CN114377200B - 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法 - Google Patents

面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114377200B
CN114377200B CN202210032153.9A CN202210032153A CN114377200B CN 114377200 B CN114377200 B CN 114377200B CN 202210032153 A CN202210032153 A CN 202210032153A CN 114377200 B CN114377200 B CN 114377200B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrophilic polymer
hydrophilic
lactide
oil phase
microspheres
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210032153.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114377200A (zh
Inventor
杨杨
刘振涛
杨新广
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Tuqing Medical Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Beijing Yuese Technology Development Center LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Yuese Technology Development Center LP filed Critical Beijing Yuese Technology Development Center LP
Priority to CN202210032153.9A priority Critical patent/CN114377200B/zh
Publication of CN114377200A publication Critical patent/CN114377200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114377200B publication Critical patent/CN114377200B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/112—Phosphorus-containing compounds, e.g. phosphates, phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/622—Microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本申请涉及面部注射填充用高分子微球加工技术领域，具体公开了一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法，亲水高分子微球由油相混合剂、反相乳化水溶剂制成；油相混合剂的溶质主要由以下原料制成：可降解高分子成膜聚合物、亲水磷脂，亲水磷脂为卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇中的一种或几种。该亲水高分子微球不仅具有良好的亲水性以及与面部组织相容性，而且还能够稳定的分散于玻尿酸水溶液中，同时本申请的高分子微球原料简单易得，具有制备简便、便于加工和控制的优点，也提高了亲水高分子微球的安全性。

