WO2023244011A1 - 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물 - Google Patents

복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023244011A1
WO2023244011A1 PCT/KR2023/008194 KR2023008194W WO2023244011A1 WO 2023244011 A1 WO2023244011 A1 WO 2023244011A1 KR 2023008194 W KR2023008194 W KR 2023008194W WO 2023244011 A1 WO2023244011 A1 WO 2023244011A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composite
biodegradable
water
particles
soluble polymer
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/008194
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김근풍
Original Assignee
주식회사 바임
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 바임 filed Critical 주식회사 바임
Priority to EP23824225.9A priority Critical patent/EP4344710A1/en
Priority to CN202380012739.1A priority patent/CN117615802A/zh
Publication of WO2023244011A1 publication Critical patent/WO2023244011A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/60—Materials for use in artificial skin

Definitions

  • the present invention relates to a composite of two or more components, a method of manufacturing the same, and a filler composition for cosmetic surgery (e.g., a filler composition for skin plastic surgery) using the same.
  • a filler composition for cosmetic surgery e.g., a filler composition for skin plastic surgery
  • Cosmetic procedures are performed to inject filler compositions subcutaneously or into tissues for purposes such as correcting human body functions or cosmetic purposes.
  • the filler composition is preferably safe for the human body and is biocompatible and biodegradable.
  • filler compositions include natural polymers such as collagen, gelatin, hyaluronic acid, and dextran, or polylactic acid, polyglutamic acid, polycaprolactone, and polyacrylamide. Contains synthetic polymers such as (poly acrylamide).
  • the shelf life of the filler composition containing it is limited.
  • most filler compositions are administered using a syringe. In this case, if the viscosity of the filler composition is too high or the dispersibility is poor, it may be difficult to inject the filler composition with a thin injection needle, and it may be difficult to inject the filler composition using a syringe. Because the applied force (injection force) must increase, the operator's discomfort and fatigue increase.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 2017-0123099 (2017. 11. 07.)
  • a filler composition for molding in which the composite is dispersed is provided.
  • the composite according to the present invention contains biodegradable particles with a network structure inside and has a cake formulation with a fluffy texture, it can be dispersed quickly and uniformly when dispersed in a solvent.
  • the composite according to the present invention has a solid phase cake formulation, decomposition of biodegradable particles and/or water-soluble polymers contained in the composite can be minimized even if stored for a long period of time. Therefore, when the composite according to the present invention is used as a material for a filler composition for molding, it is possible to extend the shelf life of the material, improve ease of storage, and improve handling.
  • the filler composition for cosmetic surgery according to the present invention is a composite with excellent dispersibility dispersed, the procedure can be easily performed even if the operator (the person performing the procedure) applies a relatively small force to the syringe.
  • Figure 1 schematically shows the manufacturing process of a composite according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a photograph confirming the formulation of the composite according to Example 1, Example 5, and Comparative Example 1 in Test Example 1.
  • Figure 3 is an image confirming the cross section of the composite according to Example 1 in Test Example 2 using a scanning electron microscope.
  • Figure 4 is an image confirming the cross section of the composite according to Example 5 in Test Example 2 using a scanning electron microscope.
  • the present invention is not limited to the content disclosed below, but may be modified into various forms as long as the gist of the invention is not changed.
  • the composite according to the present invention may be a composite of materials having biocompatibility and/or biodegradability.
  • the composite according to the present invention includes biodegradable particles having a network structure therein; and a water-soluble polymer, and has a cake formulation, which is explained as follows.
  • the biodegradable particles included in the composite according to the present invention function to restore or replace damaged or aged human tissue (eg, skin tissue).
  • the biodegradable particles may be particles having a network structure inside. Specifically, a three-dimensional network structure may be formed inside the biodegradable particles, such as regular, irregular, or a combination thereof. As this network structure exists inside the biodegradable particles, the biodegradable particles can have high strength, and thus can efficiently restore or replace human tissue. In addition, as the biodegradable particles have high strength, the strength of the composite containing them increases, thereby improving the handling of the composite.
  • the biodegradable particles may include commonly known biodegradable polymers.
  • the biodegradable particles include polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), polycaprolactone (PCL), and polyvalerolactone (PVL). ), polyhydroxybutyrate (PHB), and polyhydroxyvalerate (PBV), but is not limited thereto.
  • the biodegradable particles may be polylactic acid (PLA) particles.
  • the biodegradable particles may have a weight average molecular weight of 50,000 to 400,000 g/mol, but are not limited thereto. Specifically, the biodegradable particles have a weight average molecular weight of 60,000 to 350,000 g/mol, 70,000 to 300,000 g/mol, 90,000 to 250,000 g/mol, 100,000 to 200,000 g/mol, and 130,000 g/mol. to 190,000 g/mol, or 150,000 to 180,000 g/mol. As the weight average molecular weight of the biodegradable particles is within the above range, processing into a composite is easy and the dispersibility of the composite can be improved.
  • the biodegradable particles have a particle size distribution (PSD) according to the following equation 1: 0.4 to 2.5, 0.5 to 2.2, 0.6 to 2.0, 0.65 to 1.9, 0.7 to 1.8, 0.8 to 1.7, 1.0 to 2.5, 1.0 to 2.3, 1.0 It may be from 2.0, 1.01 to 1.6, 1.02 to 1.5, 1.03 to 1.4, or 1.05 to 1.3, but is not limited thereto.
  • PSD particle size distribution
  • the particle size distribution of the biodegradable particles is within the above range, the dispersibility of the composite in the solvent may be excellent.
  • the injection of the filler composition for cosmetic surgery can be successfully performed by applying a small force to the syringe even if a thin injection needle is used.
  • Dv(10) is the size at which the biodegradable particle distribution is within 10% (the size of the particle at the 10% position based on the volume in the biodegradable particle distribution, listed from the smallest particle diameter),
  • Dv (50) is the size at which the biodegradable particle distribution is within 50% (the size of the particle at 50% of the volume based on the biodegradable particle distribution, listed from the smallest particle diameter),
  • Dv (90) is the size at which the biodegradable particle distribution is within 90% (the size of the particles at the 90% position based on the volume in the biodegradable particle distribution, listed from the smallest particle diameter).
  • the water-soluble polymer included in the composite according to the present invention functions as a carrier to move biodegradable particles and a matrix function to disperse and fix the biodegradable particles.
  • the water-soluble polymer may include a polymer having commonly known water solubility properties.
  • the water-soluble polymers include hyaluronic acid (HA), methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), and hydroxypropyl. It may include one or more selected from the group consisting of cellulose (HPC), hydroxymethyl methacrylate (HEMA), polyvinyl alcohol (PVOH), polyvinylpyrrolidone (PVP), and starch. It is not limited.
  • the water-soluble polymer may be hyaluronic acid (HA).
  • the water-soluble polymer may be non-crosslinked hyaluronic acid.
  • the weight ratio of the biodegradable particles and the water-soluble polymer may be 40:60 to 95:5, but is not limited thereto.
  • the weight ratio of the biodegradable particles and the water-soluble polymer contained in the composite is 45:55 to 95:5, 45:55 to 90:10, 50:50 to 90:10, 55:45 to 85:15, 60:40 to 85:15, 65:35 to 85:15, 70:30 to 85:15, 75:25 to 85:15, 80:20 to 85:15, or It may be 70:30 to 80:20.
  • the weight ratio is within the above range, the dispersibility of the composite is excellent and the composite can be efficiently used as a material for a filler composition for molding.
  • the composite according to the present invention may have a compressive strength of 0.02 to 1.5 MPa, but is not limited thereto.
  • the composite according to the present invention has a compressive strength of 0.025 to 1.3 MPa, 0.03 to 1.2 MPa, 0.033 to 1.0 MPa, 0.035 to 1.0 MPa, 0.035 to 0.8 MPa, 0.035 to 0.6 MPa, 0.036 to 0.5 MPa, 0.036 to 0.45 MPa. , 0.036 to 0.43 MPa, 0.037 to 0.4 MPa, 0.037 to 0.39 MPa, 0.037 to 0.38 MPa, or 0.037 to 0.37 MPa.
  • the composite according to the present invention may have an apparent volume of 10 to 40 ml/g, but is not limited thereto.
  • the complex according to the present invention has an apparent volume of 10 to 35 ml/g, 10 to 32 ml/g, 10 to 30 ml/g, 12 to 29 ml/g, 14 to 29 ml/g, and 15 to 28 ml. /g, 15.5 to 28 ml/g, or 16 to 28 ml/g.
  • the composite according to the present invention may have excellent long-term storage, handling, and dispersibility as it has compressive strength, apparent density, and porosity within the above specific ranges.
  • the compressive strength of the composite according to the present invention is controlled within the specific range, so that when dispersing the composite in a solvent to produce a filler composition for molding, it can be uniformly dispersed within a short time.
  • the complex according to the present invention may have a suspension time in an aqueous solvent of less than 30 minutes, but is not limited thereto. More specifically, the complex according to the present invention has a suspension time in an aqueous solvent of 1 to 30 minutes, 5 to 30 minutes, 10 to 30 minutes, 10 to 29 minutes, 10 to 25 minutes, 10 to 20 minutes, or 12 to 19 minutes. It can be minutes.
