瘍関連疾患は、先進国では今も主要な死因及び疾患の１つである。現在、腫瘍形成の分子機構の多くが明らかになっているにもかかわらず、最も侵襲性が強い腫瘍の標準的治療は、依然として外科的切除、化学療法及び放射線療法である。徐々に成功を収めつつある一方で、これらの治療はそれぞれ、今もなお、多くの望ましくない副作用を引き起こしている。例えば、外科手術の結果、疼痛、健康な組織に対する外傷及び瘢痕が生じる。放射線療法及び化学療法によって、悪心、免疫抑制、胃潰瘍及び二次的な腫瘍形成が起こる。

過去数年にわたり、癌性腫瘍を治療するためにＡｂなどの生物学的薬剤を用いることで、目覚しい進歩があった。Ａｂは、腫瘍を死滅させるために患者の免疫反応を利用するため、腫瘍細胞の特異的なタイプを直接標的とし得る。あるいは、これらは、腫瘍細胞の増殖を阻止するために細胞増殖因子を標的とし得る。従来の化学療法剤と同様に、全ての抗腫瘍Ａｂが全タイプの新生物を処置するために有用というわけではなく、最初は有効であった多くの抗体が後に効力を失う。従って、新しい抗腫瘍Ａｂが必要とされている。

本発明は、ＩＬ−１αに特異的に結合するｍＡｂが、様々な腫瘍関連疾患を治療するために有用であるという発見に基づく。

従って、本発明は、ヒト対象において腫瘍性疾患（例えば、ＫＲＡＳ突然変異を有するものなどの結直腸癌、鼻咽頭癌もしくはバーキットリンパ腫などのＥＢＶ関連癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は、キャッスルマン病など腫瘍が付随する非癌性状態、）を治療するための薬剤及び方法を特徴とする。本方法は、医薬的に許容可能な担体と、対象において腫瘍関連病態の症状を改善し及び／又は腫瘍のサイズを少なくとも約１０％（例えば、少なくとも８、９、１０、１５、１７、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００％）縮小させるために有効な量の抗ＩＬ−１αＡｂと、を含む医薬組成物を対象に投与することによって行われ得る。本薬剤は抗ＩＬ−１αＡｂを含み得る。この抗ＩＬ−１αＡｂは、ＩｇＧ１などのｍＡｂであり得る。この抗ＩＬ−１αＡｂは、ＭＡＢｐ１であるｍＡｂ又はＭＡＢｐ１の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むｍＡｂであり得る。

本医薬組成物は、皮下、静脈内、筋肉内注射又は腫瘍への直接注射によって対象に投与され得る。本方法において、用量は、少なくとも０．２５（例えば、少なくとも０．２、０．５、０．７５、１、２、３、４又は５）ｍｇ／ｍＬであり得る。

別段の定めがない限り、本明細書中で使用される技術用語は全て、本発明が属する技術分野の通常の技術者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に理解される生物学用語の定義は、Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＬｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４で見出すことができる。医学用語の一般的に理解される定義は、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００で見出すことができる。

本明細書中で使用される場合、「Ａｂ」又は「Ａｂ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）、同一又は異種Ｉｇの溶液又はＩｇの混合物である。「Ａｂ」はまた、Ｉｇの断片及び改変体、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）_２断片など；及びｓｃＦｖの、ヘテロ結合型Ａｂならびに、抗原特異性を付与するためにＩｇ由来ＣＤＲを使用する類似の人工分子も指し得る。「ｍＡｂ」又は「ｍＡｂ」は、１種類のクローンＢ細胞株により発現されるＡｂ又は、特定の抗原の特定のエピトープと免疫反応可能な１種類の抗原結合部位のみを含有するＡｂ分子の集団である。「ポリクローナルＡｂ」又は「ポリクローナルＡｂ」は、異種Ａｂの混合物である。一般的には、ポリクローナルＡｂには、特定の抗原に結合する無数の様々なＡｂ分子が含まれており、その様々なＡｂのうち少なくとも一部が、その抗原の異なるエピトープと免疫反応する。本明細書中で使用される場合、ポリクローナルＡｂは、２種以上のｍＡｂの混合物であり得る。

