JP2009537507A - アテローム性動脈硬化症に対して保護的な自己抗体を誘導するIL−1α免疫法 - Google Patents
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Abstract
Description
IL-1αは炎症の基本的な調節因子として十分に特徴決定されており、炎症関連疾患におけるその役割はいくつかの動物モデルにおいて示唆されている。インターロイキン(IL)-1αに対するヒトIgG自己抗体(aAb)は一般の集団において比較的高頻度で検出されている。実際に、表面上は健常なヒトの20%よりも多くが高度に特異的なIL-1αaAbを有することが報告されている。天然IL-1α aAbを有する男性の所見により、アテローム性動脈硬化症または関節リウマチなどの炎症関連疾患の進行のリスクの減少における内因性IL-1αの中和に関する役割が示唆されてきたが、これらの研究は上記個体における他の自己抗体の存在を排除しておらず、因果関係を確立することは難しく、これらの抗IL-1a抗体の生理学的役割ははっきりと確立されていない。
ApoE-/-マウスは、主要動脈においてアテローム性動脈硬化症様プラークの急速な進行をもたらす、操作された脂質輸送欠損を有する。これらのマウスは高コレステロール血症であり、かつ動脈性病変を自発的に発症するため、ヒトアテローム性動脈硬化症の最も説得力のあるモデルと考えられている。したがって、ApoE-/-マウスは、アテローム性動脈硬化症および処置を研究するためのモデル系として広範に使用されている。
ApoEノックアウトマウス
ApoE-/-マウスはJackson Laboratory, Bar Harbor, MEより取得する。血管病変の発症に対する性別の潜在的な影響を回避するために、雄の動物のみを使用する;さらに、アテローム性動脈硬化症の進行におけるIL-1α aAbの保護的役割を観察する臨床研究は、この時点で男性においてのみ行われてきた。10週齢のマウスを使用し、高コレステロール含量(1.25%コレステロール、0%コレート;Research Diets, New Brunswick, NJ)の食餌を与える。マウスに10週間食餌を与え、その後屠殺する。標準的な方法にしたがって、血液を採取し、かつ大動脈を灌流して、部分に切断し、固定するかまたは凍結する。
マウスIL-1αによる免疫
Svenson et al., J Immunol Methods. 2000 Mar 6;236(1-2):1-8により記載された方法にしたがって、0.41(w/w)の割合でツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)と接合したマウスIL-1αでマウスを免疫する。マウスの尾の付け根に皮下注射で接種する。接種は3週間間隔で3回繰り返す。IL-1α aAbを解析するため、各注射の2週間後にマウスの後眼窩叢から採血する。対照動物は、IL-1αを含まないPPD溶液を用いた同一の接種スケジュールを受ける。
アッセイ
IL-1αに対するマウスIgGの応答は、Svenson et al., 2000により記載されたように測定する。IgGへのIL-1αの飽和結合解析は、記載されたように(Svenson et al., J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2533-9)行う。血清IgGに結合した125I-IL-1αを血清への全結合と比較するために、同一の試料を並行してプロテインG SepharoseカラムおよびSephadex G-75 superfineを含むカラムに流す(Svenson et al., Cytokine. 1992 Mar;4(2):125-33)。
ApoE-/-マウスにおける天然の抗IL-1α aAbの欠如
10週齢〜10ヶ月齢の15匹のApoE-/-マウス由来の血清は、IgG抗IL-1α aAbについてすべて陰性である。
ApoE-/-マウスにおけるIL-1α aAbの産生
PPDと接合したIL-1αを4回接種した後、すべてのマウスは高いIL-1αIgG aAb力価を有する。PPDのみを接種された対照マウスの血清においてaAbは見出されない。ワクチン投与から3ヶ月後の群の間で有意な重量の差異は無い。
誘導されたIL-1α aAbの特徴決定
陽性マウスのワクチン投与から2週間後および6週間後に採取された血清を試験する。血清への全IL-1αの結合およびIgGへの結合の間に差異は見られない。Kdは0.1 nM〜1.3 nMの範囲(例えば、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3 nM)にわたる。
誘導された抗IL-1α aAbの特徴決定
IL-1α aAbはRIAを用いて試験する。抗血清はSvenson et al., 2000において開示されたものと同様に機能する。
受容体結合の抑制
マウス細胞株NOB-1への125I-IL-1αの結合は、ワクチン投与から2週間後に採取されてSvenson et al., 2000に記載されたように試験されるすべてのaAb陽性血清によって、少なくとも10%(例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95%)抑制される。aAb陰性対照は陰性である。
IL-1αのインビボ中和
代表的な抗血清の中和活性をSvenson et al., 2000に記載されたように試験する。データは、IL-1α aAbがNOB-1細胞においてIL-1α活性を中和することを示す。
アテローム性動脈硬化性病変の解析