Description

面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法
技术领域
本申请涉及面部注射填充用高分子微球加工技术领域，更具体地说，它涉及一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法。
背景技术
随着社会的发展和科技的进步，人们越来越重视生活质量和对美的追求，我国美容整形行业也进入快速发展阶段。通过整形美容技术矫正软组织缺陷和修复衰老皱缩的皮肤，保持面部形态的完美也越来越被广泛的接受。其中，注射美容技术占有重要的一席之地，注射美容技术是通过注射的方式对人体进行局部修饰，具有零修复、见效快的优点，从而使其成为美容需求者的首选。
目前，授权公告日为2021.10.22、授权公告号为CN110327488B的专利文献公开了一种注射填充微球制剂及其制备方法，包括微球剂和凝胶剂，微球剂和凝胶剂采用两支玻璃注射器分别灌装，在使用前通过二通阀将两支注射器联接，从而将微球剂和凝胶剂混合。微球剂为聚乙丙交酯微球，且聚乙丙交酯微球由如下方法制备得到：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100-1000r/min的条件下进行搅拌反应，制备得到聚乙丙交酯微球。
申请人在实际应用中发现，该聚乙丙交酯微球用于面部填充时，其在面部组织内不能很好的贴服和黏附，容易团聚和弥散移位，同时，在将聚乙丙交酯微球和玻尿酸水溶液混合使用时，也很容易出现凝聚、分层的情况，影响聚乙丙交酯微球的使用。
发明内容
在将高分子微球用于面部填充时，为了增加高分子微球和面部组织的相容性，以及增加高分子微球于玻尿酸水溶液中的稳定性，本申请提供一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法。
第一方面，本申请提供一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，采用如下的技术方案：
面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其由油相混合剂、反相乳化水溶剂制成，油相混合剂、反相乳化水溶剂的体积比为1:(5-15)；
以100ml有机溶剂计，所述油相混合剂的溶质主要由以下重量的原料制成：可降解高分子成膜聚合物5-15g、亲水磷脂0.1-3.5g；
所述亲水磷脂为卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇中的一种或几种。
通过采用上述技术方案，申请人发现，将聚乙丙交酯与聚乙烯醇直接混合得到聚乙丙交酯微球，聚乙丙交酯微球具有较大的疏水性，从而使得其和面部组织的相容性较差，且无法稳定的分散于玻尿酸水溶液中。
基于上述发现，申请人进行了大量研究，且在研究过程中，意外发现，在可降解高分子成膜聚合物中加入亲水磷脂，亲水磷脂为两性分子，一端为亲水的含氮或磷基团、另一端为疏水的长烃基链基团，亲水磷脂的亲水端相互靠近、疏水端相互靠近，不仅增加可降解高分子成膜聚合物于反相乳化水溶剂中分散稳定性，而且还使高分子微球具有良好的亲水性，同时利用亲水磷脂还增加高分子微球与面部组织的相容性，降低其出现团聚和弥散移位的情况，使得整形填充效果自然、美观。更为重要的是，卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、磷脂酰肌醇主要由C、H、O、P等元素组成，也是生物的重要组成部分，其水解后产生含有脂肪酸和磷酸混合物，具有生物可降解性，满足面部填充的需求，同时使高分子微球具有良好的亲水性、可生物降解、无毒、便于制备的优点。
而且从安全性考虑，对于高分子微球而言，高分子微球的原料种类越少，原料中不可避免的杂质越少，且待高分子微球作为面部注射使用时，其产生的副作用也越小，能够有效的降低高分子微球的安全隐患，提高安全性。本申请的亲水高分子微球，原料简单、易得，提高了安全性。同时，亲水高分子微球还可以吸收部分水分或含有药物的溶液，为靶向载药治疗提供良好的载体，增加亲水高分子微球的医用和药用价值，满足市场需求。
本申请的亲水高分子微球，具有良好的吸水率，且对生理盐水的吸水率为2.6-17.2％，而且还具有良好的分散稳定性，将其和玻尿酸水溶液混合，且静置3d，无凝聚、无分层的情况，同时具有较低的灰分含量，灰分含量为0.01-0.03％，总重金属含量未检出，能够实现亲水高分子微球的稳定生产，满足市场需求。
可选的，所述可降解高分子成膜聚合物为聚乳酸、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯、聚消旋丙交酯-乙交酯中的一种或几种。
