CN115779144A - 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 - Google Patents
可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115779144A CN115779144A CN202211185309.3A CN202211185309A CN115779144A CN 115779144 A CN115779144 A CN 115779144A CN 202211185309 A CN202211185309 A CN 202211185309A CN 115779144 A CN115779144 A CN 115779144A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degradable
- concentration
- microspheres
- polylactic acid
- phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 187
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 58
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 51
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 51
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 105
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 97
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 96
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 35
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 34
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 16
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 16
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 51
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 36
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 6
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
一种可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂，涉及可降解微球技术领域。可降解微球的制备方法，包括以下步骤：以可降解高分子材料溶液为油相，将油相滴加至水相中并伴随搅拌，形成可降解微球；其中，水相中含有羧甲基纤维素钠和第一试剂，水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp，水相中的第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，第一试剂为明胶或聚乙烯醇。该制备方法能够制得表面较光滑、且圆整度好的可降解微球。
Description
技术领域
本申请涉及可降解微球技术领域，具体而言，涉及一种可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂。
背景技术
聚己内酯(英文简称为PCL)，具有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性，而被广泛用作医用生物降解材料及药物控制释放体系。聚乳酸，又称左旋聚乳酸或聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，是一种可降解高分子材料。通过特殊工艺能够将聚乳酸和聚己内酯等制成可降解微球，可降解微球能够用于载药微球或是皮肤填充剂。当用于填充剂时，可降解微球在体内能够发生降解，刺激胶原蛋白再生，能够达到较长时间的填充效果。
现有的可降解微球的制备方法中，一般有乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法，微流控法、滴加法等，其中，工艺条件的控制对可降解微球的质量有至关影响，例如，常见的问题有成球难、圆整度不够好、表面凹陷等。其中，如果可降解微球圆整度不够好，则在筛分分级和标识粒径上不够准确。如果可降解微球的表面凹陷，用于载药微球时，易吸附药物结晶，很容易造成突释。
发明内容
本申请提供了一种可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂，该制备方法能够制得表面较光滑、且圆整度好的可降解微球。
第一方面，本申请提供一种可降解微球的制备方法，包括以下步骤：
以可降解高分子材料溶液为油相，将油相滴加至水相中并伴随搅拌，形成可降解微球；其中，水相中含有羧甲基纤维素钠和第一试剂，水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp，水相中的第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，第一试剂为明胶或聚乙烯醇。
在一种可能的实施方案中，羧甲基纤维素钠的黏度为600～20000cp；可选地，羧甲基纤维素钠的黏度为10000～20000cp。
在一种可能的实施方案中，油相的制备步骤包括：将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中得到油相；可选地，有机溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