マウスを様々な時点で屠殺し、アテローム性動脈硬化症の程度を評価する。プラーク沈着およびアテローム性動脈硬化性病変は、標準化された方法にしたがって(例えば、Trogan et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Feb 19;99(4):2234-9; Chaabane et al., Invest Radiol. 2003 Aug;38(8):532-8)、大動脈基部および胸腹部大動脈において評価し、定量する。IL-1αで免疫したApoE-/-マウスにおける大動脈基部アテローム性動脈硬化性病変領域は、ApoE-/-対照マウスと比較して有意に(例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95%)減少している。アテローム性動脈硬化性病変の発症はまた、スダンIVで染色された下行大動脈の標本において検査する。IL-1αで免疫されたApoE-/-マウスの腹部大動脈におけるスダン親和性の脂質に富む病変の形成は、その同腹仔対照群と比較して有意に(例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95%)減少している。同様に、ヘマトキシリン‐エオシンで染色した後に現れる大動脈弓切片におけるアテローム性動脈硬化性病変の形成は、IL-1αで免疫された動物において、対照と比較して有意に(例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95%)減少している。
材料および方法
ELISAによる抗IL-1α抗体力価の測定
ヒトまたはマウスIL-1αをそれぞれ、1ウェルあたり100μlの容量で0.5μg/mlを用いて、96ウェルELISAプレート上で一晩インキュベーションする。その後プレートをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)+0,05% Tween 20で4回洗浄し、その後PBS中の1%ウシ血清アルブミン(BSA)+0.05% Tween 20を含むブロッキング溶液で飽和させる。1ウェルあたり200μlの本ブロッキング緩衝液を1〜2時間室温で使用する。その後プレートを再びPBS+0.05% Tween 20(PBST)で4回洗浄する。その後、100 mlの連続希釈した血清試料(PBST+1% BSA中で1:2希釈)を添加し、室温で1時間、または4℃で一晩インキュベーションする。その後プレートを再びPBSTで4回洗浄する。その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗Fc抗体を二次抗体として添加する(1% BSAを含むPBST中で1:2000希釈、1ウェルあたり100μl、1時間、室温)。ヒト:400μl PBST+1% BSA中、0.2μlヤギ抗ヒトIgG-HRP。マウス:0.5μl HRPヤギ抗マウスIgG(H+L)。その後プレートを再びPBSTで4回洗浄する。着色反応はABTS緩衝液を用いて行う。ABTS緩衝液(500 ml中、3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸、Sigma カタログ番号A-1888、150 mg、0.1 Mクエン酸、Fisher無水物、カタログ番号A-940;pHをNaOHペレットで4.35に調整し、11 mlのアリコートを−20℃で保存する、40% SDS(200 ml dd H2O中、80 g SDS)、200 ml DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)を添加)。100μl のABTS緩衝液を各ウェルに添加する。良好なコントラストが見えたら、100μlの2%シュウ酸溶液を添加することによって反応を停止する。その後、ELISAリーダーを用いて波長405 nmで光学濃度を測定する。
ApoE-/-マウスはJackson Laboratory(Bar Harbor, Maine、B6.129P2-Apoetm1Unc/J系統)から取得した。Apoetm1Unc変異について同型接合であるマウスは、年齢や性別に影響を受けない著しい総血漿コレステロールレベル増加を示す。近位大動脈における脂肪線条は3ヶ月齢で認められる。病変は年齢と共に増加し、脂質がより少ないがより伸長した細胞を有する、プレアテローム性動脈硬化性病変のより進んだ段階に典型的な病変へと進行する。穏やかに増加したトリグリセリドレベルが、C57BL/6×129交配の遺伝的背景上で本変異を有するマウスにおいて報告されている。高齢ApoE欠損マウス(>17ヶ月)は、主として結晶性コレステロール裂、脂質小滴、および泡沫細胞からなる黄色腫性病変を脳において発症することが示されている。より小さな黄色腫が、脈絡叢および腹側脳弓において見られた。最近の研究は、ApoE欠損マウスが、ストレス応答の変化、空間学習および記憶の減退、長期増強の変化、およびシナプス損傷を有することを示す。C57BL/6およびSCIDマウスはHarlan(Horst, the Netherlands)から取得した。
IL-1αおよびIL-1βはeBioscience(San Diego, CA)から取得した。PPDはStatens Serum Institute(Copenhagen, Denmark)から取得した。接合法はSvensonら(Svenson M. 2000)から適合させた。IL-1αまたはIL-1bを4℃で48時間、0.41(w/w)の割合のPPDと0.1%グルタルアルデヒドの存在下でインキュベーションした(IL-1/PPD=0.41)。対照として、PPDをIL-1αまたはIL-1β無しで並行して処置した。その後、最終容量において1.5% Al(OH)3になるように、接合体をAl(OH)3(Rehydragel; Reheis Chemical, Dublin, Ireland)に吸着させた。
C57BL/6マウスにおける抗IL-1α抗体応答の産生
免疫系はサイトカインなどの自己タンパク質に対して寛容であるため、能動ワクチン投与は自己寛容を破壊する必要がある。大部分の自己タンパク質の場合、免疫寛容は、胸腺におけるネガティブ選択の結果としての特異的T細胞の欠如によって引き起こされる。対照的に、潜在的に自己反応性のB細胞は通常存在する。IL-1αのような自己タンパク質のみを注射する場合、T細胞ヘルプがないためにこれらのB細胞は応答しない。PPDなどの外来性タンパク質を自己抗原IL-1αに結合させると、T細胞がPPDを認識するので、B細胞刺激のためのT細胞ヘルプが提供され、これは、IL-1αおよびPPDに対する刺激されたB細胞の抗体産生をもたらす。