通过采用上述技术方案，单个乳酸分子中含有一个羟基和一个羧基，多个乳酸分子之间经过羟基和羧基的脱水缩合形成聚乳酸，其属于聚酯，具有良好的热稳定性、生物相容性、可生物降解性；聚己内酯是由ε-己内酯开环聚合而成，其属于聚合型聚酯，具有良好的生物相容性、有机高聚物相容性、可生物降解性；聚丙交酯-己内酯为聚L-丙交酯-己内酯，是由DL-丙交酯和ε-己内酯无规聚合而成，且L-丙交酯和ε-己内酯的重量配比优选为30:70、50:50，属于无定形聚合物，具有良好的生物相容性、可生物降解性；聚消旋丙交酯-乙交酯为聚(DL-丙交酯-乙交酯)，是由DL-丙交酯和羟基乙酸无规聚合而成，且DL-丙交酯和羟基乙酸的重量配比优选为85:15、75:25、50:50，属于无定形聚合物，具有良好的生物相容性、无毒、可生物降解性。同时，聚乳酸、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯、聚消旋丙交酯-乙交酯的粘度优选为1-70ml/g，重均分子量优选为3000-500000。
可选的，所述反相乳化水溶剂为聚乙烯醇水溶液、壳聚糖水溶液、丙烯酸酯水溶液、透明质酸盐水溶液、海藻酸盐水溶液中的一种或几种。
通过采用上述技术方案，聚乙烯醇、壳聚糖、丙烯酸酯、透明质酸盐、海藻酸盐具有良好的粘稠性，便于可降解高分子成膜聚合物的成膜，同时其还具有良好的水溶性，能够形成稳定的反相乳化水溶剂。
进一步的，透明质酸盐水溶液优选透明质酸钠水溶液；海藻酸盐水溶液优选为海藻酸钠水溶液。
可选的，所述反相乳化水溶剂的质量浓度为0.1-40％。
通过采用上述技术方案，对反相乳化水溶剂的质量浓度进行限定，不仅便于可降解高分子成膜聚合物成膜，而且还降低反相乳化水溶剂中溶质的质量浓度过低而影响亲水高分子微球的形成，也降低反相乳化水溶剂的质量浓度过高而增加亲水高分子微球的成本。
可选的，所述亲水磷脂为卵磷脂；所述可降解高分子成膜聚合物为聚消旋丙交酯-乙交酯；所述反相乳化水溶剂为聚乙烯醇水溶液，且所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度为3％。
通过采用上述技术方案，对亲水磷脂、可降解高分子成膜聚合物、反相乳化水溶剂进一步限定，进一步提高亲水高分子微球的吸水率，降低其平均粒径，提高其安全性。
可选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或几种。
通过采用上述技术方案，对有机溶剂进行限定，二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环不仅能够实现可降解高分子成膜聚合物、亲水磷脂的混溶，而且还能够和反相乳化水溶剂形成稳定的高分子混悬液，便于亲水高分子微球的形成。
进一步的，有机溶剂优选为二氯甲烷和丙酮的混合物，且二氯甲烷和丙酮的重量配比为1:1。
第二方面，本申请提供一种上述面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球的制备方法，采用如下的技术方案：
上述面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、在有机溶剂中加入可降解高分子成膜聚合物、亲水磷脂，混合均匀，得到油相混合剂；
S2、在不断搅拌的条件下，于反相乳化水溶剂中加入油相混合剂，待加入完毕后，继续搅拌处理2-5h，过滤出固体物，对固体物进行洗涤，冷冻干燥，灭菌，得到亲水高分子微球。
通过采用上述技术方案，利用复合高分子的反相聚合得到亲水高分子微球，亲水高分子微球为规则的球形，且表面光滑亲水，其粒径为20-1500μm，具体可以为20-50μm、50-70μm、70-100μm、100-150μm、150-200μm、200-300μm、300-400μm、400-500μm、500-600μm、600-700μm、700-800μm、800-900μm、900-1000μm、1000-1200μm、1200-1400μm、1400-1500μm等，便于亲水高分子微球的制备和控制，能够实现工业化大批量稳定生产，满足市场需求。
可选的，步骤S2中，将油相混合剂以1-15ml/min的速率缓慢加入反相乳化水溶剂中。
通过采用上述技术方案，对油相混合剂于反相乳化水溶剂中的加入速率进行限定，降低油相混合剂的加入速率过快而影响亲水高分子微球的粒径以及制备稳定性，也降低油相混合剂的加入速率过慢而影响亲水高分子微球的加工效果。且油相混合剂的加入速率在上述范围内进行选择时，其效果的影响在可预期的范围之内。
可选的，步骤S2中，搅拌速度为100-1500r/min。
通过采用上述技术方案，对油相混合剂和反相乳化水溶剂混合的搅拌速度进行限定，降低搅拌速度过快而使两者形成的亲水高分子微球发生过多的碰撞而出现团聚的情况，也降低搅拌速度过慢而影响亲水高分子微球的形成。且搅拌速度在上述范围内进行选择时，其效果的影响在可预期的范围之内。
