CN114099784B - 一种注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。本发明的组合物，包括聚合物微球、聚乙二醇衍生物和分散液，所述聚合物微球为聚己内酯微球，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇‑琥珀酰亚胺琥珀酸酯或聚乙二醇‑琥珀酰亚胺基戊二酸酯，所述分散液中包括低聚肽醋酸盐和羧甲基纤维素钠。该组合物能在作用位置实现精准靶向定位与占位填充效果，无溶胀移位风险，可起到靶向即刻填充效果，且该组合物生物相容性高，复溶性好，可降低材料植入后的炎性反应，临床应用的安全有效。

Description

一种注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。
背景技术
注射型皮肤填充是非手术类医美项目中的一种，它兼具微创、即刻填充和持久修复的优势，是轻医美发展的关键方向，随着轻医美市场容量稳定扩张，其占整体医美市场规模的比重稳定增加。
目前，市面上的面部填充剂主要有自体脂肪、胶原蛋白、透明质酸、PMMA、聚乳酸、聚己内酯材料等，其中自体脂肪、胶原蛋白、透明质酸这几类面部填充剂在注射后仅起到物理填充的作用，并且很快会被人体吸收，为了保持填充效果，需要短时间反复注射。PMMA材料是永久填充，不可降解的材料，因此存在安全性问题。
最新一代面部填充剂是合成的聚合物填充物，例如聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)，这两种材料都是经美国食品和药物管理局(FDA)认可的生物医用材料，有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性，因而被广泛用作医用生物降解材料及药物控制释放体系，制备手术缝合线、微球、骨钉以及3D支架等多种形式的医疗器械。聚合物制成的微球在植入人体皮下组织后，能够刺激自身皮肤深层胶原蛋白产生，形成较长时间的持续性修复效果。
目前具有即刻填充联合长效修复的填充物主要是聚乳酸冻干粉剂和聚己内酯凝胶，然而聚乳酸冻干注射产品却存在复溶操作繁琐，且复溶后PLA微粒分散性差、容易聚集沉积，由此造成皮内注射时容易堵针，注射后容易出现皮下结节，注射时使用的针头较粗导致患者疼痛感增强，即刻填充效果显示不明显等问题。聚己内酯凝胶存在移位问题。针对以上问题，需开发一种新型注射型皮肤填充组合物。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种可降低植入后的皮下结节和红肿、炎性等不良反应发生率，且无移位风险，溶胀率低、即刻填充效果好的注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种组合物，包括聚合物微球、聚乙二醇衍生物和分散液，所述聚合物微球为聚己内酯微球，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇-琥珀酰亚胺琥珀酸酯(PEG-SS)或聚乙二醇-琥珀酰亚胺基戊二酸酯(PEG-SG)，所述分散液中包括低聚肽醋酸盐和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。
本发明中，所述低聚肽醋酸盐中的低聚肽的氨基酸的残基个数为2～6；优选，所述低聚肽醋酸盐为三赖氨酸醋酸盐。
本发明将聚合物微球与聚乙二醇衍生物和含特定组分的分散液配合使用，其中聚乙二醇衍生物与分散液配合可使组合物体系较快地由液态形成具有支撑力的凝胶状态，且本发明微球能以特定分散形态稳定悬浮在组合物体系中，降低微球与凝胶混合时的溶胀率高的情况，在注射后，组合物能在作用位置实现精准靶向定位与占位填充效果，无移位溶胀风险，起到靶向即刻填充效果(注射后即刻具有显著填充效果)。且该组合物生物相容性高，复溶性好，可降低材料植入后的炎性反应。
具体地，本发明根据特定聚乙二醇衍生物和分散液配合后的高粘性与原位水凝胶固化性质，配合特定聚合物微球，能对面部等沟纹达到即刻修复效果，解决现有技术的聚合物微球填充后刺激产生胶原蛋白较慢，短时间修复效果不明显等问题，并且在填充面部目标位置后，本发明聚乙二醇衍生物和分散液配合后的特定粘性与原位凝胶固化性质能有效提升本发明特定微球的分散性，避免聚集沉积问题，组合物整体溶胀率低，随着聚乙二醇衍生物和分散液配合后形成的成分在人体中缓慢降解，本发明微球能够有效在目标位置刺激胶原蛋白增生，达到靶向定位和持久填充的效果。
优选，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇-琥珀酰亚胺琥珀酸酯(PEG-SS)，以实现更好的占位填充效果。
本发明中，所述聚合物微球的特性粘度为0.2-2.0dl/g，优选为1.2dl/g(参考药典2020版四部0663粘度测定法，25℃，配置成0.5％三氯甲烷溶液)；所述聚乙二醇衍生物的分子量为5000-40000，优选为10000。
所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量比为9.5：(0.4-0.8)，优选为9.5：0.7。
所述低聚肽醋酸盐在所述分散液中的质量分数为0.42-0.9％，优选为0.7％。可根据本发明聚合物微球使用部位和修复效果需求在本发明限定范围内调整主要原料的分子量、粘度与配比，以达到不同降解时长的目的(降解周期可为1年-5年)。
当在本发明上述聚合物微球的粘度、聚乙二醇衍生物的分子量和物质配比范围配合下，可兼顾聚合物微球的分散性，组合物的溶胀性、流动性、降解性和定位性。
本发明中，羧甲基纤维素钠的粘度为6000-20000mPa·s，优选为12000mPa·s。
所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量之和与所述羧甲基纤维素钠、所述聚合物微球的质量比为(10-20):1：(40-55)，优选为10.95:1:43，以更好地兼顾组合物的支撑流动性、微球的悬浮分散性、靶向即刻填充与持续刺激增生效果和低溶胀性。
本发明中，羧甲基纤维素钠在所述分散液中的质量分数为0.77-1.5％，优选为1％。
本发明中，所述分散液还包括磷酸盐缓冲液和甘油；本发明分散液中的磷酸盐缓冲液可使本发明组合物实现盐平衡、具有可调整的适宜pH缓冲作用。优选其pH为7.3。所述甘油在所述分散液中的质量分数为0.48-4％，优选为1.8-2.0％，以更好地兼顾注射流动性与抗氧化性。
优选，本发明的聚合物微球的粒径范围在25-40μm。
本发明还提供一种制备上述组合物的方法，包括通过剪切乳化法、膜乳化法或喷雾干燥法进行聚合物微球制备的过程；
具体包括：将有机溶剂与聚己内酯混合，获得油相的步骤；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比(1-4):(6-9)组成的混合溶剂。
