CN106062047A - 制备用作填充剂的聚二噁烷酮颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备用作填充剂的聚二噁烷酮颗粒(PDO)的方法，更具体地涉及制备聚二噁烷酮颗粒的方法，该方法包括将溶解于全氟醇中的聚二噁烷酮溶液与包含聚氧化乙烯‑聚氧化丙烯‑聚氧化乙烯三元共聚物的聚合物乳液以预定比例混合以产生聚二噁烷酮颗粒及随后通过老化和洗涤回收聚二噁烷酮颗粒的步骤。通过本发明的制备方法制备的聚二噁烷酮颗粒可以有利地用作用于再生皮肤组织的注射剂。

Description

制备用作填充剂的聚二*烷酮颗粒的方法
【技术领域】
本发明涉及制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，更具体地涉及制备聚二烷酮颗粒的方法，该方法包括将溶解于全氟醇中的聚二烷酮溶液与包含聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三元共聚物的聚合物乳液以预定比例混合以产生聚二烷酮颗粒及随后通过老化和洗涤回收聚二烷酮颗粒的步骤。
【背景技术】
制备聚合物颗粒的方法主要包括乳液聚合、分散聚合、种子聚合和悬浮聚合。其中，乳液聚合方法使用最为广泛，这是由于其易于制备非常均匀的粒径分布的颗粒。然而，通过乳液聚合制备的聚合物颗粒直径不超过1μm且用于改善颗粒稳定性的表面活性剂倾向于吸附在颗粒表面上，由此造成起泡或物理性能的劣化。
在分散聚合中，乙醇、甲醇等可以单独用作反应介质，或者另一种有机溶剂例如甲苯、苯、2-甲氧基乙醇等或少量水可以一起用作共溶剂。使用这种介质通过分散聚合制备的聚合物颗粒的尺寸通常为1μm或更小。此外，分散聚合方法是不利的，因为粒径分布取决于反应环境(例如反应物的组成、氧气的存在等)而非常敏感地变化，并且工艺重现性不好。
种子聚合是通过将用乳液聚合或分散聚合制备的均匀尺寸的颗粒分散在分散介质中后将单体溶胀以制备具有微米尺度的均匀粒径分布的聚合物颗粒的方法。尽管在种子聚合中粒径控制是容易的，但是其是不利的，因为聚合工艺非常复杂且要求长时间，这是由于该聚合以两个或三个步骤进行。
悬浮聚合是在立体稳定剂存在下使用水作为分散介质由水不溶性单体制备聚合物颗粒的方法。然而，由于该方法通过施加机械力将单体分散在水溶液中以制备聚合物颗粒，因此所得聚合物颗粒具有范围从0.1至1000μm的非常宽的粒径分布，并且为了降低粒径分布，额外的设备是必须的。美国专利No.4,017,670、4,071,670、4,085,169和4,129,706和欧洲专利No.0,443,609公开了通过使用三个串联或并联连接的反应器以10,000-30,000rpm的非常高的搅拌速度进行悬浮聚合制备具有5-50μm的最终粒径的聚合物颗粒的方法。美国专利No.5,852,140公开了通过进行单体的本体聚合物直至转化率达到约50％并随后使用高剪切混合器在分散介质存在下将所得寡聚物分散在水溶液中后进行二次聚合制备具有0.1-5μm的粒径的聚合物颗粒的方法。
然而，由于通过悬浮聚合制备具有均匀粒径的聚合物颗粒是困难的，因此日本专利公开No.H11-6-615和国际专利公开No.WO99/19370公开了这样的方法：使用SPG(Shirasu多孔玻璃)膜乳化技术在分散剂存在下形成相对均匀的粒径的单体液滴的水溶液并随后通过悬浮聚合制备具有1-10μm的均匀直径的聚合物颗粒。然而，该方法要求额外的膜乳化工艺，并且是不经济的，这是由于使用昂贵的溶剂1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇以制备聚二烷酮(PDO)颗粒。
【发明内容】
【技术问题】
本发明涉及提供制备聚二烷酮颗粒的方法，该颗粒是可以容易地应用于生物体的，并且是高度生物相容的，并且通过注射到生物体内可以改善皮肤体积数月。
本发明还涉及提供通过所述方法制备的颗粒作为用于皮肤表面修复或组织重建的注射剂的用途。
【技术方案】