可选的，步骤S2中，利用40-60℃饱和氯化钠溶液对固体物进行洗涤。
通过采用上述技术方案，采用饱和氯化钠溶液对固体物进行洗涤，不仅能够除去亲水高分子微球中残留的有机溶剂，而且还能够有效的增加洗涤液中氯离子的浓度，减少亲水高分子微球表面亲水磷脂的溶出，增加亲水高分子微球制备的稳定性，同时采用饱和氯化钠溶液的温度为40-60℃，能够有效的提高洗涤效果。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，在可降解高分子成膜聚合物中加入亲水磷脂，不仅使高分子微球具有良好的亲水性以及与面部组织相容性，减少出现团聚和弥散移位的情况。而且还能够稳定的分散于玻尿酸水溶液中，同时本申请的高分子微球原料简单、易得，提高了亲水高分子微球的安全性。
2、本申请的亲水高分子微球，具有良好的吸水率，还能够稳定的分散于玻尿酸水溶液，提高亲水高分子微球的实用性，同时具有较低的灰分含量，灰分含量为0.01-0.03％，总重金属含量未检出，能够实现亲水高分子微球的稳定生产，满足市场需求。
3、本申请制备方法得到的亲水高分子微球，其为规则的球形，具有制备方法简便、便于加工和控制的优点，能够实现工业化大批量稳定生产，满足市场需求。
4、本申请的制备方法中，对油相混合剂的加入速率进行限定，也对油相混合剂和反相乳化水溶剂的搅拌速度进行限定，同时对固体物的洗涤进行限定，能够有效的控制亲水高分子微球的粒径，便于亲水高分子微球的制备、控制、工业化稳定生产。
附图说明
图1是本申请实施例1的电子显微图一。
图2是本申请实施例1的电子显微图二。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
表1 实施例中亲水高分子微球各原料含量
Figure BDA0003466845150000051
实施例1
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其电子显微图见图1、图2所示，其原料配比见表1所示。
其中，可降解高分子成膜聚合物为聚乳酸，且选自美国NatureWorks的4032D；亲水磷脂为卵磷脂，卵磷脂为大豆卵磷脂，且选自深圳市海盛生物科技有限责任公司；有机溶剂为三氯甲烷；反相乳化水溶剂为聚乙烯醇水溶液，且聚乙烯醇水溶液的质量浓度为3％，聚乙烯醇选自山西锦洋药用辅料有限公司的CP2020。
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、在搅拌速度为500r/min的条件下，于有机溶剂中加入可降解高分子成膜聚合物、亲水磷脂，搅拌处理1h，得到油相混合剂。
S2、在搅拌速度为500r/min的条件下，于反相乳化水溶剂中加入油相混合剂，油相混合剂的加入速率为1ml/min，待加入完毕后，继续搅拌处理4h，过滤出固体物，利用50℃的饱和氯化钠溶液对固体物洗涤5次，每次洗涤的饱和氯化钠溶液用量为500ml，冷冻干燥，射线灭菌，得到亲水高分子微球。
实施例2-8
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例1的区别之处在于，亲水高分子微球的原料配比不同，其余部分和实施例1相同，且实施例2-8亲水高分子微球的原料配比见表1所示。
实施例9
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中可降解高分子成膜聚合物不同，其余部分和实施例2相同，且可降解高分子成膜聚合物为聚己内酯，且选自深圳市博立生物材料有限公司的PCL-05。
实施例10
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中可降解高分子成膜聚合物不同，其余部分和实施例2相同，且可降解高分子成膜聚合物为聚丙交酯-己内酯，且选自上海甄准生物科技有限公司的55207125，此时，L-丙交酯和ε-己内酯的重量配比50:50。
实施例11
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中可降解高分子成膜聚合物不同，其余部分和实施例2相同，且可降解高分子成膜聚合物为聚消旋丙交酯-乙交酯，且选自长春圣博玛生物材料有限公司的PDLG50-05，此时，DL-丙交酯和羟基乙酸的重量配比为50:50。
实施例12
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中亲水磷脂不同，其余部分和实施例2相同，且亲水磷脂为脑磷脂。
实施例13
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中反相乳化水溶剂不同，其余部分和实施例2相同，且反相乳化水溶剂为壳聚糖水溶液，且壳聚糖水溶液的质量浓度为3％，且壳聚糖选自湖南世纪华星生物工程有限公司。
实施例14
