BRPI0510477B1 - Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas - Google Patents

Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0510477B1
BRPI0510477B1 BRPI0510477-7A BRPI0510477A BRPI0510477B1 BR PI0510477 B1 BRPI0510477 B1 BR PI0510477B1 BR PI0510477 A BRPI0510477 A BR PI0510477A BR PI0510477 B1 BRPI0510477 B1 BR PI0510477B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
groups
component
composition
acid
derivatives
Prior art date
Application number
BRPI0510477-7A
Other languages
English (en)
Inventor
George Y. Daniloff
Louis C. Sehl
Olof Mikael Trollsas
Jacqueline Schroeder
David M. Gravett
Philip M. Toleikis
Original Assignee
Angiotech Biomaterials Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angiotech Biomaterials Corporation filed Critical Angiotech Biomaterials Corporation
Publication of BRPI0510477A publication Critical patent/BRPI0510477A/pt
Publication of BRPI0510477A8 publication Critical patent/BRPI0510477A8/pt
Publication of BRPI0510477B1 publication Critical patent/BRPI0510477B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

COMPOSIÇÕES E SISTEMAS PARA A FORMAÇÃO DE BIOMATERIAIS RETICULADOS E MÉTODOS ASSOCIADOS DE PREPARAÇÃO E USO. São propostas composições reticuláveis que se reticulam facilmente in situ para produzir biomateriais reticulados. A composição contém pelo menos dois componentes biocompatíveis não imunogênicos tendo grupos reativos sobre eles, com os grupos funcionais selecionados de modo a permitir a inter-reação entre os componentes, isto é, a reticulação. Em uma modalidade, um primeiro componente tem grupos nucleófilos e um segundo componente tem grupos eletrófilos. Componentes adicionais podem ter grupos nucleófilos ou eletrófilos. São também propostos métodos para a preparação e uso das composições assim como kits para o fornecimento das composições. Usos exemplares para as composições reticuladas incluem aumento tecidual, fornecimento de agente biologicamente ativo, bioadesão e prevenção de adesões depois de cirurgia ou lesão.

Description

Campo Técnico
[001] Essa invenção se relaciona em geral a composições e sistemas para a formação de biomateriais reticulados, aos biomateriais com reticulações assim preparados, e aos métodos para o uso de tais composições como, por exemplo, bioa- desivos para aumento de tecidos, para a prevenção de adesões cirúrgicas, para o revestimento de superfícies de implantes sintéticos, como matrizes para o fornecimento de drogas, para aplicações oftálmicas, para aplicações ortopédicas, como seladores, como hemostatos, e em outras aplicações, com aqui discutidas e/ou como apreciadas por aqueles usualmente versados na técnica.
[002] Fundamentos da Invenção
[003] Muito trabalho foi feito no desenvolvimento de materiais bioadesivos. A Patente dos Estados Unidos N° 5.162.430 concedida a Rhee e outros descreve o uso de conjugados de colágeno e polímeros sintéticos preparados pela ligação covalente de colágeno a polímeros hidrofílicos sintéticos, tais como vários derivados do polietileno glicol. Em uma patente relacionada, a Patente dos Estados Unidos N° 5.328.955 concedida a Rhee e outros, várias formas ativadas de polietileno glicol e várias ligações são descritas, as quais podem ser usadas para produzir conjugados de colágeno e polímeros sintéticos com uma gama de propriedades físicas e químicas. A Patente dos Estados Unidos N° 5.324.775 concedida a Rhee e outros também descreve conjugados sintéticos hidrofílicos de polietileno glicol, mas os conjugados envolvem polímeros de ocorrência natural, tais como os polissacarídeos.
[004] A Patente EP 0 732 109 A1 concedida a Rhee divulga uma composição de biomaterial reticulada que é preparada usando-se um agente hidrofóbico de reticulação, ou uma mistura de agentes hidrofílicos e hidrofóbicos de reticulação, onde os agentes hidrofóbicos de reticulação preferíveis incluem polímeros hidrofóbi- cos que contêm, ou que podem ser quimicamente derivados para conter, dois ou mais grupos succinimidila.
[005] A Patente dos Estados Unidos N° 5.580.923 concedida a Yeung e outros divulga materiais adesivos cirúrgicos que compreendem um material substrato e um agente de ligação anti-adesão. O material de substrato é, de preferência, o colá- geno e o agente de ligação compreende, de preferência, pelo menos um grupo funcional reativo com o tecido e pelo menos um grupo funcional reativo com o substrato.
[006] A Patente dos Estados Unidos N° 5.614.587 concedida a Rhee e outros descreve bioadesivos que compreendem colágeno que é ligado com reticula- ções usando um polímero hidrofílico sintético ativado multifuncionalmente.
[007] A Patente dos Estados Unidos N° 5.874.500 concedida a Rhee e outros descreve uma composição de polímero com reticulações que compreende um componente que possui múltiplos grupos nucleofílicos e um outro componente que possui múltiplos grupos eletrofílicos. A ligação covalente dos grupos nucleofílicos e eletrofílicos forma uma matriz tridimensional que possui uma variedade de usos mé-dicos, que incluem a adesão de tecidos, revestimentos de superfície para implantes sintéticos, e o fornecimento de drogas. Desenvolvimentos mais recentes incluem a adição de um terceiro componente que possui ou grupos nucleofílicos ou grupos ele- trofílicos, como está descrito na Patente dos Estados Unidos N° 6.458.889 concedida a Trollsas e outros.
[008] Entretanto, apesar dos avanços na arte, ainda existe a necessidade por biomateriais reticulados melhorados, que sejam fáceis de serem usados e armazenados. Essa necessidade, assim como outras, é atendida pela atual invenção, que consiste em uma mistura de dois componentes, cada componente possuindo um núcleo substituído por grupos reativos, onde os grupos reativos em um componente são capazes de reagir com os grupos reativos no outro componente. Os componen- tes são essencialmente não reativos em um ambiente seco, e com a reação formam uma matriz tridimensional.
Sumário da Invenção
[009] Um aspecto da invenção se relaciona a uma composição de pó seco homogêneo que compreende o seguinte: um primeiro componente que possui um núcleo substituído com m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e um segundo componente que possui um núcleo substituído com n grupos eletrofílicos, onde n > 2 e m + n > 4; onde os grupos nucleofílicos e eletrofílicos são não reativos em um ambiente seco, mas que se tornam reativos com a exposição a um ambiente aquoso, de tal modo que os componentes inter-reagem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional. Um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável também pode ser incluído.
[010] Em uma configuração da composição de pó seco homogêneo, os grupos nucleofílicos e eletrofílicos são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica, a uma reação de adição nucleofílica, ou a ambas. Os grupos nucleofílicos podem ser selecionados dentre -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -SH, -OH, -COOH, -C6H4-OH, -H, -PH2, -PHR1, -P(R1)2, -NH-NH2, -CO-NH-NH2, e -C5H4N, onde R1 é um grupo hidrocarbila, e cada R1 pode ser o mesmo ou diferente. Os grupos eletrofílicos podem ser selecionados dentre -CO-Cl, -(CO)-O-(CO)-R (onde R é um grupo alquila), -CH=CH-CH=O e -CH=CH-C(CH3)=O, halo, -N=C=O, -N=C=S, -SO2CH=CH2, -O(CO)-C=CH2, -O(CO)-C(CH3)=CH2, -S-S-(C5H4N), -O(CO)-C(CH2CH3)=CH2, -CH=CH-C=NH, -COOH, -(CO)O-N(COCH2)2, -CHO, -(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH, e -N(COCH)2.
[011] Em uma outra modalidade da composição de pó seco homogêneo, os grupos nucleofílicos são grupos amino e os grupos eletrofílicos são grupos reativos com amina. Os grupos reativos com amina podem conter um grupo carbonila eletro- filicamente reativo suscetível a ataque nucleofílico por uma amina primária ou se- cundária. Os reativos com grupos amina podem ser selecionados dentre ésteres ácidos carboxílicos, grupos cloretos ácidos, anidridos, cetonas, aldeídos, halo, isoci- anato, tioisocianato, epóxidos, grupos hidroxila ativados, olefinas, carboxila, éster succinimidila, éster sulfosuccinimidila, maleimido, epóxi, e etenosulfonila.
[012] Ainda em uma outra modalidade da composição de pó seco homogêneo, os grupos nucleofílicos são grupos sulfidrila e os grupos eletrofílicos são grupos reativos com sulfidrila. Os grupos reativos com sulfidrila podem ser selecionados de modo a formarem uma ligação de tioéster, imido-tioéster, tioéter, ou dissulfeto com a reação com os grupos sulfidrila. Onde os grupos reativos com sulfidrila formam uma ligação tipo dissulfeto, eles podem ter a estrutura -S-S-Ar, onde Ar é um grupo funcional heteroaromático substituído ou não substituído contendo nitrogênio ou um grupo aromático não-heterocíclico substituído com um grupo funcional que retira elétrons. Onde os grupos reativos com sulfidrila formam uma ligação do tipo tioéter, eles podem ser selecionados dentre maleimido, maleimido substituído, haloalquila, epóxi, imino, aziridino, olefinas, e aldeídos α,β-insaturados e cetonas. Os grupos reativos com sulfidrila podem ser selecionados dentre anidridos mistos; derivados de ésteres do fósforo; derivados de ésteres de p-nitrofenol, p-nitrotiofenol e pentafluor- fenol; ésteres de hidroxilaminas substituídas, incluindo ésteres de N-hidroxiftalimida, ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de N-hidroxisulfosuccinimida, e ésteres de N-hidroxiglutarimida; ésteres de 1-hidroxibenzotriazol; 3-hidróxi-3,4-diidro- benzotriazin-4-ona; 3-hidróxi-3,4-diidro-quinazolin-4-ona; derivados de carbonilimi- dazol; cloretos ácidos; cetenos; e isocianatos.
[013] Em ainda uma outra modalidade da composição de pó seco homogêneo, a quantidade de grupos nucleofílicos na mistura é aproximadamente igual ao número de grupos eletrofílicos na mistura. Por exemplo, a relação de moles de grupos nucleofílicos para moles de grupos eletrofílicos pode ser de aproximadamente 2:1 a 1:2, sendo preferível uma relação de 1:1.
[014] Numa modalidade adicional da composição de pó seco homogêneo, o núcleo é selecionado dentre polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, polímeros anfifílicos, hidrocarbilas C2-14, e hidrocarbilas C2-14 contendo um heteroátomo.
[015] Onde o núcleo consiste em um polímero hidrofílico, o núcleo pode ser um polímero hidrofílico sintético ou de ocorrência natural. O polímero hidrofílico pode ser um polímero linear, ramificado, dendrimérico, hiper-ramificado, ou em estrela. O polímero hidrofílico pode ser selecionado a partir de óxidos de polialquilenos; polióis; dióis de poli(oxialquileno) substituídos e polióis; sorbitol polioxietilado; glicose poli- oxietilada; ácidos poliacrílicos e análogos, e copolímeros desses; ácidos polimalei- cos; poliacrilamidas; álcoois poliolefínicos; lactamas poli(N-vinílicas); polioxazolinas; polivinilaminas; e seus copolímeros. O polímero hidrofílico também pode ser selecionado dentre proteínas, polissacarídeos carboxilados, polissacarídeos aminados, e polissacarídeos ativados, tais como, por exemplo, colágeno e glicosaminoglicanas.
[016] Onde o polímero hidrofílico é um óxido de polialquileno ou polióis, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre polietileno glicol e copolímeros de óxido de polietileno-óxido de polipropileno. Onde o polímero hidrofílico é um poliol, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre glicerol, poliglicerol e propileno glicol. Onde o polímero hidrofílico é um poliol poli(oxialquileno) substituído, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre glicerol mono-, di- e tri- polioxietilado, propileno glicol mono- e di-polioxietilado, e trimetileno glicol mono- e di- polioxietilado. Onde o polímero hidrofílico é um ácido poliacrílico, ou um análogo ou copolímero do mesmo, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(hidroxietilacrilato), poli(metilalquilsulfóxidos acrilatos), e poli(metilalquilsulfóxido metacrilatos). Onde o polímero hidrofílico é uma poliacrilamida, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre poliacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, poli(N- isopropilacrilamida), e seus copolímeros. Onde o polímero hidrofílico é um álcool poliolefínico, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre álcoois polivinílicos e seus copolímeros. Onde o polímero hidrofílico é uma lactama poli(N-vinílica), o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre poli(vinil pirrolidonas), poli(vinil caprolactamas), e seus copolímeros. Onde o polímero hidrofílico é uma polioxazolina, o polímero hidrofílico pode ser selecionado dentre poli(metiloxazolina) e poli(etiloxazolina).
[017] Onde o núcleo é um polímero hidrofóbico selecionado, o núcleo pode ser selecionado dentre ácido poliláctico e ácido poliglicólico.
[018] Onde o núcleo é uma hidrocarbila C2-14, o núcleo pode ser selecionado dentre alcanos, dióis, polióis, e poliácidos.
[019] Onde o núcleo é uma hidrocarbila C2-14 que contém um heteroátomo, o núcleo pode ser selecionado dentre di- e poli-eletrófilos.
[020] Em uma outra modalidade da composição de pó seco homogêneo, o primeiro componente possui a estrutura de fórmula (I)
Figure img0001
e o segundo componente possui a estrutura de fórmula (II)
Figure img0002
onde m e n são números inteiros de 2 - 12 e m + n > 4; R e R' são selecionados de maneira independente dentre polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbi- cos, polímeros anfifílicos, hidrocarbilas C2-14 , e hidrocarbilas C2-14 contendo heteroá- tomos; X é um grupo nucleofílico; Y é um grupo eletrofílico; L1 e L2 são grupos de ligação; e p e q são números inteiros entre 0-1. Os componentes podem inter-reagir para formar ligações covalentes, ligações não covalentes, ou ambas. As ligações não covalentes incluem as ligações iônicas, as ligações de hidrogênio, ou a associação de segmentos moleculares hidrofóbicos. Em uma configuração preferencial, Todos os segmentos moleculares são iguais.
[021] A composição de pó seco homogêneo pode compreender também um agente biologicamente ativo, com ou sem um transportador ou veículo farmaceuti- camente aceitável. O transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um micélio, uma microesfera, ou uma nanoesfera.
[022] Onde o transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável é uma microesfera ou uma nanoesfera, o transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um polímero degradável, tal como um poliéster, e o poliéster pode ser um copolímero glicolídeo/lactídeo. O polímero degradável também pode compreender resíduos de um ou mais monômeros selecionados dentre o grupo que consiste em lactídeos, ácido láctico, glicolídeo, ácido glicólico, e-caprolactona, gama- caprolactona, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxibutírico, beta-butirolactona, gama- butirolactona, gama-valerolactona, Y—decanolactona, δ-decanolactona, trimetileno carbonato, 1,4-dioxano-2-ona ou 1,5-dioxepan-2-ona).
[023] A composição de pó seco homogêneo pode ainda compreender um agente biologicamente ativo.
[024] Em uma modalidade da invenção, a composição de pó seco homogêneo compreende ainda um agente biologicamente ativo que é um agente antifibróti- co. Como usado na composição de pó seco homogêneo, o agente antifibrótico pode ser usado para inibir qualquer um dos seguintes: regeneração celular, angiogênese, migração do fibroblasto, proliferação do fibroblasto, deposição de matriz extra- celular, remodelação do tecido, adenosina desaminase, síntese do anel de purina, redução diidrofolata, síntese ou funcionamento de ribonucleotídeos, síntese ou funcionamento de monofosfato de timidina, síntese de DNA, síntese de proteínas, e funcionamento microtúbulo. O agente antifibrótico também pode ser usado para bloquear o monofosfato de timidina, para causar danos ao DNA, e para causar a formação de adução de DNA.
[025] Qualquer um dos seguintes agentes antifibróticos pode ser usado na composição de pó seco homogêneo: um inibidor de angiogênese; um inibidor ou an- tagonista de 5-lipoxigenase; um antagonista de receptor quimoquina; um inibidor do ciclo celular; um taxano; um agente anti-microtúbulo; paclitaxel; um análogo ou derivado de paclitaxel; um alcalóide vinca; camptotecina ou um análogo ou derivado da mesma; uma podofilotoxina, onde a podofilotoxina pode ser uma etoposida ou um análogo ou derivado da mesma; uma antraciclina, onde a antraciclina pode ser doxo- rubicina ou um análogo ou derivado da mesma ou a antraciclina pode ser mitoxan- trona ou um análogo ou derivado da mesma; um composto de platina; uma nitrosou- réia; um nitroimidazol; um antagonista do ácido fólico; um análogo da citidina; um análogo da pirimidina; um análogo da fluorpirimidina; um análogo da purina; uma mostarda de nitrogênio ou um análogo ou derivado da mesma; uma hidroxiuréia; uma mitomicina ou um análogo ou derivado da mesma; um alquila sulfonato; uma benzamida ou um análogo ou derivado da mesma; uma nicotinamida ou um análogo ou derivado da mesma; um açúcar halogenado ou um análogo ou derivado do mesmo; um agente alquilante do DNA; um agente anti-microtubúbulo; um inibidor de topoisomerase; um agente de clivagem do DNA; um antimetabólito; um inibidor de in- ter-conversão de nucleotídeos; um inibidor de hidroorotato desidrogenase; um agente de intercalação de DNA; um inibidor de síntese de RNA; um inibidor de síntese de pirimidina; um inibidor de quinase de proteína dependente de ciclina; um inibidor de quinase de fator de crescimento epidérmico; um inibidor de elastase; um inibidor do fator Xa; um inibidor de farnesiltransferase; um antagonista do fibrinogênio; um estimulante do guanilato ciclase; um antagonista da proteína de choque térmico 90; que pode ser uma geldanamicina ou um análogo ou derivado da mesma; um estimulante do guanilato ciclase; um inibidor da HMGCoA redutase, que pode ser a sinvastatina ou um análogo ou derivado da mesma; um inibidor do IKK2; um antagonista do IL-1; um antagonista do ICE; um antagonista do IRAK; um agonista da IL-4; um agente imuno-modulatório; sirolimus ou um análogo ou derivado do mesmo; everolimus ou um análogo ou derivado do mesmo; tacrolimus ou um análogo ou derivado do mes- mo; biolmus ou um análogo ou derivado do mesmo; tresperimus ou um análogo ou derivado do mesmo; auranofina ou um análogo ou derivado da mesma; 27-0-demetilrapamicina ou um análogo ou derivado da mesma; gusperimus ou um análogo ou derivado do mesmo; pimecrolimus ou um análogo ou derivado do mesmo; ABT-578 ou um análogo ou derivado do mesmo; um inibidor do monofosfato de inosina desidrogenase (IMPDH), que pode ser ácido micofenólico ou um análogo ou derivado do mesmo ou 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3 ou um análogo ou derivado da mesma; um inibidor do leucotrieno; um antagonista do MCP-1; um inibidor do MMP; um inibidor do NF kapa B, que pode ser Bay 11-7082; um antagonista do NO; um inibidor da p38 MAP quinase, que pode ser SB 202190; um inibidor da fosfodiestera- se; um inibidor beta TGF; um antagonista do tromboxano A2; um antagonista do TNF alfa; um inibidor TACE; um inibidor da tirosina quinase; um inibidor da vitronec- tina; um inibidor do fator de crescimento do fibroblasto; um inibidor da quinase da proteína; um inibidor da quinase do receptor PDGF; um inibidor da quinase do receptor do fator de crescimento endotelial; um antagonista do receptor do ácido reti- nóico; um inibidor da quinase do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas; um antagonista do fibrinogênio; um agente antimicótico; sulconizol; um bis- fosfonato; um inibidor fosfolipase A1; um antagonista do receptor histamina H1/H2/H3; um antibiótico macrolida; um antagonista do receptor GPIIb/IIIa; um antagonista do receptor endotelina; um agonista do receptor ativado pelo proliferador peroxisoma; um agente receptor do estrogênio; um análogo da somastostatina; um antagonista da neuroquinina 1; um antagonista da neuroquinina 3; um antagonista de VLA-4; um inibidor osteoclasto; um inibidor da DNA topoisomerase hidrolizante de ATP; um inibidor da enzima conversora angiotensina I; um antagonista da angio- tensina II; um inibidor da enquefalinase; um sensibilizador de insulina agonista gama do receptor ativado pelo proliferador peroxisoma; um inibidor de quinase da proteína C; um inibidor ROCK (quinase ro associada); um inibidor CXCR3; um inibidor Itk; um inibidor citosólico fosfolipase A2-alfa; um agonista PPAR; um imunossupressor; um inibidor Erb; um agonista apoptose; um antagonista lipocortina; um antagonista VCAM-1; um antagonista ao colágeno; um antagonista alfa 2 integrina; um inibidor TNF alfa; um inibidor do óxido nítrico; e um inibidor da catepsina.
[026] Em uma outra modalidade da invenção, a composição de pó seco homogêneo compreende ainda um agente biologicamente ativo que é um agente fibro- sante. Como usado na composição de pó seco homogêneo, o agente antifibrótico pode ser usado para promover qualquer um dos seguintes: regeneração; angiogê- nese; migração do fibroblasto; proliferação do fibroblasto; deposição de matriz extra- celular (ECM = Extracellular Matriz); e remodelação do tecido. O agente fibrosante também pode ser usado como um irritante da parede do vaso arterial.
[027] Agentes fibrosantes que podem ser usados na composição de pó seco homogêneo podem ser ou podem compreender seda; seda de bicho da seda; seda de aranha; seda recombinante; seda crua; seda hidrolisada; seda tratada com ácido; seda acilada; partículas minerais; talco; quitosan; polilisina; fibronectina; bleomicina; ou CTGF. O agente fibrosante também pode ser na forma de um particulado, que pode ser um particulado biodegradável ou um particulado não biodegradável. Os particulados biodegradáveis podem compreender um material selecionado dentre o grupo que consiste em poliéster, polianidrido, éster polianidrido, poli(éster-amida), poli(éster-uréia), poliortoéster, polifosfoéster, polifosfazina, policianoacrilato, coláge- no, quitosan, ácido hialurônico, tripa de gato crômica, alginato, amido, celulose e éster de celulose. Os particulados não biodegradáveis podem compreender um material selecionado dentre o grupo que consiste em poliéster, poliuretano, silício e, polietileno, polipropileno, poliestireno, poliacrilato, polimetacrilato, e seda. Exemplos de particulados preferenciais podem ser uma forma particulada de um membro selecionado dentre o grupo que consiste em seda, talco, amido, vidro, silicato, sílica, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, hidroxiapatita, mineral sintético, polimetilmetacrilato, nitrato de prata, cerâmica e outras partículas inorgânicas.
[028] Em uma modalidade adicional da composição de pó seco homogêneo, o agente biologicamente ativo promove o crescimento ósseo. Dentro dessa configuração, o agente fibrosante pode promover o crescimento ósseo. Os agentes fibro- santes que podem promover o crescimento ósseo podem incluir uma proteína mor- fogênica óssea e um fator de crescimento osteogênico, o último o qual pode ser se-lecionado dentre o fator de crescimento em transformação, fator de crescimento derivado de plaquetas, e fator de crescimento de fibroblasto.
[029] Em uma outra modalidade da invenção, a composição de pó seco homogêneo com um agente fibrosante compreende ainda um agente farmacêutico que induz a esclerose (um esclerosante), onde o esclerosante pode ser um tensoativo ou ele pode ser selecionado do grupo que consiste em etanol, dimetil sulfóxido, sacarose, cloreto de sódio, dextrose, glicerina, minociclina, tetraciclina, doxiciclina, polido- canol, dodecil sulfato de sódio, morruato de sódio, e sotradecol.
[030] Em uma modalidade adicional da invenção, a composição de pó seco homogêneo com uma agente fibrosante compreende ainda uma citocina inflamatória, que pode ser selecionada a partir do grupo consiste em TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6, e hormônio do crescimento.
[031] Em ainda uma outra modalidade da invenção, a composição de pó seco homogêneo com um agente fibrosante compreende ainda um agente que estimula a proliferação celular, o qual pode ser selecionado dentre um grupo que consiste em dexametasona, isotretinoína (ácido 13-cis retinóico), 17-β-estradiol, estradiol, 1- α-25 diidroxivitamina D3, dietilstibesterol, ciclosporina A, L-NAME, ácido todo-trans retinóico (ATRA), e análogos e derivados dos mesmos.
[032] Em uma modalidade adicional da composição de pó seco homogêneo, o agente biologicamente ativo é misturado com o primeiro e o segundo componentes para formar uma mistura.
[033] Em uma outra modalidade da composição de pó seco homogêneo, o agente biologicamente ativo está quimicamente acoplado ao primeiro componente ou ao segundo componente.
[034] Um outro aspecto da invenção se relaciona a uma composição capaz de formar reticulações, a qual compreende: (a) um primeiro componente capaz de formar reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoá- cidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos contendo grupos amina primários e aminoácidos contendo grupos tióis, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componente capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético e não imunogêni- co, e ainda onde a reticulação da composição resulta em uma matriz biocompatível, não imunogênica e com reticulações.
[035] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações conforme imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[036] Em uma modalidade preferida, os resíduos aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[037] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succi- nimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[038] Ainda, um outro aspecto da invenção se relaciona a uma composição capaz de formar reticulações composta por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoá- cidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos compreendendo grupos aminas primários e aminoácidos compreendendo grupos tiol, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e segundo componente capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e ainda onde as reticulações da composição resultam em uma matriz biocompatível, não imunogênica, e com reticulações.
[039] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[040] Em uma modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa modalidade, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[041] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa modalidade, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais suc- cinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[042] Ainda, um outro aspecto da invenção se relaciona a uma composição capaz de formar reticulações composta por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoá- cidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos compreendendo grupos amina primária e aminoácidos compreendendo grupos tiol, o segundo componente compreende um polietileno glicol multifuncionalmente ativado, e cada um do primeiro e do segundo componente capaz de formar reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e ainda onde a reticulação da composição resulta em uma matriz biocompatível, não imunogênica, e com reticulações.
[043] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é o polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[044] Em uma modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa modalidade, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado ou o polietileno gli- col multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[045] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa modalidade, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais suc- cinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado ou o poli- etileno glicol multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[046] Um outro aspecto da invenção se relaciona a um método de formação de uma matriz tridimensional que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; e (b) tornar os grupos nucleofílico e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde a referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea; e (c) permitir que se forme uma matriz tridimensional. Uma composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo. A matriz tridimensional da invenção descrita imediatamente acima pode ser formada sem a alimentação de energia externa ou por polimerização.
[047] Em uma modalidade preferida, o pH da primeira solução tampão é selecionado para retardar a reatividade dos grupos nucleofílicos no primeiro componente tornando os grupos nucleofílicos relativamente não nucleofílicos. Nessa modalidade preferida, a segunda solução tampão neutraliza o efeito da primeira solução tampão, de modo que os grupos nucleofílicos do primeiro componente ganham novamente o seu caráter nucleofílico e inter-reagem com os grupos eletrofílicos do segundo componente.
[048] Em uma outra modalidade preferida, a composição, a primeira solução tampão e a segunda solução tampão são guardadas separadamente em um sistema de seringa com compartimentos múltiplos que possui múltiplos tambores, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída; a etapa (b)(i) compreende a adição da primeira solução tampão ao compartimento que aloja a composição, a fim de dissolver a composição e formar uma solução homogênea, e extrudar a solução homogênea no cabeçote de mistura; a etapa (b)(ii) compreende extrudar simultaneamente a segunda solução tampão no cabeçote de mistura; e a etapa (c) compreende ainda a extrusão da composição resultante através do orifício e sobre uma superfície.
[049] Ainda, um outro aspecto da invenção se relaciona a um método de vedar o tecido de um paciente que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofílico e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde dita exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea para formar uma mistura; e (c) colocar a mistura em contato com o tecido e permitir a formação de uma matriz tridimensional que vede o tecido. Uma composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo.
[050] Ainda um outro aspecto da invenção se relaciona a um método para se prevenir adesões entre os tecidos de um paciente que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofílicos e eletrofíli- cos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde a referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea para formar uma mistura; e (c) a colocação da mistura em contato com o tecido e permitir a formação de uma matriz tridimensional sobre o tecido. A composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo.
[051] Um aspecto adicional da invenção se relaciona a um método de formação de uma matriz tridimensional sobre uma superfície de um dispositivo que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; e (b) tornar os grupos nucleofílicos e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde a referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea; e a aplicação da solução homogênea a uma superfície de um dispositivo; e permitir que a matriz tridimensional se forme. Uma composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo.
[052] Um outro aspecto da invenção se relaciona a um método para a prevenção de cicatrização na vizinhança de um implante médico que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofíli- cos e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde a referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea para formar uma mistura; e a aplicação da mistura sobre uma superfície de um implante médico e permitir a formação de uma matriz tridimensional sobre a superfície do implante médico; e (d) a colocação do implante médico em um hospedeiro animal, onde a liberação do agente antifibrótico da composição inibe a cicatrização no animal hospedeiro. Em uma modalidade, o agente antifibrótico é liberado no tecido na vizinhança do implante após a colocação do implante. A composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo com um agente antifibrótico.
[053] Ainda, um outro aspecto da invenção se relaciona a um método de promover a cicatrização na vizinhança de um implante médico compreendendo as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofíli- cos e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde a referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea; e (c) aplicando a mistura a uma superfície de um implante médico e permitindo que uma matriz tridimensional se forme sobre a superfície do implante médico; e (d) a colocação do implante médico no interior de um hospedeiro animal, onde a liberação do agente fibrótico da matriz inibe a cicatri- zação no animal hospedeiro. Em uma modalidade preferida, o agente fibrótico é liberado no tecido na vizinhança do implante após a colocação do implante. A composição preferida para uso nesse método é a composição de pó seco homogêneo com um agente fibrosante.
[054] Um aspecto adicional da invenção se relaciona a um kit para uso em aplicações médicas, compreendendo: (a) uma composição de pó seco homogêneo compreendida por: (i) um primeiro componente que possui um núcleo substituído com m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (ii) um segundo componente que possui um núcleo substituído com n grupos eletrofílicos, onde n > 2 e m + n > 4; onde os grupos nucleofílicos e eletrofílicos são não reativos em um ambiente seco, mas são tornados reativos mediante a exposição a um ambiente aquoso, tal que os componentes inter-reagem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional; (b) uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5; e (c) uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0; onde cada componente é embalado separadamente e misturado imediatamente antes do uso. É preferível, obviamente, que antes do uso cada componente esteja em uma embalagem estéril separada.
[055] Um outro aspecto da invenção se relaciona a um kit para uso em aplicações médicas, compreendendo: (a) uma composição da invenção; (b) uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5; e (c) uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0, onde cada componente é embalado separadamente e misturado imediatamente antes do uso. Uma composição preferida da invenção para uso nesse kit é a composição de pó seco homogêneo. É preferível que cada componente do kit esteja em uma embalagem estéril separada.
[056] O kit pode ainda compreender um dispositivo de entrega, o qual em uma configuração pode ser um dispositivo multi-compartimentos. Um dispositivo multi-compartimentos preferido da invenção é um sistema de seringas com múltiplos compartimentos que possui múltiplos tambores, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída. Onde o kit consiste em um sistema de seringas com múltiplos compartimentos, a composição de pó seco homogêneo, a primeira solução tampão, e a segunda solução tampão são alojadas separadamente em um sistema de seringa com múltiplos compartimentos.
[057] Em uma outra modalidade da invenção, o dispositivo de entrega é um sistema de entrega pressurizado. Um sistema de entrega pressurizado preferido compreende: uma pluralidade de entradas de componentes fluidos, cada uma adaptada para se comunicar com uma fonte de diferentes componentes fluidos; pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo adaptada para se comunicar com uma fonte de um fluido transportador ou veículo pressurizado; uma superfície difusora localizada à jusante da pluralidade de entradas de componentes fluidos e pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo; e uma saída que se estende através da superfície do difusor, onde a superfície do difusor é adaptada para receber componentes fluidos sobre ela e possui uma forma efetiva para direcionar e manter cada componente fluido recebido em uma trajetória de escoamento diferente em direção à saída para a mistura e o fornecimento ali pelo fluido transportador ou veículo pressurizado a partir de pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo. Dentro dessa configuração, um fluido transportador ou veículo pressurizado preferido é o ar sob pressão e os componentes fluidos preferidos são a primeira solução tampão e a segunda solução tampão da invenção.
[058] Uma outra modalidade do kit para uso em aplicações médicas compreende ainda um agente biologicamente ativo e a aplicação médica envolve o fornecimento do agente biologicamente ativo. O agente biologicamente ativo pode ser embalado com a composição de pó seco homogêneo e pode ainda compreender um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável embalado com o agente biologicamente ativo e a composição de pó seco homogêneo. O agente biologicamente ativo pode também ser embalado como uma solução com o primeiro tampão ou como uma solução com o segundo tampão. O kit pode ainda compreender um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável como um quarto componente. O agente biologicamente ativo é embalado com o transportador ou veículo farmaceuti- camente aceitável.
[059] Ainda, uma outra modalidade do kit para uso em aplicações médicas compreende adicionalmente células vivas ou genes, e a aplicação médica envolve o fornecimento de células vivas ou genes.
[060] Outras aplicações médicas nas quais o kit pode ser usado incluem a adesão ou vedação de tecidos biológicos, bio-adesão, aplicações oftálmicas, aumento de tecidos, prevenção de adesão, formação de um implante sintético ou o revestimento de um implante sintético, o tratamento de aneurismas, e procedimentos laparoscópicos.
[061] Ainda, um outro aspecto da invenção se relaciona a um kit para uso em aplicações médicas, compreendendo: (a) um primeiro componente que possui um núcleo substituído com m grupos nucleofílicos, onde m > 2; (b) um segundo componente que possui um núcleo substituído com n grupos eletrofílicos, onde n > 2 e m + n > 4; (c) uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5; e (d) uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0, onde os grupos nucleofílico e eletrofílicos são não reativos em um ambiente seco, mas se tornam reativos com a exposição a um ambiente aquoso, tal que os componentes inter-reagem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional e ainda onde cada componente é embalado separadamente e misturado imediatamente antes do uso.
[062] Esses e outros aspectos da presente invenção estão descritos em detalhes abaixo.
Breve Descrição dos Desenhos
[063] A Fig. 1 representa um dispositivo de seringa com múltiplos compartimentos preferido da presente invenção.
[064] As Figs. 2 e 3 ilustram esquematicamente uma configuração do dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção que inclui uma tampa que possui uma superfície difusora interior e um conjunto de lúmen para o fornecimento de componentes fluidos e um fluido transportador ou veículo pressurizado para a superfície do difusor. A Fig. 1 mostra o dispositivo em uma vista explodida, e a Fig. 2 mostra a superfície difusora interna da tampa.
Descrição Detalhada da Invenção I.Definições e Nomenclatura
[065] Antes de descrever a presente invenção em detalhes, deve ser entendido que a menos que indicado ao contrário, essa invenção não está limitada a formas específicas de composição, componentes capazes de formar reticulações, téc- nicas de formação de reticulações, ou métodos de uso, uma vez que tais podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia aqui usada é apenas para o propósito de descrever configurações específicas, e não tem por objetivo impor limitações.
[066] Deve ser observado que, como usado nessa especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um”, "uma", "o" e "a" incluem os respectivos plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, "um composto multifuncional" se refere não apenas a um único composto multifuncional, mas também a uma combinação de dois ou mais do mesmo composto multifuncional ou de compostos multifuncionais diferentes, "um grupo reativo" se refere a uma combinação de grupos reativos, assim como a um único grupo reativo, e assim por diante.
[067] A menos que definido ao contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem os significados comumente compreendidos por um indivíduo com habilidades ordinárias na arte à qual a invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes a aqueles aqui descritos possam ser úteis na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos abaixo. As terminologias específicas de importância particular à descrição da presente invenção estão definidas abaixo.
[068] Os termos "inter-reagem" e "inter-reação" conforme aqui usados se referem à formação de ligações covalentes, ligações não covalentes, ou ambas. O termo assim inclui a formação reticulações, o que envolve tanto reticulações intermo- leculares como também, opcionalmente, reticulações intramoleculares, que surgem da formação de ligações covalentes. Um entrançamento é ainda um outro exemplo de ligação não covalente que pode resultar após a inter-reação entre dois ou mais grupos reativos. A ligação covalente entre dois grupos reativos pode ser direta, caso em que um átomo em um grupo reativo está ligado diretamente a um átomo no outro grupo reativo, ou ela pode ser indireta, através de um grupo de ligação. As ligações não covalentes incluem as ligações iônicas (eletrostáticas), as ligações de hidrogênio, ou a associação de segmentos moleculares hidrofóbicos, que podem ser os mesmos ou diferentes. Uma matriz com reticulações pode, além de possuir ligações covalentes, incluir também tais ligações não covalentes intermoleculares e/ou intra- moleculares.
[069] Ao se referir a polímeros, os termos "hidrofílico" e "hidrofóbico" são definidos geralmente em termos de um valor HLB, isto é, de um balanço hidrofílico lipo- fílico. Um alto valor de HLB indica um composto hidrofílico, enquanto um baixo valor de HLB caracteriza um composto hidrofóbico. Os valores de HLB são bem conhecidos na arte, e variam geralmente entre 1 e 18. Os núcleos de compostos multifuncionais preferidos são hidrofílicos, embora desde que o composto multifuncional como um todo contenha pelo menos um componente hidrofílico, capaz de fazer reticula- ções, componentes hidrofóbicos também podem estar presentes.
[070] O termo "polímero" é usado não apenas no sentido convencional para se referir as moléculas compostas por unidades monoméricas repetidas, incluindo homopolímeros, copolímeros em bloco, copolímeros aleatórios, e copolímeros por enxerto, mas também se refere a pequenas moléculas polifuncionais que não contêm unidades monoméricas repetidas, mas que são "poliméricas" no sentido de serem "polifuncionais”, isto é, que contêm dois ou mais grupos funcionais. De maneira correspondente, será apreciado que quando o termo "polímero" for usado, estarão incluídas pequenas moléculas bifuncionais e polifuncionais. Tais grupos funcionais incluem, como forma de exemplo: os eletrófilos bifuncionais disuccinimidil suberato (DSS), bis (sulfosuccinimidila) suberato (BS3), ditiobis(succinimidilpropionato) (DSP), bis(2-succinimidooxi-carboniloxi) etila sulfona (BSOCOES), 3,3'- ditiobis(sulfosuccinimidilpropionato (DTSSP); e os nucleófilos di- e polifuncionais eti- lenodiamina (H2N-CH2-CH2-NH2), tetrametileno diamina (H2N-[CH2]4-NH2), pentame- tileno diamina (cadaverina) (H2N-[CH2]5-NH2), hexametileno diamina (H2N-[CH2]6- NH2), bos(2-aminoetil)amina (HN-[CH2-CH2-NH2]2), e tris (2-aminoetil)amina (N-[CH2- CH2-NH2]3), assim como os análogos tióis dos mesmo. Todos os polímeros adequa-dos aqui são biocompatíveis e não imunogênicos. Os polímeros podem ser degradáveis ou não degradáveis. Em uma modalidade preferida, o polímeros serão essencialmente não degradáveis in vivo ao longo de um período de pelo menos vários meses.
[071] O termo "sintético" é usado para se referir a polímeros, compostos e outros materiais os quais são "quimicamente sintetizados" Por exemplo, um material sintético nas presentes composições pode ter uma estrutura molecular que é idêntica à de um material de ocorrência natural, mas o material, propriamente dito, como incorporado nas composições da invenção, foi quimicamente sintetizado no laboratório ou industrialmente. Os materiais "sintéticos" também incluem materiais semi- sintéticos, isto é, materiais de ocorrência natural, obtidos de uma fonte natural, que foram modificados quimicamente de alguma maneira. Em geral, no entanto, os materiais sintéticos aqui são puramente sintéticos, isto é, eles não são nem semi- sintéticos nem possuem uma estrutura que é idêntica a aquela de um material de ocorrência natural.
[072] O termo "quantidade efetiva" se refere à quantidade de composição exigida para o fim de se obter o efeito desejado. Por exemplo, uma "quantidade promotora de crescimento de tecido" de uma composição se refere à quantidade que é necessária para o fim de estimular o crescimento do tecido segundo um grau de- tectável. Tecido, nesse contexto, inclui tecido conectivo, osso, cartilagem, epiderme e derme, sangue, e outros tecidos. A quantidade real que é determinada ser uma quantidade efetiva irá variar dependendo de fatores como o tamanho, a condição, o sexo e a idade do paciente, e pode ser mais prontamente determinada pelo provedor dos cuidados de saúde.
[073] O termo "in situ" como usado aqui significa no local da administração. Dessa forma, as composições da invenção podem ser injetadas ou de outra maneira aplicadas a um local específico dentro do corpo de um paciente, por exemplo, em um local com a necessidade de aumento, e deixadas formar reticulações no local da injeção. Os locais adequados serão em geral regiões intradérmicas ou subcutâneas para o aumento do suporte dérmico, no local de uma fratura óssea para o reparo do osso, dentro do tecido do esfíncter para aumento do esfíncter (por exemplo, para restauração de incontinência), dentro de um ferimento ou sutura, para promover re- crescimento de tecido; e dentro ou adjacente a anastomoses dos vasos, para promover o recrescimento dos vasos.
[074] O termo "meio aquoso" inclui soluções, suspensões, dispersões, colói- des, e afins contendo água. O termo "ambiente aquoso" significa um ambiente que contém um meio aquoso. De maneira semelhante, o termo "ambiente seco" significa um ambiente que não contém um meio aquoso.
[075] Os termos "agente ativo" "agente biologicamente ativo" "agente terapêutico" "agente farmacologicamente ativo" e "droga" são usados aqui de maneira intercambiável para fazer referência a um material químico ou um composto químico adequado para a administração a um paciente e que induz o efeito desejado. Os termos incluem agentes que são terapeuticamente efetivos, assim como profilatica- mente efetivos. Também incluídos estão os derivados e análogos daqueles compostos ou classes de compostos especificamente mencionados que também induzem o efeito desejado.
[076] Como usado aqui, os termos "agente ativo" "agente biologicamente ativo”, "agente terapêutico" "agente farmacologicamente ativo" e "droga" se referem a uma molécula orgânica que exerce efeitos biológicos in vivo. Para os fins dessa discussão, o termo "agente biologicamente ativo" é usado com o entendimento de que o uso desse termo não exclui a aplicação aos termos restantes. Os exemplos de agentes biologicamente ativos incluem, para fins de exemplos e não de limitação, enzimas, antagonistas ou agonistas de receptores, hormônios, fatores de crescimento, medula óssea autógena, antibióticos, agentes antimicrobianos e anticorpos. O termo agente biologicamente ativo também tem por objetivo englobar vários tipos de células e genes que podem ser incorporados nas composições da invenção. Outros exemplos de agentes biologicamente ativos incluem aqueles que inibem a fibrose e aqueles que promovem a fibrose. Em certas configurações, um agente biologicamente ativo pode promover a adesão entre um tecido e um substrato (por exemplo, uma superfície de um dispositivo médico).
[077] "Fibrose", "cicatrização" ou "resposta fibrótica" se referem à formação de um tecido fibroso em resposta a um ferimento ou a uma intervenção médica. Os agentes terapêuticos que promovem (também referenciado intercambiavelmente aqui como "induzem", "estimulam", "causam" e assim por diante) fibrose ou cicatri- zação são chamados intercambiavelmente aqui como "agentes indutores de fibrose", "agentes de cicatrização", "agente fibrosantes", "agentes indutores de adesão", e assim por diante, onde esses agentes o fazem através de um ou mais mecanismos que incluem: a indução ou promoção de angiogênese, o estímulo à migração ou à proliferação de células de tecido conectivo (tais como fibroblastos, células musculares lisas, células musculares lisas vasculares), induzindo a produção de ECM, e/ou a promoção de remodelação do tecido. Os agentes terapêuticos que inibem fibrose ou cicatrização são aqui conhecidos como "agentes inibidores de fibrose", "agentes an- ticicatrização", e afins, onde esses agentes inibem a fibrose através de um ou mais mecanismos que incluem: a inibição da angiogênese, a inibição da migração ou pro-liferação de células de tecidos conectivos (tais como fibroblastos, células musculares lisas, células musculares lisas vasculares), reduzindo a produção de ECM, e/ou ini-bindo a remodelação do tecido.
[078] "Esclerosante" se refere a uma reação do tecido em que um irritante é aplicado localmente a um tecido que resulta em uma reação inflamatória e é seguida por formação de cicatriz no tecido no local da irritação. Um agente farmacêutico que induz ou promove a esclerose é referido como um "esclerosante" ou um "agente esclerosante". Exemplos representativos de esclerosantes incluem o etanol, dimetil sulfóxido, tensoativos (por exemplo, TRITON X, monolaurato sorbitano, sesquioleato sorbitano, glicerol monoestearato e polioxietileno, polioxietileno cetil éter, e afins), sacarose, cloreto de sódio, dextrose, glicerina, minociclina, tetraciclina, doxiciclina, polidocanol, dodecil sulfato de sódio, morruato de sódio, etanolamina, fenol, sarapina e sotradecol.
[079] Os "agentes anti-microtúbulos" devem ser entendidos para incluir qualquer proteína, peptídeo, produto químico ou outra molécula que prejudique o funcionamento de microtúbulos, por exemplo, através da prevenção ou da estabilização da polimerização. Os compostos que estabilizam a polimerização de microtúbulos são chamados aqui como "agentes estabilizadores de microtúbulos." Uma ampla variedade de métodos pode ser utilizada para determinar a atividade anti-microtúbulos de um composto particular, incluindo, por exemplo, os ensaios descritos por Smith e outros (Cancer Lett 79(2):213-219, 1994) e Mooberry e outros, (Cancer Lett. 96(2):261-266, 1995). Os termos "dispositivo médico”, "implante”, "implante médico”, e afins são usados como sinônimos para fazer referência a qualquer objeto que seja projetado para ser colocado parcialmente ou integralmente dentro do corpo de um paciente, para um ou mais propósitos terapêuticos ou profiláticos, tal como para a restauração de funções fisiológicas, o alívio de sintomas associados a doenças, o fornecimento de agentes terapêuticos, e/ou o reparo ou substituição ou aumento de órgãos e tecidos danificados ou doentes. Enquanto composto normalmente por materiais sintéticos biologicamente compatíveis (por exemplo, aço inoxidável grau medicinal, titânio e outros metais; polímeros, tais como o poliuretano, silícioe, PLA, PLGA e outros materiais) que são exógenos, alguns dispositivos médicos e implantes incluem materiais derivados de animais (por exemplo, "xeno-enxertos", tais como órgãos animais inteiros; tecidos animais, tais como válvulas cardíacas; moléculas de ocorrência natural ou quimicamente modificadas, tais como colágeno, ácido hialurônico, proteínas, carboidratos e outros), de doadores humanos (por exemplo, "halo-enxertos", tais como órgãos inteiros; tecidos, tais como enxertos ósseos, enxertos de pele e outros), ou dos próprios pacientes (por exemplo, "auto-enxertos", tais como enxertos de pontes de safena, enxertos de pele, transplantes de tendões / ligamentos / músculos).
[080] Em relação à nomenclatura pertinente às estruturas moleculares, as seguintes definições se aplicam:
[081] O termo "alquila" como usado aqui se refere a um grupo hidrocarboneto saturado, ramificado ou não ramificado, tipicamente, embora não necessariamente, contendo entre 1 e aproximadamente 24 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, octila, decila, e assim por diante, assim como grupos cicloalquila, tais como o ciclopentila, cicloexila e assim por diante. Geralmente, embora novamente não necessariamente, os grupos alquila aqui contêm entre 1 e aproximadamente 12 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" significa um grupo alquila contendo entre um e seis átomos de carbono, de preferência entre um e quatro átomos de carbono. "Alquila substituídas" se refere a grupos alquila substituídos com um ou mais grupos substituintes. "Alquileno”, "alquileno inferior”, e "alquileno substituído" se referem a grupos alquila, alquila inferior, e alquila substituídos divalentes, respectivamente.
[082] O termo "arila" como aqui usado, e a menos que especificado ao contrário, se refere a um substituinte aromático contendo um único anel aromático (monocíclico) ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos entre si, ligados de maneira covalente, ou ligados a um grupo comum tal como um grupo funcional metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser um carbonila, como na benzofenona, um átomo de oxigênio, como no difeniléter, ou um átomo de nitrogênio, como na difenilamina. Grupos arila preferidos contêm um anel aromático ou dois anéis aromáticos fundidos ou ligados, por exemplo, fenila, naftila, bifenila, difeniléter, difenilamina, benzofenona, e assim por diante. "Arila substituída" se refere a um grupo funcional arila substituído com um ou mais grupos substituintes, e os termos "arila contendo heteroátomo" e "heteroarila" se referem a um onde pelo menos um átomo de carbono está substituído por um heteroátomo. Os termos "arileno" e "arileno substituído" se referem a grupos arila divalentes e grupos arila substituídos conforme acabou de ser definido.
[083] O termo "contendo heteroátomo" como em um "grupo hidrocarbila contendo heteroátomo " se refere a uma molécula ou fragmento molecular onde um ou mais átomos de carbono são substituídos por um átomo diferente do carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo ou silício.
[084] "Hidrocarbila" se refere aos radicais hidrocarbila univalentes contendo entre 1 e aproximadamente 30 átomos de carbono, de preferência entre 1 e aproximadamente 24 átomos de carbono, e mais preferivelmente entre 1 e aproximadamente 12 átomos de carbono, incluindo espécies ramificadas ou não ramificadas, saturadas ou insaturadas, tais como grupos alquila grupos, grupos alquenila, grupos arila, e assim por diante. O termo "hidrocarbila inferior" subentende um grupo hidrocarbila de um a seis átomos de carbono, de preferência entre um e quatro átomos de carbono. O termo "hidrocarbileno" subentende um grupo funcional hidrocarbila divalente contendo entre 1 e aproximadamente 30 átomos de carbono, de preferência entre 1 e aproximadamente 24 átomos de carbono, e mais preferivelmente entre 1 e aproximadamente 12 átomos de carbono, incluindo espécies ramificadas ou não ramificadas, saturadas ou insaturadas, ou assemelhadas. O termo "hidrocarbileno inferior" subentende um grupo hidrocarbileno com um a seis átomos de carbono, de preferência entre um e quatro átomos de carbono. "Hidrocarbila substituída" se refere a uma hidrocarbila substituído com um ou mais grupos substituintes, e os termos "hidrocarbila contendo heteroátomo" e "hetero-hidrocarbila" se referem a uma hidrocarbila onde pelo menos um átomo de carbono está substituído com um heteroátomo. De maneira semelhante, "hidrocarbileno substituído" se refere a um hidrocarbileno substituído com um ou mais grupos substituintes, e os termos "hidrocarbileno contendo heteroátomo" e "hetero-hidrocarbileno" se referem a um hidrocarbileno onde pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo. Se estiver indicado ao contrário, "hidrocarbila" indica uma hidrocarbila não substituída, uma hidrocarbila substituída, uma hidrocarbila contendo heteroátomo, e uma hidrocarbila substituída contendo heteroátomo. A menos que indicado ao contrário, os termos "hidrocarbila" e "hidrocarbileno" incluem hidrocarbila substituída e hidrocarbileno substituído, hidrocarbila contendo heteroátomo e hidrocarbileno contendo heteroátomo, e hidrocarbila substituída contendo heteroátomo e hidrocarbileno substituído contendo heteroátomo, respectivamente.
[085] Por "substituído" como em "hidrocarbila substituída”, "alquila substituída”, e assim por diante, como aludido em algumas das definições anteriores, se entende que no hidrocarbila, alquila, ou outro grupo funcional, pelo menos um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituído por um ou mais substituintes que são grupos funcionais como alcoxila, hidroxila, halo, nitro, e assim por diante. A menos que indicado ao contrário, deve ser compreendido que os segmentos moleculares especificados podem ser substituídos por um ou mais substituintes que não comprometem a utilidade de um composto. Por exemplo, "succinimidila" tem por objetivo incluir succinimidila não substituída, assim como sulfosuccinimidila e outros grupos succinimidila substituídos em um átomo de carbono do anel, por exemplo, com substituintes alcoxila, substituintes poliéter, ou afins.
II.Os Componentes
[086] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição que contém pelo menos dois componentes biocompatíveis, não imunogênicos que possuem grupos reativos nos mesmos, com grupos funcionais selecionados de forma a permitir a inter-reação entre os componentes, isto é, a formação de reticulações para compor uma matriz tridimensional. Cada componente possui um núcleo substituído com grupos reativos. Tipicamente, a composição irá conter um primeiro componente que possui um núcleo substituído com grupos nucleofílicos e um segundo componente que possui um núcleo substituído com grupos eletrofílicos. A invenção também engloba composições que possuem mais do que dois componentes, onde componentes adicionais podem ter grupos nucleofílicos ou grupos eletrofílicos.
[087] Os grupos reativos são selecionados de modo que os componentes são essencialmente não reativos em um ambiente seco. Com a exposição a um ambiente aquoso, os componentes se tornam reativos e uma pluralidade de componentes é então capaz de inter-reagir no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional. Essa matriz é formada de preferência sem a alimentação de qualquer energia externa, por exemplo, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada.
[088] A composição é particularmente adequada para aplicações que envolvem o contato entre um sistema biológico e a composição e a matriz tridimensional daí formada. O sistema biológico pode ser um tecido biológico, e em uma modalidade preferida, é um tecido vivo.
[089] A matriz tridimensional resultante é útil em uma variedade de contextos, e é particularmente útil como um biomaterial para aplicações médicas, tal como para uma bioadesão, o fornecimento de agentes biologicamente ativos, o aumento de tecidos, a vedação de tecidos, a vedação vascular, a vedação de orifícios de agulhas, hemostase, a prevenção de adesões após procedimentos cirúrgicos ou ferimentos, e assim por diante.
[090] O núcleo e os grupos reativos também podem ser selecionados de forma a prover componentes que possuem uma ou mais das seguintes características: são biocompatíveis, são não imunogênicos, e não deixam quaisquer produtos de reação que sejam tóxicos, inflamatórios ou imunogênicos no local da administração. De maneira semelhante, o núcleo e os grupos reativos também podem ser selecionados de forma a prover uma matriz resultante que possua uma ou mais dessas características.
[091] Em uma modalidade da invenção, substancialmente imediatamente ou imediatamente após a exposição ao ambiente aquoso, os grupos reativos nos componentes da composição começam a inter-reagir e a formar uma matriz tridimensional. O termo "substancialmente imediatamente" é entendido para significar dentro de menos do que cinco minutos, de preferência dentro de menos do que dois minutos, e o termo "imediatamente" é entendido para significar dentro de menos do que um minuto, de preferência dentro de menos do que 30 segundos. Tipicamente, a composição tridimensional será formada completamente dentro de 30 minutos.
[092] Em uma modalidade, os componentes e a matriz resultante não estão sujeitos a uma clivagem enzimática por metalo-proteinases da matriz, tais como a colagenoase, e portanto não são prontamente degradáveis in vivo. Ainda, a composição pode ser moldada de imediato, em termos da seleção e da quantidade de cada componente, de modo a melhorar certas propriedades, por exemplo, a resistência à compressão, a habilidade de se inchar, emendas, hidrofilicidade, clareza ótica,e assim por diante.
[093] A composição de pó seco homogêneo da presente invenção é compreendida por: um primeiro componente que possui um núcleo substituído com grupos nucleofílicos e um segundo componente que possui um núcleo substituído com grupos eletrofílicos. Os grupos nucleofílicos e eletrofílicos são não reativos um com o outro quando o primeiro e o segundo componentes são misturados em um ambiente seco, mas são tornados reativos mediante a exposição a um ambiente aquoso tal que os componentes inter-reagem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional. Com o objetivo de se formar uma matriz tridimensional, existe de preferência uma pluralidade de grupos reativos presentes em cada um do primeiro e do segundo componentes. Em uma modalidade preferida, um componente possui um núcleo substituído com m grupos nucleofílicos, onde m > 2, e o outro componente possui um núcleo substituído com n grupos eletrofílicos, onde n > 2 e m + n > 4.
[094] Dessa forma, em uma modalidade, a composição pode ser descrita como tendo componentes de fórmulas (I) e (II):
Figure img0003
[095] onde m e n são inteiros de 2 - 12 e m + n > 4; R e R' são selecionados independentemente a partir de polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, polímeros anfifílicos, hidrocarbilas C2-14, e hidrocarbilas C2-14 contendo heteroátomo; X é um grupo nucleofílico; Y é um grupo eletrofílico; L1 e L2 são grupos de ligação; e p e q são números inteiros de 0 - 1. Quando p é 0, então um grupo nucleofílico específico está ligado diretamente ao núcleo R, entretanto, quando p é 1, então um grupo nucleofílico específico está ligado indiretamente ao núcleo via um grupo L de ligação. Cada grupo X pode ser o mesmo ou diferente, e cada grupo Y pode ser o mesmo ou pode ser diferente.
[096] Quaisquer componentes adicionais teriam uma fórmula tal como [Z- (L3)r]s-R", onde s é um número inteiro de 2-6; R" é selecionado dentro polímeros hidrofílicos, polímero hidrofóbicos, anfifílicos, hidrocarbilas C2-14, e hidrocarbilas C2-14 contendo heteroátomo; Z é um grupo nucleofílico ou eletrofílico; L3 é um grupo de ligação; e r é um número inteiro entre 0 - 1.
[097] Nos componentes de fórmulas (I) e (II), cada cadeia lateral possui tipicamente um grupo reativo; entretanto, a invenção também engloba componentes onde as cadeias laterais podem conter mais do que um grupo reativo. Dessa forma, por exemplo, o primeiro componente pode ter a fórmula (I'):
Figure img0004
[098] onde: a e b são números inteiro dentre 0 - 1; c é um número inteiro entre 2 - 6; R''' é selecionado dentre polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, polímeros anfifílicos, hidrocarbilas C2-14, e hidrocarbilas C2-14 contendo heteroátomo; X' e X" são grupos eletrofílicos; e L4 e L5 são grupos de ligação. X' e X" podem ser os mesmos ou diferentes.
[099] Os componentes ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente sintetizados por meio de técnicas que são bem conhecidas na arte a partir de materiais comercialmente disponíveis.
1 .Grupos Reativos
[0100] Antes do uso, a composição é armazenada em um ambiente seco que assegura que os componentes irão permanecer essencialmente não reativos até o seu uso. Com a exposição a um ambiente aquoso, os grupos reativos nos componentes se tornam reativos e uma pluralidade de componentes irá então inter- reagir para formar a matriz desejada. A composição seca é armazenada de preferência sob uma atmosfera inerte, tal que os componentes não reagem como o oxigênio.
[0101] Em geral, a concentração dos componentes será na faixa de aproximadamente 1 a 50 %p, em geral entre aproximadamente 2 e 40 %p. A concentração preferida dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o tipo de componente (isto é, o tipo de núcleo molecular e de grupos reativos), do seu peso molecular, e do uso final da matriz tridimensional resultante. Por exemplo, o uso de maiores concentrações dos componentes, ou o uso de componentes altamente funcionalizados, irá resultar na formação de uma rede com maior concentração de reticulações, produzindo uma composição mais rígida e mais robusta, tal como, por exemplo, um gel. Em geral, as propriedades mecânicas da matriz tridimensional devem ser semelhantes às propriedades mecânicas do tecido ao qual a matriz (ou os componentes formadores da matriz) será aplicada. Dessa forma, quando a matriz for usada para uma aplicação ortopédica, a matriz de gel deverá ser relativamente firme, por exemplo, um gel firme; entretanto, quando a matriz for usada sobre um tecido mole, como por exemplo no aumento de um tecido, a matriz de gel matriz deverá ser relativamente mole, por exemplo, um gel mole.
[0102] Os grupos reativos são grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos, que são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica, uma reação de adição nucleofílica, ou a ambas. O termo "eletrofílico" se refere a um grupo reativo que está suscetível a um ataque nucleofílico, isto é, está suscetível a reação com um grupo nucleofílico que está chegando. Os grupos eletrofílicos aqui estão positivamente carregados ou deficientes de elétrons, tipicamente deficientes de elétrons. O termo "nucleofílico" se refere a um grupo reativo que é rico em elétrons, possui um par de elétrons não compartilhado que atua como um sítio reativo, e reage com um sítio carregado positivamente ou que tem deficiência de elétrons.
[0103] X pode ser virtualmente qualquer grupo nucleofílico, desde que uma reação possa ocorrer com o grupo eletrofílico Y e também com Z, quando Z está presente e é eletrofílico. De maneira análoga, Y pode ser virtualmente qualquer grupo eletrofílico, desde que uma reação possa ocorrer com X e também com Z, quando Z está presente e é nucleofílico. A única limitação é de ordem prática, no sentido em que a reação entre X e Y (e Z quando presente), deve ser consideravelmente rápida e ocorrer automaticamente mediante a mistura com um meio aquoso, sem a necessidade de entrada de qualquer energia externa, por exemplo, calor, ou catalisadores de reação potencialmente tóxicos ou não biodegradáveis ou outros reagentes químicos. Também é preferido, embora não essencial, que a reação ocorra sem a necessidade de radiação ultravioleta ou de outra natureza. Em uma modalidade, as reações entre X e Y (e Z quando este está presente), estão completas em menos de 60 minutos, de preferência em menos de 30 minutos. Mais preferencialmente, a reação ocorre em aproximadamente 5 a 15 minutos ou menos.
[0104] Exemplos de grupos nucleofílicos adequados como X incluem, mas não estão limitados a, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -SH, -OH, -COOH, -C6H4-OH, -H, -PH2, -PHR1, -P(R1)2, -NH-NH2, -CO-NH-NH2, -C5H4N, etc., onde R1 é um grupo hidrocarbila e cada R1 pode ser o mesmo ou diferente. R1 é tipicamente alquila ou um arila monocíclico, de preferência uma alquila, e mais preferivelmente uma alquila inferior. Grupos funcionais organometálicos também são grupos nucleofílicos úteis para os fins da invenção, em particular aqueles que atuam como doadores de carbânions. Exemplos de grupos funcionais organometálicos: funcionalidades de Grignard -R2MgHal onde R2 é um átomo de carbono (substituído ou não substituído), e Hal é um halo, tipicamente bromo, iodo ou cloro, de preferência bromo; e funcionalidades contendo lítio, tipicamente grupos alquil-lítio; funcionalidades contendo sódio.
