KR102051044B1 - 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 - Google Patents

생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102051044B1
KR102051044B1 KR1020190062063A KR20190062063A KR102051044B1 KR 102051044 B1 KR102051044 B1 KR 102051044B1 KR 1020190062063 A KR1020190062063 A KR 1020190062063A KR 20190062063 A KR20190062063 A KR 20190062063A KR 102051044 B1 KR102051044 B1 KR 102051044B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
biodegradable polymer
solution
water
filler
composition
Prior art date
Application number
KR1020190062063A
Other languages
English (en)
Inventor
심용호
이청천
권한진
Original Assignee
주식회사 울트라브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 울트라브이 filed Critical 주식회사 울트라브이
Priority to KR1020190062063A priority Critical patent/KR102051044B1/ko
Priority to PCT/KR2019/014430 priority patent/WO2020241984A1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102051044B1 publication Critical patent/KR102051044B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/0035—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0094—Gaseous substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
    • A61L2202/20—Targets to be treated
    • A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계; 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계; 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계; 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계; 상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계; 상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계; 상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계; 상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며, 상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법이 제시된다.

Description

생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법{THE FABRICATION METHOD OF FILLER OF BIODEGRADABLE POLYMER, ANS THE FABRICATION METHOD OF INJECTION INCLUDING THE SAME}
생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 이용되는 주사제용 생분해성 고분자 필러가 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 제조방법으로서 유화 용매 증발법(Emulsification Solvent Evaporation Method), 스프레이 건조법(Spray dry Method), 기계적 분쇄 방법(Mechanical milling Method) 등이 사용된다.
유화 용매 증발법(Emulsification-Solvent Evaporation Method)은 유기 용매에 고분자를 녹인 분산 용액과 계면활성제가 포함된 유화 용액을 강하게 교반시켜 에멀젼(emulsion)을 형성한 후 용매를 증발킴에 의하여 고분자 미세 입자를 제조하는 방법이다. 에멀젼은 열역학적으로 불안정한 상태이기 때문에 뭉침(Coalescence), 융합(Fusion), 상분리(Creaming) 등의 과정을 거쳐 수상과 유기상이 서로 분리되려고 하기 때문에 강력한 교반력이 필요하며, 상술한 바와 같이 불안정한 상태이므로 장시간 에멀전이 유지되기 어렵다.
미국 등록 특허 제5863996호는 생분해성 고분자 미세 입자의 회분식 제조 방법을 개시하나, 회분식 공정(batch process)으로는 대량합성이 어렵다.
따라서, 생체 적합성, 생분해성, 입자모양, 입자크기, 기계적 강도가 우수한 생분해성 고분자 미세 입자 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러를 보다 쉽고 간단하게 대량으로 제조할 수 있는 방법이 요구된다.
미국 등록 특허 제5863996호
한 측면은 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이한 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이한 생분해성 고분자 필러를 포함하는 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계;
수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계;
연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계;
연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계;
상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계;
상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;
상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계;
상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및
상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며,
상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법이 제공된다.
다른 한 측면에 따라,
상기의 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및
상기 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조 방법이 제공된다.
한 측면에 따르면, 새로운 생분해성 고분자 필러의 제조 방법에 의하여, 생분해성 고분자 필러가 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이하다.
도 1a은 예시적인 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 1b는 예시적인 다른 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2a는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x200 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2b는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x1,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2c는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x5,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2d는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x10,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 3은 비교예 1 (체류 시간 3분), 실시예 5 (체류 시간 6분) 및 실시예 6 (체류 시간 9분)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지이다.
도 4는 비교예 2 (회전 속도 100rpm), 실시예 1 (회전 속도 500 rpm), 실시예 2 (회전 속도 1000 rpm) 및 실시예 3 (회전 속도 1500 rpm)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지이다.
도 5는 실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러의 이미지이다.
도 6은 실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러에 대한 전자 현미경 이미지이다.
도 7은 예시적인 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 미세 입자 제조용 연속 반응기의 개략도이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 유전체, 이를 포함하는 캐패시터 및 반도체 소자, 및 유전체의 제조방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1a를 참조하면, 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법은, 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계(S100); 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계(S100); 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계(S200); 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계(S300); 상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계(S400); 상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계(S500); 상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계(S600); 상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계(S700); 및 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계(S800);를 포함하며, 상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자이다.
도 1a 및 도 1b를 참조하면, 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법은, 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액 및 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비한다(S100).
제1 용액과 제2 용액은 개별적으로 제조되어 연속 반응기에 주입되기 전에 혼합되지 않는다.
제1 용액은 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제조할 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 및 그 이성질체, 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA) 및 그 이성질체, 리카프로락톤(Polycarprolactone, PCL), 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 및 폴락트산-카프로락톤 공중합체 중에서 선택될 수 있다. 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리디옥사논이다.
생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 내지 500,000 Dalton, 50,000 내지 300,000 Dalton, 또는 50,000 내지 200,000 Dalton이다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서의 가치가 저하될 수 있다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 500,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 입자의 제조가 어려울 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량은, 제1 용액 전체에 대하여 예를 들어 1 내지 20wt%, 1 내지 15wt%, 또는 1 내지 10wt% 이다. 제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 1 중량부 미만이면, 유화 입자를 형성하기 어려울 수 있다. 제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 20중량부를 초과하면 높은 점도로 인해 유화 용액과 교반 시 쿠에트 테일러 유체 흐름을 만들기 어려울 수 있다.
제1 용액이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 알콜, 아마이드, 케톤, 에테르, 및 알데히드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 용액이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 과불소알콜, DMF (N,N-Dimethylforamide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), 염소화탄화수소, 탄화수소 및 알킬알콜 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 용액이 포함하는 유기 용매의 함량은 상기 제1 용액 전체에 대하여 50 내지 99wt%일 수 있다.
