WO2020241984A1 - 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 - Google Patents

생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2020241984A1
WO2020241984A1 PCT/KR2019/014430 KR2019014430W WO2020241984A1 WO 2020241984 A1 WO2020241984 A1 WO 2020241984A1 KR 2019014430 W KR2019014430 W KR 2019014430W WO 2020241984 A1 WO2020241984 A1 WO 2020241984A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biodegradable polymer
solution
polymer filler
water
composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/014430
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
심용호
이청천
권한진
Original Assignee
주식회사 울트라브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 울트라브이 filed Critical 주식회사 울트라브이
Publication of WO2020241984A1 publication Critical patent/WO2020241984A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/0035—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0094—Gaseous substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
    • A61L2202/20—Targets to be treated
    • A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • It relates to a method of manufacturing a biodegradable polymer filler, and a method of manufacturing an injection comprising the same.
  • biodegradable polymer microparticles included in biodegradable polymer fillers for injections currently used As a method of manufacturing biodegradable polymer microparticles included in biodegradable polymer fillers for injections currently used, the Emulsification Solvent Evaporation Method, Spray Dry Method, and Mechanical Milling Method are used. Used.
  • Emulsification-Solvent Evaporation Method a dispersion solution in which a polymer is dissolved in an organic solvent and an emulsion solution containing a surfactant are strongly stirred to form an emulsion, and then the solvent is evaporated to form an emulsion. It is a method of manufacturing. Since the emulsion is in a thermodynamically unstable state, a strong stirring force is required because the aqueous phase and the organic phase are going to be separated from each other through processes such as coalescence, fusion, and creaming, and it is in an unstable state as described above. It is difficult to keep the emulsion for a long time.
  • U.S. Patent No. 5883996 discloses a method for manufacturing microparticles of biodegradable polymers in a batch manner, but mass synthesis is difficult in a batch process.
  • One aspect is to provide a method for producing a biodegradable polymer filler, which facilitates mass production of biodegradable polymer microparticles and facilitates control of the size and shape of biodegradable polymer microparticles.
  • Another aspect is to provide a method for producing an injection comprising a biodegradable polymer filler that is easy to mass-produce and is easy to control the size and shape of the biodegradable polymer microparticles.
  • Preparing a second solution comprising at least one water-soluble compound selected from a water-soluble polymer and a water-soluble monomer
  • Preparing a second composition by mixing the separated biodegradable polymer fine particles and a biocompatible carrier;
  • biodegradable polymer filler in which the biodegradable polymer filler is spherical (spheric) porous particles.
  • a method for preparing an injection comprising the step of hydrating the biodegradable polymer filler in at least one selected from water for injection, sterile water, and distilled water.
  • the method of manufacturing a new biodegradable polymer filler it is easy to mass-produce the biodegradable polymer microparticles contained in the biodegradable polymer filler, and it is easy to control the size and shape of the biodegradable polymer microparticle.
  • FIG. 1A is a flow chart schematically showing a method of manufacturing a biodegradable polymer filler according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 1B is a flow chart schematically showing a method of manufacturing a biodegradable polymer filler according to another exemplary embodiment.
  • 2A is a photograph taken with an electron microscope at x200 magnification of the biodegradable polymer microparticles prepared in Example 2.
  • 2B is a photograph taken with an electron microscope at x1,000 magnification of the biodegradable polymer microparticles prepared in Example 2.
  • 2C is a photograph taken with an electron microscope at x5,000 magnification of the biodegradable polymer microparticles prepared in Example 2.
  • 2D is a photograph taken with an electron microscope at x10,000 magnification of the biodegradable polymer microparticles prepared in Example 2.
  • Example 3 is an electron microscope image of biodegradable polymer microparticles prepared in Comparative Example 1 (retention time 3 minutes), Example 5 (retention time 6 minutes) and Example 6 (retention time 9 minutes).
  • Figure 4 shows the biodegradable polymer microparticles prepared in Comparative Example 2 (rotation speed 100 rpm), Example 1 (rotation speed 500 rpm), Example 2 (rotation speed 1000 rpm) and Example 3 (rotation speed 1500 rpm) This is an electron microscope image.
  • Example 5 is an image of a biodegradable polymer filler prepared in Example 14.
  • Example 6 is an electron microscope image of the biodegradable polymer filler prepared in Example 14.
  • FIG. 7 is a schematic diagram of a continuous reactor for producing biodegradable polymer fine particles according to an exemplary embodiment.
  • first and second may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. These terms are used only for the purpose of distinguishing one component from another component.
  • a first element may be referred to as a second element, and similarly, a second element may be referred to as a first element.
  • Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise.
  • a method of manufacturing a biodegradable polymer filler includes: preparing a first solution including a biodegradable polymer and an organic solvent (S100); Preparing a second solution containing at least one water-soluble compound selected from a water-soluble polymer and a water-soluble monomer (S100); Injecting the first solution and the second solution into a continuous reactor (S200); Generating biodegradable polymer microparticles from the first solution and the second solution in a continuous reactor through a Couetter-Taylor fluid flow (S300); Discharging the first composition including the biodegradable polymer fine particles from the continuous reactor (S400); Separating the biodegradable polymer microparticles from the first composition (S500); Preparing a second composition by mixing the separated biodegradable polymer fine particles and a biocompatible carrier (S600); Injecting the second composition into a mold and freezing to prepare a frozen material (S700); And preparing a biodegradable
  • a method of manufacturing a biodegradable polymer filler includes a first solution containing a biodegradable polymer and an organic solvent, and at least one water-soluble compound selected from a water-soluble polymer and a water-soluble monomer.
  • a second solution is prepared (S100).
  • the first solution and the second solution are prepared separately and not mixed before being injected into the continuous reactor.
  • the first solution can be prepared by dissolving a biodegradable polymer in an organic solvent.
  • the biodegradable polymers included in the first solution include polydioxanone (PDO), polylactic acid (PLA) and its isomers, polyglycolic acid (PGA) and its isomers, polycarprolactone (Polycarprolactone). , PCL), polylactic acid-glycolic acid copolymer, polydioxanone-caprolactone copolymer, and polylactic acid-caprolactone copolymer.
  • PDO polydioxanone
  • PLA polylactic acid
  • PGA polyglycolic acid
  • PCL polycarprolactone
  • the biodegradable polymer is, for example, polydioxanone.
  • the number average molecular weight (Mn) of the biodegradable polymer is, for example, 50,000 to 500,000 Dalton, 50,000 to 300,000 Dalton, or 50,000 to 200,000 Dalton. If the number average molecular weight of the biodegradable polymer is less than 50,000, the decomposition rate of the biodegradable polymer microparticles increases, and thus the value of the biodegradable polymer may decrease. If the number-average molecular weight of the biodegradable polymer exceeds 500,000 Daltons, it may be difficult to process due to high viscoelasticity, making it difficult to produce particles having a uniform size and quality.
  • the content of the biodegradable polymer contained in the first solution is, for example, 1 to 20 wt%, 1 to 15 wt%, or 1 to 10 wt% with respect to the entire first solution.
  • the content of the biodegradable polymer included in the first solution is less than 1 part by weight, it may be difficult to form emulsified particles. If the content of the biodegradable polymer contained in the first solution exceeds 20 parts by weight, it may be difficult to make a flow of Kuet Taylor fluid when agitated with the emulsion solution due to high viscosity.
  • the organic solvent included in the first solution may be, for example, at least one selected from halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated alcohols, amides, ketones, ethers, and aldehydes.
  • the organic solvent included in the first solution may be, for example, at least one selected from perfluorinated alcohol, N,N-dimethylforamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), chlorinated hydrocarbons, hydrocarbons, and alkyl alcohols.
  • the content of the organic solvent may be 50 to 99wt%, 50 to 90wt%, or 50 to 80wt% with respect to the entire first solution.
  • the boiling point of the organic solvent included in the first solution may be, for example, 10 to 100°C, 10 to 90°C, or 10 to 80°C.
  • the organic solvent has a boiling point in this range, the organic solvent can be easily removed by evaporation. If the boiling point of the organic solvent is too low, it is difficult to maintain the liquid phase. If the boiling point of the organic solvent is too high, the evaporation of the organic solvent becomes difficult and the content of the residual solvent increases, thereby degrading the biocompatibility of the biodegradable polymer filler.
  • perfluorinated alcohol may be used as an organic solvent in which the polydioxanone is dissolved.
  • Perfluorinated alcohol is, for example, an alcohol having 1 to 6 carbon atoms in which 3 to 13 fluorine atoms are substituted.
  • the halogenated alcohol is, for example, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
  • the first solution may further contain a surfactant.
  • a non-ionic surfactant hydrophobic group dispersed in a biodegradable polymer solution encloses the biodegradable polymer dissolved in a solvent to form a microemulsion, thereby forming an adsorption film on the particles to prevent aggregation.
  • the surfactant may be, for example, a non-ionic surfactant having a Hydrophile-Lipophile Balance (HLB) value of 10 to 30. When the nonionic surfactant has an HLB value in this range, the generation of emulsified particles may be more easily.
  • HLB Hydrophile-Lipophile Balance
  • the nonionic surfactant may be, for example, an ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer.
  • the number average molecular weight (Mn) of the ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer may be 5,000 to 15,000 Dalton, 6,000 to 14,000 Dalton, or 7,000 to 13,000 Dalton.
  • the surface of the particles may not be uniform, and if the number average molecular weight of the ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer is more than 15,000 Due to the high viscosity, it may be difficult to manufacture spherical fine particles.
  • the ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer can determine the shape of the biodegradable fine particles.
  • the ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer may be adsorbed on the surface of the resulting biodegradable fine particles to form an adsorption film between the biodegradable fine particles, thereby preventing aggregation between particles. That is, the ethylene oxide-propylene oxide-ethylene oxide tertiary block copolymer plays a role as a stabilizer so that the first solution is stably and evenly dispersed in water, and is adsorbed on the surface of the resulting biodegradable polymer microparticles to prevent the interaction between the particles. Can be prevented. It is possible to prevent the phenomenon that the biodegradable polymer particles aggregate and precipitate with each other due to the hydrophobic action (Hydrophobic Interection).
  • the content of the nonionic surfactant is, for example, 1 to 10 wt%, 1 to 8 wt%, or 1 to 6 wt% with respect to the total of the first solution.