[0105] Será apreciado por aqueles com habilidades ordinárias na arte que certos grupos nucleofílicos devem ser ativados com uma base de forma a serem capazes de reagir com um grupo eletrofílico. Por exemplo, quando existem grupos nucleofílicos sulfidrila e hidroxila no composto multifuncional, o composto deve ser misturado com uma base aquosa com o objetivo de remover um próton e fornecer uma espécie -S- ou -O- para permitir a reação com o grupo eletrofílico. A menos que seja desejável que a base participe na reação, uma base não nucleofílica é preferida. Em algumas configurações, a base pode estar presente como um componente de uma solução tampão. Bases adequadas e as reações de formação de reticulações correspondentes são aqui descritas.
[0106] A seleção de grupos eletrofílicos disponíveis no composto multifuncional deve ser feita de modo que a reação seja possível com grupos nucleofílicos específicos. Dessa forma, quando os grupos reativos X são grupos amino, os grupos Y são selecionados de forma a reagirem com os grupos amino. De maneira análoga, quando os grupos reativos X são grupos funcionais sulfidrila, os grupos eletrofílicos correspondentes são grupos reativos com sulfidrila, e assim por diante. Em geral, exemplos de grupos eletrofílicos adequados como Y incluem, mas não estão limitados a, -CO-Cl, -(CO)-O-(CO)-R (onde R é um grupo alquila), -CH=CH-CH=O e -CH=CH-C(CH3)=O, halo, -N=C=O, -N=C=S, -SO2CH=CH2, -O(CO)-C=CH2, -O(CO)-C(CH3)=CH2, -S-S-(C5H4N), -O(CO)-C(CH2CH3)=CH2, -CH=CH-C=NH, -COOH, -(CO)O-N(COCH2)2, -CHO, -(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH, e -N(COCH)2.
[0107] Quando X é amina (em geral, embora não necessariamente uma amina primária), os grupos eletrofílicos presentes em Y são reativos com grupos amina. Exemplos de reativos com grupos amina incluem, para fins de exemplo e não de limitação, os seguintes grupos, ou radicais dos mesmos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos, incluindo ésteres cíclicos e ésteres "ativados"; (2) grupos cloretos ácidos (-CO-Cl); (3) anidridos (-(CO)-O-(CO)-R, onde R é um grupo alquila); (4) cetonas e aldeídos, incluindo aldeídos e cetonas α,β-insaturados tais como -CH=CH-CH=O e -CH=CH-C(CH3)=O; (5) grupos halo; (6) grupo isocianato (-N=C=O); (7) grupo tioisocianato (-N=C=S); (8) epóxidos; (9) grupos hidroxil ativados (por exemplo, ativados com agentes ativadores convencionais, tais como carbonildiimidazol ou cloreto de sulfonila); e (10) olefinas, incluindo olefinas conjugadas, tais como etenosulfonila (-SO2CH=CH2) e grupos funcionais análogos, incluindo acrilato (-O(CO)-C=CH2), metacrilato (-O(CO)-C(CH3)=CH2), etila acrilato (-O(CO)-C(CH2CH3)=CH2), e etilenoimino (-CH=CH-C=NH).
[0108] Em uma configuração os reativos com grupos amina contêm um grupo carbonila eletrofilicamente reativo suscetível a ataque nucleofílico por uma amina primária ou secundária, por exemplo, os ésteres de ácido carboxílico e aldeídos citados acima, assim como grupos carboxila (-COOH).
[0109] Uma vez que um grupo ácido carboxílico por si só não está suscetível a reação com uma amina nucleofílica, componentes contendo grupos ácido carboxílico devem ser ativados de modo a ficarem reativos com amina. A ativação pode ser obtida de acordo com uma variedade de maneiras, mas envolve freqüentemente a reação com um composto adequado contendo hidroxila na presença de um agente desidratante tal como dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou dicicloexiluréia (DHU). Por exemplo, um ácido carboxílico pode reagir com uma N- hidróxi-succinimida alcoxila-substituída ou com uma N-hidroxisulfosuccinimida na presença de DCC para formar grupos reativos eletrofílicos, o éster N- hidroxisuccinimida e o éster N-hidroxisulfosuccinimida, respectivamente. Ácido carboxílicos também podem ser ativados pela reação com um haleto de acila tal como um cloreto de acila (por exemplo, cloreto de acetila), para fornecer um grupo anidrido reativo. Em um exemplo adicional, um ácido carboxílico pode ser convertido em um grupo cloreto ácido usando, por exemplo, cloreto de tionila ou um cloreto de acila capaz de uma reação de troca. Reagentes e procedimentos específicos usados para conduzir tais reações de ativação serão conhecidos daqueles com habilidades ordinárias na arte e são descritos nos textos e literaturas pertinentes.
[0110] De maneira correspondente, em uma modalidade, os reativos com grupos amina são selecionados a partir do éster succinimidila (-O(CO)-N(COCH2)2), éster sulfosuccinimidila (-O(CO)-N(COCH2)2-S(O)2OH), maleimido (-N(COCH)2), epóxi, isocianato, tioisocianato, e etenosulfonila.
[0111] De maneira análoga, quando X é sulfidrila, os grupos eletrofílicos presentes em Y são grupos que reagem com um grupo funcional sulfidrila. Tais grupos reativos incluem aqueles que formam ligações tioéster mediante a reação com um grupo sulfidrila, tal como aqueles que estão descritos em WO 00/62827 concedida a Wallace e outros. Como foi explicado em detalhes ali, os grupos reativos sulfidrila incluem, mas não estão limitados a: anidridos mistos; derivados de ésteres de fósforo; derivados de ésteres de p-nitrofenol, p-nitrotiofenol e pentafluorfenol; ésteres de hidroxilaminas substituídas, incluindo ésteres de N- hidroxiftalimida, ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de N- hidroxisulfosuccinimida, e ésteres de N-hidroxiglutarimida; ésteres de 1- hidroxibenzotriazol; 3-hidróxi-3,4-diidro-benzotriazin-4-ona; 3-hidróxi-3,4-diidro- quinazolin-4-ona; derivados de carbonilimidazol; cloretos ácidos; cetenos; e isocianatos. Com esses grupos reativos sulfidrila, reagentes auxiliares também podem ser usados para facilitar a formação de ligações, por exemplo, 1-etila-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida pode ser usada para facilitar o acoplamento de grupos sulfidrila a grupos contendo carboxila.
[0112] Além dos grupos reativos sulfidrila que formam ligações tioéster, várias outras funcionalidades reativas sulfidrila podem ser utilizadas que formam outros tipos de ligações. Por exemplo, compostos que contêm derivados de imidato de metila formam ligações imido-tioéster com grupos sulfidrila. Alternativamente, podem ser empregados grupos reativos sulfidrila que formam ligações dissulfeto com grupos sulfidrila; tais grupos possuem em geral a estrutura -S-S-Ar onde Ar é um grupo funcional heteroaromático substituído ou não substituído contendo nitrogênio ou um grupo aromático substituído não heterocíclico com um grupo funcional que retira elétrons, tal que Ar pode ser, por exemplo, 4-piridinila, o- nitrofenila, m-nitrofenila, p-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, ácido 2-nitro-4-benzóico, 2- nitro-4-piridinila, etc. Em tais casos, reagentes auxiliares, isto é, agentes oxidantes suaves tais como peróxido de hidrogênio podem ser usados para facilitar a formação de ligações dissulfeto.
[0113] Ainda, uma outra classe de grupos reativos sulfidrila forma ligações tioéter com grupos sulfidrila. Tais grupos incluem, entre outros, maleimido, maleimido substituído, haloalquila, epóxi, imino, e aziridino, assim como olefinas (incluindo olefinas conjugadas) tais como etenosulfonila, etenoimino, acrilato, metacrilato, e aldeídos e cetonas α,β-insaturados.
[0114] Quando X é -OH, os grupos funcionais eletrofílicos no(s) componente(s) restante(s) devem reagir com grupos hidroxila. O grupo hidroxila pode ser ativado como está descrito acima em relação a grupos ácido carboxílico, ou ele pode reagir diretamente na presença de base com um grupo reativo suficientemente eletrofílico tal como um grupo epóxido, um grupo aziridina, um haleto de acila, um anidrido, e assim por diante.
[0115] Quando X é um grupo nucleofílico organometálico tal como uma funcionalidade de Grignard ou um grupo alquila-lítio, grupos funcionais eletrofílicos adequados para a reação com os mesmos são aqueles que contêm grupos carbonila, incluindo, para fins de exemplo, cetonas e aldeídos.
[0116] Também será apreciado que certos grupos funcionais podem reagir como grupos nucleofílicos ou como grupos eletrofílicos, dependendo do parceiro de reação selecionado e/ou das condições da reação. Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode atuar como um grupo nucleofílico na presença de uma base razoavelmente forte, mas atua geralmente como um grupo eletrofílico que permite um ataque nucleofílico no carbono carbonila e a substituição concomitante do grupo hidroxila com o grupo nucleofílico que está chegando.
[0117] Essas, assim como outras configurações estão ilustradas abaixo, onde as ligações covalentes na matriz que resulta da ligação covalente de grupos reativos nucleofílicos específicos com grupos reativos eletrofílicos específicos no composto multifuncional incluem, somente para fins de exemplo, os seguintes:
Figure img0005
Figure img0006
[0118] O pó homogêneo seco pode ser moldado por compressão na forma de uma fina lâmina ou membrana, que pode ser então esterilizada usando irradiação gama ou de feixes eletrônicos. A membrana ou lâmina seca resultante pode ser cortada de acordo com o tamanho desejado ou pode ser picada em particulados de tamanhos menores.
2 .Grupos de Ligação
[0119] Os grupos reativos podem estar ligados diretamente ao núcleo, ou eles podem estar ligados indiretamente através de um grupo de ligação, com grupos de ligação mais longos também chamados de "extensores da cadeia." Nas fórmulas (I) e (II) mostradas acima, os grupos de ligação opcionais são representados por L1 e L2, onde os grupos de ligação estão presentes onde p e q são iguais a 1.
[0120] Grupos de ligação adequados são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, WO 97/22371 concedida a Rhee e outros. Os grupos de ligação são úteis para evitar os problemas de impedimento estérico que podem estar por vezes associados à formação de ligações diretas entre moléculas. Os grupos de ligação podem ainda ser usados para ligar vários compostos multifuncionais entre si para formar moléculas maiores. Em uma modalidade, um grupo de ligação pode ser usado para alterar as propriedades de degradação das composições após a administração e a resultante formação de gel. Por exemplo, os grupos de ligação podem ser usados para promover a hidrólise, para desencorajar a hidrólise, ou para prover um local para a degradação enzimática.
[0121] Exemplos de grupos de ligação que fornecem sítios hidrolisáveis, incluem, entre outros: ligações éster; ligações anidrido, tais como aquelas obtidas pela incorporação de glutarato e succinato; ligações éster orto; ligações carbonato orto, tais como trimetileno carbonato; ligações amida; ligações fosfoéster; ligações ácido a-hidróxi, tais como aquelas obtidas pela incorporação de ácido lático e ácido glicólico; ligações à base de lactona, tais como aquelas obtidas pela incorporação de caprolactona, valerolactona, Y—butirolactona e p-dioxanona; e ligações amida tais como em um segmento dimérico, oligomérico, ou poliaminoácido. Exemplos de grupos de ligação não degradáveis incluem succinimida, ácido propiônico e ligações carboximetilato. Ver, por exemplo, WO 99/07417 concedida a Coury e outros Exemplos de ligações enzimaticamente degradáveis incluem Leu-Gli-Pro-Ala, que é degradada pela colagenase; e Gli-Pro-Lis, que é degradada pela plasmina.
[0122] Grupos de ligação também podem ser incluídos para melhorar ou suprimir a reatividade dos vários grupos reativos. Por exemplo, grupos removedores de elétrons dentro de um ou de mais carbonos de um grupo sulfidrila seriam esperados diminuir a sua efetividade em um acoplamento, devido a uma redução na nucleofilicidade. As ligações duplas carbono-carbono e os grupos carbonila também irão possuir tal efeito. De maneira contrária, os grupos removedores de elétrons adjacentes a um grupo carbonila (por exemplo, a carbonila reativa de glutaril-N- hidroxisuccinimidil) iriam aumentar a reatividade do carbono carbonila em relação a um grupo nucleofílico que chega. Em contraste, grupos estericamente volumosos na vizinhança de um grupo reativo podem ser usados para diminuir a reatividade e dessa forma reduzir a taxa de acoplamento como um resultado de impedimentos estéricos.
[0123] Para fins de exemplo, grupos de ligação particulares e as suas fórmulas correspondentes estão indicados na Tabela 2:
Figure img0007
Figure img0008
[0124] Na Tabela 2, x está em geral na faixa entre 1 e aproximadamente 10; R2 é geralmente hidrocarbila, tipicamente alquila ou arila, de preferência alquila, e mais preferivelmente um alquila inferior; e R3 é hidrocarbileno, hidrocarbileno contendo heteroátomo, hidrocarbileno substituído, ou hidrocarbileno contendo heteroátomo substituído, tipicamente alquileno ou arileno (novamente, opcionalmente substituído e/ou contendo um heteroátomo), de preferência alquileno inferior (por exemplo, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, etc.), fenileno, ou amidoalquileno (por exemplo, -(CO)-NH-CH2).
[0125] Outros princípios gerais que devem ser considerados em relação a grupos de ligação são os seguintes. Se um composto multifuncional de maior peso molecular for ser usado, ele deverá possuir, preferencialmente, ligações biodegradáveis como descrito acima, tal que fragmentos com peso molecular maiores do que 20.000 não sejam gerados durante a re-sorção no corpo. Além disso, para promover a miscibilidade e/ou solubilidade em água, pode ser desejável adicionar cargas elétricas ou hidrofilicidade suficiente. Grupos hidrofílicos podem ser introduzidos com facilidade usando sínteses químicas conhecidas, desde que elas não dêem origem a um inchamento indesejável ou a uma diminuição indesejável na resistência à compressão. Em particular, segmentos polialcoxila podem reduzir a resistência do gel.
3.O Núcleo
[0126] O "núcleo" de cada componente é compreendido pela estrutura molecular à qual os grupos reativos estão ligados. O núcleo molecular pode ser um polímero, que inclui polímeros sintéticos e polímeros de ocorrência natural. Os polímeros podem ser hidrofílicos, hidrofóbicos, ou anfifílicos. O núcleo molecular também pode ser um componente com baixo peso molecular, tal como uma hidrocarbila C2-14 ou uma hidrocarbila C2-14 contendo heteroátomo. A hidrocarbila C2-14 contendo heteroátomo pode ter 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em uma modalidade preferida, o núcleo molecular é um polímero hidrofílico sintético.
A.Polímeros hidrofílicos
[0127] O termo "polímero hidrofílico" como aqui usado se refere a um polímero que possui um peso molecular médio e uma composição que confere naturalmente, ou que é selecionada para tornar o polímero como um todo "hidrofílico." Os polímeros preferidos são altamente puros ou são purificados até um estado altamente puro tal que o polímero é ou é tratado para se tornar farmaceuticamente puro. A maioria dos polímeros hidrofílicos pode ser tornada solúvel em água pela incorporação de um número suficiente de átomos de oxigênio (ou menos freqüentemente nitrogênio) disponível para a formação de ligações de hidrogênio em soluções aquosas.
[0128] Os polímeros hidrofílicos sintéticos podem ser homopolímeros, copolímeros em bloco, copolímeros aleatórios, ou copolímeros por enxerto. Além disso, o polímero pode ser linear ou ramificado, e se for ramificado, pode ser minimamente ramificado ou altamente ramificado, dendrimérico, hiper-ramificado, ou um polímero em estrela. O polímero pode incluir segmentos e blocos biodegradáveis, ou distribuídos ao longo de toda a estrutura molecular do polímero ou presente como um único bloco, com em um copolímero em bloco. Os segmentos biodegradáveis são aqueles que se degradam de forma a quebrar ligações covalentes. Tipicamente, os segmentos biodegradáveis são segmentos que são hidrolisados na presença de água e/ou que são enzimaticamente clivados in situ. Os segmentos biodegradáveis podem ser compostos por pequenos segmentos moleculares, tais como ligações éster ligações, ligações anidrido, ligações éster orto, ligações carbonato orto, ligações amida, ligações fosfonato, etc. Os "blocos" biodegradáveis maiores irão em geral ser compostos por segmentos oligoméricos ou poliméricos incorporados dentro do polímero hidrofílico. Segmentos oligoméricos e poliméricos ilustrativos que são biodegradáveis incluem, para fins de exemplo, segmentos poliaminoácido, segmentos poliortoéster, segmentos poliortocarbonato, e assim por diante.
[0129] Os polímeros hidrofílicos sintéticos que são usados aqui incluem, mas não estão limitados a: óxidos de polialquileno, em particular o polietileno glicol (PEG) e copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno), incluindo copolímeros em bloco e copolímeros aleatórios; polióis tais como o glicerol, poliglicerol (PG) e particularmente poliglicerol altamente ramificado, propileno glicol; dióis substituídos com poli(oxialquileno), e polióis substituídos com poli(oxialquileno) tais como glicerol mono-, di- e tri-polioxietilado, propileno glicol mono- e di- polioxietilado, e trimetileno glicol mono- e di-polioxietilado; sorbitol polioxietilado, glicose polioxietilado; ácidos poliacrílicos e análogos e seus copolímeros, tais como o ácido poliacrílico propriamente dito, ácido polimetacrílico, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(hidroxietilacrilato), poli(metacrilatos de metilalquilsulfóxido), poli(acrilatos de metilalquilsulfóxido) e copolímeros de qualquer um dos anteriores, e/ou com espécies acrilato adicionais tais como aminoetil acrilato e succinato de mono-2-(acriloxi)-etila; ácido polimalêico; poliacrilamidas tais como a poliacrilamida propriamente dita, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, poli(N- isopropil-acrilamida, e seus copolímeros; álcoois poliolefínicos tais como os álcoois polivinílicos e seus copolímeros; poli(N-vinil lactamas) tais como as poli(vinil pirrolidonas), poli(N-vinil caprolactamas), e seus copolímeros; polioxazolinas, incluindo poli(metiloxazolina) e poli(etiloxazolina); e polivinilaminas; assim como os copolímeros de qualquer um dos compostos acima. Deve ser enfatizado que a lista de polímeros mencionada acima não é exaustiva, e uma variedade de outros polímeros hidrofílicos sintéticos pode ser usada, como será apreciado por aqueles com habilidades na arte.
[0130] Aqueles com usualmente versados na técnica irão apreciar que os polímeros sintéticos tais como o polietileno glicol não podem ser preparados de uma maneira prática para terem pesos moleculares exatos, e que o termo "peso molecular" como aqui usado se refere ao peso molecular médio pelo peso de um número de moléculas em uma dada amostra, como comumente usado na arte. Dessa forma, uma amostra de PEG 2.000 pode conter uma mistura estatística de moléculas de polímero que variam em peso desde, por exemplo, 1.500 a 2.500 dalton com uma molécula diferindo ligeiramente da próxima ao longo da faixa. A especificação de uma faixa de pesos moleculares indica que o peso molecular médio pode ser qualquer valor entre os limites especificados, e pode incluir moléculas fora daqueles limites. Dessa forma, uma faixa de pesos moleculares entre aproximadamente 800 e aproximadamente 20.000 indica um peso molecular médio de pelo menos aproximadamente 800, variando até aproximadamente 20 kDa.
[0131] Outros polímeros hidrofílicos sintéticos adequados incluem polipeptídeos quimicamente sintetizados, particularmente polipeptídeos polinucleofílicos que foram sintetizados para incorporar aminoácidos contendo grupos amina primários (tais como a lisina) e/ou aminoácidos contendo grupos tiol (tais como a cisteína). A poli(lisina), um polímero sinteticamente produzido do aminoácido lisina (peso molecular de 145), é particularmente preferida. Foram preparadas poli(lisina)s contendo qualquer coisa entre 6 e aproximadamente 4.000 grupos amino primários, correspondendo a pesos moleculares de aproximadamente 870 a aproximadamente 580.000. As poli(lisina)s para uso na presente invenção possuem, de preferência, um peso molecular dentro da faixa de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 300.000, mais preferencialmente dentro da faixa entre aproximadamente 5.000 e aproximadamente 100.000, e mais preferencialmente, dentro da faixa de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 15.000. Poli(lisina)s de pesos moleculares variados estão disponíveis comercialmente a partir do Peninsula Laboratories, Inc. (Belmont, California.).
[0132] Embora uma variedade de diferentes polímeros hidrofílicos sintéticos possa ser usada nas presentes composições, como foi indicado acima, os polímeros hidrofílicos sintéticos preferidos são o PEG e o PG, particularmente PG altamente ramificado. Várias formas de PEG são usadas extensivamente na modificação de moléculas biologicamente ativas, pois o PEG não apresenta toxicidade, antigenicidade, e imunogenicidade (isto é, é biocompatível), pode ser fórmulado de forma a possuir uma grande variedade de solubilidades, e tipicamente não interfere com as atividades enzimáticas e/ou as conformações dos peptídeos. Um polímero hidrofílico sintético particularmente preferido para certas aplicações é um PEG que possui um peso molecular dentro da faixa de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000, embora para PEGs altamente ramificados, polímeros com pesos moleculares muito maiores possam ser empregados, de até 1.000.000 ou mais, desde que sejam incorporados sítios biodegradáveis, assegurando que todos os produtos da degradação irão possuir um peso molecular de menos do que aproximadamente 30.000. Para a maioria dos PEGs, no entanto, o peso molecular preferido é de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000, mais preferivelmente dentro da faixa que vai desde aproximadamente 7.500 a aproximadamente 20.000. Mais preferivelmente, o polietileno glicol possui um peso molecular de aproximadamente 10.000.
[0133] Os polímeros hidrofílicos de ocorrência natural incluem, mas não estão limitados a: proteínas tais como o colágeno, fibronectina, albuminas, globulinas, fibrinogênio, fibrina e trombina, sendo o colágeno particularmente preferido; polissacarídeos carboxilados tais como o ácido polimanurônico e o ácido poligalacturônico; polissacarídeos aminados, particularmente as glicosaminoglicanas, por exemplo, ácido hialurônico, quitina, sulfato de condroitina A, B, ou C, sulfato de queratina, queratosulfato e heparina; e polissacarídeos ativados tais como derivados de dextrana e amido. Colágeno e glicosaminoglicanas são os polímeros hidrofílicos de ocorrência natural preferidos para uso aqui.
[0134] O termo "colágeno" como usado aqui se refere a todas as formas de colágeno, incluindo aquelas que foram processadas ou que foram modificadas de alguma forma. Dessa forma, colágeno de qualquer fonte pode ser usado nas composições da invenção; por exemplo, o colágeno pode ser extraído e purificado de fontes humanas e de outros mamíferos, tais como do cório bovino ou suíno e da placenta humana, ou pode ser produzido recombinantemente ou de outra maneira. O preparo de colágeno purificado em solução substancialmente não antigênico a partir de pele bovina é bem conhecido na arte. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.428.022 concedida a Palefsky e outros divulga métodos de extração e purificação de colágeno a partir da placenta humana, e a Patente dos Estados Unidos N° 5.667.839 concedida a Berg divulga métodos de produção de colágeno humano recombinante no leite de animais transgênicos, incluindo vacas transgênicas. A expressão de colágeno recombinante não transgênico em leveduras e outras cepas celulares está descrita nas Patentes dos Estados Unidos N° 6.413.742 concedida a Olsen e outros, 6.428.978 concedida a Olsen e outros, e 6.653.450 concedida a Berg e outros
[0135] Colágeno de qualquer tipo, incluindo, mas não se limitando, os tipos I, II, III, IV, ou qualquer combinação dos mesmos, pode ser usado nas composições da invenção, embora o tipo seja em geral preferido. Colágeno contendo atelopeptídeo ou telopeptídeo pode ser usado; entretanto, quando o colágeno de uma fonte, tal como colágeno bovino, é usado, colágeno contendo atelopeptídeo é em geral preferível, devido à sua imunogenicidade reduzida quando comparada ao colágeno contendo telopeptídeo.
[0136] Colágeno que não tenha sido previamente incorporado com reticulações por métodos tais como calor, irradiação ou agentes químicos de reticulação é preferido para o uso na invenção, embora possam ser usados colágenos que tenham sido previamente submetidos a formação de reticulações.
[0137] Os colágenos para uso na presente invenção estão geralmente, embora não necessariamente, em suspensão aquosa em uma concentração entre aproximadamente 20 mg/ml e aproximadamente 120 mg/ml, de preferência entre aproximadamente 30 mg/ml e aproximadamente 90 mg/ml. Embora o colágeno intacto seja preferido, colágeno desnaturado, comumente conhecido como gelatina, também pode ser usado. A gelatina pode apresentar o benefício adicional de ser mais rapidamente degradável do que o colágeno.
[0138] Colágeno não fibrilar é geralmente o preferido para uso em composições da invenção, embora colágenos fibrilares também possam ser usados. O termo "colágeno não fibrilar" se refere a qualquer material colágeno modificado ou não modificado que esteja em uma forma substancialmente não fibrilar, isto é, colágeno molecular que não esteja firmemente associado a outras moléculas de colágeno tal que fibras sejam formadas. Tipicamente, uma solução de colágeno não fibrilar é mais transparente do que uma solução de colágeno fibrilar. Tipos de colágeno que são não fibrilares (ou microfibrilares) na forma nativa incluem os tipos IV, VI, e VII.
[0139] Os colágenos quimicamente modificados que estão na forma não fibrilar em um pH neutro incluem o colágeno succinilado e o colágeno metilado, ambos os quais podem ser preparados de acordo com os métodos que estão descritos na Patente dos Estados Unidos N° 4.164.559 concedida a Miyata e outros O colágeno metilado, que contém grupos amina reativos, é um componente contendo nucleófilo preferido nas composições da presente invenção. Em um outro aspecto, colágeno metilado é um componente que está presente além do primeiro e do segundo componentes na reação de formação de matriz da presente invenção. Colágeno metilado está descrito em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.614.587 concedida a Rhee e outros.
[0140] Os colágenos para uso nas composições da presente invenção podem iniciar na forma fibrilar, então podem ser tornados não fibrilares pela adição de um ou mais agentes de desmonte de fibras. O agente de desmonte das fibras deve estar presente em uma quantidade suficiente para tornar o colágeno substancialmente não fibrilar a pH 7, como descrito acima. Os agentes de desmonte das fibras para uso na presente invenção incluem, sem limitação, vários álcoois biocompatíveis, aminoácidos, sais inorgânicos, e carboidratos, com os álcoois biocompatíveis sendo particularmente preferidos. Os álcoois biocompatíveis preferidos incluem o glicerol e o propileno glicol. Os álcoois não biocompatíveis, tais como o etanol, metanol, e isopropanol, não são preferidos para uso na presente invenção, devido aos seus efeitos potencialmente nocivos no corpo do paciente que os recebe. Os aminoácidos preferidos incluem a arginina. Os sais inorgânicos incluem o cloreto de sódio e o cloreto de potássio. Embora os carboidratos, tais como vários açúcares incluindo a sacarose, possam ser usados na prática da presente invenção, eles não são tão preferíveis como outros tipos de agentes de desmonte de fibras, pois eles podem ter efeitos citotóxicos in vivo.
[0141] O colágeno fibrilar é menos preferido para uso nas composições da presente invenção; entretanto, como foi divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 5.614.587 concedida a Rhee e outros, o colágeno fibrilar, ou misturas de colágeno não fibrilar e fibrilar, podem ser preferidos para uso em composições adesivas para fins de persistência de longo prazo in vivo.
B.Polímeros hidrofóbicos
[0142] O núcleo dos componentes também pode compreender um polímero hidrofóbico, incluindo espécies polifuncionais de baixo peso molecular; embora para a maioria dos usos os polímeros hidrofílicos sejam os preferidos. Em geral, os "polímeros hidrofóbicos" aqui contêm uma proporção relativamente pequena de átomos de oxigênio e/ou de nitrogênio. Os polímeros hidrofóbicos preferidos para uso na invenção possuem em geral uma cadeia de carbono que não é mais longa do que aproximadamente 14 átomos carbonos. Os polímeros que possuem cadeias de carbono substancialmente mais longas do que 14 átomos de carbono possuem geralmente uma solubilidade muito ruim em soluções aquosas e, como tal, possuem tempos de reação muito longos quando misturados com soluções aquosas de polímeros sintéticos contendo múltiplos grupos nucleofílicos. Dessa forma, o uso de oligômeros de cadeia curta pode evitar problemas relacionados à solubilidade durante a reação. Ácido poliláctico e ácido poliglicólico são exemplos de dois polímeros hidrofóbicos particularmente adequados.
C.Anfifílicos
[0143] Em geral, os anfifílicos possuem uma porção hidrofílica e uma porção hidrofóbica (ou lipofílica). A porção hidrofílica pode estar em uma extremidade do núcleo e a porção hidrofóbica na extremidade oposta, ou as porções hidrofílica e hidrofóbica podem ser fornecidas aleatoriamente (copolímero aleatório) ou na forma de seqüências ou enxertos (copolímero em bloco) para formar o núcleo de polímero anfifílico dos componentes. As porções hidrofílica e hidrofóbica podem incluir qualquer um dos polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos que foram mencionados anteriormente.
[0144] Alternativamente, o núcleo do polímero anfifílico pode ser um polímero hidrofílico que tenha sido modificado com grupos funcionais hidrofóbicos (por exemplo, PEG alquilado ou um polímero hidrofílico modificado com uma ou mais cadeias de ácidos graxos), ou um polímero hidrofóbico que tenha sido modificado com grupos funcionais hidrofílicos (por exemplo, fosfolipídeos "PEGilados", tais como fosfolipídeos glicolados de polietileno).
D.Componentes de Baixo Peso molecular
[0145] Como está indicado acima, o núcleo molecular do componente também pode ser um composto de baixo peso molecular, definido aqui como sendo uma hidrocarbila C2-14 ou uma hidrocarbila C2-14 contendo heteroátomo, que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N, O, S e suas combinações. Tal núcleo molecular pode ser substituído por qualquer um dos grupos reativos aqui descritos.
[0146] Os alcanos são núcleos moleculares hidrocarbila C2-14 adequados. Exemplos de alcanos, substituídos com um grupo amino primário nucleofílico e um grupo eletrofílico Y, incluem, a etilenoamina (H2N-CH2CH2-Y), tetrametilenoamina (H2N-(CH4)-Y), pentametilenoamina (H2N-(CH5)-Y), e hexametilenoamina (H2N- (CH6)-Y).
[0147] Dióis e polióis de baixo peso molecular também são hidrocarbilas C214 adequadas e incluem trimetilolpropano, di(trimetilol propano), pentaeritritol, e diglicerol. Os poliácidos também são hidrocarbilas C2-14 adequadas, e incluem triácido carboxílico à base de trimetilolpropano, tetraácido carboxílico à base de di(trimetilol propano), ácido heptanodióico, ácido octanodióico (ácido subérico), e ácido hexadecanodióico (ácido tápsico).
[0148] Di- e poli-eletrófilos de baixo peso molecular são núcleos moleculares hidrocarbila C2-14 contendo heteroátomo adequados. Esses incluem, por exemplo, disuccinimidil suberato (DSS), bis(sulfosuccinimidila) suberato (BS3), ditiobis(succinimidilpropionato) (DSP), bis(2-succinimidooxicarboniloxi) etila sulfona (BSOCOES), e 3,3'-ditiobis(sulfosuccinimidilpropionato (DTSPP), e os seus análogos e derivados. Materiais de baixo peso molecular compreendendo uma pluralidade de grupos funcionais acrilato estão presentes em um aspecto da invenção. Materiais de baixo peso molecular compreendendo uma pluralidade de grupos tiol estão presentes em um outro aspecto da presente invenção.
4.Preparo
[0149] Os componentes são prontamente sintetizados para conter um núcleo polimérico hidrofílico, hidrofóbico ou anfifílico ou um núcleo de baixo peso molecular, funcionalizado com os grupos funcionais desejados, isto é, grupos nucleofílicos ou eletrofílicos, que permitem a formação de reticulações. Por exemplo, o preparo do primeiro e do segundo componentes contendo um núcleo de polietileno glicol (PEG) está discutido abaixo e nos exemplos; entretanto, deve ser compreendido que a seguinte discussão é para fins de ilustração e técnicas análogas podem ser empregadas com outros polímeros.
[0150] Em relação ao PEG, o primeiro de todos, vários PEGs funcionalizados foram usados efetivamente em campos tais como a modificação de proteínas (ver Abuchowski e outros, Enzymes as Drogas, John Wiley & Sons: New York, N.Y. (1981) pp. 367-383; e Dreborg e outros (1990) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. 6:315), a química de peptideos (ver Mutter e outros, The Peptides, Academic: New York, N.Y. 2:285-332; e Zalipsky e outros (1987) Int. J. Peptide Protein Res. 30:740), e a síntese de drogas poliméricas (ver Zalipsky e outros (1983) Eur. Polim. J. 19:1177; e Ouchi e outros (1987) J. Macromol. Sci. Chem. A24:1011).
[0151] Formas funcionalizadas de PEG, incluindo PEG multi-funcionalizados, estão comercialmente disponíveis, e também são facilmente preparadas usando métodos conhecidos. Por exemplo, ver o Capítulo 22 de Poly(ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. Milton Harris, ed., Plenum Press, NY (1992).
[0152] Formas multi-funcionalizadas de PEG são de particular interesse e incluem, PEG succinimidila glutarato, PEG succinimidila propionato, succinimidila butilato, PEG succinimidila acetato, PEG succinimidila succinamida, PEG succinimidila carbonato, PEG propionaldeído, PEG glicidil éter, PEG-isocianato, e PEG-vinilsulfona. Muitas dessas formas de PEG são descritas na Patente dos Estados Unidos N° 5.328.955 e 6.534.591, ambas concedidas a Rhee e outros. De maneira semelhante, várias formas de multi-amino PEG estão comercialmente disponíveis a partir de fontes tais como a PEG Shop, uma divisão da SunBio da Coréia do Sul (www.sunbio.com), Nippon Oil and Fats (Yebisu Garden Place Tower, 20-3 Ebisu 4-chome, Shibuya-ku, Tóquio), Nektar Therapeutics (San Carlos, California, anteriormente Shearwater Polymers, Huntsville, Alabama) e de Huntsman's Performance Chemicals Group (Houston, Texas) sob o nome de Jeffamina® polioxialquilenoaminas. Multi-amino PEGs úteis na presente invenção incluem as diaminas (série "D") e as triaminas (série "T") da Jeffamina, que contêm dois ou três grupos amina primários por molécula. Análogos de poli(sulfidrila) PEGs também estão disponíveis a partir da Nektar Therapeutics, por exemplo, na forma de pentaeritritol poli(etileno glicol) éter tetra-sulfidrila (peso molecular 10.000).
[0153] A reação com grupos succinimidila para converter grupos hidroxila terminais em ésteres reativos é uma técnica para o preparo de um núcleo com grupos eletrofílicos adequados para reação com grupos nucleofílicos tais como grupos aminas primárias, tióis, e hidroxila. Outros agentes para converter grupos hidroxila incluem a carbonildiimidazol e o cloreto de sulfonila; entretanto, como discutido aqui, uma ampla variedade de grupos eletrofílicos pode ser empregada com vantagens para a reação com grupos nucleofílicos correspondentes. Exemplos de tais grupos eletrofílicos incluem os grupos cloretos ácidos; anidridos, cetonas, aldeídos, isocianato, isotiocianato, epóxidos, e olefinas, incluindo olefinas conjugadas tais como etenosulfonila (-SO2CH=CH2) e grupos funcionais análogos.
III.As Composições
[0154] Os componentes da invenção podem ser incluídos em uma composição farmacêutica. Um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável também pode ser incluído.
[0155] Com o objetivo de aumentar a resistência da matriz, pode ser em geral desejável adicionar um "melhorador de limite de resistência à tração" à composição. Tais melhoradores de limite de resistência à tração compreendem preferencialmente fibras de alto limite de resistência à tração com dimensões micrométricas, de preferência com de 5 a 40 micra em diâmetro e de 20 a 5000 micra em comprimento, geralmente com temperaturas de transição vítrea bem acima de 37°C.
[0156] Melhoradores de limite de resistência à tração adequados para uso com o composto multifuncional da presente invenção incluem, entre outros, fibra de colágeno, fibras de polímero sintético, assim como outros melhoradores orgânicos para o limite de resistência à tração e melhoradores inorgânicos para o limite de resistência à tração. As fibras de polímero sintético podem ser degradáveis ou não degradáveis. Em uma modalidade preferida, as fibras poliméricas sintéticas são degradáveis. Essas fibras de polímero degradáveis podem compreender poliésteres, poliamidas, poliorto ésteres, polianidridos, polifosfazinas, poliuretanas, policarbonatos e polidioxanonas, assim como copolímeros e suas misturas. Um melhorador de limite de resistência à tração particularmente útil é o Vicryl® (90:10 copolímero de glicolida e lactida). O uso de melhoradores de limite de resistência à tração, que fazem parte de uma categoria mais ampla de "cargas”, é bem conhecido. Por exemplo, as gomas de silicone, quando em reticulações com peróxidos, são géis fracos com limite de resistência à tração da ordem de apenas aproximadamente 34 N/cm2. Quando adequadamente compostas com cargas de reforço, o limite de resistência à tração dessas gomas pode aumentar por um fator tão elevado quanto de cinqüenta vezes. Lichtenwalner e outros, Eds., Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 12, p. 535, John Wiley, New York, 1970. Melhoradores de limite de resistência à tração adequados são aqueles que possuem limites de resistência à tração inerentemente altos e que também podem interagir por meio de ligações covalentes ou não covalentes com a matriz tridimensional. O melhorador do limite de resistência à tração deve se ligar à matriz, ou mecanicamente ou covalentemente, com o objetivo de prover suporte de tração. Os limites de resistência à tração de suturas resorbáveis de poliglicolida são de aproximadamente 89.000 N/cm2; aqueles das fibras de colágeno são de 5000 - 10.000 N/cm2 (Tsuruta and Hayashi, Eds., Biomedical aplicações of Polymeric Materials, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1993).
[0157] Os componentes também podem ser preparados para conter vários agentes de imagens, tais como o iodo, derivados de iodo solúveis em água, ou sulfato de bário, ou flúor, com o objetivo de auxiliar na visualização das composições após a administração via raios X ou 19 F-MRI, respectivamente.
[0158] Para o uso em adesão de tecidos como está discutido abaixo, também pode ser desejável incorporar proteínas tal como a albumina, fibrina ou fibrinogênio no interior do composto multifuncional para promover a adesão celular.
[0159] Além disso, a introdução de hidrocolóides, tais como carboximetilcelulose pode promover a adesão do tecido e/ou a capacidade de se inchar.
[0160] A composição capaz de formar reticulações pode ser composta por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capaz de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos compreendendo grupos amina primária e aminoácidos compreendendo grupos tiol, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e ainda onde a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0161] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0162] Em uma modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0163] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0164] A composição capaz de formar reticulações também pode compreender uma composição capaz de formar reticulações contendo: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capaz de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos compreendendo grupos amina primária e aminoácidos compreendendo grupos tiol, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e ainda onde a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0165] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0166] Em uma modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0167] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, e todos os m são idênticos.
[0168] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em aminoácidos compreendendo grupos amina primária e aminoácidos compreendendo grupos tiol, o segundo componente compreende um polietileno glicol multifuncionalmente ativado, e cada um do primeiro e do segundo componentes capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e ainda onde a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0169] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[0170] Em uma modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são lisina. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado ou o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[0171] Em uma outra modalidade preferida, os resíduos de aminoácidos selecionados são cisteína. Dentro dessa configuração, qualquer um dos seguintes é preferido: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é polietileno glicol tetrafuncionalmente ativado ou o polietileno glicol multifuncionalmente ativado é um polietileno glicol com ramificações em estrela.
[0172] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em lisina e cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capaz de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0173] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, o primeiro componente consiste em três resíduos lisina, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína.
[0174] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos lisina, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0175] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos de lisina.
[0176] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente consiste em resíduos lisina, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0177] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e p primeiro componente consiste em três resíduos lisina.
[0178] Um outro aspecto da invenção se relaciona a uma composição capaz de formar reticulações compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0179] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína.
[0180] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, onde o primeiro componente consiste em resíduos cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0181] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína.
[0182] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos de aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em lisina e cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0183] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, o primeiro componente consiste em três resíduos lisina, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína.
[0184] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos lisina, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0185] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos lisina.
[0186] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente consiste em resíduos lisina, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0187] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos lisina.
[0188] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente compreende dois ou mais resíduos cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0189] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína.
[0190] A composição capaz de formar reticulações também pode ser compreendida por: (a) um primeiro componente capaz de fazer reticulações que possui m grupos nucleofílicos, onde m > 2; (b) um segundo componente capaz de fazer reticulações que possui n grupos eletrofílicos capazes de reagir com os m grupos nucleofílicos para formar ligações covalentes, onde n > 2 e m + n > 5, o primeiro componente consiste em resíduos cisteína, o segundo componente compreende um grupo funcional polietileno glicol, os grupos eletrofílicos são grupos funcionais succinimidila, e cada um do primeiro e do segundo componentes capazes de fazer reticulações é biocompatível, sintético, e não imunogênico, e a formação de reticulações da composição resulta em uma matriz com reticulações biocompatível, não imunogênica.
[0191] Qualquer uma das seguintes é uma modalidade preferida da composição capaz de formar reticulações que foi descrita imediatamente acima: m > 3, m = 3, m = 4, n = 4, todos os n são idênticos, todos os m são idênticos, e o primeiro componente consiste em três resíduos cisteína. IV.Administração e Formação da Matriz tridimensional
[0192] A invenção também está direcionada a um método de fórmular uma composição de cura in-situ. Esse método envolve uma ativação / disparo / iniciação retardada da reação entre os grupos reativos, gerando uma composição curada com resistência consistente e uniforme.
[0193] A composição pode ser administrada antes, durante ou depois dos componentes inter-reagirem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional. Certos usos, que são discutidos em maiores detalhes abaixo, tais como o aumento de tecidos, pode exigir que a matriz seja formada antes da administração, enquanto outras aplicações, tais como a adesão de tecidos, exigem que as composições sejam administradas antes da inter-reação ter atingido o seu "equilíbrio." O ponto no qual a inter-reação atingiu equilíbrio é definido aqui como sendo o ponto no qual a composição não é mais sentida como adesiva ou grudenta ao toque.
[0194] A composição da presente invenção é enviada geralmente ao local de administração de maneira tal que os grupos reativos individuais dos compostos são expostos ao ambiente aquoso pela primeira vez no local da administração, ou imediatamente antes da administração. Dessa forma, a composição é de preferência enviada ao local de administração usando um aparelho que permite que a composição seja enviada em um ambiente seco, onde os compostos sejam essencialmente não reativos.
[0195] Em uma modalidade da invenção, a matriz tridimensional é formada pelas etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofílicos e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde dita exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea; e (c) permitir a formação de uma matriz tridimensional. Tipicamente, a matriz é formada, por exemplo, por polimerização, sem a alimentação de qualquer energia externa.
[0196] O primeiro e o segundo componentes da composição são combinados tipicamente em quantidades tais que o número de grupos nucleofílicos na mistura seja aproximadamente igual ao número de grupos eletrofílicos na mistura. Como usado nesse contexto, o termo "aproximadamente" se refere a uma relação de 2:1 até 1:2 de moles de grupos nucleofílicos para moles de grupos eletrofílicos. Uma relação molar de 1:1 de grupos nucleofílicos para grupos eletrofílicos é geralmente preferida.
[0197] O primeiro e o segundo componentes são misturados entre si entre si para formar um pó homogêneo seco. Esse pó é então combinado com uma solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução aquosa ácida homogênea, e essa solução é então combinada com uma solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 para formar uma solução reativa. Por exemplo, 0,375 grama do pó seco pode ser combinado com 0,75 grama do tampão ácido para prover, após a mistura, uma solução homogênea, onde essa solução é combinada com 1,1 grama do tampão básico para fornecer uma mistura reativa que forma uma matriz tridimensional substancialmente imediatamente.
1.Tampões
[0198] As soluções tampão são aquosas e podem ser qualquer composição básica ou ácida farmaceuticamente aceitável. O termo "tampão" é usado em geral em um sentido para se referir a uma solução aquosa ácida ou básica, onde a solução pode ou não estar funcionando para prover um efeito de tamponamento (isto é, resistência à mudança do pH mediante à adição de um ácido ou base) nas composições da presente invenção.
[0199] Soluções tampão ácidas que possuem um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5, incluem para fins de ilustração e não de limitação, soluções de: ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, AMPSO ácido (3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]2-hidróxi-propano-sulfônico), ácido acético, ácido láctico, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, as soluções tampão ácidas consistem em uma solução de ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e combinações dos mesmos.
[0200] Independente do agente de acidificação específico, o tampão ácido possui, de preferência, um pH tal que ele retarda a reatividade dos grupos nucleofílicos no primeiro componente. Por exemplo, um pH de 2,1 é geralmente suficiente para retardar a nucleofilicidade de grupos tiol. Um pH mais baixo é tipicamente preferido quando o primeiro componente contém grupos amina como os grupos nucleofílicos. Em geral, o tampão ácido consiste em uma solução ácida que, quando em contato com grupos nucleofílicos que estão presentes como parte do primeiro componente, torna aqueles grupos nucleofílicos relativamente não nucleofílicos.
[0201] Um exemplo de tampão ácido é uma solução de ácido clorídrico, que possui uma concentração de aproximadamente 6,3 mM e um pH na faixa de 2,1 a 2,3. Esse tampão pode ser preparado mediante a combinação de ácido clorídrico concentrado com água, isto é, pela diluição do ácido clorídrico com água. De maneira semelhante, esse tampão A pode ser preparado convenientemente pela diluição de 1,23 grama de ácido clorídrico concentrado a um volume de 2 litros, ou pela diluição de 1,84 grama de ácido clorídrico concentrado a um volume de 3 litros, ou diluindo 2,45 gramas de ácido clorídrico concentrado a um volume de 4 litros, ou diluindo 3,07 gramas de ácido clorídrico concentrado a um volume de 5 litros, ou diluindo 3,68 gramas de ácido clorídrico concentrado a um volume de 6 litros. Por questões de segurança, o ácido concentrado é preferencialmente adicionado à água.
[0202] As soluções tampão básicas que possuem um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0, incluem para fins de ilustração e não de limitação, soluções de: glutamato, acetato, carbonato e sais de carbonato (por exemplo, carbonato sódio, carbonato de sódio monoidratado e bicarbonato de sódio), borato, fosfato e sais de fosfato (por exemplo, fosfato monobásico de sódio monoidratado e fosfato dibásico de sódio), e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, a solução tampão básica consiste em uma solução de sais de carbonato, sais de fosfato, e combinações dos mesmos.
[0203] Em geral, o tampão básico consiste em uma solução aquosa que neutraliza os efeitos do tampão ácido, quando ele é adicionado à solução homogênea do primeiro e do segundo componentes e ao tampão ácido, de modo que os grupos nucleofílicos do primeiro componente readquirem a sua natureza nucleofílica (que foi mascarada pela ação do tampão ácido), dessa forma permitindo que os grupos nucleofílicos inter-reajam com os grupos eletrofílicos do segundo componente.
[0204] Um exemplo de um tampão básico consiste em uma solução aquosa de sais de carbonato e fosfato. Esse tampão pode ser preparado mediante a combinação de uma solução básica com uma solução de sal. A solução de sal pode ser preparada pela combinação de 34,7 g de fosfato monobásico de sódio monoidratado, 49,3 g de carbonato de sódio monoidratado, e água suficiente para prover uma solução com volume de 2 litros. De maneira semelhante, uma solução de 6 litros pode ser preparada pela combinação de 104,0 g de fosfato monobásico de sódio monoidratado, 147,94 g de carbonato de sódio monoidratado, e água suficiente para prover 6 litros da solução de sal. O tampão básico pode ser preparado pela combinação de 7,2 g de hidróxido de sódio 180,0 g de água. O tampão básico é preparado tipicamente através da adição da solução básica conforme a necessidade à solução de sal, provendo ao final uma mistura que possui o pH desejado, por exemplo, um pH de 9,65 a 9,75.
[0205] Em geral, o componente básico presente no tampão básico deve ser suficientemente básico para neutralizar a acidez fornecida pelo tampão ácido, mas não deve ser tão propriamente nucleofílico que ele venha a reagir substancialmente com os grupos eletrofílicos do segundo componente. Por esse motivo, bases relativamente "moles" tais como o carbonato e o fosfato são preferíveis nessa modalidade da invenção.
[0206] Para ilustrar o preparo de uma matriz tridimensional da presente invenção, pode-se combinar um mistura de um primeiro componente (por exemplo, um núcleo de polietilenoglicol com quatro grupos tiol nucleofílicos, tais como éter de pentaeritritol tetraquis [mercaptoetil poli(oxietileno)] ("HS-PEG") disponível a partir de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), e um segundo componente (por exemplo, um núcleo de polietilenoglicol com quatro grupos eletrofílicos N-hidroxisuccinimida, tais como éter de pentaeritritol tetra-quis [1-(1’-oxo-5-succimidilpentanoato)-2- poli(oxietileno)] ("NHS-PEG”, 10.000 de peso molecular, disponível a partir de Aldrich Chemical Co.), com um primeiro, tampão, ácido (por exemplo, uma solução ácida, por exemplo, uma solução diluída de ácido clorídrico) para formar uma solução homogênea. Essa solução homogênea é misturada com a segunda, tampão, básica (por exemplo, uma solução básica, por exemplo, uma solução aquosa contendo sais de fosfato e de carbonato) onde o primeiro e o segundo componentes inter-reagem substancialmente imediatamente um com o outro para formar uma matriz tridimensional.
2.Sistemas de Entrega A.Dispositivos Multi-compartimentos
[0207] Os sistemas de entrega adequados para a composição de pó seco homogêneo e as duas soluções tampão podem envolver um dispositivo multi- compartimentos, onde um ou mais compartimentos contêm o pó e um ou mais compartimentos contêm as soluções tampão necessárias para prover o ambiente aquoso, de tal modo que a composição é exposta ao ambiente aquoso na medida em que deixa o compartimento. Muitos dispositivos que são adaptados para o fornecimento de agentes de vedação / hemostáticos de componentes múltiploss de tecidos são bem conhecidos na arte e também podem ser usados na prática da presente invenção. Alternativamente, a composição pode ser fornecida usando qualquer tipo de sistema de extrusão controlável, ou ela pode ser fornecida manualmente na forma de um pó seco, e exposta a um ambiente aquoso no local da administração.
[0208] A composição de pó seco homogêneo e as duas soluções tampão podem ser formadas convenientemente sob condições assépticas, mediante a colocação de cada um dos três ingredientes (pó seco, solução tampão ácida e solução tampão básica) em tambores de seringa separados. Por exemplo, a composição, a primeira solução tampão e a segunda solução tampão podem ser alojadas separadamente em um sistema de seringa com múltiplos compartimentos que possui múltiplos tambores, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída. A primeira solução tampão pode ser adicionada ao tambor que aloja a composição para dissolver a composição e formar uma solução homogênea, a qual é então extrudada para dentro do cabeçote de mistura. A segunda solução tampão pode ser extrudada simultaneamente para o interior do cabeçote de mistura. Finalmente, a composição resultante pode ser extrudada através do orifício sobre uma superfície.
[0209] Por exemplo, os tambores da seringa que guardam o pó seco e o tampão básico podem ser parte de um sistema de seringa duplo, por exemplo, uma seringa de tambor duplo como está descrito na Patente dos Estados Unidos 4.359.049 que foi concedida a Redl e outros. Nessa configuração, o tampão ácido pode ser adicionado ao tambor da seringa que também guarda o pó seco, de modo a produzir a solução homogênea. Em outras palavras, o tampão ácido pode ser adicionado (por exemplo, injetado) no interior do tambor da seringa que aloja o pó seco para dessa forma produzir uma solução homogênea do primeiro e do segundo componentes. Essa solução homogênea pode então ser extrudada para o interior de um cabeçote de mistura, enquanto o tampão básico é simultaneamente extrudado para o interior do cabeçote de mistura. Dentro do cabeçote de mistura, a solução homogênea e o tampão básico são misturados entre si para assim formar uma mistura reativa. Após isso, a mistura reativa é extrudada através de um orifício e sobre uma superfície (por exemplo, tecido), onde uma película é formada, que pode funcionar com uma vedação ou uma barreira, ou afim. A mistura reativa começa a formar uma matriz tridimensional imediatamente ao ser formada pela mistura da solução homogênea e do tampão básico no cabeçote de mistura. De maneira correspondente, a mistura reativa é extrudada de preferência a partir do cabeçote de mistura sobre o tecido e muito rapidamente após ser formada, de modo que a matriz tridimensional se forme sobre, e seja capaz de aderir, ao tecido.
[0210] A modalidade preferida do sistema de seringa multi-compartimentos da presente invenção está mostrada na Fig. 1. O dispositivo compreende três seringas, duas alojando cada um dos tampões da presente invenção, com a terceira seringa alojando o pó seco da composição 1. As duas seringas alojando as soluções 1 são pré-montadas em uma carcaça de seringa 2 com um fechamento de porta de transferência 3 fixada ao conjunto da carcaça 2 para permitir a mistura do pó seco para dentro da seringa correta. Um grampo de seringa 4 está fixado à haste do pistão da seringa que não exige mistura com o pó seco da composição.
[0211] Outros sistemas para combinar dois líquidos reativos são bem conhecidos na arte, e incluem os sistemas descritos na Patente dos Estados Unidos Nos. 6.454.786 concedida a Holm e outros; 6.461.325 concedida a Delmotte e outros; 5.585.007 concedida a Antanavich e outros; 5.116.315 concedida a Capozzi e outros; 4.631.055 concedida a Redl e outros; e o Depósito de Patente dos Estados Unidos com Publicação N° 2004/0068266 feito por Delmotte.
B.Dispositivos de Entrega Pressurizados
[0212] Outros sistemas de entrega para a administração das composições de componentes múltiploss da invenção podem incluir dispositivos de entrega pressurizados, cujos exemplos estão descritos no Depósito de Patente dos Estados Unidos co-pendente e de propriedade em comum com N° de Série 10/957,493, depositado em 1° de outubro de 2004, intitulado "Mistura e Administração de Componentes Fluidos de uma Composição De componentes múltiplos." Tal dispositivo de entrega pressurizado pode incluir uma superfície de difusão que possui uma saída que se estende a partir de aí e que está posicionada à jusante de uma pluralidade de entradas. Enquanto pelo menos uma entrada está adaptada para se comunicar com uma fonte de um fluido transportador ou veículo pressurizado, cada uma de uma pluralidade de entradas está adaptada para se comunicar com uma fonte de um componente fluido diferente. Usando esse dispositivo, a solução de pó seco é pré-misturada com o primeiro tampão para formar uma solução homogênea como foi descrito anteriormente e essa solução é subseqüentemente comunicada com um primeiro componente fluido. O segundo componente fluido irá se comunicar com a segunda solução tampão anteriormente descrita. Uma vez que a superfície de difusão receber os componentes fluidos das entradas, cada componente fluido recebido é empurrado em direção à saída para mistura e administração a partir daí pelo fluido transportador ou veículo pressurizado, tipicamente um gás tal como o ar, a partir da entrada do fluido transportador ou veículo. A superfície do difusor e as entradas podem representar componentes de um bico de mistura.
[0213] Em geral, existem duas categorias de bicos que são melhorados com gás para a administração dos componentes reativos de uma composição de componentes múltiplos - aquelas que envolvem uma mistura interna e aquelas que envolvem uma mistura externa. Quando a superfície do difusor é uma parte de um bico, o bico pode ser considerado um bico de mistura interna. De maneira diferente que em outras tecnologias de mistura interna, o bico de mistura interna do dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção fornece várias características que servem individualmente e coletivamente para eliminar entupimentos. Por exemplo, tipicamente uma superfície de difusão possui um formato efetivo para direcionar e manter cada componente fluido recebido em um diferente trajeto de escoamento sobre a superfície de difusão, em direção à saída, para sua mistura ali e o fornecimento a partir dali. Devido ao tempo de residência mínimo da mistura no interior do bico, os componentes reativos não têm tempo para fazer pega e entupir o bico antes da mistura ser forçada para fora do bico pelo fluido transportador ou veículo pressurizado. Além disso, a saída pode estar alinhada com qualquer uma ou com todas as entradas de fluido transportador ou veículo que possam estar presentes no bico para direcionar o fluido transportador ou veículo pressurizado de uma maneira que melhore a mistura do componente fluido e para expelir a mistura tal como em um jato. Como a orientação da superfície de difusão em relação às entradas afeta a performance do dispositivo, a superfície de difusão pode ser fixada permanentemente ou estar imobilizada em relação às entradas; entretanto, quando a superfície de difusão é destacável a partir das entradas, o bico pode ser desmontado para facilitar a limpeza e/ou a substituição de peças. Por exemplo, a superfície de difusão pode ser substituível e/ou descartável. Não obstante isso, quando o dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção possui uma superfície de difusão que é destacável a partir das entradas, o dispositivo pode ser construído para permitir a montagem dos componentes apenas em configurações que alinham a superfície de difusão às entradas, de tal modo que a performance do dispositivo é otimizada.
[0214] As Figs. 2 e 3 ilustram um exemplo do dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção na forma de um bico que inclui todas as características acima discutidas que servem para eliminar os problemas associados ao entupimento dos bicos. Como no caso de todas as figuras aqui citadas, onde as partes similares são identificadas por números similares, as Figs. 2 e 3 não estão necessariamente em escala, e certas dimensões podem estar exageradas para fins de clareza da apresentação. Como representado na Fig. 2, o bico 1 inclui uma tampa 10 que possui um orifício de saída com o formato de uma fenda 12 que se estende através do centro da extremidade distante 14 da tampa 10. A tampa 10 está mostrada como tendo uma superfície exterior cilíndrica 16 e uma superfície interior 18 que termina na abertura 20, porém formatos de tampa adicionais também são adequados para uso no dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção. Como está mostrado na Fig. 3, a superfície interior 18 da tampa 10 na extremidade 14 serve para receber os fluidos componentes na mesma.
[0215] Também provido é um conector geralmente cilíndrico e alongado 30 na forma de um membro unitário que possui uma primeira terminação 32 e uma segunda terminação 34. Uma pluralidade de lúmens 36A, 36B, e 36C atravessa o comprimento do conector definido pelas terminações 32 e 34. Como representado, o conector 30 está destacado da tampa 10. Os lúmens de entrada 36A e 36B se comunicam cada um na segunda terminação 34 com uma fonte diferente de um componente fluido, por exemplo, o primeiro tampão misturado com o pó seco em uma fonte e o segundo tampão na outra fonte (não mostrada). De maneira semelhante, os lúmens de entrada 36C são providos de comunicações de fluido na segunda terminação 34 com uma fonte de gás transportador ou veículo pressurizado (não mostrado). Os lúmens de entrada de fluido transportador ou veículo 36C definem um plano que é perpendicular a um plano definido pelos lúmens de entrada do componente fluido 36A e 36B. Como mostrado nas Figs. 2 e 3, a primeira terminação 32 do conector 30 possui dimensões adequadas para a formação de uma vedação estanque ao fluido contra a superfície interior 18 da tampa 10 na sua extremidade mais próxima 20.
[0216] Em operação, a tampa 10 é colocada sobre a primeira terminação 32 do conector 30 tal que os lúmens de entrada do fluido transportador ou veículo 36C estão alinhados com o orifício de saída 12. Além disso, cada uma de uma pluralidade de diferentes fontes de componente fluido é provida de uma comunicação de fluido com os lúmens de entrada de componente fluido 36A e 36B e pelo menos uma fonte de gás transportador ou veículo pressurizado é provida de comunicação de fluido com a entrada de fluido transportador ou veículo 36C.
[0217] Como discutido acima, a superfície interior 18 da tampa 10 na extremidade distante 14 serve como uma superfície de difusão 18 que está adaptada para receber componentes fluidos na mesma. Como está mostrado na Fig. 2, a superfície de difusão 18 exibe uma simetria axial dupla. As linhas pontilhadas indicam a posição dos lúmens 36A, 36B, e 36C em relação à superfície de difusão 18. De maneira semelhante, na Fig. 2, as linhas tracejadas mostradas dentro do conector 30 indicam os trajetos de escoamento separados dos componentes fluidos que emergem dos lúmens de entrada dos componentes fluidos 36A e 36B, respectivamente, e direcionados pela superfície de difusão 18 em uma direção geralmente para dentro em direção ao orifício de saída central 12. Uma vez que os componentes fluidos atingem o orifício de saída 12, gás pressurizado dos lúmens de fluido transportador ou veículo 36C mistura os componentes fluidos e força a mistura para fora do orifício de saída 12.
[0218] No dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção, as geometrias e as relações espaciais entre os vários componentes da superfície de difusão 18 representam um importante aspecto do dispositivo de entrega pressurizado. Por exemplo, o dispositivo de entrega pressurizado pode ser usado para conduzir a mistura de uma pluralidade de componentes reativos. Tipicamente, os bicos para a mistura dos componentes reativos são do tipo de mistura externa, pois os projetos de mistura interna previamente conhecidos apresentam tendência em entupir. O entupimento resulta quando os componentes reativos são misturados antes da introdução na corrente de gás. Em contraste, o dispositivo de entrega pressurizado fornece uma área de alta pressão entre as entradas 36A - 36C e a superfície de difusão 18 que serve para misturar os fluidos reativos enquanto simultaneamente força a mistura para fora do orifício 12.
[0219] Além disso, a superfície de difusão 18 está localizada à jusante das entradas 36A - 36C e é efetiva para direcionar os componentes fluidos em direção à saída para mistura e administração através da mesma por um fluido transportador ou veículo pressurizado; dessa forma, a superfície de difusão 18 deve exibir uma forma apropriada para realizar a sua função desejada, ao mesmo tempo em que minimiza as chances de ocorrer um entupimento do dispositivo. Por exemplo, enquanto a superfície de difusão 18 mostrada nas Figs. 2 e 3 está localizada dentro de uma tampa cilíndrica 10 que possui uma superfície de extremidade circular exterior plana e contém um orifício com formato de fenda localizada centralmente 12, tal geometria não é uma exigência.
[0220] Como mostrado nas Figs. 2 e 3, a superfície exterior da tampa é paralela à superfície de difusão. Enquanto tal configuração paralela da superfície exterior da tampa é preferida, é entendido que ela é meramente um exemplo e não uma exigência do sistema de entrega pressurizado da presente invenção. De uma maneira semelhante, enquanto ambas as Figs. 2 e 3 representam tampas que exibem simetria axial, tal simetria axial é meramente preferível, não sendo uma exigência. Onde as tampas da presente invenção são simétricas, a simetria pode ser axial ou uma simetria em espelho. É esperado que as variações em relação às formas da superfície de difusão e às configurações de bico podem ser desenvolvidas através de experimentações de rotina. Em respeito às entradas, o dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção exige, em geral, uma pluralidade de entradas de componentes fluidos para comunicação com um número igual ou menor de fontes de componentes fluidos. Enquanto uma única entrada de fluido transportador ou veículo pode estar disponível, o dispositivo de entrega pressurizado possui tipicamente uma pluralidade de entradas de fluido transportador ou veículo. Com freqüência, as entradas de fluido transportador ou veículo são providas de comunicação com uma única fonte de fluido transportador ou veículo via um divisor ou distribuidor, embora uma pluralidade de fontes de fluido transportador ou veículo pode ser uma vantagem também usada em certas circunstâncias.