在一方面，本发明提供了制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，包括：
a)通过将聚二烷酮溶解于全氟醇中制备聚二烷酮溶液的步骤；
b)通过将聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三元共聚物、酸、水和表面活性剂混合并搅拌制备聚合物乳液的步骤；
c)通过将聚合物乳液与聚二烷酮溶液混合并搅拌混合物产生聚二烷酮颗粒的步骤；
d)通过向颗粒分散于其中的分散体中添加稳定剂并搅拌分散体使聚二烷酮颗粒老化的步骤；和
e)回收聚二烷酮颗粒并通过洗涤将其纯化的步骤。
在另一方面，本发明提供了用于皮肤表面修复和组织重建的注射剂，其包含通过所述方法制备的聚二烷酮颗粒。
【有益效果】
本发明的制备方法通过控制聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)三元共聚物和酸的量允许制备期望尺寸的聚二烷酮颗粒。
由于本发明的制备方法的工艺比制备聚合物颗粒的现有方法更简单，因此其在初始成本方面是有利的，并且不需要额外的工艺。此外，尽管聚二烷酮具有在溶剂中相对低的溶解度，但是归因于酸、水和三元共聚物之间的相互作用，可以用最小的有机溶剂的使用量并且以低成本在短时间内大规模制备聚二烷酮颗粒。
用本发明的方法制备的聚二烷酮颗粒是可以容易地应用于生物体的且是高度生物相容的。当注射到生物体内时，它们可以通过活化皮肤表皮层并由此使颗粒周围的细胞再生以改善皮肤的活力和弹性。
由于用本发明的方法制备的聚二烷酮颗粒通过注射到皮肤内可以改善皮肤体积数月，因此它们可以广泛地用作填充剂。
【附图的简要描述】
图1显示了用本发明的制备方法制备的无定型聚二烷酮颗粒的电子显微镜图(×100)。
图2显示了用现有的种子聚合方法制备的无定型聚二烷酮颗粒的电子显微镜图(×100)。
图3显示了用现有的悬浮聚合方法制备的无定型对二氧环己酮颗粒的电子显微镜图。可见未形成颗粒。
【实施发明的最佳方式】
本发明涉及制备聚二烷酮颗粒的方法，该颗粒是可以容易地应用于生物体的，并且当注射到生物体内时在组织生长中提供有用效果，并且因此可以广泛地用于组织工程领域。
下文详细描述根据本发明的制备聚二烷酮的方法的各个步骤。
第一步骤是其中制备聚二烷酮溶液的步骤。
也就是说，通过将聚二烷酮溶解于全氟醇中制备聚二烷酮溶液。聚二烷酮(PDO)是生物相容的且生物可降解的聚合物。作为聚二烷酮，使用具有200,000至250,000的重均分子量的聚二烷酮。
全氟醇用作用于溶解聚二烷酮的溶剂。作为全氟醇，使用被3-13个氟原子取代的C1-C6醇化合物。例如，可以使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
在聚二烷酮溶液中聚二烷酮的浓度保持在1.0-5.0wt％。当浓度超过以上限定时，可能不能稳定地形成聚二烷酮颗粒，这归因于水与有机层的分离，并且所形成的颗粒可能具有不均匀的粒径。
第二步骤是其中制备聚合物乳液的步骤。
也就是说，通过混合并搅拌聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)三元共聚物、酸、水和表面活性剂制备聚合物乳液。
PEO-PPO-PEO三元共聚物用作稳定剂，其使得聚二烷酮溶液稳定且均匀地分散在水中。作为PEO-PPO-PEO三元共聚物，使用具有1,000-50,000g/mol，特别是10,000-20,000g/mol的重均分子量的三元共聚物。在本发明中，PEO-PPO-PEO三元共聚物吸附在聚二烷酮表面上并防止颗粒之间的相互作用。也就是说，PEO-PPO-PEO三元共聚物充当水溶液与聚二烷酮颗粒之间的桥梁，由此防止归因于分散的聚二烷酮颗粒的疏水相互作用的凝集和沉淀。具体地，分散在聚二烷酮溶液中的PEO-PPO-PEO三元共聚物的疏水基团包围溶解于溶剂中的聚二烷酮并预先形成微乳液以在颗粒上形成吸附膜，由此防止凝集。具体地，在聚合物乳液中可以以0.1-2.0wt％的浓度包含PEO-PPO-PEO三元共聚物。当聚合物乳液中包含的PEO-PPO-PEO三元共聚物的浓度低于0.1wt％时，聚二烷酮颗粒可能彼此凝集而不均匀地分散在溶剂中。而当浓度超过2.0wt％时，聚二烷酮颗粒的尺寸和形状可能不能保持均匀。