Ａｂの「抗原結合部分」は、ＡｂのＦａｂ部の可変領域内に含有され、Ａｂに抗原特異性を付与するＡｂの一部分である（即ち、一般的にはＡｂの重鎖及び軽鎖のＣＤＲにより形成される３次元ポケット）。「Ｆａｂ部」又は「Ｆａｂ領域」は、そのＩｇの抗原結合部分を含有するパパイン消化Ｉｇのタンパク質分解性断片である。「非Ｆａｂ部」は、Ｆａｂ部内ではないＡｂの一部、例えば「Ｆｃ部」又は「Ｆｃ領域」である。Ａｂの「定常領域」は、可変領域の外側のＡｂの一部分である。一般に定常領域内に包含されるのは、Ａｂの「エフェクター部」であり、これは、免疫反応を促進する他の免疫系成分への結合に関与するＡｂの一部分である。従って、例えば、補体成分又はＦｃ受容体に結合する（その抗原結合部分を介するものではない）Ａｂ上の部位は、そのＡｂのエフェクター部である。

Ａｂなどのタンパク質分子を指す場合、「精製される」は、このような分子に天然に付随する成分から分離されることを意味する。一般的には、少なくとも約１０重量％（例えば９重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％ ４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％、９９．９重量％及び１００重量％）、非Ａｂタンパク質又は天然に付随するその他の天然有機分子を含まない場合、Ａｂ又はタンパク質は精製されている。例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又はＨＰＬＣ分析などの何らかの適切な方法によって純度を測定することができる。化学合成タンパク質又は、そのタンパク質が天然に存在する細胞タイプ以外の細胞タイプにおいて産生される他の組み換えタンパク質は、「精製されて」いる。

「結合する（ｂｉｎｄ）」、「結合する（ｂｉｎｄｓ）」又は「と反応する（ｒｅａｃｔｓ ｗｉｔｈ）」は、ある分子が、試料中で特定の第二の分子を認識し、これに接着するが、試料中の他の分子を実質的に認識しないか又はこれらに接着しないことを意味する。一般に、別の分子に「特異的に結合する」Ａｂは、その他の分子に対して約１０^５、１０^６、１０^７、１０^８、１０^９、１０^１０、１０^１１又は１０^１２Ｌ／ｍｏｌより大きいＫ_ｄを有する。

「治療的有効量」は、処置を受けた動物又はヒトにおいて医学的に所望される効果（例えば、疾患又は疾患の症状の改善又は予防）を生じさせることができる量である。

本明細書中に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試行において使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書中で言及する刊行物は全て、それらの全体において参照により組み込まれる。相反する場合は、定義を含め本明細書が優先される。さらに、下記で論じる特定の実施態様は単なる例示であり、限定するものではない。

本発明は、対象における腫瘍関連病態の１つ以上の症状を改善するための組成物及び方法を包含する。以下で述べる好ましい実施態様は、これらの組成物及び方法の適応を説明する。しかし、下記で提供される記載に基づき、これらの実施態様の記載から、本発明の他の態様を生じさせることができ、及び／又は実施することもできる。

全般的方法
従来の免疫学的及び分子生物学的技術を含む方法を本明細書中で記載する。免疫学的方法（例えば、抗原−Ａｂ複合体の検出及び局在に関するアッセイ、免疫沈降、免疫ブロッティングなど）は、一般に当技術分野で公知であり、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの、手法に関する専門書に記載されている。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１−３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの専門書に詳細に記載されている。Ａｂに関する方法は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００７に記載されている。医学的処置の一般的方法は、ＭｃＰｈｅｅ及びＰａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，４９^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；及びＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。

