BR112015008245B1

BR112015008245B1 - Composições poliméricas de tratamento

Info

Publication number: BR112015008245B1
Application number: BR112015008245-9A
Authority: BR
Inventors: M Cruise Gregory; J. Constant Michael; Keeley Edward Michael; Greene Rob; Harris Clayton
Original assignee: Microvention, Inc
Priority date: 2012-10-15
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2022-09-27
Also published as: US10258716B2; EP2906254B1; JP6385937B2; US10828388B2; CA2887604A1; US20170216484A1; JP2015536161A; BR112015008245A2; WO2014062696A1; US9078950B2; US11801326B2; AU2013331439B2; AU2013331439A1; US20140107251A1; CN104717983A; CA2887604C; JP2022009183A; CN104717983B; US20190192726A1; US20210023261A1

Abstract

COMPOSIÇÕES POLIMÉRICAS DE TRATAMENTO. Descrevem-se composições poliméricas que compreendem: um polímero biocompatível que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e uma solução não-fisiológica; na qual o polímero biocompatível é solúvel em solução de pH não fisiológico e insolúvel em pH fisiológico. Métodos de formação de soluções e polímeros são revelados, bem como métodos de utilização terapêutica.

Description

[001] Este pedido de patente reivindica o beneficio do pedido provisório de patente dos norte-americana número 61/714.102, depositado em 15 de outubro de 2012, cuja divulgação integral é incorporada neste pedido de patente por referência.

DOMÍNIO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se genericamente a composições para tratamento vascular e métodos de utilização destas composições para tratar doenças vasculares. As composições podem compreender polimero(s) que faz a transição do estado liquido para sólido ao ser sujeito a condições fisiológicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A embolização é amplamente usada para tratar malformações vasculares, tais como os aneurismas, malformações arteriovenosas, fistulas e tumores. Essas malformações podem ser tratadas com uma variedade de diferentes produtos, que inclui bobinas metálicas, bobinas híbridas de metal-polímero, micropartículas e espumas. No entanto, continua a haver a necessidade de produtos que possam minimizar os riscos associados à embolização.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Descrevem-se composições poliméricas que compreendem: um polímero biocompatível que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e uma solução não-fisiológica; na qual o polimero biocompativel é solúvel em solução não fisiológica e insolúvel em condições fisiológicas.

[005] Descrevem-se composições poliméricas que compreendem: um polimero biocompativel que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e um solvente orgânico miscivel com água; na qual o polimero biocompativel é solúvel no solvente orgânico e insolúvel em condições fisiológicas.

[006] Descrevem-se ainda métodos para utilização das composições poliméricas. Numa concretização, descrevem-se métodos que compreendem a injeção num ambiente fisiológico, por meio de um dispositivo de administração, de um liquido que compreende a composição embólica: um polimero biocompativel biodegradável, incluindo uma ligação a um agente de visualização, e uma solução não fisiológica, na qual o polimero biocompativel precipita quando atinge as condições fisiológicas.

[007] Numa concretização, descrevem-se métodos que compreendem a injeção num vaso com um meio fisiológico, por meio de um dispositivo de administração, composição liquida embólica que compreende: um polimero biocompativel que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e um solvente orgânico miscivel com a água, na qual’ o polimero biocompativel precipita quando atinge condições fisiológicas e trata o distúrbio vascular.

[008] A ligação biodegradável pode ser clivada por hidrólise e/ou de clivagem enzimática. Ligações biodegradáveis susceptíveis á clivagem enzimática podem ser ésteres ou aminoácidos, tais como a SEQ. ID 1, Seq. ID 2, Seq. ID 3, Seq. ID 4, Seq. ID 5, Seq. ID 6, Seq. ID 7, Seq. ID 8, Seq. ID 9, Seq. ID 10, Seq. ID 11, ou Seq. ID 12. Ligações biodegradáveis susceptíveis à hidrólise podem ser um éster, um carbonato, ou um poliéster.

[009] O agente ligado biodegradável de contraste/visualizaçâo pode ser um composto iodado.

[0010] O polimero biocompativel pode ser um produto da reação de dois ou mais monômeros diferentes e pode ter uma concentração de cerca de 1% w/w a cerca de 50% w/w.

[0011] A solução não fisiológica pode ser aquosa e pode ter pH de menos de ceçca de 5 ou pH superior a cerca de 8.

[0012] Numa concretização, uma composição para o enchimento de um defeito vascular é descrita como compreendendo: uma solução aquosa de pH não fisiológico; um polimero biocompativel, que inclui um componente sensivel ao pH e uma ligação biodegradável com um agente de visualização numa concentração de cerca de 1% a 50% w/w, que é solúvel na solução aquosa de pH não fisiológico e insolúvel em condições fisiológicas.

[0013] Numa outra concretização, descrevem-se métodos que compreendem: proporcionar uma composição embólica liquida que compreende um polimero biocompativel que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e uma solução aquosa de pH não fisiológico, na qual o polimero biocompativel é solúvel na solução aquosa de pH não fisiológico e insolúvel em condições fisiológicas; inserir um dispositivo de administração num vaso; orientar o dispositivo de administração para uma área com necessidade de tratamento área essa com condições fisiológicas; injetar a composição de polimero embólico liquido pelo dispositivo de entrega para dentro do vaso na área com necessidade de tratamento, e assim, precipitando imediatamente o polimero e a formando uma massa de polimero sólido; e tratar a condição vascular.

[0014] Numa concretização, descreve-se uma composição para o enchimento de um defeito vascular que compreende: um solvente orgânico miscivel com a água; um polimero biocompativel na concentração de cerca de 1% a 50% w/w, que inclui uma ligação biodegradável com um agente de visualização, que é ' solúvel np solvente orgânico e insolúvel em condições fisiológicas.