在本发明中，在制备聚合物乳液的方法中使用酸。在PEO-PPO-PEO三元共聚物存在下，酸有助于聚二烷酮颗粒的形成。酸可以选自盐酸、硝酸、乙酸、硫酸、碳酸、磷酸和硼酸中的一种或多种，并且可以通过以20-40wt％的浓度溶解于水中作为水溶液使用。当酸作为40wt％的酸溶液使用时，其可以以基于100重量份的包含PEO-PPO-PEO三元共聚物的溶液计0.5-3.5重量份的量使用。酸可以以使得聚合物乳液的pH为1.5-4.5的量使用。当酸以该范围以外的量使用时，聚二烷酮颗粒的尺寸可能是不均匀的或由于相分离可能不形成颗粒。
使用水和表面活性剂以形成乳液。用于形成乳液的水和表面活性剂可以以具体地1:0.001-1:0.02，更具体地1:0.01-1:0.02的重量比使用。表面活性剂可以是任何常用的表面活性剂，包括阴离子、阳离子或两性表面活性剂。在本发明中，可商购的Tween产品可以用作表面活性剂。例如，可以使用聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯(Tween 85)等。
第三步骤是其中形成聚二烷酮颗粒的步骤。
也就是说，通过将聚合物乳液与聚二烷酮溶液混合并搅拌混合物制备具有1-150μm的平均颗粒直径和均匀粒径的聚二烷酮颗粒。在搅拌过程中，可以根据现有技术中常用的方法使颗粒稳定化，例如，使用超声发生器或高速搅拌器。在本发明中在产生聚二烷酮颗粒的步骤中的用于使颗粒稳定化的方法没有特别地限制。
第四步骤是其中使产生的聚二烷酮颗粒老化的步骤。
也就是说，通过向颗粒分散于其中的分散体中添加稳定剂并搅拌分散体使聚二烷酮颗粒老化。在本发明中，添加稳定剂使得颗粒可以稳定地老化。稳定剂可以选自C1-C4醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)、乙酸乙酯、乙酸、乙醛、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺和其水溶液中的一种或多种。在本发明的实例中，主要使用乙醇或乙醇水溶液作为稳定剂。然而，在本发明中稳定剂绝不局限于它们。稳定剂可以以基于100重量份的聚合物乳液计100-500重量份的量使用。在该范围以外，很难得到本发明中期望尺寸的聚二烷酮颗粒。
第五步骤是其中将聚二烷酮颗粒纯化的步骤。
也就是说，回收聚二烷酮颗粒并随后用溶剂洗涤纯化。用于洗涤的溶剂可以是水或选自乙醇、异丙醇、二乙基醚、乙酸乙酯和乙酸中的一种或多种。更具体地，可以使用水和乙醇的混合溶剂，并且当改变水：乙醇重量比从5:5至9:1时可以进行洗涤。
由于用上述制备方法制备的聚二烷酮颗粒是可以容易地应用于生物体的且是高度生物相容的，它们可以用作用于皮肤表面修复和组织重建的注射剂。当注射到生物体内时，用本发明的制备方法制备的聚二烷酮颗粒可以通过活化皮肤表皮层并由此使颗粒周围的细胞再生以改善皮肤的活力和弹性。此外，它们通过注射到皮肤内可以改善皮肤容积数月。
于是，包含用上述制备方法制备的聚二烷酮颗粒的填充剂注射剂也包括在本发明的保护范围内。除作为活性成分的聚二烷酮颗粒之外，填充剂注射剂可以另外包含常用于美容外科目的的其它填充剂添加剂。可以用于本发明的填充剂添加剂是选自透明质酸、肝素、右旋糖苷、藻酸、胶原、白蛋白、明胶、壳聚糖、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚乙二醇、多元醇、聚乳酸、聚羟基戊酸、藻酸盐和羧甲基纤维素中的一种或多种。填充剂添加剂可以以现有技术中常用的量使用，并且在本发明中在填充剂注射剂的制备方法或填充剂添加剂的含量方面不存在特定的限定。
将通过实施例更加详细地描述本发明。以下实施例仅用于说明性的目的，并且对于本领域的技术人员是显而易见的是，本发明的范围不受限于实施例。
[实施例]
实施例1.