在一种可能的实施方案中，可降解高分子材料包括聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种；可选地，油相中的聚乳酸的浓度为0.01～0.03g/mL，或者，油相中的聚己内酯的浓度为0.04～0.08g/mL。
在一种可能的实施方案中，聚乙烯醇的浓度与羧甲基纤维素钠的浓度之比为1.5～2.5:1，可降解高分子材料的浓度与聚乙烯醇的浓度之比为3～4:1，且可降解高分子材料的浓度为0.03g/mL。
在一种可能的实施方案中，油相和水相的体积比为1:5～1:12。
在一种可能的实施方案中，搅拌速度为400～1000rpm，搅拌时间为10～16h；可选地，搅拌速度为500～600rpm，搅拌时间为10～16h。
在一种可能的实施方案中，水相的制备步骤包括：将聚乙烯醇与水混合并加热至65～80℃，将温度降低至50～60℃后与羧甲基纤维素钠混合。
在一种可能的实施方案中，将水相保持在温度为20～40℃，将油相滴加至水相中并伴随搅拌。
第二方面，本申请提供一种可降解微球，其由第一方面的可降解微球的制备方法的制得。
第三方面，本申请提供一种如第一方面的可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中的应用。
第四方面，本申请提供一种用于治疗压力性尿失禁的填充剂，其含有胶原蛋白和第二方面的可降解微球；可选地，胶原蛋白为交联胶原蛋白。
本申请至少具有如下有益效果：
本申请的可降解微球的制备方法，以可降解高分子材料溶液为油相，将油相滴加至水相中并伴随搅拌，限定了水相中同时含有羧甲基纤维素钠和第一试剂，且第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，以及羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp，方可制得圆整度较好、表面较光滑的可降解微球。其中，第一试剂和羧甲基纤维素钠在水相中的浓度以及羧甲基纤维素钠的黏度范围均会影响可降解微球的质量，如果第一试剂和羧甲基纤维素钠在水相中的浓度以及羧甲基纤维素钠的黏度范围不在本申请的范围内，会导致可降解微球圆整度不够好，表面不光滑，凹陷或褶皱较多。
本申请的制备方法制得的可降解微球，圆整度较好、表面较光滑，有利于筛分分级和标识粒径。
附图说明
应当理解的是，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例1的聚乳酸微球的显微镜图；
图2为本申请实施例2的聚乳酸微球的显微镜图；
图3为本申请实施例3的聚乳酸微球的显微镜图；
图4为本申请实施例4的聚乳酸微球的显微镜图；
图5为本申请实施例5的聚乳酸微球的显微镜图；
图6为本申请实施例6的聚乳酸微球的显微镜图；
图7为本申请实施例7的聚乳酸微球的显微镜图；
图8为本申请实施例8的聚乳酸微球的显微镜图；
图9为本申请实施例9的聚乳酸微球的显微镜图；
图10为本申请实施例10的聚乳酸微球的显微镜图；
图11为本申请实施例11的聚乳酸微球的显微镜图；
图12为本申请实施例12的聚乳酸微球的显微镜图；
图13为本申请实施例13的聚乳酸微球的显微镜图；
图14为本申请实施例14的聚乳酸微球的显微镜图；
图15为本申请实施例15的聚乳酸微球的显微镜图；
图16为本申请实施例16的聚乳酸微球的显微镜图；
图17为本申请实施例18的聚己内酯微球的显微镜图；
图18为本申请实施例19的聚己内酯微球的显微镜图；
图19为本申请对比例1的聚乳酸微球的显微镜图；
图20为本申请对比例2的聚乳酸微球的显微镜图；
图21为本申请对比例3的聚乳酸微球的显微镜图；
图22为本申请对比例4的聚乳酸微球的显微镜图；
图23为本申请对比例5的聚乳酸微球的显微镜图；
图24为本申请对比例6的聚乳酸微球的显微镜图；
图25为本申请对比例7的聚乳酸微球的显微镜图；
图26为本申请对比例8的聚乳酸微球的显微镜图；
图27为本申请对比例9的聚乳酸微球的显微镜图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂进行具体说明：
第一方面，本申请实施例提供一种可降解微球的制备方法，包括以下步骤：
以可降解高分子材料溶液为油相，将油相滴加至水相中并伴随搅拌，形成可降解微球。
其中，水相中含有羧甲基纤维素钠(英文简称为CMC-Na)和第一试剂，水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp，水相中的第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，其中，第一试剂为明胶或聚乙烯醇(英文简称为PVA)。
本申请的发明人在研究中发现，水相中所含物质对可降解微球的制备有重要影响。水相中同时含有第一试剂和羧甲基纤维素钠时，能够有利于制备出圆整度好的可降解微球，当不含有羧甲基纤维素钠时，制备出的可降解微球圆整度不好。另外，当水相中含有第一试剂和羧甲基纤维素钠时，还需要将第一试剂和羧甲基纤维素钠的浓度限定在一定范围，且同时限定羧甲基纤维素钠的黏度在一定范围，才能制备出圆整度较好、表面较光滑的可降解微球。当水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，同时，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp时，才能得到圆整度较好、表面较光滑的可降解微球。其中，羧甲基纤维素钠的黏度范围均是指羧甲基纤维素钠的质量分数为2％水溶液时的黏度范围。
示例性地，第一试剂的浓度为0.005g/mL、0.0075g/mL、0.01g/mL、0.015g/mL、0.02g/mL中的任一者或者任意两者之间的数值。第一试剂的浓度会影响制备出的可降解微球的圆整度，在一些实施方案中，当羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，且黏度范围为500～30000cp时，如果聚乙烯醇的浓度大于0.02g/mL，例如为0.03g/mL，制备出的可降解微球圆整度也不够好，表面凹陷较多。
示例性地，羧甲基纤维素钠的浓度为0.003g/mL、0.00375g/mL、0.004g/mL、0.005g/mL、0.006g/mL、0.007g/mL、0.0075g/mL、0.008g/mL、0.009g/mL和0.01g/mL中的任一者或者任意两者之间的数值。羧甲基纤维素钠的浓度会影响可降解微球的圆整度，在一些实施方案中，当水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，和/或，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500～30000cp时，如果羧甲基纤维素钠的浓度过小，例如为0.0025g/mL，则会导致可降解圆整度不够好，表面不够光滑、有凹陷。