[0015] Numa outra concretização, descrevem-se métodos que compreendem: proporcionar uma composição liquida embólica que compreende um polimero biocompativel que inclui uma ligação biodegradável a um agente de visualização, e um solvente orgânico miscivel com a água, no qual o polimero biocompativel é solúvel no solvente orgânico e insolúvel em condições fisiológicas; inserir um dispositivo de administração num vaso; orientar o dispositivo de administração para uma área com necessidade de tratamento; injetar a composição de polimero embólico liquido pelo do dispositivo de distribuição para dentro do vaso na área com necessidade de tratamento, assim, precipitar imediatamente o polimero e formar uma massa de polimero sólido; e tratar a condição vascular.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016] A Figura 1 ilustra um angiograma de pré-tratamento de um rim de coelho antes da utilização de uma concretização de um polimero embólico.

[0017] A Figura 2 ilustra um angiograma de pós-tratamento de um rim de coelho, após o uso de uma concretização de um polimero embólico.

[0018] A Figura 3 ilustra uma TC de pós-tratamento de um rim de coelho, após o uso de uma concretização de um polímero embólico.

[0019] A Figura 4 ilustra um angiograma de pós-tratamento de um rim de coelho, após o uso de uma concretização de um polímero embólico.

[0020] A Figura 5 ilustra varredura RM pós-tratamento de um rim de coelho, após o uso de uma concretização de um polímero embólico.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0021] O que se descreve neste pedido de patente geralmente são composições de tratamento poliméricos que compreendem um polímero biocompativel, que inclui uma espécie de visualização acoplada ao polímero por uma ligação biodegradável, em que o polímero biocompativel pode ser solúvel em sistemas de solventes selecionados e insolúvel em condições fisiológicas, ou numa solução/fluido fisiológico num solvente selecionado. Em algumas concretizações, as espécies de visualização podem ser agente(s) de opacificação que pode permitir a visualização in vivo. Em outras concretizações, a solução pode incluir um solvente miscivel que pode dissolver o polímero. Em outras concretizações, a solução pode incluir um solvente de pH não fisiológico. Estas composições podem ser introduzidas por meio de um dispositivo de aplicação no estado liquido e transição para o estado sólido assim que em contacto com um fluido fisiológico.

[0022] Quando um polimero é solúvel em solução, pode ser fácil de transferir por meio de um dispositivo de aplicação, por exemplo, microcateter, para um local de entrega e/ou local de tratamento. No entanto, uma vez precipitado da solução, um polimero pode ser muito mais dificil de transferir. Por exemplo, uma vez precipitado, um polimero pode, em alguns casos, ser mais dificil de implantar por meio de um dispositivo de entrega. Dessa maneira, as composições e métodos descritos neste pedido de patente podem proporcionar soluções de polimero para tratamento em locais que de outra forma não seriam facilmente administrados caso não fossem solúveis antes de sair do dispositivo de entrega.

[0023] As composições podem compreender uma solução numa condição não fisiológica (por exemplo, de pH não fisiológico). A solução pode incluir um polimero solúvel na solução, mas insolúvel em condições fisiológicas; o polimero pode incluir um agente de visualização a ele ligado por meio biodegradável. Em algumas concretizações, a solução pode incluir um polimero solúvel em solução aquosa de pH não fisiológico, mas insolúvel em condições fisiológicas. Em outra concretização, o polimero pode ser solúvel num solvente orgânico miscivel com água, mas insolúvel em condições fisiológicas (por exemplo, água).

[0024] A função do polimero biocompativel, por exemplo, polimero embólico liquido, pode ser a de precipitar quando entrar em contacto com o sangue ou outro fluido fisiológico. Se o pH do fluido fisiológico for o gatilho da solubilidade, o pH fisiológico pode ser pH de cerca de 7,0, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7 ou cerca de 7,8, entre cerca de 7,0 e cerca de 7,8, entre cerca de 7,1 e cerca de 7,7, entre cerca de 7,2 e cerca de 7,6, ou qualquer valor em um intervalo limitado por ou entre qualquer um desses valores. O pH não fisiológico pode ser pH entre cetca de 1,0 e cerca de 6,9, ou cerca de 2,0 e cerca de 6,0, cerca de 7,9 e cerca de 12,0, cerca de 8,5 e cerca de 10,0. Alternativamente, se o gatilho da solubilidade for a solubilidade num solvente orgânico miscivel em água e insolubilidade em condições fisiológicas, qualquer meio fisiológico pode iniciar a precipitação.

[0025] A precipitação do polimero em condições fisiológicas pode ser utilizada para ocluir uma estrutura biológica. O controle da solubilidade do polimero embólico liquido pode ser alcançado pela seleção da composição do polimero. O polimero pode ser preparado com monômeros que tenham unidades ionizáveis. Em algumas concretizações, os polímeros podem ser um produto da reação de dois monômeros diferentes, três monômeros diferentes, quatro monômeros diferentes, cinco monômeros diferentes ou mais. No caso de um gatilho de solubilidade sensivel ao pH, um polimero hidrófobo pode ser construído com uma quantidade minima de unidades ionizáveis para tornar o polimero solúvel em soluções de pH não fisiológicos. A proporção de monômeros com unidades ionizáveis e outros monômeros pode ser dependente da estrutura dos monômeros e pode ser determinada experimentalmente.

[0026] Os polímeros sensíveis ao pH tais como polímeros embólicos liquidos que contenham amino podem ser dissolvidos numa solução de baixo pH, as aminas podem ser substancialmente protonadas e podem aumentar a solubilidade do polimero. A solução resultante pode ser colocada em condições de pH fisiológico e com as aminas podem desprotonar e tornar o polimero insolúvel. Por outro lado, os polimeros que contêm ácido carboxilico podem ser dissolvidos numa solução de pH elevado, os ácidos carboxilicos podem ser substancialmente desprotonados e aumentar a solubilidade do polimero. A solução resultante pode ser colocada em condições de pH fisiológico e os ácidos carboxilicos podem protonar-se tornar o polimero insolúvel.

