JP2010511091A - 分岐末端反応物及びそれから製造されるポリマーヒドロゲル組織接着剤 - Google Patents

分岐末端反応物及びそれから製造されるポリマーヒドロゲル組織接着剤 Download PDF

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Abstract

その末端に官能基２個または３個を有する分岐末端反応物が開示される。この分岐末端反応物を用いて、水性環境において機械的性質の優れたバランスを有する架橋ヒドロゲル組織接着剤が製造される。分岐末端反応物を含むキットおよび生体組織の解剖学的部位にコーティングを塗布する方法も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１１月２７日出願の米国特許仮出願第６０／８６１１６７号および同第６０／８６１１８１号の優先権を、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下で請求する。
本発明は、医療用接着剤の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、向上した機械的性質を有するヒドロゲル組織接着剤を製造するために使用される分岐末端反応物に関する。本発明は、少なくとも１種類の分岐末端反応物を使用して形成されたポリマー組織接着剤を使用して、生体組織の解剖学的部位にコーティングを塗布するためのキットおよび方法にも関する。
組織接着剤は、内部外科的処置における縫合またはステープルを補う、またはその代わりとなる創傷の閉鎖、角膜への人工オンレーまたはインレーの接着、薬物送達デバイス、および手術後の癒着を防ぐための癒着防止バリアなどの多くの有用な医療用途を有する。従来の組織接着剤は一般に、広範囲な接着剤用途に適していない。例えば、シアノアクリレートベースの接着剤が局所創傷の閉鎖に使用されているが、毒性の分解生成物が放出することによって、体内用途でのその使用が制限される。フィブリンベース接着剤は、硬化が遅く、機械的強度が乏しく、ウイルス感染の危険をもたらす。さらに、フィブリンベースの接着剤は、下層組織に共有結合しない。
向上した接着性および凝集性を有し、非毒性である、数種類のヒドロゲル組織接着剤が開発されている。これらのヒドロゲルは一般に、第１成分の求核基と反応することができる求電子基を有する成分と、求核基を有する成分とを反応させて、共有結合を介して架橋網状構造を形成することによって形成される。しかしながら、これらのヒドロゲルは通常、膨潤または溶解が速すぎるか、あるいは十分な接着性または機械的強度を欠いており、そのため、外科用接着剤としてのその有効性が低下する。
Ｋｏｄｏｋｉａｎら（係属中であり、かつ本願譲受人が所有する米国特許出願公開第２００６／００７８５３６号明細書）は、酸化された多糖を水分散性のマルチアームポリエーテルアミンと反応させることによって形成されるヒドロゲル組織接着剤を記述している。これらの接着剤は、向上した接着性および凝集性を提供し、体温で容易に架橋し、初期に寸法安定性を維持し、急速に分解せず、細胞に対して非毒性であり、組織に対して非炎症性である。しかしながら、組織の膨張のために接着剤の伸びが必要とされる用途（例えば、腸吻合）では、より高い破断点伸びを有するヒドロゲル組織接着剤が必要である。Ｋｏｄｏｋｉａｎらによって記述されている接着剤の破断点伸びは、一方の反応物が過剰量であるように反応物の濃度を調節することによって、または同じ官能性を有するが高い分子量を有する反応物を使用することによって、ヒドロゲルの架橋密度を低減することにより改善することができる。しかしながら、ヒドロゲルの膨潤に耐え、かつヒドロゲル網状構造に強度を与えるのが架橋であることから、架橋密度が低いと平衡含水率が高くなることが多く、それによって、水性環境において極度に膨潤し、機械的性質が急速に損なわれることになる。
Ｅｎｇｂｅｒｓ（米国特許第６，１５０，４７２号明細書）は、多官能性部位含有ブロックコポリマーおよびヒドロゲルを製造するためのそれらの使用を記述している。これらの多官能性部位含有ブロックコポリマーは、ポリ（エチレンイミン）などの多くの反応性基を有するオリゴマーまたはポリマーを直鎖状ポリマーの末端に結合することによって製造される。これらの多官能性部位含有ブロックコポリマーを使用することによって、直鎖状二官能性部位ポリマーと比較して、向上した特性を有するヒドロゲルが提供される。しかしながら、反応性基の数が多いと、架橋が最適に制御されない。さらに、比較的短い直鎖中心成分を有するブロックコポリマーのヒドロゲル特性は、末端の多官能性部位ポリマーによって左右され、直鎖部分は延伸強度にほとんど影響を及ぼさない。さらに、ポリ（エチレンイミン）末端ポリマーにおけるアミンなどの多数の未反応官能基が存在は、望ましくない高度のｐＨ感受性、水膨潤性、および水性環境におけるヒドロゲルの弾性率の減少の原因となる。
Ｇｒｉｎｓｔａｆｆら（米国特許出願公開第２００４／００８６４７９号明細書）は、樹状ポリマーおよびそれらから製造される架橋ゲルを記述している。その樹状ポリマーは、分岐の末端に反応性基を有し、他のポリマーと架橋することができる。樹状ポリマーは、鎖末端にも多数の反応性基有するという点から、上記のＥｎｇｂｅｒｓによって記述される多官能性部位含有ブロックコポリマーと同様な特性を有する。
したがって、解決すべき問題は、外科的処置ならびに他の医療用途で使用するための、機械的性質、特に破断点伸び、引張り強さ、および水膨潤度の適切なバランスを有する組織接着剤材料を提供することである。
本出願人は、ポリマー鎖の末端それぞれに、またはポリマーアームの末端に２つまたは３つの官能基を有する直鎖状または分岐状ポリマーを含む分岐末端反応物を発見することによって上述の問題に取り組んだ。分岐末端反応物を使用して、水性環境において機械的性質の優れたバランスを有する架橋ヒドロゲル接着剤が製造される。
種々の実施形態において、本発明は、ヒドロゲルを製造するのに架橋剤として有用である、直鎖状およびマルチアーム分岐末端反応物を提供する。このヒドロゲルは医療用途および獣医学用途に接着剤として有用である。分岐末端反応物を含むキットおよびその使用方法もまた提供される。
したがって、一実施形態において、本発明は、次式：
（ａ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
（ｂ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
（式中、Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（式中、Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘが、ＮＨ−ＣＨ3-zおよびＮＨ−Ｒ2−Ｎでないことを条件として、
（ｉ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（ｉｉ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
（ｉｖ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
（ｖ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
（ｖｉ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（ｖｉｉ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
（ｖｉｉ）ｍは２〜１６である）
の少なくとも１種類の化合物を含む組成物（composition of matter）を提供する。
他の実施形態において、本発明は、
ａ）次式：
（ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
（ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
（式中、（１）Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
（２）官能基Ｙが、ＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（３）官能基ＹがＳＨであり、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、キットがさらに、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤を含み；
（４）官能基Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、ＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意にキットが、（ｃ）水溶性カルボジイミドをさらに含んでいてもよい；
ことを条件として、
（Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
（Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
（Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
（Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
（Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
（Ｈ）ｍは２〜１６である）の少なくとも１種類の化合物と、
ｂ）少なくとも１種類の水分散性ポリマーと、
を含むキットを提供する。
他の実施形態において、本発明は、
ａ）次式：
（ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
（ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
（式中、（１）Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
（２）官能基Ｙが、ＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（３）官能基ＹがＳＨであり、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、反応が、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤の存在下で行われ、
（４）官能基Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、ＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意に前記官能基が、水溶性カルボジイミドと反応することによって活性化されて活性化官能基が形成され、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、前記活性化官能基と反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであることを条件として、
（Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
（Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
（Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
（Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
（Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
（Ｈ）ｍは２〜１６である）
の少なくとも１種類の化合物を、
ｂ）任意成分である水の存在下にて、少なくとも１種類の水分散性ポリマーと反応させることを含むプロセスによって製造される組成物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、生体組織の解剖学的部位にコーティングを塗布する方法であって：
ａ）次式：
（ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
（ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
（式中、（１）Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
（２）官能基Ｙが、ＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（３）官能基ＹがＳＨであり、かつ第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、第１または第２水溶液または分散液のうちの少なくとも１つが、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤をさらに含み；
（４）官能基ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
（５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意に前記官能基が、水溶性カルボジイミドと反応することによって活性化されて活性化官能基が形成され、かつ第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、前記活性化官能基と反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであることを条件として、
（Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
（Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
（Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
（Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
（Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
（Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
（Ｈ）ｍは２〜１６であり；
（Ｉ）前記第１水溶液または分散液が、溶液または分散液の全重量に対して前記化合物を約５〜約７０重量％含有する）
の少なくとも１種類の化合物を含む第１水溶液または分散液
続いて、
ｂ）少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液であって、その溶液または分散液の全重量に対して前記水分散性ポリマーを約５〜約７０重量％含有する前記溶液または分散液
をその部位に塗布すること、または
第２水溶液または分散液に続いて第１水溶液または分散液を塗布し、部位上で第１および第２水溶液または分散液を混合すること、
または
第１および第２水溶液または分散液を予め混合し、得られた混合物が完全に硬化する前に、得られた混合物を部位に塗布すること、
を含む方法を提供する。
様々な実施形態において、本発明は、水性環境において機械的性質（つまり、破断点伸び、引張り強さ、および水膨潤度）の優れたバランスを有するヒドロゲルを製造するための架橋剤として有用である分岐末端反応物を提供する。分岐末端反応物は、ポリマー鎖の各末端に、またはポリマーアームの末端に２つまたは３つの官能基を有する直鎖状または分岐状ポリマーであることができる。官能基の多様性によって、所定の鎖における反応の統計的確率が高くなり、直鎖状または分岐状分子をポリマー網状構造にさらに効率的に組み込むことが可能となる。結果として、本明細書に開示される分岐末端反応物を使用して形成されたヒドロゲルは、各末端に官能基１つのみを有する同様な架橋性分子で製造されたヒドロゲルト比較して、水膨潤度が低く、加水分解速度が遅い。したがって、高い水膨潤および速い分解を招くことなく、より良い伸びを促進する直鎖状または分岐状架橋性分子をヒドロゲルにおいて使用することができる。さらに、ポリマー鎖の末端に、またはポリマーアームの末端に限られた数の２個または３個の官能基を有する分岐末端反応物は、非常に多数の官能基を有するポリマー末端ブロックを有する当技術分野で公知の多官能性部位含有ポリマーよりも、架橋をより良く制御する。
本明細書に開示される分岐末端反応物を使用して形成されたヒドロゲルは、医療および獣医学用途に、限定されないが、創傷の閉鎖などの接着剤として、腸管吻合および血管吻合、組織修復、眼科的処置などの体内の外科的処置において縫合またはステープルを補うまたはそれの代わりとなるものとして、瘻孔またはくぼみを塞ぐための栓として有用である。さらに、ヒドロゲルは、薬物送達および癒着防止用途において有用性を有する。
以下の定義が本明細書で使用されており、特許請求の範囲および明細書の解釈のために参照される。
「架橋」という用語は、２つの異なるポリマー鎖の間に付いている結合または鎖、および２つの異なるポリマー鎖を連結する結合または鎖を意味する。
「架橋密度」という用語は、本明細書において架橋連結部位間の鎖原子の平均数の逆数として定義される。
「酸化された多糖」という用語は、分子中にアルデヒド基を導入するために酸化剤と反応させた多糖を意味する。
「当量／アセテート基」、「当量／アミノ基」および「当量／アルデヒド基」という用語は、分子におけるアセトアセテート基、アミノ基またはアルデヒド基それぞれの数で割られた化合物の分子量を意味する。
「求核基を３個以上有する水分散性ポリマー」という用語は、アミン、チオールまたはカルボキシヒドラジドなどの求核基（つまり、電子供与基）を３個以上含有する天然、合成、または半合成ポリマーを意味し、水溶性であるか、または水に分散することができ、水溶液または分散液において求電子基を含有する第２反応物と反応することができるコロイド懸濁液を形成する。水分散性ポリマーは、本明細書に開示されるように求核基を有する分岐末端反応物であることもできる。
「求電子基を３個以上有する水分散性ポリマー」という用語は、アルデヒド、アセトアセテート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはイソシアネートなどの求電子基（つまり、電子受容基）を３個以上含有する天然、合成、または半合成ポリマーを意味し、水溶性であるか、または水に分散することができ、水溶液または分散液において求核基を含有する第２反応物と反応することができるコロイド懸濁液を形成する。さらに本明細書で定義されるように、求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーとしては、例えば水溶性カルボジイミドを使用して活性化されて求核基と反応することができる、カルボン酸基を３個以上含有する天然、合成、または半合成ポリマーが挙げられる。水分散性ポリマーは、本明細書に開示されるように求電子基を有する分岐末端反応物であることもできる。可能性のある求核剤がすべて、すべての可能性のある求電子体との組み合わせで有効に安定な架橋を形成するとは限らないことは当業者には理解されよう。例えば、本明細書で詳述されるヒドロゲル形成の条件下にて、チオールはアルデヒドまたはアセトアセテートと特に安定な結合を形成しないことはよく知られている。しかしながら、これらの条件下で、チオールは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとの反応でかなり安定なチオエステル結合を形成するだろう。
「半合成ポリマー」という用語は、例えば分子に反応性基を導入するために化学修飾されている天然ポリマーを意味する。
「水分散性ポリマー」という用語は、水溶性であるか、または水に分散することができ、水溶液または分散液において第２反応物と反応することができるコロイド分散液を形成する、天然、合成、または半合成ポリマーを意味する。
「水分散性マルチアームポリエーテルアミン」という用語は、その分枝（「アーム」）の少なくとも３つが第１級アミン基を末端とする、分岐状ポリエーテルであって、水可溶性であるか、または水に分散して、水溶液または分散液中の第２反応物と反応することができるコロイド分散液を形成することができるポリエーテルを意味する。
「ポリエーテル」という用語は、反復単位［−Ｏ−Ｒ］−（Ｒは、炭素原子２〜５個を有するヒドロカルビル基である）を有するポリマーを意味する。
「分岐状ポリエーテル」という用語は、星型、樹状、櫛形などの１つまたは複数の分岐点（「アーム」）を有するポリエーテル、および高分岐ポリエーテルを意味する。
「樹状ポリエーテル」という用語は、樹状構造を有する高度に分岐したポリエーテルを意味する。
「櫛形ポリエーテル」という用語は、そのそれぞれから直鎖状アームが出る、多数の三官能分岐点を有する主鎖を有するポリエーテルを意味する。
「星型ポリエーテル」という用語は、直鎖状アームがそこから出ている単一原子または化学基であり得る、中央分岐点を有するポリエーテルを意味する。
「高分岐ポリエーテル」という用語は、樹状ポリエーテルに比べて少ない分岐およびあまり規則的ではない分岐を有する高度に分岐したポリエーテルを意味する。
「多官能性アミン」という用語は、少なくとも２つの官能基を含む化学化合物であって、その官能基の少なくとも１つが第１級アミン基である化合物を意味する。
本明細書で使用される「重量％」という用語は、別段の指定がない限り、溶液または分散液の全重量に対する重量パーセントを意味する。
「解剖学的部位」いう用語は、ヒトまたは動物の体のいずれかの外部または内部を意味する。
「組織」いう用語は、ヒトまたは動物における、生体組織と死体組織のどちらも意味する。
「ヒドロゲル」という用語は、共有結合的または非共有結合的架橋によって結合された高分子の三次元網状構造からなる、水膨潤性ポリマーマトリックスであって、相当な量の水を吸収して弾性ゲルを形成する水膨潤性ポリマーマトリックスを意味する。
「ポリオール」という用語は、ＯＨ基を３個以上有する化学化合物を意味する。
医療用途とは、ヒトおよび動物に関連する医療用途を意味する。
本明細書に開示される分岐末端反応物は、ヒドロゲル組織接着剤を製造するための架橋性分子として有用である水分散性ポリマーである。本明細書に開示される分岐末端反応物は、デンドリマーではない。デンドリマーは、末端分岐官能基が分子における他のすべての分岐と常に同じ長さであるように、各分岐点で正確に反復するサブユニットを有するフラクタル構造を特徴とする。その結果、樹状架橋剤は、本明細書に開示される分岐末端反応物が付与するのと同じ特性を、得られるヒドロゲルに付与しない。一般に、このような樹状に架橋したヒドロゲルは、架橋が高密度であり、かつ分岐の長さが比較的短いことから、やや脆く、破断点伸びが短い。
本発明の一実施形態において、分岐末端反応物は、一般式：
（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z（１）
を有する直鎖状ポリマーである。式中、ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーから選択されるポリマーから誘導される。好ましくは、ＰＳは、重量平均分子量約２００〜約２０，０００ダルトンを有する。「Ｒ」は、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基から選択される。「Ｙ」は、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基である。「Ｘ」は、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-zおよびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である））から選択される連結基である。アセトアセテートまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、同じ分子における遊離ＮＨ基と適合性ではない。したがって、ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、ＸはＮＨ−ＣＨ3-zまたはＮＨ−Ｒ2−Ｎではない。Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、またはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、各末端の分岐の数「ｚ」は２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２である。
本明細書に開示される直鎖状、分岐末端反応物を調製するために使用される出発原料は、ヒドロキシル末端基を有する、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーなどの直鎖状ポリマーであり得る。これらの化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＳｕｎＢｉｏ社（Ａｎｙａｎｇ Ｃｉｔｙ，Ｓ．Ｋｏｒｅａ）、およびＮＯＦ社（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）などの製品供給元から入手可能である。これらのポリマーは一般に、異なる分子量の分布を有する不均一な混合物であり、かつ当技術分野で公知のように、平均分子量、例えば重量平均分子量（Ｍw）、または数平均分子量（Ｍn）を特徴とすることを認識されたい。その結果、これらのポリマーから誘導される直鎖状、分岐末端反応物は、異なる分子量の分布を有する不均一な混合物を含む組成物である。
直鎖状、分岐末端反応物は、当技術分野でよく知られている方法を用いて、ヒドロキシル基と反応させることによって、直鎖状ポリマーの末端に複数の官能基を結合させることにより製造することができる。例えば、各末端にアミン官能基２個を有する直鎖状、分岐末端反応物を製造するために、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリペンチルアミンなどの塩基の存在下にて、分子量１５００ダルトンを有する直鎖状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用した以下の反応に示されるように、直鎖状ポリマーを塩化メタンスルホニルと最初に反応させて、ジメシレート誘導体を形成することができる（詳細については実施例１を参照）：
Figure 2010511091
当技術分野で公知の方法、例えば溶媒抽出、沈殿、再結晶化等を用いて、ジメシレート誘導体を単離かつ精製し、次いで過剰量のトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて、分岐末端反応物、例えば
Figure 2010511091
 が得られる。
分岐末端反応物は、当技術分野で公知の方法、例えば溶媒抽出、沈殿、再結晶化等を用いて単離かつ精製することができる。
トリス（２−アミノエチル）アミンとの反応において、多量に過剰なアミンを使用して、オリゴマー化を防ぐ。さらに、カルバメートが非常に形成し易いことから、これらの分岐末端アミンの水溶液または湿潤有機溶液を大気中の二酸化炭素から保護するのに注意を払う。
代替方法としては、直鎖状ポリマーを塩化チオニルと反応させて、クロライド誘導体を得ることができ、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて、各末端にアミノ基２個を有する分岐末端反応物が得られる。他の方法としては、限定されないが、臭化物またはヨウ化物または他のスルホン酸エステルに直鎖状ポリマー末端を転化し、続いてトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させる方法が挙げられる。
分岐末端反応物に組み込まれる「Ｘ」基および「Ｒ」基は、複数の官能基を結合するために使用される反応物に応じて異なる。
一般式（１）によって包含される他の直鎖状、分岐末端反応物は、当技術分野でよく知られている方法を用いて製造することができる。一般に、ＰＳのポリマー前駆物質のヒドロキシル末端基を、上述のようにクロライドまたはメシレートに転化し、得られた化合物をさらに反応させて、複数の官能基を結合させる。他の直鎖状、分岐末端反応物を製造する方法のいくつかの限定されない例を以下に示す。
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧを過剰量のトリス（３−アミノプロピル）アミン（ＢＡＳＦ社，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と反応させることによって、分岐状アミン末端が得られる。この場合、リンカーＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2である。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをマロン酸エステルカルボアニオンと反応させることによって、分岐状ビス（カルボン酸エステル）末端が得られ、それを加水分解した場合には分岐末端ビス（カルボン酸）末端が形成され；この場合、リンカーＸはＣＨ3-z（ｚ＝２）であり；Ｒは直接結合であり、ＹはＣＯＯＨである。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをイミノビスプロピオニトリルと反応させることによって、分岐末端ビス（プロピルアミン）を得るためにジボランにより還元することができる分岐状ビスシアノエチル末端が形成され；この場合、リンカーＸはＮであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚは２である。ビスシアノエチル付加物を酸性または塩基性加水分解することによって、分岐末端ＣＯＯＨが形成され；この場合、リンカーＸはＮであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＯＯＨであり、ｚは２である。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをジエタノールアミンと反応させることによって、分岐状ヒドロキシエチル末端が形成され；続いて、ジケテンと反応させることによって、ビス（エチルアセトアセテート）末端が形成される（リンカーＸはＮであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙはアセトアセテートであり、ｚは２である）。
