CN115151282A - 填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的注射剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，包括：提供第一组合物，其包括与水混溶(miscible)的有机溶剂，以及生物降解性聚合物；提供第二组合物，其包括表面活性剂和水；通过混合所述第一组合物和所述第二组合物准备混合物；通过搅拌所述混合物准备第三组合物，所述第三组合物包括聚合物微粒；以及从所述第三组合物分离聚合物微粒，以及包括通过上述方法制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的注射剂制备方法。

Description

填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的 注射剂的制备方法
技术领域
本公开涉及一种填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的注射剂的制备方法。
背景技术
生物可降解微粒为可适用于颜面和全身的组织修复用材料，最近开始受很多关注。与现有技术中的透明质酸水凝胶不同，生物可降解聚合物不包括对人体有害的成分，且可以在六个月至4月的较长时间内进行降解，因此可以适用于各种用途。
喷雾干燥法(Spray drymethod)、乳化溶剂蒸发法(Emulsification SolventEvaporation Method)等用于制备生物可降解聚合物微粒。对于通过喷雾干燥法制备的聚合物微粒而言，可能在中心部分有空缺，具有不均匀的粒子形式，或者，微粒可能互相凝集。例如，韩国注册专利第1481441号公开。乳化溶剂蒸发法是通过对将聚合物溶解于有机溶剂而得的分散溶液和包括表面活性剂的乳化溶液进行强力搅拌来形成乳剂(emulsion)后使溶剂蒸发制备聚合物微粒的方法。因为乳剂在热力学上不稳定的状态，水相和油相容易通过聚结(coalescence)、融合(fusion)、相分离(creaming)等过程发生分离，因此需要较大的搅拌力。并且，由于所述乳剂处于如上所述的不稳定状态，难以长时间保持所述乳剂。
因此需要一种更容易、简单地制备生物可降解聚合物微粒和包括其的生物可降解聚合物填充物的方法。
发明内容
技术问题
一方面提供一种填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，根据所述方法能够以高产率简单地制备具有适用于填充物的尺寸的生物可降解聚合物微粒。
另一方面提供一种注射剂的制备方法，所述注射剂包括通过所述制备方法制备的填充物用生物可降解聚合物微粒。
技术方案
根据一方面，提供一种填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，其包括：
提供第一组合物的步骤，所述第一组合物包括可以与水混溶(miscible)的有机溶剂、以及生物可降解聚合物；
提供第二组合物的步骤，所述第二组合物包括表面活性剂和水；
通过混合所述第一组合物和所述第二组合物来制备混合物的步骤；
通过搅拌所述混合物来制备第三组合物，所述第三组合物包括聚合物微粒；以及
从所述第三组合物中分离聚合物微粒。
根据另一方面，提供一种注射剂制备方法，其包括：
准备通过上述的方法制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的步骤；以及
将所述填充物用生物可降解聚合物微粒与选自注射用水、灭菌水以及蒸馏水中的至少一种水合的步骤。
有益效果
根据一方面，通过新型的填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，可以以高产率简单地制备具有适于填充物的尺寸的生物可降解聚合物微粒。
附图说明
图1为在实施例1中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的扫描电子显微镜图像。
图2为在实施例5中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的扫描电子显微镜图像。
图3为在实施例6中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的扫描电子显微镜图像。
图4为示出在实施例1中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的粒度分布的图表。
图5为示出在实施例1中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的粒度分布的图表。
图6为示出在实施例1中制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的粒度分布的图表。
最佳模式
在下文中描述的本发明构思(present inventive concept)允许各种变形且可以具有各种实施例，在附图中例示特定实施例并对其进行详细描述。然而，这并不是旨在以特定实施方式限制本发明构思，而是应当理解为包括本发明构思的技术范围中包括的所有变换、等同物或替代物。
对各附图进行描述时，对类似的组成要素使用了类似的参照符号。在附图中，为了本公开的明确性，各结构物的尺寸是放大的。第一、第二等术语可以用于描述各种组成要素，但所述组成要素不限于所述术语。所述术语仅用于区别一个组成要素和其它组成要素。例如，在不脱离本发明的权力范围的同时，第一组成要素可以命名为第二组成要素，类似地，第二组成要素也可以命名为第一组成要素。除非另有明显的记载，单数形式的表达也包括复数形式的表达。