[0027] Um monômero ou monômeros pode incluir, pelo menos, uma espécie de visualização ligada ao monômero para dar visibilidade ao polimero embólico liquido quando fotografado usando técnica de imagiologia medicamente relevantes, tais como a fluoroscopia, tomografia computadorizada, ou técnicas de ressonância magnética. Aspectos característicos dos monômeros com espécies de visualização podem ser núcleos que sejam visiveis em técnicas de imagiologia medicamente relevantes e uma porção polimerizável ligada ao núcleo por uma ligação biodegradável.

[0028] Um agente de visualização pode também ser ligado após a polimerização, se um grupo reativo pendente for adicionado à mistura de polimerização, antes da polimerização. Um grupo reativo pendente exemplar pode ser um monômero de acrilato com um grupo epóxi pendente (por exemplo, acetato de glicidila) ou um grupo etila hidroxila pendente. Um especialista na técnica pode imaginar outros grupos pendentes que possam ser adicionados a um polimero formado.

[0029] A visualização do polimero sob fluoroscopia e tomogrãfia computadorizada pode ser conferida pela utilização de monômeros com núcleos contendo iodo, particularmente anéis aromáticos com uma pluralidade de átomos de iodo. Um núcleo contendo iodo pode ser tri- iodofenol. As concentrações de iodo para tornar o embólico liquido visivel por fluoroscopia ou imagiologia de TC pode variar de cerca de 10% a cerca de 60% w/w, de cerca de 20% a cerca de 50% w/w, ou cerca de 30% a cerca de 40% w/w da solução embólica liquida. A visualização do polimero sob ressonância magnética pode ser dada pela incorporação de monômeros que contenham gadolinio. Um agente de visualização para ressonância magnética pode ser o aminoetilmetacrilato do ácido dietilenotriaminopenta- acético de gadolinio. As concentrações de gadolinio para tornar o embólico liquido visivel para uso de imagiologia de ressonância magnética pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 1% w/w, de cerca de 0,5% a cerca de 1% w/w, ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5% w/w da solução do embólico liquido.

[0030] Alguns monômeros podem conter uma porção polimerizável e, opcionalmente, uma ■ porção ionizável. Porções polimerizáveis podem ser aquelas que permitam a polimerização do radical livre ou aniônico, entre outros os acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, grupos vinila, e seus derivados. Alternativamente, outros produtos quimicos reativos podem ser utilizados para polimerizar o polimero embólico liquido, tal como, entre outros ésteres de N-hidroxisuccinimida/nucleófilo, halogeneto/nucleófilo, - sulfona/acriláto ou maleimida/acrilato de vinila. Radicais polimerizáveis preferenciais podem ser acrilatos e acrilamidas.

[0031] Outros monômeros podem conter uma porção polimerizável e podem ter uma estrutura que seja propicia para as caracteristicas desejadas de solubilidade. Porções polimerizáveis podem ser aquelas que permitam a polimerização de radicais livres, incluindo, entre outros os acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, grupos vinila, e seus derivados. Alternativamente, outros produtos quimicos reativos podem ser utilizados para polimerizar o polimero embólico liquido, ou seja, ésteres de N~hidroxisuccinimida/nucleófilo, halogeneto/nucleófilo, sulfona/acrilato ou maleimida/acrilato de vinila. Radicais polimerizáveis preferenciais podem ser acrilatos e acrilamidas. Em geral, outros monômeros podem compensar para monômeros que incluam espécies de visualização.

[0032] Se um polimero for muito hidrofóbico para a dissolução num solvente miscivel com água, mais monômeros hidrofilicos podem ser introduzidos para alterar a solubilidade. Se um polimero for muito hidrofilico e for solúvel em água, mais monômeros hidrofóbicos^ podem ser introduzidos para alterar a solubilidade. Outros monômeros podem incluir metacrilato de hidroxietila, acrilato de t- butila, acrilamida de t-butila, metacrilato n-octila, e metacrilato de metila. Tais monômeros podem estar presentes numa concentração de cerca de 1% w/w a cerca de 50% w/w, de cerca de 1% w/w a cerca de 40% w/w, de cerca de 1% w/w a cerca de 30% w/w, de cerca de 1% w/w a cerca de 20% w/w, de cerca de 1% w/w a cerca de 15% w/w, de cerca de 1% w/w a cerca de 10% w/w, de cerca de 2% w/w a cerca 15% w/w, de cerca de 2% w/w a cerca de 20% w/w, de cerca de 2% w/w a cerca de 10% w/w, cerca de 1% w/w, cerca de 2% w/w, cerca de 3% w/w, cerca de 4% w/w, cerca de 5% w/w, cerca de 6%, cerca de 7% w/w, cerca de 8%, cerca de 9% w/w, cerca de 10% w/w, cerca de 11% w/w, cerca de 12% w/w, cerca de 13% w/w, cerca de 14% w/w, cerca de 15% w/w, cerca de 16% w/w, cerca de 17% w/w, cerca de 18% w/w, cerca de 19% w/w, cerca de 20% w/w, cerca de 21% w/w, cerca de 22% w/w, cerca de 23% w/w, cerca de 24% w/w, ou cerca de 25% w/w.

[0033] Alguns monômeros podem incluir ligações biodegradáveis para espécies de visualização. Ligações biodegradáveis podem permitir a separação do núcleo de visualização do polimero. Depois de se separar do polimero, o núcleo pode ser removido por difusão e/ou por células que compreendam a resposta do corpo estranho ao polimero. Ligações biodegradáveis podem ser separadas em dois tipos. Os dois tipos podem incluir os que são susceptíveis à hidrólise e ■ aqueles suscetíveis à ação enzimática. As ligações susceptíveis à hidrólise podem geralmente incluir ésteres, poliésteres ou carbonatos.

[0034] As ligações biodegradáveis podem ser introduzidas em monômeros ou nos polimeros após a formação. Um especialista na técnica pode imaginar benefícios para ambos os métodos de introdução de ligações biodegradáveis nos polimeros.