Figure 2010511091
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「ＴＲＩＳ」）をクロライド−またはメシレートを末端とするＰＥＧと反応させることによって、分岐状トリス（ヒドロキシメチル）末端が形成される（ＸはＮＨ−ＣＨ3-z（ｚ＝３である）である）。ＰＥＧ−ＴＲＩＳトリオール中間体をジケテンと反応させることによって、有用なポリアセトアセテート誘導体が得られる。しかしながら、イミノＮＨ結合のアセトアセトアミド化(acetoacetamidation)も起こり、その結果、生成物は実際にはテトラアセトアセテート末端を有する（ＸはＮ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z（ｚ＝３である）であり；ＲはＣＨ2であり、Ｙはアセトアセテートである）。
Figure 2010511091
１，１，１−トリス（２−シアノエチル）アミノメタン（市販の１，１，１−トリス（２−シアノエチル）ニトロメタンの還元によって製造される）をクロライド−またはメシレート末端ＰＥＧと反応させることによって、分岐末端トリス（プロピルアミン）を得るためにジボランにより還元することができる分岐状トリス（シアノエチル）末端が形成され、この場合、リンカーＸはＮＨ−ＣＨ3-z（ｚ＝３である）であり；ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2である。トリスシアノエチル付加物を酸性または塩基性加水分解することによって、分岐末端ＣＯＯＨが形成され、この場合、リンカーＸはＮＨ−ＣＨ3-z（ｚ＝３である）であり；ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＣＯＯＨである。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをＮ−（チオエチル）イミノビスアセトニトリルと反応させることによって、分岐末端ビス（エチルアミン）を得るためにジボランにより還元することができる分岐状シアノメチル末端が形成され、この場合、ＸはＳ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2である）であり；ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ｚ＝２であり、ＹはＮＨ2である。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをジエタノールアミンと反応させることによって、分岐状ヒドロキシエチル末端が形成され、続いて、エチルイソシアナトアセテートと反応させることによって、ビス（エチルアセトウレタン）末端が形成される。これらのウレタンエステル末端をヒドラジンと反応させることによって、ビス（カルボキシヒドラジド）末端が形成される（リンカーＸ＝Ｎであり、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨＣＨ2であり、Ｙ＝ＣＯＮＨＮＨ2である）。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをイミノビスプロピオニトリルと反応させることによって、カルボン酸末端を得るためにシアノ末端を酸性または塩基性加水分解することができる分岐状ビスシアノエチル末端が形成される。この生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）との混合物と反応させることによって、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル末端が形成される（リンカーＸ＝Ｎであり、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＣＯＯＮ−（ヒドロキシスクシンイミジル）である）。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧをジエタノールアミンと反応させることによって、分岐状ヒドロキシエチル末端が形成され、トルエンスルホネート末端に転化し、硫化水素ナトリウムと反応させることによって、チオール末端が形成される（Ｘ＝Ｎであり、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＳＨである）（Ｈａｒｒｉｓら，ＡＣＳ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ ３２：１５４（１９９１））。
Figure 2010511091
クロライドまたはメシレート末端を有するＰＥＧを過剰量のペンタエリトリチオールと反応させることによって、分岐状トリスチオール末端が形成される（ＸはＳ−Ｒ2−ＣＨ3-z（Ｒ2＝ＣＨ2である）であり；ＲはＣＨ2であり、ｚ＝３であり、ＹはＳＨである）（日本特許出願ＪＰ９２−２２６９６０号公報）。
Figure 2010511091
一実施形態において、直鎖状、分岐末端反応物は、式（１）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）の直鎖状ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）テトラアミンである。一実施形態において、直鎖状ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）テトラアミンにおけるＰＳは、重量平均分子量約１５００ダルトンを有する。
他の実施形態において、直鎖状、分岐末端反応物は、式（１）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）の直鎖状ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）テトラアミンである。
他の実施形態において、分岐末端反応物は、一般式：
Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m（２）
を有するマルチアームポリマーである。式中、「Ｑ」は、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）から選択されるコア原子または分子である。ＯＨ基を３個以上有する適切なポリオールとしては、限定されないが、グリセロール、ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、およびヘキサグリセロールまたはテトラグリセロールなどのポリグリセロールが挙げられる。「ＰＡ」は、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーから選択されるポリマーから誘導される。好ましくは、ＰＡは、重量平均分子量約１００〜約１０，０００ダルトンを有する。「Ｒ」は、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、Ｒ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基から選択される。「Ｙ」は、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（Ｒ1は、ＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）から選択される官能基である。「Ｘ」は、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-zおよびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）から選択される連結基である。アセトアセテートまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、同じ分子における遊離ＮＨ基と適合性ではない。したがって、ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、ＸはＮＨ−ＣＨ3-zまたはＮＨ−Ｒ2−Ｎではない。Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、各アームの分岐の数「ｚ」は２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２である。アームの数「ｍ」は２〜１６である。
マルチアーム分岐末端反応物を製造するために使用される出発原料は、限定されないが、櫛形および星型ポリエーテルポリオールなどのマルチアームポリエーテルポリオールであることができる。マルチアームポリエーテルポリオールは一般に、アーム長さの分布を有し、場合によっては、異なる数のアームを持つ種の分布を有するやや不均一な混合物であることを認識されたい。ポリエーテルポリオールが、異なる数のアームを持つ種の分布を有する場合、分布におけるアームの平均数を基にして呼ばれる。例えば、一実施形態において、マルチアームポリオールは、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から市販されている８アーム星型ＰＥＧポリオールであり、マルチアーム星型ＰＥＧポリオールの混合物を含み、一部は８本未満のアームを有し、一部は８本を超えるアームを有する；しかしながら、混合物中のマルチアーム星型ＰＥＧポリオールは平均８本のアームを有する。その結果、これらのポリマーから誘導されるマルチアーム分岐末端反応物は、不均一な混合物を含む組成物である。したがって、本明細書で使用される「８アーム」、「６アーム」、「４アーム」および「３アーム」という用語は、マルチアームポリエーテルおよびその誘導体を意味し、アーム長さの分布を有し、場合によっては異なる数のアームを持つ種の分布を有する不均一な混合物と呼ばれると解釈されるべきであり、その場合には、記載のアーム数は、混合物におけるアームの平均数を意味する。
マルチアームポリエーテルポリオールは、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、ＳｕｎＢｉｏ社（Ａｎｙａｎｇ Ｃｉｔｙ，Ｓ．Ｋｏｒｅａ）およびＮＯＦ社（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）などの会社から市販されている。代替方法としては、当技術分野で公知の方法（例えば，Ｍｅｒｒｉｌｌら、米国特許第５，８３０，９８６号明細書；Ｈａｍａｎｎら、欧州特許第５４０８２３号明細書；Ｎｈｏら，米国特許出願公開第２００４／０９６５０７号明細書を参照）を用いて、マルチアームポリエーテルポリオールを合成することができる。一般に、マルチアームポリエーテルポリオールは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはその混合物をグリセロール、ポリグリセロール、またはトリエタノールアミンなどのポリオールコアと、またはエチレンジアミンなどのポリアミンコアと塩基性条件下で縮合することによって製造される。
直鎖状、分岐末端反応物について上述の方法を用いて、ヒドロキシル基と反応させることにより、ポリマーアームの末端に複数の官能基を結合することによって、マルチアーム分岐末端反応物を製造することができる。例えば、８本のアームと各アーム上にアミノ基２個を有するマルチアーム分岐末端反応物は、８アーム星型ＰＥＧポリオールから製造することができる。以下の反応で説明されるように、分子量４０，０００ダルトンを有する８アームＰＥＧを使用して、８アームＰＥＧポリオールを塩化チオニルと最初に反応させて、８アームＰＥＧクロライドを生成することができる（詳細については実施例５を参照）：
Figure 2010511091
クロライド誘導体は、当技術分野で公知の方法、例えば溶媒抽出、沈殿、再結晶化等の当技術分野で公知の方法を用いて単離かつ精製される。次いで、８アームＰＥＧクロライドを過剰量のトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて、マルチアーム分岐末端反応物、例えば
Figure 2010511091
 が得られる。分岐末端反応物の生成物は、上述の当技術分野で公知の方法を用いて単離かつ精製することができる。
代替方法としては、マルチアームポリエーテルポリオールをメタンスルホニルクロライドを最初に反応させて、メシレート誘導体を形成することができ、次いでそれを過剰量のトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて、マルチアーム分岐末端反応物が生成される（詳細については実施例７を参照）。
一般式（２）によって包含される他のマルチアーム分岐末端反応物は、当技術分野でよく知られている方法を用いて製造することができる。一般に、上述のようにＰＡ前駆ポリマーのヒドロキシル末端基をクロライドまたはメシレート末端に転化し、直鎖状、分岐末端反応物について上述のように、得られた化合物をさらに反応させて複数の官能基を結合させる。
一実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールあり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールあり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡは、ポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミンである。
他の実施形態において、マルチアーム分岐末端反応物は、式（２）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡは、ポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミンである。
ヒドロゲル
本明細書に開示される分岐末端反応物を架橋剤として使用して、様々な医療および獣医学用途で有用であるポリマーヒドロゲルを形成することができる。分岐末端反応物を様々な分子と組み合わせて使用して、架橋ヒドロゲルを形成することができる。一般に、分岐末端反応物の求核基と反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーと、複数の求核性末端基を有する分岐末端反応物を反応させる。例えば、複数のアミン（ＮＨ2）またはカルボキシヒドラジド（ＣＯＮＨＮＨ2）基を有する分岐末端反応物を、アルデヒド基を３個以上有する水分散性ポリマーと反応させることができる。代替方法としては、分岐末端反応物の求電子基と反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーと、複数の求電子性末端基を有する分岐末端反応物を反応させてもよい。例えば、アミン基を３個以上有する水分散性ポリマーと、複数のアセトアセテートまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基を有する分岐末端反応物を反応させることができる。さらに、当技術分野でよく知られている、カルボジイミドによる架橋を用いて、求核基を３個以上有する水分散性ポリマーと、複数のカルボン酸基を有する分岐末端反応物を反応させることができる。
求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーまたは求核基を３個以上有する水分散性ポリマーは、多糖、タンパク質、またはキトサンなどの天然ポリマー；ポリエチレングリコールまたはポリビニルアルコールなどの合成ポリマー；または酸化された多糖などの半合成ポリマー（つまり、化学修飾されている天然ポリマー）であることができる。合成ポリマーは直鎖状または分岐状である。当技術分野で公知の方法を用いて、水分散性ポリマーを誘導体化して、所望の反応性基を導入することができる。さらに、水分散性ポリマーは、本明細書に開示される分岐末端反応物、具体的には式（１）または（２）の化合物である。例えば、複数の求電子性末端基を有する分岐末端反応物を、反応して最初の分岐末端反応物の求電子基との適切な結合を形成することができる、複数の求核基を有する分岐末端反応物とを反応させることができる。
ヒドロゲルを製造するために使用することができる反応物の組み合わせの非制限的な例としては、限定されないが、酸化デキストランなどのアルデヒド基を含有する酸化された多糖；アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）またはポリ（ビニルアルコール）コポリマー、アセトアセテート基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル；またはアルデヒド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル；と反応させられる、複数のＮＨ2基またはＣＯＮＨＮＨ2基を有する分岐末端反応物が挙げられる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテルと、複数のチオール（ＳＨ）基を有する分岐末端反応物を反応させることができる。チオール基をジスルフィド基に酸化して分子間ジスルフィド結合を形成することができる酸化剤（例えば、希過酸化水素）の存在下にて、複数のチオール基を有する分岐末端反応物をそれ自体と、または鎖末端に単一のチオールを有する直鎖状または分岐状ポリエーテルと反応させることもできる。さらに、複数のアセトアセテートまたはＣＯＲ1基（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）を有する分岐末端反応物は、第１級アミンまたはカルボキシヒドラジド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテルと組み合わせて使用することができる。Ｒ1＝ＯＨの場合には、更なる縮合剤の非存在下にて、アミンはＣＯＯＨ基と反応して、共有結合架橋ではなく塩橋ゲルを形成し；カルボジイミドなどの縮合剤の存在下では、アミド共有結合架橋が形成される。複数のＣＯＲ1基（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）を有する分岐末端反応物は、ＳＨで誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテルと組み合わせて使用することができる。さらに、複数のアセトアセテートまたはＣＯＲ1基（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）を有する分岐末端反応物は、複数のアミン基を有する分岐末端反応物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの例示的な反応物を使用して製造されるヒドロゲルを以下で説明する。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８７４，５００号明細書（特に第６欄２２行目〜第９欄６行目）にＲｈｅｅらによって記載されている手順など、同様な手順を用いて、求電子または求核基を３個以上有する他の様々な水分散性ポリマーと組み合わせて種々の官能基を有する分岐末端反応物を使用し、ヒドロゲルを製造することができる。反応物の他のこれらの組み合わせも本発明の範囲内であることを認識されたい。
求電子基を３個以上有する水分散性ポリマー
酸化された多糖：
本発明において有用な多糖としては、限定されないが、デキストラン、デンプン、寒天、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、およびヒアルロン酸が挙げられる。これらの多糖は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの供給元から市販されている。適切な多糖は、重量平均分子量約１，０００〜約１，０００，０００ダルトン、さらに約３，０００〜約２５０，０００ダルトンを有する。
限定されないが、過ヨウ素酸塩、次亜塩素酸塩、オゾン、過酸化物、ヒドロペルオキシド、過硫酸塩、および過炭酸塩などの、いずれかの適切な酸化剤を使用して、多糖を酸化し、アルデヒド基が導入される。一実施形態において、多糖は、例えばＭｏら（Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ．１１：３４１−３５１、２０００）によって記述されているように、過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によって酸化される。以下の実施例の一般方法のセクションに詳細に記述されるように、多糖を異なる量の過ヨウ素酸塩と反応させて、異なる程度の酸化を有し、したがって異なる量のアルデヒド基を有する多糖が得られる。酸化された多糖のアルデヒド含有量は、当技術分野で公知の方法を用いて決定することができる。例えば、酸化された多糖のジアルデヒド含有量は、以下の実施例の一般方法のセクションに詳細に記述されるように、Ｈｏｆｒｅｉｔｅｒら（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．２７：１９３０−１９３１、１９５５）によって記述される方法を用いて決定することができる。その方法において、特定の反応条件下での、酸化された多糖中のジアルデヒド１モル当たりの消費アルカリ量は、ｐＨ滴定によって決定される。一実施形態において、酸化された多糖のアルデヒド基１個あたりの当量は約９０〜約１５００ダルトンである。一実施形態において、多糖は、アルデヒド基を有する酸化デキストランである。
アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルアルコール）コポリマー：
異なる重量平均分子量および様々な加水分解度を有するポリ（ビニルアルコール）が、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの会社から市販されている。本発明で使用するのに適しているポリ（ビニルアルコール）は、重量平均分子量約１，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンを有する。好ましくは、その重量平均分子量は、約１０，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトン、さらに好ましくは約３０，０００ダルトン〜約５０，０００ダルトンである。有用なポリ（ビニルアルコール）は、−ＯＨ基約５０〜約１００％の加水分解度を有し；基の残りはアセテートである。好ましくは、加水分解度は約６０〜約１００％、さらに好ましくは、約８０〜約１００％、最も好ましくは約９５〜約９９％である。
さらに、ポリ（ビニルアルコール）単位およびコモノマー単位を含むポリ（ビニルアルコール）のコポリマーを使用することができる。ポリ（ビニルアルコール）コポリマーに適しているコモノマー単位としては、限定されないが、エチレン、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸、メチルビニルエーテル、プロピレン、１−ブテン、およびその混合物が挙げられる。好ましくは、コポリマーは、ビニルアルコール単位に対してコモノマー約１〜約２５モル％含む。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／００７９５９９号明細書（特に、パラグラフ１１２〜１１３および実施例１〜３）にＡｒｔｈｕｒによって記述されているように、ジケテンと反応させることによって、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルアルコール）コポリマーをアセトアセテート基で誘導体化することができる。ｔ−ブチルアセトアセテートとのエステル交換など、代替の合成方法も利用可能である。好ましくは、アセトアセテート誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／アセトアセテート基を有する。
アセトアセテート基で誘導体化された直鎖状および分岐状ポリエーテル：
有用な直鎖状または分岐状ポリエーテルは、重量平均分子量約５００ダルトン〜約２００，０００ダルトン、好ましくは約５００ダルトン〜約２０，０００ダルトンを有する。直鎖状または分岐状ポリエーテルの適切な例としては、限定されないが、直鎖状または分岐状ポリ（エチレンオキシド）、直鎖状または分岐状ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）との直鎖状または分岐状コポリマー、直鎖状または分岐状ポリ（１，３−トリメチレンオキシド）、直鎖状または分岐状ポリ（１，４−テトラメチレンオキシド）、星型ポリ（エチレンオキシド）、櫛形ポリ（エチレンオキシド）、星型ポリ（プロピレンオキシド）、櫛形ポリ（プロピレンオキシド）、およびその混合物が挙げられる。多くの直鎖状ポリエーテルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの会社から市販されている。多くの分岐状ポリエーテルは、ＮＯＦ社から入手可能である。直鎖状および分岐状ポリエーテルは、上述のようにアセトアセテート基で誘導体化することができる。好ましくは、アセトアセテート誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／アセトアセテート基を有する。
アルデヒド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル：
上述の直鎖状および分岐状ポリエーテルは、当技術分野で公知の方法を用いてアルデヒド基で誘導体化することもできる。例えば、第１級ヒドロキシ末端直鎖状および分岐状ポリエーテルをトルエンスルホネート末端に転化し、硫化水素ナトリウムと反応させてチオール末端が形成され、続いて、３−クロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタールと反応させ、続いて加水分解し、チオール連結アルデヒド末端が形成される（Ｈａｒｒｉｓら，ＡＣＳ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ ３２：１５４（１９９１））。他のポリエーテルアルデヒドの合成が、Ｈａｒｒｉｓ（Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９２，Ｃｈａｐｔｅｒ２２）によって記述されている。さらに、アルデヒド基で誘導体化されたポリエチレングリコールが、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社などの供給元から市販されている。好ましくは、アルデヒド誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／アルデヒド基を有する。
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル：
カルボキシメチル化によってポリエーテルヒドロキシ末端をカルボン酸に転化し、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミドと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）の組み合わせと反応させることを含む当技術分野で公知の方法（例えば、Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９２，Ｃｈａｐｔｅｒ２１）を用いて、上述の直鎖状および分岐状ポリエーテルをＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化することもできる。好ましくは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基を有する。
一実施形態において、求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーは、マルチアームポリエーテルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルである。マルチアームポリエーテルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、反復単位［−Ｏ−Ｒ］−（Ｒは、炭素原子２〜５個を有するヒドロカルビレン基である）を有する水分散性ポリエーテルである。「ヒドロカルビレン基」という用語は、炭化水素から水素原子２個（２つの異なる炭素原子のそれぞれから１つ）を除去することによって形成された二価基を意味する。本発明のマルチアームポリエーテルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルとしては、限定されないが、樹状、櫛形、および星型ポリエーテルが挙げられ、そのアームの少なくとも３本が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基を末端とする。マルチアームポリエーテルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、重量平均分子量約４５０〜約２００，０００ダルトン、さらに約２，０００〜約４０，０００ダルトンを有する。マルチアームポリエーテルＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルは、上述の方法を用いてマルチアームポリエーテルポリオールから製造することができる。
求核基を３個以上有する水分散性ポリマー
第１級アミン基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル：
当技術分野で公知の方法（例えば、Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９２，Ｃｈａｐｔｅｒ２２参照）を用いて、上述の直鎖状および分岐状ポリエーテルを第１級アミンで誘導体化することもできる。好ましくは、アミン誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／アミン基を有する。