腫瘍関連疾患の治療
本明細書中に記載の組成物及び方法は、対象における腫瘍関連疾患の少なくとも１つの特徴を改善するために有効な量の抗ＩＬ−１α Ａｂを含む医薬組成物を対象に投与することによって哺乳動物対象において腫瘍関連疾患を治療するために有用である。この哺乳動物対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びブタを含む、腫瘍関連疾患に罹患しているあらゆるものであってもよい。ヒト対象は、男性、女性、成人、小児、高齢者（６５歳以上）及び他の疾患に罹患している者であってもよい。特に好ましい対象は、化学療法、放射線療法、外科手術及び／又は生物学的薬剤での治療後に疾患が進行した対象である。抗ＩＬ−１αＡｂでの治療に感受性がある、あらゆるタイプの腫瘍関連疾患が標的となり得る。抗ＩＬ−１αＡｂの投与は、結直腸腫瘍（例えば、ＫＲＡＳ突然変異がある結直腸癌）、ＥＢＶ関連新生物、例えば鼻咽頭癌又はバーキットリンパ腫など、ＮＳＣＬＣ及び血液細胞癌、例えばキャッスルマン病におけるものなど、を治療するために特に有効であると思われる。ＩＬ−１αを発現する腫瘍又はＩＬ−１α炎症細胞が浸潤している腫瘍を伴う疾患もまた標的となってもよい。改善させようとする腫瘍関連疾患の特有の特徴は、腫瘍サイズ（例えば、Ｔ０、Ｔｉｓ又はＴ１−４）、転移の状態（例えば、Ｍ０、Ｍ１）、観察される腫瘍数、リンパ節転移（例えば、Ｎ０、Ｎ１−４、Ｎｘ）、グレード（即ちグレード１、２、３又は４）、ステージ（例えば、０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）、細胞又は体液中でのある一定のマーカーの存在もしくは濃度（例えば、ＡＦＰ、Ｂ２Ｍ、β−ＨＣＧ、ＢＴＡ、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１２５、ＣＡ７２．４、ＣＡ１９−９、カルシトニン、ＣＥＡ、クロムグライニン（ｃｈｒｏｍｇｒａｉｎｉｎ）Ａ、ＥＧＦＲ、ホルモン受容体、ＨＥＲ２、ＨＣＧ、免疫グロブリン、ＮＳＥ、ＮＭＰ２２、ＰＳＡ、ＰＡＰ、ＰＳＭＡ、Ｓ−１００、ＴＡ−９０及びサイログロブリン）及び／又は関連病態（例えば腹水又は浮腫）又は症状（例えば、悪液質、発熱、食欲不振又は疼痛）であり得る。改善は、％により評価可能な場合は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％であり得る（例えば腫瘍の体積又は線寸法）。

ＩＬ−１αを標的とする抗体及び他の薬剤
ＩＬ−１αに特異的に結合し、対象において腫瘍関連疾患の特徴を軽減する何らかの適切なタイプのＡｂ又は他の生物学的薬剤（例えば、ＩＬ−１受容体などのＩＬ−１α結合成分を含む融合タンパク質）が本発明において使用され得る。例えば、使用される抗ＩＬ−１αＡｂは、ｍＡｂ、ポリクローナルＡｂ、ｍＡｂの混合物又はＡｂ断片又はｓｃＦｖなどの改変Ａｂ様分子であってもよい。ＡｂのＫａは、好ましくは少なくとも１×１０^９Ｍ^−１以上（例えば、９×１０^１０Ｍ^−１、８×１０^１０Ｍ^−１、７×１０^１０Ｍ^−１、６×１０^１０Ｍ^−１、５×１０^１０Ｍ^−１、４×１０^１０Ｍ^−１、３×１０^１０Ｍ^−１、２×１０^１０Ｍ^−１又は１×１０^１０Ｍ^−１超）である。好ましい実施態様において、本発明は、（ｉ）ヒトＩＬ−１α に対する非常に高い結合親和性（例えば少なくともナノ又はピコモルレベル）を示す抗原結合可変領域と、（ｉｉ）定常領域と、を含む完全ヒトｍＡｂを利用する。ヒトＡｂは、好ましくはＩｇＧ１であるが、ＩｇＭ、ＩｇＡもしくはＩｇＥなどの様々なアイソタイプ又はＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４などのサブクラスなどであってもよい。特に有用なｍＡｂの一例は、２００９年６月１日出願の米国特許出願第１２／４５５，４５８号明細書に記載される、ＭＡＢｐ１、ＩＬ−１α特異的ＩｇＧ１ ｍＡｂである。他の有用なｍＡｂは、ＭＡＢｐ１の少なくとも１つの、しかし好ましくは全てのＣＤＲを含むものである。

ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現するＢリンパ球はヒトにおいて天然に存在するので、ｍＡｂを生成させるための現在のところ好ましい方法は、最初に対象からこのようなＢリンパ球を単離し、次いでそれが培養において継続的に複製され得るようにそれを不死化することである。ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現する多数の天然Ｂリンパ球がない対象に対して、このようなＢリンパ球数を増加させるために１つ以上のヒトＩＬ−１α抗原で免疫付与を行うことができる。ヒトｍＡｂは、ヒトＡｂ分泌細胞（例えばヒト形質細胞）を不死化することによって調製される。例えば米国特許第４，６３４，６６４号明細書を参照のこと。

代表的な方法において、１名以上の（例えば５、１０、２５、５０、１００、１０００名以上の）ヒト対象に対して、その血中でのこのようなヒトＩＬ−１α特異的Ａｂの有無についてスクリーニングする。次に、望ましいＡｂを発現する対象をＢリンパ球ドナーとして利用することができる。ある可能な方法において、ヒトＩＬ−１αに特異的なＡｂを発現するＢリンパ球を保持するヒトドナーから末梢血を得る。次に、例えば細胞選別（例えば蛍光活性化細胞選別、「ＦＡＣＳ」；又は磁気ビーズ細胞選別）によって、このようなＢリンパ球を血液試料から単離し、ヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現するＢリンパ球を選択する。次に、公知の技術に従い、ウイルス形質転換（例えばＥＢＶを用いて）によって又はヒト骨髄腫などの別の不死化細胞への融合によって、これらの細胞を不死化することができる。次に、限界希釈法によって、この集団内のヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇを発現するＢリンパ球を単離することができる（例えばマイクロタイタープレートのウェル中でヒトＩＬ−１αに特異的なＩｇに対して陽性である細胞を選択し、継代培養し、望ましいクローン株を単離できるまでこの過程を繰り返す）。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ，ＭＡｂｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６を参照のこと。ヒトＩＬ−１αに対して少なくともナノモル又はピコモル単位の結合親和性を有するＩｇを発現するクローン細胞株が好ましい。ソルトカット（ｓａｌｔ ｃｕｔｓ）、サイズ排除、イオン交換分離及びアフィニティークロマトグラフィーなどの従来のＩｇ精製手順によって、培養液又は体液（例えば腹水）から、これらのクローン細胞株により分泌されるＭＡｂを精製することができる。

ＭＡｂを直接産生させるためにインビトロ培養で不死化Ｂリンパ球を使用することができるが、ある場合においては、ｍＡｂを産生させるために異種発現系を使用することが望ましいことがある。例えば米国特許出願第１１／７５４，８９９号明細書に記載の方法を参照のこと。例えば、ヒトＩＬ−１αに特異的なｍＡｂをコードする遺伝子をクローニングし、異種宿主細胞（例えばＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、骨髄腫細胞及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞）での発現のために発現ベクター（例えばプラスミドに基づく発現ベクター）に導入してもよい。Ｉｇは、Ｈ_２Ｌ_２構造の重（Ｈ）及び軽（Ｌ）鎖を含むので、それぞれをコードする遺伝子を個別に単離し、異なるベクター中で発現させることができる。

対象が抗Ａｂ反応を発現する可能性がより高いゆえに一般的にあまり好ましくないが、それぞれの部分が異なる動物種由来（例えばマウスＩｇの可変領域をヒトＩｇ定常領域に融合させる）の抗原結合分子であるキメラｍＡｂ（例えば「ヒト化」ｍＡｂ）を本発明において使用してもよい。当技術分野で公知の方法によってこのようなキメラＡｂを調製することができる。例えばＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１，１９８４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４，１９８４；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４５２，１９８４を参照のこと。同様に、当技術分野で公知の方法によってＡｂをヒト化することができる。例えば、様々な業者によって又は米国特許第５，６９３，７６２号明細書；同第５，５３０，１０１号明細書；又は同第５，５８５，０８９号明細書に記載のように、所望の結合特異性を有するｍＡｂをヒト化することができる。