  • the content of the nonionic surfactant contained in the first solution is outside this range, it may be difficult to control the shape of the biodegradable polymer microparticles generated due to the difference in permeability and viscosity in the particles.
  • the second solution may be prepared by dissolving at least one water-soluble compound selected from a water-soluble polymer and a water-soluble monomer in at least one selected from water and alcohol.
  • the water-soluble compound included in the second solution is one or more selected from water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and salts thereof, water-soluble monomers such as soybean lecithin and monoglyceride. I can.
  • the content of the water-soluble compound contained in the second solution may be, for example, 1 to 10 wt%, 1 to 7 wt%, or 1 to 5 wt% with respect to the entire second solution. If the content of the water-soluble compound is less than 1 wt%, the emulsification action of the water-soluble compound is weakened, and it may be difficult to form an emulsion. When the content of the water-soluble compound exceeds 10 wt%, the size of the emulsified particles is excessively reduced, and thus it is detected by macrophages in vivo and may not act as a filler.
  • polyvinyl alcohol which is a water-soluble polymer
  • water or a mixed solution of water and alkyl alcohol may be used as a solvent in which the polyvinyl alcohol is dissolved.
  • the number average molecular weight of the water-soluble polymer may be, for example, 50,000 to 200,000 Dalton, 70,000 to 170,000 Dalton, or 100,000 to 150,000 Dalton. If the number average molecular weight of the water-soluble polymer is less than 50,000 Dalton, the emulsification function may be reduced, and if the number average molecular weight of the water-soluble polymer is more than 200,000, it may be difficult to form a Taylor flow smoothly due to the high concentration.
  • the second solution may further include a surfactant.
  • the surfactant included in the second solution may be an anionic surfactant, a cationic surfactant, or an amphoteric surfactant.
  • Surfactants are, for example, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (Tween 40), polyoxyethylene sorbitan monostearate (Tween 60), polyoxyethylene sorbitan It may be one selected from tan monooleate (Tween 80) and polyoxyethylene sorbitan trioleate (Tween 85), but is not limited thereto, and any one used as a surfactant in the art may be used.
  • the first solution and the second solution are injected into a continuous reactor (S200).
  • the first solution and the second solution may be simultaneously or sequentially injected into the continuous reactor, and the injection order is not particularly limited.
  • the first solution and the second solution may be simultaneously injected at the same or different injection rates.
  • the second solution may be injected at a constant rate.
  • the first solution may be injected at a constant rate.
  • the first solution and the second solution may be injected at the same or different injection rate.
  • the first solution and the second solution may be injected at the same or different injection rate.
  • biodegradable polymer microparticles are generated from the first solution and the second solution in a continuous reactor through a Couetter-Taylor fluid flow (S300).
  • the emulsification time may be, for example, 1 to 30 minutes, 1 to 20 minutes, 1 to 10 minutes, 3 to 10 minutes, or 5 to 10 minutes. If the emulsification time is less than 1 minute, the biodegradable polymer microparticles may not be sufficiently generated, and if the emulsification time is more than 30 minutes, the productivity of the biodegradable polymer microparticles may be lowered compared to the external force provided. Alternatively, the emulsification time corresponds to the residence time of the first solution and the second solution in a continuous reactor.
  • emulsification occurs by the flow of Kuet Taylor's fluid and microparticles of biodegradable polymers are produced.
  • This is distinguished from a general mechanical stirring method, for example, a stirring method using a magnetic bar, a mechanical stirrer or a stirring method using a homogenizer.
  • the Kuet-Taylor fluid flow has a strong stirring force compared to the batch stirring method.
  • the emulsification time is proportional to the time passing through the inside of the continuous reactor.
  • the biodegradable polymer microparticles can be easily mass-produced by continuously generating biodegradable polymer microparticles from the continuous reactor.
  • the rotational speed of the continuous reactor may be 200 to 2000 rpm, 300 to 1800 rpm, or 400 to 1600 rpm. If the continuous reactor is out of this range of rotational speed, biodegradable polymer microparticles may not be properly formed.
  • the residence time of the first solution and/or the second solution in the continuous reactor may be 5 to 30 minutes, 5 to 20 minutes or 5 to 10 minutes. If the residence time of the continuous reactor is too short in this range, the biodegradable polymer microparticles may not be properly formed, and if the residence time is too long, the efficiency of the continuous process may decrease.
  • the first composition including the biodegradable polymer microparticles is discharged from the continuous reactor (S400).
  • the biodegradable polymer microparticles produced by the Couetter-Taylor fluid flow are discharged from the continuous reactor in the form of a first composition comprising the same.
  • the continuous reactor may include a pressure reducing device, and the organic solvent included in the first composition may be removed by the pressure reducing device.
  • the biodegradable polymer microparticles are separated from the released first composition (S500).
  • the biodegradable polymer microparticles can be separated from the first composition using a continuous centrifuge or a high-speed stirring centrifuge. Biodegradable polymer microparticles can be washed one or more times with a mixture of alcohol and water or water alone. Alcohol, for example, ethanol can be used.
  • Biodegradable polymer microparticles can be classified by size.
  • the biodegradable polymer fine particles separated from the first composition may be classified by size using a pulverizer.
  • a size sieving machine can be used to classify the biodegradable polymer microparticles by size in a dry or wet manner. In the case of wet pulverization, freeze-drying is additionally performed to remove moisture, and then sorting.
  • the size of the separated biodegradable polymer fine particles may be, for example, 1 to 300 um, 10 to 300 um, 10 to 250 um, or 10 to 180 um.
  • the size of the biodegradable polymer microparticles is, for example, an average particle diameter (D50) obtained from the particle size distribution chart of the biodegradable polymer microparticles measured with a laser particle size distributor. If the size of the biodegradable polymer microparticles is less than 1 um, it is difficult to control the size when manufacturing the biodegradable polymer microparticles, and if the size of the biodegradable polymer microparticles exceeds 300um, it may not be suitable for use as an injection. have.
  • the first composition is introduced into a reactor containing a stabilizing solution, and the biodegradable polymer contained in the second composition
  • the step of stabilizing the fine particles (S450) may be further included.
  • the stabilizing solution may be prepared by dissolving at least one water-soluble compound selected from water-soluble polymers and water-soluble monomers in one or more solvents selected from water and alcohol.
  • the stabilizing liquid may contain a single component aqueous solution or a mixed solution of a surfactant and alcohol.
  • the biodegradable polymer microparticles can be stabilized by removing the organic solvent while stirring for 1 to 48 hours under reduced pressure after the release liquid is added to the stirred reactor. By stabilizing the biodegradable polymer microparticles, further deformation of the polymer microparticles can be prevented.
  • the water-soluble compound contained in the stabilizing liquid may be at least one selected from water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and salts thereof, water-soluble monomers such as soybean lecithin and monoglyceride. have.
  • the content of the water-soluble compound contained in the stabilizing solution may be, for example, 0.1 to 5 wt%, 0.1 to 4 wt%, or 0.1 to 3 wt% with respect to the entire second solution.
  • the content of the water-soluble compound is less than 0.1 wt% or exceeds 5 wt%, stabilization of the emulsified particles may be inhibited.
  • the content of the water-soluble compound contained in the stabilizing solution may be, for example, 0.1 to 5 wt%, 0.1 to 4 wt%, or 0.1 to 3 wt% with respect to the entire stabilizing solution.
  • the content of the water-soluble compound is less than 0.1 wt% or exceeds 5 wt%, stabilization of the emulsified particles may be inhibited.
  • polyvinyl alcohol which is a water-soluble polymer
  • water or a mixed solution of water and alkyl alcohol may be used as a solvent in which the polyvinyl alcohol is dissolved.
  • the number average molecular weight of the water-soluble polymer may be, for example, 10,000 to 100,000 Dalton, 20,000 to 100,000 Dalton, or 30,000 to 100,000 Dalton. If the number average molecular weight of the water-soluble polymer is less than 10,000 Dalton, it may be difficult to maintain the particle shape of the fine particles, and if the number average molecular weight of the water-soluble polymer is more than 100,000, it may be difficult to remove the water-soluble polymer during the washing process.
  • a second composition is prepared by mixing the separated biodegradable polymer microparticles and a biocompatible carrier (S600).
  • the second composition may be prepared, for example, by adding biodegradable polymer microparticles and a biocompatible carrier to a solvent.
  • the second composition may be prepared by adding a biocompatible carrier to an aqueous solution containing biodegradable polymer microparticles.
  • a solvent water or a mixed solution of water and alkyl alcohol may be used.
  • the second composition may evenly disperse the high viscosity mixed solution using, for example, a three roll mill.
  • the second composition may further contain additional ingredients such as a physiologically active substance and a local anesthetic depending on the application.
  • additional ingredients such as a physiologically active substance and a local anesthetic depending on the application.
  • the ingredients to be added are not necessarily limited thereto, and the ingredients and contents to be added may be determined according to the use.
  • the biocompatible carriers included in the second composition are alginic acid and its salt, hyaluronic acid and its salt, carboxylmethyl cellulose and its salt, dextran and its salt, and collagen (collagen), gelatin (Gelatin), and may include one or more selected from elastin (Elastin).
  • the biocompatible carrier can be, for example, carboxymethyl cellulose.
  • the viscosity of the aqueous solution containing 0.5 to 3 wt% of the biocompatible carrier may be, for example, 1,000 to 10,000 cps at 25°C. Since the biocompatible carrier has such a viscosity, it may be easier to control the viscosity of the second composition.
  • the content of the biodegradable polymer microparticles included in the second composition may be 10 to 80% by weight, 10 to 50% by weight, 10 to 30% by weight, or 15 to 30% by weight based on the total amount of the second composition. If the content of biodegradable polymer microparticles is less than 10% by weight, the concentration may be low and it may be difficult to evenly disperse. I can.
  • the ratio of the biodegradable polymer microparticles and the biocompatible carrier included in the second composition may be 20:80 to 80:20 by weight. If the ratio of the biodegradable polymer microparticles and the biocompatible carrier is out of this range, it may be difficult to evenly disperse the biodegradable polymer microparticles at an appropriate concentration by the biocompatible carrier.
  • a second composition is injected into a mold and frozen to prepare a frozen material (S700).
  • the second composition may be injected into a mold and pre-frozen to prepare a frozen material. Pre-freezing can be carried out at -10 to -30°C for 1 to 48 hours.
  • the frozen material can be separated from the mold.
  • the shape of the mold is not particularly limited, but may be spherical.