제1 용액이 포함하는 유기 용매의 비점은 예를 들어 10 내지 100℃, 10 내지 90℃일, 또는 10 내지 80℃일 수 있다. 유기 용매가 이러한 범위의 비점을 가짐에 의하여 유기 용매가 용이하게 증발에 의하여 제거될 수 있다. 유기 용매의 비점이 너무 낮으면 액상을 유지하기 어려우면 유기 용매의 비점이 너무 높으면 유기 용매의 증발이 어려워지고 잔류 용매의 함량이 증가하여 생분해성 고분자 필러의 생체 적합성이 저하될 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자로서 폴리디옥사논이 사용되면, 폴리디옥사논이 용해되는 유기 용매로서 과불소알올이 사용될 수 있다. 과불소알콜은 예를 들어 불소원자가 3 내지 13개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올이다. 할로겐화 알코올은 예를 들면 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올이다.
제1 용액은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 생분해성 고분자 용액에 분산되어 있는 비 이온 계면활성의 소수성그룹이 용매에 녹아 있는 생분해성 고분자를 감싸 마이크로 에멀젼화 하여 입자에 흡착막을 형성하여 응집을 막아주는 작용을 한다. 계면활성제는 예를 들어 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)값이 10 내지 30인 비이온 계면활성제(non-ionic surfactant)일 수 있다. 비이온계면활성제가 이러한 범위의 HLB값을 가짐에 의하여 유화입자의 생성이 보다 용이해질 수 있다.
비이온 계면활성제는 예를 들어 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체일 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량(Mn)은 5,000 내지 15,000 Dalton, 6,000 내지 14,000 Dalton, 또는 7,000 내지 13,000 Dalton일 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량이 5,000 미만이면 입자의 표면이 균일하지 않을 수 있고, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량이 15,000 초과이면 높은 점도로 인해 구형 미세 입자의 제조가 어려울 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 생분해성 미세 입자의 형태를 결정할 수 있다. 그리고, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 생성되는 생분해성 미세 입자의 표면에 흡착되어 생분해성 미세 입자 사이에서 흡착막을 생성하여 입자간의 응집을 막아줄 수 있다. 즉, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 제1 용액이 물에 안정적으로 고르게 분산되도록 하는 안정제로서의 역할을 수행하며, 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자 표면에 흡착되어 입자 간의 상호작용을 막아줄 수 있다. 생분해성 고분자 입자가 소수성 작용 (Hydrophobic interection)에 의해 생분해성 고분자 미세 입자가 서로 응집되어 침전하는 현상을 방지할 수 있다.
상기 비이온 계면활성제의 함량이 예를 들어 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 10wt%, 1 내지 8wt%, 또는 1 내지 6wt% 이다. 제1 용액이 포함하는 비이온 계면활성제의 함량이 이러한 범위를 벗어나면 입자내의 침투성과 점도의 차이로 인해 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자의 형상을 제어하기 어려울 수 있다.
제2 용액은 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상에 용해시켜 제조할 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물은 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물의 함량은 예를 들어 제2 용액 전체에 대하여 1 내지 10 wt%,1 내지 7wt%, 또는 1 내지 5wt%일 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 1wt% 미만이면 수용성 화합물의 유화 작용이 약화되어 에멀전을 형성하기 어려울 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 10wt%를 초과하면, 유화 입자의 크기가 지나치게 감소하여 생체 내에서 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못할 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 50,000 내지 200,000 Dalton, 70,000 내지 170,000 Dalton, 또는 100,000 내지 150,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 유화 작용이 저하될 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 200,000 초과이면 높은 농도로 인해 테일러 흐름을 원활히 형성하기 어려울 수 있다.
제2 용액은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 제2 용액이 포함하는 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(Tween 85) 중에서 선택된 하나일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 계면활성제로 사용되는 것이라면 모두 가능하다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입한다(S200).
제1 용액과 제2 용액은 연속 반응기에 동시에 또는 순차적으로 주입될 수 있으며, 주입되는 순서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 동시에 주입될 수 있다. 예를 들어, 제1 용액이 연속 반응기에 완전히 주입된 후에 제2 용액이 일정한 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제2 용액이 연속 반응기 내에 완전히 주입된 후에 제1 용액이 일정한 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제1 용액이 일정량 주입된 후에 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제2 용액이 일정량 주입된 후에 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 주입될 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성한다(S300).
연속반응기에 제1 용액 및 제2 용액이 주입되면, 유화(emuslificaiton)가 발생한다. 유화 시간은 예를 들어 1 내지 30 분, 1 내지 20분, 1 내지 10 분, 3 내지 10 분, 또는 5 내지 10 분 일 수 있다. 유화 시간이 1분 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자가 충분히 생성되지 않을 수 있으며, 유화 시간이 30분 초과이면 제공되는 외력 대비 생분해성 고분자 미세 입자의 생산성이 저하될 수 있다. 다르게는, 유화 시간은 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내의 체류 시간에 해당한다.
연속 반응기에서 쿠에트 테일러 유체 흐름에 의하여 유화가 발생하고 생분해성 고분자 미세 입자가 생성된다. 이는 일반적인 기계적 교반법, 예를 들어 마그네틱 바를 이용한 교반법, 기계적 시트어(mechanical stirrer) 또는 균질기를 사용한 교반법과 구별된다. 쿠에트-테일러 유체 흐름은 회분식 교반법에 비하여, 강력한 교반력을 갖는다. 또한, 쿠에트-테일러 유체 흐름을 생성하는 연속 반응기에서는, 회분식 반응기와 달리, 유화 시간이 연속 반응기 내부를 통과하는 시간에 비례한다.