本明細書中に記載のｍＡｂに対して、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリング（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３、１９９２）、超可変領域（ＨＶＲ）及び／又はフレームワーク残基のランダム変異導入法（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６，１９９２）などの公知の方法によって、それらの結合特異性を促進するか又は変化させるために親和性成熟を行い得る。Ａｂをコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって、Ａｂのアミノ酸配列変異体を調製し得る。さらに、ある種の発現系においてｍＡｂの産生を促進させるために、（例えばｍＡｂのアミノ酸配列を変化させずに）ｍＡｂをコードする核酸配列に対する修飾を変化させ得る（例えば、イントロン削除及び／又は所定の発現系に対するコドン最適化）。別のタンパク質（例えば別のｍＡｂ）又は非タンパク質分子への複合体化によって、本明細書中に記載のｍＡｂを修飾することもできる。例えば、ポリエチレングリコール又はカーボンナノチューブなどの水溶性ポリマーとｍＡｂを複合体化し得る（例えば、Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００−１１６０５，２００５参照）。米国特許出願第１１／７５４，８９９号明細書参照のこと。

好ましくは、有害な影響を最小限に抑えながら高タイターのヒトＩＬ−１α特異的ｍＡｂを対象に投与できることを確実にするために、本発明のｍＡｂ組成物は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量パーセント以上の純度である（賦形剤を除く）。本発明のｍＡｂ組成物は、１種類のｍＡｂのみを含んでもよいし（即ち１種類のクローンＢリンパ細胞株から産生されるもの）又は２種類以上（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の異なるｍＡｂの混合物を含んでもよい。

それらの機能を変化させるか又は促進するために、ヒトＩＬ−１α ｍＡｂを細胞毒素などの別の分子と複合体化させてもよい。ＩＬ−１αを発現する細胞をより効果的に死滅させるために、ヒトＩＬ−１α特異的ｍＡｂを１つ以上の細胞毒素と複合体化させてもよい。本発明での使用のための細胞毒素は、ヒトＩＬ−１α特異的ｍＡｂに複合体化させることができる何らかの細胞毒性剤（例えば細胞と接触後に細胞を死滅させることができる分子）であり得る。細胞毒素の例としては、放射性核種（例えば^３５Ｓ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^９０Ｙ、^８９Ｚｒ、^２０１Ｔｌ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^５７Ｃｕ、^２１３Ｂｉ及び^２１１Ａｔ）、共役型放射性核種及び化学療法剤が挙げられるがこれらに限定されない。細胞毒素のさらなる例としては、代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウリシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、フルダラビンなど）、抗微小管剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、タキサン（パクリタキセル及びドセタキセルなど）など）、アルキル化剤（例えばシクロファスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、ビスクロロエチルニトロスウレア（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（ＢＣＮＵ）など）、白金剤（例えばシスプラチン（別名ｃＤＤＰ）、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３など）、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、抗生物質製剤（例えばマイトマイシン−Ｃ）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テノポシド及びカンプトテシン）又はその他の細胞毒性剤、例えばリシン、ジフテリア毒素（ＤＴ）、緑膿菌外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、サポリン、ヤマゴボウウイルスタンパク質、臭化エチジウム、グルココルチコイド、炭疽毒素などが挙げられるがこれらに限定されない。例えば米国特許第５，９３２，１８８号明細書を参照のこと。

上記のＩＬ−１α特異的Ａｂは本発明での使用に好ましいが、一方で、場合によっては、その投与により腫瘍関連疾患の特徴の改善がもたらされる限り、ＩＬ−１αを特異的に標的とする他の物質を使用し得る。これらの他の物質には、ＩＬ−１αに特異的に結合する、有機小分子、アプタマー、ペプチド及びタンパク質が含まれていてもよい（例えば、アナキンラ又はリロナセプト）。

医薬組成物及び方法
投与方式及び経路ならびに標準的な薬務に基づいて選択される医薬的に許容可能な担体（例えば滅菌食塩水）中で本抗ＩＬ−１αＡｂ組成物を動物又はヒトに投与することができる。医薬的に許容可能な担体の一覧ならびに製剤処方は、この分野の標準的な教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＵＳＰ／ＮＦで見出すことができる。本組成物に他の物質を添加してもよく、本組成物を安定化し及び／又は保存するために、及び／又は対象へのそれらの投与を容易にするために、他の段階が取り入れられる。

例えば、Ａｂ組成物を凍結乾燥し（Ｄｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５；及びＰＣＴ／ＵＳ９０／０１３８３参照）；ナトリウム及び塩素イオンを含む溶液中で溶解させ；アルブミン、グルコース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール及びグリシンなどの１つ以上の安定化剤を含む溶液中で溶解させ；ろ過し（例えば０．４５及び／又は０．２ミクロンフィルターを用いて）；β−プロピオラクトンと接触させ；及び／又は殺菌剤を含む溶液（例えば界面活性剤、有機溶媒及び界面活性剤と有機溶媒との混合液）中で溶解させてもよい。