アテローム性動脈硬化症の形成を予防する、IL-1αに対する能動免疫
ApoEノックアウトマウス(6週齢)を、水酸化アルミニウム中の10μg PPD(結核菌(M. tuberculosis)由来の精製タンパク質誘導体)と接合した15μgのマウスIL-1αで、0、14、および28日目に首領域への皮下投与によって能動免疫した。注射容量は100μlであり、水酸化アルミニウムの量は約1 mgであった。対照マウスを同様に、しかし、同じ量のPPDおよび水酸化アルミニウムを含むがIL-1αを含まない調製物で処置した。ELISAにより抗IL1α抗体応答を測定するために、0、28、42、および56日目に尾静脈から血液を採取した。最初の免疫の4週間後に、アテローム性動脈硬化症を加速することが公知の食餌である、16%脂肪、1.16%コレステロール、および0.5%コール酸を含む食物ペレットによるアテローム発生性食餌をマウスに与え始めた。その後、18週齢でマウスを安楽死させた。肉眼的および顕微鏡的解析のために大動脈を取り出した。組織学的切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(HE)、ならびにスダンを用いて染色した。
アテローム性動脈硬化症の形成を予防する、IL-1αに対する受動免疫
C57BL/6マウスを、アラム中のIL-1α-PPD接合体の3回の皮下注射により、IL-1αに対して能動的に免疫した。56日後に血清を収集して、抗IL-1α自己抗体力価の生成をELISAにより確認した。そのような血清200μlを、6週齢のApoEノックアウトマウスに受動的に導入した。これらの受動血清導入を毎週繰り返した。対照ApoE-/-マウスには、未処理のC57BL/6マウス由来の血清の受動導入を毎週行った。アテローム性動脈硬化症の形成を加速するため、これらの受動血清導入と共に、16%脂肪、1.16%コレステロール、および0.5%コール酸を含む食物ペレットによるアテローム発生性食餌をApoE-/-マウスに与え始めた。対照ApoE-/-マウスには未処理のC57BL/6マウス由来の血清200 mlを1週間間隔で受動的に導入した。大動脈の肉眼的および組織学的な解析のためにマウスを6週間後に安楽死させた。組織学的解析は、横断面のヘマトキシリンおよびエオシン染色、ならびにスダン染色を含んだ。
アテローム性動脈硬化症に対する効果が無いままであった、IL-1αに対する能動免疫
ApoEノックアウトマウス(6週齢)を、水酸化アルミニウム中の10μg PPD(結核菌由来精製タンパク質誘導体)と接合した15μgのマウスIL-1αで、0、14、および28日目に首領域への皮下投与によって能動的に免疫した。注射容量は100μlであり、水酸化アルミニウムの量は約1 mgであった。対照マウスを、同様に、しかし、同じ量のPPDおよび水酸化アルミニウムを含むがIL-1αは含まない調製物で処置した。ELISAにより抗IL1α抗体応答を測定するために、0、28、42、および56日目に尾静脈から血液を採取した。初回免疫の4週間後に、アテローム性動脈硬化症を加速することが公知の食餌である、16%脂肪、1.16%コレステロール、および0.5%コール酸を含む食物ペレットによるアテローム発生性食餌をマウスに与え始めた。その後、18週齢でマウスを安楽死させた。肉眼的および顕微鏡的な解析のために大動脈を除去した。組織学切片は、ヘマトキシリンおよびエオシン(HE)、ならびにスダンを用いて染色した。
アテローム性動脈硬化症に対する効果が無いままであった、IL-1αに対する受動免疫
C57BL/6マウスを、アラム中のIL-1α-PPD接合体の3回の皮下注射によりIL-1αに対して能動的に免疫した。56日後にその血清を採取して、抗IL-1α自己抗体力価の生成をELISAにより確認した。そのような血清200μlを、6週齢のApoEノックアウトマウスに受動的に導入した。これらの受動血清導入を毎週繰り返した。対照ApoE-/-マウスには未処理のC57BL/6マウスから200μlの血清導入を行った。アテローム性動脈硬化症の形成を加速するため、これらの受動血清導入と共に、16%脂肪、1.16%コレステロール、および0.5%コール酸を含む食物ペレットによるアテローム発生性食餌をApoE-/-マウスに与え始めた。対照ApoE-/-マウスには未処理のC57BL/6マウス由来の血清200 mlを1週間間隔で受動的に導入した。大動脈の肉眼的および組織学的な解析のためにマウスを6週間後に安楽死させた。組織学的解析には、断面のヘマトキシリンおよびエオシン染色、ならびにスダン染色が含まれた。
ADCK―抗体依存性補体媒介性殺傷
C57BL/6マウスを、アラム中のIL-1α-PPD接合体の3回の皮下注射によりIL-1αに対して能動的に免疫した。56日目にその血清を採取して、抗IL-1α自己抗体力価の生成をELISAにより確認した。血清を熱不活性化した。50μlのEL-4細胞懸濁液を96ウェルプレート中に播種した。これらのウェル各々に熱不活性化血清の1:2連続希釈物15μlを添加した。その後、プレートを20分間37℃でインキュベーションした。その後、25mlのマウス血清を各ウェルに添加した。37℃でのインキュベーションをさらに5時間行った後、ウェルの写真撮影を行い、その後、死細胞を生細胞から識別するためにトリパンブルーを用いて血球計算盤中で細胞を計数した。
Claims (36)
- 哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症関連疾患のリスクおよび重症度を減少させるための薬物の調製における、IL-1αの使用。
- 哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症関連疾患のリスクおよび重症度を減少させるための薬物の調製における、IL-1αをコードする組換えウイルスの使用。