  • the aqueous solvent may specifically be water, distilled water, deionized water, ultrapure water, etc., but is not limited thereto.
  • the complex according to the invention may have the form of a cake formulation with a fluffy texture.
  • the composite has a cake formulation, it can have excellent long-term storage and dispersibility in solvents.
  • the composite according to the present invention may have a cylindrical shape, but is not limited thereto.
  • the average diameter of the composite may be 1 to 5 cm, 1 to 3 cm, 1 to 2.5 cm, 1.2 to 2.2 cm, or 1.5 to 2.0 cm, and the average height of the composite may be 0.2 to 5 cm, 0.3 to 3 cm. cm, 0.5 to 3 cm, or 0.5 to 2.5 cm, but is not limited thereto.
  • Step (1) is a step of preparing a biodegradable solution by dissolving biodegradable raw materials in a first solvent.
  • step (1) may consist of adding the biodegradable raw material to a first solvent mixed with two or more organic solvents and stirring.
  • the biodegradable raw materials are specifically polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), polycaprolactone (PCL), and polyvalerolactone (PVL). ), polyhydroxybutyrate (PHB), and polyhydroxyvalerate (PBV), but is not limited thereto.
  • the first solvent is such that the first organic solvent and the second organic solvent are 70:30 to 98:2, 75:25 to 98:2, 80:20 to 95:5, 85:15 to 95:5, Alternatively, it may be a solvent mixed at a weight ratio of 85:15 to 90:10. More specifically, the first solvent may be a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and ethylene carbonate, but is not limited thereto.
  • the temperature of the second solvent during the spraying may be specifically -45 to 0°C, -40 to -5°C, -35 to -10°C, or -30 to -10°C, but is not limited thereto.
  • the temperature of the second solvent is within the above range, biodegradable particles having a desired particle size distribution and a network structure therein can be well formed.
  • the spraying speed of the biodegradable solution sprayed into the second solvent may be 1 to 20 mL/min, 3 to 15 mL/min, or 5 to 10 mL/min, but is not limited thereto.
  • the water-soluble polymer may have a weight average molecular weight of 1 million to 4 million g/mol, but is not limited thereto. Specifically, the water-soluble polymer has a weight average molecular weight of 1.2 million to 4 million g/mol, 1.3 million to 4 million g/mol, 1.5 million to 4 million g/mol, 1.8 million to 4 million g/mol, and 2 million to 2 million g/mol. It may be 4 million g/mol, 2.1 million to 3.8 million g/mol, or 2.2 million to 3.6 million g/mol.
  • the content of the water-soluble polymer contained in the water-soluble polymer solution is 0.2 to 2% by weight, 0.4 to 1.5% by weight, 0.5 to 1.3% by weight, 0.5 to less than 1% by weight, or 0.6% by weight, based on the total weight of the water-soluble polymer solution. It may be from 0.95% by weight, but is not limited thereto. As the content of the water-soluble polymer is within the above range, the strength of the composite can be secured while the dispersibility of the composite in the solvent can be increased.
  • the solvent contained in the water-soluble polymer solution may be a commonly known aqueous solvent (eg, water, distilled water, etc.), but is not limited thereto.
  • aqueous solvent eg, water, distilled water, etc.
  • the water-soluble polymer (a) and the biodegradable particles (b) contained in the water-soluble polymer solution are 40:60 to 95:5, 45:55 to 95:5.
  • Step (5) is a step of filling the mixed solution into a container.
  • step (5) may consist of filling the mixed solution into a specific container to form a composite having a cake formulation.
  • the container may specifically be a sealable glass bottle (eg, a vial), but is not limited thereto.
  • the amount of the mixed solution filled in the container is 10 to 80 volume%, 15 to 70 volume%, 15 to 65 volume%, 20 to 60 volume%, or 25 to 55 volume%, based on the total volume of the container. However, it is not limited to this. If the filling amount of the mixed solution is within the above range, it is possible to form a cake formulation and a composite having the required compressive strength.
  • Step (6) is a step of forming a composite having a cake formulation by freezing the mixed solution filled in the container and then drying (evaporating) the solvent in a vacuum.
  • step (6) includes (6-1) freezing the mixed solution at -60 to -10°C to obtain a frozen body; (6-2) first heating the frozen body to a temperature of -5 to 5° C. for 1 to 3 hours under a vacuum atmosphere; (6-3) secondly raising the temperature of the frozen body to a temperature of 20 to 25° C. for 8 to 15 hours in a vacuum atmosphere; and (6-4) drying the secondarily heated frozen body at a temperature of 25° C. or higher in a vacuum atmosphere for 20 to 40 hours.
  • Steps (6-2) to (6-4) are steps of drying (evaporating) the solvent present in the frozen body by gradually increasing the temperature of the frozen body.
  • the final vacuum level in each stage may be 0.1 to 30 mtorr, 0.5 to 20 mtorr, or 1 to 10 mtorr, but is not limited thereto.
  • step (6-3) the temperature of the initially heated frozen body is raised to a temperature of 20 to 25 °C, 22 to 25 °C, or 24 to 25 °C for 8 to 15 hours, or 9 to 11 hours in a vacuum atmosphere. This can be accomplished through a secondary temperature raising process.
  • the method for manufacturing the composite according to the present invention may further include the step of sterilizing the composite.
  • Dv(90) is the size at which the distribution of biodegradable particles is within 90%.
  • the present invention manufactures a composite by filling a mixed solution obtained by mixing biodegradable particles with a specific particle size distribution and a water-soluble polymer solution in a sealable container and freeze-drying, thereby forming a cake formulation with a specific form.
  • a composite with controlled compressive strength can be obtained.
  • polylactic acid with a weight average molecular weight of 170,000 g/mol was dissolved in 150 ml of a mixed solvent containing dimethyl sulfoxide and ethylene carbonate in a weight ratio of 90:10 to produce polylactic acid.
  • a solution was prepared.
  • the prepared polylactic acid particles were selected using a particle sorter to obtain polylactic acid particles with a particle diameter of 60 ⁇ m or less (Dv (50): 41.9 ⁇ m).
  • the mixed solution (170 mg of PLA particles + 30 mg of HA) was filled into a vial, except that it was vacuum-dried at 25°C for 16 hours under a vacuum atmosphere (i.e., no lyophilization and sterilization processes were performed).
  • a composite with a diameter of 1.8 cm was prepared through the same process as Example 1.
  • the present invention can increase the dispersibility and usability of the composite, which can be confirmed through Test Examples 7 and 8, which will be described later.
  • the tap density of the polylactic acid (PLA) particles obtained through the process of screening with a particle sorter in each of Examples 1 and 5 was measured using the following measurement method, and the results are shown in Table 2 below.
  • Sample division PLA particle size Weight (g) Volume (ml) Tap density (g/ml) Average tap density (g/ml) One 33 ⁇ m or less (Example 5) 3.1 19.4 0.160 0.165 2 3.0 17.6 0.170 3 3.2 18.1 0.177 4 3.2 19.8 0.162 5 3.1 19.8 0.157 One 60 ⁇ m or less (Example 1) 2.0 14.8 0.135 0.138 2 2.9 19.8 0.146 3 3.0 20.8 0.144 4 2.9 22.0 0.132 5 2.4 18.0 0.133
  • the polylactic acid particles prepared in Examples 1 and 5 had a tap density in the range of 0.1 to 0.2 g/ml.
  • the tap density of the polylactic acid particles is large, so it can be expected that high density bonding will be achieved within the composite.
  • the particle size distribution of the polylactic acid particles prepared in Examples 1 and 5 was measured using the following measurement method, and the results are shown in Table 3 below.
  • Dv(10) is the size at which the biodegradable particle distribution is within 10%
  • Dv(50) is the size at which the biodegradable particle distribution is within 50%
  • Dv(90) is the size at which the distribution of biodegradable particles is within 90%.
  • Example 1 20.9 ⁇ m 41.9 ⁇ m 73.9 ⁇ m 1.265
  • Example 5 11.6 ⁇ m 21.1 ⁇ m 34.4 ⁇ m 1.081
  • the polylactic acid particles prepared in Examples 1 and 5 had a particle size distribution in the range of 1.0 to 2.5.
  • the present invention can increase the usability of the composite. That is, by having the above particle size distribution, the dispersibility of the composite is excellent, and the suspension is smoothly discharged even if a relatively small force (injection force) is applied to the syringe filled with the suspension in which the composite is dispersed, which is explained in Test Example 7 and This can be confirmed through 8.
  • the compressive strength of the composites prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 was measured using an Instron 5848 (model name) instrument (measurement conditions - compression speed: 10 mm/min, maximum compression ratio: 75%), and the results were as follows. is shown in Table 4 below.
  • step 2) Repeat step 2) until all of the complexes are released and measure the time taken for particle formation.
  • the suspension of the composite according to the present invention is possible in a short time because the composite is a cake formulation and has particle size distribution, compressive strength, and apparent volume within a specific range, which is determined by the shape, compressive strength, apparent volume, and polylactic acid particles of the composite. This supports the importance of controlling particle size distribution, etc.
  • the composites of Examples 1 and 5 have a low injection force, and the suspension in which the composite is dispersed is smoothly discharged from the syringe even when a relatively small force is applied.
  • the composite according to the present invention has high usability. For example, when applying a suspension in which the complex is dispersed at the surgical site, the suspension is smoothly discharged from the syringe and easily injected into the skin even if a relatively small force is applied to the syringe, thereby increasing the convenience of the procedure.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Abstract