一実施形態において、求核基を３個以上有する水分散性ポリマーは、マルチアームポリエーテルアミンである。マルチアームポリエーテルアミンは、反復単位［−Ｏ−Ｒ］−（Ｒは、炭素原子２〜５個を有するヒドロカルビレンである）を有する水分散性ポリエーテルである。「ヒドロカルビレン基」という用語は、１つは２つの異なる炭素原子それぞれから、もう１つは炭化水素から、水素原子２個を除去することによって形成される二価基を意味する。本発明のマルチアームポリエーテルアミンとしては、限定されないが、樹状、櫛形、および星型ポリエーテルが挙げられ、そのアームの少なくとも３つが第１級アミン基を末端とする。マルチアームポリエーテルアミンは、重量平均分子量約４５０〜約２００，０００ダルトン、さらに約２，０００〜約４０，０００ダルトンを有する。水分散性マルチアームポリエーテルアミンの適切な例としては、限定されないが、アミノ末端星型、樹状、または櫛形ポリエチレンオキシド；アミノ末端星型、樹状または櫛形ポリプロピレンオキシド；アミノ末端星型、樹状または櫛形ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー；；およびＨｕｎｔｓｍａｎ ＬＬＣ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）によって商品名Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）トリアミンとして販売されているポリオキシアルキレントリアミンが挙げられる。星型ポリエチレンオキシドアミンの例としては、限定されないが、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社から市販されている種々のマルチアームポリエチレングリコールアミン、および第１級アミンを末端とする、３、４、６または８アームを有する星型ポリエチレングリコール（本明細書において３、４、６または８アーム星型ＰＥＧアミンとそれぞれ呼ばれる）が挙げられる。８アーム星型ＰＥＧアミンは、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社から市販されている。適切なＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）トリアミンの例としては、限定されないが、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｔ−４０３（ＣＡＳ Ｎｏ．３９４２３−５１−３）、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｔ−３０００（ＣＡＳ Ｎｏ．６４８５２−２２−８）、およびＪｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｔ−５０００（ＣＡＳ Ｎｏ．６４８５２−２２−８）が挙げられる。一実施形態において、水分散性マルチアームポリエーテルアミンは、第１級アミン基を末端とする８アームを有し、かつ重量平均分子量１０，０００ダルトンを有する、８アームポリエチレングリコール（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社から市販されている）である。
これらのマルチアームポリエーテルアミンは、上記のように市販されているか、または当技術分野で公知の方法を用いて製造される。例えば、アームの少なくとも３つが第１級アミン基を末端とするマルチアームポリエチレングリコールは、Ｂｕｃｋｍａｎｎら、（Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８２：１３７９−１３８４，１９８１）により記載の方法を用いて、マルチアームポリエチレングリコール上にアミン末端を導入することによって製造される（例えば、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、ＳｕｎＢｉｏ Ｃｏｒｐ．、およびＮＯＦ Ｃｏｒｐ．から市販の４および８アーム星型ポリエチレングリコール）。その方法では、マルチアームポリエチレングリコールを臭化チオニルと反応させて、ヒドロキシル基を臭素に変換し、次いでその臭素は、アンモニアと１００℃で反応させることによってアミンに変換される。この方法は、他のマルチアームポリエーテルアミンの製造に広く適用可能である。さらに、Ｃｈｅｎａｕｌｔ（係属中であり、かつ本願譲受人が所有する米国特許出願第１１／７３２９５２号明細書）により記載の方法を用いて、マルチアームポリエーテルアミンをマルチアームポリオールから製造することができる。その方法では、マルチアームポリエーテルを塩化チオニルと反応させて、ヒドロキシル基を塩素基に変換し、次いで、アンモニア水または無水アンモニアと反応させることによってアミンに変換する。マルチアームポリエーテルアミンの製造に使用することができる他の方法は、Ｍｅｒｒｉｌｌらによって米国特許第５，８３０，９８６号に、およびＣｈａｎｇらによって国際公開第９７／３０１０３号パンフレットに記述されている。
さらに、求核基を３個以上有する水分散性ポリマーとして、商品名Ｓｔａｒｂｕｒｓｔ（登録商標）デンドリマー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販）で販売されているアミノ末端樹状ポリアミドアミンなどの他のマルチアームアミンを使用することができる。
チオール基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル：
ポリエーテルヒドロキシ末端をトルエンスルホネート末端に変換し、硫化水素ナトリウムと反応させてチオール末端を形成することを含む、当技術分野で公知の方法（例えば、Ｈａｒｒｉｓら，ＡＣＳ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ ３２：１５４，（１９９１）参照）を用いて、上述の直鎖状および分岐状ポリエーテルをチオール基で誘導体化することもできる。好ましくは、チオール誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／チオール基を有する。
一実施形態において、求核基を３個以上有する水分散性ポリマーは、マルチアームポリエーテルチオールである。マルチアームポリエーテルアミンは、反復単位［−Ｏ−Ｒ］−（Ｒは、炭素原子２〜５個を有するヒドロカルビレン基である）を有する水分散性ポリエーテルである。「ヒドロカルビレン基」という用語は、炭化水素から水素原子２個（２つの異なる炭素原子のそれぞれから１つ）を除去することによって形成された二価基を意味する。本発明のマルチアームポリエーテルチオールとしては、限定されないが、樹状、櫛形、および星型ポリエーテルが挙げられ、そのアームの少なくとも３本がチオール基を末端とする。マルチアームポリエーテルチオールは、重量平均分子量約４５０〜約２００，０００ダルトン、さらに約２，０００〜約４０，０００ダルトンを有する。マルチアームポリエーテルチオールは、上述の方法を用いてマルチアームポリエーテルポリオールから製造することができる。
カルボキシヒドラジド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル：
エチルイソシアナトアセテートと反応させることによりポリエーテルヒドロキシ末端をエチルアセトウレタン末端に変換し、続いてヒドラジンと反応させてカルボキシヒドラジド末端を形成することを含む、当技術分野で公知の方法（例えば、Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓら，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ６８０，ＮＹ，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒ２１参照）を用いて、上述の直鎖状および分岐状ポリエーテルをカルボキシヒドラジド基で誘導体化することもできる。好ましくは、カルボキシヒドラジド誘導体は、約１００ダルトン〜約２，０００ダルトンの当量／カルボキシヒドラジド基を有する。
一実施形態において、求核基を３個以上有する水分散性ポリマーは、マルチアームポリエーテルカルボキシヒドラジドである。マルチアームポリエーテルカルボキシヒドラジドは、反復単位［−Ｏ−Ｒ］−（Ｒは、炭素原子２〜５個を有するヒドロカルビレン基である）を有する水分散性ポリエーテルである。「ヒドロカルビレン基」という用語は、炭化水素から水素原子２個（２つの異なる炭素原子のそれぞれから１つ）を除去することによって形成された二価基を意味する。本発明のマルチアームポリエーテルカルボキシヒドラジドとしては、限定されないが、樹状、櫛形、および星型ポリエーテルが挙げられ、そのアームの少なくとも３本がカルボキシヒドラジド基を末端とする。マルチアームポリエーテルカルボキシヒドラジドは、重量平均分子量約４５０〜約２００，０００ダルトン、さらに約２，０００〜約４０，０００ダルトンを有する。マルチアームポリエーテルカルボキシヒドラジドは、上述の方法を用いてマルチアームポリエーテルポリオールから製造することができる。
ヒドロゲルの製造
本明細書に開示されるヒドロゲルを製造するために、反応物は通常、ヒドロゲルを形成するために互いに混合される水溶液または分散液の状態で使用される；しかしながら、水溶液または分散液の状態で反応物を使用する必要はない。水の存在は任意である。例えば、反応物のうちの一部は、そのままで使用することができる液体である。さらに、反応物のうちの１種または複数種は、参照によりそのどちらも本明細書に組み込まれるＳａｗｎｅｙら（米国特許第６，７０３，０４７号明細書）およびＯｄｅｒｍａｔｔら（米国特許出願公開第２００６／０１３４１８５号明細書）によって記述されているように、水または水性体液の存在下にて乾燥状態で使用される。
一実施形態において、反応物は、水溶液または分散液の状態で使用される。本明細書で「第１水溶液または分散液」と呼ばれる１つの水溶液または分散液は、式（１）または（２）の少なくとも１つの分岐末端反応物を含む。本明細書で「第２水溶液または分散液」と呼ばれる第２溶液または分散液は、第１水溶液または分散液中で分岐末端反応物の官能基と反応することができる求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む。第２水溶液または分散液中の求電子または求核基を３個以上有する水分散性ポリマーは分岐末端反応物であることもできる。
第１水溶液または分散液が、ＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2などの求核基を含有する少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む一実施形態において、第２水溶液または分散液は、求電子基を３個以上有する水分散性ポリマー、例えば酸化デキストランなどのアルデヒド基を含有する酸化された多糖；アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）またはポリ（ビニルアルコール）コポリマー、アセトアセテート基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル；アルデヒド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル；またはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテルを含む。
第１水溶液または分散液が、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）などの求電子基を含有する少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む他の実施形態において、第２水溶液または分散液は、アミン基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）、チオール基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルで誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）など、求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む。
分岐末端反応物がチオール官能基（つまり、Ｙ＝ＳＨ）を含み、かつ第２水溶液または分散液中の水分散性ポリマーが、チオール基を３個以上有する水分散性ポリマーである他の実施形態において、第１および第２水溶液または分散液のうちの少なくとも１つが、チオール基をジスルフィド基に酸化して分子間ジスルフィド結合を形成することができる、希過酸化水素などの酸化剤をさらに含む。
分岐末端反応物がＣＯＲ1官能基（Ｒ1はＯＨである）（つまり、カルボン酸基）を含む他の実施形態において、その官能基を水溶性カルボジイミドで活性化して、求核基との反応を可能にすることができる。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド、および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートなどの適切な水溶性カルボジイミド試薬は、当技術分野でよく知られており、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ社（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）などの供給元から入手可能である。一般に、カルボジイミドは加水分解を受けやすいため、水溶液中で安定ではない。したがって、カルボジイミドは乾燥状態（つまり未溶解状態）で提供され、水を添加することによって使用時に水和させることができる。好ましくは、蒸留水または脱イオン水が使用される。得られた水溶液における水溶性カルボジイミドの濃度は、溶液の全重量に対して約５〜約５０重量％である。
一実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（１）（ＰＳは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による少なくとも１種類の直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（１）（ＰＳは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による少なくとも１種類の直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による少なくとも１種類の８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による少なくとも１種類の８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による少なくとも１種類の４アームＰＥＧオクタアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による少なくとも１種類の４アームＰＥＧオクタアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による少なくとも１種類の６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡは、ポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による少なくとも１種類の６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡは、ポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による少なくとも１種類の４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（２）（ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡは、ポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による少なくとも１種類の４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミンを含み、かつ第２水溶液または分散液は、アルデヒド基を含有する酸化デキストランを含む。
他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、式（１）または（２）の少なくとも１種類の化合物を含み、かつ第２水溶液または分散液は、第１水溶液または分散液中の式（１）または（２）の化合物の官能基Ｙと反応することができるが、それと同じまたは異なる官能基Ｙを有する式（１）または（２）の少なくとも１種類の化合物を含む。
第１水溶液または分散液を調製するために、溶液または分散液の全重量に対して約５〜約７０重量％、さらに約１５〜約３５重量％の濃度が得られるように、少なくとも１種類の分岐末端反応物を水に添加する。使用される最適な濃度は、用途および使用される第２反応物の濃度に応じて異なる。第１水溶液または分散液中で２種類以上の分岐末端反応物の混合物も使用することができる。混合物を使用する場合、溶液または分散液中の分岐末端反応物の総濃度は、溶液または分散液の全重量に対して約５〜約７０重量％、さらに約１５％〜約３５重量％である。
ヒドロゲルの機械的性質は、多くの因子に依存する。例えば、反応性基の化学量論は、架橋密度に影響を及ぼす。相補的な反応性基の比約１：１で最高架橋密度が得られる。大部分の用途では、反応性基の比は約１：１０〜約１０：１であるだろう。機械的性質は、ポリマーセグメントまたはポリマーアームの長さ、ポリマーセグメントまたはポリマーアームの性質（例えば、親水性または疎水性）、反応性基間に形成される結合の加水分解安定性、および水の初期レベルによっても決定される。これらの変数を調節して、特定の用途に対してヒドロゲルの特性を微調整することができる。
生体組織での使用に関しては、感染を防ぐために第１水溶液または分散液を殺菌することが好ましい。限定されないが、電子ビーム照射、γ線照射、蒸気滅菌、または細孔径０．２μｍの膜を通す限外濾過など、分岐末端反応物を劣化させない、当技術分野で公知の適切な殺菌方法が用いられる。
第１水溶液または分散液はさらに、目的の用途に応じて様々な添加剤を含み得る。好ましくは、添加剤は、分岐末端反応物と適合性である。具体的には、添加剤は、ヒドロゲルの有効なゲル化を妨げるであろう官能基を含有しない。使用される添加剤の量は特定の用途に応じて異なり、通常の実験を用いて当業者によって容易に決定することができる。例えば、第１水溶液または分散液は、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗菌剤、着色剤、治癒促進剤、界面活性剤、抗炎症剤、トロンボゲン形成剤（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、および放射線不透過性化合物から選択される少なくとも１種類の添加剤を含み得る。
第１水溶液または分散液は任意に、溶液または分散液のｐＨを調節するための少なくとも１種類のｐＨ調整剤を含有してもよい。適切なｐＨ調整剤は、当技術分野でよく知られている。ｐＨ調整剤は酸性または塩基性化合物であることができる。酸性のｐＨ調整剤の例としては、限定されないが、カルボン酸、無機酸、およびスルホン酸が挙げられる。塩基性ｐＨ調整剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシド、アルコキシド、第１級および第２級アミン以外の窒素含有化合物、および塩基性カーボネートおよびホスフェートが挙げられる。
第１水溶液または分散液は任意に、少なくとも１種類の増粘剤を含有し得る。増粘剤は、限定されないが、デンプンまたはヒドロキシエチルセルロースなどの多糖およびその誘導体など、公知の粘度調整剤の中から選択することができる。
第１水溶液または分散液は任意に、少なくとも１種類の抗菌剤を含有し得る。適切な抗菌性保存剤は当技術分野でよく知られている。適切な抗菌剤の例としては、限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンなどのアルキルパラベン；トリクロサン；クロルヘキシジン；クレゾール；クロロクレゾール；ヒドロキノン；安息香酸ナトリウム；および安息香酸カリウムが挙げられる。一実施形態において、抗菌剤はトリクロサンである。
第１水溶液または分散液は任意に、溶液または分散液の溶液の可視性を高めるために少なくとも１つの着色剤も含有し得る。適切な着色剤としては、染料、顔料、および天然着色剤が挙げられる。適切な着色剤の例としては、限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｖｉｏｌｅｔ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．６、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｖｉｏｌｅｔ Ｎｏ．２などのＦＤ＆ＣおよびＤ＆Ｃ着色剤；およびビートルートレッド（ｂｅｅｔｒｏｏｔ ｒｅｄ）、カンタキサンチン、クロロフィル、エオシン、サフラン、およびカルミンなどの天然着色剤が挙げられる。
第１水溶液または分散液は任意に、少なくとも１種類の界面活性剤も含有し得る。本明細書において使用される界面活性剤とは、水の表面張力を下げる化合物を意味する。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、またはポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエステル、およびポリオキシエチレンソルビタンなどの中性界面活性剤であることができる。
さらに、第１水溶液または分散液は任意に、インドメタシン、サリチル酸アセテート、イブプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、およびナプロキセンなどの抗炎症剤；トロンビン、フィブリノゲン、ホモシステイン、およびエストラムスチンなどのトロンボゲン形成剤；および硫酸バリウムおよび金粒子などの放射線不透過性化合物を含有し得る。さらに、第１水溶液または分散液は、キトサンなどの治癒促進剤を含み得る。
さらに、第１水溶液または分散液が、複数の求核基を有する分岐末端反応物を含む（つまり、ＹはＮＨ2、ＳＨまたはＣＯＮＨＮＨ2である）場合、溶液または分散液はさらに、ヒドロゲルに他の有益な特性（例えば、疎水性、弾性、接着強度等）を付与するために、１つまたは複数の第１級アミン基を有する少なくとも１種類の多官能性アミンを含み得る。その多官能性アミンは、（上述の）水分散性マルチアームポリエーテルアミンアミン、または限定されないが、直鎖状および分岐状ジアミンを含む他の種類の多官能性アミン、例えばジアミノアルカン、ポリアミノアルカン、およびスペルミン；ポリエチレンイミンなどの分岐状ポリアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、５−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサンメチルアミン、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、およびｐ−キシリレンジアミンなどの環状ジアミン；３−アミノプロピルトリメトキシシランおよび３−アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミノアルキルトリアルコキシシラン；３−アミノプロピルジエトキシメチルシランなどのアミノアルキルジアルコキシアルキルシラン、アジピン酸ジヒドラジドなどのジヒドラジド；直鎖状ポリエチレンイミン、α，ω−アミノ末端ポリエーテル、α，ω−ビス（３−アミノプロピル）ポリブタンジオール、β，（ω−１）−アミノ末端ポリエーテル（直鎖状Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））などの直鎖状ポリマージアミン；キトサン、ポリアリルアミン、およびポリリジンなどの櫛形ポリアミン、およびビス（カルボキシヒドラジド）ポリエーテル、ポリ（カルボキシヒドラジド）星型ポリエーテルなどのジおよびポリヒドラジド；などであってもよい。これらの化合物の多くは、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＨｕｎｔｓｍａｎ ＬＬＣなどの会社から市販されている。一般に、存在する場合には、多官能性アミンは、水溶液または分散液中、求核基を有する分岐末端反応物の重量に対して約５重量％〜約１０００重量％の濃度で使用される。
特定の一実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００を有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
他の実施形態において、多官能性アミンは、溶液または分散液の全重量に対して約５〜約１００重量％の濃度にて、本明細書で「第３溶液または分散液」と呼ばれる別個の溶液または分散液で提供される。多官能性アミンがそのまま（つまり、１００重量％で）使用されない場合、水溶液または分散液の状態で使用される。生体組織での使用に関しては、多官能性アミンを含む溶液または分散液を殺菌することが好ましい。第１水溶液または分散液を殺菌するための上述の方法のいずれかを用いることができる。
特定の一実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００を有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン、および第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００を有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする４本のアームを有し、かつ重量平均分子量約２，０００ダルトンを有する４アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
特定の他の実施形態において、第１水溶液または分散液は、重量平均分子量約４０，０００ダルトンを有する、式（２）（Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミンを含み、第３溶液または分散液は、第１級アミン基を末端とする８本のアームを有し、かつ重量平均分子量約１０，０００ダルトンを有する８アームポリエチレングリコールを含む。
多官能性アミンを含む水溶液または分散液はさらに、様々な添加剤を含み得る。第１水溶液または分散液について上述の添加剤のいずれかを使用することができる。
求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液は、溶液または分散液の全重量に対して約５〜約７０重量％、さらに約１５〜約３５重量％の濃度が得られるように水分散性ポリマーを水に添加することによって調製される。使用される最適な濃度は、上述のように、用途および第１水溶液または分散液で使用される分岐末端反応物の濃度に応じて異なり、通常の実験を用いて当業者によって容易に決定することができる。さらに、第２水溶液または分散液は、ヒドロゲルに有益な特性（例えば、接着強度）を付与するために、求電子または求核基を３個以上有する少なくとも２種類の異なる水分散性ポリマーの混合物を含み得る。例えば、異なる重量平均分子量、異なる酸化度、または異なる重量平均分子量と異なる酸化度を有する、本明細書においてデキストランアルデヒドとも呼ばれる、少なくとも２種類の酸化デキストランの混合物が使用される。具体的には、本明細書における実施例３５および３６に記載のように、重量平均分子量約１０，０００および酸化度約５０％を有する酸化デキストランを、重量平均分子量約６０，０００および酸化度約２０％を有する酸化デキストランと組み合わせて使用することができる。第２水溶液または分散液に水分散性ポリマーの混合物が使用される場合には、水分散性ポリマーの総濃度は、溶液または分散液の全重量に対して約５〜約７０重量％、さらに約１５〜約３５重量％である。
生体組織での使用に関しては、感染を防ぐために、第２水溶液または分散液を殺菌することが好ましい。第１水溶液または分散液を殺菌するための上述の方法のいずれかを用いることができる。
第２水溶液または分散液はさらに、目的の用途に応じて様々な添加剤を含み得る。好ましくは、添加剤は、使用する水分散性ポリマーと適合性である。具体的には、添加剤は、ヒドロゲルの有効なゲル化を妨げるであろう官能基を含有しない。例えば、第２水溶液または分散液は、第１水溶液または分散液について上述のように、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、抗菌剤、着色剤、治癒促進剤、界面活性剤、抗炎症剤、トロンボゲン形成剤、および放射線不透過性化合物から選択される少なくとも１種類の添加剤を含み得る。
さらに、第２水溶液または分散液中の水分散性ポリマーが求核基を３個以上含む場合、その溶液または分散液は任意に、上述のように１つまたは複数の第１級アミン基を有する少なくとも１種類の多官能性アミンを含んでもよく、ヒドロゲルに他の有益な特性（例えば、疎水性、弾性、接着強度等）を与えることができる。一般に、存在する場合には、多官能性アミンは、溶液または分散液中の求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーの量に対して約５〜約１０００重量％の濃度で使用される。
一実施形態において、本発明は、式（１）または（２）の少なくとも１種類の分岐末端反応物と、分岐末端反応物の官能基と反応することができる求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーと、を含むキットを提供する。
