CN114028610B - 一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。本发明的组合物包括聚合物微球、聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和分散液，所述聚合物微球为聚乳酸‑聚己内酯‑聚乙二醇共聚物，所述分散液中包括交联透明质酸钠和蛋白，所述蛋白为贻贝蛋白或丝素蛋白。该组合物能在作用位置实现精准靶向定位与占位填充效果，无移位风险，起到靶向即刻填充效果，且该组合物生物相容性高，复溶性好，可降低材料植入后的炎性反应，临床应用的安全有效。

Description

一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，医美注射填充材料随着医美行业扩张而快速发展，并且人们审美水平与对安全健康的重视程度越来越高，安全有效的注射产品受到广泛关注。但目前市场上用于注射填充的微球与透明质酸钠填充产品与人体皮肤亲和性差、注射位置易位移，微球分散性差易沉降聚集等因素导致注射后难以保证长期稳定的效果。
人工化学合成的高分子聚合物微球与动物源填充材料相比，减少了感染风险，有较好的安全性，持续时间长，但是缺少较好的生物相容性。透明质酸钠作为生物相容性好而应用较为广泛的填充材料，但透明质酸钠填充的位移问题也经常受到人们诟病，注射位置位移使得填充效果大打折扣。即透明质酸钠虽然生物相容性较好，但与人体细胞的粘附效果较差，故不是最理想的的注射填充材料。
中国专利201980018465.0公开了一种含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法，但是聚己内酯易集结成块，导致微球的刺激胶原蛋白产生效果降低，并导致结节等不良反应，故也不是理想的注射填充材料。
针对以上问题，仍需开发一种新型注射型皮肤填充组合物。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种生物相容性好，可降低植入后的皮下结节和炎性等不良反应发生率，即刻填充效果好，不易位移的亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种组合物，其包括聚合物微球、聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(PEG-SG)和分散液，所述聚合物微球为聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物，所述分散液中包括交联透明质酸钠和蛋白，所述蛋白为贻贝蛋白或丝素蛋白。
本发明将具有特定两亲性质的聚合物微球，与含特定组分的分散液配合使用，以蛋白、PEG-SG与交联透明质酸钠相互配合，使组合物体系较快地由液态形成特定固液互穿凝胶仿生细胞外基质结构，从而使本发明聚合物微球能以特定分散形态稳定存在于组合物体系中，获得的组合物不易移位，溶胀率低，具有靶向即刻填充效果和良好的生物相容性。
优选，所述蛋白为贻贝蛋白，以实现更好的细胞广谱粘连定位、局部抗氧化、抗炎症、占位填充以及对注射针口的修复效果。
本发明中，所述蛋白与所述交联透明质酸钠的质量比为1：(15-25)，优选为1:20；
和/或，所述交联透明质酸钠与所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量比为(80-120):1，优选为100:1。
本发明中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和所述分散液的质量之和与所述聚合物微球的质量之比为(6-9)：(1-4)，优选为7.5：2.5，以实现更好的靶向即刻填充与持续刺激增生效果。
在本发明的上述优选物质比例下，具有更好的微球均匀分散性与即刻填充效果。
本发明中，所述分散液还包括磷酸盐缓冲液和甘油，渗透压为250-350mOsm/L；所述交联透明质酸钠在所述分散液中的浓度为15-30mg/ml，优选为24mg/ml，以获得更好的低溶胀填充效果；
和/或，所述甘油在所述分散液中的质量分数为0.48-2％，优选为1％，以更好地兼顾流动性与保湿性。
本发明分散液中的磷酸盐缓冲液可使本发明组合物实现与人体等渗。优选其pH为7.3。
本发明中，所述聚合物微球的特性粘度为0.15-1.5dl/g(参考药典20200663粘度测定法，25℃，配置成0.5％三氯甲烷溶液)，PCL在聚合物中占比40-70wt％，优选所述聚合物微球的特性粘度为1.2dl/g，PCL在聚合物中占比50wt％，以更好地兼顾刺激胶原增生与亲水性效果；
和/或，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂，分子量为5000-40000，优选为10000；
和/或，所述交联透明质酸钠的分子量为1000000-2500000，优选为1500000。
本发明中，所述交联透明质酸钠中的交联剂为二乙烯基砜，具体交联方法为：将1g透明质酸钠溶于质量分数10％的氢氧化钠溶液中，加入5mg二乙烯基砜，搅拌得到交联透明质酸钠，最后加1mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.0-7.4。
本发明中，可根据聚合物微球使用部位和修复效果需求调整主要原料的分子量、粘度与配比，以达到不同降解时长的目的(降解周期可为1年-5年)。
当在本发明上述聚合物微球的粘度、蛋白和交联透明质酸钠的分子量和各物质配比范围配合下，可兼顾组合物的分散性、注射性、降解性和定位性。
优选，本发明的聚合物微球的粒径范围在35-45μm。
本发明还提供一种制备上述组合物的方法，包括通过剪切乳化法、膜乳化法或喷雾干燥法进行聚合物微球制备的过程；
优选聚合物微球制备方法为膜乳化法，以实现更好的目标粒径分布和微球的收率。
具体包括：将有机溶剂与聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物混合，获得油相的步骤；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷或四氢呋喃和二氯甲烷以体积比(1-2):(8-10)组成的混合溶剂。
本发明中，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，还包括：将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述乳化剂为聚乙烯醇、司盘、吐温、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选为聚乙烯醇或聚乙烯醇(粘度5-50mPa·s)与吐温-80以质量比(9-10)：1组成的混合溶剂；
和/或，所述油相和所述水相的体积比为1：(4-10)。