  • a biodegradable polymer filler is prepared by removing moisture from the frozen material (S800).
  • a biodegradable polymer filler can be prepared by freeze-drying the frozen material molded in a certain form to remove moisture from the frozen material. Freeze drying may be performed at -70 to -100°C for 1 to 72 hours. Moisture and solvent are removed from the frozen material by freeze drying to obtain a dried biodegradable polymer filler.
  • the biodegradable polymeric filler may be, for example, spherical (spheric) porous particles. Since the biodegradable polymer filler is spherical and has porosity, it can be quickly hydrated in water or the like by capillary phenomenon.
  • Spherical porous particles for example, 0.2 to 0.9 g / cm 3 , 0.2 to 0.8 g / cm 3 , 0.2 to 0.7 g / cm 3 , 0.2 to 0.6 g / cm 3 , or 0.2 to 0.5 g / cm 3 Can have. Since the spherical porous particles have a density in this range, they can be easily and quickly hydrated in water or the like.
  • the spherical porous particles may have an average diameter of 3 to 8 mm, 3 to 7 mm, and 3 to 6 mm, for example. Since the spherical porous particles have a particle diameter in this range, storage is easy and workability is improved.
  • the step of sterilizing the polymer filler may be further included after the step of preparing the polymer filler by removing moisture from the frozen material.
  • Sterilization is performed by gamma ray sterilization, ethylene oxide sterilization, or reduced pressure sterilization, but is not necessarily limited to this method, and any sterilization method used in the art may be used.
  • the biodegradable polymer filler may be used for wrinkle reshaping, face shaping, body shaping, male implants, or urinary incontinence treatment.
  • the size of the biodegradable polymer microparticles used in the facial cosmetic filler may be 10 to 100 ⁇ m.
  • the size of the biodegradable polymer microparticles used for male implants or urinary incontinence therapeutic agents may range from 100 to 300 ⁇ m.
  • a method for preparing an injection according to another embodiment includes the steps of preparing a biodegradable polymer filler prepared by the method according to the above; And hydrating the biodegradable polymer filler in at least one selected from water for injection, sterile water, and distilled water.
  • the biodegradable polymer filler is in the form of spherical porous particles, hydration proceeds quickly, making it easy to prepare injections.
  • the injection prepared by the above method has a viscosity of 8,000 to 30,000 cps at 25°C, for example, and an extrusion force of 5N to 12N.
  • FIG. 7 is a view schematically showing a continuous reactor for producing biodegradable polymer microparticles according to another embodiment.
  • a continuous reactor 100 for producing biodegradable polymer microparticles includes a first inlet 9, a second inlet 10, a continuous reactor 100, a reaction liquid discharge part 11, and a continuous centrifugal And a separator 12.
  • the continuous reactor 100 for producing biodegradable polymer fine particles further includes a second solution storage 1, a first solution storage 2, a waste liquid outlet 13, and a biodegradable polymer fine particle recovery unit 14.
  • biodegradable polymer microparticles are formed by forming a Kuet-Taylor fluid flow.
  • the Kuet-Taylor fluid flow is formed by agitating the second solution provided from the first inlet 9 and the first dispersion solution provided from the second inlet 10 with each other.
  • the first inlet 9 is connected to the second solution storage 1.
  • the second inlet 10 is connected to the first solution storage 2.
  • the first composition containing biodegradable polymer microparticles produced in the continuous reactor 100 is discharged to the reaction solution discharge unit 11.
  • the first composition discharged to the reaction liquid discharge unit 11 is separated into waste liquid and biodegradable polymer microparticles in a continuous centrifuge 12.
  • the waste liquid is discharged through the waste liquid discharge port 13.
  • the biodegradable polymer microparticles are recovered in the biodegradable polymer microparticle recovery unit 14.
  • the continuous reactor 100 includes an inner cylinder 5, a temperature control unit, an outer cylinder 7, and a reaction unit 8.
  • the inner cylinder 5 rotates at high speed to stir the first solution and the second solution.
  • the outer cylinder 7 is equipped with an inlet 9 and 10 and an outlet 11 and serves to protect the inside of the reactor.
  • the temperature control unit 6 may control the temperature by connecting a cooling device between the reaction unit 8 and the outer cylinder 7.
  • the reaction unit 8 is an empty space filled with the first solution and the second solution, and biodegradable polymer microparticles are formed by a flow of a Kuet-Taylor fluid.
  • the continuous reactor 100 further includes a stirring motor 3, a drive shaft 4, and a stirring rod.
  • the stirring motor 3 may be to rotate the stirring rod.
  • the stirring rod is driven by the stirring motor (3).
  • the stirring rod agitates the first solution and the second solution provided in the inner cylinder 5.
  • the stirring rod is driven by receiving an external force from the stirring motor 3, centered on the drive shaft 4.
  • the stirring rod is separated from the reaction section (8).
  • the stirring motor 3 may have a rotation speed of 10 to 2000 rpm, 200 to 2000 rpm, or 500 to 1600 rpm. If it is less than 10 rpm, the emulsion solution and the dispersion solution are not sufficiently stirred, if it is less than 200 rpm, the biodegradable polymer microparticles are not properly formed, and if it is more than 2000 rpm, the stirring efficiency is not high compared to the external force provided.
  • the rotation speed of the stirring motor corresponds to the rotation speed of the continuous reactor.
  • the first inlet 9 may be disposed at a point of 1/4 of the reaction unit 8, and is introduced at a point receiving a sufficient rotational force to form spherical fine particles by a strong stirring force.
  • the continuous reactor 100 for producing biodegradable polymer microparticles uses a Kuet-Taylor fluid flow, so that mass production of biodegradable polymer microparticles is easy, and it is easy to control the size and shape of biodegradable polymer microparticles.
  • hydrocarbon refers to an organic compound having 1 to 20 carbon atoms consisting of carbon and hydrogen.
  • aliphatic hydrocarbon refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight chain or linear) hydrocarbon.
  • Alpha hydrocarbons are, for example, methane, ethane, n-propane, isopropane, butane, n-isobutane, n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane and the like.
  • aromatic hydrocarbon refers to a hydrocarbon containing an aromatic ring.
  • Aromatic hydrocarbon is, for example, benzene, naphthalene, and the like.
  • halogenated hydrocarbon refers to a hydrocarbon substituted with one or more halogens.
  • chlorinated hydrocarbon refers to a hydrocarbon substituted with one or more chlorine.
  • halogenated alcohol refers to an alcohol substituted with one or more halogens.
  • fluorinated alcohol refers to an alcohol substituted with one or more fluorine.
  • halogenated alcohol refers to an alcohol substituted with one or more halogens.
  • alkyl alcohol refers to an alcohol in which a hydroxy group is connected to an alkyl group.
  • alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight chain or linear) hydrocarbon.
  • alcohol refers to an organic compound containing one hydroxy group (-OH). Alcohols are, for example, methanol, ethanol, and the like.
  • the amide is, for example, acetamide, N,N-dimethylacetamide, and the like.
  • ether refers to an organic compound containing one or more ether groups (-O-). Ether is, for example, dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether and the like.
  • the aldehyde is, for example, methylaldehyde, ethylaldehyde, and the like.
  • alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, and the like.
  • halogen includes fluorine, bromine, chlorine, and iodine.
  • Example One Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed of 1000 rpm, residence time of 10 minutes
  • the residence time in the continuous reactor was adjusted so that the first composition including the biodegradable polymer fine particles could be discharged from the continuous reactor after maintaining 10 minutes.
  • the rotational speed of the continuous reactor was adjusted to 500 rpm.
  • the rotational speed of the continuous reactor is the rotational speed of the stirring motor connected to the stirring rod of the continuous reactor.
  • the first composition discharged from the continuous reactor was stirred while being added to a 7,500 mL solution of 1 wt% PVA (number average molecular weight of 93,500). After all of the first composition was added, the resulting biodegradable polymer fine particles were stabilized by removing hexafluoroisopropanol while stirring under reduced pressure for 24 hours.
  • Polydioxanone fine particles from which impurities were removed were separated by solid-liquid separation by a centrifugal separator from the composition containing the stabilized biodegradable polymer fine particles.
  • the separated polydioxanone fine particles were washed 5 times with 900 mL distilled water, centrifuged to completely remove residual impurities, and freeze-dried to obtain polydioxanone fine particles, which are biodegradable polymer fine particles.
  • the residence time of the first solution and the second solution introduced into the continuous reactor in the continuous reactor was 10 minutes.
  • the residence time is a time from the point when the first solution and the second solution are introduced into the continuous reactor to the point when the first composition is discharged from the continuous reactor.
  • Example 2 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 500 rpm, residence time 10 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the rotational speed of the continuous reactor was changed to 1500 rpm.
  • Example 3 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1500rpm , Residence time 10 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the rotational speed of the continuous reactor was changed to 2000 rpm.
  • Example 5 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1000rpm , Residence time 6 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the residence time was changed to 6 minutes.
  • Example 6 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1000rpm , Residence time 9 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the residence time was changed to 9 minutes.
  • Example 7 Polylactic acid Preparation of fine particles, rotation speed of 1000 rpm, residence time of 10 minutes
  • Example 8 Polylactic acid Preparation of fine particles, rotation speed of 1000 rpm, residence time of 10 minutes
  • Comparative example One Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1000rpm , Residence time 3 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the residence time was changed to 3 minutes.
  • Comparative example 2 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 100rpm , Residence time 3 minutes
  • Biodegradable polymer particles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the rotational speed of the continuous reactor was changed to 100 rpm.
  • Example 9 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 5wt%
  • the residence time in the continuous reactor was adjusted so that the first composition including the biodegradable polymer fine particles could be discharged from the continuous reactor after maintaining 10 minutes.
  • the rotational speed of the continuous reactor was adjusted to 1600 rpm.
  • the rotational speed of the continuous reactor is the rotational speed of the stirring motor connected to the stirring rod of the continuous reactor.
  • the first composition discharged from the continuous reactor was stirred while being introduced into a batch reactor containing a 7,500 mL solution of 1 wt% PVA (number average molecular weight of 93,500). After all of the first composition was added, the resulting biodegradable polymer fine particles were stabilized by removing hexafluoroisopropanol while stirring under reduced pressure for 48 hours.
  • Polydioxanone fine particles from which impurities were removed were separated by solid-liquid separation using a centrifuge and a filter from the composition containing the stabilized biodegradable polymer fine particles.