본 발명은 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물에 관한 것으로서, 상기 복합체는 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함한다. 이러한 복합체는 케이크 제형을 가져 장기보관성 및 분산성이 우수할 수 있다.

Description

복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물
본 발명은 2종 이상의 성분이 복합된 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물(예컨대, 피부 성형용 필러 조성물)에 관한 것이다.
인체의 기능을 보정하거나 미용 등의 목적으로 피하(皮下)나 조직에 필러 조성물을 주입하는 성형 시술이 이루어지고 있다. 상기 필러 조성물은 인체에 안전하면서 생체적합성(biocompatable) 및 생분해성(biodegradable)을 갖는 것이 바람직하다.
이러한 필러 조성물에는 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산(Hyaluronic acid), 덱스트란(dextran) 등의 천연 고분자, 또는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글루탐산(polyglutamic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리아크릴아미드(poly acrylamide) 등의 합성 고분자가 함유되어 있다.
그런데, 상기 천연 고분자, 또는 상기 합성 고분자는 일정 시간이 지나면 분해되기 시작하기 때문에 이를 포함하는 필러 조성물은 그 유통기간이 제한적이다. 또한, 필러 조성물은 대부분 주사기를 이용하여 시술이 이루어지는데, 이때, 필러 조성물의 점도가 너무 높거나 분산성이 떨어질 경우, 가는 굵기의 주사 바늘로는 필러 조성물의 주입이 어려울 수 있고, 주사기에 가해지는 힘(주입력)이 커져야 하기 때문에 시술자의 불편함 및 피로도가 상승하게 된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국 공개특허 제 2017-0123099 호 (2017. 11. 07.)
본 발명은 장기보관성 및 분산성이 우수하여 성형용 필러 조성물의 시술 환경을 개선할 수 있는 복합체 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또 본 발명은 비교적 용이하게 시술을 진행할 수 있는 성형용 필러 조성물을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 일 실시예에 따르면, 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함하고, 케이크 제형을 갖는 복합체를 제공한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 형성하는 단계; (3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계; (4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계; (5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및 (6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 복합체는 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 포함하면서 푹신한 질감의 케이크 제형을 갖기 때문에 용매에 분산 시 빠르고 균일하게 분산이 이루어질 수 있다. 또한 본 발명에 따른 복합체는 고상(solid phase)인 케이크 제형을 갖기 때문에 장기간 보관되더라도 복합체에 포함된 생분해성 입자 및/또는 수용성 고분자의 분해가 최소화될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 복합체를 성형용 필러 조성물의 재료로 사용할 경우, 재료의 유통기한 연장, 보관 용이성 및 취급성 향상 등을 달성할 수 있다.
또 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 분산성이 우수한 복합체가 분산된 것이기 때문에 시술자(시술하는 사람)가 비교적 작은 힘을 주사기에 가하더라도 용이하게 시술을 진행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 복합체의 제조과정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2는 시험예 1에서 실시예 1, 실시예 5 및 비교예 1에 따른 복합체의 제형을 확인한 사진이다.
도 3은 시험예 2에서 실시예 1에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
도 4는 시험예 2에서 실시예 5에 따른 복합체의 단면을 주사전자현미경으로 확인한 이미지이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다. 여기서, 본 발명은 이하에 개시된 내용으로 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에서 "포함"한다는 기재는 특정 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분을 구체화하기 위한 것이며, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 그 외 다른 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
본 명세서에서 하나의 구성요소가 다른 구성요소와 연결 또는 결합한다는 기재는, 이들 구성요소 간에 직접, 또는 또 다른 구성요소를 개재하여 간접적으로 연결 또는 결합하는 것을 모두 포함한다.
본 명세서에서 단수 표현은 특별한 설명이 없으면 문맥상 해석되는 단수 또는 복수를 포함하는 의미로 해석된다.
본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소를 설명하기 위해 사용되는 것이고, 상기 구성 요소들은 상기 용어에 의해 한정되어서는 안되며, 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로 구별하는 목적으로만 사용된다.
복합체
본 발명에 따른 복합체는 생체적합성 및/또는 생분해성 등을 갖는 물질이 복합된 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함하고, 케이크 제형을 갖는데, 이에 대해 설명하면 다음과 같다.
생분해성 입자
본 발명에 따른 복합체에 포함되는 생분해성 입자는 손상되거나 노화된 인체 조직(예컨대, 피부 조직)을 복원하거나 대체하는 기능을 한다.
상기 생분해성 입자는 내부에 망상 구조를 갖는 입자일 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자의 내부에는 규칙, 불규칙, 또는 이들이 조합된 3차원 네트워크 구조가 형성되어 있을 수 있다. 이러한 망상 구조가 상기 생분해성 입자의 내부에 존재함에 따라 생분해성 입자는 높은 강도를 가질 수 있고, 이로 인해 인체 조직을 효율적으로 복원 또는 대체할 수 있다. 또한 상기 생분해성 입자가 높은 강도를 가짐에 따라 이를 포함하는 복합체의 강도가 높아져 복합체의 취급성이 향상될 수 있다.
상기 생분해성 입자는 통상적으로 공지된 생분해성 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 생분해성 입자는 폴리락트산(PLA) 입자일 수 있다.
상기 생분해성 입자는 중량평균분자량이 5만 내지 40만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 생분해성 입자는 중량평균분자량이 6만 내지 35만 g/mol, 7만 내지 30만 g/mol, 9만 내지 25만 g/mol, 10만 내지 20만 g/mol, 13만 내지 19만 g/mol, 또는 15만 내지 18만 g/mol일 수 있다. 상기 생분해성 입자의 중량평균분자량이 상기 범위 내임에 따라 복합체로의 가공이 용이하고, 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
이러한 생분해성 입자는 탭밀도(Tab Density)가 0.1 내지 0.25 g/ml일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 탭밀도가 0.1 내지 0.24 g/ml, 0.11 내지 0.23 g/ml, 0.12 내지 0.21 g/ml, 0.13 내지 0.18 g/ml, 또는 0.13 내지 0.17 g/ml일 수 있다. 상기 생분해성 입자의 탭밀도가 상기 범위 내임에 따라 복합체 내에 생분해성 입자가 조밀하게 분포되어 복합체의 강도를 높이면서 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
한편 상기 생분해성 입자는 하기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 0.4 내지 2.5, 0.5 내지 2.2, 0.6 내지 2.0, 0.65 내지 1.9, 0.7 내지 1.8, 0.8 내지 1.7, 1.0 내지 2.5, 1.0 내지 2.3, 1.0 내지 2.0, 1.01 내지 1.6, 1.02 내지 1.5, 1.03 내지 1.4, 또는 1.05 내지 1.3일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 생분해성 입자의 입도분포가 상기 범위 내임에 따라 용매에 대한 복합체의 분산성이 우수할 수 있다. 또한, 상기 복합체를 성형용 필러 조성물의 재료로 사용할 경우, 가는 굵기의 주사 바늘을 사용하더라도 작은 힘을 주사기에 인가하는 것으로 성형용 필러 조성물의 시술이 잘 이루어질 수 있다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기(생분해성 입자 분포에 있어서 입자 입경이 작은 쪽부터 나열했을 때에 체적 기준으로 10 %의 위치에 있는 입자의 크기)이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기(생분해성 입자 분포에 있어서 입자 입경이 작은 쪽부터 나열했을 때에 체적 기준으로 50 %의 위치에 있는 입자의 크기)이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기(생분해성 입자 분포에 있어서 입자 입경이 작은 쪽부터 나열했을 때에 체적 기준으로 90 %의 위치에 있는 입자의 크기)이다.
구체적으로, 상기 식 1에서 Dv(10)은 5 내지 35 ㎛, 7 내지 33 ㎛, 10 내지 30 ㎛, 11 내지 28 ㎛, 12 내지 25 ㎛, 또는 12 내지 22 ㎛일 수 있고, Dv(50)은 10 내지 50 ㎛, 13 내지 47 ㎛, 15 내지 45 ㎛, 17 내지 43 ㎛, 19 내지 42 ㎛, 또는 20 내지 42 ㎛일 수 있으며, Dv(90)은 20 내지 90 ㎛, 25 내지 85 ㎛, 27 내지 82 ㎛, 29 내지 80 ㎛, 30 내지 78 ㎛, 또는 32 내지 75 ㎛일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
수용성 고분자
본 발명에 따른 복합체에 포함되는 수용성 고분자는 생분해성 입자를 이동시키는 캐리어 기능과 생분해성 입자가 분산 및 고정되도록 하는 매트릭스 기능을 한다.
상기 수용성 고분자는 통상적으로 공지된 수용성 특성(water　solubility)을 갖는 고분자를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 수용성 고분자는 히알루론산(HA), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 수용성 고분자는 히알루론산(HA)일 수 있다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 가교되지 않은 히알루론산일 수 있다.