示例性地，羧甲基纤维素钠的黏度范围为500cp、600cp、800cp、1000cp、1500cp、2000cp、3000cp、4000cp、5000cp、6000cp、7000cp、8000cp、10000cp、12000cp、14000cp、16000cp、18000cp、20000cp、22000cp、24000cp、26000cp、28000cp和30000cp中的任一者或者任意两者之间的数值。羧甲基纤维素钠的黏度会影响可降解微球质量，例如圆整度和表面形态，在一些实施方案中，当水相中的羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，和/或，水相中的聚乙烯醇的浓度为0.005～0.02g/mL时，如果羧甲基纤维素钠的黏度范围过小，则也会导致可降解微球的圆整度不够好，表面不够光滑、有凹陷。
进一步地，羧甲基纤维素钠的黏度范围为600～20000cp，选择该黏度范围的羧甲基纤维素钠，制得的可降解微球圆整度会更好，表面较光滑。可选地，羧甲基纤维素钠的黏度为10000～20000cp。
在一些实施方案中，水相的制备步骤包括：将聚乙烯醇与水混合并加热至65～80℃，将温度降低至50～60℃后与羧甲基纤维素钠混合。本申请的发明人在研究中发现，聚乙烯醇与水在常温下混合是呈胶冻状，通过将聚乙烯醇与水混合后加热至65～80℃，能够使得聚乙烯醇溶解在水中，呈液体状，然后降温至50～60℃，从而使得羧甲基纤维素钠能够快速溶解，从而得到水相。
可以理解的是，将聚乙烯醇与水混合并加热至65～80℃的步骤，可以是先将聚乙烯醇与水混合之后在进行加热；也可以是先将水加热至65～80℃，再与聚乙烯醇混合。需要说明的是，混合后可以进行搅拌以加快聚乙烯醇溶解。
示例性地，加热温度为65℃、70℃、75℃和80℃中的任一者或者任意两者之间的数值。
示例性地，将聚乙烯醇与水混合并加热后，将温度降低至50℃、52℃、54℃、55℃、56℃、58℃或60℃后，再与羧甲基纤维素钠混合。
在另一些实施方案中，水相的制备步骤包括：将明胶与水混合后，加热至35～50℃后，与羧甲基纤维素钠混合，得到水相。
在一些实施方案中，将水相保持在温度为20～40℃，将油相滴加至水相中并伴随搅拌。示例性地，水相保持的温度为20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃中的任一者或者任意两者之间的数值。
本申请的发明人在研究中发现，搅拌速度和搅拌时间也会影响可降解微球的质量，如果搅拌速度过大，会导致可降解微球粒径过小，大部分可降解微球的粒径小于10μm；如果搅拌速度较小，且搅拌时间较短，本申请的发明人发现将混合体系进行离心后得到的可降解微球中会有二氯甲烷残留。可选地，搅拌速度为400～1000rpm，搅拌时间为10～16h。示例性地，搅拌速度为400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm、900rpm或1000rpm，搅拌时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h。优选地，搅拌速度为500～600rpm，搅拌时间为10～16h。
进一步地，油相的制备步骤包括：将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中得到油相。其中，可降解高分子材料包括聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任一种。聚乳酸(英文简称为PLLA)，也称为聚左旋乳酸、左旋聚乳酸、聚乙交酯。其中，有机溶剂可以选择二氯甲烷或三氯甲烷，需要说明的是，有机溶解溶剂也可以选择其他物质，只要能够将可降解高分子材料溶解，且在搅拌时该有机溶剂挥发即可。
在一些实施方案中，油相与水相的体积比为1:5～12，例如为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10或1:12。
进一步地，油相中的可降解高分子材料的浓度为0.01～0.03g/mL，例如为0.01g/mL、0.02g/mL或0.03g/mL。
本申请的发明人在研究中发现，聚乙烯醇、聚乳酸以及羧甲基纤维素钠三者的浓度比例，以及聚乳酸的浓度会影响聚乳酸微球的质量，例如会影响聚乳酸微球的圆整度、表面光滑度、粒径分布。当聚乙烯醇的浓度与羧甲基纤维素钠的浓度之比为1.5～2.5:1，聚乳酸的浓度与聚乙烯醇的浓度之比为3～4:1，且聚乳酸的浓度为0.03g/mL时，得到的聚乳酸微球不仅圆整度好、表面光滑，且聚乳酸微球整体的粒径很大部分为20～55μm，粒径大小合适，且20～55μm的占比较高。如果聚乙烯醇的浓度与羧甲基纤维素钠的浓度之比不在1.5～2.5:1的范围内，和/或，聚乳酸的浓度与聚乙烯醇的浓度之比不在3～4:1的范围内，和/或，聚乳酸的浓度不为0.03g/mL时，制得的聚乳酸微球圆整度不够好、表面不够光滑，或者是聚乳酸微球整体的粒径过小。
示例性地，聚乙烯醇与羧甲基纤维素钠的浓度之比为1.5：1、2：1或2.5：1。示例性地，聚乳酸的浓度与聚乙烯醇的浓度之比为3:1、3.5:1或4:1。
进一步的，需要说明的是，将油相滴加至水相中，并伴随搅拌，形成可降解微球，得到的是初品，本申请还可以将初品进行静置后进行离心，得沉淀物，用水进行洗涤，以尽可能地去除残留的有机溶剂和水相，从而将可降解微球分离出来。
第二方面，本申请提供一种可降解微球，其由第一方面的可降解微球的制备方法制得。
第三方面，本申请提供一种如第二方面的可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂、组织工程支架中的应用。
由于本申请的可降解微球的制备方法制得的可降解微球圆整度好、表面光滑，经过筛分之后得到目标粒径的可降解微球后，可用于药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中。