[0221] Além disso, as entradas estão localizadas cada uma tipicamente na terminação de um lúmen correspondente. Em alguns exemplos, os lúmens podem co-estender através de um conector cilíndrico alongado 30, como está mostrado na Fig. 2 (com 36A - 36C representando os lúmens). Alternativamente, os lúmens podem se estender através de tubos separados. Adicionalmente, tubos e/ou membros de tubulação podem ser construídos para formar um conjunto de lúmen. Por exemplo, vários comprimentos de tubos de entrega multi-lúmen para uso em aplicações cirúrgicas ou não cirúrgicas específicas. Particularmente em aplicações de laparoscopia, pode ser útil empregar tubos flexíveis. Os tubos servem para manter a separação dos dois componentes fluidos e fornecer um trajeto para o fornecimento de gás pressurizado para a superfície de difusão.
[0222] Características adicionais também servem para melhorar a performance da mistura e do fornecimento do dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção. Como foi discutido acima, dois ou mais componentes fluidos podem ser distribuídos individualmente através de entradas para impingir contra a superfície de difusão. Tipicamente, os componentes primeiro se chocam contra a placa difusora próxima à saída para reduzir o tempo de residência dos componentes no dispositivo. Qualquer uma de uma variedade de maneiras pode ser usada para prover a força motriz para introduzir os componentes fluidos através das entradas e em direção à saída. Exemplos de meios de forças motriz incluem bombas, compressores, pistões e assim por diante.
[0223] Então, enquanto a placa difusora direciona os componentes em direção à saída 12, o fluido transportador ou veículo pressurizado fornece simultaneamente uma força para misturar e expelir os componentes através da saída. De uma maneira correspondente, uma ou mais das entradas de fluido transportador ou veículo estão posicionadas tal que uma zona de alta pressão é criada entre as entradas dos componentes e a superfície de difusão, enquanto uma zona de pressão comparativamente baixa é criada à jusante da saída. O "espaço morto" que serve para prender o resíduo é geralmente evitado. Como um resultado disso, uma mistura de fluidos é forçada através da saída na forma de um jato, dessa forma reduzindo qualquer acúmulo potencial ou real de resíduo que sirva para entupir o dispositivo de entrega pressurizado.
[0224] Em geral, qualquer um de uma variedade de fluidos transportadores pode ser empregado com o dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção. Por exemplo, o fluido transportador pode ser de natureza gasosa e/ou líquida. Tipicamente, no entanto, o fluido transportador é quimicamente inerte em relação aos componentes fluidos. Os gases inertes adequados incluem, sem a imposição de limitações, ar, dióxido de carbono, nitrogênio, argônio, hélio, alcanos e éteres perfluorados gasosos, cloro-flúor-carbonos gasosos e assim por diante. Os líquidos inertes adequados incluem, sem a imposição de limitações, polisiloxanas, poliéters perfluorados, e assim por diante. Ar pressurizado representa um fluido transportador econômico e prático para uso com o dispositivo de entrega pressurizado. Os equipamentos que estão associados a ar pressurizado são bem conhecidos na arte e podem incluir tanques ou cilindros pressurizados, assim como compressores. Em alguns exemplos, uma ou mais válvulas de retenção, por exemplo, válvulas de sentido único, podem ser colocadas para prevenir o contra- fluxo do componente fluido que resulta do acúmulo de pressão associado ao uso do dispositivo de entrega pressurizado. Tais válvulas de retenção podem ser posicionadas a montante da superfície de difusão, por exemplo, dentro dos lúmens que estão associados às entradas. Tais válvulas de retenção são particularmente úteis quando os lúmens de entrada são curtos, por exemplo, com aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centímetros de comprimento, pois o potencial de contra- fluxo tende a ser inversamente proporcional ao comprimento dos lúmens; entretanto, as válvulas de retenção também podem ser empregadas com lúmens mais compridos.
[0225] As porções do dispositivo que estão em contato com a composição de componentes múltiplos e os respectivos componentes fluidos devem ser inertes e de preferência repelentes aos materiais em contato. Dessa forma, as porções do dispositivo que estão em contato com os fluidos em operação devem ser selecionadas de acordo com os próprios fluidos. Por exemplo, o dispositivo ou os componentes do mesmo podem ser feitos a partir de um plástico, tais como policarbonatos, poliuretano, poliésteres, acrílicos, polímeros ABS, polisulfona, e assim por diante. Revestimentos inibidores de adesão, tais como as polisiloxanas, os polímeros perfluorados, e assim por diante, também podem ser usados. Dessa forma, a superfície de difusão é tipicamente inerte e opcionalmente repelente aos componentes fluidos. De maneira semelhante, as superfícies dos lúmens que podem entrar em contato com os componentes fluidos ou com o fluido transportador ou veículo são tipicamente inertes e opcionalmente também repelentes ao fluido correspondente.
[0226] O dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção é particularmente útil para administrar composições de componentes múltiploss. Enquanto alguns componentes gasosos podem ser usados, o dispositivo de entrega pressurizado é particularmente útil para líquidos. Dessa forma, pelo menos um componente fluido é em geral um líquido. Com freqüência, cada componente fluido inclui um líquido. Por exemplo, o dispositivo de entrega pressurizado é útil para administrar composições tais como misturas de fluidos, onde a mistura de uma pluralidade de fluidos resulta em um aumento na viscosidade que é suficiente para comprometer o escoamento da mistura. Tais composições podem ser formadas a partir de componentes fluidos que são quimicamente reativos uns em relação aos outros. Em alguns casos, um agente de reticulação pode ser provido.
[0227] Na prática, então, uma superfície de difusão que possui uma saída que se estende a partir daí, tal que a superfície de difusão está à jusante de uma pluralidade de entradas de componentes fluidos e pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo. Um componente fluido diferente é direcionado a partir de cada uma das entradas de componente fluido em direção à superfície de difusão. Em alguns exemplos, os componentes fluidos são direcionados de acordo com substancialmente a mesma vazão em direção à superfície de difusão. Alternativamente, os componentes fluidos são direcionados de acordo com diferentes vazões em direção à superfície de difusão. Tipicamente, a vazão do fluido transportador ou veículo é maior do que aquela dos componentes fluidos. A superfície de difusão mantém e direciona cada componente fluido recebido através de uma trajetória de escoamento em direção à saída. O fluido transportador ou veículo pressurizado de pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo também é direcionado através da saída, dessa forma misturando os componentes fluidos presentes na saída e distribuindo a composição através da saída.
V.Kits
[0228] As composições da invenção também podem ser empacotadas em kits e usadas em uma variedade de aplicações médicas. O kit incluiria as soluções tampão, assim como instruções escritas ou de outra maneira ilustradas para o uso. Um kit típico para uso em aplicações médicas, compreende: (a) uma composição de pó seco homogêneo compreendida por: (i) um primeiro componente que possui um núcleo substituído com m grupos nucleofílicos, onde m > 2; e (ii) um segundo componente que possui um núcleo substituído com n grupos eletrofílicos, onde n > 2 e m + n > 4; onde os grupos nucleofílicos e eletrofílicos são não reativos em um ambiente seco, mas são tornados reativos mediante a sua exposição a um ambiente aquoso, tal que os componentes inter-reagem no ambiente aquoso para formar uma matriz tridimensional; (b) uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5; e (c) uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0; onde cada componente está embalado separadamente e misturado imediatamente antes do uso. Como fica evidente para aqueles usualmente versados na técnica, antes do uso, cada componente deve permanecer em uma embalagem estéril separada.
[0229] Em uma outra modalidade, o kit pode compreender ainda um sistema de entrega que irá permitir que a composição seja administrada como um pulverização. O pulverização pode ser gerado pela mistura manual dos componentes e pela sua passagem através do bico borrifador. A geração do pulverização também pode ser conseguida pelo uso de um fluxo de gás (por exemplo, ar, nitrogênio, dióxido de carbono).
[0230] Os kits contemplados sob a presente invenção irão incluir preferencialmente um sistema de entrega para as composições da presente invenção. Os dispositivos de entrega que podem ser incluídos nos kits serão compostos, de preferência, por um dos dispositivos seringa de componentes múltiplos e/ou um dos dispositivos de entrega pressurizados que foram descritos aqui.
[0231] Em uma configuração do kit, um dispositivo seringa de componentes múltiplos é incluído no kit. Como foi descrito anteriormente, o dispositivo de pulverização de componentes múltiplos pode consistir em um sistema de seringa multi-compartimento que possui múltiplos tambores, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída, onde a composição de pó seco, o primeiro tampão, e o segundo tampão estão alojados separadamente no sistema de seringa multi-compartimento.
[0232] A Fig. 1 descreve uma modalidade preferida do dispositivo multi- compartimentos. Quando provido em um kit, o dispositivo é provido com três bolsas. A primeira bolsa consiste em uma bolsa para componentes líquidos, a qual consiste em duas seringas que são pré-montadas no interior de uma carcaça. Um fechamento de porta de transferência está fixado ao conjunto da carcaça para permitir a mistura dos pós secos na seringa correta. Um grampo está fixado à haste do pistão da seringa que não exige mistura com os pós secos. A segunda bolsa consiste em uma bolsa para o componente em pó, e consiste em uma seringa que contém o(s) pó(s) seco(s) e um pacote dessecador. A terceira bolsa consiste em uma bolsa aplicadora, a qual contém dois aplicadores.
[0233] Para usar o kit preferido da Fig. 1, cada bolsa é aberta usando técnicas assépticas e o conteúdo de cada bolsa é transferido em um campo estéril. No campo estéril, os componentes líquidos e em pó são preparados como a seguir. Sem a remoção do grampo da seringa, a tampa do lúmen no fechamento da porta de transferência é removida. A tampa é removida da seringa de pó e a seringa de pó é conectada à abertura do fechamento da porta de transferência. O líquido é transferido para dentro do pó pressionando-se o pistão com força. O conteúdo entre as duas seringas é misturado para frente e para trás entre as seringas, até que o sólido seja completamente dissolvido (por exemplo, 18 - 20 vezes). Todo o conteúdo é então empurrado para dentro da carcaça da seringa. A seringa de pó é desengatada destacando-se o fechamento da porta de transferência, puxando-se o tambor da seringa de pó; pressionando as alavancas na carcaça da seringa; e puxando tanto a seringa de pó vazia e o fechamento da porta de transferência da carcaça. Para expelir todo o ar da seringa, as pontas da seringa são mantidas voltadas para cima, os pistões da seringa são nivelados, o grampo da seringa é girado para conectar o outro pistão; e mantendo a seringa na posição vertical para cima, todo o ar é expelido da seringa. Como uma etapa final, o aplicador é colocado sobre a extremidade da carcaça da seringa, tornando a composição pronta para ser usada. Um gel claro deve ser então visto aproximadamente três minutos após a mistura dos componentes.
[0234] Em uma outra modalidade do kit, um dispositivo de entrega pressurizado é incluído no kit. Como foi descrito anteriormente, o dispositivo de entrega pressurizado da presente invenção inclui uma pluralidade de entradas para o componente fluido, cada uma adaptada para se comunicar com uma fonte de um diferente componente fluido; pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo está adaptada para se comunicar com uma fonte de um fluido transportador ou veículo pressurizado; uma superfície de difusão localizada à jusante da pluralidade de entradas de componentes fluidos e pelo menos uma entrada para fluido transportador ou veículo; e uma saída que se estende através da superfície de difusão, onde a superfície de difusão está adaptada para receber os componentes fluidos na mesma, e que possui um formato efetivo para direcionar e manter cada componente fluido recebido segundo uma trajetória de escoamento diferente, em direção à saída, para mistura e entrega através dali pelo fluido transportador ou veículo pressurizado, a partir de pelo menos uma entrada de fluido transportador ou veículo.
[0235] Os kits contemplados sob a presente invenção não estão limitados aos dispositivos aqui descritos e também podem incluir qualquer outro dispositivo de entrega adequado conhecido na arte de entrega de drogas.
[0236] Exemplos de aplicações médicas envolvem, para fins de ilustração e não de limitação, a adesão ou a vedação de tecidos biológicos, o fornecimento de um agente biologicamente ativo (caso no qual, o kit iria ainda compreender um agente biologicamente ativo, por exemplo, misturado com os componentes para formar uma mistura homogênea ou empacotado separadamente), o fornecimento de células e genes (caso no qual, o kit iria compreender ainda as células vivas ou genes, por exemplo, misturados com os componentes para formar uma mistura homogênea ou empacotados separadamente), em bioadesão, em aplicações oftálmicas, para o aumento de tecidos, para a prevenção de adesões, na formação de implantes sintéticos e de revestimentos de implantes sintéticos, e para o tratamento de aneurismas. Em uma modalidade preferida, a mistura dos agentes biologicamente ativos com os componentes é uma mistura homogênea; entretanto, essa característica não é exigida. Sejam empacotados conjuntamente ou separadamente, cada um dos componentes e o agente biológico devem estar em embalagens estéreis antes do uso.
[0237] Apenas para fins de descrição, o uso cirúrgico do kit de seringa multi- compartimentos da Fig. 1 é descrito. Como uma etapa preliminar, a circulação do sangue para o local da intervenção cirúrgica deve ser restaurado para expandir o enxerto, mediante o desgrampeamento do local, e após a circulação ser restaurada, o local deve ser regrampeado para parar a circulação. O excesso de sangue é aspirado e todas as superfícies são secas com ar antes da aplicação da composição. Mantendo o aplicador a aproximadamente 3 cm do local (tocar o local ou segurar a uma distância de mais de 6 cm do local não é recomendado), um agente de vedação é aplicado sobre o local. Para melhorar a mistura, o aplicador é movido rapidamente ao longo do local anastomótico. Se a composição tiver que ser aplicada em mais do que em um local, a ponta do aplicador deve ser limpa com uma gaze, e o dispositivo deve ser colocado na posição vertical para prevenir seu entupimento. Se a composição não gelificar dentro de 30 segundos, isto é, se a composição permanecer aquosa no local, o local deverá ser lavado com solução salina e o material deverá ser aspirado. Se o local tratado falhar em vedar, a superfície deverá ser limpa e seca; o regrampeamento do vaso pode ser exigido para secar o campo para a reaplicação da composição. Se o aplicador ficar entupido, ele deverá ser substituído por um novo aplicador.
VI.Usos
[0238] As composições da presente invenção podem ser usadas em uma variedade de diferentes aplicações. Em geral, as composições podem ser adaptadas para serem usadas em qualquer aplicação de engenharia de tecidos onde matrizes de gel sintético estiverem sendo utilizadas. Por exemplo, as composições são úteis para a vedação de tecidos, para vedação vascular, no aumento de tecidos, no reparo de tecidos, como agentes hemostáticos, na prevenção da adesão de tecidos, na provisão de modificações da superfície, e em aplicações relacionadas à entrega de drogas / células / genes, e podem ser usadas em uma variedade de procedimentos cirúrgicos abertos, endoscópicos, e laparoscópicos. Uma pessoa com habilidades na arte pode determinar com facilidade o protocolo de administração apropriado para ser usado com qualquer composição particular que possua uma resistência de gel conhecida e um tempo de gelificação conhecido. Uma descrição mais detalhada de várias aplicações específicas é dada abaixo.
1.Agentes de Vedação de Tecidos e Adesivos
[0239] Em uma aplicação, as composições descritas aqui podem ser usadas para condições médicas que exigem um revestimento ou uma camada de vedação para prevenir o vazamento de gases, líquidos ou sólidos.
[0240] O método vincula a aplicação da composição a tecidos ou órgãos danificados para vedar 1) tecidos vasculares e ou outros tecidos ou órgãos para parar ou minimizar o escoamento de sangue; 2) tecidos torácicos para parar ou minimizar o vazamento de ar; 3) trato gastrintestinal ou tecido pancreático para parar ou minimizar o vazamento de fezes ou de conteúdos do tecido; 4) bexiga ou uretra para parar ou minimizar o vazamento de urina; 5) dura para parar ou minimizar o vazamento de CSF; e 6) pele ou tecido serosal para parar o vazamento de fluido serosal. Essas composições podem também ser usadas para aderir tecidos entre si, tais como pequenos vasos, nervos ou tecido dérmico. As composições podem ser usadas: 1) pela sua aplicação à superfície de um tecido e então um segundo tecido pode ser rapidamente pressionado contra o primeiro tecido ou 2) pela colocação dos tecidos em justaposição e então a aplicação das composições. Além disso, as composições podem ser usadas para preencher os espaços em tecidos moles e duros que são criados por doenças ou cirurgias.
[0241] Portanto, uma modalidade da invenção consiste em um método de vedação de tecido de um paciente que compreende as etapas de: (a) fornecer uma composição da invenção; (b) tornar os grupos nucleofílicos e eletrofílicos reativos pela exposição da composição a um ambiente aquoso para efetuar a inter-reação; onde referida exposição compreende: (i) a dissolução da composição em uma primeira solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 1,0 a 5,5 para formar uma solução homogênea, e (ii) a adição de uma segunda solução tampão que possui um pH dentro da faixa de aproximadamente 6,0 a 11,0 à solução homogênea para formar uma mistura; e (c) a colocação da mistura em contato com tecido para permitir a formação de uma matriz tridimensional e a vedação do tecido. Em uma outra modalidade, as composições podem ser aplicadas em conjunto com um dispositivo médico implantado, tal que elas previnam o vazamento de gases, líquidos ou sólidos do dispositivo ou da interface dispositivo-tecido. Por exemplo, após a implantação de um enxerto vascular (seja ele sintético ou biológico), existe com freqüência um vazamento de sangue através dos orifícios da sutura no enxerto ou na interface entre o enxerto e o tecido. A composição da invenção pode ser aplicada a essa área para prevenir um vazamento de sangue adicional.
[0242] Em certos aspectos da invenção, a composição pode ser ainda combinada com um agente fibrosante para melhorar, ainda mais, as propriedades do agente de vedação ou adesivo. Em um aspecto da presente invenção, um agente fibrosante (isto é, de cicatrização) pode ser incluído em um pulverização de vedação polimérico que se solidifica na forma de uma película ou revestimento para promover a fibrose e vedar os vazamentos de ar.
[0243] Em uma aplicação ilustrativa, um agente fibrosante pode ser incluído com a composição de polímero para uso como uma vedação pulmonar durante cirurgias de redução do pulmão abertas ou endoscópicas, por exemplo, para vedar a bula pulmonar em procedimentos abertos ou endoscópicos de destruição do pulmão. A adição de um agente indutor de fibrose a um agente de vedação pulmonar pode induzir a formação de uma cicatriz fibrosa estável, a qual veda permanentemente a superfície parietal do pulmão no local da cirurgia (ou a superfície alveolar do pulmão, caso fornecida endoscopicamente durante uma cirurgia para a redução do pulmão), reduzir o tempo de hospitalização e prevenir a recorrência de vazamentos de ar. Clinicamente, um agente de vedação pulmonar com indução de fibrose pode ser útil para melhorar os resultados em cirurgias com pulmão aberto, cirurgias endoscópicas para a redução de pulmão devido a enfisema (COPD severo), vazamentos esofágicos após uma endoscopia ou recorte, complicações de tratamento de outras malignidades intra-torácicas, efusão pleural, hemotórax, pneumotórax, quilotórax, complicações da aspiração, e tuberculose.
[0244] Será evidente para aqueles usualmente versados na técnica que potencialmente qualquer agente de adesão ou de indução de fibrose descrito acima pode ser utilizado sozinho, ou em combinação com a presente composição, na prática dessa configuração. Exemplos de agentes fibrosantes para uso e agentes de vedação ou agentes adesivos incluem o talco, a seda, lã, quitosanas, poli-lisina, fibronectina, bleomicina, e o fator de crescimento de tecido conectivo (CTGF), assim como análogos e derivados dos mencionados acima.
[0245] A exata dose administrada pode variar com a composição do agente de vedação ou adesivo; entretanto, certos princípios podem ser aplicados na aplicação dessa arte. A dosagem da droga pode ser calculada como uma função da dose por unidade de área (da quantidade de agente de vedação que está sendo aplicada), a dosagem total da droga que está sendo administrada pode ser medida e as concentrações superficiais apropriadas de droga ativa podem ser determinadas. Independente do método de incorporação da droga ao agente de vedação ou ao adesivo, os exemplos de agentes fibrosantes, usados separados ou em combinação, devem ser administrados de acordo com as seguintes diretrizes de dosagem:
[0246] Utilizando o talco como um exemplo de agente de indução de fibrose, a dosagem total de talco fornecida a partir de um agente de vedação, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de talco liberada a partir do agente de vedação deve estar na faixa entre 10 μg e 50 mg. A dose por unidade de área (isto é, a dosagem de talco como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o talco deve ser aplicado sobre a superfície de um pulmão de acordo com uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0247] Utilizando a seda como um exemplo de agente indutor de fibrose, a dose total de seda fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de seda liberada a partir de um agente de vedação deve estar na faixa entre 10 μg e 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de seda como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a seda deve ser aplicada sobre uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar a seda segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação, de modo tal que a concentração mínima de 0,01 nM a 1000 μM de seda seja fornecida ao tecido.
[0248] Utilizando o quitosan como um exemplo de agente indutor de fibrose, a dosagem total de quitosan fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestido sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de quitosan liberado a partir do agente de vedação deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de quitosan como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicado) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o quitosan deve ser aplicado a uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar o quitosan segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação, de modo tal que uma concentração mínima de 0,01 nM a 1000 μM de quitosan seja distribuído ao tecido.
[0249] Utilizando polilisina como um exemplo agente indutor de fibrose, a dosagem total de polilisina fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg to 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de polilisina liberada a partir do agente de vedação deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de polilisina como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0.05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a polilisina deve ser aplicada a uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar a polilisina segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação pulmonar, de modo tal que uma concentração mínima de 0,01 nM a 1000 μM de polilisina seja fornecida ao tecido.
[0250] Utilizando fibronectina como um exemplo agente indutor de fibrose, a dosagem total de fibronectina fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de fibronectina liberada a partir do agente de vedação deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de fibronectina como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a fibronectina deve ser aplicada a uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar a fibronectina segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação pulmonar, de modo tal que uma concentração mínima de 0,01 nM a 1000 μM de fibronectina seja fornecida ao tecido.
[0251] Utilizando bleomicina como um exemplo agente indutor de fibrose, a dosagem total de bleomicina fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 0,01 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de bleomicina liberada a partir do agente de vedação deve estar na faixa de 0,010 μg ao 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de bleomicina como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0,005 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, bleomicina deve ser aplicada a uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,005 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar a bleomicina segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação pulmonar, de modo tal que uma concentração mínima de 0,001 nM a 1000 μM de bleomicina seja fornecida ao tecido.
[0252] Utilizando CTGF como um exemplo agente indutor de fibrose, a dosagem total de CTGF fornecida a partir de um agente de vedação pulmonar, ou revestida sobre a superfície de um pulmão, não deve exceder 100 mg (faixa de 0,01 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de CTGF liberada a partir do agente de vedação deve estar na faixa de 0,10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área (isto é, a dosagem de CTGF como uma função da área de superfície do pulmão à qual a droga está sendo aplicada) deve ficar dentro da faixa de 0,005 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, CTGF deve ser aplicado a uma superfície de pulmão de acordo com uma dosagem de 0,005 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Uma vez que veículos de entrega de drogas específicos (poliméricos e não poliméricos) e agentes de vedação pulmonares específicos podem liberar o CTGF segundo diferentes taxas, os parâmetros de dosagem acima devem ser utilizados em combinação com a taxa de liberação da droga a partir do agente de vedação pulmonar, de modo tal que uma concentração mínima de 0,001 nM a 1000 μM de CTGF seja fornecida ao tecido.
[0253] O agente fibrosante (por exemplo, talco, seda, quitosan, polilisina, fibronectina, bleomicina, CTGF) pode ser liberado a partir do agente de vedação pulmonar tal que a fibrose no tecido seja promovida por um período que varia desde várias horas até vários meses. Por exemplo, o agente fibrosante pode ser liberado em concentrações efetivas durante um período que varia desde 1 hora até 30 dias. Deve ficar imediatamente evidente, dadas as discussões aqui fornecidas, que os análogos e derivados do agente fibrosante (por exemplo, análogos e derivados de talco, seda, quitosan, polilisina, fibronectina, bleomicina, CTGF, como anteriormente descrito) com atividade funcional similar podem ser utilizados para os propósitos dessa invenção; os parâmetros de dosagem acima são então ajustados de acordo com a potência relativa do análogo ou derivado em comparação ao composto parente (por exemplo, um composto duas vezes mais potente que o agente é administrado segundo metade dos parâmetros acima, um composto com a metade da potência do agente é administrado segundo duas vezes os parâmetros acima, etc.).
[0254] Opcionalmente, o agente de vedação pode sozinho ou adicionalmente compreender um inflamatório citocina (por exemplo, TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6, e hormônio do crescimento) ou um análogo ou derivado do mesmo. Os inflamatórios citocinas devem ser usados em fórmulações em concentrações que variam desde 0,0001 μg/ml até aproximadamente 20 mg/ml dependendo da aplicação clínica específica, do tipo de formulação (por exemplo, gel, líquido, sólido, semi-sólido), da química da formulação, da duração da aplicação exigida, do tipo de interface do dispositivo médico e do volume de formulação e/ou cobertura da área de superfície exigida. De preferência, o inflamatório citocina é liberado em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 180 dias. A dosagem total para uma única aplicação é tipicamente tal que não excede 500 mg (faixa de 0,0001 μg a 100 mg); de preferência, 0,001 μg a 50 mg. Quando usado como um dispositivo de revestimento, a dosagem se dá por unidade de área de 0,0001 μg - 500 μg por mm2; com uma dosagem preferida de 0,001 μg/mm2 - 200 μg/mm2. A concentração mínima de 10-10 - 10-4 g/ml de inflamatório citocina deve ser mantida sobre a superfície do dispositivo.
[0255] Adicionalmente, o agente de vedação pode sozinho ou adicionalmente compreender um agente que estimula a proliferação celular. Exemplos incluem: dexametasona, isotretinoina (ácido 13-cis retinóico), 17-β- estradiol, estradiol, 1-α-25 diidroxivitamina D3, dietilstibesterol, ciclosporina A, L- NAME, ácido todo-trans retinóico (ATRA), e análogos e derivados dos mesmos. As dosagens usadas são aquelas concentrações que são demonstradas estimular a proliferação celular. Os agentes proliferativos devem ser usados em formulações em concentrações que variam desde 0,0000001 até 25 mg/ml dependendo da aplicação clínica específica, do tipo de formulação (por exemplo, gel, líquido, sólido, semi- sólido), da química da formulação, da duração exigida para a aplicação, do tipo de interface do dispositivo médico e do volume da formulação e/ou cobertura da área de superfície exigida. De preferência, o agente proliferativo é liberado em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 180 dias. A dosagem total para uma única aplicação é tipicamente tal que não excede 500 mg (faixa de 0,0001 μg a 200 mg); de preferência 0,001 μg a 100 mg. Quando usado como um dispositivo de revestimento, a dosagem se dá por unidade de área de 0,00001 μg - 500 μg por mm2; com uma dosagem preferida de 0,0001μg/mm2 - 200 μg/mm2. A concentração mínima de 10-11 - 10-6 M de agente proliferativo deve ser mantida sobre a superfície do dispositivo. 2.Entrega de Agentes biologicamente ativos
[0256] As composições também podem ser usadas para umo fornecimento localizada de várias drogas e outros agentes biologicamente ativos. O agente biologicamente ativo pode ou ser misturado com as composições da invenção ou ser quimicamente acoplado a um dos componentes individuais na composição, por exemplo, por ligação a um dos grupos reativos. Por exemplo, processos para ligar covalentemente agentes biologicamente ativos, tais como fatores de crescimento, usando polietilenos glicóis funcionalmente ativados estão descritos na Patente dos Estados Unidos N° 5.162.430 concedida a Rhee e outros. Tais composições incluem, de preferência, ligações que podem ser facilmente biodegradadas, por exemplo, como um resultado de degradação enzimática, resultando na liberação do agente ativo no interior do tecido alvo, onde ele irá exercer o seu efeito terapêutico desejado.
[0257] Em certos aspectos, o agente biologicamente ativo pode ser incorporado com um transportador ou veículo polimérico ou não polimérico para facilitar a incorporação do agente na composição. Em certos aspectos, o transportador ou veículo pode facilitar a liberação sustentada do agente a partir da composição ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo, ao longo de vários dias, semanas, ou meses). Para muitas configurações, o fornecimento localizada, assim como o fornecimento localizada sustentada do agente pode ser desejada. Por exemplo, um agente terapêutico pode ser misturado com, combinado com, conjugado a, ou, de outra maneira modificado para conter uma composição polimérica (que pode ser ou biodegradável ou não biodegradável) ou uma composição não polimérica com o objetivo de liberar o agente terapêutico ao longo de um período de tempo.
[0258] Exemplos representativos de polímeros biodegradáveis adequados para o fornecimento de agentes terapêuticos incluem albumina, colágeno, gelatina, ácido hialurônico, amido, celulose e derivados de celulose (por exemplo, celulose regenerada, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose), caseína, dextranas, polissacarídeos, fibrinogênio, multicopolímeros em bloco poli(éter-éster), com base em polietileno glicol e polibutileno tereftalato, policarbonatos derivados da tirosina (por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 6.120.491), ácidos poli(hidroxila), poli(D,L-lactídeo), poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo), poli(glicolídeo), poli(hidroxibutirato), polidioxanona, polialquil carbonato e poli(ortoésteres), poliésteres, ácido poli(hidroxivalérico), polidioxanona, poliésteres, ácido polimálico, ácido politartrônico, poliacrilamidas, polianidridos, polifosfazenos, poliaminoácidos, copolímeros em bloco óxido de polialquileno-poliéster (por exemplo, X-Y, X-Y-X, Y-X-Y, R-(Y-X)n, ou R-(X-Y)n, onde X é um óxido de polialquileno (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol) e copolímeros em bloco de óxido de polietileno e óxido de polipropileno (por exemplo, séries de polímeros PLURONIC e PLURONIC R da BASF Corporation, Mount Olive, NJ, EUA) e Y é um poliéster, onde o poliéster pode compreender os resíduos de um ou mais monômeros selecionados dentre lactídeo, ácido láctico, glicolídeo, ácido glicólico, e-caprolactona, gama-caprolactona, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxibutírico, beta-butirolactona, gama-butirolactona, gama-valerolactona, Y— decanolactona, δ-decanolactona, trimetileno carbonato, 1,4-dioxano-2-ona ou 1,5- dioxepan-2ona (por exemplo, PLGA, PLA, PCL, polidioxanona e seus copolímeros) e R é um iniciador multifuncional), e os copolímeros assim como as suas misturas (ver geralmente, Illum, L., Davids, S.S. (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland e outros, J. Controlled Release 4:155-0180, 1986).
[0259] Exemplos representativos de polímeros não degradáveis adequados para o fornecimento de agentes terapêuticos incluem copolímeros de polietileno-co- vinil acetato ("EVA"), poliésteres aromáticos, tais como o polietileno tereftalato, borracha de silicone, polímeros acrílicos (poliacrilato, ácido poliacrílico, ácido polimetilacrílico, polimetilmetacrilato, polibutil metacrilato), polialquilcinoacrilato (por exemplo, polietilcianoacrilato, polibutilcianoacrilato polihexilcianoacrilato polioctilcianoacrilato), resina acrílica, polietileno, polipropileno, poliamidas (náilon 6,6), poliuretanas (por exemplo, CHRONOFLEX AL e CHRONOFLEX AR (ambas de CardioTech International, Inc., Woburn, MA, EUA), TECOFLEX, e BIONATE (Polymer Technology Group, Inc., Emeryville, CA, EUA)), poliéster uretanas, poliéter uretanas, poliéster-uréia, óxido de poliéteres polietileno, óxido de polipropileno, copolímeros em bloco de éter de polioxialquileno baseados no óxido de etileno e óxido de propileno tais como os polímeros PLURONIC (por exemplo, F-127 ou F87) da BASF Corporation (Mount Olive, NJ, EUA), e politetrametileno glicol, polímeros à base de estireno (poliestireno, ácido sulfônico do poliestireno, copolímeros em bloco poliestireno-bloco-poliisobutileno-bloco-poliestireno, poliestireno-poliisopreno), e polímeros de vinila (polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato ftalato de polivinila) assim como copolímeros e misturas dos mesmos. Também podem ser desenvolvidos polímeros que são ou aniônicos (por exemplo, alginato, carragena, carboximetil celulose, ácido poliacrilamido-2-metila propano sulfônico) e seus copolímeros, ácido polimetacrílico e seus copolímeros e ácido poliacrílico e seus copolímeros, assim como misturas dos mesmos, ou catiônicos (por exemplo, quitosan, poli-L-lisina, polietilenimina, e poli(alil amina)) e misturas dos mesmos (ver geralmente, Dunn e outros, J. Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993; Cascone e outros, J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi e outros, Biol. Pharm. Bull. 16(11):1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int’l J. Pharm. 120:115-118, 1995; Miyazaki e outros, Int’l J. Pharm. 118:257-263, 1995).
[0260] Alguns exemplos de transportadores ou veículos poliméricos preferidos para a prática dessa invenção incluem o polietileno-co-acetato de vinila, poliuretanas, oligômeros e polímeros ácido poli-D,L-láctico, ácido poli-L-láctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido láctico e ácido glicólico, copolímeros de lactídeo and glicolídeo, policaprolactona, polivalerolactona, polianidridos, copolímeros of policaprolactona ou ácido poliláctico com um polietileno glicol (por exemplo, MePEG), copolímeros em bloco da forma X-Y, X-Y-X, Y-X-Y, R-(Y-X)n, ou R-(X-Y)n, onde X é um óxido de polialquileno (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol) e copolímeros em bloco de óxido de polietileno e óxido de polipropileno (por exemplo, série PLURONIC e PLURONIC R de polímeros da BASF Corporation, Mount Olive, NJ, EUA) e Y é um poliéster, onde o poliéster pode compreender os resíduos de um ou mais dos monômeros selecionados dentre lactídeo, ácido láctico, glicolídeo, ácido glicólico, e-caprolactona, gama-caprolactona, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxibutírico, beta-butirolactona, gama-butirolactona, gama-valerolactona, Y- decanolactona, δ-decanolactona, trimetileno carbonato, 1,4-dioxano-2-ona ou 1,5- dioxepan-2ona e R é um iniciador multifuncional, borrachas silicone, polímeros e misturas de poliestireno-bloco-poliisobutileno-bloco-poliestireno, poliacrilato, ou co- polímeros de qualquer um dos acima. Outros polímeros preferidos incluem colágeno, polímeros à base de óxido de polialquileno, polissacarídeos, tais como o ácido hialurônico, quitosan e fucanas, e copolímeros de polissacarídeos com polímeros degradáveis.
[0261] Outros polímeros representativos capazes de umo fornecimento localizada sustentada dos agentes terapêuticos aqui descritos incluem polímeros carboxílicos, poliacetatos, policarbonatos, poliéteres, polietilenos, polivinilbutirais, polisilanos, poliuréias, polióxidos, poliestirenos, polissulfetos, polissulfonas, polissulfonidas, poli-vinil-haletos, pirrolidonas, borrachas, polímeros termofixos, polímeros acrílicos capazes de formar reticulações e polímeros metacrílicos, copolímeros de etileno e ácido acrílico, copolímeros de estireno e acrílico, polímeros e copolímeros de acetato e vinila, polímeros e copolímeros de acetal e vinila, epóxis, melaminas, e outras resinas aminas, polímeros fenólicos, e seus copolímeros, polímeros de éster de celulose insolúveis em água (incluindo o proprionato acetato de celulose, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, nitrato de celulose, ftalato acetato de celulose, e suas misturas), polivinilpirrolidona, polietilenos glicóis, óxido de polietileno, álcool polivinílico, poliéteres, polissacarídeos, poliuretano hidrofílico, polihidroxiacrilato, dextrana, xantana, hidroxipropil celulose, e homopolímeros e copolímeros de N-vinilpirrolidona, N-vinil lactama, N-vinil butirolactama, N-vinil caprolactama, outros compostos de vinila que possuem grupos polares anexos, acrilato e metacrilato que possuem grupos esterificantes hidrofílicos, hidroxiacrilato, e ácido acrílico, e combinações dos mesmos; ésteres e éteres de celulose, etila celulose, hidroxietil celulose, nitrato de celulose, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, proprionato acetato de celulose, elastômeros naturais e sintéticos, borracha, acetal, estireno polibutadieno, resina acrílica, cloreto de polivinilideno, policarbonato, homopolímeros e copolímeros de compostos vinila, cloreto de polivinila, e acetato de cloreto de polivinila.
[0262] Exemplos representativos de patentes relacionadas a polímeros distribuidores de droga e à sua preparação incluem as Publicações PCT N° WO 98/19713, WO 01/17575, WO 01/41821, WO 01/41822, e WO 01/15526 (assim como os depósitos correspondentes nos Estados Unidos), as Patentes dos Estados Unidos N° 4.500.676; 4.582.865; 4.629.623; 4.636.524; 4.713.448; 4.795.741; 4.913.743; 5.069.899; 5.099.013; 5.128.326; 5.143.724; 5.153.174; 5.246.698; 5.266.563; 5.399.351; 5.525.348; 5.800.412; 5.837.226; 5.942.555; 5.997.517; 6.007.833; 6.071.447; 6.090.995; 6.106.473; 6.110.483; 6.121.027; 6.156.345; 6.214.901; 6.368.611; 6.630.155; 6.528.080; RE37.950; 6.46.1631; 6.143.314; 5.990.194; 5.792.469; 5.780.044; 5.759.563; 5.744.153; 5.739.176; 5.733.950; 5.681.873; 5.599.552; 5.340.849; 5.278.202; 5.278.201; 6.589.549; 6.287.588; 6.201.072; 6.117.949; 6.004.573; 5.702.717; 6.413.539; 5.714.159; 5.612.052; e o Depósito de Patente dos Estados Unidos com N° de Publicação 2003/0068377, 2002/0192286, 2002/0076441, e 2002/0090398.
[0263] Será evidente para aqueles usualmente versados na técnica que os polímeros conforme aqui descritos também podem estar misturados ou copolimerizados em várias composições conforme as exigências para distribuir as dosagens terapêuticas dos agentes biologicamente ativos.
[0264] Os veículos para o fornecimento da droga podem tomar várias formas. Por exemplo, o transportador ou veículo pode estar na forma de microesferas (por exemplo, PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, gelatina, polidioxanona, polialquilcianoacrilato), nnanoesferas (PLGA, PLLA, PDLLA, PCL, gelatina, polidioxanona, polialquilcianoacrilato) (ver, por exemplo, Hagan e outros, Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon e outros, Pharm Res. 12(2):192-195; Kwon e outros, Pharm Res. 10(7):970-974; Yokoyama e outros, J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994; Gref e outros, Science 263:1600-1603, 1994; Bazile e outros, J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994), emulsões (ver, por exemplo, Tarr e outros, Pharm Res. 4: 62-165, 1987), microemulsões, micelas (SDS, copolímeros em bloco com a forma X-Y, Y-X-Y, R-(Y-X)n, R-(X-Y)n e X-Y-X onde X é um óxido de polialquileno (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol e copolímeros em bloco de óxido de polietileno e óxido de polipropileno (por exemplo, séries PLURONIC e PLURONIC R de polímeros da BASF Corporation, Mount Olive, NJ, EUA) e Y é um poliéster biodegradável, onde o poliéster pode compreender os resíduos de um ou mais dos monômeros selecionados dentre lactídeo, ácido láctico, glicolídeo, ácido glicólico, e-caprolactona, gama-caprolactona, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxibutírico, beta-butirolactona, gama-butirolactona, gama-valerolactona, Y- decanolactona, δ-decanolactona, trimetileno carbonato, 1,4-dioxano-2-ona ou 1,5- dioxepan-2-ona (por exemplo, PLG-PEG-PLG) e R é um iniciador multifuncional), e zeólitos.
[0265] Outros tipos de transportador ou veículos que podem ser utilizados para conter e distribuir os agentes terapêuticos aqui descritos incluem: ciclodextrinas, tais como hidroxipropil ciclodextrina (Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), liposomas (ver, por exemplo, Sharma e outros, Cancer Res. 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; WO 93/18751; Patente dos Estados Unidos N° 5.242.073), liposoma/gel (WO 94/26254), nanocápsulas (Bartoli e outros, J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), implantes (Jampel e outros, Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11):3076- 3083, 1993; Walter e outros, Cancer Res. 54:22017-2212, 1994), nanopartículas (Violante and Lanzafame PAACR), nanopartículas - modificadas (Patente dos Estados Unidos N° 5.145.684), nanopartículas (com modificações de superfície) (Patente dos Estados Unidos N° 5.399.363), micelas tais como descritas em Alkan- Onyuksel e outros, Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994), micelas (tensoativo) (Patente dos Estados Unidos N° 5.403.858), compostos fosfolipídeos sintéticos (Patente dos Estados Unidos N° 4.534.899), dispersão gasosa (Patente dos Estados Unidos N° 5.301.664), emulsões líquidas, espuma, pulverização, gel, loção, creme, pomada, vesículas dispersas, partículas ou gotículas sólidas - ou líquido - aerossóis, microemulsões (Patente dos Estados Unidos N° 5.330.756), cascas poliméricas (nano- e micro- cápsulas) (Patente dos Estados Unidos N° 5.439.686), e implantes (Patente dos Estados Unidos N° 4.882.168).
[0266] Dentro de certos aspectos da presente invenção, os agentes terapêuticos podem ser moldados na forma de microesferas, micropartículas e/ou nanopartículas que possuem qualquer tamanho que varia desde 50 nm a 500 μm, dependendo do uso particular. Essas composições podem ser formadas por meio de métodos de secagem por aspersão (spray-drying), métodos de moagem, métodos de coacervação, métodos de emulsão W/O, métodos de emulsão W/O/W, e métodos de evaporação de solvente. Em outros aspectos, essas composições podem incluir microemulsões, emulsões, liposomas e micelas. Composições compreendendo o transportador ou veículo carregado com a droga também podem ser facilmente aplicadas como um pulverização, o qual se solidifica na forma de uma película ou revestimento para uso como um revestimento de superfície de dispositivo / implante ou para cobrir os tecidos do local de implantação. Tais aspersões podem ser preparadas a partir de microesferas com uma variedade de faixas de tamanhos, incluindo por exemplo, desde 0,1 μm a 3 μm, desde 10 μm a 30 μm, e de 30 μm a 100 μm.
[0267] Em um aspecto, os agentes biologicamente ativos tais como fatores de crescimento ou agentes indutores de fibroses podem ser distribuídos a partir da composição para um local de tecido específico com o objetivo de facilitar a formação de cicatriz, a cura do tecido, e/ou a sua regeneração. Dessa forma, em um aspecto, um método é fornecido para o fornecimento de um agente biologicamente ativo, onde a composição também inclui o agente biologicamente ativo (por exemplo, um agente fibrosante) a ser distribuído, e as etapas (a) e (b) são conforme descrito para o método de vedação de tecido. A etapa (c) envolveria permitir a formação de uma matriz tridimensional e o fornecimento do agente biologicamente ativo.
[0268] Como descrito acima, a composição pode incluir um agente que promove fibrose. Composições que incluem um agente indutor de fibrose podem ser usadas em uma variedade de aplicações, incluindo, sem limitações, aumento de tecido, crescimento ósseo, tratamento de aneurismas, carga e bloqueio de espaços vazios no corpo, revestimentos de dispositivos médicos, e para uso em composições de agentes de vedação.
[0269] Em certas configurações, um agente de indução de fibrose ou de adesão é a seda. A seda se refere a uma proteína fibrosa, e pode ser obtida a partir de uma variedade de fontes, tipicamente aranhas e bichos da seda. Sedas típicas contendo aproximadamente 75% de fibra real, conhecidas como fibroínas, e aproximadamente 35% de sericina, que consiste em uma proteína pegajosa que mantém os filamentos juntos e presos entre si. Os filamentos de seda são, em geral, muito finos e longos - com comprimentos tão longos quanto 300 - 900 metros. Existem várias espécies de bichos da seda domésticas que são usadas na produção de seda comercial, entretanto, Bombyx mori é a mais comum, e a maioria da seda vem dessa fonte. Outros bichos da seda adequados incluem a Philosamia cynthia ricini, Antheraea yamamai, Antheraea pernyi, e Antheraea mylitta. A seda de aranha é relativamente mais difícil de ser obtida, entretanto, técnicas recombinantes são promessas para um método para a obtenção de seda de aranha a preços econômicos (ver, por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos N° 6.268.169; 5.994.099; 5.989.894; e 5.728.810, que servem como exemplos, apenas). A biotecnologia permitiu que os pesquisadores desenvolvessem outras fontes para a produção de seda, incluindo a partir de fontes animais (por exemplo, cabras) e vegetais (por exemplo, batatas). A seda de qualquer uma dessas fontes pode ser usada na presente invenção.
[0270] Uma proteína da seda comercialmente disponível está disponível a partir da Croda, Inc., de Parsippany, N.J., EUA, e é vendida sob os nomes comerciais de CROSEDA LIQUID (aminoácidos de seda), CROSEDA 10.000 (seda hidrolisada), CROSEDA POWDER (seda em pó), e CROSEDAQUAT (cocodiamônio hidroxipropil aminoácido de seda). Um outro exemplo de uma proteína de seda comercialmente disponível é a SERICIN, que está disponível a partir da Pentapharm, LTD, uma divisão da Kordia, BV, da Holanda. Maiores detalhes de tais misturas de proteínas da seda podem ser encontrados na Patente dos Estados Unidos N° 4.906.460, concedida a Kim, e outros, subscrita pela Sorenco. A seda útil na presente invenção inclui a seda natura (crua), a seda hidrolisada, e a seda modificada, isto é, seda que foi submetida a um tratamento químico, mecânico, ou por vapor, por exemplo, a um tratamento ácido ou acilação (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.747.015).
[0271] A seda crua está tipicamente torcida na forma de uma fibra ou fio suficientemente resistente para tecelagem ou a formação de uma malha. Quatro tipos diferentes de linha de seda podem ser produzidos de acordo com esse procedimento: organsim, crepe, trama e fiado único. Organsim é uma linha que é feita dando-se à seda crua uma torção preliminar em uma direção e então torcendo duas dessas linhas entre si na direção oposta. O crepe é semelhante ao organsim, mas é torcido segundo uma extensão muito maior. A torção em apenas uma direção de duas ou mais linhas de uma seda crua forma a trama. Fiados únicos são linhas de seda crua individuais que são torcidas em apenas uma direção. Qualquer um desses tipos de linhas de seda pode ser usado na presente invenção.
[0272] A seda usada na presente invenção pode estar em qualquer forma adequada que permita que a seda seja unida ao implante médico, por exemplo, a seda pode estar nas formas de uma linha ou de um pó. A seda pode ser preparada na forma em pó por meio de vários métodos diferentes. Por exemplo, a seda pode ser moída (por exemplo, crio-moída) na forma de um pó. Alternativamente, a seda pode ser dissolvida em um solvente adequado (por exemplo, HFIP ou 9M LiBr) e então borrifada (eletro-spray, spray seco) ou adicionada a um não solvente para produzir um pó. Adicionalmente, a seda pode ter qualquer peso molecular, onde vários pesos moleculares são tipicamente obtidos pela hidrólise da seda natural seda, onde a extensão e a severidade das condições de hidrólise determinam o peso molecular do produto. Por exemplo, a seda pode ter um peso molecular médio (pelo número ou pelo peso) de aproximadamente 200 a 5,000. Ver, por exemplo, JP- B-59-29199 (Publicação de Patente Japonesa examinada) para uma descrição das condições que podem ser usadas para a hidrólise da seda.
[0273] Uma discussão sobre seda pode ser encontrada nos seguintes documentos, que servem apenas como exemplos: Hinman, M.B., e outros "Synthetic spider silk: a modular fibre" Trends in Biotechnology, 2000, 18(9) 374-379; Vollrath, F. and Knight, D.P. "Liquid crystalline spinning of spider silk" Nature, 2001, 410(6828) 541-548; and Hayashi, C.Y., e outros "Hypotheses that correlate the sequence, estrutura, and mechanical properties of spider silk proteins" Int. J. Biol. Macromolecules, 1999, 24(2-3), 265-270; and Patente dos Estados Unidos N° 6.427.933.
[0274] Outros exemplos representativos de agentes indutores de fibrose e de adesão incluem irritantes (por exemplo, talco, pó de talco, cobre, berílio metálico (ou seus óxidos), lã (por exemplo, lã animal, lã de madeira, e lã sintética), pó de quartzo, sílica, silicatos cristalinos), polímeros (por exemplo, polilisina, poliuretanos, polietileno tereftalato, politetrafluoretileno (PTFE), polialquilcianoacrilatos, e polietileno-co-vinilacetato); cloreto de vinila e polímeros de cloreto de vinila; peptídeos com alto teor de lisina; fatores de crescimento e citocinas inflamatórias envolvidas em angiogênese, migração do fibroblasto, proliferação do fibroblasto, síntese de ECM e remodelagem de tecidos, tais como a família de fator de crescimento epidérmico (EGF), transformando o fator de crescimento-α (TGF-Dα), transformando o fator de crescimento-β (TGF-β-1, TGF-β-2, TGF-β-3), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento do fibroblasto (ácido - aFGF; e básico - bFGF), fator de estímulo do fibroblasto-1, activinas, fator de crescimento endotelial vascular (incluindo VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, fator de crescimento da placenta - PIGF), angiopoietinas, fatores de crescimentos do tipo da insulina (IGF), fator de crescimento hepatócito (HGF), fator de crescimento do tecido conectivo (CTGF), fatores de estímulo de colônia mielóide (CSFs), proteína quimotática monócita, fatores de estímulo de colônias granulócita- macrófaga (GM-CSF), fator de estímulo de colônias granulócitas (G-CSF), fator de estímulo de colônias macrófagas (M-CSF), eritropoietina, interleucinas (particularmente IL-1, IL-8, e IL-6), fator de necrose de tumores-α (TNF-α), fator de crescimento de nervos (NGF), interferon-αD-Dinterferon-βD-Dhistamina, endotelina- 1, angiotensina II, hormônio do crescimento (GH), e peptídeos sintéticos, os análogos ou derivados desses fatores também são adequados para a liberação dos implantes e dispositivos específicos a serem descritos posteriormente. Outros exemplos incluem CTGF (fator de crescimento de tecido conectivo); microcristais inflamatórios (por exemplo, minerais cristalinos tais como silicatos cristalinos); bromocriptina, metilsergida, metotrexato, quitosan, N-carboxibutil quitosan, tetracloreto de carbono, tioacetamida, fibrosina, etanol, bleomicina, peptídeos sintéticos ou de ocorrência natural contendo a seqüência Arg-Gly-Asp (RGD), em geral em um ou em ambos os terminais (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.997.895), e adesivos de tecidos, tais como composições de colágeno com cianoacrilato e polietileno glicol metilado com reticulações, tal como descrito abaixo.
[0275] Outros exemplos de agente indutor de fibroses incluem os agentes que promovem crescimento ósseo, tais como por exemplo proteínas morfogênicas ósseas. Os exemplos de proteínas morfogênicas ósseas incluem os seguintes: BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, e BMP-16. Dentre esses, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, e BMP-7. As proteínas morfogênicas ósseas são descritas, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 4.877.864; 5.013.649; 5.661.007; 5.688.678; 6.177.406; 6.432.919; e 6.534.268, e em Wozney, J.M., e outros (1988) Science, 242(4885):1528-1534.
[0276] Outros exemplos representativos de agentes indutores de fibrose incluem componentes da matriz extracelular (por exemplo, fibronectina, fibrina, fibrinogênio, colágeno (por exemplo, colágeno bovino), colágeno fibrilar e não fibrilar, adesivo glicoproteínas, proteoglicanos (por exemplo, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan), hialuronana, ácido de proteína secretada e rica em cisteína (SPARC), trombospondinas, tenacina, e moléculas de adesão celular (incluindo integrinas, vitronectina, fibronectina, laminina, ácido hialurônico, elastina, bitronectina), proteínas encontradas em membranas de base, e fibrosina) e inibidores de matriz metalo-proteinases, tais como TIMPs (tecidos inibidores de matriz metalo-proteinases) e TIMPs sintéticos, por exemplo, marimistato, batimistato, doxiciclina, tetraciclina, minociclina, TROCADE, Ro-1130830, CGS 27023A, e BMS- 275291.
[0277] Dentro de várias configurações da invenção, a composição incorpora um composto que atua para estimular a proliferação celular. Em certas configurações, a composição pode incorporar um composto que atua para estimular a proliferação celular além de um agente fibrosante. Exemplos representativos de agente que estimulam a proliferação celular incluem, ácido pirúvico, naltrexona, leptina, D-glicose, insulina, amlodipina, alginato oligossacarídeos, minoxidil, dexametasona, isotretinoina (ácido 13-cis retinóico), 17-β-estradiol, estradiol, 1-α-25 diidroxivitamina D3, dietilstibesterol, ciclosporina A, L-NAME (L-NG-nitroarginina metil éster (hicrocloreto)), ácido todo-trans retinóico (ATRA), e análogos e derivados dos mesmos. Outros exemplos de agentes que estimulam a proliferação celular incluem: agonista de receptor esfingosina 1-fosfato (por exemplo, FTY-720 (1,3-propanediol, 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etila)-, cloridrato; imunoestimulantes, tais como Imupedona (metanona, [5-amino-2-(4-metil-1-piperidinil)fenila](4-clorofenil)-, DIAPEP227 peptídeo sintético (Peptor Ltd., Israel)); e agonista do fator de crescimento dos nervos, por exemplo, NG-012 (5H,9H,13H,21H,25H,-dibenzo[k,u][1,5,9,15,19] pentaoxaciclotetracosin-5,9,13,21,25-pentona, 7,8,11,12,15,16,23,24,27,28- decahidro-2,4,18,20-tetrahidróxi-11-(hidroximetil)-7,15,23,27-tetrametil-, NG-121, SS- 701 (2,2':6',2''-terpiridina, 4'-(4-metilfenil)-, tricloridrato, AMPAlex (piperidina, 1-(6- quinoxalinilcarbonil)-, RGH-2716 (8-[4,4-bis(4-fluorfenil)butil]-3-(1,1-dimetiletil)-4- metileno-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4.5] decan-2-ona, e TDN-345 (1-oxa-3,8- diazaspiro[4.5]decan-2-ona, 8-[4,4-bis(4-fluorfenil)butil]-3-(1,1-dimetiletil)-4-metileno- ).
[0278] Agentes biologicamente ativos particularmente úteis para uso nas composições da presente invenção são as citocinas, que são moléculas biologicamente ativas que incluem fatores de crescimento e peptídeos ativos, que auxiliam na cura ou no recrescimento do tecido normal. A função das citocinas é dupla: 1) elas podem incitar as células locais a produzirem novo colágeno ou tecido, ou 2) elas podem atrair células ao local com necessidade de correção. Como tal, as citocinas, assim como combinações apropriadas de citocinas, servem para encorajar "ancoragem biológica" de um implante dentro do tecido hospedeiro, mediante a facilitação do recrescimento e da remodelagem do implante dentro do tecido ósseo normal. As citocinas também podem ser usadas no tratamento de ferimentos. Exemplos of citocinas incluem, para fins de ilustração e não de limitação, a transformação de fatores de crescimento (TGFs); fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), incluindo tanto ácidos FGF e básicos FGF; fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGFs) tais como PDGF-AA, PDGF-AB, e PDGF-BB; fatores de crescimento epidérmicos (EGFs); peptídeos ativados por tecidos conectivos (CTAPs); fatores de estímulo de colônias (CSFs); eritropoietina (EPO); fator de crescimento dos nervos (NGF); fatores osteogênicos; β- tromboglobulina; fatores de necrose de tumores (TNFs); interleucinas; interferons (IFNs); proteína morfogênica óssea (BMP); e análogos, fragmentos e derivados biologicamente ativos de tais fatores de crescimento. Os membros da família de supergenes do fator de crescimento de transformação (TGF), que são proteínas regulatórias multifuncionais, são particularmente preferidos. Os membros da família de super-genes TGF incluem TGF-α e o fator de crescimento de transformação beta (por exemplo, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3); proteínas morfogenéticas ósseas (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação de heparina, por exemplo, FGFs; EGFs; PDGFs; fatores de crescimento tais quais a insulina (IGFs); inibinas tais como a Inibina A e a Inibina B; fatores diferenciadores do crescimento, por exemplo, GDF-1); e activinas tais como a Activina A, Activina B, Activina AB. Os fatores de crescimento podem ser isolados de fontes nativas ou naturais, tais como a partir de células de mamíferos, ou podem ser preparados sinteticamente, tais como por meio de técnicas de DNA recombinante ou por meio de vários processos químicos. Além disso, os análogos, fragmentos ou derivados desses fatores podem ser usados, desde que eles exibam pelo menos alguma da atividade biológica da molécula nativa. Por exemplo, os análogos podem ser preparados pela expressão de genes alterados por mutagênese específica do local ou outras técnicas de engenharia genética.
[0279] Variando as quantidades molares relativas dos diferentes grupos reativos nos componentes, é possível alterar a carga líquida da matriz tridimensional resultante, com o objetivo de preparar uma matriz para o fornecimento de um composto carregado tal como uma proteína ou droga ionizável. Como tal, o fornecimento de drogas ou proteínas carregadas, as quais iriam normalmente se difundir rapidamente para fora de uma matriz transportadora neutra, pode ser controlada.
[0280] Por exemplo, se um excesso molar de grupos nucleofílicos for usado, a matriz resultante possui uma carga líquida positiva e pode ser usada para ligar ionicamente e distribuir compostos negativamente carregados. De uma maneira semelhante, se um excesso molar de grupos eletrofílicos for usado, a matriz resultante possui uma carga líquida negativa e pode ser usada para ligar ionicamente e distribuir compostos positivamente carregados. Exemplos de compostos carregados negativamente e positivamente que podem ser distribuídos a partir dessas matrizes incluem várias drogas, células, proteínas, e polissacarídeos. Colágenos negativamente carregados, tais como o colágeno succinilado, e derivados de glicosaminoglicano tais como o hialuronato de sódio, sulfato de queratana, queratosulfato, sulfato sódico de condroitina A, sulfato sódico de dermatana B, sulfato sódico de condroitina C, heparina, sulfato esterificado de condroitina C, e heparina esterificada, também podem ser efetivamente incorporados na matriz como foi descrito acima. Colágenos positivamente carregados, tais como o colágeno metilado, e derivados de glicosaminoglicano tais como ácido hialurônico esterificado desacetilado, sulfato de condroitina A esterificado desacetilado des-sulfatado, sulfato de condroitina C esterificado desacetilado des-sulfatado, sulfato de queratana desacetilado des-sulfatado, queratosulfato desacetilado des-sulfatado, heparina esterificada desulfatada, e quitosan, também podem ser incorporados de maneira semelhante.
[0281] Em um outro aspecto, agentes biologicamente ativos tais como agentes inibidores de fibrose podem ser distribuídos a partir da composição até um local de tecido com o objetivo de inibir a formação de uma cicatriz, a cura do tecido, e/ou regeneração. Dessa forma, em um aspecto, um método é fornecido para o fornecimento de um agente biologicamente ativo, onde a composição também inclui o agente biologicamente ativo (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) para ser distribuído, e as etapas (a) e (b) são conforme descritas para o método de vedação do tecido. A etapa (c) envolveria permitir a formação de uma matriz tridimensional para distribuir o agente biologicamente ativo. As composições que incluem um agente inibidor de fibrose podem ser usadas em uma variedade de aplicações, incluindo, sem limitações, a prevenção de adesão cirúrgica e o revestimento de dispositivos médicos. Numerosos compostos terapêuticos foram identificados que são de utilidade na invenção incluindo:
3.Inibidores de Angiogênese
[0282] Em uma modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor de angiogênese, tal como, por exemplo, 2-ME (NSC-659853), PI-88 (D- manose), sulfato ácido de O-6-O-fosfono-alfa-D-manopiranosil-(1-3)-O-alfa-D- manopiranosil-(1-3)-O-alfa-D-manopiranosil-(1-3)-O-alfa-D-manopiranosil-(1-2)), talidomida (1H-isoindol-1,3(2H)-diona, 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-), CDC-394, CC5079, ENMD-0995 (S-3-amino-ftalidoglutarimida), AVE-8062A, vatalanib, SH-268, halofuginona hidrobrometo, dimaleato de atiprimoda (2-azaspivo[4.5]decano-2- propanamina, N,N-dietil-8,8-dipropil, dimaleato), ATN-224, CHIR-258, combretastatina A-4 (fenol, 2-metóxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etenil]-, (Z)-), GCS- 100LE, ou um análogo ou derivado do mesmo.