연속 반응기로부터 생분해성 고분자 미세 입자가 연속적으로 생성됨에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자를 용이하게 대량 생산할 수 있다. 또한, 제1 용액 및 제2 용액의 조성 및 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름을 조절하여 연속 반응기에서 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태를 용이하게 조절할 수 있다.
연속 반응기의 회전 속도는 200 내지 2000rpm, 300 내지 1800 rpm, 또는 400 내지 1600rpm일 수 있다. 연속 반응기가 이러한 범위의 회전 속도를 벗어나면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않을 수 있다.
연속 반응기 내에서 제1 용액 및/또는 제2 용액의 체류 시간이 5 내지 30분, 5 내지 20 분 또는 5 내지 10 분일 수 있다. 연속 반응기가 이러한 범위의 체류 시간이 지나치게 짧으면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않을 수 있으며, 체류 시간이 지나치게 길면 연속 공정의 효율이 저하될 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출한다(S400).
쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름에 의하여 생성된 생분해성 고분자 미세입자는 이를 포함하는 제1 조성물의 형태로 연속 반응기로부터 방출된다. 연속 반응기는 감압 장치를 포함할 수 있고, 감압 장치에 의해 제1 조성물이 포함하는 유기 용매를 제거할 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 방출된 제1 조성물로부터 생분해성 고분자 미세 입자를 분리한다(S500).
연속형 원심분리기 또는 고속 교반 원심분리기를 사용하여 생분해성 고분자 미세 입자를 제1 조성물로부터 분리할 수 있다. 알코올과 물의 혼합액 또는 물 단독으로 생분해성 고분자 미세 입자를 1회 이상 세척할 수 있다. 알콜은 예를 들어, 에탄올을 사용할 수 있다.
생분해성 고분자 미세 입자는 크기별로 분류할 수 있다. 제1 조성물로부터 분리된 생분해성 고분자 미세 입자를 분체기를 사용하여 크기별로 분류할 수 있다. 예를 들어, 크기 체별(size sieving)기를 사용하여 건식 또는 습식으로 생분해성 고분자 미세 입자를 크기별로 분류할 수 있다. 습식으로 분체할 경우, 동결 건조를 추가적으로 시행하여, 수분을 제거한 후, 분류할 수 있다.
분리된 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 예를 들어 1 내지 300um, 10 내지 300 um, 10 내지 250um, 또는 10 내지 180um 일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자의 크기란 예를 들어, 레이저 입도 분포기로 측정한 생분해성 고분자 미세 입자의 입도 분포도에서 얻어지는 평균 입경(D50)이다. 생분해성 고분자 미세 입자의 크기가 1 um 미만이면, 생분해성 고분자 미세 입자를 제조할 때, 크기를 제어하기 어렵고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기가 300ㅅm 초과이면, 주사제용으로 사용되기 적합하지 않을 수 있다.
다음으로, 도 1b를 참조하면, 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계(S500) 전에, 제1 조성물을 안정화액을 포함하는 반응기에 투입하여 제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시키는 단계(S450)를 더 포함할 수 있다.
안정화액은 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 안정화액은 단일 성분의 수용액 또는 계면 활성제와 알콜의 혼합 용액을 포함할 수도 있다.
안정화액을 포함하면 교반중인 반응기에 방출액을 투입한 후 감압 하에서 1 내지 48 시간 교반하면서 유기 용매를 제거함에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시킬 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자가 안정화됨에 의하여 고분자 미세 입자의 추가적인 변형을 방지할 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물은 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물의 함량은 예를 들어 안정화액 전체에 대하여 0.1 내지 5 wt%, 0.1 내지 4wt%, 또는 0.1 내지 3wt%일 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 0.1wt% 미만이이거나 5wt%를 초과하면, 유화 입자의 안정화가 저해될 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 10,000 내지 100,000 Dalton, 20,000 내지 100,000 Dalton, 또는 30,000 내지 100,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 10,000 Dalton 미만이면 미세 입자의 입자 형태 유지가 어려울 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 100,000 초과이면 세척 과정에서 수용성 고분자의 제거가 어려울 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비한다(S600).
제2 조성물은 예를 들어 용매에 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물은 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 수용액에 생체 적합성 케리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 제2 조성물은 예를 들어 3롤-밀(Three roll mill) 등을 사용하여 높은 점도의 혼합액을 고르게 분산시킬 수 있다.
제2 조성물은 용도에 따라 생리활성물질 및 국소마취제 등 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가되는 성분을 반드시 이들로 한정되지 않으며 용도에 따라 추가되는 성분 및 함량이 정해질 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생체 적합성 캐리어는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 생체 적합성 캐리어는 예를 들어 카르복시메틸 셀루로오스일 수 있다. 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도는 예를 들어 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 일 수 있다. 생체 적합성 캐리어가 이러한 점도를 가짐에 의하여 제2 조성물의 점도 조절이 보다 용이할 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 함량은 제2 조성물 전체에 대하여 10 내지 80 중량%, 10 내지 50wt%, 10 내지 30wt% 또는 15 내지 30wt%일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 10 중량% 미만이면 농도가 낮아 고르게 분산시키기 어려울 수 있으며 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 80 중량% 초과이면 낮은 수분 함량으로 동결 건조 및 생체 적합성 캐리어와의 혼합이 어려울 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어의 비율은 중량비로 20:80 내지 80:20일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어의 비율이 이러한 범위를 벗어나면 생체 적합성 캐리어에 의하여 생분해성 고분자 미세입자를 적정 농도로 고르게 분산 시키기 어려울 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비한다(S700).