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中可降解高分子成膜聚合物、反相乳化水溶剂不同，其余部分和实施例2相同，且可降解高分子成膜聚合物为聚消旋丙交酯-乙交酯，且选自长春圣博玛生物材料有限公司的PDLG50-05，反相乳化水溶剂为壳聚糖水溶液，且壳聚糖水溶液的质量浓度为3％，且壳聚糖选自湖南世纪华星生物工程有限公司。
实施例15
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中有机溶剂不同，其余部分和实施例2相同，且有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合物，且二氯甲烷和丙酮的重量配比为1:1。
实施例16
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，步骤S2中油相混合剂的加入速率不同，其余部分和实施例2相同，且油相混合剂以8ml/min的速率缓慢加入反相乳化水溶剂中。
实施例17
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，步骤S2中油相混合剂的加入速率不同，其余部分和实施例2相同，且油相混合剂以15ml/min的速率缓慢加入反相乳化水溶剂中。
实施例18
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，步骤S2中油相混合剂的加入速率不同，其余部分和实施例2相同，且油相混合剂以20ml/min的速率缓慢加入反相乳化水溶剂中。
实施例19
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，步骤S2中对固体物的洗涤不同，其余部分和实施例2相同，且利用50℃的水对固体物洗涤5次，每次洗涤的水用量为500ml。
对比例
对比例1
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球的原料中未添加卵磷脂，其余部分和实施例2相同。
对比例2
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球原料中的卵磷脂添加量不同，其余部分和实施例2相同，且卵磷脂的添加量为4.0g。
对比例3
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中用等量的吐温20替换卵磷脂，其余部分和实施例2相同。
对比例4
一种面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其和实施例2的区别之处在于，亲水高分子微球中用等量的吐温80替换卵磷脂，其余部分和实施例2相同。
性能检测
取实施例1-19、对比例1-4中制备得到的亲水高分子微球作为试样，且对试样进行下述性能检测，检测结果如表2所示。
其中，吸水率采用以下方法：在100ml生理盐水中加入5g试样，且生理盐水的质量浓度为0.9％、温度为37℃，搅拌处理10min，静置处理3h，过滤出固体物，且称取固体物的质量，并计算吸水率；
吸水率/(％)＝(固体物的质量-5)/5×100％。
平均粒径采用以下方法：采用激光粒度仪对亲水高分子微球的平均粒径进行检测。
分散稳定性采用以下方法：在100ml玻尿酸水溶液中加入5g试样，且玻尿酸水溶液的质量浓度为1％、温度为37℃，搅拌处理30min，静置处理3d，得到混合料，并观察混合料是否出现凝聚、分层的情况。
灰分采用以下方法：在有氧的条件下，对5g试样进行高温焙烧，直至恒重，形成灰分，并对灰分的含量进行检测。
总重金属含量采用以下方法：在有氧的条件下，对5g试样进行高温焙烧，直至恒重，形成灰分，对灰分中Cu、Mn、Sn的总重金属含量进行检测。
表2 检测结果
Figure BDA0003466845150000091
从表2中可以看出，本申请的亲水高分子微球，其具有良好的吸水率，且对生理盐水的吸水率为2.6-17.2％，使亲水高分子微球表现出良好的亲水性。而且其还具有较低的粒径，平均粒径最小为15μm。其还具有良好的分散稳定性，能够稳定的分散于玻尿酸水溶液中，将亲水高分子微球和玻尿酸水溶液混合，静置3d，无凝聚、无分层的情况，提高亲水高分子微球的应用范围。同时其还具有较低的灰分含量，灰分含量为0.01-0.03％，总重金属含量未检出，满足市场需求。
将实施例2和对比例1进行比较，由此可以看出，在亲水高分子微球的原料中加入卵磷脂，能够有效的提高亲水高分子微球的吸水率，提高亲水高分子微球的亲水性。再结合实施例1、实施例3-4、对比例2进行比较，由此可以看出，随着卵磷脂添加量的不断增加，吸水率先增加后平缓，这可能是由于聚乳酸能够结合的卵磷脂有限，从而限制了亲水高分子微球的亲水性，且每100ml有机溶剂中卵磷脂的添加量为0.1-3.5g时，亲水高分子微球表现出良好的整体性能。