[0283] Outros exemplos de inibidores de angiogênese para uso nas composições da invenção incluem: 2-metoxiestradiol, A6, ABT-510, ABX-IL8, actimida, Ad5FGF-4, AG3340, anticorpo alfa5beta1 integrina, AMG001, acetato de anecortava, angiocol, angiogenix, angiostatin, angiozima, antiangiogênico antitrombina 3, anti-VEGF, anti-VEGF Mab, aplidina, aptosina, ATN-161, avastina, AVE8062A, Bay 12-9566, benefina, BioBypass CAD, MS275291, CAI, carboximidotriazol, CC 4047, CC 5013, CC7085, CDC801, Celebrex, CEP-7055, CGP-41251/PKC412, cilengitideo, CM101, col-3, combretastatina, combretastatina A4P, CP-547, 632, CP-564, 959, Del-1, dexrazoxana, didemnina B, DMXAA, EMD 121974, endostatina, FGF (AGENT 3), flavopiridol, GBC-100, polissacarídeo concentrado em genisteína, extrato de chá verde, HIF-1 alfa, corio-gonadotrofina humana, IM862, INGN 201, interferon alfa-2a, interleucina-12, iressa, ISV-120, LY317615, LY-333531, Mab huJ591-DOTA-90 Ítrio, marimastato, Medi-522, metareta, neoretna, neovastata, NM-3, NPe6, NV1FGF, octreotídeo, oltipraz, paclitaxel, pegaptanib sódico, penicilamina, pentosana polisulfato, prinomastat, PSK, psorvastat, PTK787/ZK222584, ranibizumab, razoxana, replistatatina, revimida, RhuMab, Ro317453, esqualamina, SU101, SU11248, SU5416, SU6668, tamoxifen, tecogalan sódico, temptostatina, tetratiomol, tetratiomolibdato, talomida, TNP-470, UCN-01, VEGF, VEGF trap, Vioxx, vitaxin, vitaxin-2, ZD6126, ZD6474, angiostatina (fragmento plasminogênio), um TIMPs, antiangiogênico antitrombina III, pigmento de fator derivado epitelial (PEDF), canstatina, inibidor da ribonuclease da placenta, inibidor derivado de cartilagem (CDI), inibidor do ativador do plasminogênio, fragmento de complemento CD59, fator de plaqueta-4, endostatina (fragmento de colágeno XVIII), fragmento de prolactina 16kD, fragmento de fibronectina, proteína relacionada a proliferina, gro-beta, um retinóide, uma heparinase, tetraidrocortisol-S, fragmento de heparina hexa-sacarídea, trombospondina-1, gonadotropina coriônica humana, fator de crescimento de transformação beta, interferon alfa, interferon beta, ou interferon gama, tumistatina, proteína induzível por interferon, vasculostatina, interleucina-12, vasostatina (fragmento de calreticulina), kringle 5 (fragmento de plasminogênio), angioarrestina, ou 2-metoxiestradiol. Os inibidores de angiogênese também incluem antagonistas da angiogenina, fator de crescimento da placenta, angiopoietina-1, fator de crescimento da célula endotelial derivado de plaquetas, Del-1, fator de crescimento-BB derivado de plaquetas, aFGF, bFGF, pleiotrofina, folistatina, proliferina, fator estimulante de colônias por granulócito, fator de crescimento de transformação alfa, fator de crescimento de hepatócito, fator de crescimento de transformação beta, interleucina-8, fator de necrose de tumores alfa, leptina, fator de crescimento endotelial vascular, midquina, progranulina, 2- metoxiestradiol (PANZEM) (EntreMed), A6, ABT-510, ABX-IL8 (Abgenix), actimida, Ad5FGF-4 (Collateral Therapeutics), AG3340 (Agouron Pharmaceuticals Inc. LaJolla, Calif.), anticorpo alfa5beta1 integrina, AMG001 (AnGes/Daichi Pharmaceuticals), acetato de anecortava (Retaane, Alcon), angiocol, angiogenix (Endovasc Ltd), angiostatina (EntreMed), angiozima, antiangiogênico antitrombina 3 (Genzyme Molecular Oncology), anti-VEGF (Genentech), anti-VEGF Mab, aplidina, aptosina, ATN-161, avastina (bevacizumab), AVE8062A, Bay 12-9566 (Bayer Corp. West Haven, Conn.), benefina, BioBypass CAD (VEGF-121) (GenVec), MS275291, CAI (carbóxi-amido imidazol), carboximidotriazol, CC 4047 (Celgene), CC 5013 (Celgene), CC7085, CDC 801 (Celgene), Celebrex (Celecoxib), CEP-7055, CGP- 41251/PKC412, cilengitida, CM101 (Carborned Brentwood, Tenn.), col-3 (CollaGenex Pharmaceuticals Inc. Newton, Pa.), combretastatina, combretastatina A4P (Oxigene/Bristol-Myers Squibb), CP-547, 632, CP-564, 959, Del-1 (VLTS-589) (Valentis), dexrazoxana, didemnina B, DMXAA, EMD 121974, endostatina (EntreMed), FGF (AGENT 3) (Berlex (Krannert Institute of Cardiology)), flavopiridol, GBC-100, polissacarídeo concentrado em genisteína, extrato de chá verde, HIF-1 alfa (Genzyme), corio-gonadotrofina humana, IM862 (Cytran), INGN 201, interferon alfa-2a, interleucina-12, iressa, ISV-120 (Batimastat), LY317615, LY-333531 (Eli Lilly and Company), Mab huJ591-DOTA-90 Ítrio (90Y), marimastato (British Biotech Inc. Annapolis, Md.), Medi-522, metareta (suramina), neoretna, neovastat (AEtema Laboratories), NM-3, NPe6, NV1FGF (Gencell/Aventis), octreotideo, oltipraz, paclitaxel (por exemplo, taxol, docetaxel, ou paxene), pegaptanib sódico (Eyetech), penicilamina, polisulfato de pentosana, PI-88, prinomastat (Agouron Pharmaceuticals), PSK, psorvastat, PTK787/ZK222584, ranibizumab (Lucentis, Genentech), razoxano, replistatatina (Platelet factor-4), revimida, RhuMab, Ro317453, esqualamina (Magainin Pharmaceuticals, Inc. Plymouth Meeting, Pa.), SU101 (Sugen Inc. Redwood City, Calif.), SU11248, SU5416 (Sugen), SU6668 (Sugen), tamoxifeno, tecogalan sódico, temptostatina, tetratiomol, tetratiomolibdato,
[0284] Compostos anti-angiogênese encontrados in vivo podem ser usados nas composições e métodos descritos incluindo a angiostatina (fragmento plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), antiangiogênico antitrombina III (aaATIII), fator de pigmento derivado de epitélio (PEDF), canstatina, inibidor de ribonuclease da placenta, inibidor derivado de cartilagens (CDI), inibidor ativador de plasminogênio, fragmento de complemento CD59, fator de plaqueta 4 (PF4), endostatina (fragmento de colágeno XVIII), fragmento de prolactina 16kD, fragmento de fibronectina, proteína relacionada à proliferina, gro-beta, retinóides, heparinases, tetraidrocortisol-S, fragmento de hexa-sacarídeo de heparina, trombospondina-1, gonadotropina coriônica humana (hCG), fator de crescimento de transformação beta, interferon alfa / beta / gama, tumistatina, proteína induzível por interferon (IP-10), vasculostatina, interleucina-12 (IL-12), vasostatina (fragmento de calreticulina), kringle 5 (fragmento de plasminogênio), angioarrestina, e 2- metoxiestradiol.
[0285] Os compostos que inibem, bloqueiam, ou antagonizam a atividade angiogênica das seguintes espécies in vivo podem ser usados nos métodos e nas composições aqui descritas incluindo a angiogenina, fator de crescimento da placenta, angiopoietina-1, fator de crescimento de células endoteliais derivado de plaquetas (PD-ECGF), Del-1, fator de crescimento BB derivado de plaquetas (PDGF- BB), fatores de crescimento de fibroblastos: ácido (aFGF) e básico (bFGF), pleiotrofina (PTN), folistatina, proliferina, fator estimulador de colônias de granulócito (G-CSF), fator de crescimento de transformação alfa (TGF-alfa), fator de crescimento de hepatócito (HGF) / fator de espalhamento (SF), fator de crescimento de transformação beta (TGF-beta), interleucina-8 (IL-8), fator de necrose de tumor alfa (TNF-alfa), leptina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) / fator de permeabilidade vascular (VPF), midiquina, e progranulina.
[0286] Outros exemplos de inibidor de angiogênese para uso nas presentes composições incluem 2-metoxiestradiol, prinomastat, batimastat, BAY 12-9566, carboxiamidotriazol, CC-1088, dextrometofano acético, ácido dimetilxantenona acético, EMD 121974, endostatina, IM-862, marimastat, matriz metaloproteinase, penicilamina, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, esqualamina, lactato de esqualamina, SU5416, (.+-.)- talidomida, S-talidomida, R-talidomida, TNP-470, combretastatina, paclitaxel, tamoxifeno, COL-3, neovastat, BMS-275291, SU6668, interferon-alfa, anticorpo anti-VEGF, Medi-522 (Vitaxin II), CAI, celecoxib, Interleucina-12, IM862, Amiloreto, Proteína Angiostatina.RTM., Angiostatina K1-3, Angiostatina K1-5, Captopril, DL-alfa-Difluormetilomitina, DL-alfa-Difluormetilomitina HCl, Proteína His- Tag.RTM. Endostatina.TM., Fumagilina, Herbimicina A, 4-Hidroxifenilretinamida, gama-interferon, Juglone, Laminina, Laminina Hexapeptídeo, Laminina Pentapeptídeo, Lavendustina A, Medroxiprogesterona, Acetato de Medroxiprogesterona, Minociclina, Minociclina HCl, Inibidor Ribonuclease da Placenta, Suramina, Sal Sódico da Suramina, Plaqueta Humana de Trombospondina, Tecido Inibidor de Metaloproteinase 1, Tecido Inibidor de Granulócito Neutrofil de Metaloproteinase 1, e Tecido Inibidor de Fibroblasto Sinovial Reumatóide de Metaloproteinase 2.
4.Inibidores e Antagonistas da 5-Lipoxigenase
[0287] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor ou antagonista 5-lipoxigenase (por exemplo, Wy-50295 (ácido 2- naftalenoacético, alfa-metil-6-(2-quinolinilmetóxi)-, (S)-), ONO-LP-269 (2,11,14- eicosatrienamida, N-(4-hidróxi-2-(1H-tetrazol-5-il)-8-quinolinil)-, (E,Z,Z)-), licofelona (ácido 1H-pirrolizina-5-acético, 6-(4-clorofenil)-2,3-diidro-2,2-dimetil-7-fenila-), CMI568 (uréia, N-butil-N-hidróxi-N'-(4-(3-(metilsulfonil)-2-propoxi-5-(tetraidro-5-(3,4,5- trimetoxifenil)-2-furanil)fenóxi)butil)-,trans-), IP-751 ácido ((3R,4R)-(delta 6)-THC- DMH-11-óico), PF-5901 (benzenometanol, alfa-pentil-3-(2-quinolinilmetóxi)-), LY- 293111 (ácido benzóico, 2-(3-(3-((5-etil-4'-flúor-2-hidroxi(1,1'-bifenil)-4-il)oxi)propoxi)- 2-propilfenoxi)-), RG-5901-A (benzenometanol, alfa-pentil-3-(2-quinolinilmetóxi)-, cloridrato), rilopirox (2(1H)-piridinona, 6-((4-(4-clorofenoxi)fenóxi)metil)-1-hidróxi-4- metil-), L-674636 (ácido acético, ((4-(4-clorofenil)-1-(4-(2- quinolinilmetóxi)fenil)butil)tio)-AS)), 7-((3-(4-metóxi-tetraidro-2H-piran-4- il)fenil)metóxi)-4-fenilnafto(2,3-c)furan-1(3H)-ona, MK-886 (ácido 1H-indol-2- propanóico, 1-((4-clorofenil)metil)-3-((1,1-dimetiletil)tio)-alfa, alfa-dimetil-5-(1- metiletil)-), ácido quiflapon (1H-indol-2-propanóico, 1-((4-clorofenil)metil)-3-((1,1- dimetiletil)tio)-alfa, alfa-dimetil-5-(2-quinolinilmetóxi)-), quiflapon (ácido 1H-Indol-2- propanóico, 1-((4-clorofenil)metil)-3-((1,1-dimetiletil)tio)-alfa, alfa-dimetil-5-(2- quinolinilmetóxi)-), docebenona (2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2-(12-hidróxi-5,10- dodecadiinil)-3,5,6-trimetil-), zileuton (uréia, N-(1-benzo(b)tien-2-iletil)-N-hidróxi-), ou um análogo ou derivado do mesmo).
5.Antagonistas do Receptor Quimioquina de CCR (1, 3, e 5)
[0288] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor quimoquina que inibe um ou mais sub-tipos de CCR (1, 3, e 5) (por exemplo, ONO-4128 (1,4,9-triazaspiro(5.5)undecano-2,5-diona, 1-butil-3- (cicloexilmetil)-9-((2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil-), L-381, CT-112 (L-arginina, L-treonil-L-treonil-L-seril-L-glutaminil-L-valil-L-arginil-L-prolil-), AS-900004, SCH-C, ZK-811752, PD-172084, UK-427857, SB-380732, vMIP II, SB-265610, DPC-168, TAK-779 (cloreto de N, N-dimetil-N-(4-(2-(4-metilfenil)-6,7-diidro-5H-benzocicloepten- 8-ilcarboxamido)benil)tetraidro-2H-piran-4-amínio), TAK-220, KRH-1120), GSK766994, SSR-150106, ou um análogo ou derivado do mesmo). Outros exemplos de antagonistas do receptor quimoquina incluem a-Imunoquina-NNS03, BX-471, CCX-282, Sch-350634; Sch-351125; Sch-417690; SCH-C, e análogos e derivados do mesmo.
6.Inibidores do Ciclo Celular
[0289] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do ciclo celular. Exemplos representativos de tais agentes incluem os taxanos (por exemplo, paclitaxel (discutido em maiores detalhes abaixo) e docetaxel) (Schiff e outros, Nature 277:665-667, 1979; Long and Fairchild, Cancer Research 54:4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Nat'l Cancer Inst. 83(4):288-291, 1991; Pazdur e outros, Cancer Treat. Rev. 19(40):351-386, 1993), etanidazol, nimorazol (B.A. Chabner and D.L. Longo. Cancer Chemotherapy and Biotherapy - Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers, New York, 1996, p.554), produtos químicos perfluor com oxigênio hiperbárico, transfusão, eritropoietina, BW12C, nicotinamida, hidralazina, BSO, WR-2721, IudR, DUdR, etanidazol, WR-2721, BSO, compostos ceto-aldeídos mono-substituídos (L.G. Egyud. Produtos de adição ceto- aldeído-amina e métodos para fazer os mesmos. Patente dos Estados Unidos N° 4.066.650, de 3 de janeiro de 1978), nitroimidazol (K.C. Agrawal and M. Sakaguchi. Radiosensibilizadores nitroimidazol para Células de Tumores Hipóxicas e Composições para as Mesmas. Patente dos Estados Unidos N° 4.462.992, 31 de julho de 1984), 5-substituído-4-nitroimidazóis (Adams e outros, Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys., Chem. Med. 40(2):153-61, 1981), SR-2508 (Brown e outros, Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys. 7(6):695-703, 1981), 2H-isoindoledionas (J.A. Myers, 2H-Isoindoledionas, a síntese e o uso como radiosensibilizadores. Patente 4.494.547, de 22 de janeiro de 1985), quiral (((2-bromoetil)-amino)metil)-nitro-1H- imidazol-1-etanol (V.G. Beylin, e outros, Processo para o preparo de (((2-bromoetil)- amino)metil)-nitro-1H-imidazol-1-etanol quiral e compostos relacionados. Patente dos Estados Unidos N° 5.543.527, de 6 de agosto de 1996; Patente dos Estados Unidos N° 4.797.397; de 10 de janeiro de 1989; Patente dos Estados Unidos N° 5.342.959, de 30 de agosto de 1994), derivados de nitroanilina (W.A. Denny, e outros. Derivados de nitroanilina e o uso com agentes anti-tumor. Patente dos Estados Unidos N° 5.571.845, de 5 de novembro de 1996), citotoxinas seletivas de hipoxia com afinidade pelo DNA (M.V. Papadopoulou-Rosenzweig. citotoxinas seletivas de hipoxia com afinidade pelo DNA. Patente dos Estados Unidos N° 5.602.142, de 11 de fevereiro de 1997), ligante halogenado de DNA (R.F. Martin. Radiosensibilizadores ligantes halogenados de DNA para terapia do câncer. Patente dos Estados Unidos N° 5.641.764. de 24 de junho de 1997), óxidos de 1,2,4 benzotriazina (W.W. Lee e outros óxidos 1,2,4-benzotriazina como radiosensibilizadores e agentes citotóxicos seletivos. Patente dos Estados Unidos N° 5.616.584, de 1° de abril de 1997; Patente dos Estados Unidos N° 5.624.925, de 29 de abril de 1997; Processo para o Preparo de óxidos de 1,2,4 Benzotriazina. Patente dos Estados Unidos N° 5.175.287, de 29 de dezembro de 1992), óxido nítrico (J.B. Mitchell e outros, Uso de compostos que liberam óxido nítrico como sensibilizadores hipóxicos de radiação celular. Patente dos Estados Unidos N° 5.650.442, de 22 de julho de 1997), derivados de 2-nitroimidazol (M.J. Suto e outros, Derivados de 2- Nitroimidazol úteis como radiosensibilizadores para células de tumores hipóxicos. Patente dos Estados Unidos N° 4.797.397, de 10 de janeiro de 1989; T. Suzuki. derivado de 2-nitroimidazol, produção do mesmo, e radiosensibilizador contendo o mesmo como ingrediente ativo. Patente dos Estados Unidos N° 5.270.330, de 14 de dezembro de 1993; T. Suzuki e outros, Derivado de 2-Nitroimidazol, produção do mesmo, e radiosensibilizador contendo o mesmo como ingrediente ativo. Patente dos Estados Unidos N° 5.270.330, de 14 de dezembro de 1993; T. Suzuki. Derivado de 2-nitroimidazol, produção do mesmo e radiosensibilizador contendo o mesmo como ingrediente ativo; Patente EP 0 513 351 B1, de 24 de janeiro de 1991), derivados de nitroazol contendo flúor (T. Kagiya. Derivados de nitroazol contendo flúor e radiosensibilizador compreendendo o mesmo. Patente dos Estados Unidos N° 4.927.941, de 22 de maio de 1990), cobre (M.J. Abrams. Radiosensibilizadores de cobre. Patente dos Estados Unidos N° 5.100.885, de 31 de março de 1992), combinação de modalidades de terapias de câncer (D.H. Picker e outros Combinação de modalidades de terapias de câncer. Patente dos Estados Unidos N° 4.681.091, de 21 de julho de 1987). 5-CldC ou (d)H4U ou derivados de 5-halo-2'- halo-2'-desoxi-citidina ou -uridina (S.B. Greer. Método e Materiais para a sensibilização de tecidos neoplásticos à radiação. Patente dos Estados Unidos N° 4.894.364 de 16 de janeiro de 1990), complexos de platina (K.A. Skov. Complexos de Platina com um ligante de radiosensibilização. Patente dos Estados Unidos N° 4.921.963. de 1° de maio de 1990; K.A. Skov. Complexos de Platina com um ligante de radiosensibilização. Patente EP 0 287 317 A3), nitroazol contendo flúor (T. Kagiya, e outros Derivados nitroazol contendo flúor e radiosensibilizador compreendendo o mesmo. Patente dos Estados Unidos N° 4.927.941. de 22 de maio de 1990), benzamida (W.W. Lee. Radiosensibilizadores Substituídos com Benzamida. Patente dos Estados Unidos N° 5.032.617, de 16 de julho de 1991), autobióticos (L.G. Egyud. Autobióticos e o uso na eliminação de não auto-células in vivo. Patente dos Estados Unidos N° 5.147.652. de 15 de setembro de 1992), benzamida e nicotinamida (W.W. Lee e outros Radiosensibilizadores à base de Benzamida e Nictoinamida. Patente dos Estados Unidos N° 5.215.738, 1° de junho de 1993), intercalador acridina (M. Papadopoulou-Rosenzweig. Citotoxinas seletivas de hipoxia à base de Intercalador Acridina. Patente dos Estados Unidos N° 5.294.715, de 15 de março de 1994), nitroimidazol contendo flúor (T. Kagiya e outros Compostos de nitroimidazol contendo flúor. Patente dos Estados Unidos N° 5.304.654, de 19 de abril de 1994), texafirinas hidroxiladas (J.L. Sessler e outros Texafirinas Hidroxiladas. Patente dos Estados Unidos N° 5.457.183, de 10 de outubro de 1995), derivado de composto hidroxilado (T. Suzuki e outros Derivado de composto heterocíclico, produção do mesmo e radiosensibilizador e agente antiviral contendo o referido derivado como ingrediente ativo. Número de Publicação 011106775 A (Japão), de 22 de outubro de 1987; T. Suzuki e outros Derivado de composto heterocíclico, produção do mesmo e radiosensibilizador, agente antiviral e agente anticâncer contendo o referido derivado como ingrediente ativo. Número de Publicação 01139596 A (Japão), de 25 de novembro de 1987; S. Sakaguchi e outros Derivado de composto heterocíclico, sua produção e radiosensibilizador contendo referido derivado como ingrediente ativo; Número de Publicação 63170375 A (Japão), de 7 de janeiro de 1987), 3-nitro-1,2,4-triazol contendo flúor (T. Kagitani e outros Novo 3-nitro-1,2,4-triazol contendo flúor e radiosensibilizador contendo o mesmo composto. Número de Publicação 02076861 A (Japão), de 31 de março de 1988), derivado de 5-tiotretrazol ou seus sais (E. Kano e outros Radiosensibilizador para Células Hipóxicas. Número de Publicação 61010511 A (Japão), de 26 de junho de 1984), Nitrotiazol (T. Kagitani e outros Agente sensibilizador de radiação. Número de Publicação 61167616 A (Japão) de 22 de janeiro de 1985), derivados de imidazol (S. Inayma e outros Derivados de Imidazol. Número de Publicação 6203767 A (Japão) de 1° de agosto de 1985; Número de Publicação 62030768 A (Japão) de 1° de agosto de 1985; Número de Publicação 62030777 A (Japão) de 1° de agosto de 1985), 4-nitro-1,2,3-triazol (T. Kagitani e outros Radiosensibilizador. Número de Publicação 62039525 A (Japão), de 15 de agosto de 1985), 3-nitro-1,2,4-triazol (T. Kagitani e outros Radiosensibilizador. Número de Publicação 62138427 A (Japão), de 12 de dezembro de 1985), Regulador de ação carcinostática (H. Amagase. Regulador de ação carcinostática. Número de Publicação 63099017 A (Japão), de 21 de novembro de 1986), derivado de 4,5-dinitroimidazol (S. Inayama. Derivado de 4,5-dinitroimidazol. Número de Publicação 63310873 A (Japão) de 9 de junho de 1987), Composto nitrotriazol (T. Kagitanil Composto Nitrotriazol. Número de Publicação 07149737 A (Japão) de 22 de junho de 1993), cisplatina, doxorubina, misonidazol, mitomicina, tiripazamina, nitrosouréia, mercaptopurina, metotrexato, flurouracil, bleomicina, vincristinea carboplatina, epirubicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vindesina, etoposida (I.F. Tannock. Artigo de Revisão: Tratamento de Câncer com Radiação e Drogas. Journal of Clinical Oncology 14(12):3156-3174, 1996), camptotecina (Ewend M.G. e outros Entrega local de quimioterapia e radioterapia de feixes externos concorrentes prolonga a sobrevivência em modelos de tumores metastáticos cerebrais. Cancer Research 56(22):5217-5223, 1996) e paclitaxel (Tishler R.B. e outros Taxol: um novo sensibilizador de radiação. International Journal of Radiation Oncology and Biological Physics 22(3):613-617, 1992).
[0290] Uma quantidade dos inibidores do ciclo celular citados acima também possui uma variedade de análogos e derivados, incluindo, mas não se limitando a cisplatina, ciclofosfamida, misonidazol, tiripazamina, nitrosouréia, mercaptopurina, metotrexato, flurouracila, epirubicina, doxorubicina, vindesina e etoposida. Os análogos e derivados incluem (CPA)2Pt(DOLYM) e (DACH)Pt(DOLYM) cisplatina (Choi e outros, Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999), Cis-(PtCl2(4,7-H-5-metil- 7-oxo)1,2,4(triazolo(1,5-a)pirimidina)2) (Navarro e outros, J. Med. Chem. 41(3):332- 338, 1998), (Pt(cis-1,4-DACH)(trans-Cl2)(CBDCA)) • %MeOH cisplatina (Shamsuddin e outros, Inorg. Chem. 36(25):5969-5971, 1997), 4-piridoxato diamina hidroxi platina (Tokunaga e outros, Pharm. Sci. 3(7):353-356, 1997), Pt(II) • • • Pt(II) (Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4) (Navarro e outros, Inorg. Chem. 35(26):7829-7835, 1996), análogo de 254-S cisplatina (Koga e outros, Neurol. Res. 18(3):244-247, 1996), ligante o-fenilenodiamina dotado de análogos de cisplatina (Koeckerbauer & Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(4):281-298, 1996), trans,cis-(Pt(OAc)2I2(en)) (Kratochwil e outros, J. Med. Chem. 39(13):2499-2507, 1996), análogos de ligante estrogênico 1,2-diariletilenodiamina (com aminoácidos e glutationa contendo enxofre) dotados de cisplatina (Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(1):75, 1996), análogos de cis-1,4-diaminocicloexano cisplatina (Shamsuddin e outros, J. Inorg. Biochem. 61(4):291-301, 1996), isômero orientacional 5' de cis-(Pt(NH3)(4- aminoTEMP-O){d(GpG)}) (Dunham & Lippard, J. Am. Chem. Soc. 117(43):10702-12, 1995), quelantes análogos de cisplatina dotados de diamina (Koeckerbauer & Bednarski, J. Pharm. Sci. 84(7):819-23, 1995), análogos de cisplatina dotados de ligante 2-diariletilenoamina (Otto e outros, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121(1):31-8, 1995), complexos de (etilenodiamina) platino (II) (Pasini e outros, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 4:579-85, 1995), análogo de cisplatina CI-973 (Yang e outros, Int. J. Oncol. 5(3):597-602, 1994), cis-diaminodicloroplatina (II) e seus análogos cis-1,1- ciclobutanodicarbossilato(2R)-2-metil-1,4-butanodiaminoplatina (II) e cis- diamino(glicolato) platina (Claycamp & Zimbrick, J. Inorg. Biochem., 26(4):257-67, 1986; Fan e outros, Cancer Res. 48(11):3135-9, 1988; Heiger-Bernays e outros, Biochemistry 29(36):8461-6, 1990; Kikkawa e outros, J. Exp. Clin. Cancer Res. 12(4):233-40, 1993; Murray e outros, Biochemistry 31(47):11812-17, 1992; Takahashi e outros, Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):31-5, 1993), cis-amina- cicloexilamina-dicloroplatina (II) (Yoshida e outros, Biochem. Pharmacol. 48(4):793- 9, 1994), análogos gem-difosfonato cisplatina (FR 2683529), (meso-1,2-bis(2,6- dicloro-4-hidroxiplenil)etilenodiamina) dicloroplatino (II) (Bednarski e outros, J. Med. Chem. 35(23):4479-85, 1992), análogos de cisplatina contendo um grupo dansil teterado (Hartwig e outros, J. Am. Chem. Soc. 114(21):8292-3, 1992), platino(II) poliaminas (Siegmann e outros, Inorg. Met.-Containing Polim. Mater., (Proc. Am. Chem. Soc. Int. Symp.), 335-61, 1990), cis-(3H)dicloro(etilenodiamina) platino (II) (Eastman, Anal. Biochem. 197(2):311-15, 1991), trans-diaminodicloroplatino (II) e cis-(Pt(NH3)2(N3-citosina)Cl) (Bellon & Lippard, Biophys. Chem. 35(2-3):179-88, 1990), 3H-cis-1,2-diaminociclo hexanodicloroplatino (II) e 3H-cis-1,2- diaminocicloexanomalonatoplatino (II) (Oswald e outros, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 64(1):41-58, 1989), diaminocarboxilatoplatino (EPA 296321), análogos de transportador ou veículo trans-(D,1)-1,2-diaminocicloexano dotado de ligante à base de platina (Wyrick & Chaney, J. Labelled Compd. Radiopharm. 25(4):349-57, 1988), análogos de cisplatina derivados de aminoalquilaminoantraquinona (Kitov e outros, Eur. J. Med. Chem. 23(4):381-3, 1988), espiroplatina, carboplatina, iproplatina e análogos de platina JM40 (Schroyen e outros, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24(8):1309-12, 1988), derivados de cisplatina contendo diamina terciária bidentada (Orbell e outros, Inorg. Chim. Acta 152(2):125- 34, 1988), platina (II), platina (IV) (Liu & Wang, Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1):35-41, 1986), cis-diamina (1,1-ciclobutanodicarboxilato-) platina (II) (carboplatina, JM8) e etilenodiamina-malonatoplatina (II) (JM40) (Begg e outros, Radiother. Oncol. 9(2):157-65, 1987), análogos de cisplatina JM8 e JM9 (Harstrick e outros, Int. J. Androl. 10(1); 139-45, 1987), (NPr4)2((PtCL4).cis-(PtCl2-(NH2Me)2)) (Brammer e outros, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 6:443-5, 1987), complexos de platina com triácido carboxílico alifático (EPA 185225), complexos cis- dicloro(aminoácido) (tert-butilamina) platina (II) (Pasini & Bersanetti, Inorg. Chim. Acta 107(4):259-67, 1985); 4-hidroperoxiciclofosfamida (Ballard e outros, Cancer Chemother. Pharmacol. 26(6):397-402, 1990), derivados de aciclouridina ciclofosfamida (Zakerinia e outros, Helv. Chim. Acta 73(4):912-15, 1990), análogos de 1,3,2-dioxa- e -oxazafosforinana ciclofosfamida (Yang e outros, Tetrahedron 44(20):6305-14, 1988), análogos de ciclofosfamida C5-substituídos (Spada, Dissertação da Universidade de Rhode Island, 1987), análogos da tetraidro-oxazina ciclofosfamida (Valente, Dissertação da Universidade de Rochester, 1988), análogos de fenila cetona ciclofosfamida (Hales e outros, Teratology 39(1):31-7, 1989), análogos de fenilcetofosfamida ciclofosfamida (Ludeman e outros, J. Med. Chem. 29(5):716-27, 1986), análogos de ASTA Z-7557 (Evans e outros, Int. J. Cancer 34(6):883-90, 1984), 3-(1-oxi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) ciclofosfamida (Tsui e outros, J. Med. Chem. 25(9):1106-10, 1982), 2-oxobis(2-β-cloroetilamino)-4-,6- dimetil-1,3,2-oxazafosforinana ciclofosfamida (Carpenter e outros, Fósforo Enxofre 12(3):287-93, 1982), 5-flúor- e 5-clorociclofosfamida (Foster e outros, J. Med. Chem. 24(12):1399-403, 1981), cis- e trans-4-fenilciclofosfamida (Boyd e outros, J. Med. Chem. 23(4):372-5, 1980), 5-bromociclofosfamida, 3,5-dehidrociclofosfamida (Ludeman e outros, J. Med. Chem. 22(2):151-8, 1979), análogos de 4-etoxicarbonil ciclofosfamida (Foster, J. Pharm. Sci. 67(5):709-10, 1978), análogos de arilaminotetraidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-óxido ciclofosfamida (Hamacher, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 310(5):J,428-34, 1977), análogos de NSC-26271 ciclofosfamida (Montgomery & Struck, Cancer Treat. Rep. 60(4):J381-93, 1976), análogos de benzo anulada ciclofosfamida (Ludeman & Zon, J. Med. Chem. 18(12):J1251-3, 1975), 6-trifluormetilciclofosfamida (Farmer & Cox, J. Med. Chem. 18(11):J1106-10, 1975), análogos de 4-metilciclofosfamida e 6-metilciclofosfamida (Cox e outros, Biochem. Pharmacol. 24(5):J599-606, 1975); derivado de FCE 23762 doxorubicina (Quaglia e outros, J. Liq. Chromatogr. 17(18):3911-3923, 1994), anamicina (Zou e outros, J. Pharm. Sci. 82(11):1151-1154, 1993), ruboxil (Rapoport e outros, J. Controlled Release 58(2):153-162, 1999), análogo da antraciclina dissacarídea doxorubicina (Pratesi e outros, Clin. Cancer Res. 4(11):2833-2839, 1998), N-(trifluoracetil)doxorubicina e 4'-O-acetil-N-(trifluoracetil)doxorubicina (Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6):1109-1116, 1998), 2-pirrolinodoxorubicina (Nagy e outros, Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 95(4):1794-1799, 1998), análogos de dissacarídeo de doxorubicina (Arcamone e outros, J. Nat'l Cancer Inst. 89(16):1217- 1223, 1997), análogo de 4-demetóxi-7-O-(2,6-didesoxi-4-O-(2,3,6-tridesoxi-3-amino- □-L-lixo-hexopiranosil)-α-L-lixo-hexopiranosil) adriamicinona doxorubicina dissacarídea (Monteagudo e outros, Carbohidr. Res. 300(1):11-16, 1997), 2- pirrolinodoxorubicina (Nagy e outros, Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 94(2):652-656, 1997), análogos de morfolinil doxorubicina (Duran e outros, Cancer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996), derivados de enaminomalonil-β-alanina doxorubicina (Seitz e outros, Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16, 1995), derivados de cefalosporina doxorubicina (Vrudhula e outros, J. Med. Chem. 38(8):1380-5, 1995), hidroxirubicina (Solary e outros, Int. J. Cancer 58(1):85-94, 1994), derivado de metoximorfolino doxorubicina (Kuhl e outros, Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):10-16, 1993), derivado de (6-maleimidocaproil)hidrazona doxorubicina (Willner e outros, Bioconjugate Chem. 4(6):521-7, 1993), N-(5,5-diacetoxipent-1-il) doxorubicina (Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35(17):3208-14, 1992), derivado de FCE 23762 metoximorfolinil doxorubicina (Ripamonti e outros, Br. J. Cancer 65(5):703-7, 1992), derivados de N-hidroxisuccinimida éster de doxorubicina (Demant e outros, Biochim. Biophys. Acta 1118(1):83-90, 1991), derivados de polidesoxinucleotídeo doxorubicina (Ruggiero e outros, Biochim. Biophys. Acta 1129(3):294-302, 1991), derivados de morfolinil doxorubicina (EPA 434960), análogo de mitoxantrona doxorubicina (Krapcho e outros, J. Med. Chem. 34(8):2373-80. 1991), análogo de AD198 doxorubicina (Traganos e outros, Cancer Res. 51(14):3682-9, 1991), 4-demetóxi-3'-N-trifluoracetildoxorubicina (Horton e outros, Drug Des. Delivery 6(2):123-9, 1990), 4'-epidoxorubicina (Drzewoski e outros, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2):159-65, 1988; Weenen e outros, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20(7):919-26, 1984), derivado de alquilante cianomorfolino de doxorubicina (Scudder e outros, J. Nat'l Cancer Inst. 80(16):1294-8, 1988), desoxi-diidro-iodo- oxorubicina (EPA 275966), adriblastina (Kalishevskaya e outros, Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1):21-7, 1988), 4'-desoxidoxorubicina (Schoelzel e outros, Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986), 4-demetiloxi-4'-o-metildoxorubicina (Giuliani e outros, Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983), 3'-deamino-3'-hidroxidoxorubicina (Horton e outros, J. Antibiot. 37(8):853-8, 1984), análogos de 4-demetiloxi doxorubicina (Barbieri e outros, Drogas Exp. Clin. Res. 10(2):85-90, 1984), derivados de N-L-leucil doxorubicina (Trouet e outros, Antraciclinas (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81, 1983), derivados de 3'-deamino-3'-(4-metóxi-1-piperidinil) doxorubicina (4,314,054), derivados de 3'-deamino-3'-(4-mortolinil) doxorubicina (4.301.277), 4'-desoxidoxorubicina e 4'-o-metildoxorubicina (Giuliani e outros, Int. J. Cancer 27(1):5-13, 1981), derivados de aglicona doxorubicina (Chan & Watson, J. Pharm. Sci. 67(12):1748-52, 1978), SM 5887 (Pharma Japan 1468:20, 1995), MX-2 (Pharma Japan 1420:19, 1994), 4'-desoxi-13(S)-diidro-4'-iododoxorubicina (EP 275966), derivados de morfolinil doxorubicina (EPA 434960), derivados de 3'- deamino-3'-(4-metóxi-1-piperidinil) doxorubicina (4,314,054), doxorubicin-14- valerato, morfolinodoxorubicina (5.004.606), 3'-deamino-3'-(3''-ciano-4''-morfolinil doxorubicina; 3'-deamino-3'-(3''-ciano-4''-morfolinil)-13-diidroxorubicina; (3'-deamino- 3'-(3''-ciano-4''-morfolinil) daunorubicina; 3'-deamino-3'-(3''-ciano-4''-morfolinil)-3- diidrodaunorubicina; e 3'-deamino-3'-(4''-morfolinil-5-iminodoxorubicina e derivados (4.585.859), derivados de 3'-deamino-3'-(4-metóxi-1-piperidinil) doxorubicina (4.314.054) e derivados de 3-deamino-3-(4-morfolinil) doxorubicina (4.301.277); 4,5- dimetilmisonidazol (Born e outros, Biochem. Pharmacol. 43(6):1337-44, 1992), derivados de azo e azoxi misonidazol (Gattavecchia & Tonelli, Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys., Chem. Med. 45(5):469-77, 1984); RB90740 (Wardman e outros, Br. J. Cancer, 74 Suppl. (27):S70-S74, 1996); derivados de 6-bromo e 6-cloro-2,3- diidro-1,4-benzotiazinas nitrosouréia (Rai e outros, Heterocycl. Commun. 2(6):587- 592, 1996), derivados de ácido diamino nitrosouréia (Dulude e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(22):2697-700, 1994; Dulude e outros, Bioorg. Med. Chem. 3(2):151- 60, 1995), derivados de aminoácido nitrosouréia (Zheleva e outros, Pharmazie 50(1):25-6, 1995), derivados de 3',4'-didemetóxi-3',4'-dioxo-4-desoxipodofilotoxina nitrosouréia (Miyahara e outros, Heterocycles 39(1):361-9, 1994), ACNU (Matsunaga e outros, Immunopharmacology 23(3):199-204, 1992), derivados de fosfina terciária de óxido de nitrosouréia (Guguva e outros, Pharmazie 46(8):603, 1991), derivados de sulfamerizina e sulfametizol nitrosouréia (Chiang e outros, Zhonghua Yaozue Zazhi 43(5):401-6, 1991), análogos de timidina nitrosouréia (Zhang e outros, Cancer Commun. 3(4):119-26, 1991), 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosouréia (August e outros, Cancer Res. 51(6):1586-90, 1991), derivados de 2,2,6,6-tetrametil-1-oxopiperidínio nitrosouréia (U.S.S.R. 1261253), derivados de 2- e 4-desoxi açúcar nitrosouréia (4.902.791), derivados de nitroxil nitrosouréia (U.S.S.R. 1336489), fotemustina (Boutin e outros, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25(9):1311-16, 1989), derivados de pirimidina (II) nitrosouréia (Wei e outros, Chung-hua Yao Hsueh Tsa Chih 41(1):19- 26, 1989), CGP 6809 (Schieweck e outros, Cancer Chemother. Pharmacol. 23(6):341-7, 1989), B-3839 (Prajda e outros, In Vivo 2(2):151-4, 1988), derivados de 5-halogênioocitosina nitrosouréia (Chiang & Tseng, T'ai-wan Yao Hsueh Tsa Chih 38(1):37-43, 1986), 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-3-(3—maltosil)-1-nitrosouréia (Fujimoto & Ogawa, J. Pharmacobio-Dyn. 10(7):341-5, 1987), nitrosouréias contendo enxofre (Tang e outros, Yaoxue Xuebao 21(7):502-9, 1986), sacarose, derivados de 6-((((2- cloroetil)nitrosoamino-)carbonila)amino)-6-desoxisacarose (NS-1C) e 6'-((((2- cloroetil)nitrosoamino)carbonila)amino)-6'-desoxisacarose (NS-1D) nitrosouréia (Tanoh e outros, Chemotherapy (Tokyo) 33(11):969-77, 1985), CNCC, RFCNU e clorozotocina (Mena e outros, Chemotherapy (Basel) 32(2):131-7, 1986), CNUA (Edanami e outros, Chemotherapy (Tokyo) 33(5):455-61, 1985), 1-(2-cloroetil)-3- isobutil-3-(3-maltosil)-1-nitrosouréia (Fujimoto & Ogawa, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 76(7):651-6, 1985), nitrosoalquiluréias tipo cloro (Belyaev e outros, Izv. Akad. NAUK SSSR, Ser. Khim. 3:553-7, 1985), derivados de sacarose nitrosouréia (JP 84219300), análogos de droga sulfa nitrosouréia (Chiang e outros, Proc. Nat'l Sci. Counc., Repub. China, Part A 8(1):18-22, 1984), DONU (Asanuma e outros, J. Jpn. Soc. Cancer Ther. 17(8):2035-43, 1982), N,N'-bis (N-(2-cloroetil)-N-nitrosocarbamoil) cistamina (CNCC) (Blazsek e outros, Toxicol. Appl. Pharmacol. 74(2):250-7, 1984), dimetilnitrosouréia (Krutova e outros, Izv. Akad. NAUK SSSR, Ser. Biol. 3:439-45, 1984), GANU (Sava & Giraldi, Cancer Chemother. Pharmacol. 10(3):167-9, 1983), CCNU (Capelli e outros, Med., Biol., Environ. 11(1):111-16, 1983), análogos de 5- aminometil-2'-desoxiuridina nitrosouréia (Shiau, Shih Ta Hsueh Pao (Taipei) 27:6819, 1982), TA-077 (Fujimoto & Ogawa, Cancer Chemother. Pharmacol. 9(3):134-9, 1982), derivados de gentianosa nitrosouréia (JP 82 80396), CNCC, RFCNU, RPCNU AND clorozotocina (CZT) (Marzin e outros, INSERM Symp., 19 (Nitrosoureas Cancer Treat.):165-74, 1981), análogos de tiocolquicina nitrosouréia (George, Shih Ta Hsueh Pao (Taipei) 25:355-62, 1980), 2-cloroetil-nitrosouréia (Zeller & Eisenbrand, Oncology 38(1):39-42, 1981), ACNU, (1-(4-amino-2-metil-5-pirimidinil)metil-3-(2- cloroetil)-3-nitrosouréia cloridrato) (Shibuya e outros, Gan To Kagaku Ryoho 7(8):1393-401, 1980), análogos de N-deacetilmetil tiocolquicina nitrosouréia (Lin e outros, J. Med. Chem. 23(12):1440-2, 1980), derivados de piridina e piperidina nitrosouréia (Crider e outros, J. Med. Chem. 23(8):848-51, 1980), metil-CCNU (Zimber & Perk, Refu. Vet. 35(1):28, 1978), derivados fensuzimida nitrosouréia (Crider e outros, J. Med. Chem. 23(3):324-6, 1980), derivados de ergolina nitrosouréia (Crider e outros, J. Med. Chem. 22(1):32-5, 1979), derivados de glucopiranose nitrosouréia (JP 78 95917), 1-(2-cloroetil)-3-cicloexil-1-nitrosouréia (Farmer e outros, J. Med. Chem. 21(6):514-20, 1978), 4-(3-(2-cloroetil)-3- nitrosoureido)-cis-cicloexanoácido carboxílico (Drewinko e outros, Cancer Treat. Rep. 61(8):J1513-18, 1977), RPCNU (ICIG 1163) (Larnicol e outros, Biomedicine 26(3):J176-81, 1977), IOB-252 (Sorodoc e outros, Rev. Roum. Med., Virol. 28(1):J 55-61, 1977), 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosouréia (BCNU) (Siebert & Eisenbrand, Mutat. Res. 42(1):J45-50, 1977), 1-tetraidroxiciclopentil-3-nitroso-3-(2-cloroetil)-uréia (4.039.578), d-1 -1 -(β-cloroetil)-3-(2-oxo-3-hexaidroazepinil)-1 -nitrosouréia (3.859.277) e derivados de gentianoso nitrosouréia (JP 57080396); derivados de 6- S-aminoaciloximetil mercaptopurina (Harada e outros, Chem. Pharm. Bull. 43(10):793-6, 1995), 6-mercaptopurina (6-MP) (Kashida e outros, Biol. Pharm. Bull. 18(11):1492-7, 1995), 7,8-polimetilenoimidazo-1,3,2-diazafosforinas (Nilov e outros, Mendeleev Commun. 2:67, 1995), azatioprina (Chifotides e outros, J. Inorg. Biochem. 56(4):249-64, 1994), derivados de metil-D-glucopiranosídeo mercaptopurina (Da Silva e outros, Eur. J. Med. Chem. 29(2):149-52, 1994) e derivados s-alquinil mercaptopurina (Ratsino e outros, Khim.-Farm. Zh. 15(8):65-7, 1981); anel indolinea e uma ornitina modificada ou derivados metotrexato dotados de ácido glutâmico (Matsuoka e outros, Chem. Pharm. Bull. 45(7):1146-1150, 1997), derivados de anel benzeno alquila-substituído contendo C metotrexato (Matsuoka e outros, Chem. Pharm. Bull. 44(12):2287-2293, 1996), derivados de metotrexato contendo grupo funcional benzoxazina ou benzotiazina (Matsuoka e outros, J. Med. Chem. 40(1):105-111, 1997), análogos 10-deaza-aminopterino (DeGraw e outros, J. Med. Chem. 40(3):370-376, 1997), análogos de 5-deaza-aminopterina e 5,10- dideaza-aminopterina metotrexato (Piper e outros, J. Med. Chem. 40(3):377-384, 1997), derivados de metotrexato dotados de um grupo funcional indolina (Matsuoka e outros, Chem. Pharm. Bull. 44(7):1332-1337, 1996), derivados de amido metotrexato lipofílico (Pignatello e outros, World Meet. Pharm., Biopharm. Pharm. Technol., 563-4, 1995), ácido L-treo-(2S, 4S)-4-fluorglutâmico e análogos de metotrexato contendo ácido DL-3,3-difluorglutâmico (Hart e outros, J. Med. Chem. 39(1):56-65, 1996), análogo de metotrexato tetraidroquinazolina (Gangjee, e outros, J. Heterocycl. Chem. 32(1):243-8, 1995), derivados de N-(α-aminoacil) metotrexato (Cheung e outros, Pteridines 3(1-2):101-2, 1992), derivados de biotina metotrexato (Fan e outros, Pteridines 3(1-2):131-2, 1992), análogos de ácido D-glutâmico ou ácido D-eritho, treo-4-fluorglutâmico metotrexato (McGuire e outros, Biochem. Pharmacol. 42(12):2400-3, 1991), análogos de β,y-μetano metotrexato (Rosowsky e outros, Pteridines 2(3):133-9, 1991), análogo de 10-deazaaminopterina (10-EDAM) (Braakhuis e outros, Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1027-30, 1989), análogo de y-tetrazol metotrexao (Kalman e outros, Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1154-7, 1989), derivados de N-(L-α-aminoacil) metotrexato (Cheung e outros, Heterocycles 28(2):751-8, 1989), meta e orto isômeros de aminopterina (Rosowsky e outros, J. Med. Chem. 32(12):2582, 1989), hidroximetilmetotrexato (DE 267495), y- fluormetotrexato (McGuire e outros, Cancer Res. 49(16):4517-25, 1989), derivados de poliglutamil metotrexato (Kumar e outros, Cancer Res. 46(10):5020-3, 1986), análogos de gem-difosfonato metotrexato (WO 88/06158), análogos de metotrexatos α- e y-substituídos (Tsushima e outros, Tetrahedron 44(17):5375-87, 1988), análogos de 5-metil-5-deaza metotrexato (4,725,687), derivados de Nδ-acil-Nα-(4- amino-4-desoxipteroil)-L-ornitino (Rosowsky e outros, J. Med. Chem. 31(7):1332-7, 1988), análogos de 8-deaza metotrexato (Kuehl e outros, Cancer Res. 48(6):1481-8, 1988), análogo de acivicina metotrexato (Rosowsky e outros, J. Med. Chem. 30(8):1463-9, 1987), derivado de platinol polimérico metotrexato (Carraher e outros, Polim. Sci. Technol. (Plenum), 35(Adv. Biomed. Polim.):311-24, 1987), metotrexato- y-dimiristoilfosfatidiletanolamina (Kinsky e outros, Biochim. Biophys. Acta 917(2):211- 18, 1987), análogos de metotrexato poliglutamato (Rosowsky e outros, Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem. Biol. Clin. Aspects: 985-8, 1986), derivados de poli-y-glutamil metotrexato (Kisliuk e outros, Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 989-92, 1986), derivados de desoxiuridilato metotrexato (Webber e outros, Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem. Biol. Clin. Aspects: 659-62, 1986), análogo de iodoacetil lisina metotrexato (Delcamp e outros, Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem. Biol. Clin. Aspects: 807-9, 1986), análogos de metotrexato contendo ácido 2, omega.-diaminoalcanóide (McGuire e outros, Biochem. Pharmacol. 35(15):2607-13, 1986), derivados de poliglutamato metotrexato (Kamen & Winick, Methods Enzymol. 122 (Vitam. Coenzymes, Pt. G):339-46, 1986), análogos dec5-metil-5-deaza (Piper e outros, J. Med. Chem. 29(6):1080-7, 1986), análogo de quinazolina metotrexato (Mastropaolo e outros, J. Med. Chem. 29(1):155-8, 1986), análogo de pirazina metotrexato (Lever & Vestal, J. Heterocycl. Chem. 22(1):5-6, 1985), análogos do ácido cisteico e ácido homocisteico metotrexato (4,490,529), ésteres de y-tert-butil metotrexato (Rosowsky e outros, J. Med. Chem. 28(5):660-7, 1985), análogos de metotrexato fluorados (Tsushima e outros, Heterocycles 23(1):45-9, 1985), análogo de folato metotrexato (Trombe, J. Bacteriol. 160(3):849-53, 1984), análogos do ácido fosfonoglutâmico (Sturtz & Guillamot, Eur. J. Med. Chem.--Chim. Ther. 19(3):267-73, 1984), conjugados de poli (L-lisina) metotrexato (Rosowsky e outros, J. Med. Chem. 27(7):888-93, 1984), derivados de dilisina e trilisina metotrexato (Forsch & Rosowsky, J. Org. Chem. 49(7):1305-9, 1984), 7-hidroximetotrexato (Fabre e outros, Cancer Res. 43(10):4648- 52, 1983), análogos de poli-y-glutamil metotrexato (Piper & Montgomery, Adv. Exp. Med. Biol., 163(Folil Antifolil Poliglutamates):95-100, 1983), 3',5'-diclorometotrexato (Rosowsky & Yu, J. Med. Chem. 26(10):1448-52, 1983), análogos de diazocetona e clorometilcetona metotrexato (Gangjee e outros, J. Pharm. Sci. 71(6):717-19, 1982), homólogos de 10-propargilaminopterina e alquila metotrexato (Piper e outros, J. Med. Chem. 25(7):877-80, 1982), derivados lectina de metotrexato (Lin e outros, JNCI 66(3):523-8, 1981), derivados de poliglutamato metotrexato (Galivan, Mol. Pharmacol. 17(1):105-10, 1980), derivados halogenados de metotrexato (Fox, JNCI 58(4):J955-8, 1977), análogos 8-alquila-7,8-diidro (Chaykovsky e outros, J. Med. Chem. 20(10):J1323-7, 1977), derivados de 7-metila metotrexato e diclorometotrexato (Rosowsky & Chen, J. Med. Chem. 17(12):J1308-11, 1974), derivados de metotrexato lipofílico e 3',5'-diclorometotrexato (Rosowsky, J. Med. Chem. 16(10):J1190-3, 1973), análogos de deaza ametopterina (Montgomery e outros, Ann. N.Y. Acad. Sci. 186:J227-34, 1971), MX068 (Pharma Japão, 1658:18, 1999) e análogos de ácido cisteico e ácido homocisteico metotrexato (EPA 0142220); análogos de N3-alquilados de 5-flúor-uracil (Kozai e outros, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(19):3145-3146, 1998), derivados de 5-flúor-uracil com grupos funcionais 1,4-oxaheteroepano (Gomez e outros, Tetrahedron 54(43):13295-13312, 1998), análogos 5-flúor-uracil e nucleosídeos (Li, Anticancer Res. 17(1A):21-27, 1997), cis- e trans-5-flúor-5,6-diidro-6-alcoóxiuracil (Van der Wilt e outros, Br. J. Cancer 68(4):702-7, 1993), análogos de ciclopentano 5-fluoruracil (Hronowski & Szarek, Can. J. Chem. 70(4):1162-9, 1992), A-OT-fluoruracil (Zhang e outros, Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11):513-15, 1989), N4-trimetoxibenzoil-5'-desoxi-5- fluorcitidina e 5'-desoxi-5-fluoruridina (Miwa e outros, Chem. Pharm. Bull. 38(4):998- 1003, 1990), 1-hexilcarbamoil-5-flúor-uracil (Hoshi e outros, J. Pharmacobio-Dun. 3(9):478-81, 1980; Maehara e outros, Chemotherapy (Basel) 34(6):484-9, 1988), B- 3839 (Prajda e outros, In Vivo 2(2):151-4, 1988), uracil-1-(2-tetraidrofurila)-5-flúor- uracil (Anai e outros, Oncology 45(3):144-7, 1988), 1-(2'-desoxi-2'-flúor-3-D- arabinofuranosil)-5-flúor-uracil (Suzuko e outros, Mol. Pharmacol. 31(3):301-6, 1987), doxifluridina (Matuura e outros, Oyo Yakuri 29(5):803-31, 1985), 5'-desoxi-5-flúor- uridina (Bollag & Hartmann, Eur. J. Cancer 16(4):427-32, 1980), 1-acetil-3-O-toluil-5- flúor-uracil (Okada, Hiroshima J. Med. Sci. 28(1):49-66, 1979), 5-flúor-uracil-m- formilbenzeno-sulfonato (JP 55059173), N'-(2-furanidil)-5-flúor-uracil (JP 53149985) e 1-(2-tetraidrofurila)-5-flúor-uracil (JP 52089680); 4'-epidoxorubicina (Lanius, Adv. Chemother. Gastrointest. Cancer, (Int. Symp.), 159-67, 1984); N-substituído deacetilvinblastina amido (vindesina) sulfato (Conrad e outros, J. Med. Chem. 22(4):391-400, 1979); e complexo Cu(II)-VP-16 (etoposida) (Tawa e outros, Bioorg. Med. Chem. 6(7):1003-1008, 1998), análogos de eyoposida contendo pirrol- carboxamidino (Ji e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(5):607-612, 1997), análogos de 4β-amino etoposida (Hu, Dissertação da Universidade da Carolina do Norte, 1992), análogos da arilamina etoposida com o anel y-lactona modificado (Zhou e outros, J. Med. Chem. 37(2):287-92, 1994), análogo do N-glucosil etoposida (Allevi e outros, Tetrahedron Lett. 34(45):7313-16, 1993), análogos do anel A da etoposida (Kadow e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(1):17-22, 1992), 4'-dehidróxi-4'-metila etoposida (Saulnier e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(10):1213-18, 1992), análogos da etoposida com anel em pêndulo (Sinha e outros, Eur. J. Cancer 26(5):590-3, 1990) e análogos da anel E desoxi etoposida (Saulnier e outros, J. Med. Chem. 32(7):1418-20, 1989).
[0291] Dentro de uma modalidade preferida da invenção, o inibidor do ciclo celular é o paclitaxel, um composto que rompe a mitose (M-phase) mediante a ligação à tubulina para formar roscas mitóticas anormais ou um análogo ou derivado do mesmo. Resumidamente, o paclitaxel é um diterpenóide altamente derivado (Wani e outros, J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971) que foi obtido do tronco colhido e seco da Taxus brevifolia (Teixo do Pacífico) e Taxomyces Andreanae e Endophytic Fungus odo Teixo do Pacífico (Stierle e outros, Science 60:214-216, 1993). O "Paclitaxel" (que aqui deve ser considerado incluir as fórmulações, prodrogas, análogos e derivados do mesmo, por exemplo, TAXOL (Bristol Myers Squibb, New York, NY, EUA, TAXOTERE (Aventis Pharmaceuticals, França), docetaxel, análogos do 10-desacetil do paclitaxel e análogos do 3'N-desbenzoil-3'N-t-butoxi carbonila do paclitaxel) pode ser prontamente preparado utilizando-se técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Schiff e outros, Nature 277:665-667, 1979; Long and Fairchild, Cancer Research 54:4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Nat'l Cancer Inst. 83(4):288-291, 1991; Pazdur e outros, Cancer Treat. Rev. 19(4):351-386, 1993; WO 94/07882; WO 94/07881; WO 94/07880; WO 94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO94/00156; WO 93/24476; EP 590267; WO 94/20089; Patente dos Estados Unidos N°. 5.294.637; 5.283.253; 5.279.949; 5.274.137; 5.202.448; 5.200.534; 5.229.529; 5.254.580; 5.412.092; 5.395.850; 5.380.751; 5.350.866; 4.857.653; 5.272.171; 5.411.984; 5.248.796; 5.248.796; 5.422.364; 5.300.638; 5.294.637; 5.362.831; 5.440.056; 4.814.470; 5.278.324; 5.352.805; 5.411.984; 5.059.699; 4.942.184; Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35:4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34:992-998, 1991; J. Natural Prod. 57(10):1404-1410, 1994; J. Natural Prod. 57(11):1580-1583, 1994; J. Am. Chem. Soc. 110:6558-6560, 1988), ou obtido a partir de uma variedade de fontes comerciais, incluindo por exemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, EUA (T7402 - da Taxus brevifolia).
[0292] Exemplos representativos de derivados ou análogos do paclitaxel incluem o 7-desoxi-docetaxol, 7,8-ciclopropataxanos, N-substituído 2-azetidonas, 6,7-epóxi paclitaxels, 6,7-modificados paclitaxels, 10-desacetoxitaxol, 10- deacetiltaxol (de 10-deacetilbacatina III), fosfonoxi e carbonato derivados do taxol, taxol 2',7-di(sódio 1,2-benzenodicarboxilato, 10-desacetoxi-11,12-diidrotaxol- 10,12(18)-dieno derivados, 10-desacetoxitaxol, Protaxol (2'-e/ou 7-O-derivados de ésteres), (2'-e/ou 7-O- derivados de carbonato), síntese assimétrica de cadeia lateral de taxol, flúor taxols, 9-deoxotaxana, (13-acetil-9-deoxobacatina III, 9-deoxotaxol, 7- desoxi-9-deoxotaxol, 10-desacetoxi-7-desoxi-9-deoxotaxol, derivados contendo hidrogênio ou grupo acetil e um hidroxi e tert-butoxicarbonilamino, 2'-acriloiltaxol sulfonado e derivados do ácido 2'-O-acil sulfonado taxol, succiniltaxol, 2'-y- aminobutiriltaxol formato, 2'-acetil taxol, 7-acetil taxol, 7-glicina carbamato taxol, 2'- OH-7-PEG(5000) carbamato taxol, 2'-benzoil e derivados 2',7-dibenzoil taxol, outras prodrogas (2'-acetiltaxol; 2',7-diacetiltaxol; 2'succiniltaxol; 2'-(beta-alanil)-taxol); 2'gama-aminobutiriltaxol formato; derivados do etileno glicol do 2'-succiniltaxol; 2'- glutariltaxol; 2'-(N,N-dimetilglicil) taxol; 2'-(2-(N,N-dimetilamino)propionil)taxol; 2'ortocarboxibenzoil taxol; derivados do ácido carboxílico 2' alifático do taxol, Prodrogas {2'(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N- dimetilglicil)taxol, 2',7-di-(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2',7- di(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'-(L-glicil)taxol, 7-(L-glicil)taxol, 2',7-di(L-glicil)taxol, 2'-(L-alanil)taxol, 7-(L-alanil)taxol, 2',7-di(L-alanil)taxol, 2'-(L-leucil)taxol, 7-(L- leucil)taxol, 2',7-di(L-leucil)taxol, 2'-(L-isoleucil)taxol, 7-(L-isoleucil)taxol, 2',7-di(L- isoleucil)taxol, 2'-(L-valil)taxol, 7-(L-valil)taxol, 2'7-di(L-valil)taxol, 2'-(L- fenilalanil)taxol, 7-(L-fenilalanil)taxol, 2',7-di(L-fenilalanil)taxol, 2'-(L-prolil)taxol, 7-(L- prolil)taxol, 2',7-di(L-prolil)taxol, 2'-(L-lisil)taxol, 7-(L-lisil)taxol, 2',7-di(L-lisil)taxol, 2'- (L-glutamil)taxol, 7-(L-glutamil)taxol, 2',7-di(L-glutamil)taxol, 2'-(L-arginil)taxol, 7-(L- arginil)taxol, 2',7-di(L-arginil)taxol}, análogos do taxol cadeias laterais fenilisoserina modificadas, TAXOTERE, (N-debenzoil-N-tert-(butoxicaronil)-10-deacetiltaxol, e taxanas (por exemplo, bacatina III, cefalomanina, 10-deacetilbacatina III, brevifoliol, iunantaxusina e taxusina); e outros análogos e derivados de taxanas, incluindo 14- beta-hidróxi-10 deacetibacatina III, derivados de debenzoil-2-acil paclitaxel, derivados de benzoato de paclitaxel, derivados de fosfonóxi e carbonato de paclitaxel, 2'-acriloiltaxol sulfonado; derivados do ácido 2'-O-acil sulfonado paclitaxel, derivados do paclitaxel substituídos no sítio 18, análogos clorados do paclitaxel, derivados C4 metoxi éter do paclitaxel, derivados sulfonamida taxana, análogos de paclitaxel bromado, derivados de Girard de taxanas, nitrofenil paclitaxel, derivados 10-desacetilados substituídos do paclitaxel, derivados da 14- beta -hidróxi-10 desacetilbacatina III taxana, derivados da C7 taxana, derivados da C10 taxana, derivados da 2-debenzoil-2-acil taxana, derivados do 2-debenzoil e -2-acil paclitaxel, análogos da taxana e da bacatina III contendo novos grupos funcionais C2 e C4, análogos n-acil paclitaxel, derivados de 10-deacetilbacatina III e 7-protegido-10- deacetilbacatina III do 10-deacetil taxol A, 10-deacetil taxol B, e 10-deacetil taxol, derivados benzoato do taxol, análogos do 2-aroil-4-acil paclitaxel, análogos do orto- éster paclitaxel, análogos do 2-aroil-4-acil paclitaxel e análogos do 1-desoxi paclitaxel 1-desoxi paclitaxel.
[0293] Em um aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma taxana que possui a estrutura da fórmula (III): (III),
Figure img0009
[0294] onde as porções destacadas em cinza podem ser substituídas e as porções não destacadas são o núcleo taxano. Uma cadeia lateral (identificada como A" no diagrama) está desejavelmente presente para que o composto tenha uma boa atividade como inibidor do ciclo celular. Exemplos de compostos que possuem essa estrutura incluem o paclitaxel (Merck Index entrada 7117), docetaxol (TAXOTERE, Merck Index entrada 3458), e 3'-desfenil-3'-(4-ntirofenil)-N-debenzoil-N-(t- butoxicarbonil)-10-deacetiltaxol.