何らかの適切な技術によって動物又はヒトにＡｂ組成物を投与し得る。一般的には、このような投与は非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内導入）である。本組成物は、例えば、注射によって標的部位に直接（例えば腫瘍内）投与することもできる。例えばリポソーム送達又は本組成物を浸み込ませた装置からの拡散といった他の送達方法が当技術分野で公知である。単回ボーラス、複数回の注射で又は持続注入によって（例えば静脈内で又は腹膜透析によって）本組成物を投与し得る。

治療的有効量は、処置を受けた動物又はヒトにおいて医学的に所望される結果を生じさせることが可能な量である。抗ＩＬ−１αＡｂ組成物の有効量は、上述の１つ以上の腫瘍関連疾患の特徴の改善により評価した場合に患者において臨床的効果を示す量である。医学の技術分野で周知であるように、何れか１例の動物又はヒトに対する投与量は、対象の体格、体表面積、年齢、投与しようとする特定の組成物、性別、投与時間及び経路、総体的健康状態及び同時に投与される他の薬物を含む多くの因子に依存する。好ましい用量は、約０．２から２０（例えば０．１５、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、５０又は１００）ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。この用量は、繰り返して、例えば毎時、毎日、週に２回、毎週、２週間に１回、３週間に１回又は毎月与えられ得る。

実施例１−Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）
Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）は、安定化等張緩衝液（ｐＨ６．４）中の１５ｍｇ／ｍＬ ＭＡｂｐ１の滅菌注射液製剤である。各１０ｍＬのタイプＩホウケイ酸ガラス血清バイアルにこの製剤が５ｍＬ含有され、２０ｍｍの大協精工Ｆｌｕｒｏｔｅｃブチルゴム栓及びフリップオフアルミシールにより密封されている。本製品は５±３℃で保管し、室温に出してもよい。本製剤の正確な組成を下記で示す。

投与方法：
適切なシリンジを用いて、計算した体積を薬物（ｍＡｂ）含有バイアルから抜き取る。次いで、１００ｍＬの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を含有する小型のＩＶバッグに薬物を注入し、転倒混合する。希釈した製剤は投与前に室温で３時間保管することができ、輸液反応の兆候について対象を監視しながら、１時間にわたり点滴する。点滴セットに保持され得る製品を全て送達させるために、最低でも３０ｍＬの生理食塩水で点滴の洗い流しを行う。

実施例２−ＩＬ−１α特異的ＭＡｂ（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））による結直腸癌の治療
ヒト対象は、転移性結直腸癌（ＫＲＡＳ突然変異陽性）と診断された６３歳女性であった。Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）での治療前に、対象は右半結腸切除術を受け、報告によると、Ｔ３Ｎ１ＭＸに病期分類された。その後、本対象は、約６カ月にわたり全部で１２サイクルのＦＯＬＦＯＸによる補助化学療法を受けた。ＦＯＬＦＯＸ治療終了から約２カ月後に行ったＰＥＴ ＣＴスキャンから、本対象の骨盤中で腫瘤が明らかになった。明らかに腫瘍由来である閉塞性水腎症が原因で、尿管ステントを留置する際に本対象を入院させた。本対象は、その後すぐ、ＦＯＬＦＩＲＩ及びＡｖａｓｔｉｎを開始し、８サイクルの治療を受けた。次に、本対象に対してＰＥＴ ＣＴスキャンを行って病期分類を再び行い、骨盤中で病変が確認され、転移性疾患と合致する肺内小結節も明らかになった。胸部、腹部及び骨盤のＣＴスキャンから、１２ｃｍの骨盤内腫瘤、２ｃｍの大網腫瘤及び尿管ステントがある右側での水腎症が明らかになった。本対象は、さらに２サイクルのＦＯＬＦＩＲＩ及びＡｖａｓｔｉｎ投与を受けた。その後のＰＥＴ ＣＴスキャンから、両側性肺内結節の進行が示された。次いで、本対象に対してイリノテカン及びＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）療法を開始した。フォローアップＰＥＴ ＣＴスキャンから、肺における疾患進行が明らかになった。