  • the separated polydioxanone fine particles were washed 5 times with 900 mL distilled water to completely remove residual impurities and lyophilized to obtain polydioxanone fine particles, which are biodegradable polymer fine particles.
  • the residence time of the first solution and the second solution introduced into the continuous reactor in the continuous reactor was 10 minutes.
  • the residence time is a time from the point when the first solution and the second solution are introduced into the continuous reactor to the point when the first composition is discharged from the continuous reactor.
  • Example 10 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 3wt%
  • biodegradable polymer microparticles were prepared.
  • Example 11 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 7wt%
  • biodegradable polymer microparticles were prepared.
  • Example 12 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 10 wt%
  • biodegradable polymer microparticles were prepared.
  • Example 13 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 1 wt%
  • biodegradable polymer microparticles were prepared.
  • Comparative example 3 Polydioxanone Preparation of fine particles, rotation speed 1600 rpm, residence time 10 minutes, PVA 0 wt%
  • Biodegradable polymer microparticles were prepared in the same manner as in Example 1, except that the content of PVA was changed to 0 wt%, but the polymer microparticles were not properly formed.
  • the polydioxanone fine particles prepared in Example 9 were mixed with carboxylmethylcellulose (CMC) at a weight ratio of 1:1 using sterile water for injection to prepare a mixed composition.
  • CMC carboxylmethylcellulose
  • the content of the fine polydioxanone particles contained in the mixed composition was 30 wt%.
  • the frozen material was prepared by pre-freezing at -20°C for 12 hours.
  • the prepared frozen product was freeze-dried at -80°C for 48 hours to prepare spherical polydioxanone filler particles having a porous structure.
  • the polydioxanone filler was in the form of spherical particles, the density of the spherical particles was 0.2 g/cm 3 , and the average diameter was about 5 mm.
  • Polydioxanone filler particles were prepared in the same manner as in Example 14, except that the weight ratio of the polydioxanone fine particles and carboxylmethylcellulose (CMC) was changed to 2:1.
  • Polydioxanone filler particles were prepared in the same manner as in Example 14, except that the weight ratio of the polydioxanone fine particles and carboxylmethylcellulose (CMC) was changed to 3:1.
  • FIGS. 2A to 2D Microscopic images of the biodegradable polymer microparticles prepared in Example 2 are shown in FIGS. 2A to 2D.
  • FIG. 2A to 2D are images with different resolutions for the same sample.
  • the resolution of FIG. 2A is 200 times
  • the resolution of FIG. 2B is 1000 times
  • the resolution of FIG. 2C is 5000 times
  • the resolution of FIG. 2D is 10,000 times.
  • the polymer microparticles had a spherical particle shape.
  • Fig. 3 shows electron microscopic images of biodegradable polymer microparticles prepared in Comparative Example 1 (retention time 3 minutes), Example 5 (retention time 6 minutes) and Example 6 (retention time 9 minutes).
  • Electron microscopic images of biodegradable polymer microparticles prepared in Comparative Example 2 (rotation speed 100 rpm), Example 1 (rotation speed 500 rpm), Example 2 (rotation speed 1000 rpm), and Example 3 (rotation speed 1500 rpm) Is shown in FIG. 4.
  • the average diameter (D50) of the biodegradable polymer microparticles prepared in Examples 9 to 13 and Comparative Example 3, the shape of the particles, and the presence or absence of a residual solvent were evaluated and shown in Table 1 below.
  • the particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size analyzer and the average diameter (D50) was calculated from it.
  • the polymer microparticles prepared in Examples 9 to 12 were spherical, but the polymer microparticles prepared in Example 13 were amorphous without a certain shape.
  • the content of fine particles having a diameter of 10 ⁇ m or less in the polymeric fine particles prepared in Example 12 is increased, so that the content of particles that are detected by macrophages in living tissues and cannot act as fillers may be relatively increased.
  • Evaluation example 5 polymer filler Image of particles and scanning electron microscopy ( SEM ) image
  • FIG. 5 An image of the biodegradable polymer filler prepared in Example 14 is shown in FIG. 5, and an electron microscope image of the biodegradable polymer filler is shown in FIG. 6.
  • the biodegradable polymer filler is a white spherical particle, and as shown in FIG. 6, the biodegradable polymer filler has a porous shape in which a plurality of sheets are spaced apart from each other and overlapped irregularly.
  • the extrusion force of the composition was measured using an extruder (BFG-500N, Mecmesin), and the viscosity was measured using a viscometer (Brookfield Viscometer).
  • Fine particles CMC weight ratio Extrusion force[N] 25°C viscosity[cps] Example 14 1:1 5 8000 ⁇ 12,000 Example 15 2:1 8 10,000 ⁇ 15,000 Example 16 3:1 12 20,000 ⁇ 30,000
  • the new biodegradable polymer filler By the method of manufacturing the new biodegradable polymer filler, it is easy to mass-produce the biodegradable polymer microparticles contained in the biodegradable polymer filler, and it is easy to control the size and shape of the biodegradable polymer microparticle.
  • stirring motor 4 drive shaft
  • reaction solution discharge unit 12 continuous centrifuge
  • waste liquid outlet 14 biodegradable polymer fine particle recovery unit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계; 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계; 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계; 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계; 상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계; 상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계; 상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계; 상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며, 상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법이 제시된다.

Description

생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 이용되는 주사제용 생분해성 고분자 필러가 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 제조방법으로서 유화 용매 증발법(Emulsification Solvent Evaporation Method), 스프레이 건조법(Spray dry Method), 기계적 분쇄 방법(Mechanical milling Method) 등이 사용된다.
유화 용매 증발법(Emulsification-Solvent Evaporation Method)은 유기 용매에 고분자를 녹인 분산 용액과 계면활성제가 포함된 유화 용액을 강하게 교반시켜 에멀젼(emulsion)을 형성한 후 용매를 증발킴에 의하여 고분자 미세 입자를 제조하는 방법이다. 에멀젼은 열역학적으로 불안정한 상태이기 때문에 뭉침(Coalescence), 융합(Fusion), 상분리(Creaming) 등의 과정을 거쳐 수상과 유기상이 서로 분리되려고 하기 때문에 강력한 교반력이 필요하며, 상술한 바와 같이 불안정한 상태이므로 장시간 에멀전이 유지되기 어렵다.
미국 등록 특허 제5863996호는 생분해성 고분자 미세 입자의 회분식 제조 방법을 개시하나, 회분식 공정(batch process)으로는 대량합성이 어렵다.
따라서, 생체 적합성, 생분해성, 입자모양, 입자크기, 기계적 강도가 우수한 생분해성 고분자 미세 입자 및 이를 포함하는 생분해성 고분자 필러를 보다 쉽고 간단하게 대량으로 제조할 수 있는 방법이 요구된다.
한 측면은 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이한 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이한 생분해성 고분자 필러를 포함하는 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계;
수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계;
연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계;
연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계;
상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계;
상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;
상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계;
상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및
상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며,
상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법이 제공된다.
다른 한 측면에 따라,
상기의 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및
상기 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조 방법이 제공된다.
한 측면에 따르면, 새로운 생분해성 고분자 필러의 제조 방법에 의하여, 생분해성 고분자 필러가 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이하다.
도 1a은 예시적인 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 1b는 예시적인 다른 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2a는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x200 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2b는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x1,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2c는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x5,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2d는 실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 x10,000 배율의 전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 3은 비교예 1 (체류 시간 3분), 실시예 5 (체류 시간 6분) 및 실시예 6 (체류 시간 9분)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지이다.
도 4는 비교예 2 (회전 속도 100rpm), 실시예 1 (회전 속도 500 rpm), 실시예 2 (회전 속도 1000 rpm) 및 실시예 3 (회전 속도 1500 rpm)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지이다.
도 5는 실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러의 이미지이다.
도 6은 실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러에 대한 전자 현미경 이미지이다.
도 7은 예시적인 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 미세 입자 제조용 연속 반응기의 개략도이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 유전체, 이를 포함하는 캐패시터 및 반도체 소자, 및 유전체의 제조방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1a를 참조하면, 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법은, 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계(S100); 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계(S100); 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계(S200); 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계(S300); 상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계(S400); 상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계(S500); 상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계(S600); 상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계(S700); 및 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계(S800);를 포함하며, 상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자이다.
도 1a 및 도 1b를 참조하면, 일 구현예에 따른 생분해성 고분자 필러의 제조 방법은, 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액 및 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비한다(S100).
제1 용액과 제2 용액은 개별적으로 제조되어 연속 반응기에 주입되기 전에 혼합되지 않는다.
제1 용액은 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 제조할 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 및 그 이성질체, 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA) 및 그 이성질체, 리카프로락톤(Polycarprolactone, PCL), 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 및 폴락트산-카프로락톤 공중합체 중에서 선택될 수 있다. 생분해성 고분자는 예를 들어 폴리디옥사논이다.
생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 예를 들어 50,000 내지 500,000 Dalton, 50,000 내지 300,000 Dalton, 또는 50,000 내지 200,000 Dalton이다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자의 분해 속도가 증가하여 필러용 생체 소재로서의 가치가 저하될 수 있다. 생분해성 고분자의 수평균 분자량이 500,000 Dalton을 초과이면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질을 가지는 입자의 제조가 어려울 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량은, 제1 용액 전체에 대하여 예를 들어 1 내지 20wt%, 1 내지 15wt%, 또는 1 내지 10wt% 이다. 제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 1 중량부 미만이면, 유화 입자를 형성하기 어려울 수 있다. 제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자의 함량이 20중량부를 초과하면 높은 점도로 인해 유화 용액과 교반 시 쿠에트 테일러 유체 흐름을 만들기 어려울 수 있다.
제1 용액이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 알콜, 아마이드, 케톤, 에테르, 및 알데히드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 제1 용액이 포함하는 유기 용매는 예를 들어 과불소알콜, DMF (N,N-Dimethylforamide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), 염소화탄화수소, 탄화수소 및 알킬알콜 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 유기용매의 함량이 제1 용액 전체에 대하여 50 내지 99wt%, 50 내지 90wt%, 또는 50 내지 80wt%일 수 있다.