本发明中，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，还包括：将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、司盘、吐温中的一种或多种，优选为聚乙烯醇(粘度5-60mPa·s，优选25mPa·s)与吐温-80以质量比(9-9.5)：(0.5-1)组成的混合溶剂；
和/或，所述油相和所述水相的体积比为1：(2-10)。
本发明中，所述油相中聚己内酯的质量分数为2-20％，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3％。
本发明在制备聚合物微球时，通过特定油相、水相体系的配合和制备时挥发温度的控制，可保证乳化后获得的微球有更好的物理形态。具体可使获得的微球粒径分布窄，球形度高，表面光滑，能够持久刺激生成胶原蛋白，并具有理想的产率。
作为一个优选方式，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比2：8组成的混合溶剂；所述油相中聚己内酯的质量分数为10％，所述水相中乳化剂的质量分数为1％；所述油相和所述水相的体积比为1：5，以兼顾实现更好的目标微球产率。
本发明中，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为200-1500r/min，时间为10-60min，之后在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌2-8h以挥发油相溶剂；
优选，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30min，之后在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌5h以挥发油相溶剂；
在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在5-8℃、速率为200-500r/min的搅拌下混合，所述膜的孔径为10-20μm，在油相过膜完成后继续搅拌(保持搅拌速率不变)乳化10～60min后，在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
优选，所述油相和水相混合时和继续搅拌乳化时，所述搅拌的速率为250r/min，所述油相过膜的压力为0.2kPa，所述膜的孔径为10μm，在5-8℃下，继续以500r/min速率搅拌5-10h(更优选5h)以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25ml/min，高压空气流量为400-600L/h；
优选，入口温度为65℃，出口温度为40℃，进料速度为10ml/min，高压空气流量为400L/h。
本发明聚合物微球各种制备方式中，各条件配合使用，可有效配合微球制备的原料，实现理想的制备效果。尤其是，在采用膜乳化法和剪切乳化法进行制备时，从油相和水相的混合到最后挥发油相溶剂均在5-8℃下进行，更好地保证了微球的形态。
本发明剪切乳化法制备的聚合物微球粒径范围在1-80μm，适用于填充的在25-40μm的目标粒径微球占比可达68％。膜乳化或喷雾干燥法制备微球粒径范围在10-60μm，适用于填充的在25-40μm的目标粒径微球占比可达85％。
具体地，本发明聚合物微球的剪切乳化法制备方式如下：提前将水相冰浴30min以上，使温度达到5-8℃，机械搅拌转速调整至200-1500r/min，将配置好的油相逐滴加入水相中，搅拌乳化10～60min后，在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌2-8h至油相溶剂挥发，多次清洗至无水相溶剂残留，再经过筛分后得到目标粒径微球。
膜乳化法制备方式如下：提前将水相冰浴30min以上，使温度达到5-8℃，将配置好的油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在搅拌下混合，水相搅拌的速率为200-500r/min，所述膜的孔径为10-20μm，油相过完膜后继续搅拌乳化10～60min后，在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌挥发油相溶剂5-10h。制备得到微球清水冲洗3-5次。多次清洗至无水相溶剂残留，再经过筛分后得到目标粒径微球。
在本发明中，将获得的聚合物微球进行筛分后，按比例与分散液、聚乙二醇衍生物均匀混合后，即可获得上述组合物。
本发明另提供一种上述组合物或上述方法制备得到的组合物在制备注射型皮肤填充产品中的应用。
本发明获得的组合物可用于非疾病诊断或治疗目的的皮下填充注射，刺激自身皮肤深层胶原蛋白产生，形成较长时间的持续性修复效果。具体可应用到面部，实现美容效果。
本发明的有益效果至少在于：
本发明的组合物复溶性好，组织相容性高，溶胀率低，分散性好，可降低材料植入后的炎性反应，微球降解时间可控，能长效修复组织，且可实现注射位置的精准和固定，解决填充物移位风险，降低了聚合物微球沉降聚集作用，提供靶向即刻填充效果。且通过本发明方法制备，组合物中的聚合物微球粒径分布窄，球形度高，表面光滑，可进一步有效降低植入后的皮下结节和红肿等不良反应的发生率。
附图说明
图1为实施例2的微球形貌观察结果。
图2为对比例10的微球形貌观察结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实验例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5:0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过剪切乳化法进行微球制备：具体机械搅拌的参数为1000r/min，将油相在水相冰浴(5-8℃)与开启搅拌的情况下逐滴加入，搅拌乳化30min，之后在5-8℃下降低转速继续以500r/min速率搅拌挥发溶剂5h，制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在10-80μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比68.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例2
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例3
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比1:9)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
通过喷雾干燥法进行微球制备：将油相加入喷雾干燥设备中，具体设置参数为：入口温度为65℃，出口温度为40℃，进料速度为10ml/min，高压空气流量为400L/h。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比65.2％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)0.925g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球5.5g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例4