一実施形態において、キットにおける反応物は、水溶液または分散液の状態で提供される。具体的には、キットは、式（１）または（２）の少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む第１水溶液または分散液と、第１水溶液または分散液中の分岐末端反応物の官能基と反応することができる求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液と、を含む。第１水溶液または分散液が、ＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2などの求核基を含む少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む場合、第２水溶液または分散液は、求電子基を３個以上有する水分散性ポリマー、例えば、酸化デキストランなどのアルデヒド基を含有する酸化された多糖；アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）またはポリ（ビニルアルコール）コポリマー、アセトアセテート基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテル；またはアルデヒド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリエーテルを含む。第１水溶液または分散液が、アセトアセテート、ＣＯＲ1基（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）などの求電子基を含有する少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む場合、第２水溶液または分散液は、マルチアームポリエーテルアミンなどの求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む。分岐末端反応物がＣＯＲ1官能基（Ｒ1はＯＨである）（つまり、カルボン酸基）を含む場合、キットは任意に、未溶解の水溶性カルボジイミドおよび容器をさらに含んでもよく、その容器の内容物は、カルボジイミドを水和させる水を含む。水溶液または分散液はそれぞれ、バイアルまたはシリンジバレルなどの適切な容器に収容される。
他の実施形態において、本発明は、式（１）または（２）の少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む第１水溶液または分散液と、第１水溶液または分散液中の分岐末端反応物の官能基と反応することができる求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液と、上述の多官能性アミンを含む第３溶液または分散液と、を含むキットを提供する。溶液または分散液はそれぞれ、バイアルまたはシリンジバレルなどの適切な容器に収容される。
塗布方法：
式（１）または（２）の少なくとも１種類の分岐末端反応物を含む第１水溶液または分散液、および求電子または求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液は、多くの方法で生体組織の解剖学的部位に塗布される。溶液または分散液のどちらも部位に塗布されると、通常約２秒〜約２分で架橋してヒドロゲルを形成する。本明細書において硬化と呼ばれるプロセスである。代替方法としては、分岐末端反応物および／または水分散性ポリマーは、試薬が室温で液体として存在する、そのままの液体として、または上述のように水または水性体液の存在下にて乾燥状態で解剖学的部位に塗布される。
一実施形態において、その２種類の水溶液または分散液は、限定されないが、噴霧、綿棒または刷毛を使用したブラッシング、またはピペットもしくはシリンジを使用した押出しを含む適切な手段を用いて、部位に逐次的に塗布される。溶液または分散液はどの順序でも塗布することができる。次いで、綿棒、スパチュラ、またはピペットもしくはシリンジの先端などの適切なデバイスを使用して部位上で溶液または分散液を混合する。
他の実施形態において、その２種類の水溶液または分散液は、部位に塗布する前に手で混合される。次いで、得られる混合物が完全に硬化する前に、上述の適切なアプリケータを使用して、混合物を部位に塗布する。
他の実施形態において、２種類の水溶液または分散液は、二重バレルシリンジに収容される。このようにして、２種類の水溶液または分散液は同時に、シリンジで部位に塗布される。適切な二重バレルシリンジ塗布具は当技術分野で公知である。例えば、レドル（ｒｅｄｌ）は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６２０，１２５号に本発明で使用するのに適している数種類の塗布具（特に、第４欄１０行目から第６欄４７行目に記載されている図１、５および６）を記述している。さらに、二重バレルシリンジは、塗布する前に２つの水溶液または分散液を混合するために、ＣｏｎＰｒｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）またはＭｉｘｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＧ（Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販されている静的ミキサーなどのミキサーを先端部に含む。
多官能性アミンを含む任意の第３溶液または分散液が使用される他の実施形態において、３種類の溶液または分散液は、上述の方法のいずれかを使用して、どの順序でも解剖学的部位に塗布される。この実施形態において、二重バレルシリンジは、３つのバレルを有するように、溶液または分散液のそれぞれに対して１つのバレルを有するように改良することができる。
他の実施形態において、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、少なくとも２つの解剖学的部位を互いに結合させるために使用される。この実施形態において、第１の水溶液または分散液は、少なくとも１つの解剖学的部位に塗布され、第２の水溶液または分散液は、同一部位または他の部位のうちの少なくとも１つに塗布される。混合物を硬化させるのに十分な時間、一般に約２秒〜約２分間、手で、または外科鉗子などの他の手段を使用して、２つ以上の部位を接触させ、結合させる。代替方法としては、手で、または二重バレルシリンジアプリケータを使用して予め混合された２つの水溶液または分散液の混合物を、結合されるべき解剖学的部位の少なくとも１つに塗布する。混合物を硬化させるのに十分な時間、手で、または外科鉗子などの他の手段を使用して、２つ以上の部位を接触させ、結合させる。
少なくとも２つの解剖学的部位を互いに結合するために、多官能性アミンを含有する任意の第３溶液または分散液が、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液と共に使用される他の実施形態において、３種類の溶液または分散液それぞれが、いずれかの順序で少なくとも１種類の解剖学的部位に塗布される。溶液および分散液は、同じ部位または異なる部位に塗布される。代替方法としては、上述の方法のいずれかを用いて、３種類の溶液および分散液を予め混合し、混合物が完全に硬化する前に、結合されるべき解剖学的部位の少なくとも１つに得られた混合物を塗布する。次いで、手で、または外科鉗子などの他のいくつかの手段を用いて、混合物が硬化するのに十分な時間、２つ以上の部位を接触させ、結合させる。
医療用途および獣医学用途：
本発明のヒドロゲル組織接着剤は、限定されないが、腸管吻合および血管吻合などの内部外科的処置、眼科的処置において縫合またはステープルを補うまたはその代わりとなる創傷の閉鎖、薬物送達、癒着防止用途、および瘻孔またはくぼみを塞ぐための栓として、などの多くの潜在的な医療用途および獣医学用途を有する。これらの使用に関しては、上記で定義される第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液の塗布を含む手順が以下に記述される。第３溶液または分散液が更なる多官能性アミンを含有する、３種類の溶液および分散液の塗布も、上述の手順を用いてこれらの目的のために用いられる。
本発明のヒドロゲル組織接着剤は、限定されないが、軽度の切創、かすり傷、炎症、擦過傷、裂傷、熱傷、潰瘍、刺し傷および手術創などの創傷の治療に使用することができる。創傷の閉鎖については、上述の方法を用いて、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液を創傷に塗布し、混合物を硬化させる。例えば、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、皮膚の創傷または肺などの臓器における刺し傷または切開を塞ぐために使用される。さらに、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、止血を達成するために穿刺された血管に塗布される。同様に、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、硬膜閉鎖時に用いられる。
腸管吻合は、外科医によく知られている外科的処置である。切除後に腸の２つのセグメントを結合させることを含む処置は、Ｓｗｅｅｎｅｙら（Ｓｕｒｇｅｒｙ １３１：１８５−１８９，２００２）によって記述されている。腸の２つのセグメントは、縫合またはステープルを用いてつなぎ合わされる。この処置で遭遇する問題は、縫合またはステープル周囲の漏出である。５〜８％の漏出率が報告されている（Ｂｒｕｃｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．８８：１１５７−１１６８，２００１）。本発明の組織接着剤を使用して、腸管吻合で使用される縫合またはステープルを補い、良い閉鎖が提供されて、漏出が低減される。本出願において、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液は、上述の方法を用いて、縫合またはステープル周囲の腸に塗布され、混合物が硬化される。
さらに、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、血管吻合処置に使用される。この処置は、上述の腸管吻合と同様であり、代用血管に使用される。血管の２つのセグメントは、縫合またはステープルを使用してつなぎ合わされる。本発明の組織接着剤を使用して、腸管吻合で使用される縫合またはステープルを補い、良い閉鎖が提供されて、漏出が低減される。本出願において、第１水溶液および第２水溶液または分散液は、上述の方法を用いて、縫合またはステープル周囲の血管に塗布され、混合物が硬化される。
側頭側透明角膜切開および強膜トンネル切開が白内障手術時に使用される。これらの処置は、白内障に熟練した外科医にはよく知られている。これらの切開部は、縫合で閉鎖することができるが、多くの外科医は、無縫合、自己閉鎖（ｓｅｌｆ−ｓｅａｌｉｎｇ）切開を好む。しかしながら、無縫合切開による漏出で問題が生じ、眼内炎が起こる（Ｓａｒａｙｂａら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．１３８：２０６−２１０，２００４、およびＫｉｍら、Ｊ．Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒｅｆｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．２１：３２０−３２５，１９９５）。本発明のヒドロゲル組織接着剤を使用して、透明角膜切開および強膜トンネル切開の両方を閉鎖して、漏出を防ぐことができる。本出願において、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液を、上述の方法を用いて、眼の切開部位に塗布し、混合物を硬化させる。さらに、部位を閉じる準備ができ次第、部位にそれらを塗布するために、切開に使用されるメスの刃の面に２種類の水溶液または分散液、刃の各面上に１種の溶液または分散液をコーティングする。
本発明のヒドロゲル組織接着剤は、手術後または内臓の損傷後に、隣接する解剖学的部位の癒着を防ぐために使用することもできる。第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液は、上述の方法を用いて１つの解剖学的部位に塗布される。第１部位は、混合物が硬化するまで、一般に約２秒〜約２分、手で、または外科鉗子などの他の手段を用いて、隣接部位との接触が阻止される。硬化後、ヒドロゲルはもはや接着剤ではなく、隣接部位の癒着を防ぐバリアとしての役割を果たす。
本発明のヒドロゲル組織接着剤は、選択された解剖学的部位への薬物送達に使用することもできる。本出願において、水溶液または分散液のうちの少なくとも１つは製薬または治療薬をさらに含む。適切な薬剤および治療薬は当技術分野でよく知られている。広範な一覧表が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６９６，０８９号（特に、第１６〜１８欄）にＫａｂｏｎｏｖらによって示されている。その例としては、限定されないが、抗菌薬、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗癌剤、ワクチン、放射標識、抗炎症薬、抗緑内障剤、局所麻酔薬、抗腫瘍薬、抗体、ホルモン等が挙げられる。本出願において、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液が、上述の方法を用いて１つの目的の解剖学的部位に塗布され、その溶液または分散液の少なくとも１つが対象の製薬または治療薬をさらに含む。ヒドロゲルが硬化した後、薬剤および治療薬は、目的の解剖学的部位に放出される。放出速度は、架橋の程度によって制御することができるヒドロゲルの架橋密度に依存し、次いで、使用される反応物の濃度、ならびにこれらの各反応物に存在する官能基の相対的なレベルによって決定される。特定の用途に対する薬物放出の適切な速度を得るのに必要な試薬の濃度は、通常の実験を用いて当業者によって容易に決定することができる。
本発明のヒドロゲル組織接着剤は、組織における瘻孔を閉鎖するための栓として使用することもできる。本出願において、上述の方法を用いて、好ましくは二重バレルシリンジを使用して、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液をくぼみに塗布し、混合物を硬化させる。さらに、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、眼乾燥症候群の治療のために涙点（つまり、涙液排出管）を閉鎖する栓としても使用される。眼乾燥症候群は、涙腺および眼球表面の炎症から起こる。その結果、涙液の産生が低下するか、または過剰に涙液が排出される。一つの治療は、涙液を維持するために涙点を塞ぐことである。涙点を閉鎖するために、熟練した外科医によって細い針を備えた二重バレルシリンジを使用して、第１水溶液または分散液および第２水溶液または分散液が涙点に注入される。
さらに、本発明のヒドロゲル組織接着剤は、他の医療用途に有用である。これらの用途としては、限定されないが、所定の位置にインプラントを保持する接着剤、空気、水分、液体または微生物の移動を阻止するために組織上に使用される接着剤、および胆嚢切除、造孔、虫垂切除、肥満手術、網膜復位、帝王切開の閉腹、腹式子宮摘出、および刺し傷および破裂した膜の閉鎖などの他の外科的処置における縫合またはステープルの代わりとなる、またはそれを補う接着剤が挙げられる。
本発明はさらに、以下の実施例で定義される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであり、単に実例として挙げられているものであることを理解されたい。上記の記述およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を把握することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件にそれを適用させるために本発明に様々な変更および修正を加えることができる。
使用される略語の意味は以下の通りである。「１０Ｋ」という呼称は、ポリマー分子が重量平均分子量１０キロダルトンを有することを意味し、「６０Ｋ」という呼称は、重量平均分子量６０キロダルトンを示し、「ｍｉｎ」とは分（間）を意味し、「ｈ」とは時（間）を意味し、「ｓｅｃ」とは秒（間）を意味し、「ｄ」とは日（数）を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ｍｍ」はミリメートルを意味し、「μｍ」はマイクロメートルを意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｍｅｑ」はミリ当量を意味し、「ＥＷ」は当量を意味し、「Ｍw」は重量平均分子量を意味し、「Ｍn」は数平均分子量を意味し、「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ｍｏｌ％」はモル％を意味し、「Ｖｏｌ」は体積を意味し、「ｖ／ｖ」は体積／体積を意味し、「ＥＯ」はエチレンオキシドを意味し、「ＰＯ」はプロピレンオキシドを意味し、「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールを意味し、「Ｄａ」はダルトンを意味し、「ｋＤａ」はキロダルトンを意味し、「ＭＷＣＯ」は分画分子量を意味し、「ｋＰａ」はキロパスカルを意味し、「1Ｈ ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法を意味し、「ｐｐｍ」は部／百万を意味し、「Ｄ」は密度（ｇ／ｍＬ）を意味し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを意味し、「ｐｓｉｇ」はポンド／平方インチゲージを意味する。
「Ａｌｄｒｉｃｈ」の言及または「Ｓｉｇｍａ」の言及は、前記化学物質または成分が、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手されたことを意味する。「Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ」または「Ｎｅｋｔａｒ」の言及は、前記化学物質または成分が、Ｎｅｋｔａｒ社（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から入手されたことを意味する。「ＳｕｎＢｉｏ」の言及は、前記化学物質および成分が、ＳｕｎＢｉｏ社（Ａｎｙａｎｇ Ｃｉｔｙ，Ｓ．Ｋｏｒｅａ）から入手されたことを意味する。「ＮＯＦ」の言及は、前記化学物質または成分が、ＮＯＦ社（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から入手されたことを意味する。「ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ」の言及は、前記化学物質または成分が、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ社（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）から入手されたことを意味する。「ＢＡＳＦ」の言及は、前記化学物質または成分が、ＢＡＳＦ社（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手されたことを意味する。
一般方法：
酸化デキストランの製造
以下の手順を用いて、重量平均分子量１０，０００ダルトンを有するデキストランからアルデヒド含有率約５０％の転化で、本明細書においてデキストランアルデヒドとも呼ばれる酸化デキストランを製造した。使用する過ヨウ素酸塩溶液の濃度を変化させることによって、他のアルデヒド転化率が得られた。同様に他の分子量のデキストランを酸化して類似の酸化デキストランを得た。
デキストラン（１９．０ｇ；サッカリド環０．１２ｍｏｌ；Ｍw＝１０，０００；Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ９２６０）を５００ｍＬ丸底フラスコ中の蒸留水１７０ｇに添加した。混合物を１５〜３０分間攪拌して溶液を調製した。次いで蒸留水１６０ｇ中の過ヨウ素酸ナトリウム１７．７ｇ（０．０８３ｍｏｌ；ｍｗ＝２１３．９）の溶液をデキストラン溶液に一度にすべて添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。この後に、溶液を丸底フラスコから取り出し、４等分し、４つの透析膜チューブ（ＭＷＣＯ＝３５００ダルトン）に分配した。そのチューブで脱イオン水中で４日間透析し、その間、水を１日２回交換した。水溶液を透析チューブから取り出し、広口ポリエチレン容器に入れ、液体窒素で凍結し、凍結乾燥させて白色のふわふわした酸化デキストランを得た。
得られた酸化デキストラン中のジアルデヒド含有率を以下の手順を用いて決定した。２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の０．２５Ｍ ＮａＯＨ１０ｍＬに、酸化デキストラン（０．１２５０ｇ）を添加した。混合物を穏やかにかき回し、次いですべての材料が溶解するまで、４０℃にて温度制御超音波処理器浴に５分間入れ、暗い黄色の溶液を得た。浴から試料を取り出し、フラスコを冷たい水道水で５分間冷却した。次いで、０．２５Ｍ ＨＣｌ １５．００ｍＬを溶液に添加し、続いて、蒸留水５０ｍＬ、０．２％フェノールフタレイン溶液１ｍＬを添加した。黄色から紫／青紫色への色の変化によって決定される終点まで、この溶液を０．２５Ｍ ＮａＯＨで滴定した。出発デキストランの試料で同じ滴定を行い、バックグラウンドのアルデヒド含有率を得た。酸化デキストラン試料における、本明細書で酸化転化率または酸化度とも呼ばれるジアルデヒド含有率を以下の式を用いて計算した：
Figure 2010511091
 Ｖｂ＝塩基の総ミリ当量
Ｖａ＝酸の総ミリ当量
Ｗ＝乾燥試料重量（ｍｇ）
Ｍ＝多糖反復単位の重量平均分子量（＝デキストランでは１６２）
Ｓ＝酸化試料
Ｐ＝元の試料
引張り試験ストリップの作製方法およびデキストランアルデヒド／ＰＥＧアミンヒドロゲルの試験：
１：１（ｖ／ｖ）二重バレルシリンジ（ＭｉｘＰａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社，Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に２種類の反応性溶液、一方の側にデキストランアルデヒド溶液、もう一方の側にＰＥＧアミン（つまり、分岐状アミン末端またはモノアミン末端反応物）溶液を充填した。そのシリンジは、シーラントを分配するための、１２個の静的混合部品（Ｍｉｘｐａｃ Ｎｏ．２．５−１２−ＤＭ）を有する直径２．５ｍｍの混合先端を備えている。剥離剤としてシリコーン製コック用グリースが薄く塗られたシリコーンゴムのシート上に、スペーサーを使用して正確に０．６８ｃｍ離して、１インチ×３インチ（２．５ｃｍ×７．５ｃｍ）の顕微鏡スライド２枚を互いに平行に並べた。混合シーラント溶液の玉を２枚のスライド間のシリコーンゴム表面上に素早く置き、５ｃｍ×７．５ｃｍの顕微鏡スライドで迅速に覆い、２枚のスライド間の平らなストリップに対してまだ液状のシーラントを加圧した。ストリップを１０分間硬化させ、次いで、ガラススライド上にヒドロゲルストリップを残して、シリコーンシートを注意深く引き剥がした。１インチ×３インチ（２．５ｃｍ×７．５ｃｍ）のスライド２枚を注意深く除去し、最後に、付着しているヒドロゲルストリップを５ｃｍ×７．５ｃｍの顕微鏡スライドから注意深く引き剥がした。乾燥しないようにするために水数滴を含む密閉プラスチック製バッグに入れてストリップを保管した。傷または泡がない場合には、ストリップを中央で切断し、それぞれ長さ約３ｃｍの試験片２つを得た。試料は一般に、３時間以内に試験した。
フィルムを引っ張るためのクランプを備えたＥｘｃｅｅｄ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ社，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して、引張り強さを決定した。滑らかなシリコーンゴムシートをクランプ面上に両面テープで留めて、つぶすことなくヒドロゲルを軽くとらえた。ゲージ長１．００ｃｍでヒドロゲルストリップをクランプし（３ｃｍヒドロゲルストリップの端それぞれ約１ｃｍが各クランプで留められた）、１０ｃｍにわたって、または破壊するまで、速度１ｃｍ／分で引っ張った。破壊した後、破壊点でのヒドロゲルストリップ厚をマイクロメーターで測定し、引張り強さを計算した。
デキストランアルデヒド／ＰＥＧアミンヒドロゲルの水膨潤試験の方法：
引張り試験によってヒドロゲルストリップが破壊された後、破片を計量し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）１５ｍＬを有するシンチレーションバイアルに入れた。バイアルを３７℃のオーブン内のプラットフォームシェーカー上に置き、一定間隔をあけてヒドロゲルを取り出し、軽く叩いて水分を取り、計量し、溶解するまで、または非常に弱く、たるんだ状態になって取り扱うことができなくなるようになるまで、ＰＢＳ中に戻した。風袋引きされた１枚の金属スクリーン上にＰＢＳおよびヒドロゲルを注き、次いでペーパータオルで後ろから水分を吸い取って乾燥させ、計量することによって、いくらかの完全な状態を有する、たるんで膨潤したヒドロゲルを計量することができた。
デキストランアルデヒド／ＰＥＧアミンヒドロゲルでブタの腸における切開を閉鎖する方法：
地元の屠殺場から入手した、ブタの腸約２インチ（５ｃｍ）のセクションに、０．８ｃｍ〜１．０ｃｍの外側の切開（縦方向に平行）を加えた。腸セクションの一方の端をナイロンケーブルの結び目を用いて、圧力ゲージを備えた水充填シリンジに繋がるノズルに固定し、もう一方の端を止血鉗子でクランプした。１２個の静的混合部品（Ｍｉｘｐａｃ Ｎｏ．２．５−１２−ＤＭ）を有する直径２．５ｍｍの混合先端を備えた１：１（ｖ／ｖ）二重バレルシリンジ（ＭｉｘＰａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）によって、切開部にシーラントを塗布した。シリンジガンを使用して、シーラントを送り出した。試験前の硬化時間は２〜８分であった。次いで、漏出が確認されるまで、閉鎖された腸に水を供給し、圧力をモニターした。
実施例１
ポリエチレングリコール１５００分岐末端テトラアミンの合成
この実施例の目的は、２段階プロセスを用いてポリエチレングリコール１５００分岐末端テトラアミンを製造することである。第１段階において、トリペンチルアミンの存在下にて、ＰＥＧ１５００をジクロロメタン中でメタンスルホニルクロライドと反応させて、ＰＥＧ１５００ジメシレートを製造した。次いで第２段階において、ＰＥＧ１５００ジメシレートを水中でトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて、ポリエチレングリコール１５００分岐末端テトラアミンを得た。
ＰＥＧ１５００ジメシレートの製造：
Figure 2010511091
 メタンスルホニルクロライド６．０ｇ（４．０ｍＬ；５２ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン１００ｍＬ中のポリエチレングリコール１５００（Ｍw＝１５００；Ａｌｄｒｉｃｈ社Ｎｏ．２０２４３６）１５．０ｇ（ＯＨ２２ｍｍｏｌ）およびトリペンチルアミン１０．５ｇ（１３．５ｍＬ；４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて攪拌した。溶液は温かくなった。暗赤色の溶液を室温で６８時間静置しておいた。次いで、回転蒸発器を使用して、その体積のおよそ半分まで反応混合物を蒸発させ、氷浴中で攪拌しながらジエチルエーテル７５０ｍＬに注いだ。その懸濁液を１０分間攪拌し、次いで窒素ブランケット下にて真空濾過した。固形物を１回につきエーテル１００ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥させて、黄褐色の固形物１７．３ｇを得て、それをジクロロメタン４０ｍＬに再び溶解し、攪拌しながら冷たいエーテル６００ｍＬ中で再沈殿させた。窒素下にて濾過し、１回につきエーテル１００ｍＬで３回洗浄し、続いて、真空乾燥させることによって、ＰＥＧ１５００ジメシレート１５．０ｇを得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．０８ｐｐｍ（ｓ，ａ）；３．６４（ｓ，ｂ）；４．３８（ｔ，ｃ）
ＰＥＧ１５００分岐末端テトラアミンの製造：
Figure 2010511091
 上述のように製造されたＰＥＧ１５００ジメシレート１．０ｇ（ＯＭｅｓ１．４ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ中の溶液をトリス（２−アミノエチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２２５６３０）５．０ｍＬ（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ；Ｄ＝０．９８；ＮＨ2：Ｃｌ＝５７）と合わせ、その混合物を室温で９０時間静置した。回転蒸発によって水を除去し、ジエチルエーテル１００ｍＬに濃縮物を注いだ。懸濁液を氷浴中で攪拌し、沈降させ、エーテルをデカントで除去し、白色の粘着性粉末を得た。その白色の固形物を湯浴中で融解し、次いで、エーテルをさらに１００ｍＬ添加し、混合物を攪拌し、次いで氷浴で冷却した。エーテルを再びデカントし、固形分をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、濾過して不溶物を除去し、氷浴中で攪拌しながらエーテル１００ｍＬに添加した。白色粉末のエーテル懸濁液を窒素下にて真空濾過し、ゴム状固形物、おそらくポリマーＰＥＧアミン０．１７ｇがフラスコの底に残った。窒素下で白色粉末を乾燥させて、ＰＥＧ１５００分岐末端テトラアミン０．５８ｇを得た。
この分岐末端アミン基の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）は非常に特徴的であった：