상기 히알루론산(HA)은 소듐하이알루로네이트크로스폴리머(Sodium hyaluronate crosspolymer), 소듐하이알루로네이트(Sodium hyaluronate) 등의 고분자 히알루론산; 하이드록시프로필트라이모늄하이알루로네이트(Hydroxypropyltrimonium hyaluronate), 소듐아세틸레이티드하이알루로네이트(Sodium acetylated hyaluronate) 등의 중분자 히알루론산; 포타슘하이알루로네이트(Potassium hyaluronate), 하이드롤라이즈드하이알루로닉애씨드(Hydrolyzed Hyaluronic acid), 하이드롤라이즈드소듐하이알루로네이트(Hydrolyzed sodium hyaluronate) 등의 저분자 히알루론산; 하이알루로닉애씨드(Hyaluronic acid) 등의 초저분자 히알루론산; 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 100만 내지 400만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 120만 내지 400만 g/mol, 130만 내지 400만 g/mol, 150만 내지 400만 g/mol, 180만 내지 400만 g/mol, 200만 내지 400만 g/mol, 210만 내지 380만 g/mol, 또는 220만 내지 360만 g/mol일 수 있다. 상기 수용성 고분자의 중량평균분자량이 상기 범위 내임에 따라 복합체로의 가공이 용이하고, 복합체의 분산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 생분해성 입자와 상기 수용성 고분자의 중량비는 40:60 내지 95:5일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 복합체에 포함되는 상기 생분해성 입자와 상기 수용성 고분자의 중량비는 45:55 내지 95:5, 45:55 내지 90:10, 50:50 내지 90:10, 55:45 내지 85:15, 60:40 내지 85:15, 65:35 내지 85:15, 70:30 내지 85:15, 75:25 내지 85:15, 80:20 내지 85:15, 또는 70:30 내지 80:20일 수 있다. 상기 중량비가 상기 범위 내임에 따라 복합체의 분산성이 우수하면서 복합체가 성형용 필러 조성물의 재료로서 효율적으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합체는 압축 강도가 0.02 내지 1.5 MPa일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 압축 강도가 0.025 내지 1.3 MPa, 0.03 내지 1.2 MPa, 0.033 내지 1.0 MPa, 0.035 내지 1.0 MPa, 0.035 내지 0.8 MPa, 0.035 내지 0.6 MPa, 0.036 내지 0.5 MPa, 0.036 내지 0.45 MPa, 0.036 내지 0.43 MPa, 0.037 내지 0.4 MPa, 0.037 내지 0.39 MPa, 0.037 내지 0.38 MPa, 또는 0.037 내지 0.37 MPa일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 35 ml/g, 10 내지 32 ml/g, 10 내지 30 ml/g, 12 내지 29 ml/g, 14 내지 29 ml/g, 15 내지 28 ml/g, 15.5 내지 28 ml/g, 또는 16 내지 28 ml/g일 수 있다.
또, 본 발명에 따른 복합체는 기공률이 90 내지 97.5 부피%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 기공률이 90 내지 97 부피%, 90 내지 96 부피%, 또는 90 내지 95 부피%일 수 있다. 상기 기공률은 상기 복합체 총 부피 중 상기 복합체에 존재하는 기공의 부피를 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 복합체는 상기 특정 범위의 압축 강도, 겉보기 밀도 및 기공률을 가짐에 따라 장기보관성, 취급성 및 분산성이 우수할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 복합체는 상기 압축 강도가 상기 특정 범위로 제어되어 성형용 필러 조성물 제조를 위해 복합체를 용매에 분산 시, 단시간 내에 균일하게 분산될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간(suspension time)이 30 분 이내일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간이 1 내지 30 분, 5 내지 30 분, 10 내지 30 분, 10 내지 29 분, 10 내지 25 분, 10 내지 20 분, 또는 12 내지 19 분일 수 있다. 이때, 상기 수성 용매는 구체적으로 물, 증류수, 탈이온수, 초순수 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 복합체는 푹신한 질감을 갖는 케이크 제형(cake formulation)의 형태를 가질 수 있다. 상기 복합체가 케이크 제형을 가짐에 따라 장기보관성 및 용매에 대한 분산성이 우수할 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 복합체는 원기둥 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 복합체의 평균 직경은 1 내지 5 cm, 1 내지 3 cm, 1 내지 2.5 cm, 1.2 내지 2.2 cm, 또는 1.5 내지 2.0 cm일 수 있고, 상기 복합체의 평균 높이는 0.2 내지 5 cm, 0.3 내지 3 cm, 0.5 내지 3 cm, 또는 0.5 내지 2.5 cm일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
복합체의 제조방법
본 발명은 상기 복합체의 제조방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 따른 복합체의 제조방법은, (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 형성하는 단계; (3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계; (4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계; (5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및 (6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하는 단계를 포함하는데, 이에 대해 도 1을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
상기 단계 (1)은 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (1)은 2종 이상의 유기 용매가 혼합된 제1 용매에 상기 생분해성 원료를 투입하고 교반하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 생분해성 원료는 구체적으로 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생분해성 원료는 중량평균분자량이 5만 내지 40만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 생분해성 입자는 중량평균분자량이 6만 내지 35만 g/mol, 7만 내지 30만 g/mol, 9만 내지 25만 g/mol, 10만 내지 20만 g/mol, 13만 내지 19만 g/mol, 또는 15만 내지 18만 g/mol일 수 있다.
상기 제1 용매는 구체적으로, 디메틸술폭시드, 디에틸술폭시드, 에틸렌카보네이트, 프로필렌카보네이트, 디메틸카보네이트, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-히드록시에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-에틸포름아미드, N,N-에틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸아세트아미드, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디메틸케톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 이소프로필케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 제1 용매는 제1 유기 용매와 제2 유기 용매가 70:30 내지 98:2, 75:25 내지 98:2, 80:20 내지 95:5, 85:15 내지 95:5, 또는 85:15 내지 90:10의 중량비로 혼합된 용매일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 제1 용매는 디메틸술폭시드 및 에틸렌카보네이트가 혼합된 용매일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (2)는 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 형성하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (2)는 상기 제1 용매와 섞이지 않아 상분리되며, 상기 제1 용매의 어는점보다 50 내지 150 ℃(구체적으로, 90 내지 120 ℃) 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 상기 생분해성 용액을 분사하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 분사 시 상기 제2 용매의 온도는 구체적으로 -45 내지 0 ℃, -40 내지 -5 ℃, -35 내지 -10 ℃, 또는 -30 내지 -10 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제2 용매의 온도가 상기 범위 내임에 따라 목적하는 입도분포를 가지면서 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자의 형성이 잘 이루어질 수 있다.
상기 제2 용매는 펜탄(Pentane), 헥산(Hexane), 헵탄(Heptane), 옥탄(Octane), 노난(Nonane) 및 데칸(Decane)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제2 용매에 분사되는 상기 생분해성 용액의 분사속도는 1 내지 20 ㎖/분, 3 내지 15 ㎖/분, 또는 5 내지 10 ㎖/분일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (3)은 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (3)은 상기 생분해성 입자를 입자선별기에 투입하여 요구되는 크기를 갖는 입자를 선별하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 입자선별기를 통해 선별되는 상기 생분해성 입자의 크기는 특별히 한정되지 않으나, Dv(50)(평균 입경) 10 내지 60 ㎛(구체적으로 13 내지 47 ㎛, 또는 15 내지 45 ㎛)를 기준으로 크기가 선별될 수 있다. 이러한 단계를 거침으로써 생분해성 입자의 입도분포가 특정 범위로 제어될 수 있으며, 상기 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 이용하여 복합체를 제조함에 따라 용매에 대한 분산성이 우수한 복합체를 제공할 수 있다.
상기 단계 (4)는 크기가 선별된 상기 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (4)는 수용성 고분자의 농도가 제어된 용액에, 크기가 선별된 상기 생분해성 입자를 투입하고 교반하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 수용성 고분자는 구체적으로 히알루론산(HA), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 100만 내지 400만 g/mol일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자는 중량평균분자량이 120만 내지 400만 g/mol, 130만 내지 400만 g/mol, 150만 내지 400만 g/mol, 180만 내지 400만 g/mol, 200만 내지 400만 g/mol, 210만 내지 380만 g/mol, 또는 220만 내지 360만 g/mol일 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 상기 수용성 고분자의 함량은 상기 수용성 고분자 용액 총 중량을 기준으로, 0.2 내지 2 중량%, 0.4 내지 1.5 중량%, 0.5 내지 1.3 중량%, 0.5 내지 1 미만 중량%, 또는 0.6 내지 0.95 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 수용성 고분자의 함량이 상기 범위 내임에 따라 복합체의 강도를 확보하면서 용매에 대한 복합체의 분산성을 높일 수 있다.