将实施例2和实施例5-6进行比较，由此可以看出，随着可降解高分子成膜聚合物添加量的不断减少，亲水高分子微球的平均粒径先减小后趋于平缓。再结合实施例7-8进行比较，由此可以看出，随着反相乳化水溶剂添加量不断增加，亲水高分子微球的平均粒径也出现先减小后趋于平缓的趋势。且每100ml有机溶剂中反相乳化水溶剂的添加量为500-1500ml时，亲水高分子微球表现良好的整体性能。
将实施例2和实施例9-11进行比较，由此可以看出，可降解高分子成膜聚合物为聚消旋丙交酯-乙交酯时，明显降低亲水高分子微球的平均粒径，且明显提高亲水高分子微球的吸水率，相比可降解高分子成膜聚合物为聚乳酸时，吸水率提高了4.1％。再结合实施例12进行比较，由此可以看出，亲水磷脂为脑磷脂时，降低了高分子微球的吸收率。再结合实施例13进行比较，由此可以看出，反相乳化水溶剂为壳聚糖水溶液时，明显降低高分子微球的平均粒径。再结合实施例14进行比较，由此可以看出，可降解高分子成膜聚合物为聚消旋丙交酯-乙交酯、亲水磷脂为卵磷脂、反相乳化水溶剂为壳聚糖水溶液时，亲水高分子微球表现良好的整体性能。
将实施例2和实施例15进行比较，由此可以看出，有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合物时，能够明显降低亲水高分子微球的平均粒径，这可能是由于二氯甲烷和丙酮能够提高可降解高分子成膜聚合物于反相乳化水溶剂中的分散性。
将实施例2和实施例16-18进行比较，由此可以看出，随着油相混合剂加入速率的增加，亲水高分子微球的平均粒径不断增加。且在加入速率为1-15ml/min范围内，亲水高分子微球平均粒径小于50μm，表现出良好的生产稳定性，这可能是由于油相混合剂的加入速率过快时，影响可降解高分子成膜聚合物于反相乳化水溶剂中的分散性。
将实施例2和实施例19进行比较，由此可以看出，利用50℃饱和氯化钠溶液对固体物进行洗涤，能够提高亲水高分子微球的吸水率，这可能是由于饱和氯化钠溶液能够降低卵磷脂的溶出，从而提高亲水高分子微球的稳定性。
安全性检测
取实施例1-19制备得到的亲水高分子微球作为试样，依照GB/T16886《医疗器械生物学评价》，对试样进行皮肤致敏试验、皮内刺激试验等，且试样的皮肤致敏试验均≤I级、皮内刺激试验均≤1.0、细胞毒性试验均为≤I级，具有良好的安全性。
取实施例2、实施例9-15、对比例1-4中制备得到的亲水高分子微球作为试样，且对试样进行皮下植入后局部反应试验，具体采用如下方法：
将试样加入生理盐水中，试样和生理盐水的重量配比为1:12，生理盐水的质量浓度为0.9％、温度为37℃，搅拌处理10min，静置处理3h，得到注射试样。
依照GB/T16886《医疗器械生物学评价》，选用1300只、体重为250-300g的雄性健康大鼠为试验对象，每只大鼠背部注射125mg/kg.d的混合液，混合液为D-半乳糖与生理盐水混合液，混合液中D-半乳糖的质量浓度为5％、氯化钠的质量浓度为0.9％，且混合液的温度为37℃，连续注射40天，之后将大鼠平均分为13组，每组100只，其中1-13组分别注射实施例2、实施例9-15、对比例1-4得到的注射试样，注射试样的注射量为100mg/kg，剩余1组作为对照组，且注射等量的生理盐水，持续对每组大鼠的皮下植入后局部反应进行镜下观察。
其中，植入物内部及周围出现小血管增生、出血现象，即为炎性反应明显；植入物内部及周围无小血管增生、无出血现象，即为炎性反应不明显。
分别记录每组100只大鼠炎性反应不明显的时间，且进一步计算每组大鼠炎性反应不明显的平均时间。
于4周、8周、12周，分别对每组100只大鼠炎性反应不明显的数量进行统计，且进一步计算每组大鼠炎性反应不明显的恢复率。
表3 皮下植入后局部反应试验检测结果
检测项目 平均时间/(d) 4周恢复率/(％) 8周恢复率/(％) 12周恢复率/(％)
实施例2 41.4 8 94 100
实施例9 43.6 8 92 100
实施例10 38.4 7 97 100
实施例11 36.4 7 98 100
实施例12 45.6 6 90 100
实施例13 36.8 7 98 100
实施例14 32.2 10 99 100
实施例15 37.4 7 98 100
对比例1 52.6 5 83 100
对比例2 40.4 8 95 100
对比例3 50.8 4 86 100
对比例4 50.4 4 85 100
对照组 / 100 100 100
从表3中可以看出，本申请的亲水高分子微球，炎性反应不明显的平均时间为32.2-45.6d，且在8周恢复率为90-99％，便于大鼠的快速恢复，且具有良好的组织相容性，以及安全性。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (2)