在本申请中，“包括”或“具有”等术语旨在指定记载于说明书上的特征、数字、步骤、操作、组成要素、部件或其组合，而并不是预先排出一个或更多其它特征或数字、步骤、操作、组成要素、部件或其组合的存在或附加可能性。并且，在层、膜、区域、板等部分位于其它部分“上”时，除了“直接”位于其它部分“上”的情况之外，还包括其中间另有其它部分的情况。相反，在层、膜、区域、板等部分位于其它部分“下部”时，除了“直接”位于其它部分“下”的情况之外，还包括其中间另有其它部分的情况。
在下文中，对根据示例性实施例的填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法和包括所述填充物用生物可降解聚合物微粒的注射剂的制备方法进行更加详细的说明。
根据一实施例的填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法包括：提供第一组合物的步骤，所述第一组合物包括与水混溶(miscible)的有机溶剂以及生物可降解聚合物；提供第二组合物的步骤，所述第二组合物包括表面活性剂和水；通过混合所述第一组合物和所述第二组合物来准备混合物的步骤；通过搅拌准备包括聚合物微粒的第三组合物的步骤；以及从所述第三组合物中分离聚合物微粒的步骤。通过混合包括与水混溶的有机溶剂、以及生物降解性聚合物的第一组合物，和包括表面活性剂的第二组合物，可以以高产率简单地制备生物可降解聚合物微粒，其具有适于颜面用填充物用途的20μm至100μm的粒径和改善的粒径均匀性。
首先，提供第一组合物，其包括与水混溶(miscible)的有机溶剂和生物可降解聚合物。例如可以通过将生物可降解聚合物溶解于有机溶剂中来制备第一组合物。
第一组合物所包括的生物可降解聚合物可以为选自聚二氧六环酮(PDO,polydioxanone)、聚乳酸(PLA,poly-lactic acid)、聚左乳酸(PLLA,poly-L-lacticacid)、聚-D-乳酸(PDLA,poly-D-lactic acid)、聚-ε-己内酯(PCL,poly-ε-caprolactone)、聚乙醇酸(PGA,polyglycolic acid)、其共聚物以及其混合物中的至少一种。其共聚物例如可以是聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚二氧六环酮-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物等。生物可降解聚合物例如为聚二氧六环酮。
第一组合物所包括的生物可降解聚合物的数均分子量(Mn,Number-avergaeMolecularWeight)例如为50,000至500,000达尔顿、50,000至300,000达尔顿，或50,000至200,000达尔顿。当生物可降解聚合物的数均分子量低于50,000达尔顿时，生物可降解聚合物微粒的降解速度增加，因此，可能不适合用于填充物用生物素材。当生物可降解聚合物的数均分子量超过500,000达尔顿时，由于粘弹性高，难以进行加工，因此，可能难以制备具有均匀尺寸和质量的粒子。
基于整个第一组合物，包括在第一组合物中的生物可降解聚合物的含量例如为0.1wt％至20wt％、0.1wt％至10wt％、1wt％至10wt％、3wt％至9wt％，或4wt％至8wt％。当包括在第一组合物中的生物可降解聚合物的含量过低时，可能导致聚合物微粒的制备效率降低。当第一组合物中包括的生物可降解聚合物的含量过高时，可能难以获得具有均匀尺寸的聚合物微粒。
第一组合物可以不包括(free)表面活性剂。第一组合物例如可以在不包括表面活性剂的情况下也容易形成均匀的聚合物微粒。第一组合物例如可以不包括在第一组合物和第二组合物之间的表面具有表面活性的添加剂。由于第一组合物不包括这种表面活性剂，可以简单地制备聚合物微粒，且可以制备杂质含量较低的聚合物微粒。因此，使用第一组合物制备的聚合物微粒的生物相容性进一步得以提高。
第一组合物所包括的有机溶剂为可以与水混溶(miscible)的有机溶剂。在本说明书中，“可以与水混溶的有机溶剂”为完全或部分地与水混溶的有机溶剂。可以与水混溶的有机溶剂例如是指不形成区别于水的单独的相(phase)的有机溶剂。在本说明书中，与水混溶的有机溶剂是例如对20℃的水100g中的溶解度为3g或更多、5g或更多、10g或更多、20g或更多，或50g或更多。因此，根据本申请发明的制备方法区别于现有的制备方法，其中使用不与水混溶的有机溶剂。
第一组合物所包括的有机溶剂例如可以为选自卤代醇、卤代烃、芳烃、脂肪烃、脂肪醇、脂肪酰胺、脂肪酮、脂肪醚，以及脂肪醛中的至少一种。第一组合物所包括的有机溶剂可以为选自含1个至6个碳原子的氟代醇、含1个至6个碳原子的氟代烃、含1个至6个碳原子的氯化烃、含5个至10个碳原子的芳香烃、含5个至10个碳原子的脂肪烃、含3个至5个碳原子的二烷基酮、含2个至6个碳原子的二烷基醚、含1个至6个碳原子的烷基醛、含1个至5个碳原子的烷基腈，以及含2个至5个碳原子的脂肪酸中的至少一种。第一组合物所包括的有机溶剂可以为例如选自由六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、丙酮(Acetone)、乙腈(Acetonitrile)、醋酸(Acetic acid)、二恶烷(Dioxane)、乙醇(Ethanol)、甲醇(Methanol)、异丙醇(Isopropyl alcohol,IPA)、丙醇(Propanol)、四氢呋喃(Tetrahydrofuran,THF)、戊烷(Pentane)，以及其混合物的组中的至少一种。例如，在使用聚二恶烷酮作为第一组合物所包括的生物可降解聚合物的情况下，可以使用氟代醇作为用于溶解聚二恶烷酮的有机溶剂。例如，氟代醇是具有1个至6个碳原子且包括3个至13个被取代的氟原子的醇。氟代醇例如为1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