本対象に対して、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンリポソーム製剤）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びＧｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）での第１相試験を開始したが、残念なことに最初の病期再分類から疾患進行が示唆された。本対象は、アザシチジネオン（ａｚａｃｉｔｙｄｉｎｅｏｎ）と組み合わせたオキサリプラチンによる別の第１相試験も終了し、疾患進行なく２サイクルを終了した。この最後の第１相臨床試験への本対象の参加終了時に、本対象を本臨床試験に登録した。

本対象は、第一の用量コホート（０．２５ｍｇ／ｍＬ）に登録され、そのプロトコルにおいて５−２１日サイクルを終了し、従って、２１日ごとに全部で５回のＭＡＢｐ１（０．２５ｍｇ／ｋｇ）の点滴を受けた。本対象の用量をサイクル６の第１日に０．７５ｍｇ／ｋｇに増量した。最初のＰＥＴ ＣＴスキャンから、追跡を行っていた患者の腫瘍直径の総和が約１７％低下したことが明らかになった。ＭＡＢｐ１のさらなる投与後、患者の追跡腫瘍の直径の総和が３０％以上低下したことが認められた。胸部ＣＴから、傍気管リンパ節が、以前の測定では３．５ｃｍであったものが、サイクル６の終了時には２．９ｃｍに縮小したことが示された。左肺転移巣は、２．２ｃｍから１．９ｃｍに縮小し、左直筋からの移植性転移組織が３．２ｃｍから２．７ｃｍに縮小した。ベースライン時のＣＥＡ腫瘍マーカーは８１であり、サイクル３の終了時に６９．２に低下し、サイクル７の第１日の時点で２７．９であった。この患者は、７１週間以上にわたり治療を継続しており、疾患は依然として安定している。

実施例３−ＩＬ−１α特異的ＭＡｂ（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））による鼻咽頭癌の治療
対象は、組織学的亜型リンパ上皮腫（古い専門用語）又は非角化癌があるＥＢＶ＋（エプスタインバーウイルス）の鼻咽頭癌に罹患している４７歳の中国系男性であった。本対象は、シスプラチン、５−ＦＵ、放射線療法、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）（カペシタビン）、ＥＢＶ標的Ｔ細胞養子免疫伝達（Ａｄｏｐｔｉｖｅ ＥＢＶ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ）及び、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）と組み合わせたＣｙｍｅｖｅｎｅ（登録商標）（ガンシクロビル）による治療を以前に受けていた。治療開始前に、本患者は、倦怠感、発熱及び発汗があり、腹水に対する治療のための穿刺を頻繁に受けていた。

本対象は、第０日に１．２５ｍｇ／ｋｇ ＩＶによる２週間ごとのＭＡＢｐ１療法を開始した。第３及び４日までに、対象の倦怠感、発熱及び発汗の顕著な軽減が指摘された。腹水も消散した。腹部ＣＴ腹部スキャンから、腫瘤のうち１つの転移性肝腫瘍のサイズが、第１日の５０．４ｍｍから第３６日までに３５．８ｍｍに（ほぼ３０％）縮小したことが示された。複数の他の肝病変サイズが縮小し、骨病変が安定していると考えられた。

実施例４−ＩＬ−１α特異的ＭＡｂ（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））によるキャッスルマン病の治療
対象は、キャッスルマン病に罹患した５５歳女性であった（ＰＯＥＭＳ症状群として知られる変異型）。本対象の症状には、倦怠感、浮腫及び神経痛が含まれた。Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）及び治験抗ＩＬ−６療法による以前の治療は奏効しなかった。ＭＡＢｐ１（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の点滴を２１日ごとに全部で４回、本対象に行った。次のサイクルにおいて本対象の用量を１．２５ｍｇ／ｋｇに増量した。

この対象の疾患は、２回の病期再評価を通じて安定であり、４カ月以上にわたり治療が行われた。各注射からおよそ２週間後、本対象の倦怠感、浮腫及び神経痛の症状は顕著に改善し、次いで次の注射まで徐々に再発した。本対象のＲＥＣＩＳＴ病期分類基準から、最初の病期再分類時にベースラインからリンパ節のサイズが２％拡大し、２回目の病期再分類時にベースラインからリンパ節のサイズが４％拡大したことが示された。