[0295] Em um aspecto, taxanas adequadas tais como o paclitaxel e seus análogos e derivados são divulgados na Patente dos Estados Unidos N° 5.440.056 como tendo a estrutura de fórmula (IV):
Figure img0010
onde X pode ser oxigênio (paclitaxel), hidrogênio (derivado 9-desoxi), tioacila, ou precursores diidroxila; R1 é selecionado dentre cadeias laterais paclitaxel ou TAXOTERE ou alcanoíla possuindo a estrutura de fórmula (V)
Figure img0011
onde R7 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, fenila, alcoxila, amino, fenoxila (substituída ou não substituída); R8 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoóxialquil, aminoalquil, fenila (substituído ou não substituído), alfa ou beta-naftila; e R9 é selecionado dentre hidrogênio, alcanoila, alcanoila substituída, e aminoalcanoila; onde as substituições se referem a hidroxila, sulfidrila, todo- alcoxila, carboxila, halogênio, tioalcoxila, N,N-dimetilamino, alquilamino, dialquilamino, nitro, e -OSO3H, e/ou podem se referir a grupos contendo tais substituições cmo; R2 é selecionado dentre grupos contendo hidrogênio ou oxigênio, tais como hidrogênio, hidroxila, alcoila, alcanoiloxila, aminoalcanoiloxila, e peptidialcanoiloxila; R3 é selecionado dentre grupos contendo hidrogênio ou oxigênio, tais como hidrogênio, hidroxila, alcoíla, alcanoiloxila, aminoalcanoiloxila, e peptidialcanoiloxila, e pode ainda ser um grupo contendo silila ou um grupo contendo enxofre; R4 é selecionado dentre acila, alquila, alcanoila, aminoalcanoila, peptidilalcanoila e aroíla; R5 é selecionado entre acila, alquila, alcanoila, aminoalcanoila, peptidilalcanoila e aroila; R6 é selecionado dentre grupos contendo hidrogênio ou oxigênio, tais como hidrogênio, hidroxila alcoila, alcanoiloxila, aminoalcanoiloxila, e peptidialcanoiloxila.
[0296] Em um aspecto, os análogos e derivados do paclitaxel úteis como inibidores do ciclo celular são divulgados na Aplicação de Patente Internacional PCT N° WO 93/10076. Como divulgado nessa publicação, o análogo ou derivado deve possuir uma cadeia lateral fixada ao núcleo da taxana em C13, como está mostrado na estrutura com fórmula VI, com o objetivo de conferir uma atividade antitumor ao taxano.
Figure img0012
[0297] WO 93/10076 divulga que o núcleo do taxano pode ser substituído em qualquer posição à exceção dos grupos metila existentes. As substituições podem incluir, por exemplo, hidrogênio, alcanoiloxila, alquenoiloxila, ariloiloxila. Além disso, os grupos oxo podem ser fixados aos carbonos identificados como 2, 4, 9, e/ou 10. Ainda, um anel oxetano pode estar ligado aos carbonos identificados como 4 e 5. E ainda, um anel oxirano pode estar ligado ao carbono identificado como 4.
[0298] Em um aspecto, um inibidor do ciclo celular à base de taxano útil na presente invenção é divulgado na Patente dos Estados Unidos 5.440.056, a qual divulga o 9-deoxo taxanos. Esses são compostos que têm deficiência de um grupo oxo no carbono identificado como 9 na estrutura do taxano mostrada abaixo (fórmula VI). O anel de taxano pode ser substituído nos carbonos identificados como 1, 7 e 10 (de maneira independente) com H, OH, O-R, ou O-CO-R onde R é uma alquila ou um aminoalquila. Da mesma forma, ele pode ser substituído nos carbonos identificados como 2 e 4 (de maneira independente) com grupos arioíla, alcanoila, aminoalcanoila ou alquila. A cadeia lateral de fórmula (V) pode ser substituída em R7 e R8 (de maneira independente) com anéis fenila, anéis fenila substituídos, alcanos/alquenos lineares, e grupos contendo H, O ou N. R9 pode ser substituído por H, ou um grupo alcanoil substituído ou não substituído.
[0299] Os taxanos em geral, e o paclitaxel em particular, é considerado funcionar como um inibidor do ciclo celular pela ação como um agente anti- microtúbulo, e mais especificamente como um estabilizador. Esses compostos se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo: cânceres no pulmão sem células pequenas (NSC - non-small cell); no pulmão com célula pequena; na mama; na próstata; na cervical; endometrial; na cabeça e no pescoço.
[0300] Em um outro aspecto, o agente anti-microtúbulo (inibidor microtúbulo) é a albendazol (ácido carbâmico, [5-(propiltio)-1H-benzimidazol-2-il]-, metil éster), LY-355703 (1,4-dioxa-8,11-diazacicloexadec-13-eno-2,5,9,12-tetrona, 10-[(3-cloro-4- metoxifenil)metila]-6,6-dimetil-3-(2-metilpropil)-16-[(1S)-1-[(2S,3R)-3- feniloxiranil]etila]-, (3S,10R,13E,16S)-), vindesina (vincaleucoblastina, 3- (aminocarbonil)-O4-deacetil-3-de(metoxicarbonil)-), ou WAY-174286
[0301] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um vinca alcalóide. Os vinca alcalóides possuem as seguintes estruturas gerais de fórmulas (VI) e (VII). Eles são dímeros indol-diidroindol.
Figure img0013
[0302] Como divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.841.045 e 5.030.620, R1 pode ser um grupo formila ou metila ou alternativamente H. R1 também pode ser um grupo alquila ou um aldeído-alquila substituído (por exemplo, CH2CHO). R2 é tipicamente um grupo CH3 ou NH2; entretanto ele pode ser substituído alternativamente com um éster alquila inferior ou a ligação éster para o núcleo diidroindol pode ser substituída com C(O)-R onde R é NH2, um éster aminoácido ou um éster peptídeo. R3 é tipicamente C(O)CH3, CH3 ou H. Alternativamente, um fragmento de proteína pode ser ligado por um grupo bifuncional, tais como o aminoácido maleoila. R3 também pode ser substituído para formar um éster alquila que pode ainda ser substituído. R4 pode ser -CH2- ou uma única ligação. R5 e R6 podem ser H, OH ou um alquila inferior, tipicamente -CH2CH3. Alternativamente R6 e R7 podem formar entre si um anel oxetano. R7 pode alternativamente ser H. Substituições adicionais incluem moléculas onde grupos metila são substituídos por outros grupos alquila, e onde anéis insaturados podem ser derivados pela adição de um grupo lateral tal como um grupo alcano, alqueno, alquino, halogênio, éster, amida ou amino.
[0303] Exemplos de vinca alcalóides são a vinblastina, vincristina, sulfato de vincristina, vindesina, e vinorelbina, com as estruturas de fórmula (VIII):
Figure img0014
[0304] Os análogos exigem tipicamente o grupo para que tenham atividade. Esses compostos são considerados agir como inibidores do ciclo celular mediante o seu funcionamento como agente anti-microtúbulo, e mais especificamente para inibir a polimerização. Esses compostos se mostram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo cânceres do pulmão NSC; pequenas células do pulmão; da mama; da próstata; do cérebro; da cabeça e do pescoço; retinoblastoma; da vesícula ou bexiga; e do pênis; e sarcoma do tecido mole.
[0305] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma camptotecina, ou um análogo ou um derivado da mesma. As camptotecinas podduem a seguinte estrutura geral com fórmula (IX):
Figure img0015
[0306] Nessa estrutura, X é tipicamente O, mas também pode ser outros grupos, por exemplo, NH no caso de derivados da 21-lactama. R1 é tipicamente H ou OH, mas pode ser outros grupos, por exemplo, um alcano C1-3 com terminação hidroxilada. R2 é tipicamente H ou um amino contendo grupo tais como (CH3)2NHCH2, mas pode ser outros grupos por exemplo, NO2, NH2, halogênio (como divulgado em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos 5.552.156) ou um alcano curto que contém esses grupos. R3 é tipicamente H ou um alquila curto tal como C2H5. R4 é tipicamente H mas pode ser outros grupos, por exemplo, um grupo metilenodioxi com R1.
[0307] Exemplos de compostos camptotecina incluem topotecan, irinotecan (CPT-11), 9-aminocamptotecina, 21-lactam-20(S)-camptotecina, 10,11- metilenodioxicamptotecina, SN-38, 9-nitrocamptotecina, 10-hidroxicamptotecina. Exemplos de compostos possuem as estruturas de fórmula (X):
Figure img0016
[0308] As camptotecinas possuem os cinco anéis aqui mostrados. O anel identificado como E deve estar intacto (a forma lactona ao invés de carboxilato) para máxima atividade e mínima toxicidade. Esses compostos são úteis como inibidores do ciclo celular, onde eles podem funcionar como inibidores da topoisomerase I e/ou agentes de clivagem do DNA. Eles foram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo, por exemplo, cânceres do pulmão NSC; pequena célula do pulmão; e cervical.
[0309] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma podofilotoxina, ou um derivado ou análogo da mesma. Exemplos de compostos desse tipo são a etoposida ou teniposida, as quais possuem as seguintes estruturas de fórmula (XI):
Figure img0017
[0310] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular por serem inibidores da topoisomerase II e/ou por agentes de clivagem do DNA. Eles se mostraram úteis como antiagentes proliferativos em, por exemplo, cânceres de pulmão com pequenas células, da próstata, e do cérebro, e em retinoblastoma.
[0311] Um outro exemplo de um inibidor DNA topoisomerase é o lurtotecano diidrocloreto (11H-1,4-dioxino[2,3-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin- 9,12(8H,14H)-diona, 8-etil-2,3-diidro-8-hidróxi-15-[(4-metil-1-piperazinil)metila]-, diidrocloreto, (S)-).
[0312] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma antraciclina. As antraciclinas possuem a seguinte estrutura geral de fórmula (XII), onde os grupos R podem ser uma variedade de grupos orgânicos:
Figure img0018
[0313] De acordo com a Patente dos Estados Unidos 5.594.158, grupos R adequados são: R1 é CH3 ou CH2OH; R2 é a daunosamina ou H; R3 e R4 são, independentemente, um dentre OH, NO2, NH2, F, Cl, Br, I, CN, H ou grupos derivados desses; R5-7 são todos H ou R5 e R6 são H e R7 e R8 são alquila ou halogênio, ou vice versa: R7 e R8 são H e R5 e R6 são alquila ou halogênio.
[0314] De acordo com a Patente dos Estados Unidos 5.843.903, R2 pode ser um peptídeo conjugado. De acordo com a Patente dos Estados Unidos Nº 4.215.062 e 4.296.105, R5 pode ser OH ou um grupo alquila com ligação éter. R1 também pode estar ligado ao anel antraciclina por meio de um outro grupo que não C(O), tal como um grupo alquila ou alquila ramificado que possui o grupo de ligação funcional C(O) na sua extremidade, tais como -CH2CH(CH2-X)C(O)-R1, onde X é H ou um grupo alquila (ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 4.215.062). R2 pode ser alternativamente um grupo ligado pelo grupo funcional =N-NHC(O)-Y, onde Y é um grupo tal como um fenila ou um anel fenila substituído. Alternativamente R3 pode ter a seguinte estrutura de fórmula (XIII):
Figure img0019
[0315] onde R9 é OH ou no plano do anel ou fora dele, ou é um segundo grupo funcional açúcar tal como R3. R10 pode ser H ou formar uma amina secundária com um grupo tal como um grupo aromático, um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente insaturado que possui pelos menos um nitrogênio no anel (ver a Patente dos Estados Unidos 5.843.903). Alternativamente, Rio pode ser derivado de um aminoácido, que possui a estrutura - C(O)CH(NHR11)(R12), onde R11 é H, ou forma um alquileno com membro C3-4 com Ri2. Ri2 pode ser H, alquila, aminoalquila, amino, hidroxila, mercapto, fenila, benzila ou metiltio (ver a Patente dos Estados Unidos 4.296.io5).
[0316]] Exemplos de antraciclinas são doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, pirarubicina, zorubicina, e carubicina. Compostos adequados possuem estruturas com a fórmula (XIV):
Figure img0020
[0317] Outras antraciclinas adequadas são a antramicina, mitoxantrona, menogarila, nogalamicina, aclacinomicina A, olivomicina A, cromomicina A3, e plicamicina com as estruturas:
Figure img0021
[0318] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular por serem inibidores da topoisomerase e/ou por serem agentes de clivagem do DNA. Eles foram mostrados ser úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo cânceres do pulmão com células pequenas; da mama; endometrial; da cabeça e do pescoço; retinoblastoma; do fígado; do duto biliar; de células minúsculas; e da bexiga e vesícula; e sarcoma do tecido mole.
[0319] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um composto de platina. Em geral, os complexos de platina adequados podem ser do tipo Pt(II) ou Pt(IV) e possuem essa estrutura básica de fórmula (XV):
Figure img0022
[0320] onde X e Y são grupos abandonadores aniônicos tais como sulfato, fosfato, carboxilato, e halogênio; R1 e R2 são alquila, amina, amino alquila e qualquer um pode ainda estar substituído, e são basicamente grupos inertes ou formadores de ponte. Para complexos Pt(II), Z1 e Z2 são não existentes. Para Pt(IV), Z1 e Z2 podem ser grupos aniônicos tais como halogênio, hidroxila, carboxilato, éster, sulfato ou fosfato. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 4.588.831 e 4.250.189.
[0321] Complexos de platina adequados podem conter múltiplos átomos de Pt. Ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.409.915 e 5.380.897. Por exemplo, complexos bisplatina e triplatina do tipo:
Figure img0023
[0322] Exemplos de compostos de platina são a cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, e miboplatina que possui as estruturas:
Figure img0024
[0323] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular pela ligação ao DNA, isto é, atuando como agentes alquilantes do DNA. Esses compostos se mostraram úteis no tratamento desordens proliferativas celulares, incluindo, por exemplo, cânceres do pulmão NSC; do pulmão com células pequenas; da mama; cervical; do cérebro; da cabeça e do pescoço; do esôfago; retinoblastoma; do fígado; do duto biliar; da bexiga ou vesícula; do pênis; e da vulva; e sarcoma do tecido mole.
[0324] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma nitrosouréia. As Nitrosouréias possuem a seguinte fórmula geral (XVI), onde grupos R típicos estão mostrados abaixo.
Figure img0025
Figure img0026
[0325] Outros grupos R adequados incluem os grupos alcanos cíclicos, alcanos, halogênios substituídos, açúcares, grupos arila e heteroarila, fosfonila e sulfonila. Como divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.367.239, R podem ser adequadamente CH2-C(X)(Y)(Z), onde X e Y podem ser os mesmos membros ou membros diferentes dos seguintes grupos: fenila, cicloexil, ou um grupo fenila ou cicloexil substituído com grupos tais como halogênio, alquila inferior (C1-4), triflúor metila, ciano, fenila, cicloexila, alquiloxila inferior (C1-4). Z possui uma das seguintes estruturas: -alquileno-N-R1R2, onde R1 e R2 podem ser os mesmos membros ou membros diferentes dos seguintes grupos: alquila inferior (C1-4) e benzila, ou R1 e R2 juntos podem formar um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros saturados tais como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, N-alquila inferior piperazina, onde o heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com grupos alquila inferior.
[0326] Como divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 6.096.923, R e R' de fórmula (XVI) podem ser os mesmos ou diferentes, onde cada um pode ser um hidrocarboneto substituído ou não substituído que possui entre 1-10 carbonos. As substituições podem incluir hidrocarbila, halo, éster, amida, ácido carboxílico, éter, tioéter e grupos álcool. Como divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.472.379, R de fórmula (XVI) pode ser uma ligação amida e uma estrutura piranose (por exemplo, metila 2'-(N-(N-(2-cloroetil)-N-nitroso-carbamoil)-glicil)amino-2'-desoxi- a-D-glucopiranosídeo). Como divulgado na Patente dos Estados Unidos N° 4.150.146, R de fórmula (XVI) pode ser um grupo alquila de 2 a 6 carbonos e pode estar substituído com um grupo éster, sulfonila, ou hidroxila. Ele também pode estar substituído com um ácido carboxílico ou um grupo CONH2.
[0327] Exemplos de nitrosouréias são BCNU (carmustina), metil-CCNU (semustina), CCNU (lomustina), ranimustina, nimustina, clorozotocina, fotemustina, e estreptozocina, que possui as seguintes estruturas:
Figure img0027
[0328] Esses compostos nitrosouréia são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular pela ligação ao DNA, isto é, funcionando como agentes alquilantes do Agente de alquilação do DNA. Esses inibidores do ciclo celular se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares tais como, por exemplo, cânceres de células muito pequenas; do pulmão com células pequenas; melanoma; e do cérebro.
[0329] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um nitroimidazol, onde os exemplos de nitroimidazóis são a metronidazol, benzidazol, etanidazol, e misonidazol, que possuem a estrutura de fórmula (XVII):
Figure img0028
[0330] Compostos nitroimidazol adequados são divulgados em, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 4.371.540 e 4.462.992.
[0331] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um antagonista do ácido fólico, tais como o metotrexato ou os derivados ou análogos do mesmo, incluindo edatrexato, trimetrexato, raltitrexado, piritrexima, denopterina, tomudex, e pteropterina. Análogos do metotrexato possuem a seguinte estrutura geral de fórmula (XVIII):
Figure img0029
[0332] Uma identidade do grupo R grupo pode ser selecionada dentre grupos orgânicos, particularmente aqueles grupos estabelecidos na Patente dos Estados Unidos N° 5.166.149 e 5.382.582. Por exemplo, Ri pode ser N, R2 pode ser N ou C(CH3), R3 e R3' podem ser H ou alquila, por exemplo, CH3, R4 pode ser uma ligação simples ou NR, onde R é H ou um grupo alquila. R5,6,8 pode ser H, OCH3, ou alternativamente eles podem ser halogênios ou grupos hidro. R7 é um grupo lateral com estrutura geral de fórmula (XIX):
Figure img0030
[0333] onde n = 1 para o metotrexato, n = 3 para a pteropterina. Os grupos carboxila no grupo lateral podem estar esterificados ou na forma de sais tais como um sal de Zn2+. R9 e R10 podem ser NH2 ou podem ser alquila substituídos.
[0334] Exemplos de compostos antagonistas do ácido fólico possuem as estruturas de fórmulas (XX) e (XXI):
Figure img0031
Figure img0032
[0335] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular servindo como antimetabólitos do ácido fólico. Eles foram mostrados serem úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares incluindo, por exemplo, o sarcoma de tecido mole, cânceres do pulmão por células pequenas, da mama, do cérebro, da cabeça e do pescoço, da vesícula e da bexiga, e do pênis.
[0336] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um análogo da citidina, tal como citarabina ou derivados ou análogos da mesma, incluindo enocitabina, FMdC ((E(-2'-desoxi-2'-(fluormetileno)citidina), gemcitabina, 5- azacitidina, ancitabina, e 6-azauridina. Exemplos de compostos que possuem a
Figure img0033
Figure img0034
[0337] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular na medida em que eles atuam como antimetabólitos da pirimidina. Esses compostos se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares incluindo, por exemplo, cânceres pancreáticos, da mama, cervical, do pulmão NSC, e do duto biliar.
[0338] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um análogo da pirimidina. Em um aspecto, os análogos da pirimidina possuem a estrutura geral de fórmula (XXIII):
Figure img0035
[0339] onde as posições 2', 3' e 5' no anel de açúcar (R2, R3 e R4, respectivamente) podem ser H, hidroxila, fosforila (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos 4.086.417) ou éster (ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 3.894.000). Os ésteres podem ser dos tipos alquila, cicloalquila, arila ou heterociclo/arila. O carbono 2' pode ser hidroxilado ou em R2 ou R2', o outro grupo é H. Alternativamente, o carbono 2' pode estar substituído com halogênios por exemplo, flúor ou difluor citidinas tais como Gemcitabina. Alternativamente, o açúcar pode ser substituído por um outro grupo heterocíclico tal como um grupo furila ou um alcano, um alquila éter ou um alcano ligado a amida tal como C(O)NH(CH2)5CH3. A 2a amina pode ser substituída por um acil alifático (Ri) ligado a uma amida (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos 3.991.045) ou uma ligação uretana (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos 3.894.000). Ele também pode estar substituído para formar um sal de amônio quaternário. R5 no anel pirimidina pode ser N ou CR, quando R é H, grupos contendo halogênios, ou alquila (ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 4.086.417). Re e R7 podem formar entre si um grupo oxo ou R6 = -NH-R1 e R7 = H. R8 é H ou R7 e R8 juntamente podem formar uma ligação dupla ou R8 pode ser X, onde X é uma estrutura com fórmula (XXIV):
Figure img0036
[0340] Análogos específicos da pirimidina são divulgados na Patente dos Estados Unidos N° 3.894.000 (ver, por exemplo, 2'-O-palmitil-ara-citidina, 3'-O- benzoil-ara-citidina, e mais de 10 outros exemplos); a Patente dos Estados Unidos N° 3.991.045 (ver, por exemplo, N4-acil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina, e numerosos derivados de grupos acila como lá listado, tais como palmitoil). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um análogo da fluorpirimidina, tal como o 5-fluoruracila, ou um análogo ou derivado do mesmo, incluindo carmofur, doxifluridina, emitefur, tegafur, e floxuridina. Os exemplos de compostos possuem as estruturas com fórmulas (XXV):
Figure img0037
[0341] Outros análogos adequados da fluorpirimidina incluem 5-FudR (5- flúor-desoxiuridina), ou um análogo ou derivado da mesma, incluindo 5-iodo- desoxiuridina (5-IudR), 5-bromodesoxiuridina (5-BudR), fluoruridina trifosfato (5- FUTP), e flúor-desoxiuridina monofosfato (5-dFUMP). Os exemplos de compostos possuem as estruturas de fórmula (XXVI):
Figure img0038
[0342] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular servindo como antimetabólitos de pirimidina. Esses compostos se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares tais como os cânceres da mama, cervical, não-melanoma da pele, da cabeça e do pescoço, do esôfago, do duto biliar, pancreático, de células minúsculas, do pênis, e da vulva.
[0343] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um análogo da purina. Os análogos da purina possuem a seguinte estrutura geral de fórmula (XXVII):
Figure img0039
[0344] onde X é tipicamente o carbono; R1 é H, halogênio, amina ou um fenila substituído; R2 é H, uma amina primária, secundária ou terciária, um grupo contendo enxofre, tipicamente -SH, um alcano, um alcano cíclico, um heterocíclico ou um açúcar; R3 é H, um açúcar (tipicamente uma estrutura furanose ou piranose), um açúcar substituído ou um grupo arila ou alcano cíclico ou heterocíclico. Ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.602.140 para compostos desse tipo.
[0345] No caso de pentostatina, X-R2 é -CH2CH(OH)-. Nesse caso um segundo átomo de carbono é inserido no anel entre X e o átomo de nitrogênio adjacente. A ligação dupla X-N se torna uma ligação simples.
[0346] A patente dos Estados Unidos N° 5.446.139 descreve análogos adequados da purina do tipo que está mostrado na estrutura de fórmula (XXVIII):
Figure img0040
[0347] onde N significa nitrogênio e V, W, X, Z pode ser ou carbono ou nitrogênio com as seguintes restrições. O anel A pode ter de 0 a 3 átomos de nitrogênio na sua estrutura. Se dois nitrogênios estiverem presentes no anel A, um deve estar na posição W. Se apenas um está presente, ele não deve estar na posição Q. V e Q não devem ser simultaneamente nitrogênio. Z e Q não devem ser simultaneamente nitrogênio. Se Z for nitrogênio, R3 não está presente. Além disso, R1-3 são independentemente um dentre H, halogênio, alquila C1-7, alquenil C1-7, hidroxila, mercapto, alquiltio C1-7, alcoxila C1-7, alqueniloxila C2-7, ariloxila, nitro, contendo um grupo amina primária, secundária ou terciária. R5-8 são H ou até duas das posições podem conter independentemente um dentre OH, halogênio, ciano, azido, amino substituído, R5 e R7 podem formar entre si uma ligação dupla. Y é H, um alquilcarbonil C1-7, ou um mono- di ou tri-fosfato.
[0348] Exemplos adequados de análogos da purina incluem 6- mercaptopurina, tiguanosina, tiamiprina, cladribina, fludaribina, tubercidina, puromicina, pentoxifilina; onde esses compostos podem estar opcionalmente fosforilados. Os exemplos de compostos possuem estruturas de fórmulas (XXIX) e (XXX):
Figure img0041
[0349] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular por servirem como anti-metabólitos da purina.
[0350] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma mostarda de nitrogênio. Muitas mostardas de nitrogênio adequadas são conhecidas e são adequadamente usadas como um inibidor do ciclo celular na presente invenção. As mostardas de nitrogênio adequadas também são conhecidas como ciclofosfamidas.
[0351] Uma mostarda de nitrogênio preferida possui a estrutura de fórmula geral (XXXI):
Figure img0042
onde A é:
Figure img0043
[0352] ou -CH3 ou outro alcano, ou alcano clorado, tipicamente CH2CH(CH3)Cl, ou um grupo policíclico tal como B, ou um fenila substituído tal como C ou um grupo heterocíclico tal como D.
Figure img0044
Figure img0045
[0353] Exemplos de mostardas de nitrogênio adequadas estão divulgados na Patente dos Estados Unidos N° 3.808.297, onde A é:
Figure img0046
[0354] R1-2 são H ou CH2RC3H2Cl; R3 é H ou grupos contendo oxigênio tais como hidroperoxila; e R4 pode ser alquila, arila, heterocíclico. O grupo funcional cíclico não precisa estar intacto. Ver, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.472.956, 4.908.356, 4.841.085 que descreve o seguinte tipo de estrutura de fórmula (XXXII):
Figure img0047
[0355] onde R1 é H ou CH2CH2Cl, e R2-6 são vários grupos substituintes.
[0356] Exemplos de mostardas de nitrogênio incluem a metilcloroetamina, e análogos ou derivados da mesma, incluindo cloridrato de óxido de metilcloroetamina, novembichina, e manomustina (um açúcar halogenado). Os exemplos de compostos possuem as seguintes estruturas:
Figure img0048
[0357] A mostarda de nitrogênio pode ser a ciclofosfamida, ifosfamida, perfosfamida, ou torofosfamida, onde esses compostos possuem as estruturas de fórmula (XXXIII):
Figure img0049
[0358] A mostarda de nitrogênio pode ser a estramustina, ou um análogo ou derivado da mesma, incluindo fenesterina, prednimustina, e estramustina PO4. Dessa forma, os inibidores do ciclo celular tipo mostardas de nitrogênio adequados para a presente invenção possuem as estruturas de fórmulas (XXXIV) e (XXXV):
Figure img0050
Figure img0051
[0359] A mostarda de nitrogênio pode ser clorambucil, ou um análogo ou derivado do mesmo, incluindo melfalana e clormafazina. Dessa forma, os inibidores do ciclo celular do tipo mostarda de nitrogênio adequado para presente invenção possuem as estruturas de fórmula (XXXVI):
Figure img0052
[0360] A mostarda de nitrogênio pode ser mostarda uracila, que possui a estrutura de fórmula (XXXVII):
Figure img0053
[0361] As mostardas de nitrogênio são consideradas funcionar como inibidores do ciclo celular por servir como agentes alquilantes para o DNA. As mostardas de nitrogênio se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares que incluem, por exemplo, cânceres do pulmão com células pequenas, da mama, cervical, da cabeça e do pescoço, da próstata, retinoblastoma, e sarcoma de tecidos moles.
[0362] O inibidor do ciclo celular da presente invenção pode ser uma hidroxiuréia. As hidroxiuréias possuem a seguinte estrutura geral de fórmula (XXXVIII):
Figure img0054
[0363] Hidroxiuréias adequadas são divulgadas em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 6.080.874, onde Ri é a grupo representado pela estrutura de fórmula (XXXIX):
Figure img0055
e R2 é um grupo alquila que possui 1-4 carbonos e R3 é um dentre H, acil, metila, etila, e misturas dos mesmos, tais como um metiléter.
[0364] Outras hidroxiuréias adequadas são divulgadas em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.665.768, onde Ri é um grupo cicloalquenila, por exemplo N-(3-(5-(4-fluorfeniltio)-furila)-2-ciclopenten-1-il)N-hidroxiuréia; R2 é H ou um grupo alquila que possui i a 4 carbonos e R3 é H; X é H ou um cátion.
[0365] Outras hidroxiuréias adequadas são divulgadas em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 4.299.778, onde Ri é um grupo fenila substituído com um ou mais átomos de flúor; R2 é um grupo ciclopropila; e R3 e X são H.
[0366] Outras hidroxiuréias adequadas são divulgadas em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N° 5.066.658, onde R2 e R3 juntamente com o nitrogênio adjacente formam o que está representado na estrutura de fórmula (XL):
Figure img0056
onde m é 1 ou 2, n é 0-2 e Y é um grupo alquila.
[0367] Em um aspecto, a hidroxiuréia possui a estrutura com a fórmula (XLI):
Figure img0057
[0368] As hidroxiuréias são consideradas funcionar como inibidores do ciclo celular por servir na inibição da síntese do DNA.
[0369] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma mitomicina, tal como a mitomicina C, ou um análogo ou derivado da mesma, tal como a porfiromicina. Os exemplos desses compostos possuem estruturas de fórmula (XLII):
Figure img0058
[0370] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular por servir como agentes alquilantes do DNA. As mitomicinas se mostraram úteis no tratamento de distúrbios proliferativos celulares tais como, por exemplo, os cânceres do esôfago, fígado, bexiga ou vesícula, e da mama.
[0371] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma alquila sulfonato, tal como a busulfana, ou um análogo ou derivado da mesma, tal como treosulfana, improsulfana, piposulfana, e pipobromana. Os exemplos de compostos possuem as seguintes estruturas:
Figure img0059
[0372] Esses compostos são considerados funcionar como inibidores do ciclo celular por servir como Agentes de alquilação do DNA.
[0373] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma benzamida. Em ainda um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é uma nicotinamida. Esses compostos possuem a estrutura básica de fórmula (XLIII):
Figure img0060
onde X é O ou S; A é comumente NH2 ou também pode ser OH ou um grupo alcoxila; B é N ou C-R4, onde R4 é H ou um alcano hidroxilado com ligações do tipo éter tais como o OCH2CH2OH, o alcano pode ser linear ou ramificado e pode conter um ou mais grupos hidroxila. Alternativamente, B pode ser N-R5 caso no qual a ligação dupla no anel envolvendo B é uma ligação simples. R5 pode ser H, e um grupo alquila ou arila (ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 4.258.052); R2 é H, OR6, SR6 ou NHR6, onde R6 é um grupo alquila; e R3 é H, um alquila inferior, um alquila inferior com ligação éter tal como -O-Me ou -O-etila (ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 5.215.738).
[0374] Os compostos benzamida adequados possuem as estruturas de fórmula (XLIV):
Figure img0061
onde compostos adicionais são divulgados na Patente dos Estados Unidos N° 5.215.738, (que lista compostos).
[0375] Compostos nicotinamida adequados possuem as estruturas de fórmula (XLV):
Figure img0062
[0376] onde compostos adicionais são divulgados na Patente dos Estados Unidos N° 5.215.738,
Figure img0063
[0377] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um açúcar halogenado, tal como o mitolactol, ou um análogo ou derivado do mesmo, incluindo mitobronitol e manomustina. Os exemplos desses compostos possuem as estruturas:
Figure img0064
[0378] Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um composto diazo, tal como azaserina, ou um análogo ou derivado da mesma, incluindo 6-diazo-5-oxo- L-norleucina e 5-diazouracila (também um análogo da pirimidina). Os exemplos desses compostos possuem as estruturas de fórmula (XLVI):
Figure img0065
[0379] Outros compostos que podem servir como inibidores do ciclo celular de acordo com a presente invenção são pazeliptina; wortmanina; metoclopramida; RSU; butionina sulfoxima; tumérica; curcumina; AG337, um inibidor da síntese do timidilato; levamisol; lentinana, um polisacarídeo; razoxana, um análogo do EDTA; indometacina; clorpromazina; a e β interferon; MnBOPP; gadolínio texafrina; 4- amino-1,8-naftalimida; derivado estaurosporina de CGP; e SR-2508.
[0380] Dessa forma, em um aspecto, o inibidor do ciclo celular é um agente de alilação do DNA. Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um agente anti-microtúbulo. Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um inibidor da topoisomerase. Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um agente de clivagem do DNA. Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular é um anti- metabólito. Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da adenosina desaminase (por exemplo, como um análogo da purina). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da síntese do anel de purina e/ou como um inibidor de interconversão de nucleotídeos (por exemplo, como um análogo da purina tal como a mercaptopurina). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da redução do diidrofolato e/ou como um bloco timidina monofosfato (por exemplo, metotrexato). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona causando danos ao DNA (por exemplo, bleomicina). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona como um agente de intercalação do DNA e/ou na inibição da síntese do RNA (por exemplo, doxorubicina, aclarubicina, ou detorubicina (ácido acético, dietoxi-, 2-[4-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi- alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-1,2,3,4,6,11-hexaidro-2,5,12-triidróxi-7-metóxi-6,11- dioxo-2-naftacenil]-2-oxoetil éster, (2S-cis)-)). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da síntese da pirimidina (por exemplo, N- fosfonoacetil-L-aspartato). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição de ribonucleotídeos (por exemplo, hidroxiuréia). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da timidina monofosfato (por exemplo, 5-fluoruracila). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da síntese do DNA (por exemplo, citarabina). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona causando uma formação de adução do DNA (por exemplo, compostos de platina). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da síntese de proteínas (por exemplo, L-asparginase). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular funciona pela inibição da função microtúbulo (por exemplo, taxanos). Em um outro aspecto, o inibidor do ciclo celular atua em uma ou mais etapas no caminho biológico que está mostrado na Fig. 1.
[0381] Inibidores do ciclo celular adicionais úteis na presente invenção, assim como uma discussão dos mecanismos de ação, podem ser encontrados em Hardman J.G., Limbird L.E. Molinoff R.B., Ruddon R W., Gilman A.G. editors, Chemoutroapy of Neoplastic Diseases in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition, McGraw-Hill Health Professions Division, New York, 1996, pages 1225-1287. Ver também as Patentes dos Estados Unidos N° 3.387.001; 3.808.297; 3.894.000; 3.991.045; 4.012.390; 4.057.548; 4.086.417; 4.144.237; 4.150.146; 4.210.584; 4.215.062; 4.250.189; 4.258.052; 4.259.242; 4.296.105; 4.299.778; 4.367.239; 4.374.414; 4.375.432; 4.472.379; 4.588.831; 4.639.456; 4.767.855; 4.828.831; 4.841.045; 4.841.085; 4.908.356; 4.923.876; 5.030.620; 5.034.320; 5.047.528; 5.066.658; 5.166.149; 5.190.929; 5.215.738; 5.292.731; 5.380.897; 5.382.582; 5.409.915; 5.440.056; 5.446.139; 5.472.956; 5.527.905; 5.552.156; 5.594.158; 5.602.140; 5.665.768; 5.843.903; 6.080.874; 6.096.923; e RE030561.
[0382] Em uma outra modalidade, o inibidor do ciclo celular é a camptotecina, mitoxantrona, etoposida, 5-flúor-uracila, doxorubicina, metotrexato, pelorusida A, mitomicina C, ou um inibidor CDK-2 ou um análogo ou derivado de qualquer membro da classe de compostos listados.
[0383] Em uma outra modalidade, o inibidor do ciclo celular é HTI-286, plicamicina; ou mitramicina, ou um análogo ou derivado da mesma.
[0384] Outros exemplos de inibidores do ciclo celular também incluem, por exemplo, 7-hexanoiltaxol (QP-2), citochalasina A, lantrunculina D, actinomicina-D, Ro-31-7453 (3-(6-nitro-1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)pirrol-2,5-diona), PNU- 151807, brostalicina, C2-ceramida, citarabina octofosfato (2(1H)-pirimidinona, 4- amino-1 -(5-O-(hidroxi(octadeciloxi)fosfinil)-β-D-arabinofuranosil)-, sal monosódico), paclitaxel (5β,20-ep0xi-1,2 alfa,4,7β,10β,13 alfa-hexaidroxitax-11-en-9-ona-4,10- diacetato-2-benzoato-13-(alfa-fenil-hipurato)), doxorubicina (5,12-naftacenediona, 10-((3-amino-2,3,6-tridesoxi-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11- triidróxi-8-(hidroxiacetil)-1-metóxi-, (8S)-cis-), daunorubicina (5,12-naftacenediona, 8- acetil-10-((3-amino-2,3,6-tridesoxi-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-7,8,9,10-tetraidro- 6,8,11-triidróxi-1-metóxi-, (8S-cis)-), cloridrato de gemcitabina (citidina, 2'-desoxi-2', 2'-diflúor-, monocloridrato), nitacrina (1,3-propanodiamina, N,N-dimetil-N'-(1-nitro-9- acridinil)-), carboplatin (platina, diamina(1,1-ciclobutanodicarboxilato(2-))-, (SP-4-2)-), altretamina (1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N,N',N',N'',N''-hexametil-), teniposida (furo(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6(5aH)-ona, 5,8,8a,9-tetraidro-5-(4-hidróxi-3,5- dimetoxifenil)-9-((4,6-O-(2-tienilmetileno)-β-D-glucopiranosil)oxi)-, (5R- (5alfa,5aβ,8aAlfa,9β(R*)))-), eptaplatin (platina, ((4R,5R)-2-(1-metiletil)-1,3- dioxolana-4,5-dimetanamina-kapa N4,kapa N5)(propanedioato(2-)-kapa O1, kapa O3)-, (SP-4-2)-), cloridrato de anrubicina (5,12-naftacenodiona, 9-acetil-9-amino-7- ((2-desoxi-β-D-eritro-pentopiranosil)oxi)-7,8,9,10-tetraidro-6,11 -diidróxi-, cloridrato, (7S-cis)-), ifosfamida (2H-1,3,2-oxazafosforina-2-amina, N,3-bis(2-cloroetil)tetraidro- ,2-óxido), cladribina (adenosina, 2-cloro-2'-desoxi-), mitobronitol (D-manitol, 1,6- dibromo-1,6-didesoxi-), fludaribina fosfato (9H-purin-6-amina, 2-flúor-9-(5-O-fosfono- β-D-arabinofuranosil)-), enocitabina (docosanamida, N-(1-β-D-arabinofuranosil-1,2- diidro-2-oxo-4-pirimidinil)-), vindesina (vincaleucoblastina, 3-(aminocarbonil)-O4- deacetil-3-de(metoxicarbonil)-), idarubicina (5,12-naftacenodiona, 9-acetil-7-((3- amino-2,3,6-tridesoxi-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-7,8,9,10-tetraidro-6,9,11-triidróxi-, (7S-cis)-), zinostatina (neocarzinostatina), vincristina (vincaleucoblastina, 22-oxo-), tegafur (2,4(1H,3H)-pirimidinadiona, 5-flúor-1-(tetraidro-2-furanil)-), razoxana (2,6- piperazinediona, 4,4'-(1-metil-1,2-etanodiil)bis-), metotrexato (ácido L-glutâmico, N- (4-(((2,4-diamino-6-pteridinil)metil)metilamino)benzoil)-), raltitrexado (ácido L- glutâmico, N-((5-(((1,4-diidro-2-metil-4-oxo-6-quinazolinil)metil)metilamino)-2- tienil)carbonila)-), oxaliplatin (platina, (1,2-cicloexanodiamina-N,N')(etanodioato(2-)- O,O')-, (SP-4-2-(1R-trans))-), doxifluridina (uridina, 5'-desoxi-5-flúor-), mitolactol (galactitol, 1,6-dibromo-1,6-didesoxi-), piraubicina (5,12-naftacenodiona, 10-((3- amino-2,3,6-tridesoxi-4-O-(tetraidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)- 7,8,9,10-tetraidro-6,8,11-triidróxi-8-(hidroxiacetil)-1-metóxi-, (8S-(8 alfa, 10 alfa(S*)))- ), docetaxel ((2R,3S)-N-carbóxi-3-fenilisoserin\, N-tert-butil éster, 13-éster com 5β,20-ep0xi-1,2 alfa,4,7β,10β,13 alfa-hexaidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2- benzoato-), capecitabina (citidina, 5-desoxi-5-flúor-N-((pentiloxi)carbonila)-), citarabina (2(1H)-pirimidona, 4-amino-1-β-D-arabino furanosil-), valrubicina (ácido pentanóico, 2-(1,2,3,4,6,11-hexaidro-2,5,12-triidróxi-7-metóxi-6,11-dioxo-4-((2,3,6- tridesoxi-3-((trifluoracetil)amino)-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-2-naftacenil)-2-oxoetil éster (2S-cis)-), trofosfamida (3-2-(cloroetil)-2-(bis(2-cloroetil)amino)tetraidro-2H- 1,3,2-oxazafosforina 2-óxido), prednimustina (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21-(4-(4- (bis(2-cloroetil)amino)fenil)-1-oxobutoxi)-11,17-diidróxi-, (11β)-), lomustina (urea, N- (2-cloroetil)-N'-cicloexil-N-nitroso-), epirubicina (5,12-naftacenodiona, 10-((3-amino- 2,3,6-tridesoxi-alfa-L-arabino-hexopiranosil)oxi)-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11-triidróxi-8- (hidroxiacetil)-1-metóxi-, (8S-cis)-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 7.Inibidores da Quinase de Proteína Dependente da Ciclina
[0385] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase de proteína dependente da ciclina (por exemplo, R- roscovitina, CYC-101, CYC-103, CYC-400, MX-7065, alvocidib (4H-1-Benzopiran-4- ona, 2-(2-clorofenil)-5,7-diidróxi-8-(3-hidróxi-1-metil-4-piperidinil)-, cis-(-)-), SU-9516, AG-12275, PD-0166285, CGP-79807, fascaplisina, GW-8510 (benzenosulfonamida, 4-(((Z)-(6,7-diidro-7-oxo-8H-pirrol(2,3-g)benzotiazol-8-ilideno)metil)amino)-N-(3- hidróxi-2,2-dimetilpropil)-), GW-491619, Indirubina 3’ monoxima, GW8510, AZD- 5438, ZK-CDK ou um análogo ou derivado do mesmo). 8.Inibidores da Quinase de Receptor EGF (Fator de crescimento Epidérmico)
[0386] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase de EGF (fator de crescimento epidérmico) (por exemplo, erlotiniba (4-quinazolinamina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-, monocloridrato), erbstatina, BIBX-1382, gefitinib (4-quinazolinamina, N-(3-cloro-4- fluorfenil)-7-metóxi-6-(3-(4-morfolinil)propóxi)), ou um análogo ou derivado do mesmo). 9.Inibidores da Elastase
[0387] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da elastase (por exemplo, ONO-6818, sivelestat hidrato sódico (glicina, N-(2-(((4-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)fenil)sulfonila)amino)benzoil)-), erdosteina (ácido acético, ((2-oxo-2-((tetraidro-2-oxo-3-tienil)amino)etila)tio)-), MDL-100948A, MDL- 104238 (N-(4-(4-morfolinilcarbonil)benzoil)-L-valil-N'-(3,3,4,4,4-pentaflúor-1-(1- metiletil)-2-oxobutil)-L-2-azetamida), MDL-27324 (L-prolinamida, N-((5- (dimetilamino)-1-naftalenil)sulfonila)-L-alanil-L-alanil-N-(3,3,3-triflúor-1-(1-metiletil)-2- oxopropil)-, (S)-), SR-26831 (tieno(3,2-c)piridinio, 5-((2-clorofenil)metil)-2-(2,2-dimetil- 1-oxopropoxi)-4,5,6,7-tetraidro-5-hidróxi-), Win-68794, Win-63110, SSR-69071 (2- (9(2-piperidinoetoxi)-4-oxo-4H-pirido(1,2-a)pirimidin-2-iloximetil)-4-(1-metiletil)-6- metioxi-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido), (N(Alfa)-(1- adamantilsulfonil)N(epsilon)-succinil-L-lisil-L-prolil-L-valinal), Ro-31-3537 (N alfa-(1- adamantanesulfonil)-N-(4-carboxibenzoil)-L-lisil-alanil-L-valinal), R-665, FCE-28204, ((6R,7R)-2-(benzoiloxi)-7-metóxi-3-metil-4-pivaloil-3-cefem 1,1-dióxido), 1,2- benzisotiazol-3(2H)-ona, 2-(2,4-dinitrofenil)-, 1,1-dióxido, L-658758 (L-prolina, 1-((3- ((acetiloxi)metil)-7-metóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo(4.2.0)oct-2-en-2-il)carbonila)-, S,S- dióxido, (6R-cis)-), L-659286 (pirrolidina, 1-((7-metóxi-8-oxo-3-(((1,2,5,6-tetraidro-2- metil-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il)tio)metil)-5-tia-1-azabiciclo(4.2.0)oct-2-en-2- il)carbonila)-, S,S-dióxido, (6R-cis)-), L-680833 (ácido benzenoacético, 4-((3,3-dietil- 1-(((1-(4-metilfenil)butil)amino)carbonila)-4-oxo-2-azetidinil)oxi)-, (S-(R*,S*))-), FK- 706 (L-prolinamida, N-[4-[[(carboximetil)amino]carbonila]benzoil]-L-valil-N-[3,3,3- triflúor-1-(1-metiletil)-2-oxopropil]-, sal monossódico), Roche R-665, ou um análogo ou derivado do mesmo). 10.1 nibidores do Fator Xa
[0388] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do fator Xa (por exemplo, CY-222, fondaparinux sódico (alfa-D- glucopiranosídeo, metila O-2-desoxi-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alfa-D-glucopiranosil- (1-4)-O-β-D-glucopiranuronosil-(1-4)-O-2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alfa-D- glucopiranosil-(1-4)-O-2-O-sulfo-alfa-L-idopiranuronosil-(1-4)-2-desoxi-2- (sulfoamino)-, 6-(hidrogênio sulfato)), danaparoide sódico, ou um análogo ou derivado do mesmo). 10.2 nibidores da Farnesiltransferase
[0389] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da farnesiltransferase (por exemplo, diclorobenzoprima (2,4-diamino-5- (4-(3,4-diclorobenzilamino)-3-nitrofenil)-6-etilpirimidina), B-581, B-956 (N-(8(R)- amino-2(S)-benzila-5(S)-isopropil-9-sulfanil-3(Z),6(E)-nonadienoil)-L-metionina), OSI- 754, álcool perílico (1-cicloexeno-1-metanol, 4-(1-metiletenil)-, RPR-114334, lonafarnib (1-piperidinocarboxamida, 4-(2-(4-((11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-diidro- 5H-benzo(5,6)cicloepta(1,2-b)piridin-11-il)-1-piperidinil)-2-oxoetil)-), Sch-48755, Sch- 226374, (7,8-dicloro-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-i1)-piridin-3-ilmetilamina, J- 104126, L-639749, L-731734 (pentanamida, 2-((2-((2-amino-3- mercaptopropil)amino)-3-metilpentil)amino)-3-metil-N-(tetraidro-2-oxo-3-furanil)-, (3S- (3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-), L-744832 (ácido butanóico, 2-((2-((2-((2-amino-3- mercaptopropil)amino)-3-metilpentil)oxi)-1-oxo-3-fenilpropil)amino)-4-(metilsulfonil)-, 1-metiletil éster, (2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-), L-745631 (1-piperazinopropanotiol, β-amino-2-(2-metoxietil)-4-(1 -naftalenilcarbonil)-, (βR,2S)-), N-acetil-N-naftilmetil- 2(S)-((1-(4-cianobenzil)-1H-imidazol-5-il)acetil)amino-3(S)-metilpentamina, (2alfa)-2- hidróxi-24,25-diidroxilanost-8-en-3-ona, BMS-316810, UCF-1-C (2,4-decadienamida, N-(5-hidróxi-5-(7-((2-hidróxi-5-oxo-1-ciclopenten-l-il)amino-oxo-1,3,5-heptatrienil)-2- oxo-7-oxabiciclo(4.1.0)hept-3-en-3-il)-2,4,6-trimetil-, (1S-(1alfa,3(2E,4E,6S*),5 alfa, 5(1E,3E,5E), 6 alfa))-), UCF-116-B, ARGLABIN (3H-oxireno[8,8a]azuleno[4,5- b]furan-8(4aH)-ona, 5,6,6a,7,9a,9b-hexaidro-1,4a-dimetil-7-metileno-, (3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-) da ARGLABIN - Paracure, Inc. (Virginia Bcada, VA, EUA), ou um análogo ou derivado do mesmo). 12 .Antagonistas do Fibrinogênio
[0390] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do fibrinogênio (por exemplo, ácido 2(S)-((p-toluenosulfonil)amino)- 3-(((5,6,7,8,-tetraidro-4-oxo-5-(2-(piperidin-4-il)etila)-4H-pirazolo-(1,5-a)(1,4)diazepin- 2-il)carbonila)-amino)propiônico, estreptoquinase (quinase (ativador de enzima), strepto-), uroquinase (quinase (ativador de enzima), uro-), ativador de plasminogênio, pamiteplase, monteplase, heberquinase, anistreplase, alteplase, pro- uroquinase, picotamida (1,3-benzenodicarboxamida, 4-metóxi-N,N'-bis(3- piridinilmetil)-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 13 .Estimulantes do Guanilato Ciclase
[0391] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um estimulante da guanilato ciclase (por exemplo, isosorbeto-5-mononitrato (D- glucitol, 1,4:3,6-dianidro-, 5-nitrato), ou um análogo ou derivado do mesmo). 14 .Antagonistas da Proteína de Choque Térmico 90
[0392] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista da proteína de choque térmico 90 (por exemplo, geldanamicina; NSC-33050 (17-alilaminogeldanamicina; 17-AAG), rifabutina (rifamicina XIV, 1',4- didehidro-1-desoxi-1,4-diidro-5'-(2-metilpropil)-1-oxo-), 17-DMAG, ou um análogo ou derivado do mesmo). 15.Inibidores da HMGCoA Redutase
[0393] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da HMGCoA redutase (por exemplo, BCP-671, BB-476, fluvastatina (ácido 6-heptenóico, 7-(3-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-diidróxi-, sal monossódico, (R*,S*-(E))-(±)-), dalvastatina (2H-piran-2-ona, 6-(2-(2-(2-(4-flúor-3- metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-1 -cicloexen-1 -il)etenil)tetraidro)-4-hidróxi-, (4alfa,6β(E))- (+/-)-), glenvastatina (2H-piran-2-ona, 6-(2-(4-(4-fluorfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenila-3- piridinil)etenil)tetraidro-4-hidróxi-, (4R-(4alfa,6β(E)))-), S-2468, N-(l-oxododecil)- 4Alfa,10-dimetil-8-aza-trans-decal-3β-ol, atorvastatina cálcica (ácido 1H-Pirrol-1- heptanóico, 2-(4-fluorfenil)-β,delta-diidr0xi-5-(1-metiletil)-3-fenila-4- ((fenilamino)carbonila)-, sal cálcico (R-(R*,R*))-), CP-83101 (ácido 6,8-nonadienóico, 3,5-diidróxi-9,9-difenil-, éster metílico, (R*,S*-(E))-(+/-)-), pravastatina (ácido 1- naftalenoeptanóico, 1,2,6,7,8,8a-hexaidro-β,delta,6-triidr0xi-2-metil-8-(2-metil-1 - oxobutoxi)-, sal monossódico, (1S-(1 alfa(βS*,deltaS*),2 alfa,6 alfa,8β(R*),8a alfa))-), U-20685, pitavastatina (ácido 6-heptenóico, 7-(2-ciclopropil-4-(4-fluorfenil)-3- quinolinil)-3,5-diidróxi-, sal cálcico (2:1), (S-(R*,S*-(E)))-), N-((1-metilpropil)carbonila)- 8-(2-(tetraidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etila)-perhidro-isoquinolina, diidromevinolina (ácido butanóico, 2-metil-, 1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-3,7-dimetil-8- (2-(tetraidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etila)-1-naftalenil éster(1 alfa(R*), 3 alfa, 4a alfa,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), HBS-107, diidromevinolina (ácido butanóico, 2-metil-, 1,2,3,4,4a,7,8,8a-octaidro-3,7-dimetil-8-(2-(tetraidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2- il)etila)-1-naftalenil éster(1 alfa(R*), 3 alfa,4a alfa,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), L-669262 (ácido butanóico, 2,2-dimetil-, 1,2,6,7,8,8a-hexaidro-3,7-dimetil-6-oxo-8-(2-(tetraidro- 4-hidr0xi-6-oxo-2H-piran-2-il)etila)-1-naftalenil(1S-(1Alfa,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), sinvastatina (ácido butanóico, 2,2-dimetil-, 1,2,3,7,8,8a-hexaidro-3,7-dimetil-8-(2- (tetraidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etila)-1-naftalenil éster, (1S-(1alfa, 3alfa,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), rosuvastatina cálcica (ácido 6-heptenóico, 7-(4-(4- fluorfenil)-6-(1-metiletil)-2-(metila(metilsulfonil)amino)-5-pirimdinil)-3,5-diidróxi- sal cálcico (2:1) (S-(R*, S*-(E)))), meglutol (ácido 2-hidróxi-2-metil-1,3- propandicarboxílico), lovastatina (ácido butanóico, 2-metil-, 1,2,3,7,8,8a-hexaidro- 3,7-dimetil-8-(2-(tetraidro-4-hidróxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etila)-1-naftalenil éster, (1S-(1 alfa.(R*),3 alfa,7β,8β(2S*,4S*),8aβ))-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 1 6.Inibidores do Hidroorotato Dehidrogenase
[0394] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do hidroorotato dehidrogenase (por exemplo, leflunomida (4- isoxazolecarboxamida, 5-metil-N-(4-(trifluormetil)fenil)-), laflunimus (2-propenamida, 2-ciano-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-(3-metil-4(trifluormetil)fenil)-, (Z)-, ou atovaquona (1,4-naftalenodiona, 2-[4-(4-clorofenil)cicloexil]-3-hidróxi-, trans-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 17.Inibidores do IKK2
[0395] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do IKK2 (por exemplo, MLN-120B, SPC-839, ou um análogo ou derivado do mesmo). 18 .Antagonistas do IL-1, ICE e IRAK
[0396] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um IL-1, ICE ou um antagonista do IRAK (por exemplo, E-5090 (ácido 2-propenóico, 3-(5-etil-4-hidróxi-3-metóxi-1-naftalenil)-2-metil-, (Z)-), CH-164, CH-172, CH-490, AMG-719, iguratimod (N-(3-(formilamino)-4-oxo-6-fenóxi-4H-cromen-7-il) metanosulfonamida), AV94-88, pralnacasana (6H-piridazino(1,2-a)(1,2)diazepina-1- carboxamida, N-((2R,3S)-2-etoxitetraidro-5-oxo-3-furanil)octahidro-9-((1- isoquinolinilcarbonil)amino)-6,10-dioxo-, (1S,9S)-), ácido (2S-cis)-5- (benziloxicarbonilamino-1,2,4,5,6,7-hexaidro-4-(oxoazepino(3,2,1-hi)indol-2- carbonila)-amino)-4-oxobutanóico, AVE-9488, esonarimod (ácido benzenobutanóico, alfa-((acetiltio)metil)-4-metil-gama-oxo-), pralnacasana (6H-piridazino(1,2- a)(1,2)diazepina-1-carboxamida, N-((2R,3S)-2-etoxitetraidro-5-oxo-3- furanil)octahidro-9-((1-isoquinolinilcarbonil)amino)-6,10-dioxo-, (1S,9S)-), ácido tranexâmico (ácido cicloexanocarboxílico, 4-(aminometil)-, trans-), Win-72052, romazarit (Ro-31-3948) (ácido propanóico, 2-((2-(4-clorofenil)-4-metil-5- oxazolil)metóxi)-2-metil-), PD-163594, SDZ-224-015 (L-alaninamida N- ((fenilmetóxi)carbonila)-L-valil-N-((1S)-3-((2,6-diclorobenzoil)oxi)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)- 2-oxopropil)-), L-709049 (L-alaninamida, N-acetil-L-tirosil-L-valil-N-(2-carbóxi-1- formiletil)-, (S)-), TA-383 (1H-imidazol, 2-(4-clorofenil)-4,5-diidro-4,5-difenil-, monocloridrato, cis-), EI-1507-1 (6a,12a-epóxibenz(a)antracen-1,12(2H,7H)-diona, 3,4-diidro-3,7-diidróxi-8-metóxi-3-metil-), etila 4-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetóxi-2- (1,2,4-triazol-1-il metila)quinolina-3-carboxilato, EI-1941-1, TJ-114, anakinra (antagonista do receptor interleucina 1 (isoforma humana x reduzida), N2-L-metionil- ), IX-207-887 (ácido acético, (10-metóxi-4H-benzo[4,5]cicloepta[1,2-b]tien-4-ilideno)- ), K-832, ou um análogo ou derivado do mesmo). 19 .Agonista da IL-4
[0397] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agonista da IL-4 (por exemplo, acetato de glatiramir (ácido L-glutâmico, polímero com L-alanina, L-lisina e L-tirosina, acetato (sal)), ou um análogo ou derivado do mesmo). 20 .Agentes Imunomodulatórios
[0398] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agente imunomodulatório (por exemplo, biolimus, ABT-578, ácido metilsulfâmico 3-(2-metoxifenoxi)-2-(((metilamino)sulfonila)oxi)propil éster, sirolimus (também conhecido como rapamicina ou RAPAMUNE (American Home Products, Inc., Madison, NJ, EUA)), CCI-779 (rapamicina 42-(3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2- metilpropanoato)), LF-15-0195, NPC15669 (L-leucina, N-(((2,7-dimetil-9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonila)-), NPC-15670 (L-leucina, N-(((4,5-dimetil-9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonila)-), ácido NPC-16570 (4-(2-(fluoren-9-il)etiloxi- carbonila)aminobenzóico), sufosfamida (etanol, 2-((3-(2-cloroetil)tetraidro-2H-1,3,2- oxazafosforin-2-il)amino)-, metanosulfonato (éster), P-óxido), tresperimus (2-(N-(4- (3-aminopropilamino)butil)carbamoiloxi)-N-(6-guanidinohexil)acetamida), ácido 4-(2- (fluoren-9-il)etoxicarbonilamino)-benzo-hidroxâmico, iaquinimod, PBI-1411, azatioprina (6-((1-Metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)tio)-1H-purina), PBI0032, beclometasona, MDL-28842 (9H-purin-6-amina, 9-(5-desoxi-5-f^or-β-D-treo-pent-4- enofuranosil)-, (Z)-), FK-788, AVE-1726, ZK-90695, ZK-90695, Ro-54864, didemnin- B, Illinois (didemnin A, N-(1-(2-hidróxi-1-oxopropil)-L-prolil)-, (S)-), SDZ-62-826 (etanamínio, 2-((hidroxi((1-((octadeciloxi)carbonil)-3-piperidinil)metóxi)fosfinil)oxi)- N,N,N-trimetil-, sal interno), argirin B ((4S,7S,13R,22R)-13-Etil-4-(1H-indol-3-ilmetil)- 7-(4-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)18,22-dimetil-16-metil-eno-24-tia-3,6,9,12,15,18,21,26- octaazabiciclo(21.2.1)-hexacosa-1(25),23(26)-dieno-2,5,8,11,14,17,20-heptaona), everolimus (rapamicina, 42-O-(2-hidroxietil)-), SAR-943, L-687795, 6-((4- clorofenil)sulfinil)-2,3-diidro-2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-3-oxo-4-piridazinacarbonitrila, 91Y78 (1H-imidazo(4,5-c)piridin-4-amina, 1-β-D-ribofuranosil-), auranofina (ouro, (1- tio-β-D-glucopiranose 2,3,4,6-tetraacetato-S)(trietilfosfina)-), 27-0-demetilrapamicina, tipredana (androsta-1,4-dien-3-ona, 17-(etiltio)-9-flúor-11-hidróxi-17-(metiltio)-, (11β,17 alfa)-), AI-402, LY-178002 (4-tiazolidinona, 5-((3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4- hidroxifenil)metileno)-), SM-8849 (2-tiazolamina, 4-(1-(2-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)etil)-N- metil-), piceatanol, resveratrol, triamcinolona acetonida (pregna-1,4-dieno-3,20- diona, 9-flúor-11,21-diidróxi-16,17-((1-metiletilideno)bis(oxi))-, (11β,16 alfa)-), ciclosporina (ciclosporina A), tacrolimus (15,19-epóxi-3H-pirido(2,1- c)(1,4)oxaazaciclotricosina-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona, 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-diidróxi-3-(2-(4- hidróxi-3-metoxicicloexil)-1-metiletenil)-14,16-dimetóxi-4,10,12,18-tetrametil-8-(2- propenil)-, (3S-(3R*(E(1S*,3S*,4S*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))- ), gusperimus (heptanamida, 7-((aminoiminometil)amino)-N-(2-((4-((3- aminopropil)amino)butil)amino)-1-hidróxi-2-oxoetil)-, (+/-)-), tixocortol pivalato (pregn- 4-eno-3,20-diona, 21-((2,2-dimetil-1-oxopropil)tio)-11,17-diidróxi-, (11β)-), alefacept (1-92 LFA-3 (antígeno) (humano) proteína de fusão com imunoglobulina G1 (articulação humana-CH2-CH3 gama1-cadeia), dímero), halobetasol propionato (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21-cloro-6,9-diflúor-11-hidróxi-16-metil-17-(1- oxopropoxi)-, (6Alfa,11β,16β)-), iloprost trometamol (ácido pentanóico, 5-(hexaidro-5- hidróxi-4-(3-hidróxi-4-metil-1-octen-6-inil)-2(1H)-pentalenilideno)-), ácido beraprost (1H-ciclopenta(b)benzofuran-5-butanóico, 2,3,3a,8b-tetraidro-2-hidróxi-1-(3-hidróxi-4- metil-1-octen-6-inil)-), rimexolona (androsta-1,4-dien-3-ona,11-hidróxi-16,17-dimetil- 17-(1-oxopropil)-, (11β,16Alfa,17β)-), dexametasona (pregna-1,4-dieno-3,20-diona,9- flúor-11,17,21-triidróxi-16- metil-, (11β,16alfa)-), ácido sulindac (cis-5-flúor-2-metil-1- ((p-metilsulfinil)benzilideno)indeno-3-acético), proglumetacina (ácido 1H-Indol-3- acético, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-, 2-(4-(3-((4-(benzoilamino)-5- (dipropilamino)-1,5-dioxopentil)oxi)propil)-1-piperazinil)etiléster, (+/-)-), alclometasona dipropionato (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 7-cloro-11-hidróxi-16- metil-17,21-bis(1-oxopropoxi)-, (7alfa,11β,16alfa)-), pimecrolimus (15,19-epóxi-3H- pirido(2,1-c)(1,4)oxaazaciclotricosina-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona, 3-(2-(4-cloro-3- metoxicicloexil)-1-metiletenil)-8-etil-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a- hexadecahidro-5,19-diidróxi-14,16-dimetóxi-4,10,12,18-tetrametil-, (3S-(3R*(E(1S*,3S*,4R*)),4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*))- ), hidrocortisona-17-butirato (pregn-4-eno-3,20-diona, 11,21-diidróxi-17-(1- oxobutoxi)-, (11β)-), mitoxantrona (9,10-antracenodiona, 1,4-diidróxi-5,8-bis((2-((2- hidroxietil)amino)etila)amino)-), mizoribina (1H-imidazol-4-carboxamida, 5-hidróxi-1- β-D-ribofuranosil-), prednicarbato (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 17- ((etoxicarbonil)oxi)-11-hidróxi-21-(1-oxopropoxi)-, (11β)-), iobenzarit (ácido benzóico, 2-((2-carboxifenil)amino)-4-cloro-), glucametacina (D-glicose, 2-(((1-(4-clorobenzoil)- 5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetil)amino)-2-desoxi-), fluocortolona monoidrato ((6 alfa)-f^or-16alfa-metilpregna-1,4-dien-11β,21-diol-3,20-diona), ácido fluocortin butil (pregna-1,4-dien-21-óic, 6-flúor-11-hidróxi-16-metil-3,20-dioxo-, butil éster, (6alfa,11β,16alfa)-), difluprednato (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21-(acetiloxi)-6,9- diflúor-11-hidróxi-17-(1-oxobutoxi)-, (6 alfa,11β)-), diacetato de diflorasona (pregna- 1,4-dieno-3,20-diona, 17,21-bis(acetiloxi)-6,9-diflúor-11-hidróxi-16-metil-, (6Alfa,11β,16β)-), valerato de dexametasona (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-flúor- 11,21-diidróxi-16-metil-17-((1-oxopentil)oxi)-, (11 β,16Alfa)-), metilprednisolona, deprodona propionato (pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 11-hidróxi-17-(1-oxopropoxi)-, (11.beta.)-), bucillamina (L-cisteína, N-(2-mercapto-2-metil-1-oxopropil)-), amcinonida (ácido benzenoacético, 2-amino-3-benzoil-, sal monossódico, monoidratado), acemetacina (ácido 1H-indol-3-acético, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-, éster carboximetílico), ou um análogo ou derivado do mesmo).