1.面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其由油相混合剂、反相乳化水溶剂制成，其特征在于：油相混合剂、反相乳化水溶剂的体积比为1:(10-15)；
以100mL有机溶剂计，所述油相混合剂的溶质由以下重量的原料制成：可降解高分子成膜聚合物5-10g、亲水磷脂0.8g；
所述亲水磷脂为卵磷脂；所述反相乳化水溶剂为壳聚糖水溶液；所述反相乳化水溶剂的质量浓度为3%；所述可降解高分子成膜聚合物为聚己内酯、聚丙交酯-己内酯、聚消旋丙交酯-乙交酯中的一种；所述聚丙交酯-己内酯是由DL-丙交酯和ε-己内酯无规聚合而成，且DL-丙交酯和ε-己内酯的重量配比为50:50；所述聚消旋丙交酯-乙交酯是由DL-丙交酯和羟基乙酸无规聚合而成，且DL-丙交酯和羟基乙酸的重量配比为50:50；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或几种；
面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、在有机溶剂中加入可降解高分子成膜聚合物、亲水磷脂，混合均匀，得到油相混合剂；
S2、在不断搅拌的条件下，于反相乳化水溶剂中加入油相混合剂，待加入完毕后，继续搅拌处理2-5h，过滤出固体物，对固体物进行洗涤，冷冻干燥，灭菌，得到亲水高分子微球；
步骤S2中，搅拌速度为500r/min；将油相混合剂以1mL/min的速率缓慢加入反相乳化水溶剂中。
2.根据权利要求1所述的面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球，其特征在于：步骤S2中，利用40-60℃饱和氯化钠溶液对固体物进行洗涤。
CN202210032153.9A 2022-01-12 2022-01-12 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法 Active CN114377200B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210032153.9A CN114377200B (zh) 2022-01-12 2022-01-12 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210032153.9A CN114377200B (zh) 2022-01-12 2022-01-12 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114377200A CN114377200A (zh) 2022-04-22
CN114377200B true CN114377200B (zh) 2023-03-24