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．５５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ａ）；２．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ｂ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ｃ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｄ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｅ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ｆ）；３．６４（ｓ，ｇ）；４．３８ＣＨ２ＯＭｅｓ（消失）
トリス（２−アミノエチル）アミン1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５ｐｐｍ（ｓ，ＮＨ2）；２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ａ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ｄ）
実施例２〜４
デキストランアルデヒド／ＰＥＧアミンヒドロゲルの特性の比較：
これらの実施例の目的は、分岐末端ＰＥＧアミンをベースとするデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質を、モノアミン末端ＰＥＧをベースとするヒドロゲルと比較することである。ＰＥＧ１５００分岐末端アミンで製造されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの特性を、２種類のモノアミン末端ＰＥＧ：直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンおよび４アーム星型ＰＥＧ２０００テトラアミンから製造されたデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較した。第１の比較は、一方が単一のアミン末端を有し、もう一方が分岐状ジアミン末端を有する、同じ分子量の２種類の直鎖状ＰＥＧの間での比較である。第２の比較は、各末端に単一のアミンを有する４アーム星型ＰＥＧと、各末端に２つのアミンを有し、かつ星型ＰＥＧとして同じ総数のアミンを有するが、異なった配列を有する、およそ同じ分子量の直鎖状ＰＥＧとの比較である。
直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンの合成：
Figure 2010511091
 実施例１に記載のように製造されたＰＥＧ１５００ジメシレート１０．０ｇ（メシレート１４ｍｍｏｌ）と濃アンモニア水１００ｍＬ（１４８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５０時間静置した。この溶液を濾過して少量の茶色の沈殿物を除去し、窒素で２０時間スパージしてアンモニアを除去し、溶液の体積を約５０ｍＬに減らし、次いで、炭酸ナトリウム１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。エマルジョンが形成しないように穏やかに攪拌することによって、１回につきジクロロメタン５０ｍＬで溶液を３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて、体積２０ｍＬまで回転蒸発させた。氷浴中で攪拌し、かつ冷却しながら、濃ジクロロメタン溶液をエーテル５００ｍＬに添加した。得られた懸濁液を真空濾過し、窒素下にて乾燥させて、ＰＥＧ１５００ジアミン７．７ｇを得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８８（ｂｒｓ，ａ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，ｂ）；３．６４（ｓ，ｃ）
４アーム星型ＰＥＧ２０００テトラアミンの合成：
２段階手順を用いて、４アーム星型ＰＥＧテトラアミンを合成した。最初に、４アーム星型ＰＥＧを塩化チオニルと反応させて、４アームＰＥＧテトラクロライドを生成した。第２段階において、４アームＰＥＧテトラクロライドを濃アンモニア水と反応させて、４アーム星型ＰＥＧテトラアミンを生成した。
Figure 2010511091
４アームＰＥＧ２Ｋ（Ｍn＝２０００；ＮＯＦ社）１００ｇ（ＯＨ０．４ｍｏｌ）と塩化チオニル（１．５ｍｏｌ）９０ｍＬとの混合物を室温で１００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素下にて２４時間攪拌した。６０℃の水浴から、回転蒸発によって塩化チオニルを除去し、１回５０ｍＬのトルエン２回分を添加し、回転蒸発によって除去して、塩化チオニルの完全な除去を助け、４アームＰＥＧ２Ｋテトラクロライド９８ｇを得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．４１ｐｐｍ（ｓ，ａ）；３．６４（ｓ，ｂ）；３．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ，ｃ）
Figure 2010511091
４アームＰＥＧ２Ｋテトラクロライド５０ｇ（クロライド０．１ｍｏｌ）と濃アンモニア水７７０ｍＬ（１１ｍｏｌ）との溶液を６０℃にてオートクレーブ内で４８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、窒素で２時間スパージして、余分なアンモニアを除去し、溶液の体積を多少減らした。次いで、６０℃の水浴で溶液を回転蒸発させて体積約１５０ｍＬとし、次いで、炭酸カリウム（７６ｍｍｏｌ）１０．５ｇを添加した。溶液を３回に分けて４００ｍＬクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、４０℃で回転蒸発させた。生成物をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、溶液を濾過して不溶物を除去し、４０℃で回転蒸発させて、４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミン５２ｇを得た。
ヒドロゲル組成物および試験：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを調製した：
１Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率５０％；ＥＷ＝１４６；Ｍw＝１０Ｋ）２５重量％；
１Ｂ：デキストランアルデヒド（酸化転化率４４％；ＥＷ＝１６８；Ｍw＝１０Ｋ）２５重量％；
１Ｃ：ＰＥＧ１５００ジアミン（ＥＷ＝７００）３０重量％；
１Ｄ：実施例１に記載のように製造されたＰＥＧ１５００分岐末端テトラアミン（ＥＷ＝３５０）３０重量％；
１Ｅ：４アームＰＥＧ２０００テトラアミン（ＥＷ＝５００）３０重量％
１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して体積比１：１で、表１に示す溶液の組み合わせを合わせた。引張り試験に使用されるヒドロゲルストリップは、一般方法のセクションで記載のように成形し、試験した。水中で膨潤するヒドロゲルの性質および内部水圧に対してブタの腸における切開を閉鎖するその能力を一般方法のセクションに記載のように試験した。小さなバイアル中で各反応物溶液０．１ｍＬを合わせ、ゲル化時間であるとみなされる、混合物がその形を保持するのに十分に粘性となるまで速やかに攪拌することによって、ゲル化時間を決定した。試験データを表１に示す。表の値は、測定値の平均および標準偏差として示されている。
表１
デキストランアルデヒド/ＰＥＧアミンヒドロゲルの特性
Figure 2010511091
直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンヒドロゲル（比較例２）は、最も高い破断点伸びを有したが、水中で急速に膨潤し、溶解した。４アームＰＥＧ２０００ヒドロゲル（比較例４）は、最も低い水膨潤率を有したが、引張り強さおよび破断点伸びが最も低かった。
直鎖状ＰＥＧ１５００分岐末端アミンヒドロゲル（実施例３）は、同数のアミンおよびわずかに高い分子量を有する４アーム星型ＰＥＧ２０００をベースとするヒドロゲル（比較例４）と比較して、かなり強く、ほぼ２倍の破断点伸びを有した。
直鎖状ＰＥＧ１５００分岐末端アミンヒドロゲル（実施例３）は、同じ分子量のモノアミン末端直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンヒドロゲル（比較例２）よりもかなり強く、直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンの破断点伸びの約２／３も維持した。ＰＥＧ１５００分岐末端ジアミンヒドロゲルは、水中での膨潤および劣化においてもかなり優れていた。直鎖状ＰＥＧ１５００ジアミンヒドロゲルは、急速に膨潤し溶解するが、ＰＥＧ１５００分岐末端アミンヒドロゲルは、１週間にわたって適度に膨潤すると同時にその完全性を維持した。さらに、ＰＥＧ１５００分岐末端アミンヒドロゲルは、おそらくヒドロゲルにおける遊離アミン基（組織接着を仲介すると考えられる）の濃度が高いために、モノアミン末端ＰＥＧ１５００ジアミンと比較して優れた破裂圧力を示した。これらの結果から、分岐末端アミンによって付与される特性の有利なバランスが実証されている。
実施例５
８アームポリエチレングリコール４００００ヘキサデカアミンの合成
この実施例の目的は、８アームポリエチレングリコール４００００ヘキサデカアミンを製造することである。８アームＰＥＧ４０Ｋを塩化チオニルと反応させて８アームＰＥＧ４０Ｋクロライドを生成し、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて８アームＰＥＧ４０Ｋヘキサデカアミンを生成する、２段階手順を用いて、ヘキサデカアミンを製造した。
８アームＰＥＧ４０Ｋクロライドの製造：
Figure 2010511091
 トルエン２００ｍＬ中の８アームＰＥＧ４０Ｋ（Ｍn＝４０，０００；ＮＯＦ ＳｕｎＢｒｉｇｈｔ ＨＧＥＯ−４００００）１００ｇ（ＯＨ２０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、塩化チオニル６ｍＬ（１０ｇ；８０ｍｍｏｌ）を迅速に添加しながら窒素下にて攪拌した。混合物を窒素下にて６０℃で２０時間攪拌した。２０時間後、まだ温かい間に溶液を窒素で１時間通気し、塩化チオニルを除去し、次いでメタノール２ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を添加して、残りの塩化チオニルを除去した。攪拌しながら、得られた溶液をヘキサン３００ｍＬに添加し、最初にゼラチン状の沈殿物が形成され、トルエンが生成物から抽出されるのに従ってまもなく脆く、粉末状となった。白色懸濁液を１時間攪拌し、次いで真空濾過し、ヘキサン１００ｍＬで１回洗浄し、窒素ブランケット下で真空乾燥させて、８アームＰＥＧ４０Ｋクロライド９９．０ｇを得た。
８アームＰＥＧ４０Ｋヘキサデカアミンの製造：
Figure 2010511091
 トリス（２−アミノエチル）アミン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ Ｎｏ．Ｔ１２４３）３６ｍＬ（３５．３ｇ；２４０ｍｍｏｌ）を添加しながら、水６０ｍＬ中の８アーム星型ＰＥＧ４０Ｋクロライド３０．０ｇ（Ｃｌ６．０ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に攪拌した。１００℃の油浴において窒素下にて、得られた溶液を２５時間攪拌した。次いで、５０％水酸化ナトリウム０．５ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を冷却し、ジクロロメタン１５０ｍＬで抽出し、続いて１回１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。分離は多少遅かったが、結局一晩で完了した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発を用いて体積１２０ｍＬまで蒸発させ、攪拌しながらエーテル８５０ｍＬ中に沈殿させた。次いで、氷浴中でエーテルを攪拌し、得られた白色の沈殿物を窒素下で真空濾過し、ジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄し、窒素下で乾燥させて、８アーム星型ＰＥＧ４０Ｋヘキサデカアミン２７．７ｇ（収率９２％）を得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．５３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ａ）；２．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ｂ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ｃ）；２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ｄ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｅ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ｆ）；３．６４（ｓ，ｇ）；３．７６ＣＨ2Ｃｌ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ；ｈ；消失）．ピークのグループにおける積分値：２．５−２．８ｐｐｍ（ａ−ｅ；１４．３Ｈ；理論１４Ｈ）；３．５−３．８ｐｐｍ（ｆ−ｇ，ＰＥＧ主鎖，５００Ｈ）．ＮＭＲから、残っているトリス（２−アミノエチル）アミンはなかった。
この合成においてトリス（２−アミノエチル）アミンの代わりにトリス（３−アミノプロピル）アミン（ＢＡＳＦ社から入手可能）を使用することによって、手順に他の変更を加えることなく、末端鎖の分岐において各窒素原子間にＣＨ2基３個を有する８アーム星型ＰＥＧ４０Ｋヘキサデカアミンを製造することができる。これは一般に、以下の実施例にも当てはまる。
カルバメートが非常に形成し易いことから、これらの分岐末端アミンの水溶液または湿潤有機溶液を大気中の二酸化炭素から保護するのに注意を払わなければならない。これらのカルバメートは、マグネシウムなどの二価イオンと錯体化する。ＰＥＧカルバメートのジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させようとすると、透明な粘弾性ゴムが形成した。ＭｇＳＯ4の存在下でのＰＥＧ溶液の粘弾性は明らかに、カルバメート末端基を架橋するＭｇ+2によるものである。
実施例６
４アームポリエチレングリコール１００００オクタアミンの合成
この実施例の目的は、４アームポリエチレングリコール１００００オクタアミンを製造することである。４アームＰＥＧ１０Ｋを塩化チオニルと反応させて４アームＰＥＧ１０Ｋクロライドを生成し、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて４アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミンを生成する、２段階手順を用いて、オクタアミンを製造した。
４アームＰＥＧ１０Ｋクロライドの製造：
Figure 2010511091
 ４アームＰＥＧ１０Ｋ（Ｍn＝１０，０００；Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社）５ｇ（ＯＨ２．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（７０ｍｍｏｌ）５ｍＬ、トルエン５ｍＬの混合物を、６０℃油浴において１００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素下にて１６時間攪拌した。油浴から透明溶液を回転蒸発することによって、塩化チオニルを除去し、１回２０ｍＬのトルエン２回分を添加し、回転蒸発させることによって除去し、塩化チオニルの完全な除去を助けた。生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、シリンジ濾過して、濁りを取り除いた。溶液を体積５〜１０ｍＬに濃縮し、攪拌しながらジエチルエーテル３００ｍＬに添加した。次いで、エーテルを氷浴中で３０分間攪拌し、乾燥するまで沈殿物を窒素下にて真空濾過し、４アームＰＥＧ１０Ｋクロライド４．４ｇを得た。
４アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミンの製造：
Figure 2010511091
 水５ｍＬ中の４アーム星型ＰＥＧ１０Ｋクロライド１．０ｇ（Ｃｌ０．５７ｍｍｏｌ）の溶液をトリス（２−アミノエチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２２５６３０）５ｍＬ（５ｇ；３４ｍｍｏｌ）と共に１００℃の油浴において２時間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム０．１ｇを添加し、混合物を冷却し、穏やかに５分間攪拌しながら１回２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約５〜１０ｍＬに濃縮した。攪拌しながら、ジエチルエーテル２００ｍＬに濃縮物を添加し、そのエーテルを氷浴中で２０分間攪拌した。得られた白色沈殿物を窒素下にて真空濾過した。生成物をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、さらにエーテル２００ｍＬから再沈殿させ、続いて氷で冷却し、窒素下で真空濾過して、４アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミン０．６０ｇを得た。
実施例７
８アームポリエチレングリコール１００００ヘキサデカアミンの合成
この実施例の目的は、８アームポリエチレングリコール１００００ヘキサデカアミンを製造することである。トリエチルアミンの存在下にてジクロロメタン中で８アームＰＥＧ１０Ｋをメタンスルホニルクロライドと反応させて８アームＰＥＧ１０Ｋメシレートを生成し、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて８アームＰＥＧ１０Ｋヘキサデカアミンを生成する、２段階手順を用いて、ヘキサデカアミンを製造した。
８アームＰＥＧ１０Ｋメシレートの製造：
Figure 2010511091
 トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）４ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド２．６ｇ（１．８ｍＬ；２４ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン１４０ｍＬ中の８アームＰＥＧ１０Ｋ（Ｍn＝１０，０００；Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社）１０ｇ（ＯＨ８．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて攪拌した。混合物を室温で週末の間攪拌した。
次いで、溶液を１回２５ｍＬの１０％炭酸ナトリウム３回分と共に、それぞれ１５分間穏やかに攪拌した。しかしながら、分離は難しく、そのため混合物全体をドライアイスに入れ、水を凍結させて、ジクロロメタンをデカントで除去した。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥させて、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土（Ｗｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓ社，Ｌｏｍｐｏｃ，ＣＡ）を通して濾過し、約１５ｍＬに濃縮し、攪拌しながらジエチルエーテル６００ｍＬに添加した。そのエーテルを氷浴中で２０分間攪拌し、懸濁液を窒素下で真空濾過し、ジクロロメタンに溶解し、新たなエーテル６００ｍＬ中に再沈殿させた。懸濁液を冷却し、窒素下で真空濾過し、続いて空気を入れないように注意しながら、窒素下にて１回２０ｍＬのエーテルで３回洗浄し、８アームＰＥＧ１０Ｋメシレート７．９４ｇを得た。
８アームＰＥＧ１０Ｋヘキサデカアミンの製造：
Figure 2010511091
 水１０ｍＬ中の８アーム星型ＰＥＧ１０Ｋメシレート２．０ｇ（ＯＭｅｓ２．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、トリス（２−アミノエチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２２５６３０）１０ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で９６時間攪拌した。次いで、１０％炭酸ナトリウム１ｍＬを添加し、穏やかに５分間攪拌しながら、１回２５ｍＬのジクロロメタンで混合物を３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約１５ｍＬに濃縮した。攪拌しながら、室温でジエチルエーテル２５０ｍＬに濃縮物を添加した。次いで、そのエーテルを氷浴中で２０分間攪拌し、得られた白色沈殿物を窒素下にて真空濾過した。生成物を漏斗でジクロロメタン１０ｍＬに３回に分けて溶解し、真空を用いて５０ｍＬ丸底フラスコ中に溶液を通した。さらにエーテル２００ｍＬから溶液を再沈殿させ、続いて氷で冷却し、窒素下で真空濾過して、８アームＰＥＧ１０Ｋヘキサデカアミン１．５５ｇを得た。
実施例８
６アームポリエチレングリコール１００００ドデカアミンの合成
この実施例の目的は、６アームポリエチレングリコール１００００ドデカアミンを製造することである。トリエチルアミンの存在下にてジクロロメタン中で６アームＰＥＧ１０Ｋをメタンスルホニルクロライドと反応させて６アームＰＥＧ１０Ｋメシレートを生成し、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて６アームＰＥＧ１０Ｋドデカアミンを生成する、２段階手順を用いて、ドデカアミンを製造した。
６アームＰＥＧ１０Ｋメシレートの製造：
Figure 2010511091
 トリエチルアミン３ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド１．５ｍＬ（２．２ｇ；１９ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン１００ｍＬ中の６アームＰＥＧ１０Ｋ（Ｍn＝１０，０００；ＳｕｎＢｉｏ社）１０．０ｇ（ＯＨ６．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて攪拌した。混合物を室温で６日間栓をして静置した。次いで、１回５０ｍＬの１５重量％リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）で３回、続いて５０重量％炭酸カリウム５０ｍＬで溶液を抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土を通して濾過し、約２０ｍＬに濃縮し、攪拌しながらジエチルエーテル６００ｍＬに添加した。そのエーテルを氷浴中で２０分間攪拌し、懸濁液を窒素下で真空濾過し、ジクロロメタンに溶解し、新たなエーテル６００ｍＬ中に再沈殿させた。懸濁液を冷却し、窒素下で真空濾過し、続いて空気を入れないように注意しながら、窒素下にてエーテルで洗浄し（１回２０ｍＬで３回）、６アームＰＥＧ１０Ｋメシレート９．５５ｇを得た。
６アームＰＥＧ１０Ｋドデカアミンの製造：
Figure 2010511091
 水１０ｍＬ中の６アーム星型ＰＥＧ１０Ｋ（Ｍn＝１０２００；ＥＷ＝１７００）メシレート５．０ｇ（ＯＭｅｓ２．９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、トリス（２−アミノエチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２２５６３０）１０ｍＬ（９．８ｇ；６７ｍｍｏｌ）を添加しながら攪拌した。不透明な白色混合物を室温にて窒素下で５日間攪拌した。次いで、１０％炭酸ナトリウム５ｍＬを添加し、穏やかに５分間攪拌しながら、１回２５ｍＬのジクロロメタンで混合物を４回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、約１５ｍＬに濃縮した。攪拌しながら、室温でジエチルエーテル２５０ｍＬに濃縮物を添加した。次いで、そのエーテルを氷浴中で２０分間攪拌し、得られた白色沈殿物を窒素下にて真空濾過した。生成物を漏斗でジクロロメタン１０ｍＬに３回に分けて溶解し、真空を用いて５０ｍＬ丸底フラスコ中に溶液を通した。さらにエーテル２００ｍＬから溶液を再沈殿させ、続いて氷で冷却し、窒素下で真空濾過して、６アーム星型ＰＥＧ１０Ｋドデカアミン３．９ｇ（収率７８％）を得た。
実施例９
４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）１５０００オクタアミンの合成
この実施例の目的は、４アームエチレンジアミン（ＥＤＡ）ポリ（エチレンオキシド（ＥＯ）−プロピレンオキシド（ＰＯ））１５００オクタアミンを製造することである。トリエチルアミンの存在下にてジクロロメタン中で４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）１５Ｋをメタンスルホニルクロライドと反応させて４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋメシレートを生成し、続いてそれをトリス（２−アミノエチル）アミンと反応させて４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５００オクタアミンを生成する、２段階手順を用いて、オクタアミンを製造した。
４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋメシレートの製造：
Figure 2010511091
 トリエチルアミン６ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド４．４ｇ（３．０ｍＬ；３９ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン１４０ｍＬ中のエチレンジアミンエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー（Ｍn＝１４３００；エチレンオキシド７７モル％含有；すべての末端基がＥＯである；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．４３５５３８）２０．２ｇ（ＯＨ５．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて攪拌した。溶液を室温で３日間静置した。次いで、１回１００ｍＬの１５重量％リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）３回分、それぞれ１０分間、続いて５０重量％炭酸カリウム１００ｍＬと共に、溶液を穏やかに攪拌した。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土を通して濾過し、溶媒の除去が終わるまで、６０℃の水浴から回転蒸発させた。２０ゲージのシリンジ針を通して窒素を抜いて、高真空下にて６０℃の水浴中で濃縮物を一晩維持し、エチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋメシレート１９．８ｇを得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．１４ｐｐｍ（ｔ，５３Ｈ，ａ）；３．０８（ｓ，２．５Ｈ，ｂ）；３．４０（ｍ，１７Ｈ，ｃ）；３．５０（ｍ，３４Ｈ，ｄ）；３．６４（ｓ，２３０Ｈ，ｅ）；４．３８（ｄ／ｔ，１．６４Ｈ，ｆ）
４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋオクタアミンの製造：
Figure 2010511091
 均一溶液が得られるまで、エチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋメシレート３．０ｇ（メシレート０．８４ｍｍｏｌ）と水１０ｍＬの混合物を氷浴中で攪拌した。トリス（２−アミノエチル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２２５６３０）７．０ｍＬ（６．９ｇ；４７ｍｍｏｌ）を添加した。透明な黄褐色溶液を１００℃の油浴中で窒素下にて３時間攪拌し、次いで水５０ｍＬで希釈した。反応混合物のアリコートをＮＭＲを用いて分析し、それによって、メシレートピーク（３．０８ｐｐｍ）が消失したことが判明した。溶液の残りを栓をして一晩静置し；１０％炭酸ナトリウム５ｍＬを添加し、溶液を３５００ＭＷＣＯ透析膜チューブに入れ、脱イオン水２ガロン（８Ｌ）中で窒素下にて８時間攪拌した。次いで、膜内の溶液をプラスチック製バッグで一晩保管し、空気中の二酸化炭素から保護した。１回５０ｍＬのジクロロメタンで溶液を４回抽出し、水層を取り、回転蒸発させて、水性残留物２．１ｇを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：トリアミン４１重量％およびポリエーテル５９重量％に相当するトリアミン９８．６モル％およびポリエーテル１．４モル％。
ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土を通して濾過し、回転蒸発に続いて、シリンジ針を通して窒素を抜いて１時間高真空によって濃縮し、エチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋオクタアミン１．８ｇを得た。