제1 용액이 포함하는 유기 용매의 비점은 예를 들어 10 내지 100℃, 10 내지 90℃일, 또는 10 내지 80℃일 수 있다. 유기 용매가 이러한 범위의 비점을 가짐에 의하여 유기 용매가 용이하게 증발에 의하여 제거될 수 있다. 유기 용매의 비점이 너무 낮으면 액상을 유지하기 어려우면 유기 용매의 비점이 너무 높으면 유기 용매의 증발이 어려워지고 잔류 용매의 함량이 증가하여 생분해성 고분자 필러의 생체 적합성이 저하될 수 있다.
제1 용액이 포함하는 생분해성 고분자로서 폴리디옥사논이 사용되면, 폴리디옥사논이 용해되는 유기 용매로서 과불소알올이 사용될 수 있다. 과불소알콜은 예를 들어 불소원자가 3 내지 13개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알코올이다. 할로겐화 알코올은 예를 들면 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올이다.
제1 용액은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 생분해성 고분자 용액에 분산되어 있는 비 이온 계면활성의 소수성그룹이 용매에 녹아 있는 생분해성 고분자를 감싸 마이크로 에멀젼화 하여 입자에 흡착막을 형성하여 응집을 막아주는 작용을 한다. 계면활성제는 예를 들어 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)값이 10 내지 30인 비이온 계면활성제(non-ionic surfactant)일 수 있다. 비이온계면활성제가 이러한 범위의 HLB값을 가짐에 의하여 유화입자의 생성이 보다 용이해질 수 있다.
비이온 계면활성제는 예를 들어 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체일 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량(Mn)은 5,000 내지 15,000 Dalton, 6,000 내지 14,000 Dalton, 또는 7,000 내지 13,000 Dalton일 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량이 5,000 미만이면 입자의 표면이 균일하지 않을 수 있고, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체의 수평균 분자량이 15,000 초과이면 높은 점도로 인해 구형 미세 입자의 제조가 어려울 수 있다. 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 생분해성 미세 입자의 형태를 결정할 수 있다. 그리고, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 생성되는 생분해성 미세 입자의 표면에 흡착되어 생분해성 미세 입자 사이에서 흡착막을 생성하여 입자간의 응집을 막아줄 수 있다. 즉, 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 블록 공중합체는 제1 용액이 물에 안정적으로 고르게 분산되도록 하는 안정제로서의 역할을 수행하며, 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자 표면에 흡착되어 입자 간의 상호작용을 막아줄 수 있다. 생분해성 고분자 입자가 소수성 작용 (Hydrophobic interection)에 의해 생분해성 고분자 미세 입자가 서로 응집되어 침전하는 현상을 방지할 수 있다.
상기 비이온 계면활성제의 함량이 예를 들어 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 10wt%, 1 내지 8wt%, 또는 1 내지 6wt% 이다. 제1 용액이 포함하는 비이온 계면활성제의 함량이 이러한 범위를 벗어나면 입자내의 침투성과 점도의 차이로 인해 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자의 형상을 제어하기 어려울 수 있다.
제2 용액은 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상에 용해시켜 제조할 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물은 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물의 함량은 예를 들어 제2 용액 전체에 대하여 1 내지 10 wt%,1 내지 7wt%, 또는 1 내지 5wt%일 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 1wt% 미만이면 수용성 화합물의 유화 작용이 약화되어 에멀전을 형성하기 어려울 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 10wt%를 초과하면, 유화 입자의 크기가 지나치게 감소하여 생체 내에서 대식 세포에 의하여 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못할 수 있다.
제2 용액이 포함하는 수용성 화합물로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 50,000 내지 200,000 Dalton, 70,000 내지 170,000 Dalton, 또는 100,000 내지 150,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 50,000 Dalton 미만이면 유화 작용이 저하될 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 200,000 초과이면 높은 농도로 인해 테일러 흐름을 원활히 형성하기 어려울 수 있다.
제2 용액은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 제2 용액이 포함하는 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(Tween 85) 중에서 선택된 하나일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 계면활성제로 사용되는 것이라면 모두 가능하다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입한다(S200).
제1 용액과 제2 용액은 연속 반응기에 동시에 또는 순차적으로 주입될 수 있으며, 주입되는 순서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 동시에 주입될 수 있다. 예를 들어, 제1 용액이 연속 반응기에 완전히 주입된 후에 제2 용액이 일정한 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제2 용액이 연속 반응기 내에 완전히 주입된 후에 제1 용액이 일정한 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제1 용액이 일정량 주입된 후에 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 주입될 수 있다. 예를 들어, 제2 용액이 일정량 주입된 후에 제1 용액과 제2 용액이 서로 동일하거나 다른 투입 속도로 주입될 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성한다(S300).
연속반응기에 제1 용액 및 제2 용액이 주입되면, 유화(emuslificaiton)가 발생한다. 유화 시간은 예를 들어 1 내지 30 분, 1 내지 20분, 1 내지 10 분, 3 내지 10 분, 또는 5 내지 10 분 일 수 있다. 유화 시간이 1분 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자가 충분히 생성되지 않을 수 있으며, 유화 시간이 30분 초과이면 제공되는 외력 대비 생분해성 고분자 미세 입자의 생산성이 저하될 수 있다. 다르게는, 유화 시간은 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내의 체류 시간에 해당한다.
연속 반응기에서 쿠에트 테일러 유체 흐름에 의하여 유화가 발생하고 생분해성 고분자 미세 입자가 생성된다. 이는 일반적인 기계적 교반법, 예를 들어 마그네틱 바를 이용한 교반법, 기계적 시트어(mechanical stirrer) 또는 균질기를 사용한 교반법과 구별된다. 쿠에트-테일러 유체 흐름은 회분식 교반법에 비하여, 강력한 교반력을 갖는다. 또한, 쿠에트-테일러 유체 흐름을 생성하는 연속 반응기에서는, 회분식 반응기와 달리, 유화 시간이 연속 반응기 내부를 통과하는 시간에 비례한다.
연속 반응기로부터 생분해성 고분자 미세 입자가 연속적으로 생성됨에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자를 용이하게 대량 생산할 수 있다. 또한, 제1 용액 및 제2 용액의 조성 및 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름을 조절하여 연속 반응기에서 생성되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태를 용이하게 조절할 수 있다.
연속 반응기의 회전 속도는 200 내지 2000rpm, 300 내지 1800 rpm, 또는 400 내지 1600rpm일 수 있다. 연속 반응기가 이러한 범위의 회전 속도를 벗어나면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않을 수 있다.
연속 반응기 내에서 제1 용액 및/또는 제2 용액의 체류 시간이 5 내지 30분, 5 내지 20 분 또는 5 내지 10 분일 수 있다. 연속 반응기가 이러한 범위의 체류 시간이 지나치게 짧으면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않을 수 있으며, 체류 시간이 지나치게 길면 연속 공정의 효율이 저하될 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출한다(S400).
쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름에 의하여 생성된 생분해성 고분자 미세입자는 이를 포함하는 제1 조성물의 형태로 연속 반응기로부터 방출된다. 연속 반응기는 감압 장치를 포함할 수 있고, 감압 장치에 의해 제1 조성물이 포함하는 유기 용매를 제거할 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 방출된 제1 조성물로부터 생분해성 고분자 미세 입자를 분리한다(S500).
연속형 원심분리기 또는 고속 교반 원심분리기를 사용하여 생분해성 고분자 미세 입자를 제1 조성물로부터 분리할 수 있다. 알코올과 물의 혼합액 또는 물 단독으로 생분해성 고분자 미세 입자를 1회 이상 세척할 수 있다. 알콜은 예를 들어, 에탄올을 사용할 수 있다.
생분해성 고분자 미세 입자는 크기별로 분류할 수 있다. 제1 조성물로부터 분리된 생분해성 고분자 미세 입자를 분체기를 사용하여 크기별로 분류할 수 있다. 예를 들어, 크기 체별(size sieving)기를 사용하여 건식 또는 습식으로 생분해성 고분자 미세 입자를 크기별로 분류할 수 있다. 습식으로 분체할 경우, 동결 건조를 추가적으로 시행하여, 수분을 제거한 후, 분류할 수 있다.
분리된 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 예를 들어 1 내지 300um, 10 내지 300 um, 10 내지 250um, 또는 10 내지 180um 일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자의 크기란 예를 들어, 레이저 입도 분포기로 측정한 생분해성 고분자 미세 입자의 입도 분포도에서 얻어지는 평균 입경(D50)이다. 생분해성 고분자 미세 입자의 크기가 1 um 미만이면, 생분해성 고분자 미세 입자를 제조할 때, 크기를 제어하기 어렵고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기가 300um 초과이면, 주사제용으로 사용되기 적합하지 않을 수 있다.
다음으로, 도 1b를 참조하면, 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계(S500) 전에, 제1 조성물을 안정화액을 포함하는 반응기에 투입하여 제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시키는 단계(S450)를 더 포함할 수 있다.
안정화액은 수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 물 및 알코올 중에서 선택된 하나 이상의 용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 안정화액은 단일 성분의 수용액 또는 계면 활성제와 알콜의 혼합 용액을 포함할 수도 있다.
안정화액을 포함하면 교반중인 반응기에 방출액을 투입한 후 감압 하에서 1 내지 48 시간 교반하면서 유기 용매를 제거함에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시킬 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자가 안정화됨에 의하여 고분자 미세 입자의 추가적인 변형을 방지할 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물은 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염 등의 수용성 고분자, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물의 함량은 예를 들어 제2 용액 전체에 대하여 0.1 내지 5 wt%, 0.1 내지 4wt%, 또는 0.1 내지 3wt%일 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 0.1wt% 미만이이거나 5wt%를 초과하면, 유화 입자의 안정화가 저해될 수 있다.
다르게는, 안정화액이 포함하는 수용성 화합물의 함량은 예를 들어 안정화액 전체에 대하여 0.1 내지 5 wt%, 0.1 내지 4wt%, 또는 0.1 내지 3wt%일 수 있다. 수용성 화합물의 함량이 0.1wt% 미만이이거나 5wt%를 초과하면, 유화 입자의 안정화가 저해될 수 있다.
안정화액이 포함하는 수용성 화합물로서 수용성 고분자인 폴리비닐알콜이 사용되면, 폴리비닐알콜이 용해되는 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다.
수용성 고분자의 수평균 분자량은 예를 들어 10,000 내지 100,000 Dalton, 20,000 내지 100,000 Dalton, 또는 30,000 내지 100,000 Dalton 일 수 있다. 수용성 고분자의 수평균 분자량이 10,000 Dalton 미만이면 미세 입자의 입자 형태 유지가 어려울 수 있으며, 수용성 고분자의 수평균 분자량이 100,000 초과이면 세척 과정에서 수용성 고분자의 제거가 어려울 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비한다(S600).