通过将0.5g的聚二烷酮(PDO；重均分子量200,000)溶解于50g的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇中制备聚二烷酮溶液。
在单独的容器中，通过搅拌10g的聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)三元共聚物(BASF，F127；重均分子量12,600)、25g的40％盐酸水溶液、940g的水和0.1g的作为表面活性剂的Tween-80的混合物制备pH为2.5的聚合物乳液。
通过将聚二烷酮溶液与聚合物乳液混合并随后以1500rpm高速搅拌制备聚二烷酮颗粒均匀分散其中的分散体。通过在向1025g的分散体中添加1025g的作为稳定剂的乙醇后，以100rpm搅拌使颗粒老化。将经老化的聚二烷酮颗粒过滤、用水洗涤并随后干燥。
测量制得的聚二烷酮颗粒的尺寸和物理性能的结果示于表1中。
实施例2.用不同浓度的聚二烷酮溶液制备的聚二烷酮颗粒的性能。
以与实施例1中相同的方式制备聚二烷酮颗粒，除了聚二烷酮溶液中聚二烷酮的浓度改变为0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0和5.5wt％之外。用不同浓度的聚二烷酮溶液制得的聚二烷酮颗粒的产率和尺寸总结于表1中。
【表1】
从表1可见，当聚二烷酮溶液的浓度为1-5wt％时，能够形成聚二烷酮颗粒。特别地，当聚二烷酮溶液的浓度为2-4wt％时，能够制得具有更均匀尺寸的聚二烷酮颗粒。
实施例3.用具有不同三元共聚物浓度的聚合物乳液制备的聚二烷酮颗粒的性能。
以与实施例1中相同的方式制备聚二烷酮颗粒，除了用于制备聚合物乳液的PEO-PPO-PEO三元共聚物的含量改变。也就是说，聚合物乳液中PEO-PPO-PEO三元共聚物的浓度改变为0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0和2.5wt％。用不同组成的聚合物乳液制得的聚二烷酮颗粒的产率和尺寸总结于表2中。
【表2】
从表2可见，当聚合物乳液中PEO-PPO-PEO三元共聚物的浓度为0.1-2.0wt％时，能够形成聚二烷酮颗粒。当PEO-PPO-PEO三元共聚物的浓度为0.1wt％或2.5wt％时，未形成聚二烷酮颗粒或粒径不均匀。
实施例4.用具有不同水和表面活性剂浓度的聚合物乳液制备的聚二烷酮颗粒的性能。
用与实施例1中相同的方式制备聚二烷酮颗粒，除了用于制备聚合物乳液的水和表面活性剂的重量比改变之外。也就是说，水/表面活性剂的重量比改变为1/0、1/0.001、1/0.01、1/0.02和1/0.1。用不同组成的聚合物乳液制得的聚二烷酮颗粒的产率和尺寸总结于表3中。
【表3】
从表3中可见，当聚合物乳液中水/表面活性剂的重量比为1/0.001-1/0.02重量比时，能够形成聚二烷酮颗粒。相反，当聚合物乳液中水/表面活性剂的重量比为1/0.1时，未形成聚二烷酮颗粒。
实施例5.用具有不同的添加盐酸的量的聚合物乳液制备的聚二烷酮颗粒的性能。
以与实施例1中相同的方式制备聚二烷酮颗粒，除了制备聚合物乳液时添加的盐酸水溶液的添加量改变之外。也就是说，通过添加不同量的40wt％的盐酸水溶液调整聚合物乳液的pH。用不同pH的聚合物乳液制得的聚二烷酮颗粒的产率和尺寸总结于表4中。
【表4】
从表4中可见，当聚合物乳液的pH为1.5-4.5时，能够保持1-150μm的平均粒径。粒径随聚合物乳液pH的升高而倾向于增大。在pH<1.0的情况下，未形成颗粒或形成小于1μm的细颗粒。在pH>5.0的情况下，形成150μm或更大的大颗粒。
对比实施例1
用种子聚合制备聚二烷酮(PDO)颗粒。
也就是说，通过将聚二烷酮种子颗粒分散在作为分散介质的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇中并使单体溶胀制备具有微米尺度的均匀粒径分布的聚二烷酮(PDO)颗粒。
对比实施例2
用悬浮聚合制备聚二烷酮(PDO)颗粒。
悬浮聚合是在立体稳定剂存在下在作为分散介质的水中使用水不溶性的单体制备聚二烷酮(PDO)颗粒的方法。然而，由于悬浮聚合方法通过施加机械力将单体分散在水溶液中制备颗粒，因此所得的聚合物颗粒具有非常不均匀的尺寸或者由于显著降低的聚二烷酮(PDO)的溶解度而未形成颗粒，如图3所示。
【表5】
图1-3显示了实施例1中(图1)根据本发明制得的聚二烷酮颗粒、对比实施例1中(图2)用种子聚合制得的聚二烷酮颗粒和对比实施例2中(图3)用悬浮聚合制得的聚二烷酮颗粒的电子显微镜图。
从图1可见，实施例1中制得的聚二烷酮颗粒在尺寸和形状方面是均匀的。相反，尽管通过种子聚合制得的聚二烷酮(图2)是无定型的，但是尺寸非常不均匀。并且，由于凝集通过悬浮聚合未形成聚二烷酮颗粒(图3)。
测试实施例1.PDO原材料和PPO颗粒的性能的对比
聚二烷酮原材料与使用原材料用本发明的方法制得的聚二烷酮颗粒的物理和化学性能对比如下。