제2 조성물을 몰드에 주입하고 예비 동결시켜 동결물을 준비할 수 있다. 예비 동결은 -10 내지 -30℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 동결물은 몰드로부터 분리될 수 있다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으나 구형일 수 있다.
마지막으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비한다(S800).
일정한 형태로 몰딩된 동결물을 동결 건조하여 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비할 수 있다. 동결 건조는 -70 내지 -100℃에서 1 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 동결 건조에 의하여 동결물로부터 수분 및 용매가 제거되어 건조된 생분해성 고분자 필러가 얻어진다. 생분해성 고분자 필러는 예를 들어 구형(spheric) 다공성(porous) 입자일 수 있다. 생분해성 고분자 필러가 구형이며 다공성을 가짐에 의하여 모세관 현상 에 의하여 물 등에 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 0.2 내지 0.9g/cm3, 0.2 내지 0.8g/cm3, 0.2 내지 0.7g/cm3, 0.2 내지 0.6g/cm3, 또는 0.2 내지 0.5g/cm3 의 밀도를 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 밀도를 가짐에 의하여 물 등에 쉽고 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 3 내지 8mm, 3 내지 7mm, 3 내지 6mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 보관이 용이하고 작업성이 향상된다.
도면에 도시되지 않으나, 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 고분자 필러를 준비하는 단계 후에 상기 고분자 필러를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
멸균은 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되나 반드시 이러한 방법으로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용하는 멸균 방법이라면 모두 가능하다.
생분해성 고분자 필러는 주름 개서, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것일 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 10 내지 100 ㎛일 수 있다. 남성 보형물 또는 요실금 치료제에 사용되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 100 내지 300 ㎛일 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 주사제 제조 방법은, 상기에 따른 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함한다.
생분해성 고분자 필러가 구형 다공성 입자 형태이므로 수화가 빠르게 진행되므로 주사제의 제조가 용이하다. 상기 방법으로 제조되는 주사제는 예를 들어 25℃에서 8,000 내지 30,000cps의 점도를 가지고, 압출력이 5N 내지 12N이다.
도 7은 다른 일구현예에 따른 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 7을 참조하면, 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 제1 투입구(9), 제2 투입구(10), 연속 반응기(100), 반응액 토출부(11), 및 연속 원심 분리기(12)를 포함한다. 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 제2 용액 보관소(1), 제1 용액 보관소(2), 폐액 배출구(13), 생분해성 고분자 미세 입자 회수부(14)를 더 포함한다.
연속 반응기(100)에서는 쿠에트-테일러 유체 흐름을 형성함에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자가 형성된다. 쿠에트-테일러 유체 흐름은 제1 투입구(9)로부터 제공된 제2 용액 및 제2 투입구(10)로부터 제공된 제1 용액이 서로 교반되어 형성된다. 제1 투입구(9)는 제2 용액 보관소(1)와 연결된다. 제2 투입구(10)는 제1 용액 보관소(2)와 연결된다.
연속 반응기(100)에서 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물은 반응액 방출부(11)로 방출된다. 반응액 방출부(11)로 방출된 제1 조성물은 연속 원심 분리기(12)에서 폐액과 생분해성 고분자 미세 입자로 분리된다. 폐액은 폐액 배출구(13)로 배출된다. 생분해성 고분자 미세 입자는 생분해성 고분자 미세 입자 회수부(14)에서 회수된다.
연속 반응기(100)는 내부 실린더(5), 온도 조절부, 외부 실린더(7), 및 반응부(8)를 포함한다. 내부 실린더(5)는 고속으로 회전되어 제1 용액과 제2 용액을 교반시키는 역할을 한다. 외부 실린더(7)에는 주입구(9, 10) 및 방출구(11) 등이 장착되어있고 반응기 내부를 보호하는 역할을 한다. 온도 조절부(6)는 반응부(8)와 외부 실린더(7) 사이에 냉각장치가 연결되어 온도를 조절할 수 있다. 반응부(8)는 제1 용액 및 제2 용액이 채워지는 빈 공간으로서 쿠에트-테일러 유체 흐름에 의해 생분해성 고분자 미세 입자가 형성된다.
연속 반응기(100)는 교반 모터(3), 구동축(4), 교반봉을 더 포함한다. 교반 모터(3)는 교반봉을 회전 시키는 것일 수 있다. 교반봉은 교반 모터(3)에 의해 구동된다. 교반봉은 내부 실린더(5)에 제공된 제1 용액과 제2 용액을 교반한다. 교반봉은 구동축(4)에 중심으로, 교반 모터(3)에서 외력을 제공받아 구동된다. 교반봉은 반응부(8)와 이격된다.
교반 모터(3)는 10 내지 2000 rpm, 200 내지 2000 rpm, 또는 500 내지 1600rpm의 회전 속도를 갖는 것일 수 있다. 10 rpm 미만이면 유화 용액과 분산 용액이 충분히 교반되지 않고, 200 rpm 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않고, 2000 rpm 초과이면 제공되는 외력대비 교반 효율이 높지 않다. 교반 모터의 회전 속도가 연속 반응기의 회전 속도에 해당한다.
제1 투입구(9)는 반응부(8)의 1/4 지점에 배치되는 것일 수 있으며, 충분한 회전력을 받는 지점에서 투입되어 강력한 교반력에 의해 구형의 미세입자를 형성하기 위함이다.
생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 쿠에트-테일러 유체 흐름을 사용하여, 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이하다.