[0035] Ligações éster pode ser introduzidas por reação de grupos hidroxila com anidridos ciclicos, tais como o anidrido succinico ou glutárico, ou ésteres ciclicos, tais como lactido, glicólido, ε-caprolactona e carbonato de trimetileno. A taxa de degradação pode ser controlada pela seleção do éster e do número de ésteres inseridos ligações biodegradáveis.

[0036] As ligações susceptíveis à ação enzimática podem incluir peptideos que podem ser degradados por enzimas, tais como, entre outros a matriz de metaloproteinases, colagenases, elastases, catepsina, ou uma combinação delas. As sequências peptldicas degradadas pela matriz de metaloproteinases podem incluir Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala- Ser-Gln (Seq. ID 1), Gly-Pro-Gln-Pro-Ala-Gly-Gln (Seq. ID 2), Gly-Pro-Gln-Gly-Ala-Gly-Gln (Seq. ID 3), Lys-Pro-Leu- Gly-Leu-Lys-Ala-Arg-Lys (Seq. ID 4), Gly-Pro-Gln-lle-Trp- Gly-Gln (Seq. ID 5), e Gln-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Lys (Seq. ID 6) . As sequências peptidicas degradadas pela catepsina podem incluir Gly-Phe-Gln-Gly-Val-Gln-Phe-Ala-Gli-Phe (Seq. ID 7), Gly-Phe-Gly-Ser-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe (Seq. ID 8), and Gly-Phe-Gly-Ser-Thr-Phe-Phe-Ala-Gly-Phe (Seq. ID 9). As sequências peptidicas degradadas pela colagenase podem incluir Gli-Gli-Leu-Gli-Pro-Ala-Gly-Gly-Lys e Pro- Ala-Gly-Leu (Seq. ID 10). As sequências peptidicas degradadas pela papaina podem incluir Gli-Fen-Leu-Gli (Seq. ID 11). As sequências peptidicas degradadas pela caspase-3 podem incluir Asp-Glu-Val-Asp-Thr (Seq. ID 12) . A taxa de degradação pode ser controlada pela seleção da sequência peptidica.

[0037] Numa concretização, os polimeros embólicos liquidos podem ser polimerizados a partir de soluções de monômeros ligados a espécies de visualização e, opcionalmente, a outros monômeros, ou a partir de soluções de monômeros cujos polimeros posteriores estão ligados a espécies de visualização. O solvente utilizado para dissolver os monômeros pode ser qualquer solvente que dissolva os monômeros desejados. Tais solventes podem incluir metanol, acetonitrila, dimetilformamida e dimetilsulfóxido.

[0038] Os iniciadores de polimerização podem ser usados para iniciar a polimerização dos monômeros. A polimerização pode ser iniciada por redução-oxidação, radiação, calor, ou qualquer outro método conhecido na arte. A reticulação por radiação da solução de monômero pode ser conseguida com luz ultravioleta ou luz visivel com iniciadores adequados ou radiação ionizante (por exemplo, feixe de elétrons ou raios gama) sem iniciadores. A polimerização pode ser conseguida por aplicação de calor, ou por aquecimento convencional da solução usando uma fonte de calor tal como uma aplicação de poço de aquecimento, ou de luz infravermelha à solução de monômero. ■

[0039] Numa concretização, o iniciador de polimerização pode ser o azobisisobutironitrila (AIBN) ou um derivado do AIBN solúvel em água (dicloridrato de 2,2'-azobis (2- methylpropionamidine)). Outros iniciadores podem incluir N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, persulfato de amónio, peróxidos de benzoila, azobisisobutironitrilas e suas combinações. As concentrações do iniciador podem ser desde cerca de 0,1% w/w a cerca de 5% w/w, de cerca de 0,5%- w/w a cerca de 3% w/w, cerca de 0,25% w/w, cerca de 0,5% w/w, cerca de 0,75% w/w, cerca de 1% w/w, cerca de 1 0,25% w/w, cerca de 1,50% w/w, cerca de 1,75% w/w, ou cerca de 2% w/w, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5% da massa dos monômeros em solução, ou qualquer intervalo ou valor dentro das percentagens arroladas. A reação de polimerização pode ser realizada a temperaturas elevadas, de cerca de 30 °C até cerca de 200 °C, cerca de 50 °C até cerca de 100 °C, cerca de 50 °C’, cerca de 60 °C, cerca de 70 °C, cerca de 80 °C, cerca de 90 °C ou cerca de 100 °C ou pode prosseguir à temperatura ambiente, sem aquecimento. Depois da polimerização estar completa, o polimero pode ser recuperado por precipitação num não solvente e secado sob vácuo.

[0040] Um solvente orgânico miscivel em água pode dissolver o polimero final embólico liquido. As concentrações do polimero num solvente orgânico podem ser de cerca de 1% a cerca de 50%, cerca de 2,5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 2,5%, cerca de 5%, cerca de 7,5%, cerca de 10%, cerca de 12,5%, cerca de 15%, cerca de 17,5%, cerca de 20%, cerca de 22,5%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, ou cerca de 50%, ou qualquer percentagem, ou intervalo de porcentagens limitado pelas porcentagens acima. Os solventes podem incluir metanol, acetonitrila, dimetil formamida, dimetil isosorbida, e sulfóxido de dimetila.

[0041] Além disso, se um monômero sensivel ao pH for usado no interior do., polimero, uma solução aquosa de pH não fisiológico pode dissolver o polimero embólico liquido. As concentrações de polimero em solução aquosa podem ser desde cerca de 1% a cerca de 50%, cerca de 2,5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 2,5%, cerca de 5%, cerca de 7,5%, cerca de 10%, cerca de 12,5%, cerca de 15%, cerca de 17,5%, cerca de 20%, cerca de 22,5%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, ou cerca de 50%, ou qualquer percentagem ou gama de porcentagens limitadas pelas percentagens acima. A solução aquosa pode conter uma quantidade minima de tampão para manter um pH não fisiológico após a dissolução do polimero embólico liquido, mas som afetar adversamente o pH do paciente após a administração. Alterriativamente, pode não ser necessário um tampão. Concentrações de tampão podem variar entre cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, cerca de 30 mM a cerca de 70 mM, cerca de 40 mM a cerca de 60 mM, cerca de 45 mM a cerca de 55 mM, cerca de 10 mM, cerca de 20 mM, cerca de 30 mM, cerca de 40 mM, cerca de 50 mM, cerca de 60 mM, cerca de 70 mM, cerca de 80 mM, cerca de 90 mM, cerca de 100 mM, ou qualquer■concentração ou intervalo de concentrações dentro dos valores indicados.