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比4:6)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为2％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为3％。
油相与水相体积比为1：10。
通过剪切乳化法进行微球制备：具体机械搅拌的参数为1500r/min，将油相在水相冰浴(5-8℃)与开启搅拌的情况下逐滴加入，搅拌乳化30min，之后在5-8℃下冰浴降低转速继续以500r/min速率搅拌挥发溶剂5h，制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在1-50μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比55.8％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐90mg，甘油0.05g，羧甲基纤维素钠0.15g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.81g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球6.45g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例5
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比4:6)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.4kPa的压力过SPG膜(孔径为20μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为500r/min，在油相过膜完成后继续以500r/min搅拌乳化60min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比77.8％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例6
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比4:6)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为20％。
通过喷雾干燥法进行微球制备：将油相加入仪器，具体设置参数为：入口温度为85℃，出口温度为25℃，进料速度为25ml/min，高压空气流量为600L/h。获得的微球粒径范围在10-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比71.2％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量40000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例7
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比81.5％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐43mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例8
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度0.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比85.1％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度20000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量5000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例9
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度2.0dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.2％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐81mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度6000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.919g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.0g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例10
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为0.1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比70.6％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐60mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.08g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)0.816g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例11
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐80mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)0.95g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实施例12
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SG(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例1
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：以聚乙交酯替换聚己内酯作为聚合物微球的制备原料。具体制备方法如下：
步骤一：微球的制备：
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚乙交酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乙交酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比76.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例2
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：以聚乙二醇-丙醛替换聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯作为分散液中的聚乙二醇衍生物。具体制备方法如下：
步骤一：微球的制备：
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂聚乙二醇-丙醛(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例3
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：以甲基纤维素(MC)替换实施例2分散液中的CMC-Na。具体制备方法如下：
步骤一：微球的制备：
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，甲基纤维素0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例4
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：以透明质酸钠替换实施例2中的CMC-Na作为分散液组分。具体制备方法如下：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，透明质酸钠0.1g(分子量10000)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例5
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：PEG-SS与三赖氨酸醋酸盐的质量之和、羧甲基纤维素钠、聚合物微球的质量比为10.95:1:35。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球3.5g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例6
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：油相中有机溶剂为体积比为5：5的四氢呋喃和二氯甲烷。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比5:5)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过SPG膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在5-30μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比15.6％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例7
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：水相中的乳化剂为质量比为8：2的聚乙烯醇与吐温-80。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比8：2)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在5-30μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比19.8％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例8
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：油相与水相混合、继续乳化和挥发油相溶剂时的搅拌速率为1000r/min。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为1000r/min，在油相过膜完成后继续以1000r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以1000r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在5-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比68.2％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例9
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：三赖氨酸醋酸盐的浓度为0.36％。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐37.5mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.05g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)0.51g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球2.15g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例10
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：在油相过膜完成后继续搅拌乳化30min后，12-15℃继续搅拌5h挥发油相溶剂。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，12-15℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比81.5％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，羧甲基纤维素钠0.1g(粘度12000mPa·s)溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
对比例11
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例2。区别仅在于：组合物中不添加CMC-Na。