본 명세서에서 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소로 이루어진 탄소수 1 내지 20의 유기화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소"는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
"지방족 탄화수소"는 예를 들어 메탄, 에탄, n-프로판, 이소프로판, 부탄, n-이소부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난 등이다.
본 명세서에서 용어 "방향족 탄화수소"는 방향족 고리를 포함하는 탄화수소를 말한다.
"방향족 탄화수소"는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화 탄화수소"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "염화 탄화수소"는 하나 이상의 염소로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "불화알콜"는 하나 이상의 불소로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬알콜"는 알킬기에 하이드록시기 연결된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콜"는 하나의 하이드록시기(-OH)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알콜은 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
본 명세서에서 용어 "아마이드"는 하나 이상의 아마이드기(-(C=O)-N=)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 아마이드는 예를 들어 아세트아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이다.
본 명세서에서 용어 "케톤"은 하나 이상의 케톤기(-(C=O)-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 케톤은 예를 들어 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 등이다.
본 명세서에서 용어 "에테르"는 하나 이상의 에테르기(-O-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 에테르는 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르 등이다.
본 명세서에서 용어 "알데히드"는 하나 이상의 알데히드기(-(C=O)H)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알데히드는 예를 들어 메틸알데히드, 에틸알데히드 등이다.
"알킬"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"는 불소, 브롬, 염소, 요오드를 포함한다.
이하의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
(생분해성 고분자 미세 입자의 제조)
실시예 1: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
수평균 분자량이 100,000인 폴리디옥사논(Polydioxanone) 90g, 삼원 공중합체 F-127(바스프사 제품, 평균분자량 12,600) 60g, 및 삼원 공중합체 F-68(바스프사 제품, 평균분자량 8,400) 60g을 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoroisopropanol) 1500mL에 투입한 후 교반하여 제1 용액을 준비하였다. PVA를 증류수에 용해시킨 5wt% PVA(수평균분자량 130,000) 수용액인 제2 용액 7500mL를 준비하였다. 쿠에트-테일러 유체 흐름을 이용한 연속 반응기에 제1 용액을 10mL/min의 속도로 투입하면서 이와 동시에 제2 용액을 50mL/min의 속도로 투입하였다.
연속 반응기 내 체류시간은 10분을 유지한 후 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물이 연속 반응기로부터 방출될 수 있도록 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 500rpm으로 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 연속 반응기의 교반봉에 연결된 교반 모터의 회전 속도이다. 연속 반응기로부터 방출되는 제1 조성물을 1wt% PVA(수평균분자량 93,500) 7,500mL 용액에 투입하면서 교반시켰다. 제1 조성물을 모두 투입한 후 감압 하에 24시간 교반시키면서 헥사플루오로이소프로판올을 제거하여 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시켰다.
안정화된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 조성물로부터 원심 분리기로 고액 분리하여 불순불이 제거된 폴리디옥사논 미세 입자를 분리하였다. 분리된 폴리디옥사논 미세 입자를 다시 900 mL 증류수로 5회 세척 후 원심 분리를 진행하여 잔류 불순물을 완전히 제거하고 동결건조하여 생분해성 고분자 미세 입자인 폴리디옥사논 미세 입자를 수득하였다.
연속 반응기에 투입되는 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내 체류 시간은 10분이었다. 상기 체류 시간은 제1 용액 및 제2 용액이 연속 반응기에 투입된 시점으로부터 연속 반응기로부터 제1 조성물이 방출되는 시점까지의 시간이다.
실시예 2: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 500 rpm, 체류 시간 10분
연속반응기의 회전 속도를 1500 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 3: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1500rpm, 체류 시간 10분
연속반응기의 회전 속도를 2000 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 5: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm, 체류 시간 6분
체류 시간을 6분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 6: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm, 체류 시간 9분
체류 시간을 9분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 7: 폴리락틱산 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
폴리디옥사논 대신 폴리락틱산(Polylactic acid), 헥사플루오로이소프로파놀 대신 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 폴리락틱산 미세 입자를 제조하였다.
실시예 8: 폴리락틱산 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
폴리디옥사논 대신 폴리카프로락톤(Poly caprolactone), 헥사플루오로이소프로파놀 대신 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 폴리락틱산 미세 입자를 제조하였다.
비교예 1: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm, 체류 시간 3분
체류 시간을 3분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
비교예 2: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 100rpm, 체류 시간 3분
연속 반응기의 회전 속도를 100rpm으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 9: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 5wt%
수평균 분자량이 200,000인 폴리디옥사논(Polydioxanone) 60g, 삼원 공중합체 F-127(바스프사 제품, 평균분자량 12,600) 60g, 및 삼원 공중합체 F-68(바스프사 제품, 평균분자량 8,400) 90g을 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoroisopropanol) 900g에 투입한 후 교반하여 제1 용액을 준비하였다. PVA를 증류수에 용해시킨 5wt% PVA(수평균분자량 130,000) 수용액인 제2 용액 7500mL를 준비하였다. 쿠에트-테일러 유체 흐름을 이용한 연속 반응기에 제1 용액을 10mL/min의 속도로 투입하면서 이와 동시에 제2 용액을 50mL/min의 속도로 투입하였다.
연속 반응기 내 체류시간은 10분을 유지한 후 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물이 연속 반응기로부터 방출될 수 있도록 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 1600rpm으로 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 연속 반응기의 교반봉에 연결된 교반 모터의 회전 속도이다. 연속 반응기로부터 방출되는 제1 조성물을 1wt% PVA(수평균분자량 93,500) 7,500mL 용액을 포함하는 배치 반응기에 투입하면서 교반시켰다. 제1 조성물을 모두 투입한 후 감압 하에 48시간 교반시키면서 헥사플루오로이소프로판올을 제거하여 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시켰다.