第一组合物所包括的有机溶剂的沸点例如可以为10℃至低于100℃、20℃至90℃，或30℃至80℃。由于有机溶剂具有属于上述范围内的沸点，有机溶剂可以容易挥发。在有机溶剂的沸点过低的情况下，可能难以保持液相；在有机溶剂的沸点过高的情况下，有机溶剂难以蒸发，且残留溶剂的含量增加，从而可能导致生物可降解聚合物微粒的生物相容性的降低。
基于整个第一组合物，第一组合物所包括的有机溶剂的含量例如为50wt％至99.9wt％、60wt％至99.9wt％、70wt％至99.9wt％、80wt％至99.9wt％，或90wt％至99.9wt％。在第一组合物所包括的有机溶剂的含量过低的情况下，第一组合物的粘度增加，结果，可能无法获得均匀的聚合物微粒。当包括在第一组合物中的有机溶剂的含量过高时，从第一组合物产生的聚合物微粒的含量过低，可能导致聚合物微粒的制备效率降低。
另外，提供第二组合物，其包括表面活性剂和水。第二组合物例如可以是通过将选自水溶性聚合物和水溶性单体中的至少一种表面活性剂溶解于选自水和醇中的至少一种来制备的。
在本说明书中，水溶液为包括水的组合物，且并不限于100％。包括在第二组合物的溶剂中，水的含量例如为50重量％或更高、60重量％或更高、70重量％或更高、80重量％或更高，或90重量％或更高。包括在第二组合物中的溶剂例如为水。
第二组合物所包括的表面活性剂可以为选自聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇以及其盐等的水溶性聚合物、以及大豆卵磷脂(soybean lecithin)、甘油单酯(monoglyceride)等的水溶性单体中的至少一种。
基于整个第二组合物，第二组合物所包括的表面活性剂的含量例如可以为1wt％至10wt％、3wt％至9wt％，或4wt％至8wt％。在表面活性剂的含量过低的情况下，表面活性剂的表面活性弱化，因此，可能难以制备均匀尺寸的聚合物微粒。在表面活性剂的含量过高的情况下，聚合物微粒的尺寸过度减少，在生物体内被巨噬细胞跟踪而无法用作填充物，且聚合物微粒之间发生凝聚可能导致聚合物微粒的大小反而增加。在使用作为水溶性聚合物的聚乙烯醇作为第二组合物所包括的表面活性剂的情况下，可以使用水或水与烷基醇的混合溶液作为用于溶解聚乙烯醇的溶解。
在使用水溶性聚合物用作第二组合物所包括的表面活性剂的情况下，水溶性聚合物的数均分子量例如可以为50,000达尔顿至200,000达尔顿、70,000达尔顿至170,000达尔顿，或100,000达尔顿至150,000达尔顿。当水溶性聚合物的数均分子量少于50,000达尔顿时，表面活性可能降低；当水溶性聚合物的数均分子量超过200,000达尔顿时，由于高浓度，可能难以形成均匀的聚合物微粒。
除了上述的表面活性剂之外，第二组合物可以进一步包括其它表面活性剂。第二组合物中可能进一步包括的其它表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂，或两性离子表面活性剂。第二组合物中可能进一步包括的其它表面活性剂例如可以为选自聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(Tween 85)中的一种，但不限于此，且可以包括本领域中使用的所有表面活性剂。在第二组合物不进一步包括其它表面活性剂的情况下，第二组合物也可以以高产率制备具有适于填充物的均匀粒径的聚合物微粒。
第二组合物的pH例如可以为5.0或更高、5.5或更高、6.0或更高，或6.5或更高。第二组合物的pH例如可以为5.0至8.0、5.0至7.5、5.0至7，或5至6.5。由于第二组合物具有属于上述范围内的pH，可以以高产率制备具有均匀尺寸的聚合物微粒。
接着，通过混合第一组合物和所述第二组合物来准备混合物。
在准备混合物的步骤中，可以以第二组合物中包括的水50体积份至20体积份相对于第一组合物包括的有机溶剂100体积份的比例混合有机溶剂和水。例如，有机溶剂与水的混合体积比为1：0.5至1：2、1：0.6至1：1.9、1：0.6至1：1.8、1：0.7至1：1.7、1：0.7至1：1.6、1：0.7至1：1.5、1：0.8至1：1.4、1：0.8至1：1.3，或1：0.8至1：1.2。在准备混合物的步骤中混合有机溶剂100体积份和水50体积份至200体积份，因此，相比于混合有机溶剂100体积份和至少800体积份的水的现有的制备方法，水的使用量显著减少。并且，在混合100体积份的有机溶剂和至少800体积份的水的现有的制备方法中，由于第一组合物添加至过量的水中，生物可降解聚合物急剧地析出，因此难以制备具有均匀粒径的聚合物微粒。相反，在本申请发明的制备方法中，以类似的体积比混合有机溶剂和水，生物可降解聚合物的析出速度较为缓慢，因此可以容易制备具有均匀粒径的聚合物微粒。并且，相比于溶剂使用量过多的现有技术，所使用的溶剂的量显著减少，且可以更加简单地制备聚合物微粒。
接着，通过搅拌混合物来准备包括聚合物微粒的第三组合物。可以依序或在实质上同时执行第一组合物与第二组合物的混合和所述混合物的搅拌。例如，在包括旋转搅拌器的容器中同时或依次投入第一组合物和第二组合物来准备混合物，且可以同时进行搅拌。