상기 수용성 고분자 용액에 포함된 용매는 통상적으로 공지된 수성 용매(예컨대, 물, 증류수 등)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 수용성 고분자 용액과 상기 생분해성 입자는, 상기 수용성 고분자 용액에 포함된 상기 수용성 고분자(a)와 상기 생분해성 입자(b)가 40:60 내지 95:5, 45:55 내지 95:5, 45:55 내지 90:10, 50:50 내지 90:10, 55:45 내지 85:15, 60:40 내지 85:15, 65:35 내지 85:15, 70:30 내지 85:15, 75:25 내지 85:15, 80:20 내지 85:15, 또는 70:30 내지 80:20의 중량비(a:b)가 되도록 혼합될 수 있다.
상기 단계 (5)는 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (5)는 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하기 위해 특정 용기에 상기 혼합 용액을 충전하는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 용기는 구체적으로 밀폐가 가능한 유리병(예컨대, 바이알(vial))일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용기에 충전되는 상기 혼합 용액의 충전량은 상기 용기 총 부피를 기준으로, 10 내지 80 부피%, 15 내지 70 부피%, 15 내지 65 부피%, 20 내지 60 부피%, 또는 25 내지 55 부피%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 혼합 용액의 충전량이 상기 범위 내임에 따라 케이크 제형이면서 요구되는 압축 강도를 갖는 복합체를 형성할 수 있다.
상기 단계 (6)은 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결한 후 진공 상태에서 용매를 건조(증발)시켜 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하는 단계이다. 구체적으로 상기 단계 (6)은, (6-1) 상기 혼합 용액을 -60 내지 -10 ℃에서 동결시켜 동결체를 얻는 단계; (6-2) 상기 동결체를 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간 동안 -5 내지 5 ℃의 온도로 1차 승온시키는 단계; (6-3) 상기 1차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간 동안 20 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 단계; 및 (6-4) 상기 2차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간 동안 25 ℃ 이상의 온도에서 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 (6-1)에서 혼합 용액을 동결시키는 온도는 -60 내지 -10 ℃, -50 내지 -20 ℃, 또는 -40 내지 -30 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 혼합 용액을 동결시키는 시간은 60 내지 240 분, 90 내지 180 분, 또는 120 내지 150 분일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (6-2) 내지 상기 단계 (6-4)는 상기 동결체의 온도를 단계적으로 높여 상기 동결체에 존재하는 용매를 건조(증발)시키는 단계이다. 이때, 각 단계에서의 최종 진공도는 0.1 내지 30 mtorr, 0.5 내지 20 mtorr, 또는 1 내지 10 mtorr일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 상기 단계 (6-2)는 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간, 또는 1.5 내지 2.5 시간 동안 -60 내지 -10 ℃의 온도를 갖는 동결체의 온도를 -5 내지 5 ℃, -3 내지 3 ℃, 또는 -1 내지 1 ℃의 온도로 1차 승온시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-3)은 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간, 또는 9 내지 11 시간 동안 상기 1차 승온된 동결체의 온도를 20 내지 25 ℃, 22 내지 25 ℃, 또는 24 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-4)는 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간, 또는 22 내지 30 시간 동안 2차 승온된 동결체의 온도를 25 ℃ 이상(구체적으로 25 내지 30 ℃)으로 높여 최종 건조시키는 과정으로 이루어질 수 있다.
상기 단계 (6-1) 내지 상기 단계 (6-4)를 거쳐 상기 혼합 용액의 동결건조가 이루어짐에 따라 케이크 제형을 갖는 복합체를 효율적으로 형성할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 복합체의 제조방법은 상기 복합체를 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 멸균은 감마선 멸균, 이빔(e-beam) 멸균, 에틸렌옥사이드 멸균, 스팀 멸균, 또는 고압증기 멸균 등으로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 멸균은 에틸렌옥사이드를 이용하여 30 내지 40 ℃에서 150 내지 180 분 동안 이루어질 수 있다. 이러한 과정을 거침에 따라 복합체의 장기보관성을 보다 향상시킬 수 있다.
상기 제조방법을 통해 제조된 복합체에 포함된 생분해성 입자의 크기는 특별히 한정되지 않으나, 평균 입경(Dv(50))이 15 내지 60 ㎛일 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 입자는 15 내지 30 ㎛, 17 내지 29 ㎛, 18 내지 28 ㎛, 19 내지 27 ㎛, 20 내지 25 ㎛, 또는 21 내지 23 ㎛의 Dv(50) 입도 분포를 갖는 제1 생분해성 입자; 30 초과 내지 60 ㎛, 30 초과 내지 55 ㎛, 35 내지 50 ㎛, 35 내지 48 ㎛, 38 내지 45 ㎛, 또는 40 내지 43 ㎛의 Dv(50) 입도 분포를 갖는 제2 생분해성 입자; 또는 이들 입자가 혼합된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 상기 제조방법을 통해 제조된 복합체에 포함된 생분해성 입자는 하기 식 1에 따른 입도분포(PSD)가 0.4 내지 2.5, 0.5 내지 2.2, 0.6 내지 2.0, 0.65 내지 1.9, 0.7 내지 1.8, 0.8 내지 1.7, 1.0 내지 2.5, 1.0 내지 2.3, 1.0 내지 2.0, 1.01 내지 1.6, 1.02 내지 1.5, 1.03 내지 1.4, 또는 1.05 내지 1.3일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
이와 같이 본 발명은 특정 입도분포를 갖는 생분해성 입자와 수용성 고분자 용액을 혼합하여 얻어진 혼합 용액을 밀폐가 가능한 용기에 충전하고 동결건조하는 과정을 거쳐 복합체를 제조함으로써, 특정 형태인 케이크 제형을 가지면서 압축 강도가 제어된 복합체를 얻을 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 복합체는 케이크 제형을 가져 장기보관성 및 분산성이 우수하고 압축 강도가 제어되어 향상된 취급성을 나타낼 수 있다. 또한 본 발명에 따른 복합체는 생분해성 입자 및 수용성 고분자를 포함하여 생체적합성 및 생분해성을 나타낼 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 복합체는 인체 조직을 복원하거나 대체하는 재료로서 유용하게 사용될 수 있다. 이외에 본 발명에 따른 복합체는 세포 또는 약물의 운반체, 세포의 배양체 등으로도 활용될 수 있다.
성형용 필러 조성물
본 발명은 상기 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 상기에서 설명한 동일한 구성 및 특징을 갖는 복합체가 용매에 분산된 것일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 상기 복합체의 향상된 분산성으로 인해 단시간 내(예컨대, 30 분 이내)에 제조할 수 있다. 즉, 고상의 케이크 제형이면서 밀봉된 복합체를 사용함에 따라 용해도 및 분산성이 향상되어 단시간 내에 성형용 필러 조성물을 제조할 수 있으므로, 본 발명은 시술 직전에 성형용 필러 조성물의 제조가 용이할 수 있다. 또한 상기 복합체는 입도분포가 제어된 생분해성 입자를 포함하기 때문에 이를 용매에 분산하여 얻어진 본 발명의 성형용 필러 조성물은 가는 굵기를 갖는 주사 바늘을 이용하더라도 시술자가 작은 힘을 주사기에 가하면서 용이하게 시술을 진행할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물은 시술 환경을 개선하면서 시술자의 불편함 및 피로도를 낮출 수 있다.
일례로, 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물(예컨대, 평균 입경(Dv(50))이 60 ㎛ 이하인 복합체가 분산된 조성물)은 게이지(G) 26인 주사 바늘에 대한 주입력이 2.0 N 이하일 수 있고, 구체적으로 0.3 내지 1.5 N, 0.5 내지 1.3 N, 0.7 내지 1.25 N, 또는 0.9 내지 1.20 N일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명에 따른 성형용 필러 조성물(예컨대, 평균 입경(Dv(50))이 33 ㎛ 이하인 복합체가 분산된 조성물)은 게이지(G) 30인 주사 바늘에 대한 주입력이 3.0 N 이하일 수 있고, 구체적으로 1.6 내지 2.6 N, 1.7 내지 2.4 N, 1.8 내지 2.2 N, 또는 1.9 내지 2.0 N일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
중량평균분자량이 170,000 g/mol인 폴리락트산(PLA) 9 g을, 디메틸술폭시드(Dimethyl Sulfoxide)와 에틸렌카보네이트(Ethylene Carbonate)가 90:10의 중량비로 혼합된 혼합 용매 150 ml에 용해하여 폴리락트산 용액을 제조하였다.
다음, -20 ℃ 이하로 냉각된 n-헥산에 제조한 폴리락트산 용액을 분사량 4.5 ml/분, 분사 공기의 양 6 L/분의 조건으로 분사하여 n-헥산 내에 동결 폴리락트산 입자를 형성하였다. 형성한 동결 폴리락트산 입자를 수득한 후 1 내지 3 ℃의 물에 투입하고 교반하여 동결 폴리락트산 입자에 함유된 혼합 용매(디메틸술폭시드+에틸렌카보네이트)를 제거하는 과정을 거쳐 폴리락트산 입자(PLA 입자)를 제조하였다.
이어서, 제조한 폴리락트산 입자를 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 입경이 60 ㎛ 이하(Dv(50): 41.9 ㎛)인 폴리락트산 입자를 수득하였다.
다음, 입경이 60 ㎛ 이하인 폴리락트산 입자를 농도 0.6%의 히알루론산나트륨(Sodium Hyaluronate) 용액(HA 용액 = 증류수 99.4 중량% + 히알루론산나트륨 0.6 중량%)에, 폴리락트산 입자:히알루론산나트륨(HA)이 85:15의 중량비가 되도록 투입하고 혼합하여 혼합 용액을 제조하였다.
그 다음, 제조한 혼합 용액 5.20 g(PLA 입자 170 mg + HA 30 mg)을 10 ml의 바이알(vial)에 충전하였다.
다음, 바이알에 충전한 혼합 용액을 -40 내지 -30 ℃에서 동결시켜 동결체를 얻었다. 얻어진 동결체를 진공 분위기 하에 -30 ℃에서 0 ℃까지 2 시간에 걸쳐 온도를 1차로 올리고, 0 ℃에서 25 ℃까지 10 시간에 걸쳐 온도를 2차로 올린 후, 25 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 바이알 내부에 복합체를 형성하였다.
이후 복합체가 담겨있는 바이알을 에틸렌옥사이드(EO) gas를 이용하여 멸균한 후, 진공건조를 통해 잔류 수분을 제거하여 바이알 내부에 직경이 1.8 cm이고 높이가 2.2 cm인 복합체를 제조하였다.
실시예 2 내지 4
바이알에 충전되는 혼합 용액에 함유된 히알루론산나트륨(HA)의 농도, 혼합 용액 충전량, 복합체 직경 및 높이 등을 하기 표 1과 같이 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 복합체를 제조하였다.
구분 PLA/HA 농도 혼합 용액 충전량
(g)		 PLA:HA=85:15의 중량비 복합체 직경
(cm)		 복합체
높이
(cm)
PLA (mg) HA (mg)
실시예 1 HA농도 : 0.6%