안정화된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 조성물로부터 원심 분리기 및 여과기로 고액 분리하여 불순불이 제거된 폴리디옥사논 미세 입자를 분리하였다. 분리된 폴리디옥사논 미세 입자를 다시 900 mL 증류수로 5회 세척하여 잔류 불순물을 완전히 제거하고 동결건조하여 생분해성 고분자 미세 입자인 폴리디옥사논 미세 입자를 수득하였다.
연속 반응기에 투입되는 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내 체류 시간은 10분이었다. 상기 체류 시간은 제1 용액 및 제2 용액이 연속 반응기에 투입된 시점으로부터 연속 반응기로부터 제1 조성물이 방출되는 시점까지의 시간이다.
실시예 10: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 3wt%
PVA의 함량을 3wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 11: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 7wt%
PVA의 함량을 7wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 12: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 10wt%
PVA의 함량을 10wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 13: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 1wt%
PVA의 함량을 1wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
비교예 3: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 0wt%
PVA의 함량을 0wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였으나, 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않았다.
(생분해성 고분자 필러 입자의 제조)
실시예 14: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =1:1
실시예 9에서 제조된 폴리디옥사논 미세 입자를 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)와 중량비 1:1 로 멸균 주사용수를 사용하여 혼합하여 혼합 조성물을 준비하였다. 혼합 조성물이 포함하는 폴리디옥사논 미세 입자의 함량은 30wt%이었다.
혼합 조성물을 구형 몰드에 주입한 후 -20℃에서 12시간 예비동결하여 동결물을 제조하였다. 제조된 동결물을 -80℃에서 48시간 동결건조를 수행하여 다공성 구조를 가지는 구형의 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
폴리디옥사논 필러는 구형 입자 형태이며, 구형 입자의 밀도는 0.2 g/cm3 이었고, 평균 직경은 약 5mm 이었다.
실시예 15: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =2:1
폴리디옥사논 미세 입자와 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)의 중량비를 2:1로 변경한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
실시예 16: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =3:1
폴리디옥사논 미세 입자와 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)의 중량비를 3:1으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
평가예 1: 주사 전자 현미경(SEM) 이미지
실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 현미경 이미지를 도 2a 내지 2d에 나타내었다.
도 2a 내지 2d는 동일한 시료에 대하여 해상도를 달리한 이미지이다. 도 2a의 해상도는 200배, 도 2b의 해상도는 1000배, 도 2c의 해상도는 5000배, 도 2d의 해상도는 10,000배이다.
도 2a 내지 2d에서 보여지는 바와 같이 고분자 미세 입자는 구형 입자 형태를 가졌다.
평가예 2: 체류 시간에 따른 영향 평가
비교예 1 (체류 시간 3분), 실시예 5 (체류 시간 6분) 및 실시예 6 (체류 시간 9분)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지를 도 3에 나타내었다.
도 3에 보여지는 바와 같이, 비교예 1에서는 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 못하였으나, 실시예 5 및 6에서는 고분자 미세 입자가 형성되었다. 체류 시간이 증가할수록 구형 입자가 명확하게 형성되고, 구형 입자의 균일도가 향상되었다.
평가예 3: 회전 속도에 따른 영향 평가
비교예 2 (회전 속도 100rpm), 실시예 1 (회전 속도 500 rpm), 실시예 2 (회전 속도 1000 rpm) 및 실시예 3 (회전 속도 1500 rpm)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지를 도 4에 나타내었다.
도 4에 보여지는 바와 같이, 비교예 2에서는 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 못하였으나, 실시예 1 내지 3에서는 고분자 미세 입자가 형성되었다. 회전 속도가 증가할수록 구형 입자가 명확하게 형성되고, 입자의 균일도가 향상되었다.
평가예 4: 고분자 미세 입자 특성
실시예 9 내지 13 및 비교예 3에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 평균 직경(D50), 입자의 형상, 잔류 용매 유무를 평가하여 하기 표 1에 나타내었다.
레이저 회절 입도 분석기를 사용하여 입도 분포를 측정하여 이로부터 평균 직경(D50)을 계산하였다.
PVA 농도
[wt%]		 평균 직경(D50)
[um]		 입자 형상 잔류 용매
[ppm]
실시예 13 1 150~200 비정형 불검출
실시예 9 3 120~180 구형 불검출
실시예 10 5 80~120 구형 불검출
실시예 11 7 50~90 구형 불검출
실시예 12 10 10~30 구형 불검출
상기 표 1에 보여지는 바와 같이, 실시예 9 내지 12에서 제조된 고분자 미세 입자는 구형이었으나, 실시예 13에서 제조된 고분자 미세 입자는 일정한 형태가 없는 비정형이었다.
그리고, 실시예 12에서 제조된 고분자 미세 입자는 직경이 10um 이하의 미세 입자의 함량이 증가하여 생체 조직 내에서 대식 세포에 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못하는 입자의 함량이 상대적으로 증가할 수 있다.
평가예 5: 고분자 필러 입자의 이미지 및 주사 전자 현미경(SEM) 이미지
실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러의 이미지를 도 5에 나타내고, 상기 생분해성 고분자 필러에 대한 전자 현미경 이미지를 도 6에 나타내었다.
도 5에서 보여지는 바와 같이 생분해성 고분자 필러는 흰색의 구형 입자이며, 도 6에서 보여지는 바와 같이 생분해성 고분자 필러는 복수의 시트가 서로 이격되어 불규칙하게 중첩된 다공성 형태를 가지고 있음을 확인하였다.