本发明中，所述油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为2-15％，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3％。
本发明在制备聚合物微球时，通过特定的油相浓度和水相组成和浓度，可保证乳化后获得的微球有更好的物理形态。具体可使获得的微球粒径球形度好，粒径分布窄，表面光滑，并具有理想的产率。
作为一个优选方式，在采用膜乳化法进行制备时，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷以体积比1：9组成；所述油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为8％，所述水相中乳化剂的质量分数为1％；所述油相和所述水相的体积比为1：6，以兼顾实现更好的目标微球产率。
在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在4-8℃下搅拌混合，所述搅拌的速率为200-500r/min，所述膜的孔径为10-20μm，在油相过膜完成后继续搅拌(200-500r/min)乳化10～60min，之后在15-25℃下继续搅拌(200-500r/min)以挥发油相溶剂。
优选，将制备得到微球多次清洗至无水相溶剂残留(经清水冲洗3-5次)，再经过筛分后得到目标粒径微球。
油相过膜完成后继续搅拌乳化(在4-8℃下)和在15-25℃下继续搅拌挥发油相溶剂时所用的搅拌速率与油相和水相混合时所用的速率相同。
优选，油相过膜并与水相在4-8℃下搅拌混合、继续搅拌乳化以及在15-25℃下继续搅拌以挥发油相溶剂时的速率为250r/min，挤出油相的压力为0.2kPa，所述膜的孔径为20μm，在15-25℃下继续搅拌4h以挥发油相溶剂。
在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在4-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为800-1000r/min，时间为20-40min，之后在15-25℃下继续以400-500r/min速率搅拌3-5h；优选，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30min，之后在15-25℃下继续以500r/min速率搅拌5h；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25ml/min，高压空气流量为400-600L/h；优选，入口温度为85℃，出口温度为25℃，进料速度为25ml/min，高压空气流量为600L/h。
本发明聚合物微球制备方式中，各条件的配合使用，可有效配合微球制备的原料特性，实现理想的制备效果。
在本发明中，将获得的聚合物微球进行一次筛分后，按比例与分散液和PEG-SG均匀混合即可获得上述组合物。
本发明另提供一种上述组合物或上述方法制备得到的组合物在注射型皮肤填充产品中的应用。
本发明获得的组合物可用于非疾病诊断或治疗目的的皮下填充注射，刺激自身皮肤深层胶原蛋白产生，形成较长时间的持续性修复效果。具体可应用到面部、颈部，实现美容效果。
本发明的有益效果至少在于：
本发明的组合物复溶性好，生物相容性高，可降低材料植入后的炎性反应，具有抗氧化作用和对注射针口的修复效果，通过蛋白在本发明特定凝胶体系下对细胞的粘附作用可实现注射位置的精准和固定，解决填充物移位风险，且本发明组合物的特定互穿网络结构可保持微球的悬浮分散效果，提供即刻填充效果。
此外，本发明方法制备的聚合物微球粒径分布窄，球形度高，表面光滑，可进一步有效降低植入后的降解不均、皮下结节和红肿等不良反应的发生率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实验例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比2：1：1：2的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应48h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比1:9)，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比50wt％，粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为8％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比10:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：6。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.2kPa的压力下挤出通过孔径为20μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以相同速率搅拌乳化30min后撤下冰浴，之后在21℃下，继续以250r/min搅拌4h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在30-50μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比75.6％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量1500000)240mg，贻贝蛋白12mg，甘油100mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至300mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为10000)2.4mg加水配制质量分数15％的溶液后进行冻干获得冻干粉(-40℃预冻3小时，然后开启真空度0.2mbar，分别在温度梯度-28℃、-18℃、10℃和30℃下干燥20h、8h、2h和2h制成冻干粉末)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为7.5：2.5。
实施例2
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比4：3：3：10的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应60h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比2:8)，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比40wt％，粘度1.5dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为15％。