[0399] Ainda, análogos da rapamicina incluem tacrolimus e seus derivados (por exemplo, EP0184162B1 e a Patente dos Estados Unidos N° 6.258.823) everolimus e derivados do mesmo (por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 5.665.772). Exemplos representativos adicionais de análogos e derivados do sirolimus podem ser encontrados nas PCT com N° de Publicação WO 97/10502, WO 96/41807, WO 96/35423, WO 96/03430, WO 96/00282, WO 95/16691, WO 95/15328, WO 95/07468, WO 95/04738, WO 95/04060, WO 94/25022, WO 94/21644, WO 94/18207, WO 94/10843, WO 94/09010, WO 94/04540, WO 94/02485, WO 94/02137, WO 94/02136, WO 93/25533, WO 93/18043, WO 93/13663, WO 93/11130, WO 93/10122, WO 93/04680, WO 92/14737, e WO 92/05179. Dentre as Patentes Representativas dos Estados Unidos estão incluídas as Patentes dos Estados Unidos de N° 6.342.507; 5.985.890; 5.604.234; 5.597.715; 5.583.139; 5.563.172; 5.561.228; 5.561.137; 5.541.193; 5.541.189; 5.534.632; 5.527.907; 5.484.799; 5.457.194; 5.457.182; 5.362.735; 5.324.644; 5.318.895; 5.310.903; 5.310.901; 5.258.389; 5.252.732; 5.247.076; 5.225.403; 5.221.625; 5.210.030; 5.208.241; 5.200.411; 5.198.421; 5.147.877; 5.140.018; 5.116.756; 5.109.112; 5.093.338; e 5.091.389.
[0400] As estruturas de sirolimus, everolimus, e tacrolimus são dadas abaixo na Tabela 3:
Figure img0066
(I)Everolimus
Figure img0067
[0401] Outros análogos e derivados do sirolimus incluem o tacrolimus e seus derivados (por exemplo, EP0184162B1 e a Patente dos Estados Unidos N° 6.258.823) everolimus e seus derivados (por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 5.665.772). Exemplos representativos adicionais de análogos e derivados do sirolimus incluem ABT-578 e outros podem ser encontrados nas Publicações PCT N° WO 97/10502, WO 96/41807, WO 96/35423, WO 96/03430, WO 9600282, WO 95/16691, WO 9515328, WO 95/07468, WO 95/04738, WO 95/04060, WO 94/25022, WO 94/21644, WO 94/18207, WO 94/10843, WO 94/09010, WO 94/04540, WO 94/02485, WO 94/02137, WO 94/02136, WO 93/25533, WO 93/18043, WO 93/13663, WO 93/11130, WO 93/10122, WO 93/04680, WO 92/14737, e WO 92/05179. Patentes representativas dos Estados Unidos incluem as Patentes dos Estados Unidos N° 6.342.507; 5.985.890; 5.604.234; 5.597.715; 5.583.139; 5.563.172; 5.561.228; 5.561.137; 5.541.193; 5.541.189; 5.534.632; 5.527.907; 5.484.799; 5.457.194; 5.457.182; 5.362.735; 5.324.644; 5.318.895; 5.310.903; 5.310.901; 5.258.389; 5.252.732; 5.247.076; 5.225.403; 5.221.625; 5.210.030; 5.208.241. 5.200.411; 5.198.421; 5.147.877; 5.140.018; 5.116.756; 5.109.112; 5.093.338; e 5.091.389.
[0402] Em um aspecto, o agente inibidor de fibrose pode ser, por exemplo, rapamicina (sirolimus), everolimus, biolimus, tresperimus, auranofina, 27-0- demetilrapamicina, tacrolimus, gusperimus, pimecrolimus, ou ABT-578. 21.Inibidores da Inosina Monofosfato Dehidrogenase
[0403] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da inosina monofosfato dehidrogenase (IMPDH) (por exemplo, ácido micofenólico, micofenolato mofetil (ácido 4-hexenóico, 6-(1,3-diidro-4-hidróxi-6- metóxi-7-metil-3-oxo-5-isobenzofuranil)-4-metil-, 2-(4-morfolinil)etila éster, (E)-), ribavirina (1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, 1-β-D-ribofuranosil-), tiazofurina (4- tiazolecarboxamida, 2-β-D-ribofuranosil-), viramidina, aminotiadiazol, tiofenfurina, tiazofurina) ou um análogo ou derivado da mesma. Exemplos adicionais representativos são incluídos na Patente dos Estados Unidos N° 5.536.747, 5.807.876, 5.932.600, 6.054.472, 6.128.582, 6.344.465, 6.395.763, 6.399.773, 6.420.403, 6.479.628, 6.498.178, 6.514.979, 6.518.291, 6.541.496, 6.596.747, 6.617.323, 6.624.184, Publicação de Depósito de Patente N° 2002/0040022A1, 2003/0186974A1, 2003/0186989A1, 2003/0195202A1, e Publicação PCT N° WO 0024725A1, WO 00/25780A1, WO 00/26197A1, WO 00/51615A1, WO 00/56331A1, WO 00/73288A1, WO 01/00622A1, WO 01/66706A1, WO 01/79246A2, WO 01/81340A2, WO 01/85952A2, WO 02/16382A1, WO 02/18369A2, WO 2051814A1, WO 2057287A2, WO2057425A2, WO 2060875A1, WO 2060896A1, WO 2060898A1, WO 2068058A2, WO 3020298A1, WO 3037349A1, WO 3039548A1, WO 3045901A2, WO 3047512A2, WO 3053958A1, WO 3055447A2, WO 3059269A2, WO 3063573A2, WO 3087071A1, WO 90/01545A1, WO 97/40028A1, WO 97/41211A1, WO 98/40381A1, e WO 99/55663A1). 22.Inibidores do Leucotrieno
[0404] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do leucotrieno (por exemplo, ONO-4057 (ácido benzenopropanóico, 2-(4- carboxibutoxi)-6-((6-(4-metoxifenil)-5-hexenil)oxi)-, (E)-), ONO-LB-448, pirodomast 1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 4-hidróxi-1-fenila-3-(1-pirrolidinil)-, Sch-40120 (benzo(b)(1,8)naftiridin-5(7H)-ona, 10-(3-clorofenil)-6,8,9,10-tetraidro-), L-656224 (4- benzofuranol, 7-cloro-2-((4-metoxifenil)metil)-3-metil-5-propil-), MAFP (metila araquidonil fluorfosfonato), ontazolast (2-benzoxazolamina, N-(2-cicloexil-1-(2- piridinil)etila)-5-metil-, (S)-), amelubant (ácido carbâmico, ((4-((3-((4-(1-(4- hidroxifenil)-1-metiletil)fenóxi)metil)fenil)metóxi)fenil)iminometil)- etila éster), SB- 201993 (ácido benzóico, 3-((((6-((1E)-2-carboxietenil)-5-((8-(4-metoxifenil)octil)oxi)-2- piridinil)metil)tio)metil)-), LY-203647 (etanona, 1-(2-hidróxi-3-propil-4-(4-(2-(4-(1H- tetrazol-5-il)butil)-2H-tetrazol-5-il)butoxi)fenil)-), LY-210073, LY-223982 (ácido benzenopropanóico, 5-(3-carboxibenzoil)-2-((6-(4-metoxifenil)-5-hexenil)oxi)-, (E)-), LY-293111 (ácido benzóico, 2-(3-(3-((5-etil-4'-flúor-2-hidroxi(1,1'-bifenil)-4- il)oxi)propoxi)-2-propilfenoxi)-), SM-9064 (pirrolidina, 1-(4,11-diidróxi-13-(4- metoxifenil)-1-oxo-5,7,9-tridecatrienil)-, (E,E,E)-), T-0757 (2,6-octadienamida, N-(4- hidróxi-3,5-dimetilfenil)-3,7-dimetil-, (2E)-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 23.Antagonistas do MCP-1
[0405] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do MCP-1 (por exemplo, nitronaproxen (ácido 2-naftalenoacético, 6- metóxi-alfa-metila 4-(nitrooxi)butil éster (alfa S)-), ácido bindarit (2-(1-benzilindazol-3- ilmetóxi)-2-metilpropanóico), 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3, ou um análogo ou derivado do mesmo). 24.Inibidores MMP
[0406] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da matriz metaloproteinase (MMP) (por exemplo, D-9120, doxiciclina (2- naftacenocarboxamida, 4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro- 3,5,10,12,12a-pentahidróxi-6-metil-1,11-dioxo- (4S-(4 alfa, 4a alfa, 5 lpha, 5a alfa, 6 alfa, 12a alfa))-), BB-2827, BB-1101 (2S-alil-N1-hidróxi-3R-isobutil-N4-(1S- metilcarbamoil-2-feniletil)-succinamida), BB-2983, solimastat (N'-(2,2-dimetil-1(S)-(N- (2-piridil)carbamoil)propil)-N4-hidróxi-2(R)-isobutil-3(S)-metoxisuccinamida), batimastat (butanadiamida, N4-hidróxi-N1-(2-(metilamino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etila)-2- (2-metilpropil)-3-((2-tieniltio)metil)-, (2R-(1(S*),2R*,3S*))-), CH-138, CH-5902, D1927, D-5410, EF-13 (gama-linolênico sal ácido de lítio),CMT-3 (2- naftacenocarboxamida, 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidróxi- 1,11-dioxo-, (4aS,5aR,12aS)-), marimastat (N-(2,2-dimetil-1(S)-(N- metilcarbamoil)propil)-N,3(S)-diidróxi-2(R)-isobutilsuccinamida), TIMP’S,ONO-4817, rebimastat (L-Valinamida, N-((2S)-2-mercapto-1-oxo-4-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1- imidazolidinil)butil)-L-leucil-N,3-dimetil-), PS-508, CH-715, nimesulida (metanosulfonamida, N-(4-nitro-2-fenoxifenil)-), hexaidro-2-(2(R)-(1(RS)- (hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil)nonanoil)-N-(2,2,6,6-etrametil-4-piperidinil)-3(S)- piridazina carboxamida, Rs-113-080, Ro-1130830, cipemastat (1- piperidinabutanamida, β-(ciclopentilmetil)-N-hidr0xi-gama-oxo-alfa-((3,4,4-trimetil- 2,5-dioxo-1-imidazolidinil)metil)-,(alfa R,βR)-), ácido 5-(4'-bifenil)-5-(N-(4- nitrofenil)piperazinil)barbitúrico, 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-norharman-1-ácido carboxílico, Ro-31-4724 (L-alanina, N-(2-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-4-metil-1- oxopentil)-L-leucil-, éster etílico), prinomastat (3-tiomorfolinacarboxamida, N-hidróxi- 2,2-dimetil-4-((4-(4-piridiniloxi)fenil)sulfonila)-, (3R)-), AG-3433 (ácido 1H-pirrol-3- propânico, 1-(4'-ciano(1,1'-bifenil)-4-il)-b-((((3S)-tetraidro-4,4-dimetil-2-oxo-3- furanil)amino)carbonila)-, fenilmetil éster, (bS)-), PNU-142769 (2H-Isoindol-2- butanamida, 1,3-diidro-N-hidróxi-alfa-((3S)-3-(2-metilpropil)-2-oxo-1-(2-feniletil)-3- pirrolidinil)-1,3-dioxo-, (alfa R)-), (S)-1-(2-((((4,5-diidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2- il)amino)-carbonila)amino)-1-oxo-3-(pentafluorfenil)propil)-4-(2-piridinil)piperazina, SU-5402 (ácido 1H-pirrol-3-propanóico, 2-((1,2-diidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno)metil)- 4-metil-), SC-77964, PNU-171829, CGS-27023A, N-hidróxi-2(R)-((4-metoxibenzeno- sulfonila)(4-picolil)amino)-2-(2-tetraidrofuranil)-acetamida, L-758354 (ácido (1,1'- bifenil)-4-hexanóico, alfa-butil-gama-(((2,2-dimetil-1- ((metilamino)carbonila)propil)amino)carbonila)-4'-flúor-, (alfa S-(alfa R*, gama S*(R*)))-, GI-155704A, CPA-926, TMI-005, XL-784, ou um análogo ou derivado do mesmo). Exemplos adicionais representativos são incluídos nas Patentes dos Estados Unidos N° 5.665.777; 5.985.911; 6.288.261; 5.952.320; 6.441.189; 6.235.786; 6.294.573; 6.294.539; 6.563.002; 6.071.903; 6.358.980; 5.852.213; 6.124.502; 6.160.132; 6.197.791; 6.172.057; 6.288.086; 6.342.508; 6.228.869; 5.977.408; 5.929.097; 6.498.167; 6.534.491; 6.548.524; 5.962.481; 6.197.795; 6.162.814; 6.441.023; 6.444.704; 6.462.073; 6.162.821; 6.444.639; 6.262.080; 6.486.193; 6.329.550; 6.544.980; 6.352.976; 5.968.795; 5.789.434; 5.932.763; 6.500.847; 5.925.637; 6.225.314; 5.804.581; 5.863.915; 5.859.047; 5.861.428; 5.886.043; 6.288.063; 5.939.583; 6.166.082; 5.874.473; 5.886.022; 5.932.577; 5.854.277; 5.886.024; 6.495.565; 6.642.255; 6.495.548; 6.479.502; 5.696.082; 5.700.838; 6.444.639; 6.262.080; 6.486.193; 6.329.550; 6.544.980; 6.352.976; 5.968.795; 5.789.434; 5.932.763; 6.500.847; 5.925.637; 6.225.314; 5.804.581; 5.863.915; 5.859.047; 5.861.428; 5. 5.874.473; 5.886.022; 5.932.577; 5. 6.495.548; 6.479.502; 5.696.082; 5. 5.866.717; 5.902.791; 5.962.529; 6. 6.127.427; 6.258.851; 6.310.084; 6. 6.329.373; 6.344.457; 5.698.706; 5. 5.981.491; 5.955.435; 6.090.840; 6. 6.469.020; 6.118.001; 6.187.924; 6. 6.380.253; 5.455.262; 5.470.834; 6. 6.372.758; 6.448.250; 6.492.367; 6. 5.773.438; 5.696.147; 6.066.662; 6. 6.521.606; 6.168.807; 6.506.414; 6. 6.013.649; 6.503.892; 6.420.427; 6. 5.594.006; 6.417.229; 5.861.510; 6. 6.458.822; 6.509.337; 6.147.061; 6. 5.859.061; 6.194.451; 6.482.827; 6. 6.455.569; 6.057.369; 6.576.628; 6. 6.495.578; 6.627.411; 5.514.716; 5. 5.932.595; 6.013.792; 6.420.415; 5. 5.830.915; 6.630.516; 5.324.634; 6. 6.093.398; 6.379.667; 5.641.636; 5. 6.169.103; 6.133.304; 6.541.521; 6. 6.020.366; 6.117.869; 6.294.674; 6. 5.948.780; 6.620.835; 6.284.513; 5. 6.555.535; 6.350.885; 5.627.206; 5. 6.340.709; 6.022.948; 6.274.703; 6. 6.376.665; 5.268.384; 5.183.900; 5. 043; 6.288.063; 5.939.583; 6.166.082; 277; 5.886.024; 6.495.565; 6.642.255; 838; 5.861.436; 5.691.382; 5.763.621; 889; 6.022.873; 6.022.898; 6.103.739; 987; 5.872.152; 5.917.090; 6.124.329; 146; 5.853.623; 6.624.144; 6.462.042; 372; 6.566.384; 5.994.293; 6.063.786; 088; 5.994.312; 6.180.611; 6.110.896; 114; 6.333.324; 6.489.324; 6.362.183; 258; 6.583.299; 5.239.078; 5.892.112; 057; 5.990.158; 5.731.293; 6.277.876; 813; 5.684.152; 6.451.791; 6.476.027; 514; 6.403.644; 6.177.466; 6.569.899; 798; 6.387.931; 6.350.907; 6.090.852; 568; 6.118.016; 5.804.593; 5.847.153; 952; 5.677.282; 6.365.630; 6.130.254; 924; 6.472.396; 6.548.667; 5.618.844; 657; 5.773.428; 6.037.472; 6.579.890; 265; 5.691.381; 5.639.746; 5.672.598; 061; 6.140.099; 6.455.570; 5.595.885; 404; 6.448.058; 6.008.220; 6.265.432; 196; 6.307.089; 6.239.288; 5.756.545; 361; 6.399.612; 6.495.568; 6.624.177; 141; 6.153.612; 6.297.247; 6.559.142; 764; 5.958.972; 6.420.408; 6.492.422; 694; 6.531.499; 6.465.508; 6.437.177; 178; 6.511.993; 6.617.354; 6.331.563; 5.962.466; 5.861.427; 5.830.869; e 6.087.359. 25.Inibidores do NF kapa B
[0407] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do NF kapa B (NFKB) (por exemplo, AVE-0545, Oxi-104 (benzamida, 4- amino-3-cloro-N-(2-(dietilamino)etila)-), dexlipotam, ácido R-flurbiprofeno ((1,1'- bifenil)-4-acético, 2-flúor-alfa-metila), SP100030 (2-cloro-N-(3,5-di(trifluormetil)fenil)- 4-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxamida), AVE-0545, Viatris, AVE-0547, Bay 117082, Bay 11-7085, 15 desoxi-prostailandina J2, bortezomib (ácido borônico, ((1R)- 3-metil-1-(((2S)-1-oxo-3-fenila-2-((pirazinilcarbonil)amino)propil)amino)butil)-, derivados da benzamida e nicotinamida que inibem a NF-kapaB, tais como aqueles que estão descritos na Patente dos Estados Unidos N° 5.561.161 e 5.340.565 (OxiGene), PG490-88Na, ou um análogo ou derivado do mesmo). 26.Agonistas do NO
[0408] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do NO (por exemplo, NCX-4016 (ácido benzóico, 2-(acetiloxi)-, 3- ((nitrooxi)metil)fenila éster, NCX-2216, L-arginina ou um análogo ou derivado do mesmo). 27.Inibidores da Quinase P38 MAP
[0409] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da Quinase p38 MAP (por exemplo, GW-2286, CGP-52411, BIRB-798, SB220025, RO-320-1195, RWJ-67657, RWJ-68354, SCIO-469, SCIO-323, AMG- 548, CMC-146, SD-31145, CC-8866, Ro-320-1195, PD-98059 (4H-1-benzopiran-4- ona, 2-(2-amino-3-metoxifenil)-), CGH-2466, doramapimod, SB-203580 (piridina, 4- (5-(4-fluorfenil)-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-1H-imidazol-4-il)-), SB-220025 ((5-(2-amino-4- pirimidinil)-4-(4-fluorfenil)-1-(4-piperidinil)imidazol), SB-281832, PD169316, SB202190, GSK-681323, EO-1606, GSK-681323, ou um análogo ou derivado do mesmo). Exemplos adicionais representativos são incluídos na Patente dos Estados Unidos N° 6.300.347; 6.316.464; 6.316.466; 6.376.527; 6.444.696; 6.479.507; 6.509.361; 6.579.874; 6.630.485, Publicação de Depósito de Patente dos Estados Unidos N° 2001/0044538A1; 2002/0013354A1; 2002/0049220A1; 2002/0103245A1; 2002/0151491A1; 2002/0156114A1; 2003/0018051A1; 2003/0073832A1; 2003/0130257A1; 2003/0130273A1; 2003/0130319A1; 2003/0139388A1; 20030139462A1; 2003/0149031A1; 2003/0166647A1; 2003/0181411A1; e PCT com N° de Publicação WO 00/63204A2; WO 01/21591A1; WO 01/35959A1; WO 01/74811A2; WO 02/18379A2; WO 2064594A2; WO 2083622A2; WO 2094842A2; WO 2096426A1; WO 2101015A2; WO 2103000A2; WO 3008413A1; WO 3016248A2; WO 3020715A1; WO 3024899A2; WO 3031431A1; WO3040103A1; WO 3053940A1; WO 3053941A2; WO 3063799A2; WO 3079986A2; WO 3080024A2; WO 3082287A1; WO 97/44467A1; WO 99/01449A1; e WO 99/58523A1. 28.Inibidores da Fosfodiesterase
[0410] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da fosfodiesterase (por exemplo, CDP-840 (piridina, 4-((2R)-2-(3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-2-feniletil)-), CH-3697, CT-2820, D-22888 (imidazo(1,5- a)pirido(3,2-e)pirazin-6(5H)-ona, 9-etil-2-metóxi-7-metil-5-propil-), D-4418 (8- metoxiquinolina-5-(N-(2,5-dicloropiridin-3-il))carboxamida), 1-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-2-(2,6-dicloro-4-piridil) etanona oxima, D-4396, ONO-6126, CDC-998, CDC-801, V-11294A cloridrato de (3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil)-6-(etilamino)- 8-isopropil-3H-purina), tetracloridrato de S,S'-metileno-bis(2-(8-ciclopropil-3-propil-6- (4-piridilmetilamino)-2-tio-3H-purina)), rolipram (2-pirrolidinona, 4-(3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifenil)-), CP-293121, CP-353164 (5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridina-2- carboxamida), oxagrelato (ácido 6-ftalazina carboxílico, 3,4-diidro-1-(hidroximetil)- 5,7-dimetil-4-oxo-, etila éster), PD-168787, ibudilast (1-propanona, 2-metil-1-(2-(1- metiletil)pirazolo(1,5-a)piridin-3-il)-), oxagrelato (ácido 6-ftalazina carboxílico, 3,4- diidro-1-(hidroximetil)-5,7-dimetil-4-oxo-, éter etílico), ácido griseólico (ácido alfa-L- talo-oct-4-enofuranurônico, 1-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,6-anhidro-6-C-carbóxi-1,5- didesoxi-), KW-4490, KS-506, T-440, roflumilast (benzamida, 3-(ciclopropilmetóxi)-N- (3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetóxi)-), rolipram, milrinona, triflusinal (ácido benzóico, 2-(acetiloxi)-4-(trifluormetil)-), cloridrato de anagrelida (imidazo(2,1- b)quinazolin-2(3H)-ona, 6,7-dicloro-1,5-diidro-, monocloridrato), cilostazol (2(1H)- quinolinona, 6-(4-(1-cicloexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi)-3,4-diidro-), propentofilina (1H- purina-2,6-diona, 3,7-diidro-3-metil-1-(5-oxoexil)-7-propil-), citrato de sildenafil (piperazina, 1-((3-(4,7-diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-5-il)-4- etoxifenil)sulfonila)-4-metila, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxilato- (1:1)), tadalafil (pirazino(1',2':1,6)pirido(3,4-b)indol1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a- hexaidro-2-metil-, (6R-trans)), vardenafil (piperazina, 1-(3-(1,4-diidro-5-metila(-4-oxo- 7-propilimidazo(5,1-f)(1,2,4)-triazin-2-il)-4-etoxifenil)sulfonila)-4-etil-), milrinona ((3,4'- bipiridina)-5-carbonitrila, 1,6-diidro-2-metil-6-oxo-), enoximona (2H-imidazol-2-ona, 1,3-diidro-4-metil-5-(4-(metiltio)benzoil)-), teofilina (1H-purina-2,6-diona, 3,7-diidro- 1,3-dimetil-), ibudilast (1-propanona, 2-metil-1-(2-(1-metiletil)pirazolo(1,5-a)piridin-3- il)-), aminofilina (1H-purina-2,6-diona, 3,7-diidro-1,3-dimetil-, composto com 1,2- etanodiamina (2:1)-), acebrofilina (ácido 7H-purina-7-acético, 1,2,3,6-tetraidro-1,3- dimetil-2,6-dioxo-, composto com trans-4-(((2-amino-3,5- dibromofenil)metil)amino)cicloexanol (1:1)), plafibrida (propanamida, 2-(4- clorofenoxi)-2-metil-N-(((4-morfolinilmetil)amino)carbonila)-), cloridrato de ioprinona (3-piridinacarbonitrila, 1,2-diidro-5-imidazo(1,2-a)piridin-6-il-6-metil-2-oxo-, monocloridrato-), fosfosal (ácido benzóico, 2-(fosfonooxi)-), amrinona ((3,4'-bipiridin)- 6(1H)-ona, 5-amino-, ou um análogo ou derivado do mesmo).
[0411] Outros exemplos de inibidores da fosfodiesterase incluem denbufilina (1H-purina-2,6-diona, 1,3-dibutil-3,7-diidro-7-(2-oxopropil)-), propentofilina (1H- purina-2,6-diona, 3,7-diidro-3-metil-1-(5-oxoexil)-7-propil-) e pelrinona (5- pirimidinacarbonitrila, 1,4-diidro-2-metil-4-oxo-6-[(3-piridinilmetil)amino]-).
[0412] Outros exemplos de inibidores da fosfodiesterase III incluem a enoximona (2H-imidazol-2-ona, 1,3-diidro-4-metil-5-[4-(metiltio)benzoil]-), e saterinona (3-piridinocarbonitrila, 1,2-diidro-5-[4-[2-hidróxi-3-[4-(2-metoxifenil)-1- piperazinil]propoxi]fenila]-6-metil-2-oxo-).
[0413] Outros exemplos de inibidores da fosfodiesterase IV incluem AWD- 12-281, ácido 3-auinolino carboxílico, 1-etil-6-flúor-1,4-diidro-7-(4-metil-1-piperazinil)- 4-oxo-), tadalafil (pirazino(1',2':1,6)pirido(3,4-b)indol 1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5- il)-2,3,6,7,12,12a-hexaidro-2-metil-, (6R-trans)), e filaminaste (etanona, 1-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-, O-(aminocarbonil)oxima, (1E)-)
[0414] Um outro exemplo de um inibidor da fosfodiesterase V é o vardenafil (piperazina, 1-(3-(1,4-diidro-5-metila(-4-oxo-7-propilimidazo(5,1-f)(1,2,4)-triazin-2-il)- 4-etoxifenil)sulfonila)-4-etil-). 29.Inibidores do TGF beta
[0415] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um Inibidor do TGF beta (por exemplo, manose-6-fosfato, LF-984, tamoxifeno (etanamina, 2-(4-(1,2-difenil-1-butenil)fenóxi)-N,N-dimetil-, (Z)-), tranilasto, ou um análogo ou derivado do mesmo). 30.Antagonistas do Tromboxano A2
[0416] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do tromboxano A2 (por exemplo, CGS-22652 (ácido 3- piridinoheptanóico, Y-(4-(((4-clorofenil)sulfonila)amino)butil)-, (•+-•)-)> ozagrel (ácido 2-propenóico, 3-(4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil)-, (E)-), argatroban (ácido 2-piperidino carboxílico, 1-(5-((aminoiminometil)amino)-1-oxo-2-(((1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8- quinolinil)sulfonila)amino)pentil)-4-metil-), ramatroban (ácido 9H-carbazol-9- propanóico, 3-(((4-fluorfenil)sulfonila)amino)-1,2,3,4-tetraidro-, (R)-), torasemida (3- piridinasulfonamida, N-(((1-metiletil)amino)carbonila)-4-((3-metilfenil)amino)-), ácido gama linolêico (ácido (Z,Z,Z)-6,9,12-octadecatrienóico), seratrodast (ácido benzenoeptanóico, zeta-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxo-1,4-cicloexadien-1-il)-, (+/-)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 31.Antagonistas do TNFa e Inibidores do TACE
[0417] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do TNFa ou um inibidor do TACE (por exemplo, E-5531 (2-desoxi-6- 0-(2-desóxi-3-0-(3(R)-(5(Z)-dodecenoiloxi)-decil)-6-0-metil-2-(3-oxotetradecanamido)- 4-O-fosfono-β-D-glucopiranosil)-3-0-(3(R)-hidroxidecil)-2-(3-oxotetradecanamido)- alfa-D-glucopiranose-1-O-fosfato), AZD-4717, glicofosfopeptical, UR-12715 (B = ácido benzóico, 2-hidróxi-5-((4-(3-(4-(2-metil-1H-imidazol(4,5-c)piridin-1-il)metil)-1- piperidinil)-3-oxo-1-fenila-1-propenil)fenil)azo) (Z)), PMS-601, AM-87, xiloadenosina (9H-purin-6-amina, 9-β-D-xilofuranosil-), RDP-58, RDP-59, BB2275, benzidamina, E- 3330 (ácido undecanóico, 2-((4,5-dimetóxi-2-metil-3,6-dioxo-1,4-cicloexadien-1- il)metileno)-, (E)-), N-(D,L-2-(hidroxiaminocarbonil)metil-4-metilpentanoil)-L-3-(2'- naftil)alanil-L-alanina, 2-aminoetil amida, CP-564959, MLN-608, SPC-839, ENMD- 0997, Sch-23863 ((2-(10,11-diidro-5-etoxi-5H-dibenzo (a,d) cicloepten-S-il)-N, N- dimetil-etanamina), SH-636, PKF-241-466, PKF-242-484, TNF-484A, cilomilasto (cis- 4-ciano-4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil) cicloexano-1-ácido carboxílico), GW-3333, GW-4459, BMS-561392, AM-87, cloricromeno (ácido acético, ((8-cloro-3-(2- (dietilamino)etila)-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-il)oxi)-, etila éster), talidomida (1H-Isoindol-1,3(2H)-diona, 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-), vesnarinona (piperazina, 1- (3,4-dimetoxibenzoil)-4-(1,2,3,4-tetraidro-2-oxo-6-quinolinil)-), infliximab, lentinana, etanercepto (proteína de fusão de receptor 1-235-fator de necrose de tumor (humano) com 236-467-imunoglobulina G1 (fragmento gama1-cadeia Fc humano)), diacereína (ácido 2-antraceno carboxílico, 4,5-bis(acetiloxi)-9,10-diidro-9,10-dioxo-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 32.Inibidores da Tirosina Quinase
[0418] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da tirosina quinase (por exemplo, SKI-606, ER-068224, SD-208, N-(6- benzotiazolil)-4-(2-(1-piperazinil)pirid-5-il)-2-pirimidina-amina, celastrol (ácido 24,25,26-trinoroleana-1(10),3,5,7-tetraen-29-óico, 3-hidróxi-9,13-dimetil-2-oxo-, (9 beta.,13alfa,14β,20 alfa)-), CP-127374 (geldanamicina, 17-demetóxi-17-(2- propenilamino)-), CP-564959, PD-171026, CGP-52411 (1H-Isoindol-1,3(2H)-diona, 4,5-bis(fenilamino)-), CGP-53716 (benzamida, N-(4-metil-3-((4-(3-piridinil)-2- pirimidinil)amino)fenil)-), imatinib (4-((metil-1-piperazinil)metil)-N-(4-metil-3-((4-(3- piridinil)-2-pirimidinil)amino)-fenil)benzamida metanosulfonato), NVP-AAK980-NX, KF-250706 (13-cloro,5(R),6(S)-epóxi-14,16-diidróxi-11-(hidroimino)-3(R)-metil- 3,4,5,6,11,12-hexaidro-1H-2-benzoxaciclotetradecin-1-ona), 5-(3-(3-metóxi-4-(2-((E)- 2-feniletenil)-4-oxazolilmetóxi)fenil)propil)-3-(2-((E)-2-feniletenil)-4-oxazolilmetil)-2,4- oxazolidinediona, genisteína, NV-06, ou um análogo ou derivado do mesmo). 33.Inibidores da Vitronectina
[0419] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da vitronectina (por exemplo, O-(9,10-dimetóxi-1,2,3,4,5,6-hexaidro-4- ((1,4,5,6-tetraidro-2-pirimidinil)hidrazono)-8-benz(e)azulenil)-N- ((fenilmetóxi)carbonila)-DL-homoserina 2,3-diidroxipropil éster, (2S)- benzoilcarbonilamino-3-(2-((4S)-(3-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino)-propil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il)-acetilamino)-propionato, Sch-221153, S-836, SC-68448 (β- ((2-2-(((3-((aminoiminometil)amino)-fenila)carbonila)amino)acetil)amino)-3,5- diclorobenzenopropanóico ácido), SD-7784, S-247, ou um análogo ou derivado do mesmo). 34.Inibidores do Fator de crescimento do Fibroblasto
[0420] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do fator de crescimento do fibroblasto (por exemplo, CT-052923 (((2H- benzo(d)1,3-dioxalan-5-metila)amino)(4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)piperazinil)metano-1-tiona), ou um análogo ou derivado do mesmo). 35.Inibidores da Quinase da Proteína
[0421] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase da proteína (por exemplo, KP-0201448, NPC15437 (hexanamida, 2,6-diamino-N-((1-(1-oxotridecil)-2-piperidinil)metil)-), fasudila (1H-1,4- diazepina, hexaidro-1-(5-isoquinolinilsulfonil)-), midostaurina (benzamida, N- (2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-1-oxo-9,13-epóxi-1H,9H-diindolo(1,2,3- gh:3',2',1 '-lm)pirrolo(3,4-j)(1,7)benzodiazonin-11 -il)-N-metil-, (9Alfa, 10β,11β,13Alfa)-), fasudila (1H-1,4-diazepina, hexaidro-1-(5-isoquinolinilsulfonil)-, dexniguldipina (ácido 3,5-piridinodicarboxílico, 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-, 3-(4,4-difenil-1- piperidinil)propil metil éster, monocloridrato, (R)-), LY-317615 (1H-pirol-2,5-diona, 3- (1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]-1H-indol-3-il]-, monocloridrato), perifosina (piperidínio, 4-[[hidróxi(octadeciloxi)fosfinil]oxi]-1,1- dimetil-, sal interno), LY-333531 (9H,18H-5,21:12,17-dimetenodibenzo(e,k)pirrol(3,4- h)(1,4,13)oxadiazacicloexadecina-18,20(19H)-diona,9-((dimetilamino)metil)- 6,7,10,11-tetraidro-, (S)-), Kynac; SPC-100270 (1,3-octadecanodiol, 2-amino-, [S- (R*,R*)]-), Quinacita, ou um análogo ou derivado do mesma). 36.Inibidores da Quinase do Receptor PDGF
[0422] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase do receptor PDGF (por exemplo, RPR-127963E, ou um análogo ou derivado do mesmo). 37.Inibidores da Quinase do Receptor do Fator de crescimento Endotelial
[0423] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase do receptor do fator de crescimento endothelial (por exemplo, CEP-7055, SU-0879 ((E)-3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil)-2-(aminotiocarbonil) acrilonitrila), BIBF-1000, AG-013736 (CP-868596), AMG-706, AVE-0005, NM-3 (3-(2- metilcarboximetil)-6-metóxi-8-hidróxi-isocoumarina), Bay-43-9006, SU-011248, ou um análogo ou derivado do mesmo). 38.Antagonistas do Receptor do Ácido retinóico
[0424] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor do ácido retinóico (por exemplo, etaroteno (Ro-15-1570) (naftaleno, 6-(2-(4-(etilsulfonil)fenil)-1-metiletenil)-1,2,3,4-tetraidro-1,1,4,4-tetrametil-, (E)-), (2E,4E)-3-metil-5-(2-((E)-2-(2,6,6-trimetil-1-cicloexen-1-il)etenil)-1-cicloexen-1- il)-2,4-pentadienóico ácido, tonucleotinato (ácido retinóico, 3,4-diidro-2,5,7,8- tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-1-benzopiran-6-il éster, (2R*(4R*,8R*))-(±)-), aliretinoína (ácido retinóico, cis-9, trans-13-), bexaroteno (ácido benzóic, 4-(1- (5,6,7,8-tetraidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)etenil)-), tonucleotinato (ácido retinóico, 3,4-diidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-1-benzopiran-6-il éster, [2R*(4R*,8R*)]-(±)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 39.Inibidores da Quinase do Receptor do Fator de crescimento Derivado de Plaquetas
[0425] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da quinase do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (por exemplo, leflunomida (4-isoxazolocarboxamida, 5-metil-N-(4-(trifluormetil)fenil)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 40.Antagonistas do Fibrinogênio
[0426] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do fibrinogênio (por exemplo, picotamida (1,3- benzenodicarboxamida, 4-metóxi-N,N'-bis(3-piridinilmetil)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 41.Agentes Antimicóticos
[0427] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agente antimicótico (por exemplo, miconazola, sulconizol, partenolida, rosconitina, nistatina, isoconazola, fluconazola, cetoconasol, imidazol, itraconazol, terpinafina, elonazol, bifonazol, clotrimazol, conazol, terconazol (piperazina, 1-(4-((2- (2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)-4-(1- metiletil)-, cis-), isoconazol (1-(2-(2-6-diclorobenziloxi)-2-(2-,4-diclorofenil)etila)), griseofulvina (spiro(benzofuran-2(3H),1'-(2)cicloexano)-3,4'-diona, 7-cloro-2',4,6- trimetóxi-6'metil-, (1'S-trans)-), bifonazol (1H-imidazol, 1-((1,1'-bifenil)-4-ilfenilmetil)-), nitrato de econazol (1-(2-((4-clorofenil)metóxi)-2-(2,4-diclorofenil)etila)-1H-imidazol nitrato), croconazol (1H-imidazol, 1-(1-(2-((3-clorofenil)metóxi)fenil)etenil)-), sertaconazol (1H-Imidazol, 1-(2-((7-clorobenzo(b)tien-3-il)metóxi)-2-(2,4- diclorofenil)etila)-), omoconazol (1H-imidazol, 1-(2-(2-(4-clorofenoxi)etoxi)-2-(2,4- diclorofenil)-1-metiletenil)-, (Z)-), flutrimazol (1H-imidazol, 1-((2-fluorfenil)(4- fluorfenil)fenilmetil)-), fluconazol (1H-1,2,4-triazol-1-etanol, alfa-(2,4-difluorfenil)-alfa- (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-), neticonazol (1H-Imidazol, 1-(2-(metiltio)-1-(2- (pentiloxi)fenil)etenil)-, monocloridrato, (E)-), butoconazol (1H-imidazol, 1-(4-(4- clorofenil)-2-((2,6-diclorofenil)tio)butil)-, (+/-)-), clotrimazol (1-((2- clorofenil)difenilmetil)-1H-imidazol, ou um análogo ou derivado do mesmo). 42.Bisfosfonatos
[0428] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um bisfosfonato (por exemplo, clodronato, alendronato, pamidronato, zoledronato, ou um análogo ou derivado do mesmo). 43.Inibidores da Fosfolipase A1
[0429] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da fosfolipase A1 (por exemplo, ioteprednol etabonato (androsta-1,4- dieno-17- ácido carboxílico, 17-((etoxicarbonil)oxi)-11-hidróxi-3-oxo-, clorometil éster, (11β,17 alfa)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 44 .Antagonistas do Receptor Histamina H1/H2/H3
[0430] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor histamina H1, H2, ou H3 (por exemplo, ranitidina (1,1- etenodiamina, N-(2-(((5-((dimetilamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etila)-N'-metil-2-nitro- ), niperotidina (N-(2-((5-((dimetilamino)metil)furfurila)tio)etila)-2-nitro-N'-piperonil-1,1- etenodiamina), famotidina (propanimidamida, 3-(((2-((aminoiminometil)amino)-4- tiazolil)metil)tio)-N-(aminosulfonil)-), acetato HCl de roxitadina (acetamida, 2- (acetiloxi)-N-(3-(3-(1-piperidinilmetil)fenóxi)propil)-, monocloridrato), lafutidina (acetamida, 2-((2-furanilmetil)sulfinil)-N-(4-((4-(1-piperidinilmetil)-2-piridinil)oxi)-2- butenil)-, (Z)-), nizatadina (1,1-etenodiamina, N-(2-(((2-((dimetilamino)metil)-4- tiazolil)metil)tio)etila)-N'-metil-2-nitro-), ebrotidina (benzenosulfonamida, N-(((2-(((2- ((aminoiminometil)amino)-4-tiazoli)metil)tio)etila)amino)metileno)-4-bromo-), rupatadina (5H-benzo(5,6)cicloepta(1,2-b)piridina, 8-cloro-6,11-diidro-11-(1-((5-metil- 3-piridinil)metil)-4-piperidinilideno)-, tricloridrato-), fexofenadina HCl (ácido benzenoacético, 4-(1-hidróxi-4-(4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil)butil)-alfa, alfa- dimetil-, cloridrato, ou um análogo ou derivado do mesmo). 45 .Antibióticos Macrolida
[0431] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antibiótico macrolida (por exemplo, diritromicina (eritromicina, 9-deoxo-11-desoxi- 9,11-(imino(2-(2-metoxietoxi)etilideno)oxi)-, (9S(R))-), fluritromicina etilsuccinato (eritromicina, 8-flúor-mono(etila butanedioato) (éster)-), eritromicina estinoprato (eritromicina, 2'-propanoato, composto com N-acetil-L-cisteína (1:1)), claritromicina (eritromicina, 6-O-metil-), azitromicina (9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina-A), telitromicina (3-de((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo- hexopiranosil)oxi)-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3- piridinil)-1H-imidazol-1-il)butil)imino))-), roxitromicina (eritromicina, 9-(O-((2- metoxietoxi)metil)oxime)), rokitamicina (leucomicina V, 4B-butanoato 3B- propanoato), RV-11 (eritromicina monopropionato mercaptosuccinato), acetato de midecamicina (leucomicina V, 3B,9-diacetato 3,4B-dipropanoato), midecamicina (leucomicina V, 3,4B-dipropanoato), josamicina (leucomicina V, 3-acetato 4B-(3- metilbutanoato), ou um análogo ou derivado do mesmo). 46 .Antagonistas do Receptor GPIIb IIIa
[0432] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor GPIIb IIIa (por exemplo, cloridrato de tirofibana (L- tirosina, N-(butilsulfonil)-O-(4-(4-piperidinil)butil)-, monocloridrato-), eptifibatida (L- cisteinamida, N6-(aminoiminometil)-N2-(3-mercapto-1-oxopropil)-L-lisilglicil-L-alfa- aspartil-L-triptofil-L-prolil-, cíclico(1->6)-dissulfeto), cloridrato de xemilofibano, ou um análogo ou derivado do mesmo). 47 .Antagonistas do Receptor Endotelina
[0433] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor endotelina (por exemplo, bosentano (benzenosulfonamida, 4-(1,1-dimetiletil)-N-(6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)(2,2'- bipirimidina)-4-il)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 48 .Agonistas do Receptor Ativado por Proliferador da Peroxisoma
[0434] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agonista do receptor ativado por proliferador peroxisoma (por exemplo, gemfibrozila (ácido pentanóico, 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil-), fenofibrato (ácido propanóico, 2-(4-(4-clorobenzoil)fenóxi)-2-metil-, 1-metiletil éster), ciprofibrato (ácido propanóico, 2-(4-(2,2-diclorociclopropil)fenóxi)-2-metil-), rosiglitazona maleato (2,4- tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenedioato (1:1)), cloridrato de pioglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2- piridinil)etoxi)fenil)metil)-, monocloridrato (+/-)-), etofilina clofibrato (ácido propanóico, 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-, 2-(1,2,3,6-tetraidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-7H-purin-7-il)etila éster), etofibrato (ácido 3-piridina carboxílico, 2-(2-(4-clorofenoxi)-2-metil-1- oxopropoxi)etila éster), clinofibrato (ácido butanóico, 2,2'-(cicloexilidenebis(4,1- fenileneoxi))bis(2-metil-)), bezafibrato (ácido propanóico, 2-(4-(2-((4- clorobenzoil)amino)etila)fenóxi)-2-metil-), binifibrato (ácido 3-piridina carboxílico, 2- (2-(4-clorofenoxi)-2-metil-1-oxopropoxi)-1,3-propanediil éster), ou um análogo ou derivado do mesmo).
[0435] Em um aspecto, o composto farmacologicamente ativo é um agonista alfa do receptor ativado por proliferador da peroxisoma, tais como GW-590735, GSK-677954, GSK501516, cloridrato de pioglitazona (2,4-tiazolidinadiono, 5-[[4-[2- (5-etil-2-piridinil)etoxi]fenila]metila]-, monocloridrato (+/-)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 49 .Agentes do Receptor do Estrogênio
[0436] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agente receptor do estrogênio (por exemplo, estradiol, 17-β-estradiol, ou um análogo ou derivado do mesmo). 50 .Análogos da Somatostatina
[0437] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um análogo da somatostatina (por exemplo, angiopeptina, ou um análogo ou derivado do mesmo). 51 .Antagonistas da Neuroquinina 1
[0438] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista da neuroquinina 1 (por exemplo, GW-597599, lanepitante ((1,4'- bipiperidina)-1'-acetamida, N-(2-(acetil((2-metoxifenil)metil)amino)-1-(1H-indol-3- ilmetil)etila)- (R)-), cloreto de nolpitantio (1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, 1-[2-[3-(3,4- diclorofenil)-1-[[3-(1-metiletoxi)fenila]acetil]-3-piperidinil]etila]-4-fenila-, cloreto, (S)-), ou saredutante (benzamida, N-[4-[4-(acetilamino)-4-fenila-1-piperidinil]-2-(3,4- diclorofenil)butil]-N-metil-, (S)-), ou vofopitante (3-piperidinamina, N-[[2-metóxi-5-[5- (trifluormetil)-1H-tetrazol-1-il]fenila]metila]-2-fenila-, (2S,3S)-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 52 .Antagonista da Neuroquinina 3
[0439] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista da neuroquinina 3 (por exemplo, talnetante (4-quinolinocarboxamida, 3-hidróxi-2-fenila-N-[(1S)-1-fenilpropil]-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 53 .Antagonista da Neuroquinina
[0440] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista da neuroquinina (por exemplo, GSK-679769, GSK-823296, SR- 489686 (benzamida, N-[4-[4-(acetilamino)-4-fenila-1-piperidinil]-2-(3,4- diclorofenil)butil]-N-metil-, (S)-), SB-223412; SB-235375 (4-quinolinacarboxamida, 3- hidróxi-2-fenila-N-[(1S)-1-fenilpropil]-), UK-226471, ou um análogo ou derivado do mesmo). 54 .Antagonista do VLA-4
[0441] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do VLA-4 (por exemplo, GSK683699, ou um análogo ou derivado do mesmo). 55.Inibidor do Osteoclasto
[0442] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do osteoclasto (por exemplo, ácido ibandrônico (ácido fosfônico, [1- hidróxi-3-(metilpentilamino) propilideno] bis-), alendronato de sódio, ou um análogo ou derivado do mesmo). 56.Inibidor Hidrolisante do ATP do DNA topoisomerase
[0443] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor hidrolisante do ATP do DNA topoisomerase (por exemplo, enoxacina (ácido 1,8-naftiridina-3-carboxílico, 1-etil-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-), levofloxacina (7H-Pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-ácido carboxílico, 9-flúor-2,3- diidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-, (S)-), ácido ofloxacina (7H- pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico, 9-flúor-2,3-diidro-3-metil-10-(4-metil-1- piperazinil)-7-oxo-, (+/-)-), pefloxacina (ácido 3-quinolinocarboxílico, 1-etil-6-flúor-1,4- diidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-), ácido pipemídico (ácido pirido[2,3-d]pirimidina- 6-carboxílico, 8-etil-5,8-diidro-5-oxo-2-(1-piperazinil)-), pirarubicina (5,12- naftacenodiona, 10-[[3-amino-2,3,6-tridesoxi-4-O-(tetraidro-2H-piran-2-il)-alfa-L-lixo- hexopiranosil]oxi]-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11-triidróxi-8-(hidroxiacetil)-1-metóxi-, [8S-[8 alfa,10 alfa(S*)]]-), esparfloxacina (ácido 3-quinolinocarboxílico, 5-amino-1- ciclopropil-7-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-6,8-diflúor-1,4-diidro-4-oxo-, cis-), AVE-6971, cinoxacina (ácido [1,3]dioxolo[4,5-g]cinolina-3-carboxílico, 1-etil-1,4-diidro-4-oxo-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 57,Inibidor da Enzima Conversora Angiotensina I
[0444] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da enzima conversora angiotensina I (por exemplo, ramipril (ácido ciclopenta[b]pirrol-2-carboxílico, 1-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1- oxopropil]octahidro-, [2S-[1[R*(R*)],2 alfa, 3aβ, 6aβ]]-), trandolapril (ácido 1H-indol-2- carboxílico, 1-[2-[(1-carbóxi-3-fenilpropil)amino]-1-oxopropil]octahidro-, [2S- [1[R*(R*)],2 alfa,3a alfa,7aβ]]-), fasidotrila (L-alanina, N-[(2S)-3-(acetiltio)-2-(1,3- benzodioxol-5-ilmetil)-1-oxopropil]-, fenilmetil éster), ácido cilazaprila (6H- piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico, 9-[[1-(etoxicarbonil)-3- fenilpropil]amino]octahidro-10-oxo-, [1S-[1 alfa, 9 alfa(R*)]]-), ramiprila (ácido ciclopenta[b]pirrol-2-carboxílico, 1-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1- oxopropil]octahidro-, [2S-[1[R*(R*)], 2 alfa,3aβ,6aβ]]-, ou um análogo ou derivado do mesmo). 58,Antagonista da Angiotensina II
[0445] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista da angiotensina II (por exemplo, HR-720 (ácido 1H-imidazol-5- carboxílico, 2-butil-4-(metiltio)-1-[[2'-[[[(propilamino)carbonila]amino]sulfonila][1,1'- bifenil]-4-il]metila]-, sal dipotássico, ou um análogo ou derivado do mesmo). 59.Inibidor da Enquefalinase
[0446] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da enquefalinase (por exemplo, Aventis 100240 (ácido pirido[2,1- a][2]benzazepina-4-carboxílico, 7-[[2-(acetiltio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxo-, [4S-[4 alfa, 7 alfa(R*),12bβ]]-), AVE-7688, ou um análogo ou derivado do mesmo). 60.Sensibilizador da Insulina Agonistas do Receptor Gama Ativado por Proliferador da Peroxisoma
[0447] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um sensibilizador da insulina agonista do receptor gama ativado por proliferador da peroxisoma (por exemplo, maleato de rosiglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2- (metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenedioato (1:1), farglitazar (GI- 262570, GW-2570, GW-3995, GW-5393, GW-9765), LY-929, LY-519818, LY-674, ou LSN-862), ou um análogo ou derivado do mesmo). 61.Inibidor da Protein Quinase C
[0448] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da proteína quinase C, tal como o mesilato de ruboxistaurina (9H,18H- 5,21:12,17-dimetenodibenzo(e,k)pirrol(3,4-h)(1,4,13)oxadiazacicloexadecino- 18,20(19H)-diono,9-((dimetilamino)metil)-6,7,10,11-tetraidro-, (S)-), safingol (1,3- octadecanodiol, 2-amino-, [S-(R*,R*)]-), ou cloridrato de enzastaurina (1H-pirol-2,5- diona, 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidinil]-1H-indol-3-il]-, monocloridrato), ou um análogo ou derivado do mesmo. 62.Inibidores ROCK (Quinase RHO Associada)
[0449] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor ROCK (quinase rô associada) inibidor, tais como Y-27632, HA-1077, H- 1152 e 4-1-(aminoalquil)-N-(4-piridil) cicloexanocarboxamida ou um análogo ou derivado do mesmo. 63.Inibidores do CXCR3
[0450] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do CXCR3 tal como T-487, T0906487 ou análogo ou derivado do mesmo. 64.Inibidores do Itk
[0451] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do Itk tal como o BMS-509744 ou um análogo ou derivado do mesmo.
[0452] 65.Inibidores da Citosólica fosfolipase A2-alfa
[0453] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor citosólico da fosfolipase A2-alfa tal como o efipladib (PLA-902) ou um análogo ou derivado do mesmo. 66.Agonista do PPAR
[0454] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um Agonista do PPAR (por exemplo, Metabolex (ácido (-)-benzenoacético, 4-cloro- alfa-[3-(trifluormetil)-fenoxi]-, 2-(acetilamino)etila éster), balaglitazona (5-(4-(3-metil- 4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il-metóxi)-benzila)-tiazolidina-2,4-diona), ciglitazona (2,4-tiazolidinediona, 5-[[4-[(1-metilcicloexil)metoxi]fenila]metila]-), DRF-10945, farglitazar, GSK-677954, GW-409544, GW-501516, GW-590735, GW-590735, K- 111, KRP-101, LSN-862, LY-519818, LY-674, LY-929, muraglitazar; BMS-298585 (Glicina, N-[(4-metoxifenoxi)carbonila]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenila-4- oxazolil)etoxi]fenila]metila]-), netoglitazona; isaglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-[[6- [(2-fluorfenil)metoxi]-2-naftalenil]metila]-), Actos AD-4833; U-72107A (2,4- tiazolidinadiona, 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenila]metila]-, monocloridrato (+/-)-), JTT-501; PNU-182716 (3,5-Isoxazolidinadiona, 4-[[4-[2-(5-metil-2-fenila-4- oxazolil)etoxi]fenila]metila]-), AVANDIA (da SB Pharmco Puerto Rico, Inc. (Porto Rico); BRL-48482;BRL-49653;BRL-49653c; NYRACTA e Venvia (ambos de (SmithKline Beecham (Reino Unido)); tesaglitazar (ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-[2-[4- [(metilsulfonil)oxi]fenila]etoxi]fenila] propanóico), troglitazona (2,4-Tiazolidinadiona, 5- [[4-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenila]metila]-), e análogos e derivados dos mesmos). 67.Imuno-supressores
[0455] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um imuno-supressor (por exemplo, batebulast (ácido cicloexanocarboxílico, 4- [[(aminoiminometil)amino]metila]-, 4-(1,1-dimetiletil)fenila ester, trans-), ciclomunina, exalamida (benzamida, 2-(hexiloxi)-), LYN-001, CCI-779 (rapamicin 42-(3-hidróxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropanoate)), 1726; 1726-D; AVE-1726, ou um análogo ou derivado dos mesmos). 68.Inibidor Erb
[0456] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor Erb (por exemplo, canertinib diidrocloreto (N-[4-(3-(cloro-4-flúor- fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il]-acrilamida diidrocloreto), CP- 724714, ou um análogo ou derivado do mesmo). 69 .Agonista da Apoptosis
[0457] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agonista da apoptose (por exemplo, CEFLATONIN (CGX-635) (de Chemgenex Therapeutics, Inc., Menlo Park, CA, EUA), CHML, LBH-589, metoclopramida (benzamida, 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etila]-2-metóxi-), patupilona (4,17- dioxabiciclo(14.1.0)heptadecano-5,9-diona, 7,11-diidróxi-8,8,10,12,16-pentametil-3- (1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil, (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)), AN-9; pivanex (ácido butanóico, (2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metil éster), SL-100; SL-102; SL-11093; SL-11098; SL-11099; SL-93; SL-98; SL-99, ou um análogo ou derivado do mesmo). 70 .Agonista da Lipocortina
[0458] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um agonista da lipocortina (por exemplo, CGP-13774 (9Alfa-cloro-6Alfa-flúor- 11β,17alfa-diidróxi-16Alfa-metil-3-oxo-1,4-androstadieno-17β^cido carboxílico- metiléster-17-propionate), ou análogo ou derivado do mesmo). 71 .Antagonista do VCAM-1
[0459] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do VCAM-1 (por exemplo, DW-908e, ou um análogo ou derivado do mesmo). 72 .Antagonista do Colágeno
[0460] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do colágeno (por exemplo, E-5050 (Benzenopropanamida, 4-(2,6- dimetilheptil)-N-(2-hidroxietil)-β-metil-), lufironil (2,4-Piridinadicarboxamida, N,N'- bis(2-metoxietil)-), ou um análogo ou derivado do mesmo). 73 .Antagonista do Alfa 2 Integrina
[0461] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um antagonista do alfa 2 integrina (por exemplo, E-7820, ou um análogo ou derivado do mesmo). 74.Inibidor do TNF Alfa
[0462] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do TNF alfa (por exemplo, etila piruvato, Genz-29155, lentinana (Ajinomoto Co., Inc. (Japão)), linomida (3-quinolinacarboxamida, 1,2-diidro-4-hidróxi- N,1-dimetil-2-oxo-N-fenila-), UR-1505, ou um análogo ou derivado do mesmo). 75.Inibidor do Óxido Nítrico
[0463] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor do óxido nítrico (por exemplo, guanidioetildissulfeto, ou um análogo ou derivado do mesmo). 76.Inibidor da Catepsina
[0464] Em uma outra modalidade, o composto farmacologicamente ativo é um inibidor da catepsina (por exemplo, SB-462795 ou um análogo ou derivado do mesmo). 77. Entrega de Células e genes
[0465] As composições da invenção também podem ser usadas para o fornecimento de vários de células vivas ou genes até um local de administração desejado com o objetivo de formar um novo tecido. O termo "genes" como usado aqui tem por finalidade englobar material genético de fontes naturais, ácidos nucléicos sintéticos, DNA, DNA anti-sentido e RNA. Dessa forma, esse aspecto da invenção é um método para o fornecimento de células vivas ou genes, onde a composição também inclui as células de genes a serem fornecidas, e as etapas (a) e (b) são conforme descritas para o método de vedação do tecido. A etapa (c) envolveria permitir a formação de uma matriz tridimensional e o fornecimento de células ou genes.
[0466] Quando usado para o fornecimento de células, por exemplo, as células da haste mesenquimal podem serem fornecidas para produzir células do mesmo tipo que o tecido na qual elas são fornecidas. As células da haste mesenquimal não são diferenciadas e portanto podem diferenciar para formar vários tipos de novas células devido à presença de um agente ativo ou dos efeitos (químicos, físicos, etc.) do ambiente do tecido local. Exemplos de células da haste mesenquimal incluem os osteoblastos, condrócitos, e fibroblastos. Os osteoblastos podem ser distribuídos ao local de um defeito ósseo para produzir um novo osso; os condrócitos podem ser enviados até o local de um defeito de cartilagem para produzir uma nova cartilagem; os fibroblastos podem ser fornecidos para produzir colágeno sempre que novos tecidos conectivos são necessários; as células neurectodérmicas podem ser fornecidas para formar um tecido nervoso; as células epiteliais podem ser fornecidas para formar novos tecidos epiteliais, tais como do fígado, pâncreas, etc.
[0467] As células ou genes podem ser ou alogenéticas ou xenogenéticas em origem. Por exemplo, as composições podem ser usadas para o fornecimento de células ou genes de outras espécies que foram geneticamente modificados. Devido ao fato da composição da invenção não ser facilmente degradada in vivo, as células e os genes presos no interior da matriz tridimensional serão isolados das próprias células do paciente, e como tal, não irão provocar uma imuno-resposta no paciente. A fim de prender as células ou genes no interior dessa matriz, as células ou genes são pré-misturados com os componentes em um ambiente inicial. Com a exposição ao ambiente aquoso, uma matriz tridimensional é formada, dessa forma prendendo as células ou genes no interior da matriz. Como foi discutido acima para agentes biologicamente ativos, quando usados para o fornecimento de células ou genes, os componentes também podem conter grupos biodegradáveis, ou a composição também pode conter compostos biodegradáveis, para auxiliar na liberação controlada das células ou genes no local de entrega desejado. 78.Bioadesivos
[0468] Como usados aqui, os termos "bioadesivo”, "biological adesivo”, e "adesivo cirúrgico" são usados intercambiavelmente para se referir a composições biocompatíveis capazes de efetuar uma fixação temporária permanente entre as superfícies de dois tecidos nativos, ou entre a superfície de um tecido nativo e ou a superfície de um tecido não nativo ou a superfície de um implante sintético.
[0469] Em um método geral para efetuar a fixação de uma primeira superfície a uma segunda superfície, a composição da invenção é aplicada à primeira superfície, que é então colocada em contato com uma segunda superfície para efetuar a adesão entre elas. Preferencialmente, a composição é exposta ao ambiente aquoso para iniciar a reação entre os grupos reativos, então fornecida à primeira superfície antes da ocorrência de uma reação substancial. A primeira superfície é então colocada em contato com a segunda superfície, de preferência, imediatamente, para efetuar a adesão. Dessa forma, uma outra modalidade da invenção consiste em um método de bioadesão entre duas superfícies, onde as etapas (a) e (b) são conforme está descrito para o método de vedação de tecido, e a etapa (c) envolve permitir a formação de uma matriz tridimensional e a aderência das superfícies.
[0470] As duas superfícies podem ser mantidas juntas manualmente, ou através de um outro meio apropriado, enquanto a reação está prosseguindo em direção à sua conclusão. A reação está tipicamente suficientemente completa para a ocorrência da adesão dentro de aproximadamente 5 a 60 minutos após a exposição da composição ao ambiente aquoso; entretanto, o tempo exigido para a reação completa depende de um número de fatores, incluindo o tipo e o peso molecular de cada reativo componente, o grau de funcionalização, e a concentração dos componentes (isto é, maiores concentrações resultam em tempos de reação mais rápidos).
[0471] Pelo menos uma dentre a primeira e a segunda superfície é de preferência um tecido de superfície nativo. Como usado aqui, o termo "tecido nativo" se refere a um tecido biológico que é nativo ao corpo do paciente que está sendo tratado, e tem por objetivo incluir tecidos biológicos que foram elevados ou removidos de uma parte do corpo de um paciente para implante em uma outra parte do corpo do mesmo paciente (tal como auto-enxertos ósseos, auto-enxertos de pele, etc.). Por exemplo, as composições da invenção podem ser usadas para aderir uma peça de pele do corpo de um paciente em uma outra parte do corpo, como no caso de uma vítima de queimaduras.