可以以100rpm至800rpm、100rpm至700rpm、200rpm至700rpm、200rpm至600rpm、300rpm至600rpm，或300rpm至500rpm执行混合物的搅拌。当混合物的搅拌(例如，搅拌速度，rpm)过于缓慢时，可能无法顺利执行第一组合物和第二组合物的混合。在混合物的搅拌(例如，搅拌速度，rpm)过快时，聚合物微粒的粒径的均匀性可能降低。
可以进行所述混合物的搅拌至少一天(即24小时)。由于在长时间进行所述混合物的搅拌，有机溶剂缓慢地挥发，因此，生物可降解聚合物可以在均匀条件下缓慢地以聚合物微粒形式析出。因此，可以改善聚合物微粒的粒径均匀性。由于以至少800rpm的低速搅拌所述混合物，若搅拌时间短于一天(即24小时)，可能无法充分进行聚合物微粒的析出。混合物的搅拌时间例如可以为1天至10天、2天至9天、3天至8天、3天至7天，或4天至6天。若混合物的搅拌时间过度增加，聚合物微粒的制备效率可能降低。
接着，从第三组合物分离聚合物微粒。从第三组合物中分离聚合物微粒的方法不受特别限制，包括过滤、沉淀、洗涤等，但不限于此。
从第三组合物中分离聚合物微粒的步骤例如可以包括：使第三组合物中的聚合物微粒沉淀并将所述聚合物微粒分离的步骤；以及洗涤所分离的聚合物微粒复数次的步骤。
可以静止结束搅拌的第三组合物例如至少1小时、至少2小时、至少2小时、至少5小时、至少12小时、至少24小时后除去上清(supernatant)并分离聚合物微粒。接着，可以执行至少一次的洗涤过程，其中，向所分离的聚合物微粒中投入蒸馏水并以100rpm至1000rpm搅拌1至24小时后除去蒸馏水。通过这种洗涤过程，可以有效地除去残留在聚合物微粒中的杂质。
本申请发明的制备方法可以不包括在稳定剂或稳定化溶液中进行稳定化的步骤。因此，可以更容易地制备聚合物微粒。现有技术的制备方法包括在过量的醇或过量的表面活性剂水溶液中进行长时间的稳定化以使所制备的聚合物微粒稳定或成熟，因此，时间和溶剂消耗量较大。与此相反，在本申请发明中，不包括这种稳定化步骤，而是准备包括聚合物微粒的第三组合物后通过分离和/或洗涤获得聚合物微粒，从而可以显著地减少制备时间和溶剂使用。
通过本申请发明的制备方法制备的聚合物微粒的平均粒径(D50)可以为40μm至300μm、40μm至200μm、40μm至130μm、40μm至100μm、40μm至90μm、40μm至80μm、40μm至70μm、40μm至60μm，或40μm至50μm。由于聚合物微粒具有上述范围的平均粒径，可以具有更适于用作填充物的尺寸。若聚合物微粒的平均粒径过小，聚合物微粒可能被巨噬细胞跟踪而无法用作填充物。当生物可降解聚合物微粒的平均粒径超过300μm时，可能不适用于注射剂。例如，若聚合物微粒的平均粒径高度增加，为注入填充物的注射针的直径增加，这可能导致伤痕和手术时痛症等的副作用。并且，对于颜面用填充物而言，在注入颜面时精密地调节颜面的体积是非常重要的，但是，随着填充物粒径的增加，难以进行这种精密的体积调整，因此可能难以应用。用于颜面整形填充物的生物可降解聚合物微粒的尺寸可以为40μm至100μm。除了颜面之外的其它用途的生物可降解聚合物微粒的尺寸例如可以为100μm至300μm。
在通过上述的制备方法制备的聚合物微粒中，属于粒径25μm至75μm范围内的聚合物微粒的含量可以为50体积％或更高、55体积％或更高、60体积％或更高、65体积％或更高、70体积％或更高、75体积％或更高，或80体积％或更高。因此，根据所述制备方法以高产率且不经过过滤、分类等额外工艺简单地制备聚合物微粒，其具有适于颜面用填充物的尺寸。
所述方法可以进一步包括根据尺寸分类生物可降解聚合物微粒的步骤。可以使用筛分机根据尺寸分类从第一组合物中分离的生物可降解聚合物微粒。例如，可以通过粒度筛分(size sieving)机以干式或湿式方式根据尺寸分类生物可降解聚合物微粒。在以湿式方式进行筛分的情况下，可以额外进行冻结干燥来除去水分后进行分流。然而，根据本申请发明的聚合物微粒制备方法，不进行这种分流过程也可以以高产率制备具有25μm至75μm的尺寸的粒子。
填充物用生物可降解聚合物微粒可能用于皱纹改善、颜面整形、全身整形、男性植入物、或尿失禁治疗。用于颜面整形用填充物的生物可降解聚合物微粒的尺寸可以为25μm至100μm。用于男性植入物或尿失禁治疗剂的生物可降解聚合物微粒的尺寸可以为100μm至300μm。
根据另一实施例的注射剂制备方法包括：准备根据所述方法制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的步骤；以及将所述填充物用生物降解性聚合物微粒与选自注射用水、灭菌水以及蒸馏水中的至少一种水合的步骤。
如上所述准备填充物用生物可降解聚合物微粒。接着，通过混合所准备的生物可降解聚合物微粒和生物相容性载体来制备第四组合物。
第四组合物是例如通过向溶剂中添加生物可降解聚合物微粒和生物相容性载体来制备的。例如，第四组合物是通过向包括生物可降解聚合物微粒的水溶液中添加生物相容性载体来制备的。可以使用水或水与烷基醇的混合溶液作为溶剂。对于第四组合物而言，例如可以使用三辊滚轧机(Three roll mill)等来均匀地分散高粘度的混合液。
第四组合物可以根据用途进一步包括生理活性物质和局部麻醉剂等的附加成分。附加成分不限于此，并且，可以根据用途确定所附加的成分和其含量。
第四组合物中包括的生物相容性载体可以包括选自海藻酸(Alginic acid)和其盐、透明质酸(Hyaluronic acid)和其盐、羧甲基纤维素(Carboxylmethyl cellulose)和其盐、葡聚糖(Dextran)和其盐、胶原蛋白(collagen)、明胶(Gelatin)，以及弹性蛋白(Elastin)中的至少一种。生物相容性载体例如可以为羟丙基甲基纤维素。包括0.5wt％至3wt％的生物相容性载体的水溶液的粘度例如可以在25℃下为1,000cps至10,000cps。由于生物相容性载体具有属于上述范围内的粘度，可以更容易地调节第二组合物的粘度。