PLA농도 : 3.4%		 5.20 170 30 1.8 2.2
실시예 2 HA농도 : 0.8%
PLA농도 : 4.5%		 3.95 170 30 1.8 1.5
실시예 3 HA농도 : 1.0%
PLA농도 : 5.7%		 3.20 170 30 1.8 1.2
실시예 4 HA농도 : 1.2%
PLA농도 : 6.8%		 2.70 170 30 1.8 0.8
실시예 5
폴리락트산 입자를 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 입경이 33 ㎛ 이하(Dv(50): 21.1 ㎛)인 폴리락트산 입자를 수득하고, 이를 히알루론산나트륨 용액에 투입하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 직경이 1.8 cm이고 높이가 0.55 cm인 복합체를 제조하였다.
비교예 1
혼합 용액(PLA 입자 170 mg + HA 30 mg)을 바이알(vial)에 충전하고, 진공 분위기 하에 25 ℃에서 16 시간 동안 진공건조하는 것을 제외하고는(즉, 동결건조 및 멸균과정을 수행하지 않음) 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 직경이 1.8 cm인 복합체를 제조하였다.
시험예 1. 제형 확인
실시예 1, 5 및 비교예 1에서 각각 제조한 복합체의 제형을 육안으로 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 케이크 제형(원기둥형)을 갖는 것을 확인할 수 있다. 반면, 비교예 1의 복합체는 진공건조 과정에서 혼합 용액이 부풀러 올라 일정한 형태를 갖지 못하는 것을 확인할 수 있다.
여기서 실시예 1 및 5와 같이 복합체가 케이크 제형을 가짐에 따라 본 발명은 복합체의 분산성 및 사용성을 높일 수 있는데, 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
시험예 2. 폴리락트산 입자 내부 구조 및 복합체 구조 확인
실시예 1 및 5에서 각각 제조한 복합체를 수직방향으로 자른 후 그 단면을 주사전자현미경(제조사: Hitachi high technology, 모델명: Hitachi su5000)으로 확인하였으며, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4 각각에 도시된 a)를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 폴리락트산 입자 각각이 그 형상을 유지하면서 복합체 내부에 균일하게 존재하는 것을 확인할 수 있다.
또한 도 3 및 도 4 각각에 도시된 b)를 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체 내에 존재하는 폴리락트산 입자는 그 내부에 망상 구조가 존재하는 것을 확인할 수 있다.
시험예 3. 탭밀도 측정
실시예 1 및 5 각각에서 입자선별기로 선별하는 과정을 거쳐 얻어진 폴리락트산(PLA) 입자의 탭밀도를 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
* 탭밀도 측정방법
1) 메스실린더의 무게를 측정하고 폴리락트산 입자 20 내지 25 ml를 메스실린더에 투입한다.
2) 폴리락트산 입자가 투입된 메스실린더의 무게를 측정하여 순수한 폴리락트산 입자의 무게를 측정한다.
3) 폴리락트산 입자가 투입된 메스실린더를 탭밀도 측정기(제조사: Bettersize, 모델명: BeDensi T1 Pro)에 장착한다.
4) 탭핑속도 250 회/분, 탭핑회수 1250회 조건으로 탭밀도 측정기를 작동시킨다.
5) 탭핑이 완료된 후 메스실린더를 꺼내어 폴리락트산 입자의 부피를 측정한다.
6) 상기 단계 2)에서 측정된 폴리락트산 입자의 무게를, 상기 단계 5)에서 측정된 폴리락트산 입자의 부피로 나누어서 탭밀도를 산출한다(각각 5 개의 샘플에 대하여 탭밀도를 측정하여 그 평균값을 구함).
샘플
구분		 PLA 입경 무게(g) 부피(ml) 탭밀도(g/ml) 평균 탭밀도
(g/ml)
1 33 ㎛ 이하
(실시예 5)		 3.1 19.4 0.160 0.165
2 3.0 17.6 0.170
3 3.2 18.1 0.177
4 3.2 19.8 0.162
5 3.1 19.8 0.157
1 60 ㎛ 이하
(실시예 1)		 2.0 14.8 0.135 0.138
2 2.9 19.8 0.146
3 3.0 20.8 0.144
4 2.9 22.0 0.132
5 2.4 18.0 0.133
상기 표 2를 참조하면, 실시예 1 및 5에서 각각 제조한 폴리락트산 입자는 탭밀도가 0.1 내지 0.2 g/ml 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 여기서 실시예 1보다 폴리락트산 입자의 입경이 작은 실시예 5의 경우, 폴리락트산 입자의 탭밀도가 커 복합체 내에서 고밀도로 결합이 이루어질 것을 예상할 수 있다.
시험예 4. 입도분포 측정
실시예 1 및 5에서 각각 제조한 폴리락트산 입자의 입도분포를 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
* 입도분포 측정방법
1) 복합체를 물에 투입하고 30 분 동안 교반하는 과정을 거쳐 현탁액을 제조한다.
2) 제조한 현탁액을 입도분포 측정기(제조사: Malvern Instrument, 모델명: Mastersizer 3000-Maz6140)로 분석하여 폴리락트산 입자의 입도분포를 측정한다.
3) 상기 단계 2)에서 측정된 수치를 하기 식 1에 대입하여 입도분포(PSD)를 산출한다.
<식 1>
PSD = (Dv(90) - Dv(10))/Dv(50)
상기 식 1에서,
Dv(10)은 생분해성 입자 분포가 10 % 이내인 크기이고,
Dv(50)은 생분해성 입자 분포가 50 % 이내인 크기이고,
Dv(90)은 생분해성 입자 분포가 90 % 이내인 크기이다.
구분 Dv(10) Dv(50) Dv(90) 입도분포
실시예 1 20.9 ㎛ 41.9 ㎛ 73.9 ㎛ 1.265
실시예 5 11.6 ㎛ 21.1 ㎛ 34.4 ㎛ 1.081
상기 표 3을 참조하면, 실시예 1 및 5에서 각각 제조한 폴리락트산 입자는 입도분포가 1.0 내지 2.5 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 여기서 폴리락트산 입자의 입도분포가 상기 범위 내임에 따라 본 발명은 복합체의 사용성(활용성)을 높일 수 있다. 즉, 상기 입도분포를 가짐으로써 복합체의 분산성이 우수하고, 복합체가 분산된 현탁액이 채워진 주사기에 비교적 작은 힘(주입력)을 가하더라도 현탁액의 배출이 원활히 이루어지는데, 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
시험예 5. 압축 강도 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 각각 제조한 복합체의 압축 강도를 Instron사의 Instron 5848(모델명)기기로 측정(측정조건 - 압축 속도: 10 mm/min, 최대 압축률: 75 %)하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
구분 HA 농도(%) 압축 강도(MPa)
실시예 1 0.6 0.03750
실시예 2 0.8 0.36316
실시예 3 1.0 0.50605
실시예 4 1.2 0.94671
비교예 1 0.6 측정불가(형태 불규칙)
상기 표 4를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 0.03 내지 1 MPa 범위 내의 압축 강도를 나타내는 것을 확인할 수 있다. 나아가, 히알루론산나트륨(HA)의 농도가 복합체의 압축 강도에 영향을 미치는 것을 알 수 있다.
한편 비교예 1의 복합체는 불규칙한 형태를 가짐에 따라 압축 강도를 측정할 수 없었다.
시험예 6. 겉보기 부피 측정
실시예 1 내지 4 및 비교예 1에서 각각 제조한 복합체의 겉보기 부피를 복합체의 지름과 높이를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
구분 HA 농도(%) 겉보기 부피(ml/g)
실시예 1 0.6 27.9
실시예 2 0.8 17.0
실시예 3 1.0 15.2
실시예 4 1.2 10.1
비교예 1 0.6 측정불가(형태불규칙)
상기 표 5를 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g 범위 내인 것을 확인할 수 있다. 나아가, 복합체의 다공성을 높이기 위해서는 히알루론산나트륨(HA)의 농도를 낮추는 것이 바람직하다는 것을 예상할 수 있다. 여기서 복합체의 다공성이 높을 경우, 이의 사용을 위해 수성 용매에 현탁 시, 빠르게 현탁이 이루어져 복합체의 사용성을 높일 수 있는데, 이는 후술되는 시험예 7 및 8을 통해 확인할 수 있다.
한편 비교예 1의 복합체는 불규칙한 형태를 가짐에 따라 겉보기 부피를 측정할 수 없었다.
시험예 7. 현탁시간 측정
실시예 1 내지 4에서 각각 제조한 복합체의 현탁시간을 하기 측정방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
* 현탁시간 측정방법
1) 복합체가 들어있는 바이알에 증류수 8ml를 넣고 약 5분 정도 그대로 둔다.
2) 볼텍스 믹서의 rpm을 3000으로 설정한 후 바이알을 5분 동안 교반한다.
3) 바이알 내부에 복합체가 모두 풀어져 입자화되었는지를 육안으로 확인한다.
4) 복합체가 모두 풀어질 때까지 상기 단계 2) 과정을 반복하고 입자화가 이루어질 때까지 걸린 시간을 측정한다.
구분 HA 농도(%) 샘플 RPM 현탁시간(min) 평균 현탁시간(min)
실시예 1 0.6 1 3,000 15 15.0
2 15
3 15
실시예 2 0.8 1 3,000 20 18.3
2 15
3 20
실시예 3 1.0 1 3,000 25 26.6
2 25
3 30
실시예 4 1.2 1 3,000 25 28.3
2 30
3 30
상기 표 6을 참조하면, 실시예 1 내지 4의 복합체는 현탁시간이 30 분 이내로 현탁(분산)이 빠르게 이루어지는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 현탁이 단시간 내에 이루어짐에 따라 본 발명에 따른 복합체는 그 사용성이 높다는 것을 확인할 수 있다. 예컨대, 피부 시술을 위해 복합체를 시술 현장에서 수성 용매에 현탁 시 단시간 내에 현탁이 이루어져 시술 효율을 높일 수 있다.
여기서 본 발명에 따른 복합체의 현탁이 단시간 내에 이루어지는 것은 복합체가 케이크 제형이면서 특정 범위 내의 입도분포, 압축 강도 및 겉보기 부피를 가짐으로써 가능한 것으로, 이는 복합체의 형상, 압축 강도, 겉보기 부피 및 폴리락트산 입자의 입도분포 등의 제어가 중요하다는 것을 뒷받침하는 것이다.
나아가, 히알루론산나트륨(HA)의 농도가 낮을수록 현탁시간이 빠른 것으로 확인되어, 복합체의 사용성을 높이기 위해서 복합체의 지지구조(틀)를 형성하는 히알루론산의 농도를 제어하는 것이 바람직하다는 것도 확인할 수 있다.
시험예 8. 주입력 측정
실시예 1 및 5에서 각각 제조한 복합체의 주입력을 하기 방법으로 각각 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
* 주입력 측정방법
1) 복합체가 들어있는 바이알에 증류수 5 ml를 넣고 볼텍스 믹서로 복합체가 모두 풀어져 입자화될 때까지 교반한다(현탁액 제조).
2) 바이알 안의 현탁액을 1 ml 일회용 주사기로 0.5 내지 0.6 ml 흡인한다.
3) 주사기에 26 G 또는 30 G 주사 바늘을 장착한 후 주사 바늘이 아래쪽을 향하도록 하여 만능재료시험기(제조사: TestOne, 모델명: TO-102)의 지지대에 주사기를 고정한다.
4) 만능재료시험기를 작동시켜 주사관에 장착된 밀대를 1 mm/sec로 압착하여 주사관이 완전히 비워질 때까지 밀어서 측정된 힘을 기록한다.
5) 측정된 힘을 기록한 그래프에서 시작점으로부터 우측 5 mm 지점, 끝점으로부터 좌측 5 mm 지점 및 이 두 지점의 중간 지점에서 측정된 힘의 평균값(주입력)을 산출한다.
구분 주사 바늘 게이지(G) 주입력(N)
실시예 1 26 1.12
실시예 5 26 0.80
30 1.80
상기 표 7을 참조하면, 실시예 1 및 5의 복합체는 주입력이 낮아, 비교적 작은 힘을 가해도 복합체가 분산된 현탁액이 주사기에서 원활히 배출되는 것을 확인할 수 있다. 이와 같이 주입력이 낮음에 따라 본 발명에 따른 복합체는 그 사용성이 높다는 것을 알 수 있다. 예컨대, 복합체가 분산된 현탁액을 시술 현장에서 적용 시 주사기에 비교적 작은 힘을 가하더라도 현탁액이 주사기에서 원활히 배출되어 피부에 잘 주입되므로, 시술의 편의성을 높일 수 있다.
이러한 결과 역시 복합체의 형상, 압축 강도, 겉보기 부피 및 폴리락트산 입자의 입도분포 등의 제어가 중요하다는 것을 뒷받침하는 것이다.