[0042] No caso de polimeros embólicos liquidos contendo aminas, tampões podem incluir citrato e acetato e o pH da solução pode ser desde cerca de 3 até cerca de 6, desde cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 ou cerca de 6. Para polimeros embólicos liquidos que contenham ácidos carboxilicos, os tampões podem incluir carbonato, ácido N-ciclo-hexil-2-aminoetanossulfónico (CHES), ácido N-ciclo-hexil-2-hidróxi-3- aminopropanossulfónico (CAMPSO), ácido N-ciclo-hexi1-3- aminopropanossulfónico { CAPS), ácido 3-[4-(2- Hidroxietil)-1-piperazinil]propanossulfônico (HEPPS ou EPPS), ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinaetanossulfônico (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanossulfónico (MES) e 2- amino-2-metil-l-propanol (AMP) e o pH da solução pode ser a partir de cerca de 8 a cerca de 11, de cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10 ou cerca de 11 .

[0043] Os polimeros liquidos embólicos, soluções e misturas descritas neste pedido de patente podem ser esterilizadas sem degradar substancialmente o polimero. Após a esterilização, pelo menos cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% cerca de 99% ou cerca de 100% do polimero pode permanecer intacto. Numa concretização, a esterilização pode ser por autoclave e pode ser utilizada antes da administração do polimero.

[0044] A formulação de polimero embólico liquido pode ser removida de um frasco utilizando uma agulha e seringa, e a seringa pode ser depois ligada a um dispositivo de entrega ou cateter. Alternativamente, a formulação de polimero embólico liquido pode ser pré-embalada em uma seringa de aplicação.

[0045] Para evitar a deposição prematura de polimero embólico líquido, um dispositivo de entrega ou cateter pode .ser preparado com um bolus da mesma solução de lavagem ou solvente orgânico miscivel em água e/ou semelhante e solução aquosa de pH não fisiológico tal como utilizada para dissolver o polímero embólico líquido. Esta lavagem pode impedir o entupimento do cateter de administração pelo polímero embólico líquido. A seringa com a formulação embólica líquida pode então ser ligada à extremidade proximal de um cateter de entrega, tal como um microcateter, cânula, ou semelhante, e posicionada no local anatômico desejado.

[0046] À medida que a formulação embólica líquida é injetada, ela pode empurrar a solução de lavagem de solvente para fora do microcateter. A solubilidade do polímero embólico líquido pode, então, mudar rapidamente à medida que é exposto a condições fisiológicas. 0 progresso da formulação embólica líquida dentro do cateter de entrega pode ser observado usando uma técnica de imagem compatível com o agente de visualização ligado covalentemente ou agentes selecionados. Com continuação da injeção, a formulação embólica liquida pode entrar no local de entrega alvo como uma massa sólida.

[0047] A natureza aquosa das condições fisiológicas pode reduzir a solubilidade do polimero embólico liquido e fazer com que se precipite do solvente orgânico miscivel com a água. Alternativamente ou em adição à natureza aquosa das condições fisiológicas, a grande capacidade de tamponamento dos tecidos do corpo pode causar mudança rápida no pH dos fluidos, reduzindo assim a solubilidade do polimero embólico liquido e fazendo-o precipitar da solução. O polimero embólico liquido precipitado pode causar a oclusão de um local alvo.

[0048] Ao longo do tempo, as ligações biodegradáveis que conectam os agentes de visualização ao polimero embólico liquido podem ser quebradas e a visualização do polimero embólico liquido pode ser diminuída. Em algumas formas de realização, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70% cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 99% ou cerca de 100% dos agentes de visualização ligados do forma biodegradável podem permanecer intactos depois de cerca de 5 dias, cerca de duas semanas, cerca de 1 mês, cerca de dois meses, cerca dc seis meses, cerca de nove meses, cerca de um ano, cerca de dois anos, cerca de cinco anos, cerca dé 10 anos ou cerca de 20 anos. Os polimeros podem ser ajustados para se degradar mais rapidamente ou mais lentamente.

[0049] 0 precipitado, polimero embólico liquido solidificado pode proporcionar oclusão a longo prazo do local alvo. O polimero embólico liquido precipitado pode permanecer substancialmente estável, uma vez implantado. Por exemplo, o polimero embólico liquido pode permanecer mais de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 99%, ou cerca de 100% intacto após pelo menos cerca de 5 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de seis meses, cerca de nove meses, cerca de um ano, cerca de dois anos, cerca de cinco anos, cerca de 10 anos ou cerca de 20 anos.

[0050] Em algumas concretizações, pode ser desejável que a totalidade do polimero embólico liquido precipitado se degrade ao longo do tempo. Em tais concretizações, o polimero embólico liquido pode degradar para menos de 40%, 30%, 20%, 10%, 5% ou 1% de intacto após, pelo menos, cerca de 5 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, sobre 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de um ano, cerca de 2 anos ou cerca de 5 anos.

[0051] Além disso, os polímeros embólicos liquidos, uma vez precipitados podem ser coesos o suficiente para manter o tecido e/ou permanecer no local por meio de fricção com os tecidos e as forças de sangue circulante. Em outras concretizações, o polimero precipitado pode atuar como uma tampa num vaso mantida no lugar pelo fluxo e pressão do sangue.