제2 조성물은 예를 들어 용매에 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물은 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 수용액에 생체 적합성 케리어를 첨가하여 제조할 수 있다. 용매로서 물 또는 물과 알킬알콜 혼합 용액이 사용될 수 있다. 제2 조성물은 예를 들어 3롤-밀(Three roll mill) 등을 사용하여 높은 점도의 혼합액을 고르게 분산시킬 수 있다.
제2 조성물은 용도에 따라 생리활성물질 및 국소마취제 등 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가되는 성분을 반드시 이들로 한정되지 않으며 용도에 따라 추가되는 성분 및 함량이 정해질 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생체 적합성 캐리어는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 생체 적합성 캐리어는 예를 들어 카르복시메틸 셀루로오스일 수 있다. 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도는 예를 들어 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 일 수 있다. 생체 적합성 캐리어가 이러한 점도를 가짐에 의하여 제2 조성물의 점도 조절이 보다 용이할 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 함량은 제2 조성물 전체에 대하여 10 내지 80 중량%, 10 내지 50wt%, 10 내지 30wt% 또는 15 내지 30wt%일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 10 중량% 미만이면 농도가 낮아 고르게 분산시키기 어려울 수 있으며 생분해성 고분자 미세 입자의 함량이 80 중량% 초과이면 낮은 수분 함량으로 동결 건조 및 생체 적합성 캐리어와의 혼합이 어려울 수 있다.
제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어의 비율은 중량비로 20:80 내지 80:20일 수 있다. 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어의 비율이 이러한 범위를 벗어나면 생체 적합성 캐리어에 의하여 생분해성 고분자 미세입자를 적정 농도로 고르게 분산 시키기 어려울 수 있다.
다음으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비한다(S700).
제2 조성물을 몰드에 주입하고 예비 동결시켜 동결물을 준비할 수 있다. 예비 동결은 -10 내지 -30℃에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다. 동결물은 몰드로부터 분리될 수 있다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으나 구형일 수 있다.
마지막으로, 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비한다(S800).
일정한 형태로 몰딩된 동결물을 동결 건조하여 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비할 수 있다. 동결 건조는 -70 내지 -100℃에서 1 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 동결 건조에 의하여 동결물로부터 수분 및 용매가 제거되어 건조된 생분해성 고분자 필러가 얻어진다. 생분해성 고분자 필러는 예를 들어 구형(spheric) 다공성(porous) 입자일 수 있다. 생분해성 고분자 필러가 구형이며 다공성을 가짐에 의하여 모세관 현상 에 의하여 물 등에 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 0.2 내지 0.9g/cm3, 0.2 내지 0.8g/cm3, 0.2 내지 0.7g/cm3, 0.2 내지 0.6g/cm3, 또는 0.2 내지 0.5g/cm3 의 밀도를 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 밀도를 가짐에 의하여 물 등에 쉽고 빠르게 수화될 수 있다.
구형 다공성 입자는 예를 들어 3 내지 8mm, 3 내지 7mm, 3 내지 6mm의 평균 직경을 가질 수 있다. 구형 다공성 입자가 이러한 범위의 입경을 가짐에 의하여 보관이 용이하고 작업성이 향상된다.
도면에 도시되지 않으나, 상기 동결물로부터 수분을 제거하여 고분자 필러를 준비하는 단계 후에 상기 고분자 필러를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
멸균은 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되나 반드시 이러한 방법으로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 사용하는 멸균 방법이라면 모두 가능하다.
생분해성 고분자 필러는 주름 개서, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것일 수 있다. 안면 성형 필러에 사용되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 10 내지 100 ㎛일 수 있다. 남성 보형물 또는 요실금 치료제에 사용되는 생분해성 고분자 미세 입자의 크기는 100 내지 300 ㎛일 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 주사제 제조 방법은, 상기에 따른 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함한다.
생분해성 고분자 필러가 구형 다공성 입자 형태이므로 수화가 빠르게 진행되므로 주사제의 제조가 용이하다. 상기 방법으로 제조되는 주사제는 예를 들어 25℃에서 8,000 내지 30,000cps의 점도를 가지고, 압출력이 5N 내지 12N이다.
도 7은 다른 일구현예에 따른 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 7을 참조하면, 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 제1 투입구(9), 제2 투입구(10), 연속 반응기(100), 반응액 토출부(11), 및 연속 원심 분리기(12)를 포함한다. 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 제2 용액 보관소(1), 제1 용액 보관소(2), 폐액 배출구(13), 생분해성 고분자 미세 입자 회수부(14)를 더 포함한다.
연속 반응기(100)에서는 쿠에트-테일러 유체 흐름을 형성함에 의하여 생분해성 고분자 미세 입자가 형성된다. 쿠에트-테일러 유체 흐름은 제1 투입구(9)로부터 제공된 제2 용액 및 제2 투입구(10)로부터 제공된 제1 분산 용액이 서로 교반되어 형성된다. 제1 투입구(9)는 제2 용액 보관소(1)와 연결된다. 제2 투입구(10)는 제1 용액 보관소(2)와 연결된다.
연속 반응기(100)에서 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물은 반응액 방출부(11)로 방출된다. 반응액 방출부(11)로 방출된 제1 조성물은 연속 원심 분리기(12)에서 폐액과 생분해성 고분자 미세 입자로 분리된다. 폐액은 폐액 배출구(13)로 배출된다. 생분해성 고분자 미세 입자는 생분해성 고분자 미세 입자 회수부(14)에서 회수된다.
연속 반응기(100)는 내부 실린더(5), 온도 조절부, 외부 실린더(7), 및 반응부(8)를 포함한다. 내부 실린더(5)는 고속으로 회전되어 제1 용액과 제2 용액을 교반시키는 역할을 한다. 외부 실린더(7)에는 주입구(9, 10) 및 방출구(11) 등이 장착되어있고 반응기 내부를 보호하는 역할을 한다. 온도 조절부(6)는 반응부(8)와 외부 실린더(7) 사이에 냉각장치가 연결되어 온도를 조절할 수 있다. 반응부(8)는 제1 용액 및 제2 용액이 채워지는 빈 공간으로서 쿠에트-테일러 유체 흐름에 의해 생분해성 고분자 미세 입자가 형성된다.
연속 반응기(100)는 교반 모터(3), 구동축(4), 교반봉을 더 포함한다. 교반 모터(3)는 교반봉을 회전 시키는 것일 수 있다. 교반봉은 교반 모터(3)에 의해 구동된다. 교반봉은 내부 실린더(5)에 제공된 제1 용액과 제2 용액을 교반한다. 교반봉은 구동축(4)에 중심으로, 교반 모터(3)에서 외력을 제공받아 구동된다. 교반봉은 반응부(8)와 이격된다.
교반 모터(3)는 10 내지 2000 rpm, 200 내지 2000 rpm, 또는 500 내지 1600rpm의 회전 속도를 갖는 것일 수 있다. 10 rpm 미만이면 유화 용액과 분산 용액이 충분히 교반되지 않고, 200 rpm 미만이면 생분해성 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않고, 2000 rpm 초과이면 제공되는 외력대비 교반 효율이 높지 않다. 교반 모터의 회전 속도가 연속 반응기의 회전 속도에 해당한다.
제1 투입구(9)는 반응부(8)의 1/4 지점에 배치되는 것일 수 있으며, 충분한 회전력을 받는 지점에서 투입되어 강력한 교반력에 의해 구형의 미세입자를 형성하기 위함이다.
생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 연속 반응기(100)는 쿠에트-테일러 유체 흐름을 사용하여, 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이하다.
본 명세서에서 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소로 이루어진 탄소수 1 내지 20의 유기화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소"는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
"지방족 탄화수소"는 예를 들어 메탄, 에탄, n-프로판, 이소프로판, 부탄, n-이소부탄, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난 등이다.
본 명세서에서 용어 "방향족 탄화수소"는 방향족 고리를 포함하는 탄화수소를 말한다.
"방향족 탄화수소"는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화 탄화수소"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "염화 탄화수소"는 하나 이상의 염소로 치환된 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "불화알콜"는 하나 이상의 불소로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐화알콜"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬알콜"는 알킬기에 하이드록시기 연결된 알콜을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콜"는 하나의 하이드록시기(-OH)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알콜은 예를 들어 메탄올, 에탄올 등이다.
본 명세서에서 용어 "아마이드"는 하나 이상의 아마이드기(-(C=O)-N=)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 아마이드는 예를 들어 아세트아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 등이다.
본 명세서에서 용어 "케톤"은 하나 이상의 케톤기(-(C=O)-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 케톤은 예를 들어 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤 등이다.
본 명세서에서 용어 "에테르"는 하나 이상의 에테르기(-O-)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 에테르는 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르 등이다.
본 명세서에서 용어 "알데히드"는 하나 이상의 알데히드기(-(C=O)H)를 포함하는 유기화합물을 말한다. 알데히드는 예를 들어 메틸알데히드, 에틸알데히드 등이다.
"알킬"의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 등이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"는 불소, 브롬, 염소, 요오드를 포함한다.
이하의 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
(생분해성 고분자 미세 입자의 제조)
실시예 1: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
수평균 분자량이 100,000인 폴리디옥사논(Polydioxanone) 90g, 삼원 공중합체 F-127(바스프사 제품, 평균분자량 12,600) 60g, 및 삼원 공중합체 F-68(바스프사 제품, 평균분자량 8,400) 60g을 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoroisopropanol) 1500mL에 투입한 후 교반하여 제1 용액을 준비하였다. PVA를 증류수에 용해시킨 5wt% PVA(수평균분자량 130,000) 수용액인 제2 용액 7500mL를 준비하였다. 쿠에트-테일러 유체 흐름을 이용한 연속 반응기에 제1 용액을 10mL/min의 속도로 투입하면서 이와 동시에 제2 용액을 50mL/min의 속도로 투입하였다.
연속 반응기 내 체류시간은 10분을 유지한 후 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물이 연속 반응기로부터 방출될 수 있도록 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 500rpm으로 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 연속 반응기의 교반봉에 연결된 교반 모터의 회전 속도이다. 연속 반응기로부터 방출되는 제1 조성물을 1wt% PVA(수평균분자량 93,500) 7,500mL 용액에 투입하면서 교반시켰다. 제1 조성물을 모두 투입한 후 감압 하에 24시간 교반시키면서 헥사플루오로이소프로판올을 제거하여 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시켰다.