相对于整个第四组合物，第四组合物中包括的生物可降解聚合物微粒的含量可以为10wt％至80wt％、10wt％至50wt％、10wt％至30wt％，或15wt％至30wt％。当生物可降解微粒的含量低于10重量％时，由于浓度低，难以使所述生物可降解微粒均匀地分散，当生物可降解微粒的含量超过80重量％时，由于水分含量低，可能难以进行混合冻结干燥和与生物相容性载体的混合。
第四组合物中包括的生物可降解聚合物微粒和生物相容性载体的比例可以按重量比为20：80至80：20。当生物可降解聚合物微粒与生物相容性载体的比例超过上述范围时，可能难以由生物相容性载体以适当浓度均匀地分散生物可降解聚合物微粒。第四组合物可以直接用作注射剂，由此可以准备注射剂。
或者，第四组合物为了保存等目的经过干燥变形为粉末、粒子等固体形式后，可以将所变形的第四组合物与选自注射用水、灭菌水以及蒸馏水中的至少一种水合来用作注射剂。
为了干燥第四组合物，例如将第四组合物投入模具中并进行冻结来准备冻结产物。例如，将第四组合物注入模具中并进行事前冻结来制备冻结产物。例如可以在-10℃至-30℃下进行事前冻结1小时至48小时。可以从模具中分离冻结产物。模具的形状不受特别的限制，但可以包括球状。最后，准备通过从冻结产物中除去水分，由此准备形成为一定形状的冻结产物。
通过对形成为一定形状的冻结产物来准备经干燥的生物可降解聚合物微粒。例如可以在-70℃至-100℃下进行冻结干燥1小时至72小时。通过冻结干燥从冻结产物中除去水分和溶剂，由此获得经干燥的生物可降解聚合物填充物。生物可降解聚合物填充物例如可以包括球状(spheric)多孔(porous)，但不限于此，且可以根据所要求的条件进行选择。由于生物可降解填充物为球状且具有多孔性，可以通过毛细血管现状等迅速地与水等水合。
球状多孔粒子例如可以具有0.2g/cm3至0.9g/cm3、0.2g/cm3至0.8g/cm3、0.2g/cm3至0.7g/cm3、0.2g/cm3至0.6g/cm3，或0.2g/cm3至0.5g/cms的密度。由于球状多孔粒子具有属于上述范围内的密度，可以简单且迅速地与水等水合。球状多孔粒子例如可以具有3mm至8mm、3mm至7mm、3mm至6mm的平均直径。由于球状多孔粒子具有属于上述范围内的粒径，可以容易保存，且具有改善的加工性。
尽管附图中没有图示，在从所述冻结产物除去水分来准备球状多孔粒子后，所述方法可以进一步包括对球状多孔粒子进行灭菌地步骤。
执行灭菌的方法包括γ线灭菌、环氧乙烷灭菌，或减压灭菌但不必先于此，且可以包括在本领域中使用的所有灭菌方法。
由于生物可降解聚合物微粒具有球状多孔性粒子形式，迅速地进行水合，因此容易制备注射剂。通过所述方法制备的注射剂例如在25℃下具有8,000cps至30,000cps的粘度，且具有5N至12N的挤出力。
或者，生物可降解聚合物微粒具有干燥粉末的形式。
在本说明书中，术语“烃”是指由碳素和氢组成的，含1个至20个碳原子的有机化合物。
在本说明书中，术语“脂肪烃”是指完全饱和的支链或非支链(或支链或线性)烃。
“脂肪烃”例如包括甲烷、乙烷、正丙烷、异丙烷、丁烷、正异丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷等。
在本说明书中，术语“芳香烃”是包括芳香环的烃。
“芳香烃”例如包括苯、萘等。
在本说明书中，术语“脂肪醇”是指包括脂肪链的醇。
在本说明书中，术语“脂肪酰胺”是指包括脂肪链的酰胺。
在本说明书中，术语“脂肪酮”是指包括脂肪链的酮。
在本说明书中，术语“脂肪醚”是指包括脂肪链的醚。
在本说明书中，术语“脂肪醛”是指包括脂肪链的醛。
在本说明书中，术语“卤代烃”是指被至少一个卤原子取代的烃。
在本说明书中，术语“氯代烃”是指被至少一个氯原子取代的烃。
在本说明书中，术语“卤代醇”是指被至少一个卤原子取代的醇。
在本说明书中，术语“氟代醇”是否被至少一个氟原子取代的醇。
在本说明书中，术语“卤代醇”是指被至少一个卤原子取代的醇。
在本说明书中，术语“烷基醇”是指具有与烷基连接的羟基的醇。
在本说明书中，术语“烷基”是指完全饱和的分支或非分支(或支链或线性)烃。
在本说明书中，术语“醇”是指包括一个羟基(-OH)的有机化合物。醇例如为甲醇、乙醇等。
在本说明书中，术语“酰胺”是指包括至少一个酰胺基(-(C＝O)-N＝)的有机化合物。酰胺例如包括乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
在本说明书中，术语“酮”是指包括至少一个酮基(-(C＝O)-)的有机化合物。酮例如包括二甲基酮、二以及同、甲基乙基酮等。
在本说明书中，术语“醚”是指包括至少一个醚基(-O-)的有机化合物。醚例如包括二甲基醚、二乙基醚、甲基乙基醚等。
在本说明书中，术语“醛”是指包括至少一个醛基(-(C＝O)H)的有机化合物。醛例如包括甲醛、乙醛等。
“烷基”的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁烷、异丁烷、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基等。
在本说明书中，术语“卤”是指氟、溴、氯和碘。
具体实施方式
通过下文中的具体实施例进一步详细描述本发明。下文中的实施例仅为促进本公开的理解的示例，本发明的范围并不限于此。
(生物可降解聚合物微粒的制备)
实施例1：聚二恶烷酮微粒的制备，PVA6 wt％