第四方面，本申请提供一种用于治疗压力性尿失禁的填充剂，其包括胶原蛋白和上述的可降解微球。例如，上述可降解微球可以是PCL微球或PLLA微球。
胶原蛋白能够达到即刻填充的效果，随着时间的推移，胶原蛋白被人体吸收，可降解微球发生降解，并刺激体内胶原蛋白再生，起到填充的效果。通过胶原蛋白和可降解微球的共同作用，使得扩约肌等组织能够保持长时间的紧致状态，以更好地恢复其功能，从而有效地治疗压力性尿失禁。其中，胶原蛋白可选择交联胶原蛋白，交联胶原蛋白相较于未交联的胶原蛋白的降解时间更长，能够更好地起到填充效果。
以下结合实施例对本申请的可降解微球及其制备方法、应用和用于治疗压力性尿失禁的填充剂作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取聚乙烯醇与超纯水混合并加热至70℃，然后将温度降低至55℃后加入CMC-Na，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，CMC-Na的黏度为1200～1600cp，水相中聚乙烯醇的浓度为0.01g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.005g/mL。
S2：称取PLLA与二氯甲烷混合，并使得PLLA完全溶解，得到油相；其中，油相中PLLA的浓度为0.01g/mL，油相和水相的体积比为1:10，PLLA的分子量为120000。
S3：将水相放入温度恒定在25℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以500rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，持续搅拌16h，形成聚乳酸微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PLLA；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PLLA微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PLLA微球。
实施例2
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于实施例2的搅拌速率为600rpm。
实施例3
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于实施例3的搅拌速率为1000rpm。
实施例4
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于PLLA为0.02g/mL，搅拌时间为12h。
实施例5
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于PLLA为0.03g/mL，搅拌时间为12h。
实施例6
本实施例提供一种聚乳酸的制备方法，其制备步骤与实施例5相比，其不同之处仅在于，油相和水相的体积比为1:7。
实施例7
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取聚乙烯醇与超纯水混合并加热至65℃，然后将温度降低至50℃后加入CMC-Na，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，所加入的CMC-Na的黏度范围为600～1000cp，水相中聚乙烯醇的浓度为0.015g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.0075g/mL。
S2：称取PLLA与二氯甲烷混合，并使得PLLA完全溶解，得到油相；其中，油相中PLLA的浓度为0.02g/mL，油相和水相的体积比为1:7，PLLA的分子量为120000。
S3：将水相放入温度恒定在25℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以400rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，持续搅拌12h，形成聚乳酸微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PLLA；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PLLA微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PLLA微球。
实施例8
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例7相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为1000～1400cp。
实施例9
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例7相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为1200～1600cp。
实施例10
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取聚乙烯醇与超纯水混合并加热至75℃，然后将温度降低至60℃后加入CMC-Na，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，所加入的CMC-Na的平均黏度为黏度范围为1200～1600cp，水相中聚乙烯醇的浓度为0.01g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.005g/mL。
S2：称取PLLA与二氯甲烷混合，并使得PLLA完全溶解，得到油相；其中，油相中PLLA的浓度为0.03g/mL，油相和水相的体积比为1:10，PLLA的分子量为120000。
S3：将水相放入温度恒定在37℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以500rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，持续搅拌2h，形成聚乳酸微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PLLA；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PLLA微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PLLA微球。