[0052] Numa concretização descrita no presente pedido de patente, o polimero embólico liquido compreende um produto da reação de acrilato de 2-oxo-2-(1-oxo-l-(1-oxo-l-(2,4,6- tri-iodofenóxi)propan-2 -ilóxi)-propan-2- ilóxi)etóxi)etila, metacrilato de hidroxietila, e azobisisobutironitrila. Em outra concretização, o polímero embólico liquido compreende um produto da reação entre cerca de 75% e cerca de 98% de acrilato de 2-oxo-2-(1-oxo- 1-(1-oxo-1-(2,4,6-tri-iodofenóxi)propan-2-ilóxi)propan-2- ilóxi)etóxi)etila, entre cerca de 2% e cerca de 25% de metacrilato de hidroxietila, e menos do que cerca de 1% azobisisobutironitrila. Em ainda outra concretização, o polímero embólico líquido compreende um produto da reação entre cerca de 85% e cerca de 98% de acrilato de 2-oxo-2- (1-oxo-1-(1-oxo-1-(2,4,6-tri-iodofenóxi)propan-2- ilóxi)propan-2-ilóxi)etóxi)etila, entre cerca de 2% e cerca de 15% de' metacrilato de hidroxietila, e menos do - que cerca de 1% azobisisobutironitrila.

[0053] Em outra concretização descrito neste pedido de patente, o polímero embólico líquido compreende um produto da reação de 1-((2-(metacriloiloxi)etóxi)carbonilóxi)etil- 3,5-diacetamido-2,4,6-tri-iodobenzoato, metacrilato de hidroxietila, e azobisisobutironitrila. Em outra concretização, o polímero embólico líquido compreende um produto da reação entre cerca de 85% e cerca de 98% de 1( (2-(mctacriloilóxi) etóxi)carbonilóxi)etilo 3,5- diacetamido-2,4,6-tri-iodobenzoato, entre cerca de 2% e cerca de 15% de metacrilato de hidroxietila, e menos do que cerca de 1% azobisisobutironitrila.

[0054] Em áinda outra concretização descrito neste documento, o polímero embólico líquido compreende um produto da reação de 1-( (2- (metacriloilóxi)etóxi)carbonilóxi)etil-3,5-diacetamido- 2,4,6-tri-iodobenzoato, cloridrato de N-(3- aminopropil)metacrilamida, e azobisisobutironitrila. Em outra concretização, o polimero embólico liquido compreende um produto da reação de cerca de 74% de l—((2— (metacriloilóxi)etóxi)carbonilóxi)etila 3, 5-diacetamida- 2,4,6-tri-iodobenzoato, cerca de 26% de cloridrato de N- (3-aminopropil)metacrilamida, e menos do que cerca de 1% azobisisobutironitrila.

Exemplo 1 Preparação de um monômero que contém iodo

[0055] A. A 250 mL de tolueno foram adicionados: 15 g de 2,4,6-tri-iodofenol, 22,9 g de 3,6-dimetil-l,4dioxano-2,5- diona, e 25 pL de octoato estanhoso. A solução -foi submetida a refluxo durante -18 h. Após arrefecimento da solução até 25 ° C, foram adicionados 3 mL de cloreto de acriloila e 5,2 mL de trietilamina dissolvidos em 50 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 5 horas, filtrada, lavada com água, e secada sob vácuo.

[0056] B. A 2400 ml de tolueno foram adicionados, 120,0 g de 2,4,6-tri-iodophenol, 73,2 g de 3,6-dimetil-l, 4- dioxano-2,5-diona, 29,4 g de glicólido e 200 pL octoato estanhoso. A solução foi submetida a refluxo por 24 horas. Após arrefecimento da solução até 25 ° C, foram adicionados 24,8 mL de cloreto de acriloí la e 42,4 mL de trietilamina. A mistura foi agitada durante 18 horas, filtrada e secada sob vácuo.

Exemplo 2 Preparação de um monômero que contém gadolinio

[0057] Foram adicionados a 50 mL de dimetilformamida, 17,5 g de ácido dietileno-triamino-penta-acético de gadolinio, 13 g de 3,6-dimetil-l, 4-dioxano-2,5 diona, e 25 μL de octoato estanhoso. A solução foi submetida a refluxo durante 18 h. Após arrefecimento da solução até 10 °C, foram adicionados 3 mL de cloreto de acriloila e 5,2 mL de trietilamina dissolvidos em 50 mL de dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 18 h, filtrada, e o solvente removido.

Exemplo 3 Preparação de outro monômero que contém iodo

[0058] A 400 mL de metanol adicionou-se 104 g (170 mmol) de ácido diatrizóico, seguido por 28 g de carbonato de césio (65 mmol) . Depois de. se agitar durante 45 minutos o metanol foi removido sob vácuo e os sólidos foram suspensos em 500 mL de éter dietilico. Os sólidos foram em seguida recolhidos num funil de Buchner, secados em vácuo, para se obter 120 g (95%) de diatriozato de césio.

[0059] A 24 mL de HEMA (200 mmol) em 1000 mL de éter seco foram adicionados 16,8 mL (213 mmol) de piridina a 4-10 °C, sob atmosfera de argônio. A esta solução foram adicionados 21,3 mL (200 mmol) de clorocarbonato de 1- cloroetila, gota a gota, com agitação ao longo dc 0,5 horas. Depois de se agitar durante 0,5 horas a 4- 10 °C, o precipitado pesado foi removido por filtração e o filtrado concentrado até um óleo sob vácuo, obtendo-se 44 g (100%) de carbonato de HEMA-l-cloroetilo.