将用作生物可降解聚合物的聚二氧六环酮(Polydioxanone,PDO,特性粘度(InherentViscosity,IV)1.55dL/dg、数均分子量100,000达尔顿)溶解于用作有机溶剂的六氟异丙醇(Hexafluoroisopropanol,HFIP)中来制备包括六氟异丙醇6重量％的第一组合物。
准备了pH5.5左右的第二组合物，其为将作为表面活性剂的聚乙烯醇(PVA,polyvinyl alcohol,数均分子量130,000达尔顿)溶解于蒸馏水而得的6wt％的聚乙烯醇水溶液。
通过按照1：1的体积比混合第一组合物和第二组合物来制备混合物。以400rpm搅拌所准备的混合物5天的同时除去有机溶剂来获得包括聚合物微粒的第三组合物。
搅拌结束后，静止24小时来使聚合物微粒沉淀，然后除去上清(supernatant)并分离聚合物微粒。
向经分离的聚合物微粒添加纯净水后在进行搅拌和洗涤。通过进行总三次的这种洗涤步骤来制备了聚合物子微粒。
实施例2：聚二恶烷酮微粒的制备，PVA3 wt％
除了将包括在第二组合物中的聚乙烯醇含量变更为3wt％之外，根据与实施例1相同的方法制备了聚合物微粒。
实施例3：聚二恶烷酮微粒的制备，PVA 1wt％
除了将第二组合物所包括的PVA含量改变为1wt％之外，通过与实施例1相同的方法制备了聚合物微粒。
实施例4：聚二恶烷酮微粒的制备，PVA 10wt％
除了将第二组合物所包括的PVA含量改变为10wt％之外，通过与实施例1相同的方法制备了聚合物微粒。
实施例5：聚左乳酸微粒的制备，PVA 6wt％
除了使用聚左乳酸(Poly-L-Lactic Acid,PLLA，特性粘度(Inherent Viscosity,IV)0.8dL/dg至1.2dL/dg，数均分子量80,000达尔顿至120,000达尔顿)作为生物可降解聚合物来替代聚二氧六环酮之外，根据与实施例1相同的方法制备了聚合物微粒。
实施例6：聚-ε-己内酯微粒的制备，PVA6 wt％
除了使用聚-ε-己内酯(Poly-ε-caprolactone,PCL，特性粘度(InherentViscosity,IV)0.8dL/dg至1.0dL/dg，数均分子量80,000达尔顿至120,000达尔顿)作为生物可降解聚合物来替代聚二氧六环酮之外，通过与实施例1相同的方法制备了聚合物微粒。
比较例1：聚二恶烷酮微粒的例子，酸性组合物
将作为生物可降解聚合物的聚二氧六环酮(PDO；重均分子量200,000)0.5g溶解于作为有机溶剂的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇50g中来制备了第一组合物。
投入聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)三元共聚物(BASF SE产品，产品名F127，重均分子量12,600)10g、40％的盐酸水溶液25g、水940g，以及作为表面活性剂的吐温-80(Tween-80)0.1g并进行搅拌来制备了pH2.5左右的第二组合物。
通过混合第一组合物和第二组合物来制备混合物。通过以1500rpm高速搅拌所准备的混合物1小时来制备了第三组合物，其中聚二氧六环酮粒子均匀地分散。
在第三组合物1025g中添加作为稳定剂的乙醇1025g，并以100rpm进行搅拌以使所述粒子成熟4天。在过滤所成熟的聚二氧六环酮粒子后，用水洗涤并进行干燥来制备了聚二氧六环酮粒子。
比较例2：聚二恶烷酮微粒的例子，连续反应器
将平均分子量为100,000的聚二氧六环酮(Polydioxane)90g、三元共聚物F-127(BASF产品，平均分子量12,000)、三元共聚物F-68(BASF产品、平均分子量8,400)60g作为生物可降解聚合物投入作为有机溶剂的六氟异丙醇(Hexafluoroisopropanol)1500mL后，通过搅拌和混合准备了1500mL的第一组合物。
将作为表面活性剂的聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，数均分子量130,000达尔顿)溶解于蒸馏水以准备5wt％的聚乙烯醇水溶液即第二组合物7,500mL。
将1500mL的第一组合物以10mL/min的速度投入使用泰勒-库埃特流的连续反应器中，同时以50mL/min的速度投入7500mL的第二组合物并进行混合，以在连续反应器中准备类混合物。
混合物停留在连续反应器中的时间为10分钟，接着将反应液排出至连续反应器外部。使用泰勒-库埃特流的连续反应器的流速为1500rpm。
将所排出的反应液投入作为稳定液的1wt％的聚乙烯醇(平均分子量93,500)7,500mL水溶液的同时对稳定液进行了搅拌。
将所排出的反应液全部投入稳定液后在减压条件下搅拌24小时并除去有机溶剂，并使所生成的聚合物微粒稳定。
使用离心分离机对包括聚合物微粒的反应液进行固相-液相分离来获得聚合物微粒。
使用900mL的蒸馏水洗涤所分离的聚合物微粒5次后进行离心分离来制备了从中除去杂质的聚合物微粒。
(注射剂的制备)
实施例7：聚二氧六环酮微粒：CMC＝1：1
使用灭菌注射用水混合在实施例1中制备的聚二氧六环酮微粒和羧甲基纤维素(CMC:Carboxylmethylcellulose)以重量比1：1混合来制备了混合组合物。
所述混合组合物中包括的聚二恶烷酮微粒的含量为30wt％。
可以直接使用混合组合物作为注射剂，或者将混合组合物的冻结干燥粉末与灭菌注射用水水合来用作注射剂。
评估例1：扫描电子显微镜(SEM,scanning electron telescope)图像
将在实施例1、实施例5和实施例6中制备的聚合物微粒的显微镜图像分别图示在图1、图2、图3中。