实施例11
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于PLLA为0.03g/mL，水相中聚乙烯醇的浓度为0.0075g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.00375g/mL，搅拌时间为12h。
实施例12
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例11相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围600～1000cp。
实施例13
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于PLLA为0.03g/mL，水相中聚乙烯醇的浓度为0.02g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.01g/mL，搅拌时间为12h。
实施例14
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取聚乙烯醇与超纯水混合并加热至75℃，然后将温度降低至60℃后加入CMC-Na，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，所加入的CMC-Na的黏度范围为600～1000cp，水相中聚乙烯醇的浓度为0.015g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.0075g/mL。
S2：称取PLLA与二氯甲烷混合，并使得PLLA完全溶解，得到油相；其中，油相中PLLA的浓度为0.02g/mL，油相和水相的体积比为1:10，PLLA的分子量为120000。
S3：将水相放入温度恒定在37℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以400rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，并伴随持续搅拌2h，形成聚乳酸微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PLLA；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PLLA微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PLLA微球。
实施例15
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例14相比，其不同之处仅在于，将油相匀速滴加至水相中，先以400rpm伴随持续搅拌2h，然后以60rpm的搅拌速度搅拌10h。
实施例16
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例14相比，其不同之处仅在于，将油相匀速滴加至水相中，先以400rpm伴随持续搅拌2h，然后以100rpm的搅拌速度搅拌10h。
实施例17
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例14相比，其不同之处仅在于，CMC-Na的黏度范围为1500～3000cp。
实施例18
本实施例提供一种聚己内酯微球的制备方法，其包括以下步骤：
S1：将明胶与超纯水混合并加热至50℃搅拌，然后加入CMC-Na混合搅拌，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，所加入的CMC-Na的黏度范围为600～1000cp，水相中明胶的浓度为0.02g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.005g/mL。
S2：称取PCL与二氯甲烷混合，并使得PCL完全溶解，得到油相；其中，油相中PCL的浓度为0.05g/mL，油相和水相的体积比为1:10，PCL的分子量为37000。
S3：将水相放入温度恒定在37℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以600rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，并伴随持续搅拌2h，形成PCL微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PCL；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PCL微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PCL微球。
实施例19
本实施例提供一种聚己内酯微球的制备方法，其包括以下步骤：
S1：将明胶与超纯水混合并加热至50℃搅拌，然后加入CMC-Na混合搅拌，使得CMC-Na溶解，得到水相；其中，所加入的CMC-Na的黏度范围为1000～1400cp，水相中明胶的浓度为0.02g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.004g/mL。
S2：称取PCL与二氯甲烷混合，并使得PCL完全溶解，得到油相；其中，油相中PCL的浓度为0.06g/mL，油相和水相的体积比为1:10，PCL的分子量为37000。
S3：将水相放入温度恒定在37℃的恒温水浴磁力加热搅拌器中，以600rpm的搅拌速率持续搅拌，将油相匀速滴加至水相中，并伴随持续搅拌2h，形成PCL微球，得到初品。
S4：将步骤S3得到的初品分装到离心管，5000rpm下离心10min，以去除没有形成微球的PCL；
S5：离心后，倒出上清液，保留沉淀(即PCL微球)，将超纯水加入有微球沉淀的离心管中，混匀，离心，并重复三次，获得的沉淀即为分离纯化后的PCL微球。
对比例1
本实施例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于对比例1中的CMC-Na的黏度范围为300～600cp。