具体制备聚合物微球时的方法为：
步骤一：微球的制备
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与聚己内酯(粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚己内酯的质量分数为10％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9.5：0.5)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：5。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相以0.2kPa的压力过SPG膜(孔径为10μm)，并与水相(5-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后，在5-8℃下以500r/min继续搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到25-40μm粒径微球(占总微球质量比82.3％)。
步骤二：分散液的制备
参考药典2020版四部8002配置磷酸盐缓冲液(pH7.3)，取10ml，加入三赖氨酸醋酸盐75mg，甘油0.2g，溶解后获得分散液A。
步骤三：组合物的制备
将四臂PEG-SS(分子量10000)1.02g加水配制质量分数15％的溶液冻干，冻干参数为：冻干机温度降至-44℃后将盛装溶液的容器置于冷冻干燥箱中，设置冷冻干燥的参数：先在-45℃下预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在-28℃、-18℃和10℃、30℃的温度梯度下进行冷冻干燥20h、8h、2h、2h得到冻干粉。
将步骤一筛分后的微球4.3g与步骤二中的分散液和上述的冻干粉混合均匀，得到均匀组合物。
实验例1
本实验例对上述实施例和对比例制备获得的组合物的性能进行检测。具体方法和结果如下。
微球形貌观察：
样品微球干燥后取0.1g于样品座上，蒸金后以500倍倍数于SEM电镜下观察微球外观形貌。其中，实施例2的扫描电镜观察结果见图1，对比例10的扫描电镜观察结果见图2。
稳定性放样考察：
样品密封装入注射器并竖直放置于室温避光环境中，每隔1天观察样品中微球沉降聚集情况。
溶胀率测试：
将组合物制成模块状，然后将组合物裁剪成固定形状，精密测量质量M1，并将其移至磨口三角瓶中，加入已预热至37℃的pH为7.2-7.4的磷酸盐缓冲液中，溶液使用量至少为试验样品质量的10倍，24小时后取出样品，用滤纸吸去表面水分，精密测量凝胶的质量M2，质量溶胀率＝(M2-M1)/M1×100％。
降解周期考察：
样品密封放入37℃恒温振荡水浴锅内，每隔1月取样观察微球降解情况。
体内动物实验：
(1)实验动物4～6个月龄的纯种新西兰大白兔54只，体重210～215g，将其随机分为9组，每组6只。第1组测试实施例2的组合物，第2组测试实施例7的组合物，第3组测试对比例2的组合物，第4组测试对比例3的组合物，第5组测试对比例4的组合物，第6组测试对比例5的组合物，第7组测试对比例8的组合物，第8组测试对比例9的组合物，第9组测试对比例11的组合物。
(2)植入当天，家兔背部剃毛，碘酒、乙醇常规消毒，脊柱两侧皮下间隔2cm共注射10个点(0.5mL/点)，然后对注射点位用考马斯亮蓝进行标记。每隔两周对注射点位进行着色补充，防止代谢导致褪色。
(3)分别于植入后3个时间点(1周，1个月，3个月)对所有动物进行观察，并于3个月时处死实验动物，切取包括植入材料在内的皮下组织，置于体积分数10％甲醛溶液中，固定48h后常规脱水、透明、浸蜡、包埋、常规切片，切片厚度为3μm。植入后即时和1周测量所有皮丘的直径(测横、纵半径及2个斜半径和中央厚度,取平均值为半球的半径r)，体积(体积＝2/3πr3)，注射后立即进行体积测试的结果显示，所有实施例和对比例的体积无明显区别，均在0.48-0.5cm3；植入后1个月观察局部外观反应和注射部位的炎症反应，动物不处死。
实验结果见表1和表2。
表1
Figure BDA0003322430700000271
表2
Figure BDA0003322430700000281
在进一步以上述方法进行其它实施例的动物实验后发现，应用其他实施例产品时，实验动物的局部外观反应、注射部位的炎症反应、纤维层的变化、组织学观察结果与实施例2和7无明显区别，注射后立即进行体积测试的结果均在0.48-0.5cm3，注射后一周的体积在0.51-0.55cm3。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (21)

1.一种组合物，其特征在于，包括聚合物微球、聚乙二醇衍生物和分散液，所述聚合物微球为聚己内酯微球，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇-琥珀酰亚胺琥珀酸酯，所述分散液中包括低聚肽醋酸盐和羧甲基纤维素钠；
所述低聚肽醋酸盐为三赖氨酸醋酸盐；所述低聚肽醋酸盐在所述分散液中的质量分数为0.42-0.9%；
所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量比为9.5：（0.4-0.8）；
所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量之和与所述羧甲基纤维素钠、所述聚合物微球的质量比为（10-20）:1：（40-55）。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为0.2-2.0dl/g；所述聚乙二醇衍生物的分子量为5000-40000；所述羧甲基纤维素钠的粘度为6000-20000mPa·s。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为1.2 dl/g；所述聚乙二醇衍生物的分子量为10000；所述羧甲基纤维素钠的粘度为12000mPa·s。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量比为9.5：0.7；
和/或，所述低聚肽醋酸盐在所述分散液中的质量分数为0.7%；
和/或，所述聚乙二醇衍生物与所述低聚肽醋酸盐的质量之和与所述羧甲基纤维素钠、所述聚合物微球的质量比为10.95:1:43。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，所述分散液还包括磷酸盐缓冲液和甘油；所述甘油在所述分散液中的质量分数为0.48-4%。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述甘油在所述分散液中的质量分数为1.8-2.0%。
7.根据权利要求1-4、6任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的粒径为25-40μm。