[0060] A 44 g (200 mmol) de carbonato de HEMA-l-cloroetilo em 400 ml de DMF anidro, foram adicionados 30 g (40 mmol) de diatriozato de césio a 100 °C, sob argônio, com agitação forte. Após 15 minutos mais 40 g (54 mmol) de diatriozato de césio foram adicionados a 100 °C, sob Ar, com agitação forte, seguido ao final por 30 g (40 mmol), sob as mesmas condições, para urn total de 110 g de diatriozato de césio (134 mmol). A mistura de reação castanho avermelhada foi aquecida a 100 °C por mais uma hora e o solvente foi removido a vácuo. 0 residuo sólido castanho avermelhado foi suspenso em 1000 mL de éter anidro e os sólidos foram recolhidos num funil de Buchner. Depois de os sólidos serem secados em vácuo eles foram suspensos em 500 mL de água destilada a 2000 rpm e o pH da mistura foi ajustado para 8-9 com carbonato de césio. Depois de sê agitar durante 10 minutos a suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3 x 100 ml de água destilada, secados durante a noite a vácuo e triturados até um pó fino. O residuo sólido foi novamente suspenso em 1000 ml de éter anidro e os sólidos foram recolhidos num funil de Buchner. Depois de os sólidos serem secados a vácuo e novamente moidos de novo para pó fino, foram purificados por cromatografia em gel de silica utilizando uma coluna de 1,5 kg e um gradiente de 0-10% de MeOH em diclorometano, durante 1 hora. Isto resultou em 26 g (18%) de sólido cristalino amarelo muito pálido.

Exemplo 4 Preparação de um polímero que contém iodo

[0061] A. A 3 ml de sulfóxido de dimetila, foram adicionados 1,8 g tri-iodofenol de cadeia estendida com uma média de cinco unidades de lactida e tampado com acrilato, 0,2 g de metacrilato de hidroxietila, e 10 mg de azobisisobutironitrila. Após a dissolução completa de todos os componentes, a solução foi colocada a 80 °C durante 4 hs. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o polímero foi recuperado por precipitação com éter etílico e secado sob vácuo.

[0062] B. A um frasco de 10 mL foram adicionados 3 mL de dimetilsulfóxido, 1,7 g do monômero de iodo preparado no Exemplo 1 B, 0,3 g de metacrilato de hidroxietila, e 10 mg de azobisisobutironitrila. Após a dissolução completa de todos os componentes, o frasco foi degaseifiçado e espargido com argônio. A solução foi então colocada num forno a 80 °C durante 48 horas para polimerizar. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, ó polímero foi recuperado por precipitação com éter etílico e secado sob vácuo. Em seguida, foi dissolvido em THE, passado por uma coluna de sílica, e então, redissolvido em THE. Em seguida, foi precipitado em água e depois liofilizado para se obter o produto polímero seco.

Exemplo 5 Preparação de um polímero que contém iodo

[0063] A 14 g de dimetilformamida, foram adicionados 8 g do monômero que contém iodo preparado no Exemplo 3, 1,4 g de metacrilato de hidroxietila e 47 mg de azobisisobutironitrila. Após a dissolução complota dc todos os componentes a solução foi colocada a 80 °C por 48 hs. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o polímero foi recuperado por precipitação com éter etílico e secado sob vácuo.

Exemplo 6 Preparação de um polímero que contém iodo

[0064] A 6 g de N-metil-2-pirrolidona, foram adicionados 1,7 g do monômero que contém iodo preparado no Exemplo 3, 0,25 g de aminopropilmetacrilamida e 10 mg de azobisisobutironitrila. Após a dissolução completa de todos os componentes a solução foi colocada a 80 °C durante 8 hs. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o polimero foi recuperado por precipitação com éter etílico e secado sob vácuo. Exemplo 7 mPrecipitação

[0065] Os polímeros que contém iodo foram dissolvidos nos respectivos solventes, por exemplo, polímeros solúveis em água foram dissolvidos em solução tamponada com pH 3 e polímeros que contém iodo solúveis em orgânicos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido. As soluções foram colocadas em 0,1 M de solução salina tamponada com fosfato. O precipitado formado foi classificado de 1 a 5, sendo 1 o menos coesivo e 5 sendo o mais coesivo.

Os exemplos acima mostram que as variações de coesão pode ser conseguidas por variações na formulação. Exemplo 8 Fluxo

[0066] Em um modelo de fluxo, as formulações embólicas líquidas foram entregues através de microcateteres com Dl de 0,43 mm. As formulações foram avaliadas visualmente quanto à coesividade, pressão de injeção, formação de plugue e velocidade de precipitação. As velocidades de precipitação foram classificadas em lenta, média e rápida. Todas as outras foram classifiçadas de 1 a 5, com 1 sendo a menos desejada e 5 sendo a mais desejada.

Os exemplos acima mostram que as variações nas propriedades de fluxo podem ser alcançadas por variações na formulação.

Exemplo 9 Preparação da formulação de embólico liquido

[0067] A 9 g de dimetilsulfóxido, adicionou-se 1 g do polímero do Exemplo 3. A formulação de embólico líquido foi então dividida em alíquotas em frascos e tampadas. Os frascos foram autoclavados a 121 °C durante 15 min.

Exemplo 10 Titulação do teor de iodo do polímero

[0068] Utilizando as técnicas descritas nos Exemplos 1 e 3, os polímeros descritos na tabela foram preparados. O teor de iodo dos polímeros foi investigado usando plasma acoplado indutivamente - técnica de espectroscopia de massa.

[0069] Os resultados da tabela acima mostram como o teor de iodo do polímero embólico líquido pode ser controlado pela quantidade de monômero que contém iodo utilizado na preparação do polímero.

Exemplo 11 Avaliação in vivo do dispositivo embólico líquido - rim de coelho

[0070] A formulação de embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 4, 5 e 6 foi utilizada para a embolização de um rim de coelho. Oclusão angiográfica foi obtida em ambos os rins antes do procedimento (Figura 1) e depois do procedimento (Figura 2). Como ilustrado, o fluxo sanguíneo para o rim é substancialmente empobrecido e substituído por um polímero embólico na Figura 2. Os vasos na Figura 2 são visíveis no angiograma.