对比例2
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例7相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为50～100cp。
对比例3
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例7相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为300～600cp。
对比例4
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例5相比，其不同之处仅在于，水相中聚乙烯醇的浓度为0.005g/mL，水相中CMC-Na的浓度为0.0025g/mL。
对比例5
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与对比例4相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为600～1000cp。
对比例6
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例11相比，其不同之处仅在于所加入的CMC-Na的黏度范围为300～600cp。
对比例7
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与对比例2相比，其不同之处仅在于对比例7没有加入CMC-Na。
对比例8
本对比例提供一种聚乳酸微球的制备方法，其制备步骤与实施例1相比，其不同之处仅在于，对比例8的水相中聚乙烯醇的浓度为0.03g/mL，PLLA的浓度为0.02g/mL。
对比例9
本对比例提供一种聚聚己内酯微球的制备方法，其制备步骤与实施例18相比，其不同之处在于，水相中明胶浓度为0.04g/mL，羧甲基纤维素钠的黏度为50～100cp。
试验例
将实施例1～实施例16以及对比例1～对比例8分离纯化后的聚乳酸微球在显微镜下观察，得到的显微镜图如图1～图16以及图19～图26所示；将实施例18、实施例19以及对比例9分离纯化后的聚己内酯微球在显微镜下观察，得到的显微镜图如图17～图18以及图27所示。
需要说明的是，图1～图27中，箭头A所指示的时圆整度不够好的微球，箭头B所指示的是表面具有凹陷/褶皱、不够光滑的微球。
通过对比实施例1～实施例16以及对比例1～对比例8可以得知，如若对比例7所示，没有加入CMC-Na，则制得的聚乳酸微球圆整度不好，且表面不光滑，具有较多褶皱。
通过对比实施例1与对比例1，可以发现，对比例1的聚乳酸微球的圆整度明显比实施例1的聚乳酸的圆整度差，实施例1的聚乳酸微球圆整度较好，表面光滑，而对比例1的聚乳酸微球表面不够光滑有褶皱。通过实施例7、对比例2和对比例3，可以发现，对比例2和对比例3的聚乳酸微球的圆整度均比实施例7的差，且对比例2和对比例3的聚乳酸微球表面有褶皱，不够光滑，实施例7的聚乳酸微球圆整度好、且表面较光滑。通过对比实施例11与对比例6，可以发现对比例6的聚乳酸微球很大部分圆整度不好，且表面粗糙，有褶皱不光滑，而实施例11的聚乳酸微球圆整度较好，表面光滑。以上的对比均说明了CMC-Na的黏度对聚乳酸微球的质量影响较大，当添加了CMC-Na时，CMC-Na的浓度及聚乙烯醇的浓度在本申请实施例的范围内，且CMC-Na的黏度在本申请实施例的范围内时，才能得到圆整度好、且表面光滑的聚乳酸微球。
通过对比实施例5与对比例4～对比例5，可以发现，实施例5的聚乳酸微球圆整度较好，且表面较光滑，而对比例4～对比例5的聚乳酸微球圆整度较差。通过以上的对比可以得知，聚乙烯醇的浓度和CMC-Na的浓度能够一起影响聚乳酸微球的质量，聚乙烯醇的浓度、CMC-Na的浓度以及CMC-Na的黏度能够一起影响聚乳酸微球的质量。当聚乙烯醇的浓度、CMC-Na的浓度以及CMC-Na的黏度均在本申请实施例的范围内时，才能制得圆整度好、且表面光滑的聚乳酸微球。
通过对比实施例1、实施例5、实施例11、实施例13和对比例4，实施例5和实施例11中，聚乳酸的浓度与聚乙烯醇的浓度之比分别满足3:1和4:1，聚乙烯醇的浓度与羧甲基纤维素钠的浓度之比满足2:1，且聚乳酸的浓度为0.03g/mL，其制得的聚乳酸微球相较于实施例1和对比例4的聚乳酸微球，圆整度更好、表面光滑，且粒径很大部分在20～50μm，而实施例13的聚乳酸粒径过小。
通过对比实施例1～实施例3的结果可以发现，当搅拌速率太大时，会导致制得的聚乳酸微球粒径过小。
通过对比实施例18、实施例19以及对比例9的结果可以发现，明胶的浓度、CMC-Na的黏度会影响聚己内酯微球的质量，当明胶的浓度、CMC-Na的浓度以及CMC-Na的黏度均在本申请实施例的范围内时，才能制得圆整度好、且表面光滑的聚己内酯微球。
以上仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可降解微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以可降解高分子材料溶液为油相，将所述油相滴加至水相中并伴随搅拌，形成可降解微球；
其中，所述水相中含有羧甲基纤维素钠和第一试剂，所述水相中的所述羧甲基纤维素钠的浓度为0.003～0.01g/mL，所述羧甲基纤维素钠的黏度为500～30000cp，所述水相中的所述第一试剂的浓度为0.005～0.02g/mL，所述第一试剂为明胶或聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠的黏度为600～20000cp；可选地，所述羧甲基纤维素钠的黏度为10000～20000cp。
3.根据权利要求1所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述可降解高分子材料包括聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任一种；可选地，所述油相中的所述聚乳酸的浓度为0.01～0.03g/mL，或者，所述油相中的所述聚己内酯的浓度为0.04～0.08g/mL。
4.根据权利要求3所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的浓度与所述羧甲基纤维素钠的浓度之比为1.5～2.5:1，所述可降解高分子材料的浓度与所述聚乙烯醇的浓度之比为3～4:1，且所述可降解高分子材料的浓度为0.03g/mL。