Figure 2010511091
 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．１３ｐｐｍ（ｔ，５３Ｈ，ａ）；ピークのグループにおける積分値：２．５−２．８ｐｐｍ（ｂ−ｆ；１３．３Ｈ；理論１４Ｈ）；３．０８（ｓ，メシレート消失）；３．４０（ｍ，１８Ｈ，ｇ）；３．５０（ｍ，３５Ｈ，ｈ）；３．６４（ｓ，２２３Ｈ，ｉ）．末端は約９５％転化された。
水性残留物のＮＭＲによって、ジクロロメタン抽出は、あまり効率的ではないことが示された。ポリエーテル生成物の４０％がすべてのトリアミン出発原料と共に水相中に残った。しかしながら、ＮＭＲによって決定されるように、最終生成物はトリアミンを含有しなかった。
実施例１０〜１３
４アームおよび８アームＰＥＧ１０Ｋアミンと４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端アミンで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの組織接着
これらの実施例の目的は、ブタの腸における切開を閉鎖する、分岐末端ＰＥＧアミンベースのデキストランアルデヒドヒドロゲルの能力を、同数のアームまたは同数のアミンのいずれかを有する同様な分子量のモノアミン末端ＰＥＧをベースとする２種類のデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較することである。したがって、デキストランアルデヒドヒドロゲルを４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミンで製造し、使用される比較例のモノアミン末端ＰＥＧは、４アーム１０Ｋテトラアミンおよび８アーム１０Ｋオクタアミンであった。
４アームＰＥＧ１０Ｋテトラアミンの製造：
実施例２〜４の記載のように、４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミンの製造に用いられるのと同様な方法で、４アームＰＥＧ１０Ｋオクタオール（Ｍn＝１００００；Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ社）から、４アームＰＥＧ１０Ｋテトラアミンを合成した。ＰＥＧ１０Ｋアルコールを最初に塩化チオニルと反応させてテトラクロライドを生成し、次いでそれを６０℃でアンモニア水と反応させてテトラアミンを形成した。
８アーム１０Ｋオクタアミンの製造：
実施例２〜４の記載のように、４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミンの製造に用いられるのと同様な方法で、８アームＰＥＧ１０Ｋオクタオール（Ｍn＝１００００；ＮＯＦ社）から、８アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミンを合成した。ＰＥＧ１０Ｋアルコールを最初に塩化チオニルと反応させてオクタクロライドを生成し、次いでそれを６０℃でアンモニア水と反応させてオクタアミンを形成した。
ヒドロゲル組成物：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
２Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）１７重量％；
２Ｂ：４アームＰＥＧ１０Ｋテトラアミン（ＥＷ＝２５００）３０重量％；
２Ｃ：実施例６に記載のように製造された４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１２５０）３０重量％；
２Ｄ：８アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミン（ＥＷ＝１２５０）３０重量％；
２Ｅ：実施例６に記載のように製造された４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１２５０）２０重量％。
表２に示す溶液の組み合わせは、８または１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して、体積比１：１で合わせた。一般方法のセクションに記載の方法によって、内部水圧に対するブタの腸における切開を閉鎖する能力を試験した。試験データを表２に示す。破裂圧力は、「ｎ」回の測定の平均および標準偏差として示されている。
表２
デキストランアルデヒド-マルチアームＰＥＧ１０Ｋアミンヒドロゲルでのブタの腸の閉鎖の試験結果
Figure 2010511091
４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミン（溶液２Ｃ；実施例１１）３０重量％での硬化速度は非常に速く、その結果、パッチの塗布は不十分であった。ＰＥＧアミン２０重量％に希釈することによって（溶液２Ｅ；実施例１３）、塗布が改善され、その結果破裂圧力がかなり改善されるように、ゲル化速度が低減された。適切に塗布された分岐末端ＰＥＧアミンヒドロゲルの破裂圧力は、モノアミン末端ＰＥＧヒドロゲル、比較例１０および１２を著しく上回った。
実施例１４〜１９
分岐末端アミンＰＥＧヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
これらの実施例の目的は、分岐末端ＰＥＧアミンベースのデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質を、同数のアームまたは同数のアミンのいずれかを有する同様な分子量のモノアミン末端ＰＥＧをベースとするデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較することである。したがって、デキストランアルデヒドヒドロゲルを４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミンで製造し、使用される比較例のモノアミン末端ＰＥＧは、４アーム１０Ｋテトラアミンおよび８アーム１０Ｋオクタアミンであった。
ヒドロゲル組成物：
実施例１０〜１３に記載のように、様々なＰＥＧアミンを製造した。以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
３Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）１７重量％；
３Ｂ：４アームＰＥＧ１０Ｋテトラアミン（ＥＷ＝２５００）２０重量％；
３Ｃ：４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１２５０）２０重量％；
３Ｄ：８アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミン（ＥＷ＝１２５０）２０重量％；
３Ｅ：４アームＰＥＧ１０Ｋテトラアミン（ＥＷ＝２５００）３０重量％；
３Ｆ：４アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１２５０）３０重量％；
３Ｇ：８アームＰＥＧ１０Ｋオクタアミン（ＥＷ＝１２５０）３０重量％。
表３に示す溶液の組み合わせは、１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して体積比１：１で合わせた。一般方法のセクションに記載の方法によって、引張り試験に使用するヒドロゲルストリップを成形し、試験した。水中で膨潤するヒドロゲルの性質を一般方法のセクションに記載のようにストリップで試験した。小さなバイアル中で各反応物溶液０．１ｍＬを合わせ、ゲル化時間であるとみなされる、混合物がその形を保持するのに十分に粘性となるまで速やかに攪拌することによって、ゲル化時間を決定した。試験データを表３に示す。
表３
分岐末端アミンＰＥＧヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
Figure 2010511091
一般に、高い固形分（％）（つまり、２０重量％に対して３０重量％）のＰＥＧアミン溶液で調製したヒドロゲルは、ゲル化時間が短く、引張り強さが高く、破断点伸びが高く、水膨潤率が高かった。４アームモノアミン末端ＰＥＧで調製したヒドロゲル（比較例１４および１７）と比較した場合には、４アーム分岐末端ＰＥＧアミンヒドロゲル（実施例１５および１８）は、引張り強さが高く、加水分解に対する耐性がかなり高かった。８アームモノアミン末端ＰＥＧで調製されたヒドロゲル（比較例１６および１９）と比較した場合には、４アーム分岐末端ＰＥＧアミンヒドロゲル（実施例１５および１８）は、引張り強さが高く、破断点伸びがかなり高かった。これらの実施例から、分岐末端アミンにより付与された特性の有利なバランスが実証されている。
実施例２０〜２４
分岐末端アミンＰＥＧヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
これらの実施例の目的は、分岐末端ＰＥＧアミンベースのデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質を、同数のアームを有する同様な分子量のモノアミン末端ＰＥＧをベースとするデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較することである。したがって、２つの異なる酸化レベルを有するデキストランアルデヒドから、６アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端ドデカアミンおよび比較例のモノアミン末端６アームＰＥＧ１０Ｋヘキサアミンでヒドロゲルを製造した。
６アームＰＥＧ１０Ｋヘキサアミンの製造：
実施例２〜４に記載のように、４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミンの製造に使用されるのと同様な方法で、６アームＰＥＧ１０Ｋヘキサオール（Ｍn＝１００００；ＮＯＦ社）から、６アームＰＥＧ１０Ｋヘキサアミンを合成した。ＰＥＧアルコールを最初に塩化チオニルと反応させてヘキサクロライドを生成し、次いでそれを６０℃でアンモニア水と反応させて、ヘキサアミンを形成した。
ヒドロゲル組成物：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
４Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）１７重量％；
４Ｂ：デキストランアルデヒド（酸化転化率１５％；Ｍw＝４０Ｋ；ＥＷ＝５２５）２０重量％；
４Ｃ：６アームＰＥＧ１０Ｋヘキサアミン（ＥＷ＝１６７０）２０重量％；
４Ｄ：実施例８に記載のように製造された６アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端ドデカアミン（ＥＷ＝８８０）２０重量％；
４Ｅ：実施例８に記載のように製造された６アームＰＥＧ１０Ｋ分岐末端ドデカアミン（ＥＷ＝８８０）３０重量％。
１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して、表４に示す溶液の組み合わせを体積比１：１で合わせた。一般方法のセクションに記載の方法によって、引張り試験に使用するヒドロゲルストリップを成形し、試験した。水中で膨潤するヒドロゲルの性質を一般方法のセクションに記載のようにストリップで試験した。小さなバイアル中で各反応物溶液０．１ｍＬを合わせ、ゲル化時間であるとみなされる、混合物がその形を保持するのに十分に粘性となるまで速やかに攪拌することによって、ゲル化時間を決定した。試験データを表４に示す。
表 ４
分岐末端アミンＰＥＧヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
Figure 2010511091
６アームモノアミン末端ＰＥＧ１０Ｋ（比較例２０）で製造されたデキストランアルデヒド（溶液４Ａ）ヒドロゲルと比較した場合、６アーム分岐末端ＰＥＧ１０Ｋアミンヒドロゲル（実施例２１）は、引張り強さが高く、膨潤に対する耐性がかなり高かった。ゲル化時間も、分岐末端ＰＥＧアミンについてはかなり速かった。より低い酸化レベルのデキストランアルデヒド（溶液４Ｂ）の場合、６アームモノアミン末端ＰＥＧ１０Ｋ（比較例２２）、６アーム分岐末端ＰＥＧ１０Ｋアミンヒドロゲル（実施例２３）で製造されたヒドロゲルは、引張り強さが高く、膨潤および加水分解に対する耐性がかなり高かった。ゲル化時間もかなり早かった。さらに、モノアミン末端ＰＥＧと比較して、分岐末端ＰＥＧアミンでは、破断点伸びが、ほんのわずかに減少した。これらの実施例から、分岐末端アミンによって付与された特性の有利なバランスが実証されている。
実施例２５〜２９
分岐末端アミンＰＥＧヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
これらの実施例の目的は、分岐末端ＰＥＧアミンベースのデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質を、同数のアームを有する同様な分子量のモノアミン末端ＰＥＧをベースとするデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較することである。したがって、８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミンおよび比較例のモノアミン末端８アームＰＥＧ４０Ｋオクタアミンでデキストランアルデヒドヒドロゲルを製造した。
８アームＰＥＧ４０Ｋオクタアミンの製造：
実施例２〜４に記載のように４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミンの製造に使用されるのと同様な方法で、８アームＰＥＧ４０Ｋオクタオール（Ｍn＝４００００；ＮＯＦ社）から、８アームＰＥＧ４０Ｋオクタアミンを合成した。ＰＥＧアルコールを最初に塩化チオニルと反応させてオクタクロライドを生成し、次いでそれを６０℃でアンモニア水と反応させて、オクタアミンを形成した。
ヒドロゲル組成物：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
５Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）１７重量％；
５Ｂ：８アームＰＥＧ４０Ｋオクタアミン（ＥＷ＝５０００）３０重量％；
５Ｃ：実施例５に記載のように製造された８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミン（ＥＷ＝２５００）２０重量％；
５Ｄ：実施例５に記載のように製造された８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミン（ＥＷ＝２５００）２５重量％；
５Ｅ：実施例５に記載のように製造された８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミン（ＥＷ＝２５００）３０重量％
５Ｆ：実施例５に記載のように製造された８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミン（ＥＷ＝２５００）３５重量％。
１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して、表５に示す溶液の組み合わせを体積比１：１で合わせた。一般方法のセクションに記載のように、引張り試験に使用するヒドロゲルストリップを成形し、試験した。水中で膨潤するヒドロゲルの性質を一般方法のセクションに記載のようにストリップで試験した。小さなバイアル中で各反応物溶液０．１ｍＬを合わせ、ゲル化時間であるとみなされる、混合物がその形を保持するのに十分に粘性となるまで速やかに攪拌することによって、ゲル化時間を決定した。試験データを表５に示す。
表５
分岐末端アミンPEGヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
Figure 2010511091
８アームモノアミン末端ＰＥＧ４０Ｋ（比較例２５）で製造されたデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較した場合、同じＰＥＧ溶液濃度（３０重量％：実施例２８）で製造された８アーム分岐末端ＰＥＧ４０Ｋアミンヒドロゲルは、膨潤に対する耐性がかなり高く、ゲル化時間もかなり速かった。分岐末端ＰＥＧ４０Ｋアミン濃度を高くすると、引張り強さおよび破断点伸びが高くなり、膨潤率も多少高くなった。これらの実施例から、分岐末端アミンによって付与された特性の有利なバランスが実証されている。
実施例３０〜３３
類似の４アームＥＯ−ＰＯ分岐末端アミンヒドロゲルと比較されるモノアミン末端４アームエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマーで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
これらの実施例の目的は、４アームエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー分岐末端アミンベースのデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質を、同数のアームを有する同様な分子量のモノアミン末端４アームエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマーをベースとするデキストランアルデヒドヒドロゲルと比較することである。したがって、４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋ分岐末端オクタアミンおよび比較例のモノアミン末端４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋテトラアミンでデキストランアルデヒドヒドロゲルを製造した。
４アームエチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋテトラアミンの製造：
最初に、実施例９に記載のようにメタンスルホニルクロライドと反応させることによって、エチレンジアミンエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー（Ｍn＝１４３００；エチレンオキシド７７モル％含有；すべての末端基がＥＯである；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．４３５５３８）をメシレートに転化した。次いで、実施例２〜４に記載のように４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミンの製造に使用されるのと同様な方法で、メシレート誘導体を濃アンモニア水と反応させた。
ヒドロゲル組成物：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
６Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）１７重量％；
６Ｂ：４アームＥＯ−ＰＯ１５Ｋテトラアミン（ＥＷ＝３６００）２０重量％；
６Ｃ：実施例９に記載のように製造された４アームＥＯ−ＰＯ１５Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１８００）２０重量％；
６Ｄ：４アームＥＯ−ＰＯ１５Ｋテトラアミン（ＥＷ＝３６００）３０重量％；
６Ｅ：実施例９に記載のように製造された４アームＥＯ−ＰＯ１５Ｋ分岐末端オクタアミン（ＥＷ＝１８００）３０重量％。
混合シリンジに充填する直前に、４アームＥＯ−ＰＯ１５Ｋ分岐末端オクタアミンの３０重量％溶液を氷水で冷却して、その粘度を下げなければならなかった。特定の組成のＥＯ−ＰＯコポリマーは、室温付近またはさらには室温未満の下限臨界溶液温度を有し、それを超える温度で会合かつ沈殿する。
１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して、表６に示す溶液の組み合わせを体積比１：１で合わせた。一般方法のセクションに記載のように、引張り試験に使用するヒドロゲルストリップを成形し、試験した。水中で膨潤するヒドロゲルの性質を一般方法のセクションに記載のようにストリップで試験した。小さなバイアル中で各反応物溶液０．１ｍＬを合わせ、ゲル化時間であるとみなされる、混合物がその形を保持するのに十分に粘性となるまで速やかに攪拌することによって、ゲル化時間を決定した。試験データを表６に示す。
表６
分岐末端アミンPEGヒドロゲルと比較されるモノアミン末端ＰＥＧで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの機械的性質
Figure 2010511091
４アームモノアミン末端エチレンジアミンＥＯ／ＰＯ１５Ｋで製造されたデキストランアルデヒドヒドロゲル（比較例３０および３２）と比較した場合、４アーム分岐末端ＥＯ−ＰＯ１５Ｋアミンヒドロゲル（実施例３１および３３）は引張り強さが高く、膨潤に対する耐性が高く、ゲル化時間も速かった。ポリエーテルアミン濃度を高くすると、引張り強さおよび破断点伸びが高くなった。これらの実施例から、分岐末端アミンによって付与された特性の有利なバランスが実証されている。
実施例３４〜３７
４アームＰＥＧ２Ｋアミンと８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端アミンの組み合わせで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルの組織接着
これらの実施例の目的は、デキストランアルデヒドと共に分岐末端マルチアームＰＥＧアミンおよびモノアミン末端マルチアームＰＥＧの混合物で構成されるヒドロゲルの、ブタの腸における切開を閉鎖する能力を実証することである。
ヒドロゲル組成物：
以下の反応物溶液を使用して、ヒドロゲルを製造した：
７Ａ：デキストランアルデヒド（酸化転化率５０％；Ｍw＝１０Ｋ；ＥＷ＝１４０）２５重量％；
７Ｂ：デキストランアルデヒド（酸化転化率２０％；Ｍw＝６０Ｋ；ＥＷ＝３９０）２５重量％；
７Ｃ：実施例５に記載のように製造された８アームＰＥＧ４０Ｋ分岐末端ヘキサデカアミン（ＥＷ＝２５００）６０重量％；
７Ｄ：実施例２〜４に記載のように製造された４アームＰＥＧ２Ｋテトラアミン（ＥＷ＝５００）６０重量％。
２種類のデキストランアルデヒドおよび２種類のＰＥＧアミンを含有する組成物については、２種類のデキストランアルデヒド溶液を互いに合わせ、２種類のＰＥＧ溶液を互いに合わせる。８または１２段階の静的混合先端を備えたＭｉｘＰａｃ二重バレルシリンジを使用して体積比１：１で、表７に示されるこれらの合わせた溶液をさらに合わせ、反応させた。一般方法のセクションに記載の方法によって、内部水圧に対するブタの腸における切開を閉鎖する能力を試験した。試験データを表７に示す。破裂圧力は、一般に３回の測定の平均および標準偏差として示されている。
表７
デキストランアルデヒド混合PEGアミンヒドロゲルでのブタの腸の閉鎖の試験結果
Figure 2010511091
これらの結果から、分岐末端マルチアームＰＥＧアミンとモノアミン末端マルチアームＰＥＧの両方を含有する混合システムで架橋されたデキストランアルデヒドヒドロゲルは、分岐末端種が少ない方の成分である場合でさえ、腸管の切開においてかなり高い閉鎖圧力が可能であることが示されている（例えば、実施例３７と比較される実施例３６）。

Claims (25)

  1. 次式：
    （ａ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
    （ｂ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
    （式中、Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘが、ＮＨ−ＣＨ3-zおよびＮＨ−Ｒ2−Ｎでないことを条件として、
    （ｉ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （ｉｉ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
    （ｉｉｉ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
    （ｉｖ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
    （ｖ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
    （ｖｉ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （ｖｉｉ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
    （ｖｉｉ）ｍは２〜１６である）
    の少なくとも１種類の化合物。
  2. 前記少なくとも１種類の化合物が：
    （ｉ）式（ａ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    （ｉｉ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｉｉｉ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｉｖ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｖ）式（ｂ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン
    （ｖｉ）式（ａ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    （ｖｉｉ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｖｉｉｉ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｉｘ）式（ｂ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｘ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ａ）次式：
    （ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
    （ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
    （式中、（１）Ｙが、アセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
    （２）官能基ＹがＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （３）官能基ＹがＳＨであり、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、キットがさらに、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤を含み；
    （４）官能基ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意にキットが、（ｃ）水溶性カルボジイミドをさらに含んでもよい；ことを条件として、
    （Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
    （Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
    （Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
    （Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
    （Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
    （Ｈ）ｍは２〜１６である）の少なくとも１種類の化合物と、
    ｂ）少なくとも１種類の水分散性ポリマーと、
    を含むキット。
  4. 求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化された多糖、アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）、ビニルアルコール単位およびコモノマー単位を含有するポリ（ビニルアルコール）コポリマー、およびアセトアセテート基、アルデヒド基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）からなる群から選択され、前記ポリ（ビニルアルコール）コポリマーが、アセトアセテート基で誘導体化されている、請求項３に記載のキット。
  5. 式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が：
    ａ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    ｂ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｃ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｄ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｅ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    （ｆ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    （ｇ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｈ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｉ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｊ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択される、請求項３に記載のキット。