以聚乙烯醇(粘度5mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比9:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为3％。
油相与水相体积比为1：10。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.4kPa的压力下挤出通过孔径为10μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为200r/min，在油相过膜完成后继续以相同速率搅拌乳化10min后撤下冰浴，之后在22℃下，继续以200r/min搅拌4h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比49.6％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量1500000)240mg，贻贝蛋白12mg，甘油100mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至310mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为10000)2.4mg冻干粉(制备方式同实施例1)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为7.5：2.5。
实施例3
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比2：1：1：2的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应48h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以纯二氯甲烷作为溶剂，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比50wt％，粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为2％。
以聚乙烯醇(粘度50mPa·s)作为溶质，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为0.1％。
油相与水相体积比为1：4。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.1kPa的压力下挤出通过孔径为20μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为500r/min，在油相过膜完成后继续以500r/min搅拌乳化60min后撤下冰浴，之后在18℃下，继续以500r/min搅拌4.5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在25-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比61.7％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量1500000)240mg，贻贝蛋白12mg，甘油100mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至280mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为10000)2.4mg冻干粉(制备方式同实施例1)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为7.5：2.5。
实施例4
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比2：1：1：2的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应48h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比1:9)，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比50wt％，粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为8％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比10:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：6。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.2kPa的压力下挤出通过孔径为20μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后撤下冰浴，之后在16℃下，继续以250r/min搅拌5h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在30-50μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比72.4％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量1000000)300mg，贻贝蛋白12mg，甘油50mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至320mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为5000)2.5mg冻干粉(制备方式同实施例1)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为6：4。
实施例5