평가예 6: 주사제 물성 평가
실시예 14 내지 16에서 제조된 생분해성 고분자 필러에 물을 부어 농도를 조절한 조성물의 압출력 및 점도를 평가하였다.
조성물의 압출력은 압출력기(BFG-500N, Mecmesin)을 사용하여 측정하고, 점도는 점도계(Brookfield Viscometer)를 사용하여 측정하였다.
미세입자:CMC
중량비		 압출력
[N]		 25℃ 점도
[cps]
실시예 14 1:1 5 8000~12,000
실시예 15 2:1 8 10,000~15,000
실시예 16 3:1 12 20,000~30,000
상기 표 2에 보여지는 바와 같이, CMC의 함량이 증가할수록 압출력 및 점도가 증가하였고, 상온에서 8,000~30,000 cps의 점도를 가져 주사제로서 체내에 무리없이 주사하기에 적합함을 확인하였다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
1: 제2 용액 보관소 2: 제1 용액 보관소
3: 교반 모터 4: 구동축
5: 내부 실린더 6: 온도 조절부
7: 외부 실린더 8: 반응부
9: 제1 투입구 10: 제2 투입구
11: 반응액 방출부 12: 연속 원심 분리기
13: 폐액 배출구 14: 생분해성 고분자 미세 입자 회수부

Claims (20)

  1. 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계;
    수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 산 첨가 없이 준비하는 단계;
    연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계;
    연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계;
    상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계;
    상기 제1 조성물을 상기 수용성 화합물을 포함하는 안정화액에 투입하여 상기 제1 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시키는 단계;
    상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;
    상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계;
    상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및
    상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며,
    상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Polylactic acid, PLA), 상기폴리락트산의 이성질체, 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 상기 폴리글리콜산의 이성질체, 폴리카프로락톤(Polycarprolactone, PCL), 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 및 폴리락트산-카프로락톤 공중합체 중에서 선택되고,
    상기 수용성 화합물이 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중에서 선택되며,
    상기 안정화액이 상기 수용성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함하며,
    상기 연속 반응기 내의 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액의 체류 시간이 5 내지 30분이며,
    상기 연속 반응기의 회전 속도가 1000rpm 내지 2000rpm이며,
    상기 제1 용액 및 제2 용액을 주입하는 단계가 수행되는 동안 상기 제1 조성물을 방출하는 단계가 수행되며,
    상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 50,000 내지 500,000 Dalton인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 20 wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 알콜, 아마이드, 케톤, 에테르, 및 알데히드 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 유기 용매의 비점이 10 내지 100℃인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 불화알콜, DMF(N,N-Dimethylforamide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), 염화탄화수소, 탄화수소 및 알킬알콜 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 유기 용매의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 50 내지 99wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 용액이 계면활성제를 더 포함하며,
    상기 계면활성제가 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 10 내지 30의 비이온 계면활성제(non-ionic surfactant)이며,
    상기 비이온 계면활성제의 수평균 분자량(Mn)은 5,000 내지 15,000 Dalton이며,
    상기 비이온 계면활성제가 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 공중합체이며,
    상기 상기 비이온 계면활성제의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 10wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 수용성 화합물의 함량이 제2 용액 전체에 대하여 1 내지 10 wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 미세 입자가 구형(sphere) 입자이며,
    상기 구형 입자가 1 내지 300um의 평균 직경을 가지는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 생체 적합성 캐리어가 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도가 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 인, 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 조성물에서 상기 생분해성 고분자 미세입자와 상기 생체 적합성 캐리어의 중량비가 20:80 내지 80:20인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  15. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 조성물이 생리활성물질 및 국소마취제 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 구형 입자가 0.2g/cm3 내지 0.9g/cm3 의 밀도 및 3 내지 8mm의 평균 직경을 가지는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  17. 제1 항에 있어서,
    상기 동결물로부터 수분을 제거하여 고분자 필러를 준비하는 단계 후에
    상기 고분자 필러를 멸균하는 단계를 더 포함하며,
    상기 멸균이 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  18. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 필러가 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  19. 제1 항 내지 제6 항, 제8 항, 제10 항 및 제13 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및
    상기 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조 방법.
  20. 제19 항에 있어서,
    상기 주사제의 점도가 25℃에서 8,000 내지 30,000cps 이고 압출력이 5N 내지 12N인 주사제 제조 방법.