안정화된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 조성물로부터 원심 분리기로 고액 분리하여 불순불이 제거된 폴리디옥사논 미세 입자를 분리하였다. 분리된 폴리디옥사논 미세 입자를 다시 900 mL 증류수로 5회 세척 후 원심 분리를 진행하여 잔류 불순물을 완전히 제거하고 동결건조하여 생분해성 고분자 미세 입자인 폴리디옥사논 미세 입자를 수득하였다.
연속 반응기에 투입되는 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내 체류 시간은 10분이었다. 상기 체류 시간은 제1 용액 및 제2 용액이 연속 반응기에 투입된 시점으로부터 연속 반응기로부터 제1 조성물이 방출되는 시점까지의 시간이다.
실시예 2: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 500 rpm, 체류 시간 10분
연속반응기의 회전 속도를 1500 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 3: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1500rpm , 체류 시간 10분
연속반응기의 회전 속도를 2000 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 5: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm , 체류 시간 6분
체류 시간을 6분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 6: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm , 체류 시간 9분
체류 시간을 9분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 7: 폴리락틱산 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
폴리디옥사논 대신 폴리락틱산(Polylactic acid), 헥사플루오로이소프로파놀 대신 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 폴리락틱산 미세 입자를 제조하였다.
실시예 8: 폴리락틱산 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000 rpm, 체류 시간 10분
폴리디옥사논 대신 폴리카프로락톤(Poly caprolactone), 헥사플루오로이소프로파놀 대신 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 폴리락틱산 미세 입자를 제조하였다.
비교예 1: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1000rpm , 체류 시간 3분
체류 시간을 3분으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
비교예 2: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 100rpm , 체류 시간 3분
연속 반응기의 회전 속도를 100rpm으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 입자를 제조하였다.
실시예 9: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 5wt%
수평균 분자량이 200,000인 폴리디옥사논(Polydioxanone) 60g, 삼원 공중합체 F-127(바스프사 제품, 평균분자량 12,600) 60g, 및 삼원 공중합체 F-68(바스프사 제품, 평균분자량 8,400) 90g을 헥사플루오로이소프로판올(Hexafluoroisopropanol) 900g에 투입한 후 교반하여 제1 용액을 준비하였다. PVA를 증류수에 용해시킨 5wt% PVA(수평균분자량 130,000) 수용액인 제2 용액 7500mL를 준비하였다. 쿠에트-테일러 유체 흐름을 이용한 연속 반응기에 제1 용액을 10mL/min의 속도로 투입하면서 이와 동시에 제2 용액을 50mL/min의 속도로 투입하였다.
연속 반응기 내 체류시간은 10분을 유지한 후 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물이 연속 반응기로부터 방출될 수 있도록 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 1600rpm으로 조절하였다. 연속 반응기의 회전 속도는 연속 반응기의 교반봉에 연결된 교반 모터의 회전 속도이다. 연속 반응기로부터 방출되는 제1 조성물을 1wt% PVA(수평균분자량 93,500) 7,500mL 용액을 포함하는 배치 반응기에 투입하면서 교반시켰다. 제1 조성물을 모두 투입한 후 감압 하에 48시간 교반시키면서 헥사플루오로이소프로판올을 제거하여 생성된 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시켰다.
안정화된 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 조성물로부터 원심 분리기 및 여과기로 고액 분리하여 불순불이 제거된 폴리디옥사논 미세 입자를 분리하였다. 분리된 폴리디옥사논 미세 입자를 다시 900 mL 증류수로 5회 세척하여 잔류 불순물을 완전히 제거하고 동결건조하여 생분해성 고분자 미세 입자인 폴리디옥사논 미세 입자를 수득하였다.
연속 반응기에 투입되는 제1 용액과 제2 용액의 연속 반응기 내 체류 시간은 10분이었다. 상기 체류 시간은 제1 용액 및 제2 용액이 연속 반응기에 투입된 시점으로부터 연속 반응기로부터 제1 조성물이 방출되는 시점까지의 시간이다.
실시예 10: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 3wt%
PVA의 함량을 3wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 11: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 7wt%
PVA의 함량을 7wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 12: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 10wt%
PVA의 함량을 10wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
실시예 13: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 1wt%
PVA의 함량을 1wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법은 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였다.
비교예 3: 폴리디옥사논 미세 입자의 제조, 회전 속도 1600 rpm, 체류 시간 10분, PVA 0wt%
PVA의 함량을 0wt%로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 생분해성 고분자 미세 입자를 제조하였으나, 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 않았다.
(생분해성 고분자 필러 입자의 제조)
실시예 14: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =1:1
실시예 9에서 제조된 폴리디옥사논 미세 입자를 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)와 중량비 1:1 로 멸균 주사용수를 사용하여 혼합하여 혼합 조성물을 준비하였다. 혼합 조성물이 포함하는 폴리디옥사논 미세 입자의 함량은 30wt%이었다.
혼합 조성물을 구형 몰드에 주입한 후 -20℃에서 12시간 예비동결하여 동결물을 제조하였다. 제조된 동결물을 -80℃에서 48시간 동결건조를 수행하여 다공성 구조를 가지는 구형의 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
폴리디옥사논 필러는 구형 입자 형태이며, 구형 입자의 밀도는 0.2 g/cm3 이었고, 평균 직경은 약 5mm 이었다.
실시예 15: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =2:1
폴리디옥사논 미세 입자와 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)의 중량비를 2:1로 변경한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
실시예 16: 폴리디옥사논 미세 입자: CMC =3:1
폴리디옥사논 미세 입자와 카르복실메틸셀룰로오스(CMC: Carboxylmethylcellulose)의 중량비를 3:1으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법으로 폴리디옥사논 필러 입자를 제조하였다.
평가예 1: 주사 전자 현미경(SEM) 이미지
실시예 2에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 현미경 이미지를 도 2a 내지 2d에 나타내었다.
도 2a 내지 2d는 동일한 시료에 대하여 해상도를 달리한 이미지이다. 도 2a의 해상도는 200배, 도 2b의 해상도는 1000배, 도 2c의 해상도는 5000배, 도 2d의 해상도는 10,000배이다.
도 2a 내지 2d에서 보여지는 바와 같이 고분자 미세 입자는 구형 입자 형태를 가졌다.
평가예 2: 체류 시간에 따른 영향 평가
비교예 1 (체류 시간 3분), 실시예 5 (체류 시간 6분) 및 실시예 6 (체류 시간 9분)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지를 도 3에 나타내었다.
도 3에 보여지는 바와 같이, 비교예 1에서는 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 못하였으나, 실시예 5 및 6에서는 고분자 미세 입자가 형성되었다. 체류 시간이 증가할수록 구형 입자가 명확하게 형성되고, 구형 입자의 균일도가 향상되었다.
평가예 3: 회전 속도에 따른 영향 평가
비교예 2 (회전 속도 100rpm), 실시예 1 (회전 속도 500 rpm), 실시예 2 (회전 속도 1000 rpm) 및 실시예 3 (회전 속도 1500 rpm)에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 전자 현미경 이미지를 도 4에 나타내었다.
도 4에 보여지는 바와 같이, 비교예 2에서는 고분자 미세 입자가 제대로 형성되지 못하였으나, 실시예 1 내지 3에서는 고분자 미세 입자가 형성되었다. 회전 속도가 증가할수록 구형 입자가 명확하게 형성되고, 입자의 균일도가 향상되었다.
평가예 4: 고분자 미세 입자 특성
실시예 9 내지 13 및 비교예 3에서 제조된 생분해성 고분자 미세 입자의 평균 직경(D50), 입자의 형상, 잔류 용매 유무를 평가하여 하기 표 1에 나타내었다.
레이저 회절 입도 분석기를 사용하여 입도 분포를 측정하여 이로부터 평균 직경(D50)을 계산하였다.
PVA 농도[wt%] 평균 직경(D50)[um] 입자 형상 잔류 용매[ppm]
실시예 13 1 150~200 비정형 불검출
실시예 9 3 120~180 구형 불검출
실시예 10 5 80~120 구형 불검출
실시예 11 7 50~90 구형 불검출
실시예 12 10 10~30 구형 불검출
상기 표 1에 보여지는 바와 같이, 실시예 9 내지 12에서 제조된 고분자 미세 입자는 구형이었으나, 실시예 13에서 제조된 고분자 미세 입자는 일정한 형태가 없는 비정형이었다.
그리고, 실시예 12에서 제조된 고분자 미세 입자는 직경이 10um 이하의 미세 입자의 함량이 증가하여 생체 조직 내에서 대식 세포에 의하여 탐색되어 필러로서 작용하지 못하는 입자의 함량이 상대적으로 증가할 수 있다.
평가예 5: 고분자 필러 입자의 이미지 및 주사 전자 현미경( SEM ) 이미지
실시예 14에서 제조된 생분해성 고분자 필러의 이미지를 도 5에 나타내고, 상기 생분해성 고분자 필러에 대한 전자 현미경 이미지를 도 6에 나타내었다.
도 5에서 보여지는 바와 같이 생분해성 고분자 필러는 흰색의 구형 입자이며, 도 6에서 보여지는 바와 같이 생분해성 고분자 필러는 복수의 시트가 서로 이격되어 불규칙하게 중첩된 다공성 형태를 가지고 있음을 확인하였다.
평가예 6: 주사제 물성 평가
실시예 14 내지 16에서 제조된 생분해성 고분자 필러에 물을 부어 농도를 조절한 조성물의 압출력 및 점도를 평가하였다.
조성물의 압출력은 압출력기(BFG-500N, Mecmesin)을 사용하여 측정하고, 점도는 점도계(Brookfield Viscometer)를 사용하여 측정하였다.
미세입자:CMC중량비 압출력[N] 25℃ 점도[cps]
실시예 14 1:1 5 8000~12,000
실시예 15 2:1 8 10,000~15,000
실시예 16 3:1 12 20,000~30,000
상기 표 2에 보여지는 바와 같이, CMC의 함량이 증가할수록 압출력 및 점도가 증가하였고, 상온에서 8,000~30,000 cps의 점도를 가져 주사제로서 체내에 무리없이 주사하기에 적합함을 확인하였다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
새로운 생분해성 고분자 필러의 제조 방법에 의하여, 생분해성 고분자 필러가 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자의 대량 생산이 용이하고, 생분해성 고분자 미세 입자의 크기와 형태의 조절이 용이하다.