- 哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症関連疾患のリスクおよび重症度を減少させるための薬物の調製における、IL-1αに化学的に結合したウイルス様粒子の使用。
- 哺乳動物が、マウス、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびヒツジからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 哺乳動物がマウスであり、かつマウスがApoE-/-である、請求項3記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢動脈疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢虚血性心疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が冠動脈疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が脳血管疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢動脈性疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- IL-1αが組換えIL-1αである、請求項1または3記載の使用。
- 組換えIL-1αがマウスまたはヒトである、請求項2または12記載の使用。
- IL-1αが担体に結合している、請求項1記載の使用。
- 担体がツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)である、請求項14記載の使用。
- IL-1αがアジュバントの存在下で使用される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項16記載の使用。
- IL-1αで免疫されたApoE-/-マウス。
- IL-1α自己抗体を含むApoE-/-マウス。
- 哺乳動物をIL-1αで免疫する段階を含む、アテローム性動脈硬化症関連疾患のリスクおよび重症度を減少させるために哺乳動物を処置する方法。
- 哺乳動物が、マウス、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびヒツジからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物がマウスであり、かつマウスがApoE-/-である、請求項21記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項20記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢動脈疾患である、請求項20記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢虚血性心疾患である、請求項20記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が冠動脈疾患である、請求項20記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が脳血管疾患である、請求項20記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症関連疾患が末梢動脈性疾患である、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物が組換えIL-1αで免疫される、請求項20記載の方法。
- 組換えIL-1αがマウスまたはヒトである、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物が、担体に結合したIL-1αで免疫される、請求項20記載の方法。
- 担体がツベルクリンの精製タンパク質誘導体(PPD)である、請求項31記載の方法。
- 哺乳動物がアジュバントの存在下でIL-1αで免疫される、請求項20記載の方法。
- アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項33記載の方法。
- 哺乳動物がIL-1αをコードする組換えウイルスを用いて免疫される、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物がIL-1αに化学的に結合したウイルス様粒子を用いて免疫される、請求項20記載の方法。
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---|---|---|---|---|
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US20110008282A1 (en) * | 2006-05-15 | 2011-01-13 | Xbiotech, Inc. | IL-1alpha immunization induces autoantibodies protective against atherosclerosis |
PT2109623E (pt) * | 2006-05-22 | 2012-01-12 | Xbiotech Inc | Tratamento de cancro com anticorpos anti-il-1 |
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US9545441B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-17 | Xbiotech, Inc. | Treatment of diabetes |
CN105175503A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-23 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 因子viii抑制多肽及其应用 |