Family

ID=81201712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210032153.9A Active CN114377200B (zh) 2022-01-12 2022-01-12 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114377200B (zh)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009613A1 (en) * 1993-10-04 1995-04-13 Mark Chasin Controlled release microspheres
CN1257708C (zh) * 2004-01-17 2006-05-31 浙江大学 改进的包埋水溶性药物或疫苗的高分子微球的制备方法
KR101787939B1 (ko) * 2006-01-24 2017-10-18 안선 바이오파르마, 아이엔씨. 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
US9161943B2 (en) * 2007-12-31 2015-10-20 Industrial Technology Research Institute Sustained release composition and manufacturing method thereof
CN101249077A (zh) * 2008-04-14 2008-08-27 西南交通大学 一种可降解聚合物多孔微球的制备方法及其用途
KR101181563B1 (ko) * 2008-11-14 2012-09-10 에스케이케미칼주식회사 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
CN102266294B (zh) * 2011-07-25 2012-12-05 浙江大学 一种包载亲水性药物的微球制剂及其制备方法
US20150366976A1 (en) * 2011-11-11 2015-12-24 Miba Medical Inc. Injectable filler
US20130273115A1 (en) * 2011-11-11 2013-10-17 Phi Nguyen Injectable filler
CN106902387A (zh) * 2017-03-18 2017-06-30 浙江臻我生物技术有限公司 一种用于皮肤填充的组合物及其制备方法
KR102051044B1 (ko) * 2019-05-27 2019-12-02 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
CN111298196A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 常州药物研究所有限公司 一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用
CN113694252A (zh) * 2021-08-30 2021-11-26 济南大学 一种软组织充填剂的聚己内酯微球及其制备方法
CN113616604B (zh) * 2021-10-12 2021-12-21 北京蓝晶微生物科技有限公司 一种可注射聚羟基脂肪酸酯微球及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114377200A (zh) 2022-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103333351B (zh) 一种以透明质酸钠为原料制备可用作栓塞剂的交联透明质酸钠微球的工艺
CN101842084B (zh) 包含pcl的微粒及其用途
US20190046429A1 (en) Dermal filler composed of macroporous chitosan microbeads and cross-linked hyaluronic acid
CN101952325A (zh) 乳液中交联的透明质酸
KR20170123099A (ko) 폴리카프로락톤 및 히알루론산을 포함하는 피부용 필러 조성물
CN101502675A (zh) 一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法
RU2737742C1 (ru) Пористые микрочастицы биоразлагаемого полимера и полимерный наполнитель, их содержащий
KR102173939B1 (ko) 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법
KR102181033B1 (ko) 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법
CN102226009B (zh) 一种交联透明质酸凝胶的制备方法
EP3660078A1 (en) Method for preparing biodegradable polymer microparticles, and biodegradable polymer microparticles prepared thereby
CN108478875A (zh) 一种交联透明质酸凝胶微球的制备方法及其应用
CN110327488B (zh) 一种注射填充微球制剂及其制备方法
RU2315627C2 (ru) Впрыскиваемые имплантаты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин и шрамов и способ их получения
CN111840641A (zh) 聚左旋乳酸填充剂及其制备方法和应用
CN114377200B (zh) 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法
CN115025290A (zh) 一种可降解微球及其生产工艺
CN114891196A (zh) 可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途
Aycan et al. Gelatin microsphere-alginate hydrogel combined system for sustained and gastric targeted delivery of 5-fluorouracil
Prabhakar et al. Interpenetrating polymer network hydrogel membranes of PLA and SA for control release of penicillamine drug
CN115501390B (zh) 一种皮肤美容复合注射液及其制备方法
CN115317665B (zh) 一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂
CN114618015B (zh) 含胶原蛋白的pha微球及其制备方法和用途
CN112121230B (zh) 一种注射用聚左旋乳酸填充剂及其制备方法
Chun et al. Viscoelasticity of hyaluronic acid dermal fillers prepared by crosslinked HA microspheres

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220623

Address after: 23 Nanbei st, zhangjiawu village, Yangzhen District, Shunyi District, Beijing 101300

Applicant after: Liu Zhentao

Address before: Room a3f10, building 1, No. 25, Yongxing Road, Daxing biomedical industry base, Zhongguancun Science Park, Daxing District, Beijing 102600

Applicant before: Beijing Guanhe Medical Technology Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230111

Address after: 1801, Floor 15, Building 1, Yard 32, Xizhimen North Street, Haidian District, Beijing, 100089

Applicant after: Beijing Yuese Technology Development Center (L.P.)

Address before: 23 Nanbei st, zhangjiawu village, Yangzhen District, Shunyi District, Beijing 101300

Applicant before: Liu Zhentao

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230424

Address after: Room A-401, Building 2, No. 69 Jiepu Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu 215127

Patentee after: Suzhou Tuqing Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 1801, Floor 15, Building 1, Yard 32, Xizhimen North Street, Haidian District, Beijing, 100089

Patentee before: Beijing Yuese Technology Development Center (L.P.)

TR01 Transfer of patent right