  6. ａ）式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が：
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択され、
    ｂ）求電子基を３個以上有する前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化デキストランである、請求項３に記載のキット。
  7. 求核基を３個以上有する前記水分散性ポリマーが、アミン基、チオール基、またはカルボキシヒドラジド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）である、請求項３に記載のキット。
  8. 前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、異なる重量平均分子量、異なる酸化度、または異なる重量平均分子量と異なる酸化度を有する、２種類の異なる酸化デキストランの混合物である、請求項３に記載のキット。
  9. 式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、第１水溶液または分散液の形をとり、かつ前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、第２水溶液または分散液の形をとる、請求項３に記載のキット。
  10. 前記第１水溶液または分散液が、式（ｉ）または（ｉｉ）（式中、ＹはＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である）の少なくとも１種類の化合物を含み、かつ１つまたは複数の第１級アミン基を有する少なくとも１種類の多官能性アミンをさらに含み、前記多官能性アミンが、溶液または分散液中、式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物の量に対して約５〜約１０００重量％の濃度で存在する、請求項９に記載のキット。
  11. 前記第２水溶液または分散液が、求核基を３個以上有する少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含み、かつ１つまたは複数の第１級アミン基を有する少なくとも１種類の多官能性アミンをさらに含み、前記多官能性アミンが、溶液または分散液において前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーの量に対して約５〜約１０００重量％の濃度で存在する、請求項９に記載のキット。
  12. １つまたは複数の第１級アミン基を有する多官能性アミンを含有する第３溶液または分散液をさらに含み、前記溶液または分散液が、溶液または分散液の全重量に対して多官能性アミンを約５〜約１００重量％含有する、請求項９に記載のキット。
  13. 第２水溶液または分散液中の前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、式（ｉ）または（ｉｉ）の化合物であり、前記化合物上の官能基が、第１水溶液または分散液中の式（ｉ）または（ｉｉ）の化合物上の官能基と同一または異なるが、その官能基と反応することができる、請求項９に記載のキット。
  14. ａ）次式：
    （ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
    （ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
    （（１）式中、ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
    （２）官能基ＹがＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （３）官能基ＹがＳＨであり、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、反応が、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤の存在下で行われ、
    （４）官能基ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意に前記官能基が、水溶性カルボジイミドと反応することによって活性化されて活性化官能基が形成され、かつ少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、前記活性化官能基と反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであることを条件として、
    （Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントは、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
    （Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は、炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
    （Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1はＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
    （Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
    （Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
    （Ｈ）ｍは２〜１６である）
    の少なくとも１種類の化合物を、
    ｂ）少なくとも１種類の水分散性ポリマーと、任意成分である水の存在下にて反応させることを含むプロセスによって製造される組成物。
  15. 求電子基を３個以上有する前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化された多糖、アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）、ビニルアルコール単位およびコモノマー単位を含有するポリ（ビニルアルコール）コポリマー、およびアセトアセテート基、アルデヒド基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）からなる群から選択され、前記ポリ（ビニルアルコール）コポリマーが、アセトアセテート基で誘導体化されている、請求項１４に記載の組成物。
  16. 式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が：
    ａ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    ｂ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｃ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｄ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｅ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    （ｆ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    （ｇ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    （ｈ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    （ｉ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    （ｊ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  17. ａ）式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が：
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択され、
    ｂ）求電子基を３個以上有する前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化デキストランである、請求項１４に記載の組成物。
  18. 求核基を３個以上有する前記水分散性ポリマーが、アミン基、チオール基、またはカルボキシヒドラジド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）である、請求項１４に記載の組成物。
  19. 前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、異なる重量平均分子量、異なる酸化度、または異なる重量平均分子量と異なる酸化度を有する、２種類の異なる酸化デキストランの混合物である、請求項１４に記載の組成物。
  20. 生体組織の解剖学的部位にコーティングを塗布する方法であって：
    ａ）次式：
    （ｉ）（ＹＲ）zＸ（ＰＳ）Ｘ（ＲＹ）z；または
    （ｉｉ）Ｑ［（ＰＡ）Ｘ（ＲＹ）z］m；
    （式中、（１）ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、Ｘは、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎではなく；
    （２）官能基ＹがＮＨ2、ＳＨ、またはＣＯＮＨＮＨ2である場合には、第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求電子基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （３）官能基ＹがＳＨであり、かつ第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、３個以上のチオール基を有する水分散性ポリマーである場合には、第１または第２水溶液または分散液のうちの少なくとも１つが、ＳＨ基をジスルフィド基に酸化することができる酸化剤をさらに含み；
    （４）官能基ＹがアセトアセテートまたはＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）である場合には、第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、Ｙと反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであり；
    （５）官能基ＹがＣＯＲ1（Ｒ1はＯＨである）である場合には、任意に前記官能基が、水溶性カルボジイミドと反応することによって活性化されて活性化官能基が形成され、かつ、第２水溶液または分散液中の少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、前記活性化官能基と反応することができる求核基を３個以上有する水分散性ポリマーであることを条件として、
    （Ａ）ＰＳは、セグメントの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーセグメントであり、前記セグメントが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｂ）Ｘは、ＣＨ3-z、Ｎ、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−Ｎ、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、ＮＨ−ＣＨ3-z、およびＮＨ−Ｒ2−Ｎ（Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基である）からなる群から選択され；
    （Ｃ）Ｒは、直接結合、炭素原子１〜５個を有するアルキレン基、合計６個までの主鎖原子を有するアルキレンエーテル基、式Ｒ4Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ2（式中、Ｒ4は炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分岐状アルキレン基であり、かつＲ4はＸに隣接する基である）のアルキレンオキシウレタン基、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基からなる群から選択され；
    （Ｄ）Ｙは、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＮＨ2、アセトアセテート、および−ＣＯＲ1（式中、Ｒ1はＯＨまたは−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルである）からなる群から選択される官能基であり；
    （Ｅ）Ｑは、Ｎ、そのＯＨ基のうちの３個以上から水素が除去されたポリオール、およびＮ−Ｒ3−Ｎ（式中、Ｒ3は、炭素原子２〜１２個を有するアルキレン基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基である）からなる群から選択されるコア原子または分子であり；
    （Ｆ）ＰＡは、アームの両端でメチレン基を末端とする直鎖状ポリマーアームであり、前記アームが、ポリエチレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックまたはランダムコポリマー、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのトリブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーから誘導され；
    （Ｇ）Ｘ＝ＣＨ3-z、Ｓ−Ｒ2−ＣＨ3-z、Ｎ（アセトアセトアミド）−ＣＨ3-zまたはＮＨ−ＣＨ3-zである場合には、ｚは２または３であり、Ｘ＝Ｎ、ＮＨ−Ｒ2−Ｎ、またはＳ−Ｒ2−Ｎである場合には、ｚは２であり；
    （Ｈ）ｍは２〜１６であり；
    （Ｉ）前記第１水溶液または分散液が、溶液または分散液の全重量に対して前記化合物を約５〜約７０重量％含有する）
    の少なくとも１種類の化合物を含む第１水溶液または分散液、
    続いて、
    ｂ）少なくとも１種類の水分散性ポリマーを含む第２水溶液または分散液であって、前記溶液または分散液の全重量に対して前記水分散性ポリマーを約５〜約７０重量％含有する前記溶液または分散液
    を前記部位に塗布すること、または
    第２水溶液または分散液に続いて第１水溶液または分散液を塗布し、前記部位上で前記第１および第２水溶液または分散液を混合すること、
    または
    前記第１および第２水溶液または分散液を予め混合し、得られた混合物が完全に硬化する前に、得られた混合物を前記部位に塗布すること、
    を含む方法。
  21. 求電子基を３個以上有する前記水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化された多糖、アセトアセテート基で誘導体化されたポリ（ビニルアルコール）、ビニルアルコール単位およびコモノマー単位を含有するポリ（ビニルアルコール）コポリマー、およびアセトアセテート基、アルデヒド基またはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）からなる群から選択され、前記ポリ（ビニルアルコール）コポリマーが、アセトアセテート基で誘導体化されている、請求項２０に記載の方法。
  22. 式（ｉ）または（ｉｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が：
    ａ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    ｂ）式（ｉｉ）（式中、ＱはそのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    ｃ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    ｄ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    ｅ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    ｆ）式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    ｇ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    ｈ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    ｉ）式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    ｊ）式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. ａ）前記第１水溶液または分散液中の前記少なくとも１種類の化合物が：
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉ）（式中、ＰＳはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２である）による直鎖状ポリ（エチレングリコール）テトラアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの８個から水素が除去されたヘキサグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝８である）による８アームポリ（エチレングリコール）ヘキサデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの４個から水素が除去されたペンタエリトリトールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームポリ（エチレングリコール）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、Ｑは、そのＯＨ基のうちの６個から水素が除去されたテトラグリセロールであり、ＰＡはポリエチレンオキシドから誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝６である）による６アームポリ（エチレングリコール）ドデカアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    式（ｉｉ）（式中、ＱはＮＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＰＡはポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）から誘導され、ＸはＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎであり、ＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｙ＝ＮＨ2であり、ｚ＝２であり、ｍ＝４である）による４アームエチレンジアミンポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）オクタアミン；
    からなる群から選択され、
    ｂ）求電子基を３個以上有する前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、アルデヒド基を含有する酸化デキストランである、請求項２０に記載の方法。
  24. 求核基を３個以上有する前記水分散性ポリマーが、アミン基、チオール基、またはカルボキシヒドラジド基で誘導体化された直鎖状または分岐状ポリ（エーテル）である、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記第２水溶液または分散液中の前記少なくとも１種類の水分散性ポリマーが、異なる重量平均分子量、異なる酸化度、または異なる重量平均分子量と異なる酸化度を有する、２種類の異なる酸化デキストランの混合物である、請求項２０に記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542843A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 弾性が改良された組織接着剤
WO2014080981A1 (ja) * 2012-11-22 2014-05-30 国立大学法人 東京大学 新規ポリロタキサン及びその製造方法
JP2017527669A (ja) * 2014-09-09 2017-09-21 ユニバーシティ・オブ・ワシントン 官能性双性イオン性ポリマーおよび混合電荷ポリマー、関連するヒドロゲルならびにこれらの使用方法
JP2018519399A (ja) * 2015-07-09 2018-07-19 ソルベイ スペシャルティ ポリマーズ イタリー エス．ピー．エー． （ペル）フルオロポリエーテルアミンの合成のための方法

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042161A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
CN101500623B (zh) 2006-06-15 2016-08-24 微温森公司 一种由可膨胀聚合物构成的栓塞器械
CN101541857B (zh) 2006-11-27 2012-12-12 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 多官能聚环氧烷、水凝胶和组织粘合剂
WO2009064963A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
CA2709379C (en) 2007-12-21 2016-08-16 Microvention, Inc. Hydrogel filaments for biomedical uses
US20100015231A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Low swell, long-lived hydrogel sealant
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
CN101724144A (zh) 2008-11-03 2010-06-09 北京键凯科技有限公司 新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用
WO2010059279A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
US20100160960A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrogel tissue adhesive having increased degradation time
JP2012522074A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ポリグリセロールアルデヒド
CN102365101A (zh) 2009-03-27 2012-02-29 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 包含聚甘油醛的组织粘合剂和密封剂
WO2010118285A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of dissolving an oxidized polysaccharide in an aqueous solution
US8951989B2 (en) 2009-04-09 2015-02-10 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time
WO2011002956A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8796242B2 (en) 2009-07-02 2014-08-05 Actamax Surgical Materials, Llc Hydrogel tissue adhesive for medical use
US8580950B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
ES2574238T3 (es) 2009-07-02 2016-06-16 Actamax Surgical Materials Llc Adhesivo tisular de hidrogel para uso médico
CA2769162C (en) 2009-07-31 2017-12-05 Ascendis Pharma As Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels
SG178195A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Long acting insulin composition
CA2777171C (en) 2009-10-26 2017-09-19 Microvention, Inc. Embolization device constructed from expansile polymer
EP2525829A1 (en) * 2010-01-22 2012-11-28 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011130262A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Actamax Surgical Materials, Llc Ophthalmic sealant composition and method of use
US8409703B2 (en) 2010-07-23 2013-04-02 E I Du Pont De Nemours And Company Temperature switchable adhesive assemblies with temperature non-switchable tack
US8676319B2 (en) 2010-10-29 2014-03-18 Medtronic, Inc. Implantable medical device with compressible fixation member
WO2012145431A2 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Microvention, Inc. Embolic devices
US9011884B2 (en) 2012-04-18 2015-04-21 Microvention, Inc. Embolic devices
CN104363922B (zh) 2012-06-14 2017-06-30 微仙美国有限公司 聚合物治疗组合物
BR112015008245B1 (pt) 2012-10-15 2022-09-27 Microvention, Inc Composições poliméricas de tratamento
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
EP3027659B1 (en) 2013-07-29 2020-12-09 Actamax Surgical Materials LLC Low swell tissue adhesive and sealant formulations
WO2015153996A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Micro Vention, Inc. Embolic devices
US10226533B2 (en) 2014-04-29 2019-03-12 Microvention, Inc. Polymer filaments including pharmaceutical agents and delivering same
US10092663B2 (en) 2014-04-29 2018-10-09 Terumo Corporation Polymers
US9873769B2 (en) 2014-07-10 2018-01-23 Cambridge Polymer Group, Inc. Thiolated PEG-PVA hydrogels
WO2016025064A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Abbott Diabetes Care Inc. Temperature insensitive in vivo analyte devices, methods and systems
CN104877127B (zh) 2015-06-23 2017-11-10 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
WO2016050210A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法
WO2016201250A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Microvention, Inc. Expansile device for implantation