Claims (12)

  1. 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자; 및 수용성 고분자를 포함하고,
    케이크 제형을 갖는, 복합체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합체의 압축 강도가 0.02 내지 1.5 MPa인, 복합체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합체의 겉보기 부피가 10 내지 40 ml/g인, 복합체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 입자의 탭밀도(Tab Density)가 0.1 내지 0.25 g/ml인, 복합체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 입자와 상기 수용성 고분자의 중량비가 40:60 내지 95:5인, 복합체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 입자가 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤(PVL), 폴리하이드록시부티레이트(PHB) 및 폴리하이드록시발레레이트(PBV)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 복합체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 고분자가 히알루론산, 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸메타크릴레이트(HEMA), 폴리비닐알코올(PVOH), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 복합체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 복합체는 수성 용매에서의 현탁시간이 30 분 이내인, 복합체.
  9. (1) 생분해성 원료를 제1 용매에 용해하여 생분해성 용액을 제조하는 단계;
    (2) 상기 생분해성 용액을 상기 제1 용매보다 낮은 어는점을 갖는 제2 용매에 분사하여 내부에 망상 구조를 갖는 생분해성 입자를 형성하는 단계;
    (3) 상기 생분해성 입자를 크기별로 선별하는 단계;
    (4) 상기 크기가 선별된 생분해성 입자를 수용성 고분자 용액에 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계;
    (5) 상기 혼합 용액을 용기에 충전하는 단계; 및
    (6) 상기 용기에 충전된 혼합 용액을 동결건조하여 케이크 제형을 갖는 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 복합체의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 단계 (6)에서 혼합 용액을 동결건조하는 단계는,
    (6-1) 상기 혼합 용액을 -60 내지 -10 ℃에서 동결시켜 동결체를 얻는 단계;
    (6-2) 상기 동결체를 진공 분위기 하에 1 내지 3 시간 동안 -5 내지 5 ℃의 온도로 1차 승온시키는 단계;
    (6-3) 상기 1차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 8 내지 15 시간 동안 20 내지 25 ℃의 온도로 2차 승온시키는 단계; 및
    (6-4) 상기 2차 승온된 동결체를 진공 분위기 하에 20 내지 40 시간 동안 25 ℃ 이상의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는, 복합체의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 단계 (4)에서 수용성 고분자 용액 총 중량을 기준으로, 수용성 고분자 용액에 포함된 수용성 고분자의 함량이 0.2 내지 2 중량%인, 복합체의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 복합체가 분산된 성형용 필러 조성물.
PCT/KR2023/008194 2022-06-14 2023-06-14 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물 WO2023244011A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP23824225.9A EP4344710A1 (en) 2022-06-14 2023-06-14 Composite, manufacturing method therefor, and cosmetic surgery filler composition using same
CN202380012739.1A CN117615802A (zh) 2022-06-14 2023-06-14 复合物、其制造方法及使用所述复合物的美容用填充组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2022-0072130 2022-06-14
KR1020220072130A KR102587872B1 (ko) 2022-06-14 2022-06-14 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023244011A1 true WO2023244011A1 (ko) 2023-12-21