由此确认，如图1至3所示，聚合物微粒与生物可降解聚合物的种类无关地具有球状粒子形式。
评估例2：根据PVA含量的影响评估
通过使用激光散射式粒度分析仪(particle size analyzer,PSA)测量在实施例1至4中制备的聚合物微粒的形状和平均直径(D50)，并将其结果表示在下文的表1中。
通过激光衍射散射式粒度分析仪(Particle SizeAnalyzer,PSA)来测量了粒子的平均粒径(D50)。
计算根据粒度分布度测量的基于积累体积的中值直径(median diameter,D50)，并将其设定为平均直径。
[表1]
Figure BDA0003813727870000181
如表1所示，微粒的平均直径随着PVA含量的增加而减少，并且，粒子的形状保持球状。在实施例4中，由于平均直径减小至5μm，在活体组织内由巨噬细胞通过吞噬作用除去的20μm或更小的微粒的含量增加，结果，不能作为填充物的粒子的量可能相对增加。
评估例3：根据制备方法的影响的评估
对在实施例1、比较例1、比较例2制备的聚合物微粒的尺寸进行分析。使用激光衍射散射式粒度分析仪(Particle Size Analyzer,PAS)测量了粒子的平均粒径(P50)和粒径分布。
将在实施例1、比较例1和比较例2中制备的聚合物微粒的尺寸分布分别图示在图4、图5和图6中。图4至6所示的粒度分布度为基于粒子体积的粒度分布度。
如4u所示，在实施例1中制备的聚合物微粒的粒度分布度的半高全宽(FMWH,FullWidth at Half Maximum)非常狭窄，小于50μm。
于此相反，如图5和6所示，在比较例1至2制备的聚合物微粒的粒度分布度的FWHM高达60μm至200μm。
因此，与比较例1至2的制备方法相比，在实施例1的制备方法中，所制备的聚合物微粒尺寸的均匀性得以显著改善。
在比较例1至2的制备方法中，由于有机溶剂体积的10倍至30倍的过量的水用于混合，在溶剂条件从可溶性溶剂条件急剧变成不溶性溶剂条件的情况下，生物可降解聚合物以聚合物微粒形式析出，因此难以获得具有均匀尺寸的聚合物微粒。
相反，由于在实施例1的实施方法中以相同体积混合有机溶剂和水，在溶剂条件从可溶性溶剂条件缓慢地变成不溶性溶剂条件地情况下，生物可降解聚合物以聚合物微粒形式析出，因此可以提供均匀的粒径。
评估例4：根据制备方法的获得率评价
对在实施例1、比较例1、比较例2制备的聚合物微粒的尺寸进行分析。使用激光衍射散射式粒度分析仪(Particle Size Analyzer,PAS)测量了粒子的平均粒径(P50)和粒径分布。
将在实施例1、比较例1和比较例2中制备的聚合物微粒的尺寸分布分别图示在图4、图5和图6中。图4至6所示的粒度分布度为基于粒子体积的粒度分布度。
在实施例1、比较例1、比较例2中制备的聚合物微粒中，测量属于20μm至75μm范围内的粒子的收率并将其结果表示在下面的表2中。
粒子获得率为在整个聚合物微粒中粒径属于20μm至75μm范围内的粒子的体积百分率。
[表2]
Figure BDA0003813727870000191
Figure BDA0003813727870000201
如表2中所示，在实施例1中获得的聚合物粒子大体上具有属于20μm至75μm范围内的粒径，因此适用于填充物。相反，在比较例1和比较例2中制备的聚合物微粒中，包括在上述范围内的粒子比例为35％或更低，因此不适用于填充物。
在聚合物微粒的尺寸小于20μm的情况下，聚合物微粒如上所述被巨噬细胞在早期除去，因此几乎没有调节皮肤体积的效果。
并且，在聚合物微粒的尺寸超过100μm的情况下，必须扩大用于填充物注入的注射针的直径，因此副作用可能增加。例如，伤痕和手术时的痛症可能增加。
并且，对于颜面用填充物而言，在注入颜面时精密地调节颜面的体积是非常重要的，但是，随着填充物粒径的增加，难以进行这种精密的体积调整，因此可能难以应用。
评估例5：根据制备方法的辅料使用量评估
基于实施例1、比较例1和比较例2中使用的辅料含量，对制备生物可降解微粒所需的溶剂使用量进行评估，并将其结果表示在下文的表3中。
[表3]
Figure BDA0003813727870000202
Figure BDA0003813727870000211
如表3所示，在实施例1的制备方法中，为了使用50g的生物可降解聚合物制备聚合物微粒所需的溶剂使用量为约1.7L，但在比较例1和2的制备方法中所需的溶剂总使用量为9L至97L。由此可见，与比较例1和2的制备方法相比，实施例1的制备方法中所消耗的溶剂的含量显著减少，因此可以非常简单地、以高产率制备聚合物微粒。
评估例6：根据制备方法的溶剂使用量的评估
基于在实施例1、比较例1和比较例2中使用的溶剂含量对为了制备生物可降解聚合物微粒所需的辅料使用量进行评估，并将其结果表示在以下的表4中。
[表4]
Figure BDA0003813727870000212
如表3所示，在实施例1的制备方法中，只有一种消耗性辅料用于使用生物可降解聚合物50g制备聚合物微粒，其使用量也与生物可降解聚合物的使用量相同。相反，在比较例1和2的制备方法中，消耗性辅料的种类为至少三种，并且，所使用的消耗性辅料的分量也为生物可降解聚合物使用量的至少6倍。
因此，与比较例1和2的制备方法相比，在实施例1的制备方法中，消耗性辅料的使用量显著减少，因此可以非常简单且以高产率制备聚合物微粒。
尽管在上文中参照附图描述了本发明实施例，本领域普通技术人员应当理解本发明在不变更其技术思想或不可缺少的特征的情况下实现为其它具体形式。因此，应当理解上述的实施例在所有角度上仅是示例性的，而不是限制性的。
工业实用性