5.根据权利要求1～4任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述搅拌速度为400～1000rpm，所述搅拌时间为10～16h；可选地，所述搅拌速度为500～600rpm，所述搅拌时间为10～16h。
6.根据权利要求1～4任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，所述水相的制备步骤包括：将所述聚乙烯醇与水混合并加热至65～80℃，将温度降低至50～60℃后与所述羧甲基纤维素钠混合。
7.根据权利要求1～4任一项所述的可降解微球的制备方法，其特征在于，将所述水相保持在温度为20～40℃，将所述油相滴加至所述水相中并伴随搅拌。
8.一种可降解微球，其特征在于，其由权利要求1～8任一项所述的可降解微球的制备方法的制得。
9.一种如权利要求8所述的可降解微球在制备药物缓释载体、皮肤填充剂或组织工程支架中的应用。
10.一种用于治疗压力性尿失禁的填充剂，其特征在于，其含有胶原蛋白和权利要求8所述的可降解微球；可选地，所述胶原蛋白为交联胶原蛋白。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211185309.3A CN115779144A (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211185309.3A CN115779144A (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115779144A true CN115779144A (zh) | 2023-03-14 |
Family
ID=85432305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211185309.3A Pending CN115779144A (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115779144A (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103798232A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐微球及其制备方法 |
| CN107261207A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-10-20 | 广州新诚生物科技有限公司 | 一种胶原蛋白凝胶及其制备方法 |
| KR20190085498A (ko) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | 주식회사 지투지바이오 | 다공성의 균일한 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 |
| CN111298196A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-19 | 常州药物研究所有限公司 | 一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用 |
| CN111544656A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-08-18 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 皮肤填充剂及其制备方法 |
| CN111836654A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-10-27 | G2G生物公司 | 含维生素c的聚己内酯微球填充物及其制备方法 |
| CN113171346A (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-27 | 宝龄富锦生技股份有限公司 | 聚乳酸微球体、注射剂及其制备方法 |
| CN114028610A (zh) * | 2021-10-26 | 2022-02-11 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用 |
| CN114099771A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含混合聚合物微球的梯度注射剂 |
| CN114931554A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-08-23 | 成都奇璞生物科技有限公司 | 一种可降解微球及其制备方法和应用 |
| TW202239400A (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-16 | 臺北醫學大學 | 聚乳酸微球體、聚乳酸-甘醇酸微球體及其製備方法 |
-
2022
- 2022-09-27 CN CN202211185309.3A patent/CN115779144A/zh active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103798232A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 甲氨基阿维菌素苯甲酸盐微球及其制备方法 |
| CN107261207A (zh) * | 2017-06-28 | 2017-10-20 | 广州新诚生物科技有限公司 | 一种胶原蛋白凝胶及其制备方法 |
| KR20190085498A (ko) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | 주식회사 지투지바이오 | 다공성의 균일한 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 |