７サイクル終了後、別の実験的治療を試すために、対象は治療に対する同意撤回を行った。治験から外れた後８週間、「急速な疾患進行」のため、本対象に対してＭＡＢｐ１での治療を再開することが許可されるよう担当医師が要求した。治療を再開してから本対象の病状は安定し、本対象は５８週間以上にわたり試験に参加した。

実施例５−ＩＬ−１α特異的ＭＡｂ（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））によるＮＳＣＬＣの治療
対象は、穿刺吸引により転移性非小細胞肺癌と診断された病歴がある８４歳女性であった。診断から３カ月後、本対象は、疾患進行が指摘された時点で８カ月にわたるＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）での治療を開始した。次いで、病因不明の腎不全の発症により治療が中止された時点で８カ月にわたりＡｌｉｍｔａ（登録商標）（ペルメトレキセド（Ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ））により１１サイクル、本対象に対する治療が行われた。６カ月後、進行性疾患が指摘され、本患者を再びＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）で３カ月間治療した。その時点で、本患者のＣＡＴスキャンから、肺においてさらに進行性疾患が示され、右上葉の腫瘤サイズが拡大し、転移と合致する肺内結節が見られ、胸腔内リンパ節肥大が増大した。

次に、Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標）を用いた治験に本対象を登録した。２１日ごとに９サイクル、ＭＡＢｐ１（３．７５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内点滴した。治療後、およそ３０週間にわたり安定疾患が指摘され、最新の病期再分類において、右肺病変が空洞化していると思われた。

実施例６−ＩＬ−１α特異的ＭＡｂ（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））での非小細胞肺癌の治療
対象は、第０日にＫＲＡＳ−陽性非小細胞（腺癌）肺癌と診断された５２歳女性であった。第１４日からのＰＥＴ／ＣＴスキャンから、肺、肺門節、右鼠径リンパ節、右副腎、右第四肋骨及び仙腸関節への疾患転移とともに、４ｘ３．５ｃｍの左上葉腫瘤が明らかになった。本対象は、スキャンから数週間後、カルボプラチン、パクリタキセル及びベバシズマブでの治療を開始した。本対象の初期反応は良好であり、５サイクルを終了した後、初回治療から約５カ月で進行が見られた。次の６カ月間にわたり、ドセタキセルで３サイクル及びカルボプラチン＋ペメトレキセドで１サイクル、本対象を治療した。この治療にもかかわらず、本対象は病状が進行し続けた。

本対象は、続いてＭＡＢｐ１での治療を開始した。僅か４日後、本対象は頭痛の悪化を感じ始めた。これらは最初、静脈洞炎に起因していたが、ＭＲＩによって、脳への転移が明らかになった。治験責任医師は、これらが治療開始前に存在していたようだと考えたが、本対象は、ガンマナイフ放射線療法を受けるために、僅か１回のＭＡＢｐ１の投与後に試験を終了した。最初のＭＡＢｐ１投与から２０日後、フォローアップにおいて本対象を観察し、本対象の胸部痛が軽減したという自覚症状の改善が報告された。このため、治験責任医師は、胸部Ｘ線を調べ、これにより、僅か１回の投与後の「本対象の肺病変のサイズの明らかな縮小」が示された。試験免除が発出され、本対象は治療を再開した。最初のＭＡＢｐ１投与から４６日後、本対象に対して病期再分類を行い、ＲＥＣＩＳＴ基準によりグレード評価を行ったところ、病変の全直径の総和が６％縮小していた。

他の実施態様
本明細書の詳細な説明とともに本発明を記載してきたが、前述の記載は、例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲が付属の特許請求の範囲によって定められるものであることを理解されたい。その他の態様、長所及び変更形態は次の特許請求の範囲内である。

Claims (8)

1. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において腫瘍関連病態の症状が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
2. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において腫瘍のサイズが減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
3. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において転移の状態が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
4. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において腫瘍のリンパ節転移が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
5. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において前記疾患のグレードまたは状態が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
6. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において腹水または浮腫が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
7. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において発熱が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。
8. ヒト患者における腫瘍関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が抗ヒトＩＬ−１α抗体を含み、前記医薬組成物が、少なくとも前記ヒト患者において疼痛が減少するまで繰り返し投与されることを特徴とする医薬組成物。