8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的粒径为25-40μm。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的组合物的方法，其特征在于，包括通过剪切乳化法、膜乳化法或喷雾干燥法进行聚合物微球制备的过程；
具体包括：将有机溶剂与聚己内酯混合，获得油相的步骤；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比（1-4）:（6-9）组成的混合溶剂。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，还包括：将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、司盘、吐温中的一种或多种；
和/或，所述油相和所述水相的体积比为1：（2-10）。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，还包括：将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、司盘、吐温中的一种或多种；
和/或，所述油相和所述水相的体积比为1：（2-10）。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为聚乙烯醇与吐温-80以质量比（9-9.5）：（0.5-1）组成的混合溶剂。
14.根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述油相中聚己内酯的质量分数为2-20%，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3%；
和/或，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比2：8组成的混合溶剂；所述油相中聚己内酯的质量分数为10%，所述水相中乳化剂的质量分数为1%；所述油相和所述水相的体积比为1：5。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述油相中聚己内酯的质量分数为2-20%，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3%；
和/或，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比2：8组成的混合溶剂；所述油相中聚己内酯的质量分数为10%，所述水相中乳化剂的质量分数为1%；所述油相和所述水相的体积比为1：5。
16.根据权利要求11、12、15任一项所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为200-1500r/min，时间为10-60min，之后在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌2-8h；
在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在5-8℃、速率为200-500r/min的搅拌下混合，所述膜的孔径为10-20μm，在所述油相过完膜后继续以相同速率搅拌乳化10~60min后，在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25mL/min，高压空气流量为400-600 L/h。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为200-1500r/min，时间为10-60min，之后在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌2-8h；
在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在5-8℃、速率为200-500r/min的搅拌下混合，所述膜的孔径为10-20μm，在所述油相过完膜后继续以相同速率搅拌乳化10~60min后，在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25mL/min，高压空气流量为400-600 L/h。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为200-1500r/min，时间为10-60min，之后在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌2-8h；
在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在5-8℃、速率为200-500r/min的搅拌下混合，所述膜的孔径为10-20μm，在所述油相过完膜后继续以相同速率搅拌乳化10~60min后，在5-8℃下继续以200-1000r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25mL/min，高压空气流量为400-600 L/h。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30min，之后在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌5h；
在采用膜乳化法进行制备时，过膜压力为0.2kPa，所述膜的孔径为10μm，所述油相和水相混合时和继续搅拌乳化时，所述搅拌的速率为250r/min，在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为65℃，出口温度为40℃，进料速度为10 mL/min，高压空气流量为400 L/h。
20.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在5-8℃搅拌下混合，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30 min，之后在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌5h；
在采用膜乳化法进行制备时，过膜压力为0.2kPa，所述膜的孔径为10μm，所述油相和水相混合时和继续搅拌乳化时，所述搅拌的速率为250r/min，在5-8℃下继续以500r/min速率搅拌以挥发油相溶剂；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为65℃，出口温度为40℃，进料速度为10 mL/min，高压空气流量为400 L/h。
21.权利要求1-8任一项所述的组合物或权利要求9-20任一项所述的方法制备得到的组合物在制备注射型皮肤填充产品中的应用。
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