[0472] A outra superfície pode ser uma superfície de tecido nativa, uma superfície de tecido não nativa, ou uma superfície de um implante sintético. Como usado aqui, o termo "tecido não nativo" se refere a tecidos biológicos que foram removidos do corpo de um paciente doador (que pode ou não ser da espécie do paciente receptor) para implante no corpo de um paciente receptor (por exemplo, transplantes de tecidos e órgãos). Por exemplo, as composições da invenção podem ser usadas para se aderir a córnea de um doador ao olho de um paciente receptor. Como usado aqui, o termo "implante sintético" se refere a qualquer material biocompatível que serve para a finalidade de implante no corpo de um paciente não englobado pelas definições acima para tecidos nativos e tecidos não nativos. Os implantes sintéticos incluem, por exemplo, vasos sangüíneos artificiais, válvulas coronárias, órgãos artificiais, próteses ósseas, lentículas implantáveis, enxertos vasculares, extensões, e combinações de extensões e enxertos, etc. 79 .Aplicações Oftálmicas
[0473] Devido à sua clareza ótica, as composições da invenção são particularmente bem adequadas para uso em aplicações oftálmicas. Ver, por exemplo, Margalit e outros (2000) "Bioadesives for Intraocular Use" Retina 20:469477. Por exemplo, uma lentícula sintética para correção da visão pode ser fixada à camada de Bowman's da córnea do olho de um paciente usando os métodos da presente invenção. De uma maneira semelhante a aquela que está descrita na Patente dos Estados Unidos N° 5.565.519 concedida a Rhee e outros, as composições podem ser moldadas de acordo com a forma lenticular desejada, ou durante ou após a formação da matriz tridimensional. A lentícula de colágeno resultante pode então ser fixada à camada de Bowman de uma córnea de- epitelializada do olho de um paciente usando os métodos da presente invenção. Pela aplicação da composição à superfície anterior da córnea, então pondo em contato a superfície anterior da córnea com a superfície posterior da lentícula antes de ter ocorrido uma reação substancial, os grupos reativos (por exemplo, os grupos eletrofílicos) nos componentes também irão se ligar covalentemente às moléculas de colágeno, tanto no tecido da córnea quanto na lentícula, para prender firmemente a lentícula no local. Alternativamente, a composição pode ser aplicada primeiro à superfície posterior da lentícula, que é então colocada em contato com a superfície anterior da córnea.
[0474] Dessa forma, uma outra modalidade da invenção consiste em um método de reparo oftálmico da córnea, onde as etapas (a) e (b) são aquelas que foram descritas para o método de vedação de tecido, e a etapa (c) envolve permitir a formação de uma matriz tridimensional e a adesão de uma lentícula à córnea.
[0475] As composições da presente invenção também são adequadas para uso em substituição da vítrea. Além disso, as composições da presente invenção podem ser usadas para o fornecimento de agente ativos. 80 .Aumento de Tecido
[0476] As composições da invenção também podem ser usadas para o aumento de tecidos moles ou duros dentro do corpo de um indivíduo mamífero. Como tal, eles devem ser melhores do que os materiais à base de colágeno atualmente comercializados para o aumento do tecido mole, pois eles são menos imunogênicos e mais persistentes. Exemplos de aplicações em aumento do tecido mole incluem o aumento do esfíncter (por exemplo, urinário, anal, esofágico) e o tratamento de ritides e cicatrizes. Exemplos de aplicações no aumento do tecido duro incluem o reparo e/ou a substituição de ossos e/ou tecidos cartilaginosos. Dessa forma, uma outra modalidade da invenção consiste em um método de aumento de tecido para um local pré-selecionado, onde as etapas (a) e (b) são conforme descritas para o método de vedação de tecido, e a etapa (c) envolve permitir a formação de uma matriz tridimensional no local pré-selecionado.
[0477] As composições são particularmente adequadas para uso como material de substituição para o fluido sinovial em articulações osteoartríticas, servindo para reduzir as dores nas articulações e para melhorar a função da articulação mediante a restauração de uma rede de hidrogel mole na articulação. As composições também podem ser usadas como material de substituição para o núcleo pulposo de um disco invertebral danificado. O núcleo pulposo do disco danificado é removido em primeiro lugar, e a composição é então injetada ou de outra forma introduzida no centro do disco. A composição pode ou ser exposta a um ambiente aquoso antes da introdução no disco, ou pode ser deixada para inter-reagir in situ.
[0478] Em um método geral para efetuar o aumento do tecido dentro do corpo de um indivíduo mamífero, a composição é injetada simultaneamente com exposição ao ambiente aquoso, ao local de um tecido com necessidade de aumento através de uma agulha de pequena bitola (por exemplo, bitola 25-32). Uma vez dentro do corpo do paciente, os grupos reativos nos componentes inter-reagem um com o outro para formar uma matriz tridimensional in situ. Além disso, em algumas configurações da invenção, os grupos reativos nos componentes podem reagir com o tecido do corpo para aprimorar ainda mais o aumento do tecido. Por exemplo, alguns dos grupos reativos eletrofílicos também podem reagir com grupos amino primários em resíduos de lisina das moléculas de colágeno dentro do próprio tecido do paciente, provendo uma "fixação biológica" da composição ao tecido hospedeiro. 81 .Prevenção da Adesão
[0479] Um outro uso das composições da invenção é para recobrir tecidos com o objetivo de prevenir a formação de adesões após cirurgias ou ferimentos em tecidos ou órgãos internos. As adesões cirúrgicas consistem em faixas anormais e fibrosas, de tecido de cicatrização que podem se formar dentro do corpo como um resultado do processo de cura que segue qualquer abertura ou procedimento cirúrgico minimamente invasivo incluindo cirurgias abdominais, ginecológicas, cardiotorácicas, espinhais, plásticas, vasculares, ENT, oftalmológicas, urológicas, neurológicas, ou ortopédicas. As adesões cirúrgicas são tipicamente estruturas do tecido conectivo que se formam entre áreas feridas adjacentes no interior do corpo. De uma forma sucinta, as áreas localizadas de feridas detonam uma resposta inflamatória e de cura que culmina na cura e na formação de um tecido de cicatrização. Se a cicatrização resultar na formação de bandas de tecido fibroso ou na aderência de estruturas anatômicas adjacentes (que deveriam estar separadas), é dito ter ocorrido a formação de uma adesão cirúrgica. As adesões podem variar desde estruturas frágeis, facilmente separáveis até estruturas fibrosas densas e tenazes que só podem ser separadas por meio de dissecação cirúrgica. Enquanto muitas adesões são benignas, algumas podem causar problemas clínicos significativos e são as principais causas de uma intervenção cirúrgica repetida.
[0480] Uma vez que as intervenções envolvem um certo grau de trauma aos tecidos operativos, virtualmente qualquer procedimento (não importa o quão bem feito ele seja executado) possui o potencial para resultar na formação de uma adesão clinicamente significativa. As adesões podem ser disparadas por traumas cirúrgicos tais como o corte, a manipulação, a retração ou a sutura, assim como de inflamação, infecção (por exemplo, por fungos ou micobactérias), sangramento ou a presença de um corpo estranho. O trauma cirúrgico também pode resultar de uma secagem do tecido, de isquemia, ou de um ferimento térmico. Devido à etiologia diversa das adesões cirúrgicas, existe o potencial para formação independente de se a cirurgia é feita de uma maneira conhecida como minimamente invasiva (por exemplo, terapias à base de um cateter, laparoscopia) ou segundo uma técnica aberta padrão envolvendo uma ou mais incisões relativamente grandes. Embora uma complicação potencial de qualquer intervenção cirúrgica, as adesões cirúrgicas são particularmente problemáticas em cirurgias GI (causando obstrução do intestino), em cirurgias ginecológicas (causando dores e/ou a infertilidade), em reparos dos tendões (causando um encurtamento e deformidades na flexão), em procedimentos da cápsula da articulação (causando contraturas capsulares), e em procedimentos de reparos dos nervos e músculos (causando uma diminuição ou a perda da função).
[0481] A colocação de dispositivos médicos e implantes também aumenta o risco de que ocorra uma adesão cirúrgica. Além dos mecanismos acima, um dispositivo implantado pode disparar a resposta de um "corpo estranho" onde o sistema imune reconhece o implante como estranho e dispara uma reação inflamatória que ao final leva à formação de tecido de cicatrização. Uma forma específica de reação de corpo estranho em resposta à colocação de um dispositivo médico é o fechamento completo ("walling off" ou "emparedamento") do implante em uma cápsula de tecido de cicatrização (encapsulamento). O encapsulamento de dispositivos que tenham sido implantados e implantes pode complicar qualquer procedimento, mas o aumento da mama e cirurgias de reconstrução, cirurgia de substituição de articulações, cirurgia de reparo de hérnia, cirurgia de enxerto vascular artificial, colocação de extensão, e as neurocirurgias são particularmente suscetíveis a essa complicação. Em cada caso, o implante fica encapsulado por uma cápsula de tecido conectivo fibroso que compromete ou prejudica o funcionamento dos implantes cirúrgicos (por exemplo, implante de mama, articulação artificial, malha cirúrgica, enxerto vascular, remendo de extensão ou dural).
[0482] As adesões em geral começam a se formar dentro dos primeiros dias após a cirurgia. Em geral, a formação da adesão é uma reação inflamatória onde são liberados fatores, que aumentam a permeabilidade vascular e resultam no influxo de fibrinogênio e na deposição de fibrina. Esse depósito forma uma matriz de proteína que liga os tecidos limitantes. Os fibroblastos se acumulam, prendem à matriz de proteína, depositam colágeno e induzem a angiogênese. Se esses efeitos em cascata puderem ser prevenidos dentro de 4 a 5 dias após a realização da cirurgia, então a formação de adesão pode ser inibida.
[0483] As composições da invenção podem ser usadas para prevenir a formação de adesão em uma ampla variedade de procedimentos cirúrgicos incluindo procedimentos espinhais e neurocirúrgicos (por exemplo, re-secção cirúrgica aberta de um disco lombar rompido ou da raiz de um nervo espinhal presa (laminectomia); dissectomias; e excisão do disco microlumbar (microdissectomia)); procedimentos cirúrgicos ginecológicos (por exemplo, histerectomia, miomectomia, endometriose, infertilidade, controle de natalidade (por exemplo, ligamento tubário), reversão de esterilização, dor, dismenorréia, sangramento uterino disfuncional, gestação ectópica, cistos ovários, e tumores malignos ginecológicos); procedimentos cirúrgicos abdominais (por exemplo, reparo de hérnias (abdominal, ventral, inguinal, de incisão), obstruções do intestino, doença inflamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn), apendectomia, trauma (ferimentos perfurantes, trauma de perfurações), re-secção de tumores, infecções (abscessos, peritonite), colecistectomia, gastroplastia (cirurgia bariátrica), restrições do esôfago e pilóricas, colostomia, desvio por iliostomia, fístulas anais-retais, hemorroidectomias, esplenectomia, re-secção de tumores hepáticos, pancreatite, perfurações do intestino, sangramentos GI superior e inferior, e isquemia intestinal); procedimento cirúrgico cardiáco (por exemplo, cirurgia de transplante, reparo vascular, enxerto de desvio de artéria coronária (CABG), defeitos cardíacos congênitos, e substituições de válvulas, procedimentos ensaiados e re-operações (particularmente cirurgia de CABG repetida)); procedimentos cirúrgicos ortopédicos (por exemplo, intervenções cirúrgicas realizadas como um resultado de ferimentos ou traumas (por exemplo, fraturas (abertas e fechadas), torções, deslocamentos das articulações, ferimentos de esmagamentos, rupturas de ligações e músculos, ferimentos dos tendões, ferimentos dos nervos, deformidades congênitas e mal formações, substituição total ou parcial de articulações, e ferimentos de cartilagens); e procedimentos cirúrgicos cosméticos ou reconstrutivos (por exemplo, aumento da mama, reconstrução da mama após cirurgia para tratamento de câncer, procedimentos craniofaciais, reconstruções após trauma, reconstrução craniofacial congênita e procedimentos cirúrgicos oculoplásticos).
[0484] Para certas aplicações, as composições podem incluir e/ou liberar um agente terapêutico capaz de reduzir a cicatrização (isto é, um agente inibidor de fibrose) em um local cirúrgico, tal como para prevenir ou inibir a formação de adesões pós-operatórias. Dentro de uma modalidade da invenção, as composições para a prevenção de adesões cirúrgicas podem incluir ou serem adaptadas para liberar um agente que inibe um ou mais dos cinco componentes gerais do processo de fibrose (ou cicatrização), incluindo: respostas inflamatórias e inflamação, migração e proliferação de células de tecidos conectivos (tais como fibroblastos ou células musculares lisas), formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese), depósito de matriz extracelular (ECM), e remodelação (maturação e organização do tecido fibroso). Pela inibição de um ou mais componentes de fibrose (ou cicatrização), o supercrescimento de tecido de cicatrização em um local cirúrgico pode ser inibido ou reduzido.
[0485] Exemplos de agentes inibidores de fibroses que podem ser combinados com as composições presentes para prevenir a formação de adesões incluem os seguintes inibidores do ciclo celular (A) antraciclinas (por exemplo, doxorubicina e mitoxantrona), (B) taxanos (por exemplo, paclitaxel, TAXOTERE e docetaxel), e (C) podofilotoxinas (por exemplo, etoposida); (D) imunomoduladores (por exemplo, sirolimus, everolimus, tacrolimus); (E) antagonistas da proteína de choque térmico 90 (por exemplo, geldanamicina, 17-AAG, 17-DMAG); (F) inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, sinvastatina); (G) inibidores da inosina monofosfato dehidrogenase (por exemplo, ácido micofenólico, 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3); (H) inibidores da NF kapa B (por exemplo, Bay 11-7082); (I) agentes antimicóticos (por exemplo, sulconizol) e (J) inibidores da p38 MAP quinase (por exemplo, SB202190), assim como análogos e derivados dos acima mencionados.
[0486] A dose de droga administrada a partir das presentes composições para a prevenção de uma adesão cirúrgica irá depender de uma variedade de fatores, incluindo o tipo de formulação, o local do tratamento, e o tipo de condição que está sendo tratado; entretanto, certos princípios podem ser aplicados na aplicação dessa arte. A dose da droga pode ser calculada como uma função da dosagem por unidade de área (do local de tratamento), a dose total de droga administrada pode ser medida e as concentrações de superfície apropriadas do componente ativo da droga podem ser determinadas. As drogas devem ser usadas em concentrações que variam desde várias vezes mais do que até 50%, 20%, 10%, 5%, ou mesmo menos de 1% da concentração tipicamente usada na aplicação de uma única dose sistemática. Em certos aspectos, o agente anticicatrização é liberado a partir da composição de polímero em concentrações efetivas durante um período de tempo que pode ser medido a partir do momento de infiltração no interior do tecido adjacente ao dispositivo, e que varia desde aproximadamente menos do que 1 dia até aproximadamente 180 dias. Em geral, o tempo de liberação também pode ser desde aproximadamente menos de 1 dia até aproximadamente 180 dias; desde aproximadamente 7 dias até aproximadamente 14 dias; desde aproximadamente 14 dias até aproximadamente 28 dias; desde aproximadamente 28 dias até aproximadamente 56 dias; desde aproximadamente 56 dias até aproximadamente 90 dias; desde aproximadamente 90 dias até aproximadamente 180 dias. Em um aspecto, a droga é liberada em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 90 dias.
[0487] Os exemplos de agentes anti-fibrosantes, usados sozinhos ou em combinação, devem ser administrados de acordo com as seguintes orientações de dosagem. A quantidade total (dose) de agente anticicatrização na composição pode ser na faixa de aproximadamente 0,01 μg - 10 μg, ou 10 μg - 10 mg, ou 10 mg - 250 mg, ou 250 mg - 1000 mg, ou 1000 mg - 2500 mg. A dose (quantidade) de agente anticicatrização por unidade de área de superfície à qual o agente é aplicado pode estar na faixa de aproximadamente 0,01 μg/mm2 - 1 μg/mm2, ou 1 μg/mm2 - 10 μg/mm2, ou 10 μg/mm2 - 250 μg/mm2, 250 μg/mm2 - 1000 μg/mm2, ou 1000 μg/mm2 - 2500 μg/mm2.
[0488] São apresentados abaixo exemplos de faixas de dosagem para vários agentes anticicatrização que podem ser usados em combinação com composições para o tratamento ou a prevenção de adesões cirúrgicas de acordo com a invenção. (A) Inibidores do ciclo celular incluindo a doxorubicina e mitoxantrona. Doxorubicina e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 25 mg (faixa de 0,1 μg a 25 mg); de preferência, 1 μg a 5 mg. Dosagem por unidade de área de 0,01 μg - 100 μg por mm2; dosagem preferida de 0,1 μg/mm2 - 10 μg/mm2. Mitoxantrona e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 5 mg (faixa de 0,01 μg a 5 mg); de preferência, 0,1 μg a 1 mg. A dosagem por unidade de área de 0,01 μg - 20 μg por mm2; de preferência, uma dose de 0,05 μg/mm2 - 3 μg/mm2. (B) Inibidores do ciclo celular incluindo paclitaxel e seus análogos e derivados (por exemplo, docetaxel): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 1 μg a 3 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dosagem preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (C) Inibidores do ciclo celular tais como podofilotoxinas (por exemplo, etoposida): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 1 μg a 3 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dosagem preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (D) Imunomoduladores incluindo sirolimus e everolimus. Sirolimus (isto é, rapamicina, RAPAMUNE): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2; dose preferida de 0,5 μg/mm2 - 10 μg/mm2. Everolimus e derivados e análogos do mesmo: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; dosagem preferida de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (E) Antagonistas da proteína de choque térmico 90 (por exemplo, geldanamicina) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 20 mg (faixa de 0,1 μg a 20 mg); de preferência de 1 μg a 5 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dosagem preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (F) Inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, sinvastatina) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (G) Inibidores da Inosina monofosfato desidrogenase (por exemplo, ácido micofenólico, 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (H) Inibidores do NF kapa B (por exemplo, Bay 11-7082) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 200 mg (faixa de 1,0 μg a 200 mg); de preferência 1 μg a 50 mg. Dosagem por unidade de área de 1,0 μg - 100 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 50 μg/mm2. (I) Agentes antimicóticos (por exemplo, sulconizol) e análogos e derivados dos mesmos: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dosagem preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2 e (J) inibidores da 38 MAP quinase (por exemplo, SB202190) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2.
[0489] Em um método para o revestimento de tecidos para prevenir a formação de adesões após uma cirurgia, a composição é exposta a um ambiente aquoso e uma fina camada da composição é então aplicada aos tecidos compreendendo, envolvendo, e/ou adjacente ao local cirúrgico antes da ocorrência de uma reação substancial. A aplicação da composição ao local do tecido pode ser feita por extrusão, esfregamento, pulverização (como foi descrito acima), ou por qualquer outro meio conveniente. Dessa forma, a invenção também se relaciona a um método para prevenir as adesões entre os tecidos de um paciente, onde as etapas (a) e (b) são conforme foi descrito para o método de vedação de tecido, e a etapa (c) envolves permitir a formação de uma matriz tridimensional sobre o tecido, e dessa forma prevenir a adesão do tecido.
[0490] Após a aplicação da composição ao local da cirurgia, a inter-reação é permitida continuar in situ antes do fechamento da incisão cirúrgica. Uma vez que a reação tenha atingido o seu equilíbrio, os tecidos que são colocados em contato com os tecidos revestidos não irão se aderir. O local da cirurgia pode ser então fechado usando meios convencionais tais como por suturas, e assim por diante.
[0491] Em geral, as composições que atingem uma inter-reação completa dentro de um período de tempo relativamente curto (isto é, 5 - 15 minutos após a exposição dos compostos multifuncionais ao ambiente modificado) são preferidas para uso na prevenção de adesões cirúrgicas, tal que o local da cirurgia pode ser fechado relativamente logo após a conclusão do procedimento cirúrgico.
[0492] Certos procedimentos cirúrgicos podem envolver a colocação de um dispositivo médico ou um implante no local da cirurgia, caso no qual pode ser desejável aplicar a composição (com ou sem um agente terapêutico) à superfície do implante, à superfície da interface implante-tecido, e/ou ao tecido na vizinhança do dispositivo implantado para minimizar a formação de adesões cirúrgicas pós operatórias, cicatrização indesejada na vizinhança do implante, e encapsulamento do implante por uma cápsula de tecido conectivo fibroso.
[0493] Para a prevenção de adesões em procedimentos espinais e neurocirúrgicos, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas à superfície do tecido no local espinal ou neurocirúrgico ou à superfície de um dispositivo implantado (por exemplo, remendos durais, próteses espinais, discos artificiais, bastões, dispositivos de fixação óssea (por exemplo, placas de ancoragem e parafusos ósseos), cargas injetáveis ou agentes de formação de volume para discos, enxertos espinais, implantes do núcleo espinal, espaçadores dos discos intervertebrais, gaiolas de fusão, ou a implantes colocados no cérebro, tais como drenos, calços, bombas de alimentação de drogas, ou dispositivos de neuro- estimulação) e/ou o tecido envolvendo o implante antes, durante ou após o procedimento cirúrgico.
[0494] Para a prevenção de adesões associadas a procedimentos ginecológicos, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas durante procedimentos cirúrgicos abertos ou endoscópicos ginecológicos ao tecido de superfície da parede lateral pélvica, adnexa, útero e quaisquer tecidos adjacentes afetados durante o procedimento cirúrgico ou à superfície de um dispositivo implantado ou a um implante (por exemplo, extensões genitais-urinárias, agentes de formação de volume, dispositivos de esterilização (por exemplo, válvulas, clipes e grampos), e implantes de oclusão tubal e tampões) e/ou ao tecido que envolve o implante antes, durante ou após o procedimento cirúrgico.
[0495] Para a prevenção de adesões associadas a procedimentos cirúrgicos abdominais, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas durante cirurgias abertas, endoscópicas, ou laparoscópicas abdominais ao tecido de superfície da cavidade peritonial, peritônio visceral, órgãos abdominais, parede abdominal e qualquer tecido adjacente afetado durante o procedimento cirúrgico ou à superfície de um dispositivo implantado ou implante e/ou ao tecido que envolve o implante antes, durante, ou após o procedimento cirúrgico. Exemplos representativos de implantes para uso em procedimentos abdominais incluem, mas não se limitam, a malhas para hérnia, dispositivos de restrição para obesidade, sensores implantáveis, bombas implantáveis, cateteres de diálise peritonial, cateteres de entrega de drogas peritonial, tubos GI (gastrintestinais) para drenagem ou alimentação, desvios porto- sistemaicos, desvio para ascitas, gastrostomia ou tubos de alimentação percutâneos, tubos endoscópicos de jejunostomis, dispositivos de colostomia, tubos de drenagem, tubos "T" biliares, implantes hemostáticos, dispositivos de alimentação enterais, extensões colônicas e biliares, dispositivos de baixo perfil, implantes de bandagem gástrica, endoscópios de cápsula, dispositivos anti-refluxo, e extensões do esôfago.
[0496] Para a prevenção de adesões associadas a procedimentos cirúrgicos cardíacos, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas durante cirurgias cardíacas abertas ou endoscópicas ao tecido de superfície do pericárdio (ou infiltrado no interior do saco pericárdio), coração, grandes vasos, pleura, pulmões, parede do peitoral e quaisquer tecidos adjacentes afetados durante o procedimento cirúrgico ou à superfície de um dispositivo implantado ou implante e/ou ao tecido que envolve o implante antes, durante, ou após o procedimento cirúrgico. Exemplos representativos de implantes para uso em procedimentos cardíacos incluem, mas não se limitam a, válvulas cardíacas (porcina, artificial), dispositivos de assistência ventricular, bombas cardíacas, corações artificiais, extensões, enxertos de desvio (artificiais e endógenos), remendos, terminais elétricos cardíacos, desfibriladores e marca-passos.
[0497] Para a prevenção de adesões associadas a procedimentos cirúrgicos ortopédicos, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas durante cirurgias ortopédicas abertas ou artroscópicas ao tecido de superfície do osso, à articulação, ao músculo, ao tendão, aos ligamentos, à cartilagem e a qualquer tecido adjacente que tenha sido afetado durante o procedimento cirúrgico ou à superfície de um dispositivo ortopédico implantado ou implante e/ou ao tecido que envolve o implante antes, durante, ou após o procedimento cirúrgico. Exemplos representativos de implantes para uso em procedimentos ortopédicos incluem placas, hastes, parafusos, pinos, fios, próteses totais e parciais de articulações (bacias artificiais, joelhos, ombros, articulações da falange), remendos de reforço, cargas de tecidos, cargas de ossos sintéticos, cimentos ósseos, material de enxerto sintético, material de alo-enxerto, material de auto-enxerto, discos artificiais, gaiolas espinais, e hastes intermedulárias.
[0498] Para a prevenção de adesões associadas a procedimentos cirúrgicos cosméticos ou de reconstrução, as composições por si só ou carregadas com um agente terapêutico (por exemplo, um agente inibidor de fibrose) podem ser aplicadas durante cirurgias cosméticas abertas ou endoscópicas à superfície de implante do tecido mole antes, durante, ou após o procedimento de implantação ou à superfície do tecido do bolsão de implantação imediatamente antes ou durante a implantação do implante de tecido mole. Exemplos representativos de implantes de tecido mole para uso em procedimentos cirúrgicos cosméticos, plásticos e de reconstrução incluem os implantes da face, do nariz, da mama, do queixo, das nádegas, do peito, dos lábios e da bochecha ou à superfície do implante de tecido mole e/ou ao tecido que envolve o implante antes, durante, ou após a implantação do implante de tecido mole. 82.Implantes e Materiais de Revestimento para Implantes
[0499] As composições da invenção também podem ser formadas como um implante sólido, um termo que é usado aqui para se referir a qualquer objeto sólido que seja projetado para inserção e uso dentro do corpo, e inclui implantes de ossos e cartilagens (por exemplo, articulações artificiais, pinos de retenção, placas craniais, e assim por diante, de metal, de plástico e/ou de outro material), implantes de seio (por exemplo, envelopes de gel de silicone, formas de espuma, e assim por diante), cateteres e cânulas para uso de longo prazo (além de aproximadamente três dias) no local, órgãos e vasos artificiais (por exemplo, corações, pâncreas, rins, vasos sangüíneos artificiais, e assim por diante), dispositivos para o fornecimento de drogas (incluindo implantes monolíticos, bombas e dispositivos de liberação controlada, tais como mini-bombas Alzet® (DURECT Corporation, Cupertino, Califórnia, EUA), palhetas de esteróides para crescimento anabólico ou contracepção, e assim por diante), suturas para uso dérmico ou interno, membranas periodontais, barreiras oftálmicas, lentículas córneas, e assim por adiante.
[0500] Um outro uso das composições é como um material de revestimento para um implante (por exemplo, implantes sintéticos). 83.Implantes médicos Combinados com Agentes Fibrosantes
[0501] Em um aspecto, os implantes médicos podem conter e/ou são adaptados para liberar um agente que induz ou promove a adesão entre o implante e o tecido ou uma reação fibrótica. A performance clínica de numerosos dispositivos médicos pode ser melhorada através da ancoragem do dispositivo de uma maneira efetiva no tecido vizinho ou para proporcionar suporte estrutural ou para facilitar a cicatrização e a cura. A fixação efetiva do dispositivo no tecido vizinho, entretanto, não é sempre obtida de imediato. Um motivo para a fixação não efetiva é que os dispositivos médicos implantáveis são em geral compostos por materiais que são altamente biocompatíveis e projetados para reduzir a resposta do tecido hospedeiro. Esses materiais (por exemplo, aço inoxidável, ligas à base de titânio, flúor- polímeros, e cerâmicas) tipicamente não proporcionam um bom substrato para a fixação do tecido hospedeiro e o crescimento interno durante o processo de cicatrização. Como um resultado da fixação ruim entre o dispositivo e o tecido hospedeiro, os dispositivos podem apresentar uma tendência em migrar dentro do vaso ou tecido onde são implantados. A extensão à qual um tipo particular de dispositivo médico pode se mover ou migrar após a implantação depende de uma variedade de fatores que incluem o tipo e o projeto do dispositivo, o(s) material(is) a partir do(s) qual(is) o dispositivo é formado, os atributos mecânicos (por exemplo, flexibilidade e habilidade em se conformar com a geometria da vizinhança no local de implantação), as propriedades da superfície, e a porosidade do dispositivo ou da superfície do dispositivo. A tendência de um dispositivo em afrouxar após a implantação também depende do tipo de tecido e da geometria no local de tratamento, onde a habilidade do tecido em se conformar em volta do dispositivo pode em geral ajudar a prender o dispositivo no local de implantação. A migração do dispositivo pode resultar na falha do dispositivo e, dependendo do tipo e do local do dispositivo, pode levar a um vazamento, a uma oclusão do vaso, e/ou a dano do tecido vizinho. A incorporação de um agente indutor de fibrose com as composições da invenção pode prover um método efetivo, de longa duração e biocompatível para a ancoragem de dispositivos médicos implantáveis no interior ou sobre um tecido biológico.
[0502] Em certas configurações, o implante médico, quando colocado no interior de um tecido, libera um agente que induz ou promove a adesão entre o implante e o tecido ou a reação fibrótica. Em outras configurações, o implante médico contém ou é feito de um agente fibrosante, mas não libera o agente fibrosante. Em tais configurações, o agente fibrosante contido no implante médico induz ou promove a fibrose pelo contato direto do agente ao tecido onde o implante é colocado.
[0503] Alternativamente, ou em adição, a cavidade do tecido no interior da qual o dispositivo ou o implante é colocado pode ser tratada com um agente indutor de fibrose antes, durante ou após o procedimento de implantação. Isso pode ser obtido, por exemplo, através da aplicação tópica da composição que compreende um agente fibrosante ou pelo pulverização da composição no espaço anatômico onde o dispositivo pode ser colocado ou na interface entre o implante e a superfície do tecido.
[0504] Exemplos representativos de implantes médicos de utilidade particular para uso na combinação com um agente indutor de fibrose incluem, mas não estão restritos a, implantes ortopédicos (articulações, ligamentos e tendões artificiais, parafusos, placas, e outras peças implantáveis), implantes dentários, implantes intravasculares (particularmente dispositivos e implantes de oclusão arterial e venosa; implantes vasculares destrutivos), contraceptivos masculinos e femininos ou dispositivos e implantes de esterilização, implantes de palato mole, dispositivos de embolização, malhas cirúrgicas (por exemplo, malhas para reparos de hérnia, andaimes de tecidos), tratamentos de fístulas, implantes espinais (por exemplo, discos intervertebrais artificiais, enxertos de extensão, dispositivos de fusão espinal, etc.).
[0505] Como os implantes médicos são feitos em uma variedade de configurações e tamanhos, a dose exata administrada pode variar com a quantidade injetada ou com o tamanho do dispositivo, a área de superfície e o projeto; entretanto, certos princípios podem ser aplicados na aplicação dessa arte. A dose da droga pode ser calculada como uma função da dosagem por unidade de área (da fração do dispositivo que está sendo revestido), a dose de droga total administrada pode ser medida, e as concentrações apropriadas do componente ativo na superfície podem ser determinadas. Deve ficar prontamente evidente àqueles versados na técnica que qualquer um dos agentes indutores de fibrose descritos anteriormente ou derivados ou análogos dos mesmos pode ser utilizado com as presentes composições sem desviar do espírito e do escopo da invenção.
[0506] Independente do método de aplicação da droga ao implante, os exemplos de agentes fibrosantes, usados em separado ou em combinação, devem ser administrados de acordo com as seguintes orientações de dosagem:
[0507] Utilizando o talco como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de talco fornecida a um implante ou revestida sobre a superfície de um implante não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de talco liberado do implante deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de talco como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o talco deve ser aplicado à superfície de um implante segundo uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0508] Utilizando a seda como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de seda fornecida a partir de um implante ou revestida sobre a superfície de um implante não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de seda liberada da prótese deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de seda como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a seda deve ser aplicada a um implante segundo uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0509] Utilizando o quitosan como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de quitosan fornecida a partir de um implante ou revestida sobre a superfície de um implante, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de quitosan distribuído a partir de um implante deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de quitosan como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o quitosan deve ser aplicado à superfície de um implante segundo uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0510] Utilizando a polilisina como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de polilisina fornecida a partir de um implante ou revestida sobre a superfície de um implante não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de polilisina liberada de um implante deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de polilisina como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a polilisina deve ser aplicada a uma superfície de implante em uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0511] Utilizando a fibronectina como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de fibronectina fornecida a partir de um implante ou revestida sobre a superfície de um implante, não deve exceder 100 mg (faixa de 1 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de fibronectina liberada da prótese deve estar na faixa de 10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de fibronectina como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,05 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o talco deve ser aplicado a uma superfície de implante segundo uma dosagem de 0,05 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0512] Utilizando a bleomicina como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de bleomicina fornecida a partir de um implante, ou revestida sobre a superfície de um implante, não deve exceder 100 mg (faixa de 0,01 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de bleomicina liberada do implante deve estar na faixa de 0,10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de bleomicina como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,005 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, a bleomicina deve ser aplicada a uma superfície de implante segundo uma dosagem de 0,005 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida. Em uma modalidade, a bleomicina é liberada da superfície de um implante tal que a fibrose no tecido é promovida durante um período que varia desde várias horas até vários meses.
[0513] Utilizando o CTGF como um exemplo de agente indutor de fibrose, a quantidade total de CTGF fornecida a partir de um implante ou revestida sobre a superfície de um implante não deve exceder 100 mg (faixa de 0,01 μg a 100 mg). Em uma modalidade, a quantidade total de CTGF liberada do implante deve estar na faixa de 0,10 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo (isto é, a dosagem de CTGF como uma função da área de superfície da porção do dispositivo ao qual a droga é aplicada e/ou incorporada) deve ficar dentro da faixa de 0,005 μg - 10 μg por mm2 de área de superfície revestida. Em uma outra modalidade, o CTGF deve ser aplicado a uma superfície de implante segundo uma dosagem de 0,005 μg/mm2 - 10 μg/mm2 de área de superfície revestida.
[0514] O agente fibrosante (por exemplo, talco, seda, quitosan, polilisina, fibronectina, bleomicina, CTGF) pode ser liberado da superfície do implante de modo que a fibrose no tecido seja promovida durante um período que varia desde várias horas até vários meses. Por exemplo, o agente fibrosante pode ser liberado em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 hora - 30 dias. Deve ficar evidente de imediato que dadas as discussões aqui fornecidas, análogos e derivados do agente fibrosante (por exemplo, análogos e derivados do talco, seda, quitosan, polilisina, fibronectina, bleomicina, CTGF, conforme previamente descritos) com atividade funcional semelhante podem ser utilizados para os fins dessa invenção; os parâmetros de dosagem acima são então ajustados de acordo com a potência relativa do análogo ou derivado em comparação ao composto parente (por exemplo, um composto duas vezes maus potente que o agente é administrado segundo metade dos parâmetros acima, um composto com metade da potência do agente é administrado duas vezes em relação aos parâmetros acima, etc.).
[0515] Como está descrito acima, o dispositivo pode compreender adicionalmente um inflamatório citocina (por exemplo, TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-1-β, IL-8, IL-6, e hormônio do crescimento) e/ou uma proteína morfogênica óssea (BMP) (por exemplo, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, ou BMP-7 ou um análogo ou derivado do mesmo).
[0516] A(s) proteína(s) morfogênica(s) óssea(s) (por exemplo, BMP-2, BMP- 3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, ou BMP-7 ou um análogo ou derivado da mesma) deve(m) ser usada(s) em formulações em concentrações que variam desde 0,001 μg/ml até aproximadamente 20 mg/ml dependendo da aplicação clínica específica, do tipo de formulação (por exemplo, gel, líquido, sólido, semi-sólido), da química da formulação, da duração exigida para a aplicação, do tipo de interface do dispositivo médico e do volume da formulação e/ou da cobertura da área de superfície exigida. De preferência, a proteína morfogênica óssea é liberada em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 180 dias. A dosagem total para uma única aplicação é tipicamente tal que não excede 500 mg (faixa de 0,001 μg a 500 mg); de preferência 1 μg a 250 mg. Quando usado como um dispositivo de revestimento, a dosagem se dá por unidade de área de 0,001 μg - 1000 μg por mm2; com uma dosagem preferida de 0,01 μg/mm2 - 200 μg/mm2. A concentração mínima de 10-9 - 10-4 M de proteína morfogênica óssea deve ser mantida sobre a superfície do dispositivo.
[0517] As citocinas inflamatórias devem ser usadas nas formulações em concentrações que variam desde 0,0001 μg/ml até aproximadamente 20 mg/ml dependendo da aplicação clínica específica, do tipo de formulação (por exemplo, gel, líquido, sólido, semi-sólido), da química da formulação, da duração exigida para a aplicação, do tipo de interface do dispositivo médico e do volume da formulação e ou cobertura da área de superfície exigida. De preferência, a citocina inflamatória é liberada em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 180 dias. Uma dosagem total para uma única aplicação é tipicamente tal que não excede 500 mg (faixa de 0,0001 μg a 100 mg); de preferência 0,001 μg a 50 mg. Quando usado como um dispositivo de revestimento, a dosagem se dá por unidade de área de 0,0001 μg - 500 μg por mm2; com uma dosagem preferida de 0,001 μg/mm2 - 200 μg/mm2. A concentração mínima de 10-10 - 10-4 g/ml de citocina inflamatória deve ser mantida sobre a superfície do dispositivo.
[0518] Além disso, o dispositivo pode por si só ou adicionalmente compreender um agente que estimula a proliferação celular. Exemplos incluem: dexametasona, isotretinoína (ácido 13-cis retinóico), 17-β-estradiol, estradiol, 1-α-25 diidroxivitamina D3, dietilstibesterol, ciclosporina A, L-NAME, ácido todo-trans retinóico (ATRA), e análogos e derivados dos mesmos. As doses usadas são aquelas concentrações que são demonstradas estimular a proliferação celular. Os agentes proliferativos devem ser usados nas formulações em concentrações que variam desde 0,1 ng/ml até 25 mg/ml dependendo da aplicação clínica específica, do tipo de formulação, da química da formulação, da duração exigida para a aplicação, do tipo de interface do dispositivo médico e do volume da formulação e/ou cobertura da área de superfície exigida. De preferência, o agente proliferativo é liberado em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 180 dias. A dosagem total para uma única aplicação é tipicamente tal que não excede 500 mg (faixa de 0,0001 μg a 200 mg); de preferência 0,001 μg a 100 mg. Quando usado como um dispositivo de revestimento, a dosagem se dá por unidade de área de 0,00001 μg - 500 μg por mm2; com uma dosagem preferida de 0,0001 μg/mm2 - 200 μg/mm2. A concentração mínima de 10-11 - 10-6 M de agente proliferativo deve ser mantida sobre a superfície do dispositivo.
[0519] 84.Implantes médicos Combinados com um Agente inibidor de fibroses
[0520] Em um outro aspecto, os implantes médicos podem ser revestidos com, ou de outra forma adaptados, para liberar ou incorporar um agente que inibe a formação de um tecido de cicatrização reativo sobre ou ao redor da superfície do dispositivo ou implante. As composições que incluem um agente inibidor de fibrose podem ser usadas em combinação com uma variedade de implantes médicos para torná-los resistentes ao supercrescimento na implantação de tecidos inflamatórios e de cicatrização fibroso. As composições e os métodos são descritos para o revestimento por dispositivos médicos e implantes com composições de entrega de drogas tal que o agente farmacêutico é fornecida em níveis terapêuticos ao longo de um período de tempo suficiente para permitir a ocorrência de uma cura normal.
[0521] Com a implantação, o crescimento excessivo do tecido de cicatrização pode ocorrer ao redor de todo ou de partes do implante, que pode levar a uma redução na performance desses dispositivos. Em certos casos, um dispositivo implantado pode ser combinado com um agente terapêutico (por exemplo, um agente antifibrótico) para minimizar a formação de adesões cirúrgicas pós- operatórias, cicatrização indesejada na vizinhança do implante, e o encapsulamento do implante por uma cápsula de tecido conectivo fibroso.
[0522] Os exemplos de dispositivos médicos de utilidade particular para uso na combinação com um agente inibidor de fibrose incluem, mas não estão restritos a extensões vasculares, extensões gastrintestinais, extensões da traquéia / brônquios, extensões genitais-urinárias, extensões ENT, lentes intraoculares, implantes para cicatrizes e quelóides hipertróficos, enxertos vasculares, dispositivos conectores anastomóticos, barreiras à adesão cirúrgica, dispositivos para drenagem de glaucoma, filmes ou malhas, válvulas coronárias prostéticas, tubos para timpanostomia, implantes de pênis, tubos endotraqueais e de traqueostomia, cateteres para diálise peritoneal, monitores da pressão intracranial, filtros para vena cava, cateteres venosos centrais, dispositivos de assistência ventricular (por exemplo, LVAD’s), próteses espinais, e tubos de drenagem gastrintestinal.
[0523] Em um aspecto, o dispositivo médico pode ser um dispositivo elétrico (por exemplo, um dispositivo que possui componentes elétricos que podem ser colocados em contato com o tecido em um hospedeiro animal e pode prover excitação elétrica a tecidos nervosos ou musculares). Os dispositivos elétricos podem gerar impulsos elétricos e podem ser usados para tratar muitas disfunções corpóreas e desordens mediante o bloqueio, o mascaramento ou o estímulo de sinais elétricos no interior do corpo. Os dispositivos médicos elétricos de utilidade particular na presente invenção incluem, mas não estão restritos aos dispositivos usados no tratamento de anormalidades do ritmo cardíaco, na liberação de dor, em epilepsia, junto ao Mal de Parkinson, em desordens do movimento, em obesidade, em depressão, em ansiedade e na perda da audição. Outros exemplos de dispositivos elétricos incluem os dispositivos neuro-estimulatodores e de neuro- estimulação (por exemplo, dispositivos elétricos para a excitação elétrica do sistema nervoso central, autônomo ou periférico), dispositivo de estímulo cardíaco tais como dispositivos de gerenciamento do ritmo cardíaco, desfibriladores cardíacos implantáveis (ICD - Implantable Cardiac Defibrillators) e outros dispositivos elétrico para a excitação elétrica do tecido do músculo cardíaco (incluindo as células musculares cardíacas especializadas que compõe os caminhos condutores do coração). Os dispositivos elétricos também incluem terminais elétricos que são usados como um condutor para conduzir sinais elétricos desde o gerador até os tecidos. O terminal elétrico pode ser um fio ou um outro material que transmite impulsos elétricos desde um gerador (por exemplo, um marca-passos, um desfibrilador, ou um outro neuro-estimulador). Os terminais elétricos podem ser unipolares, caso no qual eles estão adaptados para prover uma terapia efetiva com apenas um eletrodo. Terminais multi-polares também estão disponíveis, incluindo terminais bipolares, tripolares e quadripolares.
[0524] Em um outro aspecto, o dispositivo médico pode ser um sensor implantável (isto é, um dispositivo médico que é implantado no corpo para detectar os níveis de um produto químico particular no sangue ou em tecidos (por exemplo, glicose, eletrólitos, drogas, hormônios) e/ou mudanças na química do corpo, nos metabólitos, no funcionamento, pressão, vazão, estrutura física, atividade elétrica ou em outro parâmetro variável). Exemplos representativos de sensores implantáveis incluem, os monitores de glicose no sangue / tecido, os sensores eletrolíticos, sensores de constituintes do sangue, sensores de temperatura, sensores de pH, sensores óticos, sensores de amperagem, sensores de pressão, biosensores, transponders sensores, sensores de tensão, sensores de atividade e sensores magneto-resistivos.
[0525] Em um outro aspecto, o dispositivo médico pode ser uma bomba para a o fornecimento de drogas (isto é, um dispositivo médico que inclui uma bomba que está configurada para o fornecimento de um agente biologicamente ativo (por exemplo, uma droga) segundo uma dose regulada). Esses dispositivos são implantados no interior do corpo e podem incluir um transmissor externo para programar a liberação controlada da droga, ou alternativamente, podem incluir um sensor implantável que fornece o disparo para a bomba de entrega da droga para liberar a droga conforme as exigências fisiológicas. As bombas para o fornecimento de drogas podem ser usadas para virtualmente fazer o fornecimento de qualquer agente, mas exemplos específicos incluem a insulina para o tratamento de diabetes, medicamentos para o alívio de dores, quimioterapia para o tratamento de câncer, agentes anti-espasmóticos para o tratamento de distúrbios musculares e do movimento, ou antibióticos para o tratamento de infecções. Exemplos representativos de bombas para o fornecimento de drogas para uso na prática da invenção incluem, sem se limitar, bombas de droga com vazão constante, bombas programáveis para o fornecimento de drogas, bombas intratecais, bombas implantáveis para o fornecimento de insulina, bombas osmóticas implantáveis, bombas e implantes para o fornecimento de drogas oculares, sistemas dosadores, bombas peristálticas (de rolamento), bombas com acionamento elétrico, bombas elastoméricas, bombas de contração por mola, bombas acionadas a gás (por exemplo, induzidas por célula eletrolítica ou reação química), bombas hidráulicas, bombas dependentes de pistão e bombas independentes de pistão, câmaras de dosagem, bombas de infusão, bombas passivas, bombas de infusão e dosadores de fluido por acionamento osmótico.
[0526] Em ainda um outro aspecto, o dispositivo médico pode ser um implante de tecido mole. Os implantes de tecido mole consistem em dispositivos médicos que podem incluir um material de substituição de volume para o aumento ou a reconstrução, para substituir a totalidade ou uma parte de uma estrutura viva. Os implantes de tecido mole são usados para a reconstrução de vazios no tecido que foram criados cirurgicamente ou por traumas, para o aumento de tecidos ou órgãos, para o contorno de tecidos, para a restauração do volume a tecidos que estão envelhecendo, e para a correção de dobras ou vincos em tecidos moles (ritídes). Os implantes de tecido mole podem ser usados para o aumento de tecido para melhorias cosméticas (estética) ou em associação a uma cirurgia reconstrutiva após uma doença ou um re-secção cirúrgica. Exemplos representativos de implantes de tecidos moles incluem os implantes de seios, os implantes de queixo, os implantes de barriga da perna, os implantes de bochecha e outros implantes faciais, implantes das nádegas e implantes nasais.
[0527] Os implantes de tecido mole que liberam um agente terapêutico para a redução da cicatrização na interface implante-tecido podem ser usados para melhorar a aparência, aumentar a longevidade, reduzir a necessidade por cirurgias de correção ou por procedimentos de repetição, diminuir a incidência de dor e de outros sintomas, e melhorar a função clínica de um implante. De uma maneira correspondente, a presente invenção prevê implantes de tecidos moles que são recobertos ou que de outra forma incorporam um agente anticicatrização ou uma composição que inclui um agente anticicatrização.
[0528] De acordo com a presente invenção, qualquer agente inibidor de fibrose descrito acima pode ser utilizado na prática dessa configuração. Dentro de uma modalidade da invenção, os implantes médicos podem ser adaptados para liberar um agente que inibe um ou mais dos quatro componentes gerais do processo de fibrose (ou cicatrização), incluindo: a formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese), a migração e a proliferação de células de tecido conectivo (tais como fibroblastos ou células musculares lisas), a deposição de matriz extracelular (ECM), e a remodelagem (maturação e organização do tecido fibroso). Pela inibição de um ou de mais dos componentes de fibrose (ou cicatrização), o supercrescimento do tecido de granulação pode ser inibido ou reduzido.
[0529] Vários exemplos de agentes para uso com implantes médicos incluem os seguintes: inibidores do ciclo celular incluindo (A) antraciclinas (por exemplo, doxorubicinas e mitoxantrona), (B) taxanos (por exemplo, paclitaxel, TAXOTERE e docetaxel), e (C) podofilotoxinas (por exemplo, etoposida); (D) imunomoduladores (por exemplo, sirolimus, everolimus, tacrolimus); (E) antagonistas da proteína de choque térmico 90 (por exemplo, geldanamicina); (F) inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, sinvastatina); (G) inibidores inosina monofosfato dehidrogenase (por exemplo, ácido ácido micofenólico, 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3); (H) inibidores NF kapa B (por exemplo, Bay 11-7082); (I) agentes antimicóticos (por exemplo, sulconizol), (J) inibidores da p38 MAP quinase (por exemplo, SB202190), e (K) inibidor de angiogêneses (por exemplo, brometo de halofuginona), assim como análogos e derivados dos mencionados acima.
[0530] Independente do método de aplicação da droga ao dispositivo, os exemplos de agente anti-fibrosantes, usados por si só ou em combinação, devem ser administrados de acordo com as seguintes orientações de dosagem. A quantidade total (dose) de agente anticicatrização no ou sobre o dispositivo pode estar na faixa de aproximadamente 0,01 μg - 10 μg, ou 10 μg - 10 mg, ou 10 mg - 250 mg, ou 250 mg - 1000 mg, ou 1000 mg - 2500 mg. A dose (quantidade) de agente anticicatrização por unidade de área de superfície do dispositivo ao qual o agente é aplicado pode estar na faixa de aproximadamente 0,01 μg/mm2 - 1 μg/mm2, ou 1 μg/mm2 - 10 μg/mm2, ou 10 μg/mm2 - 250 μg/mm2, 250 μg/mm2 - 1000 μg/mm2, ou 1000 μg/mm2 - 2500 μg/mm2.
[0531] Os implantes médicos são feitos em uma variedade de configurações e tamanhos, as doses exatas administradas irão variar com o tamanho do dispositivo, a área de superfície e o design; entretanto, certos princípios podem ser aplicados na aplicação dessa arte. A dose de droga pode ser calculada como uma função da dosagem por unidade de área (da porção do dispositivo que está sendo revestida), a dose de droga total administrada, e as concentrações de superfície apropriadas do componente ativo da droga podem ser determinadas. As drogas devem ser usadas em concentrações que variam desde várias vezes mais até 10%, 5%, ou mesmo menos do que 1% da concentração usada tipicamente na aplicação de uma única dose sistêmica quimioterapêutica. De preferência, a droga é liberada em concentrações efetivas durante um período que varia entre 1 - 90 dias.
[0532] Abaixo são dados exemplos de faixas de dosagens para vários agentes anticicatrização agentes que podem ser usados em conjunção com os implantes médicos de acordo com a invenção. A) Inibidores do ciclo celular incluindo doxorubicina e mitoxantrona. Doxorubicina e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 25 mg (faixa de 0,1 μg a 25 mg); de preferência 1 μg a 5 mg. Dosagem por unidade de área de 0,01 μg - 100 μg por mm2; dose preferida de 0,1 μg/mm2 - 10 μg/mm2. Mitoxantrona e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 5 mg (faixa de 0,01 μg a 5 mg); de preferência 0,1 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área ode dispositivo de 0,01 μg - 20 μg por mm2; dose preferida de 0,05 μg/mm2 - 3 μg/mm2. B) Inibidores do ciclo celular incluindo paclitaxel e seus análogos e derivados (por exemplo, docetaxel): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 1 μg a 3 mg. Dosagem por unidade de área do dispositivo de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dose preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (C) Inibidores do ciclo celular tais como podofilotoxinas (por exemplo, etoposida): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 1 μg a 3 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dose preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (D) Imunomoduladores incluindo sirolimus e everolimus. Sirolimus (isto é, rapamicina, RAPAMUNE): a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. A dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2; dose preferida de 0,5 μg/mm2 - 10 μg/mm2. Everolimus e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. A dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; dose preferida de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (E) Antagonistas da proteína de choque térmico 90 (por exemplo, geldanamicina) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 20 mg (faixa de 0,1 μg a 20 mg); de preferência 1 μg a 5 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dose preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2. (F) Inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, sinvastatina) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área do dispositivo de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (G) Inibidores da Inosina monofosfato dehidrogenase (por exemplo, ácido micofenólico, 1-alfa-25 diidroxi vitamina D3) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área do dispositivo de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferência de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (H) Inibidores da NF kapa B (por exemplo, Bay 11-7082) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 200 mg (faixa de 1,0 μg a 200 mg); de preferência 1 μg a 50 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo de 1,0 μg - 100 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 50 μg/mm2. (I) Agentes antimicóticos (por exemplo, sulconizola) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. A dosagem por unidade de área do dispositivo de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (J) Inibidores da p38 MAP Quinase (por exemplo, SB202190) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 2000 mg (faixa de 10,0 μg a 2000 mg); de preferência 10 μg a 300 mg. Dosagem por unidade de área do dispositivo de 1,0 μg - 1000 μg por mm2; dose preferida de 2,5 μg/mm2 - 500 μg/mm2. (K) Agentes anti-angiogênicos (por exemplo, brometo de halofuginona) e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 1 μg a 3 mg. Dosagem por unidade de área do dispositivo de 0,1 μg - 10 μg por mm2; dose preferida de 0,25 μg/mm2 - 5 μg/mm2.
[0533] Além daqueles que foram descritos acima (por exemplo, sirolimus, everolimus, e tacrolimus), vários outros exemplos de imuno-moduladores e faixas de dosagem apropriadas para uso com implantes médicos incluem os seguintes: (A) Biolimus e derivados e análogos do mesmo: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (B) Tresperimus e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2 (C) Auranofina e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (D) 27- 0-Demetilrapamicina e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (E) Gusperimus e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. (F) Pimecrolimus e seus derivados e análogos: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2. E (G) ABT-578 e seus análogos e derivados: a dose total não deve exceder 10 mg (faixa de 0,1 μg a 10 mg); de preferência 10 μg a 1 mg. Dosagem por unidade de área de 0,1 μg - 100 μg por mm2 de área de superfície; de preferência uma dose de 0,3 μg/mm2 - 10 μg/mm2.
[0534] Em um método geral para o revestimento de uma superfície de um implante sintético, a composição é exposta a um ambiente aquoso, e uma fina camada da composição é então aplicada a uma superfície do implante antes da ocorrência de uma inter-reação substancial. Em uma modalidade, com o objetivo de minimizar a reação celular e fibrosa com o implante revestido, os componentes são selecionados de modo a resultar em uma matriz que possui uma carga neutra. A aplicação da composição à superfície do implante pode ser feita por extrusão, esfregamento, pulverização (conforme descrito acima), ou por meio de qualquer outro meio conveniente. Seguindo a aplicação da composição à superfície do implante, a inter-reação é permitida continuar até a sua conclusão e a matriz tridimensional ter sido formada.
[0535] Embora esse método possa ser usado para recobrir a superfície de qualquer tipo de implante sintético, ele é particularmente útil para implantes onde uma trombogenicidade reduzida uma consideração importante, tal como em vasos sangüíneos artificiais e válvulas cardíacas, enxertos vasculares, extensões vasculares, e combinações de extensão e enxerto. O método também pode ser usado para recobrir membranas cirúrgicas implantáveis (por exemplo, polipropileno monofilamento) ou malhas (por exemplo, para o uso em reparos de hérnia). Implantes de mama também podem ser revestidos usando o método acima com o objetivo de minimizar a contratura capsular.
[0536] As composições da invenção também podem ser revestidas com um material fibroso adequado, que pode então envolver um osso para prover integridade estrutural ao osso. O termo "material fibroso adequado" como usado aqui se refere a um material fibroso que é substancialmente insolúvel em água, é não imunogênico, biocompatível, e imiscível com as composições da invenção capaz de fazer reticulações. O material fibroso pode compreender qualquer um dentre uma variedade de materiais que possui essas características e pode estar combinado com as composições capazes de formar reticulações aqui com o objetivo de formar e/ou fornecer integridade estrutural a vários implantes ou dispositivos usados em conexão a usos médicos e farmacêuticos.
[0537] As composições da presente invenção também podem ser usadas para recobrir lentículas, as quais são feitas a partir ou de polímeros de ocorrência natural ou de polímeros sintéticos. 85.Tratamento de Aneurisma
[0538] As composições podem ser extrudadas ou moldadas na forma de um fio ou de uma espiral, então desidratadas. O fio ou espiral desidratado resultante pode ser fornecida através de um cateter ao local de uma má formação vascular, tal como um aneurisma, para os fins de oclusão vascular e, por fim, reparar a má formação. O fio ou espiral desidratado pode ser fornecida em tamanho compacto e irá se reidratar dentro do vaso sangüíneo, inchando-se em tamanho várias vezes em comparação ao seu estado desidratado, ao mesmo tempo em que mantém a sua forma original.
[0539] Dessa forma, uma outra modalidade da invenção consiste em um método para tratar um aneurisma, onde as etapas (a) e (b) são conforme foi descrito para o método de vedação de tecido, e a etapa (c) envolve permitir a formação de uma matriz tridimensional com a forma desejada, sendo esta fornecida até o local de interesse, e permitindo que a matriz se re-hidrate in situ. 86.Outros Usos
[0540] Como discutido na Patente dos Estados Unidos N° 5.752.974 concedida a Rhee e outros, as composições podem ser usadas para bloquear ou para preencher vários lúmens e vazios no corpo de um indivíduo mamífero. As composições também podem ser usadas como um bioagente de vedações para vedar fissuras ou ranhuras no interior de um tecido ou estrutura (tais como um vaso), ou junções entre tecidos ou estruturas adjacentes, para prevenir o vazamento de sangue ou de outro fluido biológico. As composições também podem ser usadas para vedar ou para fechar uma fístula, onde um agente promotor de cicatrização ou um agente esclerosante, por exemplo, a seda, pode ser incluída na composição para promover o fechamento do tecido.
[0541] As composições também podem ser usadas como um grande dispositivo para a pré-carga de espaços para o deslocamento de órgãos em uma cavidade do corpo durante procedimentos cirúrgicos ou de radiação, por exemplo, para proteger os intestinos durante um transcurso planejado de radiação para a pélvis.