CA2998170C (en) 2015-09-15 2023-10-03 Savage Medical, Inc. Devices and methods for anchoring a sheath in a tissue cavity
CN107011609A (zh) * 2016-01-27 2017-08-04 中国科学院化学研究所 一种具有自恢复能力的高强化学-物理双网络水凝胶及其制备方法与应用
JP7038697B2 (ja) 2016-07-13 2022-03-18 マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー 網膜剥離および他の眼性障害を治療するための方法およびポリマー組成物
US10368874B2 (en) 2016-08-26 2019-08-06 Microvention, Inc. Embolic compositions
CN106750249B (zh) * 2016-12-26 2019-09-13 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶前体及其制备方法和医用水凝胶以及应用
CN108525016B (zh) * 2017-03-01 2020-09-22 中国科学院化学研究所 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用
CN107384306A (zh) * 2017-08-22 2017-11-24 杭州易敏生物医药科技有限公司 生物粘合剂及其制备方法和应用
NL2019650B1 (en) * 2017-09-29 2019-04-08 Polyganics Ip B V Improved tissue-adhesive polymers
US10576182B2 (en) 2017-10-09 2020-03-03 Microvention, Inc. Radioactive liquid embolic
WO2019146788A1 (ja) * 2018-01-29 2019-08-01 Ｐｈｃホールディングス株式会社 バイオセンサプローブ用保護膜材料
GB201900258D0 (en) * 2019-01-08 2019-02-27 Medincell Pharmaceutical composition
EP3714913A1 (en) * 2019-03-29 2020-09-30 Picosun Oy Color coding
CN111388741B (zh) * 2020-04-01 2021-09-07 东华大学 预载多肽的可注射自修复抗菌水凝胶敷料及其制备方法
CN111450307B (zh) * 2020-04-08 2021-06-04 江南大学 一种双组份医用粘合剂的制备方法
CN111870733B (zh) * 2020-08-14 2022-04-08 杭州仪文生物医药有限公司 一种应用于肛肠外科手术创面的抗菌封闭复合材料及其制备方法
CN113181418B (zh) * 2021-04-09 2022-05-03 青岛大学附属医院 一种医用粘合剂及其制备方法
WO2023097213A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Pykus Therapeutics, Inc. Hydrogel formulations and methods and devices for focal administration of the same
WO2023212312A2 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Biodevek, Inc. Biocompatible adhesive materials and methods of use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5425998A (en) * 1977-07-28 1979-02-27 Basf Ag Water soluble and crosslinked nitrogenncontaining condensation product
JPH08502300A (ja) * 1992-10-14 1996-03-12 スターリング ウィンスロップ アイエヌシー． 治療および診断像形成組成物および方法
JPH08502528A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 スターリング ウィンスロップ アイエヌシー． キレート化ポリマー
JP2004244639A (ja) * 1995-12-18 2004-09-02 Collagen Corp 架橋ポリマー組成物およびその使用方法
WO2006042161A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
JP2009542843A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 弾性が改良された組織接着剤

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57102932A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Japan Synthetic Rubber Co Ltd Water-containing molding
DE3280021D1 (en) 1981-06-12 1989-12-21 Nat Res Dev Hydrogels
US4703116A (en) 1984-08-17 1987-10-27 National Starch And Chemical Corporation Polysaccharide derivatives containing aldehyde groups, their preparation from the corresponding acetals and use as paper additives
US4741804A (en) 1984-08-17 1988-05-03 National Starch And Chemical Corporation Polysaccharide derivatives containing aldehyde groups, their preparation from the corresponding acetals and use as paper additives
US4731162A (en) 1984-08-17 1988-03-15 National Starch And Chemical Corporation Polysaccharide derivatives containing aldehyde groups for use as paper additives
US4766245A (en) 1985-03-01 1988-08-23 Texaco Inc. Process for the preparation of polyoxyalkylene polyamines
JPS61253065A (ja) 1985-05-02 1986-11-10 片倉チツカリン株式会社 キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法
WO1987000836A1 (en) 1985-08-06 1987-02-12 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
JPS6311167A (ja) 1986-01-31 1988-01-18 宇部興産株式会社 血漿中の免疫グロブリン除去用吸着剤
US4749800A (en) 1987-03-09 1988-06-07 National Starch And Chemical Corporation Polysaccharide esters containing acetal and aldehyde groups
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5283339A (en) * 1988-11-23 1994-02-01 California Institute Of Technology Immobilized metal aqueous two-phase extraction and precipitation
US5092883A (en) 1988-12-28 1992-03-03 Eppley Barry L Method for promoting soft connective tissue growth and repair in mammals
EP0839529A3 (en) 1989-03-13 2000-03-22 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing aliphatic monocarboxylic acid esters or amides for the treatment of skin diseases
US5451398A (en) 1990-01-05 1995-09-19 Allergan, Inc. Ophthalmic and disinfecting compositions and methods for preserving and using same
US5275838A (en) 1990-02-28 1994-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Immobilized polyethylene oxide star molecules for bioapplications
KR100200238B1 (ko) 1990-04-02 1999-06-15 제이코버스 코넬리스 레이서 입자간 가교결합 응집체를 함유하는 미립상 흡수성 중합체 조성물
EP0719838B1 (de) 1990-07-02 1998-09-16 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Azofarbstoffe
DE4033415A1 (de) 1990-10-20 1992-04-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel sowie substituierte 2-cyclohexan-1-yl-amin-derivate und deren herstellung
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
WO1995015352A1 (en) 1993-12-01 1995-06-08 Universite Du Quebec A Montreal Albumin based hydrogel
US5505952A (en) 1994-04-19 1996-04-09 United States Surgical Corporation Modified synthetic cross-linked amino acid polymers and medical devices formed therefrom
US5502042A (en) 1994-07-22 1996-03-26 United States Surgical Corporation Methods and compositions for treating wounds
US5567685A (en) 1994-08-16 1996-10-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Water-Soluble polyene conjugate
US5840698A (en) 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US6833408B2 (en) 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US6150472A (en) 1995-12-22 2000-11-21 Holland Biomaterials Group B.V. Multi-functional site containing polymers, and applications thereof
JP3939355B2 (ja) 1996-02-07 2007-07-04 バックマン・ラボラトリーズ・インターナショナル・インコーポレーテッド イオネンポリマーおよびドデシルアミン塩を含有する相乗的殺菌剤組成物ならびにその使用方法
WO1997030103A2 (en) 1996-02-15 1997-08-21 The Dow Chemical Company Preparation of polyetheramines and polyetheramine derivatives
FR2754268B1 (fr) 1996-10-07 1998-12-24 Dev Des Utilisations Du Collag Composition adhesive a base de polyaldehyde macromoleculaire et procede de reticulation de collagene ou de gelatine
US5830986A (en) 1996-10-28 1998-11-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for the synthesis of functionalizable poly(ethylene oxide) star macromolecules
US6800278B1 (en) 1996-10-28 2004-10-05 Ballard Medical Products, Inc. Inherently antimicrobial quaternary amine hydrogel wound dressings
FR2759084B1 (fr) 1997-02-06 1999-10-29 Dev Des Utilisations Du Collag Materiau collagenique utile notamment pour la prevention d'adherences post-operatoires
WO1998047948A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 California Institute Of Technology Multifunctional polymeric tissue coatings
WO1999001143A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Orquest, Inc. Cross-linked polysaccharide drug carrier
US5929049A (en) 1997-08-08 1999-07-27 Dade Behring Marburg Gmbh Polysaccharide conjugates of biomolecules
EP0961783B1 (en) 1997-08-08 2007-01-24 Dade Behring Marburg GmbH Polysaccharide conjugates of biomolecules
US7347850B2 (en) 1998-08-14 2008-03-25 Incept Llc Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
US6703047B2 (en) 2001-02-02 2004-03-09 Incept Llc Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use
US6514534B1 (en) 1998-08-14 2003-02-04 Incept Llc Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems
US6458147B1 (en) 1998-11-06 2002-10-01 Neomend, Inc. Compositions, systems, and methods for arresting or controlling bleeding or fluid leakage in body tissue
US6696089B2 (en) 1998-09-03 2004-02-24 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Nanogel networks including polyion polymer fragments and biological agent compositions thereof
WO2000024697A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 University Of Utah Research Foundation Method for preparation of polyethylene glycol aldehyde derivatives
US6121375A (en) 1999-02-11 2000-09-19 Hydromer, Inc. Gels formed by the interaction of poly(aldehyde) with various substances
AU3615700A (en) 1999-03-04 2000-09-21 United States Surgical Corporation Scar reduction
ATA49899A (de) 1999-03-19 2002-06-15 Immuno Ag Verfahren und vorrichtung zum mischen von komponenten
WO2000056155A1 (en) 1999-03-25 2000-09-28 United States Surgical Corporation Method of promoting angiogenesis
DE19921898A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Creavis Tech & Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung inhärent mikrobizider Polymeroberflächen
WO2001000246A2 (en) 1999-06-11 2001-01-04 Shearwater Corporation Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol)
EP1246608A4 (en) 2000-01-05 2005-05-18 Imarx Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE SUBSTANCES WITH LOW WATER SOLUBILITY
AU2001245987A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Biosphere Medical, Inc. Compositions and methods for gene therapy
US6387689B1 (en) 2000-03-31 2002-05-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Fungal degradation and bioremediation system for creosote-treated wood
NL1015159C2 (nl) 2000-05-11 2001-11-13 Inst Agrotechnologisch Onderzoek Ato Dlo Gefunctionaliseerd polysacharide.
WO2002067908A1 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Duke University Novel dendritic polymers and their biomedical uses
US6844028B2 (en) 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US6710175B2 (en) 2001-08-31 2004-03-23 Kevin Ray Anderson Compositions suitable as additives in the paper industry, preparation; use; and, paper comprising such
DE10152407A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Aesculap Ag & Co Kg Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten
FI20020186A0 (fi) 2002-01-31 2002-01-31 Rissanen Kari Toimintakykyiset polyesteridendrimeerit, niiden valmistusmenetelmõ ja kõytt÷
EP1364663A1 (en) 2002-05-21 2003-11-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ocular devices with functionalized surface with adhesive properties
KR20040040782A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
US7217845B2 (en) 2002-11-25 2007-05-15 Sun Bio, Inc. Bifunctional polyethylene glycol derivatives
US7323539B2 (en) 2003-05-06 2008-01-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polytrimethylene ether glycol and polytrimethylene ether ester with excellent quality
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
US20060004400A1 (en) 2004-06-16 2006-01-05 Mcgurk Erin Method of treating a lung
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
US7837986B2 (en) 2004-12-01 2010-11-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protein-based polymer tissue adhesives for medical use
WO2006080523A1 (ja) 2005-01-31 2006-08-03 Bmg Incorporated 自己分解性を有する医療用２液反応型接着剤、及び医療用樹脂
US7834065B2 (en) 2005-01-31 2010-11-16 Bmg Incorporated Medical-use two part reactive adhesive and medical-use resin having self-degradation property
JP2008530305A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 タイコ ヘルスケア グループ エルピー 合成封止剤
DE102005030011A1 (de) 2005-06-17 2006-12-21 Aesculap Ag & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von sterilen Polysaccharidlösungen
US20070031467A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Abrahams John M Composition and method for vascular embolization
US8679537B2 (en) 2005-08-24 2014-03-25 Actamaz Surgical Materials, LLC Methods for sealing an orifice in tissue using an aldol-crosslinked polymeric hydrogel adhesive
US7868132B2 (en) 2006-04-25 2011-01-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing multi-arm poly (ethylene glycol) amines
CN101541857B (zh) 2006-11-27 2012-12-12 阿克塔马克斯手术器材有限责任公司 多官能聚环氧烷、水凝胶和组织粘合剂
US20080220047A1 (en) 2007-03-05 2008-09-11 Sawhney Amarpreet S Low-swelling biocompatible hydrogels
US20100112063A1 (en) 2007-06-28 2010-05-06 Figuly Garret D Method for preparing a hydrogel adhesive having extended gelation time and decreased degradation time
WO2009029443A2 (en) 2007-08-24 2009-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for embolization using liquid embolic materials
EP2214730B1 (en) 2007-11-14 2014-09-24 Actamax Surgical Materials LLC Dextran-based polymer tissue adhesive for medical use
WO2010059279A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
JP5559190B2 (ja) 2008-11-19 2014-07-23 アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 繊維状組織シーラントおよびその使用方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5425998A (en) * 1977-07-28 1979-02-27 Basf Ag Water soluble and crosslinked nitrogenncontaining condensation product
JPH08502300A (ja) * 1992-10-14 1996-03-12 スターリング ウィンスロップ アイエヌシー． 治療および診断像形成組成物および方法
JPH08502528A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 スターリング ウィンスロップ アイエヌシー． キレート化ポリマー
JP2004244639A (ja) * 1995-12-18 2004-09-02 Collagen Corp 架橋ポリマー組成物およびその使用方法
WO2006042161A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 E.I. Dupont De Nemours And Company Polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
JP2008515556A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 医療用途のための多糖ベースのポリマー組織接着剤
JP2009542843A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 弾性が改良された組織接着剤

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009542843A (ja) * 2006-06-30 2009-12-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 弾性が改良された組織接着剤
WO2014080981A1 (ja) * 2012-11-22 2014-05-30 国立大学法人 東京大学 新規ポリロタキサン及びその製造方法
JPWO2014080981A1 (ja) * 2012-11-22 2017-01-05 国立大学法人 東京大学 新規ポリロタキサン及びその製造方法
JP2017527669A (ja) * 2014-09-09 2017-09-21 ユニバーシティ・オブ・ワシントン 官能性双性イオン性ポリマーおよび混合電荷ポリマー、関連するヒドロゲルならびにこれらの使用方法
JP2018519399A (ja) * 2015-07-09 2018-07-19 ソルベイ スペシャルティ ポリマーズ イタリー エス．ピー．エー． （ペル）フルオロポリエーテルアミンの合成のための方法

Also Published As

Publication number Publication date
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