Exemplo 12 Avaliação por TC do dispositivo embólico liquido

[0071] A formulação de embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2 e 3 foi utilizada para a embolização da vasculatura renal de coelhos. No final do procedimento, o coelho foi visualizado usando um escâner de TC. Quando se compara o fluxo sanguíneo para o rim na Figura 1 à vasculatura preenchida com polímero embólico visível por TC na Figura 3, é evidente que o fluxo sanguíneo na Figura 1 foi substituído pelo polímero embólico na Figura 3.

Exemplo 13 Avaliação do dispositivo embólico líquido por MR

[0072] A formulação de embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2 e 3 foi utilizada para a embolização da vasculatura renal de coelhos. Ao final do procedimento, o coelho foi visualizado usando um escâner de RM. A Figura 4 ilustra o angiograma do rim que inclui a substituição visível do fluxo sanguíneo pelo polímero embólico líquido visível por um angiograma. A figura 5 ilustra a visibilidade do polímero embólico sob angiografia por RM.

[0073] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, condições de reação, e assim por diante utilizadas nesta especificação e nas reivindicações devem ser compreendidos como sendo modificados cm todos os casos pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos nesta especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procura obter pela presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de algarismos significativos relatados e através da aplicação de técnicas comuns de arredondamento. Não obstante, os intervalos numéricos e os parâmetros estabelecidos no escopo ampliado da invenção são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são apresentados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, no entanto, intrinsecamente, contém determinados erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[0074] Os termos "um", "uma", "o" e similares referentes utilizados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) devem ser interpretados de modo cobrir tanto o singular como o plural, salvo indicação em contrário neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto. A recitação de gamas de valores neste pedido de patente destina-se apenas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor em separado que caia dentro da gama. A menos que de outro modo indicado neste pedido de patente, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se fosse descrito individualmente no presente pedido de patente. Todos os métodos descritos neste pedido de patente podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado no presente pedido de patente ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificai iva (por exemplo, "tal como") fornecidos neste pedido de patente destinam-se apenas a ilustrar melhor a invenção e não constituem limitação do escopo da invenção de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

[0075] Os agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações da invenção divulgados no presente pedido de patente não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros elementos do grupo ou outros elementos encontrados no presente pedido de patente. Prevê-se que um ou mais elementos de um grupo podem ser incluidos em, ou excluidos de um grupo, por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando ocorrer tal inclusão ou exclusão, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo modificado de modo a cumprir a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações anexas.

[0076] Algumas concretizações são descritas neste pedido de patente e incluem o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. É claro que, as variações nestas concretizações descritas serão evidentes para os peritos na técnica após a leitura da descrição precedente. O inventor espera que artesãos especializados ' empreguem tais variações conforme o caso, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de qualquer outro modo além dos que especificamente descritos neste pedido de patente. Assim, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as suas variações possíveis está abrangida pela invenção a menos que de outro modo indicado no presente pedido de patente ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

[0077] Em conclusão, deve-se entender que as concretizações da invenção revelada no presente pedido de patente são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que possam ser empregadas encontram-se dentro do escopo da invenção. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, as configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os preceitos aqui explicitados. Por conseguinte, a presente invenção não se limita àquilo precisamente mostrado e descrito.

Claims

1. Composição polimérica caracterizado por compreender: um polímero biocompatível com ligação biodegradável a um agente de visualização; e uma solução não fisiológica; onde o agente de visualização é formado a partir de um produto de reação entre 75% e 98% de 2-oxo-2-(1-oxo-1-(1- oxo-1-(2,4,6-triiodofenóxi)propan-2-ilóxi)propan-2-ilóxi )etóxi)etil acrilato, entre 2% e 25% de hidroxietil metacrilato e menos de 1% de azobisisobutironitrila.

2. Composição polimérica da reivindicação 1, caracterizada por: a ligação biodegradável ser um éster ou um poliéster.

3. Composição polimérica de qualquer das reivindicações 1 3, caracterizada por: o agente de visualização ser um acrilato de 2- oxo-2-(1-oxo-1-(1-oxo-1-(2,4,6 triiodofenóxi) propan-2-ilóxi)propan-2-ilóxi)etóxi) etila.

4. Composição polimérica de qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por: o polímero biocompatível ser um produto da reação de dois ou mais monômeros diferentes.

5. Composição polimérica de qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por: a solução não fisiológica seja miscível com a água.

6. Composição polimérica da reivindicação 5, caracterizada por: a concentração do solvente miscível com a água seja de 1% a 25%.

7. Composição polimérica de qualquer das reivindicações 1-6, caracterizada por: compreender ainda um monômero que inclua grupos ionizáveis.

8. Composição polimérica de qualquer das reivindicações 16, caracterizada por: a solução não fisiológica ter pH menor do que 5 ou maior do que 8.

9. Composição polimérica de qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por: o polímero biocompatível ter concentração de 1% p/p a 50% p/p.

10. Composição polimérica de qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por: compreender um produto da reação de entre 85% e 98% de etil-3,5-diacetamido-2,4,6-tri- iodobenzoato de 1-((2-(metacriloilóxi)etóxi) carbonilóxi), entre 2% e 15% metacrilato de hidroxietil, e menos do que 1% de azobisisobutironitrila.

11. Composição para o enchimento de um defeito vascular compreendendo a composição polimérica da reivindicação 1, caracterizada por compreender: uma primeira solução aquosa não fisiológica; um polímero biocompatível que inclua uma ligação biodegradável a um agente de visualização numa concentração de 1% a 50% p/p, que seja solúvel na primeira solução aquosa e insolúvel numa segunda solução fisiológica aquosa. onde o agente de visualização é formado a partir de um monômero com pelo menos um anel aromático e pelo menos uma fração polimerizável, em que o polímero biocompatível é substancialmente estável, em que o polímero biocompatível é solúvel na solução não fisiológica e insolúvel em uma solução fisiológica, e em que substancialmente estável é o local onde o polímero está maior que 90% intacto após 1 mês depois de um procedimento de implantação.