[부호의 설명]
1: 제2 용액 보관소 2: 제1 용액 보관소
3: 교반 모터 4: 구동축
5: 내부 실린더 6: 온도 조절부
7: 외부 실린더 8: 반응부
9: 제1 투입구 10: 제2 투입구
11: 반응액 방출부 12: 연속 원심 분리기
13: 폐액 배출구 14: 생분해성 고분자 미세 입자 회수부

Claims (20)

  1. 생분해성 고분자 및 유기 용매를 포함하는 제1 용액을 준비하는 단계;
    수용성 고분자 및 수용성 단량체 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 제2 용액을 준비하는 단계;
    연속 반응기에 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 주입하는 단계;
    연속 반응기에서 상기 제1 용액 및 제2 용액으로부터 쿠에트-테일러(Couetter-Taylor) 유체 흐름으로 생분해성 고분자 미세 입자를 생성하는 단계;
    상기 연속 반응기로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 포함하는 제1 조성물을 방출하는 단계;
    상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계;
    상기 분리된 생분해성 고분자 미세 입자와 생체 적합성 캐리어를 혼합하여 제2 조성물을 준비하는 단계;
    상기 제2 조성물을 몰드에 주입하고 동결시켜 동결물을 준비하는 단계; 및
    상기 동결물로부터 수분을 제거하여 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계;를 포함하며,
    상기 생분해성 고분자 필러가 구형(spheric) 다공성 입자인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 및 그 이성질체, 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA) 및 그 이성질체, 리카프로락톤(Polycarprolactone, PCL), 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리디옥사논-카프로락톤 공중합체, 및 폴락트산-카프로락톤 공중합체 중에서 선택되고,
    상기 생분해성 고분자의 수평균 분자량(Mn)은 50,000 내지 500,000 Dalton인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 20 wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 알콜, 아마이드, 케톤, 에테르, 및 알데히드 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 유기 용매의 비점이 10 내지 100℃인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 불화알콜, DMF(N,N-Dimethylforamide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), 염화탄화수소, 탄화수소 및 알킬알콜 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 유기 용매의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 50 내지 99wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 용액이 계면활성제를 더 포함하며,
    상기 계면활성제가 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 10 내지 30의 비이온 계면활성제(non-ionic surfactant)이며,
    상기 비이온 계면활성제의 수평균 분자량(Mn)은 5,000 내지 15,000 Dalton이며,
    상기 비이온 계면활성제가 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 삼원 공중합체이며,
    상기 상기 비이온 계면활성제의 함량이 상기 제1 용액 전체에 대하여 1 내지 10wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 수용성 화합물이 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 수용성 화합물의 함량이 제2 용액 전체에 대하여 1 내지 10 wt%인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 연속 반응기의 회전 속도가 200 내지 2000rpm이며,
    상기 연속 반응기 내의 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액의 체류 시간이 5 내지 30분인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 미세 입자가 구형(sphere) 입자이며,
    상기 구형 입자가 1 내지 300um의 평균 직경을 가지는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 조성물로부터 상기 생분해성 고분자 미세 입자를 분리하는 단계 전에,
    상기 제1 조성물을 안정화액을 포함하는 반응기에 투입하여 상기 제2 조성물이 포함하는 생분해성 고분자 미세 입자를 안정화시키는 단계를 더 포함하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 안정화액이, 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 화합물을 포함하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 생체 적합성 캐리어가 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyalurinic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxylmethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 생체 적합성 캐리어를 0.5 내지 3wt% 포함하는 수용액의 점도가 25℃에서 1,000 내지 10,000cps 인, 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 조성물에서 상기 생분해성 고분자 미세입자와 상기 생체 적합성 캐리어의 중량비가 20:80 내지 80:20인 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  15. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 조성물이 생리활성물질 및 국소마취제 중에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 구형 입자가 0.2g/cm3 이상의 밀도 및 3 내지 8mm의 평균 직경을 가지는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  17. 제1 항에 있어서,
    상기 동결물로부터 수분을 제거하여 고분자 필러를 준비하는 단계 후에
    상기 고분자 필러를 멸균하는 단계를 더 포함하며,
    상기 멸균이 감마선 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 또는 감압 멸균으로 수행되는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  18. 제1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 필러가 주름 개선, 안면 성형, 바디 성형, 남성 보형물, 또는 요실금 치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 필러의 제조 방법.
  19. 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 생분해성 고분자 필러를 준비하는 단계; 및
    상기 생분해성 고분자 필러를 주사용수, 멸균수 및 증류수 중에서 선택된 하나 이상에 수화시키는 단계를 포함하는 주사제 제조 방법.
  20. 제19 항에 있어서,
    상기 주사제의 점도가 25℃에서 8,000 내지 30,000cps 이고 압출력이 5N 내지 12N인 주사제 제조 방법.
PCT/KR2019/014430 2019-05-27 2019-10-30 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법 WO2020241984A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0062063 2019-05-27
KR1020190062063A KR102051044B1 (ko) 2019-05-27 2019-05-27 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020241984A1 true WO2020241984A1 (ko) 2020-12-03

Family

ID=68847844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/014430 WO2020241984A1 (ko) 2019-05-27 2019-10-30 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102051044B1 (ko)
WO (1) WO2020241984A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114377200A (zh) * 2022-01-12 2022-04-22 北京冠合医疗科技有限公司 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102089560B1 (ko) * 2019-12-27 2020-03-17 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
KR102173939B1 (ko) * 2020-03-25 2020-11-04 권한진 생분해성 고분자 미세입자의 혼합물로 구성된 성형용 필러 조성물의 제조방법
KR20220036069A (ko) * 2020-09-15 2022-03-22 가톨릭관동대학교산학협력단 의료 보형물
KR102266386B1 (ko) * 2021-01-22 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제
KR102266384B1 (ko) * 2021-01-25 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 이를 포함한 필러용 동결건조체, 그 제조방법 및 상기 동결건조체를 포함하는 필러용 주사제
KR102403554B1 (ko) * 2021-08-04 2022-06-02 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 미세입자가 함유된 히알루론산 기반 하이브리드 하이드로젤 더말필러용 주사제 및 그 제조방법
KR102377283B1 (ko) * 2021-08-26 2022-03-22 정민욱 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140120169A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Board Of Trustees Of Michigan State University Device and method for encapsulation of hydrophilic materials
KR101501217B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-10 최명 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
KR20160019022A (ko) * 2014-08-08 2016-02-18 (주)비씨월드제약 생분해성 필러용 미립자의 제조 방법
KR20170015450A (ko) * 2017-01-31 2017-02-08 재단법인 포항산업과학연구원 전구체 제조 장치와 제조방법
KR20180007322A (ko) * 2016-07-11 2018-01-22 주식회사 삼양바이오팜 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57145101A (en) 1980-12-30 1982-09-08 Nat Res Dev Polymerization
KR102037068B1 (ko) * 2013-04-02 2019-10-30 삼성디스플레이 주식회사 터치 스크린 패널에 대한 터치 입력의 압력 에너지를 회수하는 에너지 회수 시스템

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140120169A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Board Of Trustees Of Michigan State University Device and method for encapsulation of hydrophilic materials
KR101501217B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-10 최명 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
KR20160019022A (ko) * 2014-08-08 2016-02-18 (주)비씨월드제약 생분해성 필러용 미립자의 제조 방법
KR20180007322A (ko) * 2016-07-11 2018-01-22 주식회사 삼양바이오팜 고분자 마이크로스피어의 연속 제조방법 및 이를 위한 장치
KR101854540B1 (ko) * 2016-11-25 2018-06-20 건양대학교산학협력단 지속성이 우수한 안면성형용 plla 필러의 제조방법
KR20170015450A (ko) * 2017-01-31 2017-02-08 재단법인 포항산업과학연구원 전구체 제조 장치와 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114377200A (zh) * 2022-01-12 2022-04-22 北京冠合医疗科技有限公司 面部注射填充用可生物降解亲水高分子微球及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102051044B1 (ko) 2019-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020241984A1 (ko) 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
WO2021132858A1 (ko) 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
WO2023027401A1 (ko) 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
WO2020197185A1 (en) Compositions of dispersed phase for preparation of apixaban-loaded microspheres and biocompatible polymer-based apixaban-loaded microspheres prepared therefrom
WO2010056065A9 (en) Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
WO2016043547A1 (ko) 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법
WO2016108534A1 (ko) 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법
WO2018236151A1 (ko) Pbs 복합소재 및 이의 제조 방법
KR20190062709A (ko) 연속반응을 이용한 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법, 이를 포함하는 주사제의 제조 방법, 및 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 반응기
WO2011081406A2 (ko) 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
WO2020197190A1 (en) Method for preparing biocompatible polymer-based apixaban-loaded microspheres
WO2014196689A1 (ko) 비대칭성 폴리비닐리덴플루오라이드 중공사막의 제조방법 및 이로부터 제조된 중공사막
WO2016114521A1 (ko) 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물
WO2022010317A1 (ko) 도네페질 함유 서방출성 plga 미립구의 제조방법
WO2019203546A1 (ko) 비계면활성제형 오일-물 분산 조성물, 비계면활성제형 물-오일 분산 조성물 및 이들의 제조방법
WO2020242234A1 (ko) 캐스파제 저해제 프로드럭을 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2017014431A1 (ko) 생분해성 고분자를 포함하는 마이크로파티클의 제조방법
WO2018131897A1 (ko) 그래핀계 액정 분산액, 액정복합탄성섬유 및 이의 제조방법
WO2020130585A1 (ko) 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법
WO2023008957A1 (ko) 생분해성 코팅 조성물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 생분해성 물품
WO2022265249A1 (ko) 파라계 아라미드 섬유 및 이의 제조 방법
WO2020122268A1 (ko) 연속반응을 이용한 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법, 이를 포함하는 주사제의 제조 방법, 및 생분해성 고분자 미세 입자의 제조용 반응기
WO2023244012A1 (ko) 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물
WO2023244011A1 (ko) 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물
WO2024101859A1 (ko) 덱사메타손 아세테이트를 포함하는 서방형 주사제제 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19930411

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19930411

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1