Family

ID=88291418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/008194 WO2023244011A1 (ko) 2022-06-14 2023-06-14 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4344710A1 (ko)
KR (1) KR102587872B1 (ko)
CN (1) CN117615802A (ko)
WO (1) WO2023244011A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101725279B1 (ko) * 2015-10-27 2017-04-10 주식회사 바임 망상구조를 갖는 고분자 미세입자의 제조방법
KR20170123099A (ko) 2016-04-28 2017-11-07 주식회사 한국비엔씨 폴리카프로락톤 및 히알루론산을 포함하는 피부용 필러 조성물
KR101801566B1 (ko) * 2014-12-30 2017-11-28 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법
KR20190132113A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자의 다공성 미립자를 포함하는 성형 필러 조성물
KR102266386B1 (ko) * 2021-01-22 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016001993B1 (pt) * 2013-08-09 2021-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc Micropartícula, artigo absorvente e método para formação de uma micropartícula

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101801566B1 (ko) * 2014-12-30 2017-11-28 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법
KR101725279B1 (ko) * 2015-10-27 2017-04-10 주식회사 바임 망상구조를 갖는 고분자 미세입자의 제조방법
KR20170123099A (ko) 2016-04-28 2017-11-07 주식회사 한국비엔씨 폴리카프로락톤 및 히알루론산을 포함하는 피부용 필러 조성물
KR20190132113A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 주식회사 삼양바이오팜 생분해성 고분자의 다공성 미립자를 포함하는 성형 필러 조성물
KR102266386B1 (ko) * 2021-01-22 2021-06-21 주식회사 울트라브이 필러용 동결 건조체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 필러용 주사제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VAIM CO., LTD. : "Research on Improving the PLA Microparticle Manufacturing Process", FINAL REPORT ON SMALL AND MEDIUM BUSINESS TECHNOLOGY DEVELOPMENT PROJECT, 9 September 2015 (2015-09-09), pages 1 - 35, XP009551673 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4344710A1 (en) 2024-04-03
CN117615802A (zh) 2024-02-27
KR102587872B1 (ko) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013077620A1 (ko) 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법
WO2021132858A1 (ko) 필러용 생분해성 고분자 미세입자의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
WO2016043547A1 (ko) 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법
WO2016159734A1 (ko) 카테콜 기 및 산화된 카테콜 기가 도입되어 가교된 키토산으로 코팅된 무출혈 주사바늘
WO2020241984A1 (ko) 생분해성 고분자 필러의 제조 방법, 및 이를 포함하는 주사제의 제조 방법
WO2016209062A1 (en) Two-component bioink, 3d biomaterial comprising the same and method for preparing the same
WO2013180458A1 (ko) 약물전달용 가교물 하이드로 젤 및 그 하이드로 젤의 제조방법
WO2017196051A1 (ko) 다공성의 생분해성 미세입자 및 수용성 천연고분자를 포함하는 성형 필러용 주사제 조성물
WO2017039030A1 (ko) 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법
WO2023027401A1 (ko) 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법
WO2021080345A1 (ko) 약물전달시스템으로서의 안구 주입형 마이크로젤 및 이를 포함하는 하이드로젤
WO2019203556A1 (ko) 키토산 섬유성 스폰지 구조의 의료용 드레싱재 및 그 제조 방법
WO2021091246A1 (ko) 초기 방출 제어가 가능한 서방출성 미립구 및 이의 제조 방법
WO2023244011A1 (ko) 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물
WO2018199698A1 (ko) 섬유화 무세포 진피 기질 및 생체적합성 고분자를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법
WO2023244012A1 (ko) 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 성형용 필러 조성물
WO2017018814A1 (en) Method for analyzing related substances of a pharmaceutical composition containing a polymeric carrier
WO2019074314A1 (ko) 그라프트 공중합체의 가교물을 포함하는 하이드로젤 및 이의 제조방법
WO2019208982A1 (ko) 안정화된 단상 혼합액을 이용하는 생분해성 미립구의 제조방법
WO2023172037A1 (ko) 페이스트 조성물, 생분해성 주사용 페이스트 및 이의 제조방법
WO2022154645A1 (ko) 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔
WO2023229187A1 (ko) 친수성 생체적합성 고분자 및 소수성 생체적합성 고분자 공중합체를 포함하는 조직수복용 조성물
WO2022019461A1 (ko) 식용 가능한 시트형 물품
WO2021177503A1 (ko) 연골 성분 기반 바이오 잉크를 이용한 소이증 치료 목적 구조체 제작용 조성물 및 그 제조방법
WO2022124508A1 (ko) 조직 수복용 주사제 조성물 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 23824225.9

Country of ref document: EP

Ref document number: 2023824225

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202380012739.1

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023824225

Country of ref document: EP

Effective date: 20231228

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024000231

Country of ref document: BR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23824225

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112024000231

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20240105