本实施例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比2：1：1：2的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应48h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比1:9)，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比50wt％，粘度1.2dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为8％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比10:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：6。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.2kPa的压力下挤出通过孔径为20μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后撤下冰浴，之后在19℃下，继续以250r/min搅拌4h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在30-50μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比74.3％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量2500000)150mg，贻贝蛋白10mg，甘油200mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至300mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为40000)1.88mg冻干粉(制备方式同实施例1)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为9：1。
实施例6
本实验例提供一种本发明的组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：微球的制备
聚己内酯共混改性：将ε-己内酯、丙交酯、聚乙二醇(分子量2000)、甲苯以质量比4：1：1：4的比例加入反应容器中，滴加一滴辛酸亚锡作为催化剂，125℃下反复减压通氮排出氧气，密封后在该温度下反应12h得到产物，产物用三氯甲烷溶解再洗涤纯化，真空干燥后得到聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物。
以四氢呋喃和二氯甲烷作为溶剂(两种溶剂体积比1:9)，与上述制备得到的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL占比70wt％，粘度0.15dl/g)进行混合，配制油相，其中，聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为8％。
以聚乙烯醇(粘度25mPa·s)和吐温-80作为溶质(两种溶质质量配比10:1)，加入纯水中，配置水相，其中溶质的质量分数为1％。
油相与水相体积比为1：6。
通过膜乳化法进行微球制备：将油相在0.2kPa的压力下挤出通过孔径为20μm膜，并与水相(4-8℃冰浴条件下)在搅拌状态下混合，搅拌的速率为250r/min，在油相过膜完成后继续以250r/min搅拌乳化30min后撤下冰浴，之后在20℃下，继续以250r/min搅拌4h挥发油相溶剂。制备得到微球经清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在20-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比53.5％)。
步骤二：分散液的制备
取交联透明质酸钠(分子量1500000)240mg，丝素蛋白12mg，甘油100mg，加入磷酸盐缓冲液(参考药典20208002配置，pH7.3)溶解定容至10ml。用氯化钠调节渗透压至300mOsm/L获得凝胶分散液A。
步骤三：组合物的制备
将PEG-SG(4臂，分子量为40000)2.4mg冻干粉(制备方式同实施例1)与步骤一筛分后的微球一同加入到步骤二获得的凝胶分散液A中混合均匀，得到均匀组合物。PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为7.5：2.5。
实施例7
本实施例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：微球的制备方法由膜乳化法改为剪切乳化法。
剪切乳化法制备微球：具体机械搅拌的参数为1000r/min，将油相在水相5℃冰浴条件与开启搅拌的情况下逐滴加入，搅拌乳化30min，之后撤去冰浴，在22℃下降低转速继续以500r/min速率搅拌挥发溶剂5h，制备得到微球清水冲洗3-5次。获得的微球粒径范围在10-80μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比36.6％)。
实施例8
本实施例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：微球的制备方法由膜乳化法改为喷雾干燥法。
喷雾干燥法制备微球：配置聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为15％浓度的油相。将油相加入喷雾干燥设备中，具体设置参数为：入口温度为85℃，出口温度为25℃，进料速度为25ml/min，高压空气流量为600L/h。获得的微球粒径范围在5-60μm。
将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比38.2％)。
对比例1
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：以聚己内酯(分子量8000)替换聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物作为聚合物微球的制备原料。具体获得的微球粒径范围在5-65μm。将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比38.7％)。
对比例2
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：以聚乙二醇-丙醛(4臂，分子量10000)的冻干粉末替换聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的冻干粉末，用于制备组合物。
对比例3
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：以CMC-Na(分子量700000)替换实施例1中的交联透明质酸钠作为凝胶分散液A的组分。
对比例4
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：PEG-SG和凝胶分散液A的质量总和与微球的质量比为10:1。