CN105175504A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-23 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 血管性血友病因子抑制多肽及其应用 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004100987A2 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using il-1 antagonists to treat neointimal hyperplasia |
JP2009503529A (ja) * | 2005-08-02 | 2009-01-29 | エクスバイオテク インコーポレーティッド | IL−1α自己抗体を用いた血管障害の診断、処置、および予防 |
JP2009510025A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | インターロイキン−1コンジュゲート及びその使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9802402D0 (sv) * | 1998-07-03 | 1998-07-03 | Karolinska Innovations Ab | Method of diagnosing cardiovascular disease and early atherosclerosis |
WO2000009118A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
US20030040617A9 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-27 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins and antibodies |
US20030232054A1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-12-18 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20030026806A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-02-06 | Amgen Inc. | Antibodies and other selective IL-1 binding agents that allow binding to IL-1 receptor but not activation thereof |
HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
MX2010012963A (es) * | 2008-05-30 | 2011-04-05 | Xbiotech Inc | Anticuerpos de interleucina-1 alfa y metodos de uso. |
CN102209557A (zh) * | 2008-09-12 | 2011-10-05 | 埃克斯生物科技公司 | 靶向病原性单核细胞 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004100987A2 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using il-1 antagonists to treat neointimal hyperplasia |
JP2009503529A (ja) * | 2005-08-02 | 2009-01-29 | エクスバイオテク インコーポレーティッド | IL−1α自己抗体を用いた血管障害の診断、処置、および予防 |
JP2009510025A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | インターロイキン−1コンジュゲート及びその使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5008011508; Dardik A, et al.: 'Shear stress-stimulated endothelial cells induce smooth muscle cell chemotaxis via platelet-derived' Journal of Vascular Surgery Vol. 41, No. 2, 200502, p. 321-331 * |
JPN5008011515; Garrone P, et al.: 'Generation and characterization of a human monoclonal autoantibody that acts as a high affinity inte' Molecular Immunology Vol. 33, No. 7-8, 199605, p. 649-658 * |
JPN6012002566; Journal of Immunological Methods Vol.236,No.1-2, 2000, p1-8 * |
JPN6012028876; Cardiovascular Research Vol.66, 2005, p.583-593 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015019617A (ja) * | 2013-07-19 | 2015-02-02 | 国立大学法人三重大学 | 閉塞性動脈硬化症モデル動物、るい痩研究用モデル動物、及び全身性アミロイドーシスモデル動物としての非ヒト哺乳動物 |
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