KR1020190062063A 2019-05-27 2019-05-27 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 KR102051044B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190062063A KR102051044B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
PCT/KR2019/014430 WO2020241984A1 (ko) 2019-05-27 2019-10-30 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190062063A KR102051044B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102051044B1 true KR102051044B1 (ko) 2019-12-02

Family

ID=68847844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190062063A KR102051044B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102051044B1 (ko)
WO (1) WO2020241984A1 (ko)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR102173939B1 (ko) * 2020-03-25 2020-11-04 권한진 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법
KR102266386B1 (ko) * 2021-01-22 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제
KR102266384B1 (ko) * 2021-01-25 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 이를 포함한 필러용 동결건조체, 그 제조방법 및 상기 동결건조체를 포함하는 필러용 주사제
KR102377283B1 (ko) * 2021-08-26 2022-03-22 정민욱 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
WO2022059873A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 가톨릭관동대학교산학협력단 의료 보형물
KR102403554B1 (ko) * 2021-08-04 2022-06-02 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 미세입자가 함유된 히알루론산 기반 하이브리드 하이드로젤 더말필러용 주사제 및 그 제조방법
KR102716482B1 (ko) 2023-02-06 2024-10-14 주식회사 울트라브이 성형용 필러 조성물의 제조방법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114377200B (zh) * 2022-01-12 2023-03-24 北京阅色科技发展中心(有限合伙) 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法
CN115820261A (zh) * 2022-11-30 2023-03-21 陕西科技大学 具有生物可降解性的农用保水材料的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863996A (en) 1980-12-30 1999-01-26 National Research Development Corporation Solution polymerization to form sol of crosslinked particles
US20140120169A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Board Of Trustees Of Michigan State University Device and method for encapsulation of hydrophilic materials
KR20140120169A (ko) * 2013-04-02 2014-10-13 삼성디스플레이 주식회사 터치 스크린 패널에 대한 터치 입력의 압력 에너지를 회수하는 에너지 회수 시스템
KR101501217B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-10 최명 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
KR20160019022A (ko) * 2014-08-08 2016-02-18 (주)비씨월드제약 생분해성 필러용 미립자의 제조 방법
KR20170015450A (ko) * 2017-01-31 2017-02-08 재단법인 포항산업과학연구원 전구체 제조 장치와 제조방법
KR20180007322A (ko) * 2016-07-11 2018-01-22 주식회사 삼양바이오팜 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863996A (en) 1980-12-30 1999-01-26 National Research Development Corporation Solution polymerization to form sol of crosslinked particles
US20140120169A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Board Of Trustees Of Michigan State University Device and method for encapsulation of hydrophilic materials
KR20140120169A (ko) * 2013-04-02 2014-10-13 삼성디스플레이 주식회사 터치 스크린 패널에 대한 터치 입력의 압력 에너지를 회수하는 에너지 회수 시스템
KR101501217B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-10 최명 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
KR20160019022A (ko) * 2014-08-08 2016-02-18 (주)비씨월드제약 생분해성 필러용 미립자의 제조 방법
KR20180007322A (ko) * 2016-07-11 2018-01-22 주식회사 삼양바이오팜 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법
KR20170015450A (ko) * 2017-01-31 2017-02-08 재단법인 포항산업과학연구원 전구체 제조 장치와 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Continuous Emulsion Polymerization(Journal of Applied Polymer Science, Vol. 80, 1931-1942 (2001))* *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021132858A1 (ko) * 2019-12-27 2021-07-01 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
CN115151282A (zh) * 2019-12-27 2022-10-04 株式会社乌尔特拉V 填充物用生物可降解聚合物微粒的制备方法，以及包括其的注射剂的制备方法
KR102173939B1 (ko) * 2020-03-25 2020-11-04 권한진 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법
KR20220151135A (ko) * 2020-09-15 2022-11-14 가톨릭관동대학교산학협력단 의료 보형물
WO2022059873A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 가톨릭관동대학교산학협력단 의료 보형물
KR102547502B1 (ko) 2020-09-15 2023-06-26 가톨릭관동대학교산학협력단 의료 보형물
KR102266386B1 (ko) * 2021-01-22 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제
KR102266384B1 (ko) * 2021-01-25 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 이를 포함한 필러용 동결건조체, 그 제조방법 및 상기 동결건조체를 포함하는 필러용 주사제
KR102403554B1 (ko) * 2021-08-04 2022-06-02 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 미세입자가 함유된 히알루론산 기반 하이브리드 하이드로젤 더말필러용 주사제 및 그 제조방법
KR102377283B1 (ko) * 2021-08-26 2022-03-22 정민욱 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
WO2023027401A1 (ko) * 2021-08-26 2023-03-02 정민욱 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
KR102716482B1 (ko) 2023-02-06 2024-10-14 주식회사 울트라브이 성형용 필러 조성물의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020241984A1 (ko) 2020-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102051044B1 (ko) 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR102012441B1 (ko) 연속반응을 이용한 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법, 이를 포함하는 주사제의 제조 방법, 및 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 반응기
KR102089560B1 (ko) 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
JP7468909B2 (ja) 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法
KR102193951B1 (ko) 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
Kim et al. Three-dimensional aqueous-derived biomaterial scaffolds from silk fibroin
KR102377283B1 (ko) 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
JP7047058B2 (ja) 生分解性高分子微粒子の製造方法及びそれにより製造される生分解性高分子微粒子
JP6117449B2 (ja) フィラー用ポリジオキサノン粒子の製造方法
KR102094407B1 (ko) 하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤
KR101706254B1 (ko) 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법
JP7312865B2 (ja) フィラー用凍結乾燥体の製造方法及び前記凍結乾燥体を含むフィラー用注射剤の製造方法
US11597834B2 (en) Biodegradable polymer microparticle for filler, manufacturing method thereof, freeze-dried body including the same, and filler injection including the same
Guastaferro et al. Supercritical processing of PCL and PCL-PEG blends to produce improved PCL-based porous scaffolds
KR102266386B1 (ko) 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제
KR102178306B1 (ko) 필러용 유무기 복합 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR20240071913A (ko) 생분해성 고분자 미세구체 제조 방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 고분자 미세구체를 포함하는 필러
JP5375324B2 (ja) ポリマー微粒子の製造方法
WO2024106527A1 (ja) 多孔質セルロース粒子
WO2020122268A1 (ko) 연속반응을 이용한 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법, 이를 포함하는 주사제의 제조 방법, 및 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 반응기
CN117024783A (zh) 一种聚合物微球及其制备方法和应用
CN117986679A (zh) 一种立构聚乳酸气凝胶及其制备方法和应用
CN117615802A (zh) 复合物、其制造方法及使用所述复合物的美容用填充组合物
KR20240033526A (ko) 필러용 생분해성 고분자 입자 및 상기 생분해성 고분자를 포함하는 필러의 제조 방법
PHAECHAMUD et al. ÔØ Å ÒÙ× Ö ÔØ

Legal Events

Date Code Title Description
GRNT Written decision to grant