对比例5
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：交联透明质酸钠(分子量1500000)的用量为100mg，交联透明质酸钠与贻贝蛋白的质量比为30:1，贻贝蛋白的质量为3.3mg，聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量为1mg。
对比例6
本对比例提供一种组合物的制备方法，具体制备方法同实施例1。区别仅在于：油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为1％，水相中乳化剂的质量分数为4％。其余步骤相同，获得的微球粒径范围在1-45μm。将上述获得的微球进行筛分，得到35-45μm粒径微球(占总微球质量比34.8％)。
实验例1
本实验例对上述实施例和对比例制备获得的组合物的性能进行检测。具体方法和结果如下。
微球形貌观察：
取少量清洗并自然晾干后的微球，于扫描电镜200倍、500倍镜下观察微球的外观。
溶胀率测试：
将组合物制成模块状，然后将组合物裁剪成固定形状，精密测量质量M1，并将其移至磨口三角瓶中，加入已预热至37℃的pH为7.2-7.4的磷酸盐缓冲液中，溶液使用量至少为试验样品质量的10倍，24小时后取出样品，用滤纸吸去表面水分，精密测量凝胶的质量M2，质量溶胀率＝(M2-M1)/M1×100％。
降解周期考察：
样品密封放入37℃恒温振荡水浴锅内，每隔1月取样观察微球降解情况。
亲水性实验：
分离组合物中的微球，以二氯甲烷溶解后于玻片上自然挥发形成聚合物薄膜，将带有薄膜的玻片放置在接触角测定仪测得聚合物薄膜的接触角。
稳定性放样考察：
样品密封装入注射器并竖直放置于室温避光环境中，每隔1天观察样品中微球沉降聚集情况。
细胞相容性实验：
将平滑肌细胞(购自苏州北纳创联生物技术有限公司)复苏并培养达到80％融合时传代，接种重量相等的不同实施例、对比例制得的组合物，之后将接种后的平滑肌细胞经消化后制成细胞悬液，按5×103个/孔的细胞密度加入悬液，加入平滑肌细胞培养液至100μl，置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养7d，每组样本4个复孔，扫描电镜观察细胞的生长状态，并用荧光染色计数活/死细胞，通过CCK8法检测在450nm波长下的吸光度值测定材料上的细胞增殖情况。细胞相对增值率＝活/死细胞。
体内动物实验：
(1)实验动物4～6个月龄的纯种新西兰大白兔48只，体重210～215g，将其随机分为8组，每组6只。第1组测试实施例1的组合物，第2组测试实施例4的组合物，第3组测试实施例5的组合物，第4组测试实施例6的组合物，第5组测试对比例3的组合物，第6组测试对比例4的组合物，第7组测试对比例5的组合物，第8组测试对比例6的组合物。
(2)植入当天，家兔背部剃毛，碘酒、乙醇常规消毒，脊柱两侧皮下间隔2cm共注射10个点(0.5mL/点)，然后对注射点位用考马斯亮蓝进行标记。每隔两周对注射点位进行着色补充，防止代谢导致褪色。
(3)分别于植入后3个时间点(1周，1个月，3个月)对所有动物进行观察，并于3个月时处死实验动物，切取包括植入材料在内的皮下组织，置于体积分数10％甲醛溶液中，固定48h后常规脱水、透明、浸蜡、包埋、常规切片，切片厚度为3μm；植入后即时和1周测量所有皮丘的直径(测横、纵半径及2个斜半径和中央厚度,取平均值为半球的半径r)，体积(体积＝2/3πr3)，注射后立即进行体积测试的结果显示，所有实施例和对比例的体积无明显区别，均在0.48-0.5cm3；植入后1个月观察局部外观反应和注射部位的炎症反应，动物不处死。实验结果见表1和表2。
表1
Figure BDA0003321903510000171
Figure BDA0003321903510000181
表2
Figure BDA0003321903510000182
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (20)

1.一种亲水性注射型皮肤填充组合物，其特征在于，包括聚合物微球、聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和分散液，所述聚合物微球为聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物，所述分散液中包括交联透明质酸钠和蛋白，所述蛋白为贻贝蛋白或丝素蛋白；
所述蛋白与所述交联透明质酸钠的质量比为1：（15-25）；
所述交联透明质酸钠与所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量比为（80-120）:1；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和所述分散液的质量之和与所述聚合物微球的质量之比为（6-9）：（1-4）；
所述组合物的制备方法包括剪切乳化法或膜乳化法，其中，具体包括：将有机溶剂与聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物混合，获得油相的步骤；以及将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为2-15%，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3%。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蛋白与所述交联透明质酸钠的质量比为1:20；
和/或，所述交联透明质酸钠与所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的质量比为100:1。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和所述分散液的质量之和与所述聚合物微球的质量之比为7.5：2.5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述分散液还包括磷酸盐缓冲液和甘油，渗透压为250-350mOsm/L；所述交联透明质酸钠在所述分散液中的浓度为15-30mg/mL；
和/或，所述甘油在所述分散液中的质量分数为0.48-2%。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述交联透明质酸钠在所述分散液中的浓度为24mg/mL；
和/或，所述甘油在所述分散液中的质量分数为1%。
6.根据权利要求1-3、5任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为0.15-1.5dl/g，PCL在聚合物中占比40-70 wt%；