[0542] As composições também podem ser recobertas sobre a superfície interior de um lúmen fisiológico, tal como um vaso sangüíneo ou um tubo de Falópio, dessa forma servindo como um agente de vedação para prevenir a restenose do lúmen após um tratamento médico, tal como, por exemplo, a cateterização em balão remover depósitos de placa arterial da superfície interior de um vaso sangüíneo, ou a remoção de tecido de cicatrização ou tecido endometrial do interior de um tubo de Falópio. Uma fina camada da composição é aplicada de preferência à superfície interior do vaso (por exemplo, via um cateter) imediatamente após a exposição ao ambiente aquoso. Uma vez que as composições da invenção não são imediatamente degradáveis in vivo, o potencial para uma restenose devido a uma degradação do revestimento é minimizado. O uso de uma matriz tridimensional que possui uma carga líquida neutra minimiza ainda mais o potencial de uma restenose. Experimental
[0543] Os seguintes exemplos são colocados a fim de proporcionar a aqueles com habilidades ordinárias na arte uma completa divulgação e descrição de como fazer e usar os compostos da invenção, e não têm por objetivo limitar o escopo do que os inventores consideram como sendo a sua invenção. Foram feitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.) mas alguns erros e desvios devem ser levados em consideração. A menos que indicado ao contrário, as partes são partes em peso, a temperatura está em °C e a pressão ou é a pressão atmosférica ou está próxima a ela. Exemplo 1
[0544] Gelação do NHS-PEG Tetra Funcional, 10.000 de peso molecular (NHS-PEG) com Tetra-Sulfidrila PEG, 10.000 de peso molecular (HS-PEG)
[0545] Uma mistura homogênea de pentaeritritol tetraquis [1-(1’-oxo-5- succimidilpentanoato)-2-poli(oxietileno) éter ("NHS-PEG”, 10.000 de peso molecular, Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI, EUA)) com (pentaeritritol tetraquis[mercaptoetil poli(oxietileno) éter ("HS-PEG”, Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, EUA)) foi obtida pela mistura de quantidades aproximadamente iguais dos dois pós em peso. Uma solução a 40% (p/v) daquele pó de PEG foi então preparada pela dissolução do pó em HCl diluído. A solução obtida (pH = 2,1) foi então co-borrifada com um igual volume de um tampão a 300 mM de fosfato de sódio / carbonato de sódio (pH 9,6). A gelificação ocorreu quase imediatamente (< 3 seg) e o gel obteve as suas propriedades de um sólido firme e borrachoso em menos de um minuto. Exemplo 2
[0546] Rede de Formação de Reticulações de um NHS-PEG Tetra Funcional e um MC contendo grupos amino
[0547] 10% p/v de NHS-PEG tetra funcional foi misturado com um colágeno metilado ("MC") contendo grupos amino e tendo uma concentração de 22 mg/ml e pH 3 - 4 para formar uma solução ácida estável homogênea. Essa solução formou espontaneamente uma matriz tridimensional quando foi misturada com solução 0,3 M de fosfato / carbonato a pH 9,6. Essa solução básica ativou as aminas do MC que então reagiram com os grupos SG para formar as ligações amida. A gelificação ocorreu dentro de segundos para formar um forte biomaterial que se aderiu bem ao tecido e não inchou após 24 horas de imersão em solução salina. Exemplo 3
[0548] Hidrogéis Separados em Fases de TA-PEG 912 com 3-SH
[0549] Os hidrogéis separados em fases contendo 40 %p de água foram preparados a partir de acrilato-PEG tri-funcional ("TA-PEG 912”, 912 g/mol, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI, EUA)) e TP70 3-mercaptopropionato ("3-SH”, 711 g/mol, Perstorp Polióis, Perstorp, Suécia). TA-PEG 912 (0,64 g) foi misturado com 3-SH (0,50g), segundo uma relação molar de 1:1 em relação aos grupos funcionais. Uma solução ácida diluída (0,60g) foi adicionada à mistura usando um misturador de vórtex, que formou um látex. Um tampão aquoso básico (0,16 g) (pH 9,6) foi então adicionado, que fez com que a mistura se solidificasse dentro de uns poucos segundos através da formação de ligações tiol-éter. O hidrogel formado se tornou bastante firme em um minuto ou menos. Exemplo 4
[0550] Formulação Gelificante Pré-Misturada (Premix) I
[0551] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de polietileno glicol succinimidila glutarato tetra funcional PEG-SG4 (50 mg) (Sunbio, Inc) e PEG-SH4 (polietileno glicol tiol tetra funcional) (50 mg) (Sunbio, Inc.) (conhecido como "premix"). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato de sódio monobásico e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). O teor de sólidos da seringa 1 e a solução ácida da seringa 2 foram misturados através de um conector de mistura mediante a transferência repetida do conteúdo de uma seringa para outra. Após a conclusão da mistura, toda a mistura foi empurrada para dentro de uma das seringas. A seringa contendo a mistura foi então fixada a uma entrada de um aplicador (aplicador em pulverização assistido por ar da MICROMEDICS (Model SA-6105)). A seringa 3 contendo a solução com pH 9,7 foi fixada sobre a outra entrada do aplicador. A formulação foi aplicada à superfície de um tecido conforme especificado pelo fabricante do aplicador. Exemplo 5
[0552] Ácido Micofenólico na Premix
[0553] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SH4 (50 mg), PEG-SG4 (50 mg), e MPA (100 mg, filtrado < 100 micra). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3mM de HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,35 ml de solução tampão 0,24 M de fosfato de sódio monobásico e 0,4 M de carbonato de sódio (pH 10,0). Os componentes foram misturados e aplicados a uma superfície de tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 6
[0554] Ácido Micofenólico e Sal Dissódico de Mpa (Na2MPA) na Premix
[0555] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg) e PEG- SH4 (50 mg). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Uma seringa de 1 ml(seringa 4) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com MPA (5 mg) e Na2MPA (95 mg), ambos filtrados até < 100 micra. Os conteúdos da seringa 4 e da seringa 2 foram misturados através de um conector de mistura mediante a transferência repetida dos conteúdos de de uma seringa para a outra. Essa solução foi então usada para reconstituir os sólidos na seringa 1. Após a mistura completa, toda a formulação foi colocada no interior de uma da seringas que foi então fixada a uma entrada de um aplicador (aplicador em pulverização assistido por ar da MICROMEDICS (Model SA- 6105)). A Seringa 3 contendo a solução a pH 9,7 foi presa à outra entrada do aplicador. A formulação foi aplicada à superfície de um tecido conforme especificado pelo fabricante do aplicador. Exemplo 7 Clorpromazina na Premix
[0556] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), e CPZ (5 ou 10 mg). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 8 Microesferas Carregadas com Paclitaxel na Premix
[0557] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), e microesferas de MePEG5000-PDLLA (65:35) carregadas com 10% PTX preparadas em secador por aspersão (0,5 ou 2 mg) (preparadas usando o procedimento que está descrito no Exemplo 11). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 9 Microesferas Carregadas com CPZ na Premix
[0558] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), e microesferas de MePEG5000-PDLLA (65:35) carregadas com 10% CPZ preparadas em secador por aspersão (50 ou 100 mg) (preparadas usando o procedimento que está descrito no Exemplo 11). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 10 Microesferas Carregadas com MPA na Premix
[0559] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), e microesferas de MePEG5000-PDLLA 65:35 carregadas com 10% MPA preparadas em secador por aspersão (25 ou 75 mg) (preparadas usando o procedimento que está descrito no Exemplo 11). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,35 ml de tampão 0,24 M de fosfato monobásico de sódio e 0,4 M de carbonato de sódio (pH 10,0). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 11
[0560] Preparo de Microesferas Carregadas com Droga por Secagem por Aspersão
[0561] 3,6 gramas de metoxi polietileno glicol 5000-bloco-(poli (DL-lactídeo)) (relação mássica de 65:35 MePEG:PDLLA) foram dissolvidas em 200 ml de cloreto de metileno. 400 mg de uma droga (ácido micofenólico (MPA), clorpromazina (CPZ) ou paclitaxel (PTX)) foram adicionados e a solução resultante foi secada por aspersão (spray drier Buchi modelo B191). Temperatura de entrada 50°C, temperatura de saída < 39°C, aspirador 100%, vazão 700 l/hr. As microesferas coletadas foram secas sob vácuo à temperatura ambiente ao longo da noite para produzir partículas uniformes e esféricas com faixas de tamanho de menos do que aproximadamente 10 micra (tipicamente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 micra). Exemplo 12
[0562] Microesferas Carregadas com MPA (< 10 micra) pelo Processo de Emulsão W/O/W
[0563] 100 ml de solução de álcool polivinílico (PVA) a 10% recentemente preparada e 10 ml de solução de ácido acético a pH 3 saturado com MPA foram adicionados em um béquer de 600 ml. A solução de PVA acidificada foi agitada a 2000 rpm durante 30 minutos. Durante isso, uma solução de 400 mg MPA e 800 mg MePEG5000-PDLLA (65:35) em 20 ml diclorometano foi preparada. A solução de polímero / diclorometano foi adicionada gota a gota à solução de PVA enquanto se agitava a 2000 rpm com um agitador Fisher DYNA-MIX. Após a conclusão da adição, a solução foi deixada sob agitação durante mais 45 minutos. A solução de microesfera foi transferida para vários tubos de centrífuga cônicos graduados descartáveis de poliprepileno, foi lavada com solução de ácido acético pH 3 saturada com MPA, e foi centrifugada a 2600 rpm durante 10 minutos. A camada aquosa foi decantada e as etapas de lavagem, centrifugação e decantação foram repetidas 3 vezes. As microesferas lavadas combinadas foram secas por congelamento sob vácuo para remover qualquer excesso de água. Exemplo 13
[0564] Microesferas Contendo MPA (50 - 100 micra) pelo Processo de Emulsão W/O/W
[0565] Microesferas contendo um tamanho médio de aproximadamente 50 - 100 micra foram preparadas usando uma solução de PVA a 1% e agitação de 500 rpm usando o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo 12. Exemplo 14
[0566] Microesferas Contendo CPZ e Ptx pelo Processo de Emulsão W/O/W
[0567] Microesferas contendo Paclitaxel (PTX) e clorpromazina (CPZ) foram preparadas usando o procedimento que está descrito no Exemplo 12 à exceção de que a solução de PVA e a solução de lavagem não precisam ser acidificadas e saturadas com a droga. Microesferas carregadas com PTX e CPZ foram incorporadas na premix como está descrito no Exemplo 17. Exemplo 15 Micelas Contendo Paclitaxel
[0568] MePEG2000 (41 g) e MePEG2000-PDLLA (60:40) (410 g) foram combinados em um vaso e aquecidos a 75°C sob agitação. Após os polímeros terem sido completamente derretidos e misturados, a temperatura foi reduzida a 55°C. Enquanto isso, uma solução de PTX em tetraidrofurano (46 g/200 ml) foi preparada e despejada na solução de polímero sob constante agitação. A agitação prosseguiu durante mais uma hora. As micelas contendo PTX foram secas a 50°C sob vácuo para remover o solvente e foram moídas em uma tela com abertura de 2 mm após resfriamento. Exemplo 16
[0569] Incorporação de Micelas Carregadas com Ptx na Premix
[0570] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg) e PEG- SH4 (50 mg). Um frasco de soro de 2 ml foi cheio com 1,5 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Um frasco de soro de 2 ml foi cheio com micelas carregadas com 10% PTX (2 mg ou 8 mg) (preparada como no Exemplo 15) e reconstituída com 1 ml da solução a pH 2,1. 0,25 ml da solução de micelas foi removido com uma seringa de 1 ml seringa; a seringa foi presa à seringa 1 contendo os sólidos PEG-SG4 e PEG-SH4; e os componentes foram misturados através do conector de mistura mediante a transferência repetida do conteúdo de uma seringa para a outra. Após a mistura estar completa, a mistura como um todo foi colocada no interior de uma das seringas, que foi então presa a uma entrada de um aplicador (Aplicador em pulverização assistido por ar da MICROMEDICS (Model SA-6105)). A seringa 3 contendo a solução com pH 9,7 foi presa à outra entrada do aplicador. A formulação foi aplicada à superfície de um tecido conforme especificado pelo fabricante do aplicador. Exemplo 17 Microesferas Carregadas com MPA na Premix
[0571] Uma seringa de 1 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (50 mg), PEG-SH4 (50 mg), e microesferas de MePEG5000-PDLLA (65:35) carregadas com 10% PTX (0,5 ou 2 mg) (preparadas usando o procedimento que está descrito nos Exemplos 12 e 13). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 2) foi cheia com 0,25 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 1 ml (seringa 3) foi cheia com 0,25 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 18 Formulação Gelificante (Premix) II
[0572] Uma seringa de 3 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (200mg) e PEG- SH4 (200 mg). Uma seringa com tampa de 3 ml (seringa 2) foi cheia com 1,0 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 3 ml (seringa 3) foi cheia com 1 ml de tampão 0,12 M de fosfato monobásico de sódio e 0,2 M de carbonato de sódio (pH 9,7). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 19 Premix Carregada com MPA
[0573] Uma seringa de 3 ml (seringa 1) equipada com um conector de mistura com travamento foi cheia com uma mistura de PEG-SG4 (200mg), PEG-SH4 (200 mg), e MPA (200 mg ou 400 mg). Uma seringa com tampa de 3 ml (seringa 2) foi cheia com 1 ml de solução 6,3 mM HCl (pH 2,1). Uma seringa com tampa de 3 ml (seringa 3) foi cheia com 1,5 ml de tampão 0,24 M de fosfato monobásico de sódio e 0,4 M de carbonato de sódio (pH 10). Os componentes foram misturados e aplicados à superfície de um tecido usando o procedimento que está descrito no Exemplo 4. Exemplo 20
[0574] Modelo de Adesões Cirúrgicas para Avaliar Agentes Inibidores de Fibrose em Ratos
[0575] O modelo de parede lateral cecal de ratos é usado para avaliar a capacidade antifibrótica de formulações in vivo. Ratos Sprague Dawley são anestesiados com halotano. Usando precauções assépticas, o abdômen é aberto via uma incisão na linha central. O ceco é exposto e levantado para fora da cavidade abdominal. Os aspectos dorsal e ventral do ceco são sucessivamente raspados um total de 45 vezes sobre o terminal 1,5 cm usando uma lâmina de bisturi #10. O ângulo da lâmina e a pressão são controlados para produzir um sangramento pontilhado ao mesmo tempo em que se evita um dano severo ao tecido. O lado esquerdo do abdômen é retraído e revirado para expor uma seção da parede peritoneal que se encontra próxima ao ceco. A camada superficial de músculo (transverses abdominis) é cortada ao longo de uma área de 1 X 2 cm2, deixando para trás fibras rasgadas da segunda camada de músculo (músculo oblíquo interno). As superfícies raspadas são pressionadas com algodão até a parada do sangramento. O ceco raspado é então posicionado sobre o ferimento na parede lateral e preso por duas suturas. A formulação é aplicada sobre ambos os lados do ceco raspado e sobre a parede lateral peritoneal raspada. Duas novas suturas são colocadas para prender o ceco à parede lateral ferida, usando um total de 4 suturas e a incisão do abdômen é fechada em duas camadas. Após 7 dias, os animais são avaliados post mortem com a extensão e a gravidade das adesões sendo graduadas tanto quantitativamente quanto qualitativamente. Exemplo 21 Modelo de Adesões Cirúrgicas para Avaliar Agentes Inibidores de Fibrose em Coelhos
[0576] O modelo da trompa uterina de coelhos é usado para avaliar a capacidade antifibrótica de formulações in vivo. Fêmeas Maduras de Coelhos Brancos da Nova Zelândia (NZW - New Zealand White) são colocadas sob anestesia geral. Usando precauções assépticas, o abdômen é aberto em duas camadas na linha central para expor o útero. Ambas as trompas uterinas são levantadas para fora da cavidade abdominal e avaliadas para o seu tamanho na Escala Francesa de cateteres. As trompas classificadas entre #8 e #14 na Escala Francesa (2,5 - 4,5 mm de diâmetro) são consideradas adequadas para esse modelo. Ambas as trompas uterinas e a parede peritoneal oposta são raspadas com uma lâmina de bisturi #10 em um ângulo de 45° sobre uma área de 2,5 cm de comprimento e 0,4 cm de largura até ser observado um sangramento pontilhado. As superfícies raspadas são pressionadas com algodão até a parada do sangramento. As trompas individuais são então colocadas em oposição à parede peritoneal e são presas por meio de duas suturas que são colocadas 2 mm além das arestas da área raspada. A formulação é aplicada e o abdômen é fechado em três camadas. Após 14 dias, os animais são avaliados post mortem com a extensão e a gravidade das adesões sendo graduadas tanto quantitativamente quanto qualitativamente. Exemplo 22
[0577] Modelo de Adesões Cirúrgicas Espinais para Avaliar Agentes Inibidores de Fibrose em Coelhos
[0578] Ocorre com freqüência uma extensa formação de cicatrizes e adesões após cirurgias espinais lombares envolvendo as vértebras. O tecido fibroso denso e espesso que se adere à espinha e aos músculos adjacentes deve ser removido por cirurgia. Infelizmente, as adesões fibrosas geralmente se reformam após a cirurgia secundária. As adesões são formadas pela proliferação e migração de fibroblastos do tecido vizinho no local da cirurgia. Essas células são responsáveis pela resposta de cura após o ferimento do tecido. Uma vez que elas tenham migrado para o ferimento, elas liberam proteínas tais como colágeno para reparar o tecido ferido. A superproliferação e a secreção por essas células induzem a obstrução, compressão e contração locais dos tecidos vizinhos com os efeitos colaterais que acompanham.
[0579] O modelo de adesão espinal por laminectomia em ratos aqui descrito é usado para investigar a prevenção de adesão espinal pela liberação local lenta de drogas antifibróticas.
[0580] Cinco a seis animais são incluídos em cada grupo experimental para permitir uma análise estatística significativa. As formulações com várias concentrações de drogas antifibróticas são testadas em comparação a animais de controle para avaliar a inibição à formação de adesões.
[0581] Os coelhos sçao anestesiados com uma injeção IM de quetamina / zilazina. Um tubo endotraqueal é inserido para a manutenção da anestesia com halotano. O animal é colocado prostrado sobre a mesa de operação acima de uma manta aquecida e a pele sobre a metade inferior das costas é raspada e preparada para uma cirurgia estéril. Uma incisão longitudinal na linha central da pele é feita desde L-1 a L-5 e para baixo na fáscia lumbosacral. A fáscia é cortada para expor as extremidades dos processos espinhais. Os músculos para-espinosos são dissecados e retraídos do processo espinoso e lâmina de L-4. Uma laminectomia é realizada em L-4 pela remoção do processo espinal através de uma cuidadosa excisão bilateral das lâminas, dessa forma criando um pequeno defeito de laminectomia de 5 x 10 mm. A hemostase é obtida com Gelfoam. As formulações de teste são aplicadas ao local do ferimento e o mesmo é fechado em camadas com sutural de Vicryl. Os animais são colocados em uma incubadeira até a recuperação da anestesia e então são devolvidos à sua gaiola.
[0582] Duas semanas após a cirurgia, os animais são anestesiados usando procedimentos similares a aqueles que foram descritos acima. Os animais são eutanizados com Eutanil. Após a incisão na pele, o local da laminectomia é analisado por dissecação e a quantidade de adesão é graduada usando sistemas de graduação publicados na literatura científica para esse tipo de ferimento. Exemplo 23
[0583] Modelo de Adesões Cirúrgicas do Tendão para Avaliar Agentes Inibidores de Fibrose em Coelhos
[0584] Esse modelo é usado para investigar se a adesão dos tendões pode ser prevenida pela liberação lenta local de drogas que reconhecidamente inibem a fibrose. As formulações poliméricas são carregadas com drogas e implantadas ao redor dos tendões feridos em coelhos. Nos animais sem fibrose - formulações inibidoras, as adesões se desenvolvem dentro de 3 semanas com um ferimento do tendão flexor se a imobilização do tendão for mantida durante aquele período. Uma vantagem dos coelhos é que a anatomia dos seus tendões e o comportamento celular durante a cura dos tendões são semelhantes a aqueles no homem, exceto pela taxa de cura, que é muito mais rápida nos coelhos.
[0585] Os coelhos são anestesiados e a pele sobre o membro posterior direito é raspada e preparada para uma cirurgia estéril. A cirurgia estéril é realizada com o auxílio de um microscópio cirúrgico. Uma incisão longitudinal na linha de centro da pele é feita sobre o aspecto volvar da falange próxima nos dígitos 2 e 4. O revestimento sinovial dos tendões é exposto cuidadosamente e cortado transversalmente para acesso ao flexor digitorum profundus distal à bifurcação do flexor digitorum superficialis. O ferimento do tensão é feito mediante uma elevação suave do digitorum profundus com um fórceps curvado e a incisão transversal através de metade da sua substância. A formulação contendo a formulação da droga de teste é aplicada ao redor dos tendões no revestimento de um dos dois dígitos selecionado aleatoriamente. O outro dígito é deixado sem tratamento e é usado como um controle. O revestimento é então reparado com sutura 6-0 náilon. Uma sututa de imobilização 6-0 náilon é inserida através do ligamento metacarpal trasversal no interior do complexo tensão / revestimento para imobilizar o tendão e o revestimento com uma única unidade para encorajar a formação de adesão. O ferimento é fechado com suturas 4-0 interrompidas. Uma bandagem é aplicada ao redor da pata posterior para aumentar a imobilização dos dígitos e assegurar conforto e ambulação dos animais. Os animais são recuperados e devolvidos às suas gaiolas.
[0586] Três semanas após a cirurgia, os animais são anestesiados. Após o corte da pele, o plano do tecido ao redor do revestimento sinovial é submetido a uma dissecação e o complexo tendão - revestimento é coletado em bloco e transferido em formaldeído tamponado com 10% de fosfato para análise por histopatologia. Os animais são então eutanizados. Após o recobrimento com parafina, seções transversais em série com 5 micra de espessura são cortadas a cada 2 mm através do complexo de revestimento e tendão. As seções são manchadas com manchas de H&E e Movat para avaliar o crescimento da adesão. Cada foto é digitalizada usando um computador conectado a uma câmera de microscópio digital (câmera resfriada Nikon Micropublisher). A análise morfométrica é então realizada usando um software de análise de imagens (ImagePro). A espessura e a área da adesão definidas como a substância que estrangula o espaço sinovial são medidas e comparadas entre os animais tratados com a formulação e de controle.
[0587] Deve ser compreendido que enquanto a invenção foi descrita em conjunto com configurações preferidas específicas da mesma, a descrição anterior, assim como os exemplos que são apresentados acima, têm por objetivo ilustrar e não limitar o escopo da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações ficarão evidentes para aqueles versados na técnica à qual a invenção se relaciona.

Claims (12)

1. Método para formar um gel CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: (a) proporcionar uma composição em pó seca de dois componentes que consiste em: um primeiro componente tendo um núcleo de óxido de polialquileno substituído com quatro grupos tiol; e um segundo componente tendo um núcleo de óxido de polialquileno substituído com quatro grupos reativos com tiol, em que o grupo reativo com tiol é o grupo glutarato de succinimidila; (b) tornar o grupo tiol e o grupo reativo com tiol reativo por: (i) dissolver a composição em pó seca em uma primeira solução ácida tendo um pH dentro da faixa de 2,1 a 2,3 para formar uma solução homogênea, e (ii) adicionar uma segunda solução básica tendo um pH dentro da faixa de 9,5 a 10 à solução homogênea; em que o primeiro componente e o segundo componente começam a gelificação em menos de 3 segundos para formar o gel, em que a composição em pó seca compreende pentaeritritol tetracismercaptoetil poli(oxietileno) éter e pentaeritritol tetracis [1-(1'-oxo-5- succimidilpentanoato)-2-poli(oxietileno) éter em quantidades iguais.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o gel é formado sem a entrada de qualquer energia externa.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o gel é formado por polimerização.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição em pó seca, a primeira solução ácida e a segunda solução básica são alojadas separadamente em um sistema de seringa de compartimentos múltiplos tendo cilindros múltiplos, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída; a etapa (b)(i) compreende adicionar a primeira solução ácida ao cilindro que aloja a composição para dissolver a composição e formar uma solução homogênea, e extrusar a solução homogênea no cabeçote de mistura; a etapa (b)(ii) compreende extrusar simultaneamente a segunda solução básica no cabeçote de mistura; e a etapa (c) compreende adicionalmente extrusar a composição resultante através do orifício em uma superfície.
5. Dispositivo para uso em aplicações médicas CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) uma composição em pó seca de duas partes que consiste em: um primeiro componente tendo um núcleo de óxido de polialquileno substituído com quatro grupos tiol; e um segundo componente tendo um núcleo de óxido de polialquileno substituído com quatro grupos reativos com tiol, em que cada grupo reativo com tiol é o grupo glutarato de succinimidila; (b) uma primeira solução ácida tendo um pH dentro da faixa de 2,1 a 2,3; e (c) uma segunda solução básica tendo um pH dentro da faixa de 9,5 a 10, em que cada componente é embalado separadamente e misturado imediatamente antes do uso, em que a composição em pó seca compreende pentaeritritol tetracismercaptoetil poli(oxietileno) éter e pentaeritritol tetracis [1-(1'-oxo-5- succimidilpentanoato)-2-poli(oxietileno) éter em quantidades iguais, em que o dispositivo de pulverização de componentes múltiplos é um sistema de seringas de compartimentos múltiplos tendo cilindros múltiplos, um cabeçote de mistura, e um orifício de saída, e em que a composição em pó seca, a primeira solução ácida, e a segunda solução básica estão alojadas separadamente no sistema de seringa de compartimentos múltiplos.
6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que antes do uso, cada componente está em uma embalagem estéril separada.
7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente um sistema de fornecimento.
8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de fornecimento é um dispositivo de pulverização de componentes múltiplos.
9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de fornecimento é um dispositivo de fornecimento pressurizado.
10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema de fornecimento pressurizado compreende: uma pluralidade de entradas para componentes fluidos, cada uma adaptada para se comunicar com uma fonte de diferentes componentes fluidos; pelo menos uma entrada de veículo fluido adaptada para se comunicar com uma fonte de um veículo fluido pressurizado; uma superfície difusora localizada a jusante da pluralidade de entradas para componentes fluidos e da pelo menos uma entrada de veículo fluido; e uma saída que se estende através da superfície difusora, em que a superfície difusora é adaptada para receber os componentes fluidos sobre a mesma e tem um formato eficaz para direcionar e manter cada componente fluido recebido em uma trajetória de fluxo diferente em direção à saída para mistura e dispensação através da mesma pelo veículo fluido pressurizado da pelo menos uma entrada de veículo fluido.
11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o veículo fluido pressurizado é ar pressurizado.
12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que os componentes fluidos são a primeira solução ácida e a segunda solução básica.
BRPI0510477-7A 2004-04-28 2005-04-28 Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas BRPI0510477B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56656904P 2004-04-28 2004-04-28
US60/566.569 2004-04-28
PCT/US2005/014906 WO2006083260A2 (en) 2004-04-28 2005-04-28 Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0510477A BRPI0510477A (pt) 2008-01-08
BRPI0510477A8 BRPI0510477A8 (pt) 2019-01-02
BRPI0510477B1 true BRPI0510477B1 (pt) 2023-01-17

Family

ID=36692662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0510477-7A BRPI0510477B1 (pt) 2004-04-28 2005-04-28 Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas

Country Status (7)

Country Link
US (3) US8067031B2 (pt)
KR (2) KR101148445B1 (pt)
CN (2) CN101080246A (pt)
BR (1) BRPI0510477B1 (pt)
HK (1) HK1204584A1 (pt)
NZ (1) NZ550964A (pt)
WO (2) WO2006078282A2 (pt)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US6702744B2 (en) 2001-06-20 2004-03-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Agents that stimulate therapeutic angiogenesis and techniques and devices that enable their delivery
US8608661B1 (en) 2001-11-30 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for intravascular delivery of a treatment agent beyond a blood vessel wall
US7361368B2 (en) 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
US20090165784A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Tyco Healthcare Group Lp Lubricious intubation device
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8038991B1 (en) 2003-04-15 2011-10-18 Abbott Cardiovascular Systems Inc. High-viscosity hyaluronic acid compositions to treat myocardial conditions
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
AU2004322006B2 (en) * 2004-07-31 2012-05-24 Brainguard Co., Ltd. Silk peptide improving neuroprotective and neurofunctional effects and a method of its preparation
WO2006015490A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Ottawa Health Research Institute Ophthalmic devices and related methods and compositions
US7854944B2 (en) 2004-12-17 2010-12-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Tissue regeneration
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8303972B2 (en) 2005-04-19 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US8187621B2 (en) 2005-04-19 2012-05-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods and compositions for treating post-myocardial infarction damage
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8828433B2 (en) 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US20060287257A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-21 Stockel Richard F Pharmaceutical compositions to treat diseases caused by mycobacterium
WO2007033082A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising dimethyl sulfoxide (dmso)
WO2007033180A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds
US8480797B2 (en) 2005-09-12 2013-07-09 Abela Pharmaceuticals, Inc. Activated carbon systems for facilitating use of dimethyl sulfoxide (DMSO) by removal of same, related compounds, or associated odors
JP5399072B2 (ja) 2005-09-12 2014-01-29 アベラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ジメチルスルホキシド（ｄｍｓｏ）若しくは関連化合物、又はそれに関連する臭気を除去するシステム
WO2007035938A2 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Medivas, Llc BIS-(α-AMINO)-DIOL-DIESTER-CONTAINING POLY(ESTER AMIDE) AND POLY(ESTER URETHANE) COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2007038246A2 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
CN100387711C (zh) * 2006-01-06 2008-05-14 青岛科技大学 一种用于溶菌酶亲和层析的硅胶负载表面大孔甲壳素基质
US20090038701A1 (en) 2006-01-17 2009-02-12 Baxter International Inc. Device, system and method for mixing
US20090319044A1 (en) * 2006-01-31 2009-12-24 Francis Young-In Lee Methods and Compositions for Improving the Incorporation of Orthopaedic and Orthodontic Implants
US20070270970A1 (en) * 2006-03-14 2007-11-22 Sdgi Holdings, Inc. Spinal implants with improved wear resistance
US20070233246A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Sdgi Holdings, Inc. Spinal implants with improved mechanical response
WO2007139808A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Ayyala Ramesh S Device for delivery of antifibrotic agents & method
KR101443926B1 (ko) 2006-06-15 2014-10-02 마이크로벤션, 인코포레이티드 팽창성 중합체로 제조된 색전술용 장치
US7732190B2 (en) 2006-07-31 2010-06-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
DE102006037158A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-14 Bioxsys Gmbh Verfahren zur Feststellung der Sensitivität von Tumoren gegenüber Capecitabin und Testkit
TWI436793B (zh) 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
US20080039362A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
EP2063899A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-03 Bioxell S.p.a. Use of vitamin d compounds for the prevention of adhesions
US20080078411A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Restore Medical, Inc. Tongue implant for sleep apnea
US20080078412A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Restore Medical, Inc. Tongue implant
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
US8741326B2 (en) 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins
US9474833B2 (en) 2006-12-18 2016-10-25 Cook Medical Technologies Llc Stent graft with releasable therapeutic agent and soluble coating
US20080226724A1 (en) * 2007-01-19 2008-09-18 Genentech, Inc. Prevention of hydrogel viscosity loss
EP2114346B1 (en) * 2007-01-25 2018-08-22 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Applicators for multiple component formulations and the like
US20080188932A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-07 Harrup Mason K Coated medical implants, methods of coating medical implants, and methods of coating materials
WO2008098418A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Shandong Intech Medical Technology Co., Ltd. Intracoronary stent with asymmetric drug releasing controlled coating
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US20080255041A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Ebi, L.P. Treatment of annulus fibrosis defects
US20080287633A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Drumheller Paul D Hydrogel Materials
EP2178541A4 (en) * 2007-07-17 2012-11-14 Medivas Llc BIOABSORBABLE ELASTOMERIC ARTERIAL SUPPORT DEVICE AND METHODS OF USE
WO2009052376A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Musc Foundation For Research Development Methods for the diagnosis of genitourinary cancer
CN102112139A (zh) * 2007-10-30 2011-06-29 乌第有限合伙公司 用于持续释放硬化剂的方法和系统
US20090117039A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Charged biodegradable polymers for medical applications
US20130142733A1 (en) * 2007-11-05 2013-06-06 Vanderbilt University Multifunctional degradable nanoparticles with control over size and functionalities
US11254786B2 (en) 2007-11-05 2022-02-22 Vanderbilt University Multifunctional degradable nanoparticles with control over size and functionalities
WO2009070698A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Microsphere skin treatment
US20110027379A1 (en) * 2007-12-06 2011-02-03 Cornell University Oligo-Ethylene Glycol-Based Polymer Compositions and Methods of Use
EP2222349B1 (en) * 2007-12-17 2014-03-12 Anna Love Soft tissue filler
US8299316B2 (en) * 2007-12-18 2012-10-30 Ethicon, Inc. Hemostatic device
EP2231215B1 (en) 2007-12-21 2019-01-30 MicroVention, Inc. Hydrogel filaments for biomedical uses
EP2599508B1 (en) 2008-01-24 2016-05-25 University of Utah Research Foundation Adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof
US8283384B2 (en) 2008-01-24 2012-10-09 University Of Utah Research Foundation Adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof
CA2729646C (en) * 2008-07-03 2016-10-18 Vesseltek Biomedical, Llc Controlled and localized release of retinoids to improve neointimal hyperplasia
US8207264B2 (en) * 2008-07-11 2012-06-26 Tyco Healthcare Group Lp Functionalized inclusion complexes as crosslinkers
US8603532B2 (en) 2008-10-20 2013-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Nanostructures for drug delivery
BRPI0921494A2 (pt) 2008-11-03 2018-10-30 Prad Reasearch And Development Ltd método de planejamento de uma operação de amostragem para uma formação subterrãnea, método de contolar uma operação de amostragem de formação subterrânea, método de controlar uma operação de perfuração para uma formação subterrãnea, e método de realizar uma amostragem durante a operação de perfuração.
US9234100B2 (en) * 2009-02-20 2016-01-12 Uniboard Canada Inc. Chitosan-based adhesives and uses thereof
US8573027B2 (en) 2009-02-27 2013-11-05 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
GB0912855D0 (en) * 2009-07-23 2009-08-26 Orthogem Ltd Composite delivery device
CA2921304C (en) 2009-07-30 2018-06-05 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9993252B2 (en) 2009-10-26 2018-06-12 Microvention, Inc. Embolization device constructed from expansile polymer
WO2011053874A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Tandem Abela Development Group Llc Dimethyl sulfoxide (dmso) and methylsulfonylmethane (msm) formulations to treat osteoarthritis
US8623274B2 (en) 2009-11-25 2014-01-07 Loma Linda University Medical Center Chitosan-based hemostatic textile
US20130017265A1 (en) * 2009-12-16 2013-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Particles for multiple agent delivery
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
US20130123839A1 (en) * 2010-03-25 2013-05-16 Tyco Healthcare Group Lp Chemical knots for sutures
WO2011119878A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Tyco Healthcare Group Lp Functionalized adhesive for medical devices
EP2555813B1 (en) * 2010-04-05 2019-08-07 Neomend, Inc. Apparatus for wound sealant application
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
WO2011130539A2 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Northwestern University Liquid cast biodegradable arterial stent
WO2011140517A2 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Medicus Biosciences, Llc Methods for treating diseases of the lung
US8697111B2 (en) 2010-05-12 2014-04-15 Covidien Lp Osteochondral implant comprising osseous phase and chondral phase
US20110287067A1 (en) 2010-05-24 2011-11-24 University Of Utah Research Foundation Reinforced adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof
WO2012065148A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 University Of Utah Research Foundation Simple adhesive coacervates and methods of making and using thereof
US8551525B2 (en) 2010-12-23 2013-10-08 Biostructures, Llc Bone graft materials and methods
CA2824471C (en) 2011-01-04 2020-07-21 Bender Analytical Holding B.V. Cross-linked polymers and implants derived from electrophilically activated polyoxazoline
CA2857944C (en) * 2011-01-31 2016-11-29 Northwestern University Injectable thermoresponsive polyelectrolytes
WO2012109363A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
WO2012145431A2 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Microvention, Inc. Embolic devices
CN103748139B (zh) 2011-06-23 2016-08-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送生物活性剂的包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
EP2726218A4 (en) * 2011-06-28 2015-03-25 Univ Utah Res Found ADHESIVE COMPLEX COACERVATES AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
US10111985B2 (en) 2011-08-10 2018-10-30 Medicus Biosciences, Llc Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules
US11083821B2 (en) 2011-08-10 2021-08-10 C.P. Medical Corporation Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules
ES2661461T3 (es) 2012-01-02 2018-04-02 Universiteit Gent Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos
KR101401632B1 (ko) 2012-02-20 2014-06-03 주식회사 제노스 풍선 카테터 및 그 제조방법
EP2817031A4 (en) * 2012-02-22 2015-08-05 Tufts College COMPOSITIONS AND METHODS FOR OCULAR DELIVERY OF A THERAPEUTIC AGENT
US10202751B2 (en) 2012-03-09 2019-02-12 Halliburton Energy Services, Inc. Set-delayed cement compositions comprising pumice and associated methods
US10195764B2 (en) 2012-03-09 2019-02-05 Halliburton Energy Services, Inc. Set-delayed cement compositions comprising pumice and associated methods
US9790132B2 (en) 2012-03-09 2017-10-17 Halliburton Energy Services, Inc. Set-delayed cement compositions comprising pumice and associated methods
US8851173B2 (en) 2012-03-09 2014-10-07 Halliburton Energy Services, Inc. Set-delayed cement compositions comprising pumice and associated methods
JP6178399B2 (ja) * 2012-03-16 2017-08-09 ベンデル アナリティカル ホールディング ビー．ブイ．Ｂｅｎｄｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 求核的に活性化したポリオキサゾリンに由来する架橋ポリマー及び医療製品
EP2825207B1 (en) 2012-03-16 2020-08-19 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
WO2013138343A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
WO2013158781A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Microvention, Inc. Embolic devices
US8999292B2 (en) 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US9533068B2 (en) * 2012-05-04 2017-01-03 The Johns Hopkins University Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application
CA2873105C (en) 2012-05-11 2018-01-16 Medicus Biosciences, Llc Biocompatible hydrogel treatments for retinal detachment
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
NL2008861C2 (en) * 2012-05-23 2013-11-26 Urogyn B V Composition for soft tissue treatment.
US9132171B2 (en) 2012-05-23 2015-09-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Test of insulin as a drug to reduce restenosis of vessels
EP3984556A1 (en) 2012-06-14 2022-04-20 Microvention, Inc. Polymeric treatment compositions
WO2014022807A2 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Alumend, Llc Compositions and methods of using the compositions for plaque softening
CN104717983B (zh) 2012-10-15 2018-09-18 微仙美国有限公司 聚合治疗组合物
US9220807B2 (en) * 2012-11-04 2015-12-29 Miba Medical Inc. Non-toxic cross-linker for hyaluronic acid
WO2014113450A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Alumend, Llc Decreasing inflammatory response in a blood vessel
US20140212355A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Trans-arterial drug delivery
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
EP2953992B1 (en) 2013-02-06 2021-11-24 3M Innovative Properties Company Polymers, preparation and use thereof
EP2964184B1 (en) 2013-03-04 2018-05-09 Dermelle, Llc D/b/a Eternogen, LLC Injectable in situ polymerizable collagen composition
JP6525952B2 (ja) 2013-03-14 2019-06-05 メディカス バイオサイエンシーズ エルエルシー 細胞送達のための生体適合性ヒドロゲルポリマーマトリックス
US10624865B2 (en) 2013-03-14 2020-04-21 Pathak Holdings Llc Methods, compositions, and devices for drug/live cell microarrays
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
US10188824B2 (en) * 2013-05-13 2019-01-29 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aerostasis in pulmonary surgery
CN106061253A (zh) * 2013-12-18 2016-10-26 温德加普医疗股份有限公司 药物混合和递送系统及方法
US9682218B2 (en) 2013-12-23 2017-06-20 Carefusion 2200, Inc. Pleurodesis device and method
US10124090B2 (en) 2014-04-03 2018-11-13 Terumo Corporation Embolic devices
US9259357B2 (en) 2014-04-16 2016-02-16 Loma Linda University Composition, preparation, and use of chitosan shards for biomedical applications
US10092663B2 (en) 2014-04-29 2018-10-09 Terumo Corporation Polymers
WO2015167752A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Microvention, Inc. Polymers including active agents
US10022475B2 (en) * 2014-05-01 2018-07-17 Bao Tran Body augmentation device
CA2955048C (en) 2014-07-14 2020-11-03 University Of Utah Research Foundation In situ solidifying compositions and methods of making and using therof
EP3174564A1 (en) * 2014-07-30 2017-06-07 Lifecell Corporation Methods for selection of age-appropriate tissues
JP6683398B2 (ja) 2014-10-06 2020-04-22 ガット テクノロジーズ ビー．ブイ．Ｇａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂ．Ｖ． 組織接着性多孔質止血製品
CN107106509B (zh) 2014-12-18 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送酸敏感药物的药物递送系统
JP2017538731A (ja) 2014-12-18 2017-12-28 ウィンドギャップ メディカル， インコーポレイテッド 治療剤を溶解または可溶化するための方法および組成物。
CN105561404B (zh) * 2015-01-07 2019-07-26 北京赛奇科科技有限公司 一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法
WO2016123125A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
CN106264777A (zh) * 2015-06-08 2017-01-04 三鼎生物科技股份有限公司 辅助排泪管
WO2016201250A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Microvention, Inc. Expansile device for implantation
US10368874B2 (en) 2016-08-26 2019-08-06 Microvention, Inc. Embolic compositions
WO2018106777A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Henkel IP & Holding GmbH Syringe with piston assembly
CN110381854A (zh) * 2017-01-05 2019-10-25 考恩特兰有限公司 用于植入和逆转刺激响应性植入物的方法
US10912859B2 (en) 2017-03-08 2021-02-09 Baxter International Inc. Additive able to provide underwater adhesion
US11202848B2 (en) 2017-03-08 2021-12-21 Baxter International Inc. Surgical adhesive able to glue in wet conditions
CN111200976B (zh) 2017-10-09 2023-07-07 微仙美国有限公司 放射性液体栓塞
US10709815B2 (en) * 2017-10-16 2020-07-14 Kent State University Biodegradable, biocompatible 3D liquid crystal elastomeric foam scaffolds having tailor-made animal (human) pore cell sizes via a salt leaching method are capable of growing tissue therein for therapeutic reconstruction of damaged and/or diseased tissue or organs
KR101989054B1 (ko) * 2017-11-28 2019-06-13 (주)다림티센 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 용기
CA3089480A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Fluidx Medical Technology, Llc Apparatus and method of using in situ solidifying complex coacervates for vascular occlusion
CN108211909B (zh) * 2018-03-05 2024-02-06 常城 保持上色一致性的染发用染膏混合装置及其染发方法
CN108744060B (zh) * 2018-05-29 2021-05-07 四川大学 一种可注射多重孔隙结构的骨修复材料及其制备方法
CN109045354B (zh) * 2018-07-26 2020-12-08 华中科技大学 一种用于骨-软骨综合修复的原位成型可注射水凝胶
CN112807482B (zh) * 2018-08-20 2022-07-29 稳得希林(杭州)生物科技有限公司 多糖基组织粘合医用胶及其应用
US20220125736A1 (en) * 2019-02-06 2022-04-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compositions and methods for inhibiting post-surgical adhesions
CA3135980A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Medcura, Inc. System and method to reduce tissue or organ adhesion
US20220211683A1 (en) * 2019-05-09 2022-07-07 The University Of Chicago Novel material for skin wound closure and scar prevention
US11753382B2 (en) 2019-06-25 2023-09-12 Translatum Medicus Inc. Processes of making 2-((1-benzyl-1H-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives
ES2950186T3 (es) * 2019-07-12 2023-10-05 Gatt Tech B V Lámina hemostática, flexible y biocompatible
CN110540404B (zh) * 2019-10-17 2022-06-10 广州润虹医药科技股份有限公司 一种具有中空贯通结构的磷酸钙骨水泥、制备方法及其应用
CN112730015B (zh) * 2019-10-28 2022-11-22 上海云泽生物科技有限公司 一种稳定他克莫司的稀释液及其应用
CN115052641A (zh) * 2020-02-04 2022-09-13 波士顿科学国际有限公司 用作软组织填充物的可注射体内交联材料
SE2050826A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-03 Capitainer Ab Functionalized blood sampling device and method for peth measurement
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
CN112129946A (zh) * 2020-08-16 2020-12-25 陆修委 无糖链型惰性蛋白封闭剂的制备方法及应用
US11339045B2 (en) 2020-10-20 2022-05-24 Elkay Manufacturing Company Flavor and additive delivery systems and methods for beverage dispensers
WO2022130103A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Ethicon, Inc. Methods and devices for changing the flow rates of ph modifying fluids for controlling cross-linking rates of reactive components of biocompatible sealing compositions
CN112705054B (zh) * 2020-12-24 2022-06-24 健帆生物科技集团股份有限公司 一种中空纤维膜及其制备方法和透析器
CN113018461B (zh) * 2021-03-09 2022-07-26 南京邮电大学 一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球及其制备方法
US20230256134A1 (en) * 2021-04-14 2023-08-17 Beijing Biosis Healing Biological Technology Co., Ltd. Medical Hydrogel and Preparation Method and Uses thereof
CN113101039B (zh) * 2021-04-26 2022-10-18 金浙滔 一种输卵管节育装置、植入器及取出器
CN113416292B (zh) * 2021-04-30 2022-07-19 山东师范大学 一种可负载高疏水性药物的水凝胶及其制备方法和应用
CN113846054B (zh) * 2021-09-23 2023-05-16 四川大学 将成纤维细胞直接重编程为成骨细胞的基质材料及制备方法和重编程方法
CN114099784B (zh) * 2021-10-26 2022-09-16 四川兴科蓉药业有限责任公司 一种注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用
CN114740690A (zh) * 2022-03-04 2022-07-12 西南大学 一种基于天蚕丝和柞蚕丝的全水基蚕丝光刻胶及其制备方法
WO2024042535A1 (en) * 2022-08-20 2024-02-29 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Hemostatic composite, its method and applications thereof
CN115403723B (zh) * 2022-08-24 2023-10-13 中原工学院 一种基于共价有机框架材料修饰的锂负极制备方法及应用
CN116448996B (zh) * 2023-03-22 2023-11-21 卡秋(江苏)生物科技有限公司 一种串珠结构的多聚酶-抗体复合物的制备方法
CN116570757B (zh) * 2023-07-05 2023-10-03 北京镧系生物科技有限公司 一种基于超电荷蛋白的双组分原位粘合剂及其制备方法和用途
CN117504137B (zh) * 2024-01-05 2024-03-12 山东瑞安泰医疗技术有限公司 一种心脏起搏器固定装置及其制备方法

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091542A (en) 1960-09-20 1963-05-28 Dow Chemical Co Insolubilization of water-soluble cellulose ethers
NL126192C (pt) 1964-07-16
US3619371A (en) 1967-07-03 1971-11-09 Nat Res Dev Production of a polymeric matrix having a biologically active substance bound thereto
SE343210B (pt) 1967-12-20 1972-03-06 Pharmacia Ab
US4008341A (en) * 1968-10-11 1977-02-15 W. R. Grace & Co. Curable liquid polymer compositions
US3742955A (en) 1970-09-29 1973-07-03 Fmc Corp Fibrous collagen derived product having hemostatic and wound binding properties
US3810473A (en) 1972-12-04 1974-05-14 Avicon Inc Liquid-laid, non-woven, fibrous collagen derived surgical web having hemostatic and wound sealing properties
US3876501A (en) 1973-05-17 1975-04-08 Baxter Laboratories Inc Binding enzymes to activated water-soluble carbohydrates
GB1479268A (en) 1973-07-05 1977-07-13 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
DE2360794C2 (de) 1973-12-06 1984-12-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Peptiden
US3949073A (en) 1974-11-18 1976-04-06 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution
CH596313A5 (pt) 1975-05-30 1978-03-15 Battelle Memorial Institute
US4237229A (en) * 1975-06-10 1980-12-02 W. R. Grace & Co. Immobilization of biological material with polyurethane polymers
IL47468A (en) 1975-06-12 1979-05-31 Rehovot Res Prod Process for the cross-linking of proteins using water soluble cross-linking agents
US4488911A (en) 1975-10-22 1984-12-18 Luck Edward E Non-antigenic collagen and articles of manufacture
US4002531A (en) 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
NL7704659A (nl) 1976-05-12 1977-11-15 Battelle Institut E V Beendervervangings-, beenderverbindings- of prothesenverankeringsmateriaal.
GB1578348A (en) 1976-08-17 1980-11-05 Pharmacia Ab Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic
SE431758B (sv) * 1977-03-04 1984-02-27 Pharmacia Fine Chemicals Ab Som tioleringsreagens eller berarmatris for enzymer anvendbart derivat av en sh-grupphaltig polymer
CH628074A5 (de) 1977-03-10 1982-02-15 Ciba Geigy Ag Haertbare mischungen auf basis von epoxidverbindungen.
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4404970A (en) 1978-05-19 1983-09-20 Sawyer Philip Nicholas Hemostatic article and methods for preparing and employing the same
US4238480A (en) 1978-05-19 1980-12-09 Sawyer Philip Nicholas Method for preparing an improved hemostatic agent and method of employing the same
US4390519A (en) 1978-05-19 1983-06-28 Sawyer Philip Nicholas Bandage with hemostatic agent and methods for preparing and employing the same
FR2449610A1 (fr) 1979-01-02 1980-09-19 Remy Ets Pierre Procede de bouchage inviolable pour bouteille a goulot a vis
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4412947A (en) 1979-09-12 1983-11-01 Seton Company Collagen sponge
US4279812A (en) 1979-09-12 1981-07-21 Seton Company Process for preparing macromolecular biologically active collagen
DE2943520C2 (de) 1979-10-27 1982-05-19 Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke
US4378017A (en) 1980-03-21 1983-03-29 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composite material of de-N-acetylated chitin and fibrous collagen
CS216992B1 (en) 1980-07-21 1982-12-31 Miroslav Stol Composite polymere material for the biological and medicinal utilitation and method of preparation thereof
US4314380A (en) 1980-09-26 1982-02-09 Koken Co., Ltd. Artificial bone
US4415665A (en) 1980-12-12 1983-11-15 Pharmacia Fine Chemicals Ab Method of covalently binding biologically active organic substances to polymeric substances
US4414147A (en) 1981-04-17 1983-11-08 Massachusetts Institute Of Technology Methods of decreasing the hydrophobicity of fibroblast and other interferons
JPS57206622A (en) 1981-06-10 1982-12-18 Ajinomoto Co Inc Blood substitute
EP0067671B1 (en) * 1981-06-12 1989-11-15 National Research Development Corporation Hydrogels
US4451568A (en) 1981-07-13 1984-05-29 Battelle Memorial Institute Composition for binding bioactive substances
US4357274A (en) 1981-08-06 1982-11-02 Intermedicat Gmbh Process for the manufacture of sclero protein transplants with increased biological stability
US4415628A (en) 1981-10-26 1983-11-15 Seton Company Moisture vapor permeable sheet materials
JPS5896026A (ja) 1981-10-30 1983-06-07 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤
FR2517315B1 (fr) 1981-11-30 1985-12-20 Tech Cuir Centre Procede de preparation de formes nouvelles de collagene, natif ou dereticule, a structure helicoidale preservee, associees a des mucopolysaccharides et leurs applications notamment dans les domaines cosmetologiques, pharmaceutiques, analytiques et autres
US4424208A (en) 1982-01-11 1984-01-03 Collagen Corporation Collagen implant material and method for augmenting soft tissue
US4582640A (en) 1982-03-08 1986-04-15 Collagen Corporation Injectable cross-linked collagen implant material
US4578067A (en) 1982-04-12 1986-03-25 Alcon (Puerto Rico) Inc. Hemostatic-adhesive, collagen dressing for severed biological surfaces
JPS58180162A (ja) 1982-04-19 1983-10-21 株式会社高研 抗血栓性医用材料
US4461298A (en) * 1982-07-26 1984-07-24 Ethicon, Inc. Composite sutures of silk and hydrophobic thermoplastic elastomers
US4544516A (en) 1982-07-28 1985-10-01 Battelle Development Corporation Collagen orientation
US4737544A (en) 1982-08-12 1988-04-12 Biospecific Technologies, Inc. Biospecific polymers
US4973493A (en) 1982-09-29 1990-11-27 Bio-Metric Systems, Inc. Method of improving the biocompatibility of solid surfaces
JPS6028936A (ja) 1983-07-27 1985-02-14 Koken:Kk アテロコラ−ゲン水溶液およびその製造方法
US4563351A (en) 1983-08-01 1986-01-07 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling therapeutic compositions for topical application
US4448718A (en) 1983-09-13 1984-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Method for the preparation of collagen-glycosaminoglycan composite materials
US4515637A (en) 1983-11-16 1985-05-07 Seton Company Collagen-thrombin compositions
US4487865A (en) 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
CA1295796C (en) 1984-03-27 1992-02-18 Conrad Whyne Biodegradable matrix and methods for producing same
US4789663A (en) 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
JPS6145765A (ja) 1984-08-07 1986-03-05 宇部興産株式会社 血管補綴物及びその製造方法
US4553974A (en) 1984-08-14 1985-11-19 Mayo Foundation Treatment of collagenous tissue with glutaraldehyde and aminodiphosphonate calcification inhibitor
US4687820A (en) 1984-08-22 1987-08-18 Cuno Incorporated Modified polypeptide supports
US4557764A (en) 1984-09-05 1985-12-10 Collagen Corporation Process for preparing malleable collagen and the product thereof
US4888366A (en) 1984-10-24 1989-12-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
US4563350A (en) 1984-10-24 1986-01-07 Collagen Corporation Inductive collagen based bone repair preparations
GB8430252D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
US4582865A (en) 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4600533A (en) 1984-12-24 1986-07-15 Collagen Corporation Collagen membranes for medical use
US4732863A (en) 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
US4636526A (en) 1985-02-19 1987-01-13 The Dow Chemical Company Composites of unsintered calcium phosphates and synthetic biodegradable polymers useful as hard tissue prosthetics
US4695602A (en) 1985-02-28 1987-09-22 Lnp Corporation Fiber reinforced thermoplastics containing silicone interpenetrating polymer networks
US4839345A (en) * 1985-03-09 1989-06-13 Nippon Oil And Fats Co., Ltd. Hydrated adhesive gel and method for preparing the same
US5099013A (en) 1985-03-12 1992-03-24 Biomatrix, Inc, Hylan preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4642117A (en) 1985-03-22 1987-02-10 Collagen Corporation Mechanically sheared collagen implant material and method
CA1260391A (en) 1985-03-28 1989-09-26 Karl A. Piez Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
DE3521684A1 (de) 1985-06-18 1986-12-18 Dr. Müller-Lierheim KG, Biologische Laboratorien, 8033 Planegg Verfahren zur beschichtung von polymeren
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US5202431A (en) 1985-07-08 1993-04-13 Fidia, S.P.A. Partial esters of hyaluronic acid
US4851513A (en) 1985-09-06 1989-07-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Viscoelastic collagen solution for opthalmic use and method of preparation
JPS63502354A (ja) 1986-01-06 1988-09-08 ザ　ユニヴァーシティ　オブ　メルボルン コラ−ゲン生産物
US4774227A (en) 1986-02-14 1988-09-27 Collagen Corporation Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow
ES2004281A6 (es) 1986-04-04 1988-12-16 Univ Jefferson Una superficie protesica implantable para implantacion en un paciente humano
US4983580A (en) 1986-04-04 1991-01-08 Allergan, Inc. Methods and materials for use in corneal wound healing
US4745180A (en) 1986-06-27 1988-05-17 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using heparin fragments
US4979959A (en) 1986-10-17 1990-12-25 Bio-Metric Systems, Inc. Biocompatible coating for solid surfaces
US4865602A (en) 1986-11-06 1989-09-12 Collagen Corporation Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures
FR2616318A1 (fr) 1987-06-15 1988-12-16 Centre Nat Rech Scient Peau artificielle et son procede de preparation
US4829099A (en) * 1987-07-17 1989-05-09 Bioresearch, Inc. Metabolically acceptable polyisocyanate adhesives
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6030958A (en) * 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6235726B1 (en) * 1987-09-18 2001-05-22 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US4937270A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5364622A (en) 1987-12-04 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Methods for preventing adhesions to organs and parts of organs by application of tissue plasminogen activator and hydroxyethylcellulose hydrogel
US4886866A (en) * 1987-12-21 1989-12-12 W. R. Grace & Co.-Conn. Contact lenses based on biocompatible polyurethane and polyurea-urethane hydrated polymers
US4950699A (en) 1988-01-11 1990-08-21 Genetic Laboratories, Inc. Wound dressing incorporating collagen in adhesive layer
US4847325A (en) 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
US5192316A (en) 1988-02-16 1993-03-09 Allergan, Inc. Ocular device
US5024742A (en) 1988-02-24 1991-06-18 Cedars-Sinai Medical Center Method of crosslinking amino acid containing polymers using photoactivatable chemical crosslinkers
US5156622A (en) 1988-03-02 1992-10-20 Thompson Keith P Apparatus and process for application and adjustable reprofiling of synthetic lenticules for vision correction
US4923467A (en) 1988-03-02 1990-05-08 Thompson Keith P Apparatus and process for application and adjustable reprofiling of synthetic lenticules for vision correction
FR2628634B1 (fr) 1988-03-15 1990-07-13 Imedex Patch de chirurgie viscerale
JPH01265970A (ja) 1988-04-19 1989-10-24 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液
US5290552A (en) 1988-05-02 1994-03-01 Matrix Pharmaceutical, Inc./Project Hear Surgical adhesive material
US4950483A (en) 1988-06-30 1990-08-21 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5167960A (en) 1988-08-03 1992-12-01 New England Deaconess Hospital Corporation Hirudin-coated biocompatible substance
US5527856A (en) * 1988-11-21 1996-06-18 Collagen Corporation Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation
US5936035A (en) * 1988-11-21 1999-08-10 Cohesion Technologies, Inc. Biocompatible adhesive compositions
US5550187A (en) * 1988-11-21 1996-08-27 Collagen Corporation Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5475052A (en) 1988-11-21 1995-12-12 Collagen Corporation Collagen-synthetic polymer matrices prepared using a multiple step reaction
US5510418A (en) * 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5306500A (en) 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5614587A (en) 1988-11-21 1997-03-25 Collagen Corporation Collagen-based bioadhesive compositions
US5264214A (en) 1988-11-21 1993-11-23 Collagen Corporation Composition for bone repair
US5565519A (en) * 1988-11-21 1996-10-15 Collagen Corporation Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications
US5304595A (en) 1988-11-21 1994-04-19 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5643464A (en) * 1988-11-21 1997-07-01 Collagen Corporation Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent
DE3903672C1 (pt) * 1989-02-08 1990-02-01 Lohmann Gmbh & Co Kg
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5141747A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Denatured collagen membrane
US5201764A (en) 1990-02-28 1993-04-13 Autogenesis Technologies, Inc. Biologically compatible collagenous reaction product and articles useful as medical implants produced therefrom
US5104957A (en) 1990-02-28 1992-04-14 Autogenesis Technologies, Inc. Biologically compatible collagenous reaction product and articles useful as medical implants produced therefrom
JP3210009B2 (ja) 1990-04-02 2001-09-17 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 粒子間架橋凝集体を含む粒状吸収性高分子組成物
US5196027A (en) 1990-05-02 1993-03-23 Thompson Keith P Apparatus and process for application and adjustable reprofiling of synthetic lenticules for vision correction
US5204110A (en) * 1990-05-02 1993-04-20 Ndm Acquisition Corp. High absorbency hydrogel wound dressing
US5219564A (en) 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5209776A (en) 1990-07-27 1993-05-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5292362A (en) 1990-07-27 1994-03-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
SE466754B (sv) 1990-09-13 1992-03-30 Berol Nobel Ab Saett att kovalent binda biopolymerer till hydrofila ytor
US5131875A (en) 1990-10-12 1992-07-21 Lee Warren D Dual motor control and steering system for watercraft
US5410016A (en) 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5626863A (en) 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5169754A (en) 1990-10-31 1992-12-08 Coulter Corporation Biodegradable particle coatings having a protein covalently immobilized by means of a crosslinking agent and processes for making same
US5163956A (en) 1990-11-06 1992-11-17 General Electric Company Methods and lenticules for modifying the cornea
US6559119B1 (en) * 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
US5219895A (en) 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US5156613A (en) 1991-02-13 1992-10-20 Interface Biomedical Laboratories Corp. Collagen welding rod material for use in tissue welding
US5208219A (en) 1991-02-14 1993-05-04 Celtrix Pharmaceuticals Inc. Method for inducing bone growth
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
EP0610441A4 (en) 1991-10-29 1996-01-10 Clover Cons Ltd CROSSLINKABLE POLYSACCHARIDES, POLYCATIONS AND LIPIDS CAN BE USED TO ENCODE AND DISPENSE MEDICINAL PRODUCTS.
WO1993008818A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 The University Of Southern California Compositions and methods for preventing adhesion formation
WO1993010163A2 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Nepera, Inc. Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same
US5147374A (en) * 1991-12-05 1992-09-15 Alfredo Fernandez Prosthetic mesh patch for hernia repair
US5176692A (en) * 1991-12-09 1993-01-05 Wilk Peter J Method and surgical instrument for repairing hernia
US5385606A (en) 1992-07-06 1995-01-31 Kowanko; Nicholas Adhesive composition and method
US5428022A (en) * 1992-07-29 1995-06-27 Collagen Corporation Composition of low type III content human placental collagen
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
US5614549A (en) 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
AU675252B2 (en) * 1992-12-18 1997-01-30 Tremco, Inc. Fast-curing, high strength, two-part sealants using acetoacetate-amine cure chemistry
US5298643A (en) 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5349001A (en) 1993-01-19 1994-09-20 Enzon, Inc. Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides
US5667839A (en) * 1993-01-28 1997-09-16 Collagen Corporation Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals
US5321095A (en) 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5549904A (en) 1993-06-03 1996-08-27 Orthogene, Inc. Biological adhesive composition and method of promoting adhesion between tissue surfaces
FR2707878A1 (fr) 1993-07-21 1995-01-27 Imedex Nouvelles compositions adhésives à usage chirurgical.
FR2707992B1 (fr) * 1993-07-21 1995-10-13 Flamel Tech Sa Nouveaux produits organiques contenant des fonctions thiols réactives, l'un de leurs procédés de préparation et les biomatériaux les contenant.
US5939385A (en) 1993-08-13 1999-08-17 Zymogenetics, Inc. Transglutaminase cross-linkable polypeptides and methods relating thereto
DE69432707T2 (de) * 1993-09-16 2004-01-15 Ogita Biomaterial Lab Co Ltd Wundbedeckendes material und wundbedeckende zusammensetzung
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
ES2172573T3 (es) * 1993-12-01 2002-10-01 Bioartificial Gel Technologies Inc Hidrogel basado en albumina.
FR2715309B1 (fr) 1994-01-24 1996-08-02 Imedex Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé.
US5578661A (en) * 1994-03-31 1996-11-26 Nepera, Inc. Gel forming system for use as wound dressings
US5505952A (en) 1994-04-19 1996-04-09 United States Surgical Corporation Modified synthetic cross-linked amino acid polymers and medical devices formed therefrom
US5583114A (en) * 1994-07-27 1996-12-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adhesive sealant composition
FR2726571B1 (fr) * 1994-11-03 1997-08-08 Izoret Georges Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique
CA2167455A1 (en) 1995-01-19 1996-07-20 Kevin Cooper Absorbable polyalkylene diglycolates
US5550172A (en) * 1995-02-07 1996-08-27 Ethicon, Inc. Utilization of biocompatible adhesive/sealant materials for securing surgical devices
US5464929A (en) * 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5580923A (en) 1995-03-14 1996-12-03 Collagen Corporation Anti-adhesion films and compositions for medical use
US5900245A (en) * 1996-03-22 1999-05-04 Focal, Inc. Compliant tissue sealants
US5612052A (en) * 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5817303A (en) * 1995-05-05 1998-10-06 Protein Polymer Technologies, Inc. Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer
EP0957772A2 (en) * 1995-06-06 1999-11-24 Quantic Biomedical Partners Wound sealant preparation and application device and method
EP1704878B1 (en) * 1995-12-18 2013-04-10 AngioDevice International GmbH Crosslinked polymer compositions and methods for their use
US6833408B2 (en) * 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
US5681904A (en) 1996-04-01 1997-10-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Azido polymers having improved burn rate
US5763589A (en) * 1997-01-09 1998-06-09 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human membrane protein
US5854382A (en) * 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
JP2001520979A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 網膜傷の閉鎖のための方法及び医薬組成物
JP2002531217A (ja) 1998-12-04 2002-09-24 チャンドラシェカー ピー． パサック， 生体適合性架橋ポリマー
ATE514729T1 (de) 1999-02-01 2011-07-15 Eidgenoess Tech Hochschule Biomaterialien die durch nukleophile reaktion auf konjugierten ungesättigten gruppen addiert sind
US6312725B1 (en) * 1999-04-16 2001-11-06 Cohesion Technologies, Inc. Rapid gelling biocompatible polymer composition
US6258124B1 (en) * 1999-05-10 2001-07-10 C. R. Bard, Inc. Prosthetic repair fabric
CN1194024C (zh) * 1999-08-26 2005-03-23 巴斯福股份公司 包括含聚硅氧烷的聚合物的化妆品和/或药物制剂及其用途
EP2093245B1 (en) 1999-08-27 2012-02-22 AngioDevice International GmbH Biocompatible polymer device
EP1083184A3 (de) * 1999-09-07 2002-07-17 Basf Aktiengesellschaft Silikonhaltige Polymerisate, deren Herstellung und Verwendung
JP4227265B2 (ja) 1999-10-18 2009-02-18 キヤノン株式会社 レーザー光量制御装置
US6296607B1 (en) * 2000-10-20 2001-10-02 Praxis, Llc. In situ bulking device
US20030232013A1 (en) * 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
EP1494730B1 (en) * 2002-03-22 2012-01-18 Kuros Biosurgery AG Composition for hard tissue augmentation
EP1364663A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ocular devices with functionalized surface with adhesive properties

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006078282A2 (en) 2006-07-27
US20120039980A1 (en) 2012-02-16
BRPI0510477A (pt) 2008-01-08
HK1204584A1 (en) 2015-11-27
KR20070033981A (ko) 2007-03-27
WO2006083260A2 (en) 2006-08-10
US20050281883A1 (en) 2005-12-22
BRPI0510477A8 (pt) 2019-01-02
KR100974733B1 (ko) 2010-08-06
NZ550964A (en) 2011-05-27
US20120041481A1 (en) 2012-02-16
US8067031B2 (en) 2011-11-29
CN104174071A (zh) 2014-12-03
US8460708B2 (en) 2013-06-11
KR101148445B1 (ko) 2012-07-05
WO2006078282A3 (en) 2007-01-18
CN101080246A (zh) 2007-11-28
WO2006083260A3 (en) 2009-02-26
KR20100061764A (ko) 2010-06-08
US8481073B2 (en) 2013-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8481073B2 (en) Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US9353218B2 (en) Kit for multifunctional compounds forming crosslinked biomaterials
US9326934B2 (en) Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20050142162A1 (en) Soft tissue implants and anti-scarring agents
CA2536181A1 (en) Polymer compositions and methods for their use
MXPA06012496A (en) Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/04/2005, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.