通过新型的填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，可以以高产率简单地制备具有适于填充物的尺寸的生物可降解聚合物微粒。

Claims (20)

1.一种填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，其包括：提供第一组合物的步骤，所述第一组合物包括与水混溶(miscible)的有机溶剂，以及生物可降解聚合物；
提供第二组合物步骤，所述第二组合物包括表面活性剂和水；
通过混合所述第一组合物和所述第二组合物来制备混合物的步骤；
通过搅拌所述混合物来制备包括聚合物微粒的第三组合物的步骤；以及
从所述第三组合物中分离聚合物微粒的步骤。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述生物可降解聚合物为选自聚二氧六环酮(PDO,Polydioxanone)、聚乳酸(PLA、poly-lactic acid)、聚左乳酸(PLLA,Poly-L-Lacticacid,PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA,Poly-D-Lactic acid)、聚-ε-己内酯(PCL,Poly-ε-caprolactone)、聚乙醇酸(PGA,Polyglycolic acid)、其共聚物以及其混合物组成的组中的至少一种，并且，
所述生物可降解聚合物的数均分子量为50,000达尔顿至500,000达尔顿。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，相对于整个所述第一组合物，所述生物可降解聚合物的含量为0.1wt％至10wt％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述第一组合物不包括(free)表面活性剂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂包括选自卤代醇、卤代烃、芳烃、脂肪烃、脂肪醇、脂肪酰胺、脂肪酮、脂肪醚，以及脂肪醛中的至少一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂包括选自含1个至6个碳原子的氟化醇、含1个至6个碳原子的氟化烃、含1个至6个碳原子的氯化烃、含5个至10个碳原子的芳香烃、含5个至10个碳原子的脂肪烃、含3个至5个碳原子的二烷基酮、含2个至6个碳原子的二烷基醚、含1个至6个碳原子的烷基醛、含1个至5个碳原子的烷基腈，以及含2个至5个碳原子的脂肪酸中的至少一种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为选自六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)、丙酮、乙腈、醋酸、二恶烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、四氢呋喃、戊烷，以及其混合物中的至少一种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂的沸点10℃至低于100℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中，相对于整个所述第一组合物，所述有机溶剂的含量为90wt％至99.9wt％。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述第二组合物所包括的表面活性剂包括选自聚乙烯醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇和其盐、大豆卵磷脂，以及甘油单酯中的至少一种。
11.如权利要求1所述的制备方法，其中，相对于整个第二组合物，所述表面活性剂的含量为1wt％至10wt％。
12.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述第二组合物的pH为5.0或更高。
13.如权利要求1所述的制备方法，其中，在制备所述混合物的步骤中，
所述有机溶剂和水以所述第二组合物所包括的水50体积份至200体积份相对于所述第一组合物包括的有机溶剂100体积份的比例混合。
14.如权利要求1所述的制备方法，其中，以100rpm至800rpm搅拌所述混合物。
15.如权利要求1所述的制备方法，其中，在1天至10天之间搅拌所述混合物。
16.如权利要求1所述的方法，其中，从所述第三组合物中分离聚合物微粒的步骤包括：
使聚合物微粒在第三组合物中沉淀并将所述聚合物微粒分离；以及
屡次洗涤所分离的聚合物微粒。
17.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述聚合物微粒的平均粒径为40μm至100μm。
18.如权利要求1所述的制备方法，其中，在所述聚合物微粒中，属于粒径25μm至75μm范围内的聚合物微粒的含量等于或高于50体积％。
19.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述填充物用聚合物微粒用于改善皱纹、面部整形、身体整形、男性植入物或尿失禁治疗。
20.一种注射剂制备方法，其包括：准备通过权利要求1至19中的任一项的方法制备的填充物用生物可降解聚合物微粒的步骤；以及
将所述填充物用生物降解性聚合物微粒与选自注射用水、灭菌水以及蒸馏水中的至少一种水合的步骤。
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