和/或，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂，分子量为5000-40000；
和/或，所述交联透明质酸钠的分子量为1000000-2500000。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为0.15-1.5dl/g，PCL在聚合物中占比40-70 wt%；
和/或，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂，分子量为5000-40000；
和/或，所述交联透明质酸钠的分子量为1000000-2500000。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为1.2 dl/g，PCL在聚合物中占比50 wt%；
和/或，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂，分子量为10000；
和/或，所述交联透明质酸钠的分子量为1500000。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述聚合物微球的特性粘度为1.2 dl/g，PCL在聚合物中占比50 wt%；
和/或，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂，分子量为10000；
和/或，所述交联透明质酸钠的分子量为1500000。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的组合物的方法，其特征在于，包括通过剪切乳化法、膜乳化法或喷雾干燥法进行聚合物微球制备的过程；
具体包括：将有机溶剂与聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物混合，获得油相的步骤；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃和二氯甲烷以体积比（1-2）:（8-10）组成的混合溶剂。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，在采用剪切乳化法或膜乳化法进行制备时，还包括：将乳化剂与水混合，获得水相的步骤；所述乳化剂为聚乙烯醇、司盘、吐温、羧甲基纤维素中的一种或多种；
和/或，所述油相和所述水相的体积比为1：（4-10）。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为聚乙烯醇或聚乙烯醇与吐温-80以质量比（9-10）：1组成的混合溶剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为2-15%，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3%。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述油相中聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇共聚物的质量分数为2-15%，所述水相中乳化剂的质量分数为0.1-3%。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在4-8℃下搅拌混合，所述搅拌的速率为200-500r/min，所述膜的孔径为10-20μm，在所述油相过膜完成后继续搅拌乳化10~60min后，之后在15-25℃下继续搅拌以挥发油相溶剂；
在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在4-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为800-1000r/min，时间为20-40min，之后在15-25℃下继续以400-500r/min速率搅拌3-5h；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25mL/min，高压空气流量为400-600 L/h。
17.根据权利要求13-15任一项所述的方法，其特征在于，在采用膜乳化法进行制备时，将所述油相在0.1-0.4kPa的压力下过膜并与水相在4-8℃下搅拌混合，所述搅拌的速率为200-500r/min，所述膜的孔径为10-20μm，在所述油相过膜完成后继续搅拌乳化10~60min后，之后在15-25℃下继续搅拌以挥发油相溶剂；
在采用剪切乳化法进行制备时，将所述油相逐滴与所述水相在4-8℃搅拌下混合，所述搅拌的速率为800-1000r/min，时间为20-40min，之后在15-25℃下继续以400-500r/min速率搅拌3-5h；
在采用喷雾干燥法进行制备时，将所述油相进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中的入口温度为60-85℃，出口温度为25-50℃，进料速度为10-25mL/min，高压空气流量为400-600 L/h。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在采用膜乳化法进行制备时，过膜压力为0.2kPa，所述膜的孔径为20μm，所述油相和水相混合时和继续搅拌乳化时，所述搅拌的速率为250r/min，在15-25℃下继续搅拌以挥发油相溶剂时的速率为250r/min；
在采用剪切乳化法进行制备时，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30 min，之后在15-25℃下继续以500r/min速率搅拌5h；
在采用喷雾干燥法进行制备时，入口温度为85℃，出口温度为25℃，进料速度为25 mL/min，高压空气流量为600 L/h。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在采用膜乳化法进行制备时，过膜压力为0.2kPa，所述膜的孔径为20μm，所述油相和水相混合时和继续搅拌乳化时，所述搅拌的速率为250r/min，在15-25℃下继续搅拌以挥发油相溶剂时的速率为250r/min；
在采用剪切乳化法进行制备时，混合时所述搅拌的速率为1000r/min，时间为30 min，之后在15-25℃下继续以500r/min速率搅拌5h；
在采用喷雾干燥法进行制备时，入口温度为85℃，出口温度为25℃，进料速度为25 mL/min，高压空气流量为600 L/h。
20.权利要求1-9任一项所述的组合物或权利要求10-19任一项所述的方法制备得到的组合物在制备注射型皮肤填充产品中的应用。
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