[测试方法]
1)使用用于最小样品体积的高频粘度计测量特性粘度(IV)。首先，取样(0.1g)r并随后在30℃下将其以0.1％(w/v)的浓度溶解于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)溶剂中后，对5mg的每个样品进行测量。
2)用差示扫描量热仪(DSC)以1℃/min的速率从-20℃升温至150℃测量玻璃化转变温度(Tg)和熔点(Tm)。
3)用THF-GPC测量平均分子量。HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)洗脱剂中的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)用作参照材料并在室温下(25±1℃)进行测量。
【表6】
如表6中所见，在特性粘度、玻璃化转变温度、熔点或平均分子量方面没有发现明显差别。于是，可见本发明的方法在聚二烷酮的物理和化学性能方面没有造成什么差别。
【工业应用性】
如上文所述，聚二烷酮是生物可降解的且生物相容的，并且用本发明的制备方法制备的聚二烷酮(PDO)颗粒可以有效地用作用于再生皮肤组织的注射剂。

Claims (12)

1.制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，包括：
a)通过将聚二烷酮溶解于全氟醇中制备聚二烷酮溶液；
b)通过将聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三元共聚物、酸、水和表面活性剂混合并搅拌制备聚合物乳液；
c)通过将聚合物乳液与聚二烷酮溶液混合并搅拌混合物产生聚二烷酮颗粒；
d)通过向聚二烷酮颗粒分散于其中的分散体中添加稳定剂并搅拌分散体使聚二烷酮颗粒老化；和
e)回收聚二烷酮颗粒并通过洗涤将其纯化。
2.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中a)中的全氟醇是被3-13个氟原子取代的C1-C6的醇化合物。
3.根据权利要求2的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中a)中的全氟醇是1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
4.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中a)中的聚二烷酮溶液中聚二烷酮的浓度为1.0-5.0wt％。
5.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中b)中的聚合物乳液中的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三元共聚物的浓度为0.1-2.0wt％。
6.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中b)中的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三元共聚物具有1,000-50,000g/mol的重均分子量。
7.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中b)中的酸选自盐酸、硝酸、乙酸、硫酸、碳酸、磷酸和硼酸中的一种或多种，并且通过以20-40wt％的浓度溶解于水中作为水溶液使用。
8.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中b)中的酸以使得聚合物乳液的pH为1.5-4.5的量使用。
9.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中b)中的表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯中的一种或多种。
10.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中c)中的搅拌是使用超声发生器或高速搅拌器进行。
11.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中d)中的稳定剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸、乙醛、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺和其水溶液中的一种或多种。
12.根据权利要求1的制备用作填充剂的聚二烷酮颗粒的方法，其中d)中的稳定剂以基于100重量份的聚合物乳液计100-500重量份的量使用。
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