| CN111836654A (zh) * | 2018-01-10 | 2020-10-27 | G2G生物公司 | 含维生素c的聚己内酯微球填充物及其制备方法 |
| CN113171346A (zh) * | 2020-01-09 | 2021-07-27 | 宝龄富锦生技股份有限公司 | 聚乳酸微球体、注射剂及其制备方法 |
| CN111298196A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-19 | 常州药物研究所有限公司 | 一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用 |
| CN111544656A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-08-18 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 皮肤填充剂及其制备方法 |
| CN114099771A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含混合聚合物微球的梯度注射剂 |
| TW202239400A (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-16 | 臺北醫學大學 | 聚乳酸微球體、聚乳酸-甘醇酸微球體及其製備方法 |
| CN114028610A (zh) * | 2021-10-26 | 2022-02-11 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种亲水性注射型皮肤填充组合物及其制备方法与应用 |
| CN114931554A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-08-23 | 成都奇璞生物科技有限公司 | 一种可降解微球及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2023061201A1 (zh) | 一种可注射聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法 | |
| CN111886031B (zh) | 含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法 | |
| CA2596283C (en) | Embolization using poly-4-hydroxybutyrate particles | |
| Okhawilai et al. | Preparation of Thai silk fibroin/gelatin electrospun fiber mats for controlled release applications | |
| KR101706254B1 (ko) | 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법 | |
| KR101531091B1 (ko) | 소수성 생체적합성 고분자 및 친수성 생체적합성 고분자를 중합시킨 중합체를 포함하는 조직 수복용 주사 주입제 | |
| EP3607117A1 (en) | Nanofibers comprising fibroin as well as system comprising hydrogel and said nanofibers | |
| JP2015013863A5 (zh) | ||
| CN115151282A (zh) | 填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的注射剂的制备方法 | |
| US11872244B2 (en) | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof | |
| KR20190085498A (ko) | 다공성의 균일한 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 | |
| CN113230451A (zh) | 一种可注射的皮肤填充剂及其制备方法 | |
| CN114931554B (zh) | 一种可降解微球及其制备方法和应用 | |
| KR20190013552A (ko) | 생분해성 고분자 미립자의 제조 방법 및 그로부터 제조되는 생분해성 고분자 미립자 | |
| EP3281646A1 (en) | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof | |
| CN107427610B (zh) | 无水生物相容性复合材料 | |
| CN115779144A (zh) | 可降解微球及其制备方法、应用以及用于治疗压力性尿失禁的填充剂 | |
| CN106620654B (zh) | 一种bmp-2/ppla微球及其制备方法 | |
| DK171454B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af tørforarbejdede partikler, således opnåede tørforarbejdede partikler, og præparater indeholdende sådanne partikler | |
| JP2018521201A (ja) | ヒアルロン酸マイクロスポンジ及びその製造方法 | |
| CN109999000A (zh) | 一种生物降解高分子多孔微球的制备方法 | |
| PT996426E (pt) | Sistema multifásico | |
| KR20090129669A (ko) | 고분자 구형입자의 제조방법 | |
| Fomina et al. | Biocompatible hydrogels based on biodegradable polyesters and their copolymers | |
| KR20220082332A (ko) | 조직 수복용 주사제 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |