WO2017039030A1 - 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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WO2017039030A1
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hyaluronic acid
monophasic
composition
gel
mixture
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PCT/KR2015/009229
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정수현
서준혁
유현승
장학수
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주식회사 시지바이오
주식회사 디엔컴퍼니
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising hyaluronic acid and the method for preparing the same.
  • the hyaluronic acid used in the filler is made cross-linked to maintain the skin for a long time.
  • Such cross-linking prevents destruction by degrading enzymes and increases the viscosity to form a sense of volume (Song, Yi-seop et al., Korean Dermatological Association 2014; 52 (2): 100-105).
  • Hyaluronic acid fillers currently on the market have a monophasic or biphasic form.
  • Monophasic fillers are made of a homogeneous gel that is highly viscous, soft to inject, and useful for creating delicate shapes.
  • the ideal filler has a high elasticity because the gel is formed in the form of particles by sieving the gel, and has the advantages of maintaining shape and increasing volume.
  • US Pat. No. 8,357,795 describes injectable monophasic hyaluronic acid fillers that can be extruded through fine needles.
  • US Patent No. 5,827,937 describes a biphasic hyaluronic acid filler.
  • hyaluronic acid fillers having excellent stability in vivo may have difficulty in injection through a fine gauge needle due to high rigidity and high viscosity.
  • the hyaluronic acid filler easy to inject through a fine gauge needle may cause a problem of low stability in vivo. Accordingly, hyaluronic acid fillers having excellent viscosity and elasticity are required.
  • It is a main object of the present invention to provide a method for preparing a tissue repair hyaluronic acid composition comprising corotating a mixture of two or more hyaluronic acid gels at a revolution speed of 100 to 400 rpm and a rotation speed of 100 to 400 rpm.
  • Another object of the present invention is to provide a hyaluronic acid composition for tissue repair having monophasic and biphasic properties prepared by corotating a mixture of two or more hyaluronic acid gels having different viscosities and modulus of elasticity.
  • Another object of the present invention is to provide a tissue repair method comprising the step of administering the hyaluronic acid composition for tissue repair having the monophasic and biphasic to the subject.
  • Another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition comprising the hyaluronic acid composition for tissue repair having the above monophasic and ideal.
  • the hyaluronic acid composition for tissue repair having both monophasic and biphasic characteristics according to the preparation method of the present invention has excellent viscoelasticity and tissue repair ability, maintains a long duration, and has a low initial swelling rate, so that the recovery speed is fast, Safety and stability are excellent effects.
  • Figure 1a shows a monophasic hyaluronic acid prepared according to an embodiment of the present invention
  • Figure 1b shows a biphasic hyaluronic acid prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2A illustrates a simple mixture of monophasic hyaluronic acid and biphasic hyaluronic acid
  • FIG. 2B illustrates a hyaluronic acid composition having both monophasic and biphasic properties prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3A is taken immediately after intradermal injection of hyaluronic acid to a mouse, and FIG. 3B is taken 10 weeks after intradermal injection.
  • A is a monophasic hyaluronic acid prepared according to an embodiment of the present invention
  • B is a biphasic hyaluronic acid prepared according to an embodiment of the present invention
  • C is a monophasic and ideality prepared according to an embodiment of the present invention It shows the hyaluronic acid composition which has simultaneously (it is the same below).
  • Figure 4 shows the measurement of the vertical height change of the injection site tissue 1 day after the intradermal injection of hyaluronic acid in the mouse (left) and 10 weeks (right).
  • Figure 5 shows the initial swelling (swelling) degree and the degree of degradation (remaining degree) after intradermal injection of hyaluronic acid in the mouse.
  • Figure 6 shows the viscosity of the hyaluronic acid composition having a single phase and an ideal according to an embodiment compared to the viscosity of the ideal filler and the monophasic filler.
  • the present invention provides a method for producing a tissue repair hyaluronic acid composition comprising the step of rotating the mixture of two or more hyaluronic acid gel.
  • the present invention provides a method for preparing a tissue repair hyaluronic acid composition, comprising corotating a mixture of two or more hyaluronic acid gels at a revolution speed of 100 to 400 rpm and a rotation speed of 100 to 400 rpm.
  • the hyaluronic acid is a linear polymer in which ⁇ -DN-acetylglucosamine and N-Acetylglucosamine and ⁇ -D-glucuronic acid are alternately bonded, and in the present invention, hyaluronic acid itself, a salt thereof, or a salt thereof It can be used to mean all combinations.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid may be 100,000 to 5,000,000 Da, but is not limited thereto.
  • the salt of hyaluronic acid may include both inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronic acid, and tetrabutylammonium hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid can be used alone or in combination of two or more of hyaluronic acid itself, or a salt thereof.
  • the hyaluronic acid or a salt thereof may be separated from the microorganism, synthesized, or purchased, but is not limited thereto.
  • the hyaluronic acid may be isolated and purified from Streptococcus genus Microorganism (Streptocossus equi, Streptococcus zooepidemicus).
  • the hyaluronic acid gel may refer to hyaluronic acid in the gel form, and may be used in the same sense as a hyaluronic acid hydrogel or a hydrogel. For example, it may mean that hyaluronic acid has undergone a covalent crosslinking reaction through a hydroxyl group.
  • the moisture content or crosslinking rate of hyaluronic acid can be adjusted by the general method used in the art.
  • the hyaluronic acid gel may be crosslinked by a crosslinking agent.
  • the crosslinking agent is not limited thereto, but may be ethylene glycol diglycidyl ether (EGDGE), butanediol diglycidyl ether (BDDE), hexanediol diglycidyl ether (1,6-hexanediol diglycidyl ether), propylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycol diglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl ether ), EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide), DVS (divinyl sulfone), BCDI (biscarbodiimidie), or a combination thereof.
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • DVS divinyl sulfone
  • BCDI biscar
  • the mixture of hyaluronic acid gel is a mixture of the hyaluronic acid gel
  • the mixing may mean simple mixing, blending, or stirring two or more materials by a general method used in the art. have.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gels may refer to a mixture of two or more hyaluronic acid gels different in viscosity and elastic modulus.
  • the viscosity is an amount representing the magnitude of the viscosity means a resistance to the flow of the fluid, it may be used in the same sense as the viscosity, viscosity. Viscosity can be expressed as G ". The higher the viscosity, the greater the ease of operation, and is useful for making delicate shapes. For example, monophasic hyaluronic acid fillers have a high viscosity, so that injection is soft and useful for making delicate shapes. Do.
  • the elastic modulus refers to the ratio of the stress and deformation that the elastic body has within the elastic limit.
  • the elastic modulus can be represented by G '. The higher the modulus, the harder the gel and the greater its ability to resist deformation. For example, since the ideal hyaluronic acid filler has a high modulus of elasticity, there are advantages of shape retention and volume increase.
  • the viscosity and elastic modulus of the crosslinked hyaluronic acid composition may be measured using a rheometer, but are not limited thereto.
  • the viscoelasticity (viscosity and elasticity) of the sample is measured by measuring the resisting force and the disappearing force against the force applied while vibrating and rotating the parallel plate with the sample placed between the parallel plates.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gels having different viscosity and elastic modulus may refer to a mixture of monophasic hyaluronic acid gel and biphasic hyaluronic acid gel.
  • the monophasic hyaluronic acid is hyaluronic acid mainly exists only in the form of a gel, and the physical properties of the hyaluronic acid are controlled in accordance with the crosslinking ratio.
  • Monophasic hyaluronic acid has a low elasticity and high cohesiveness compared to the ideal hyaluronic acid.
  • Single phase may be used in the same sense as a single phase.
  • the monophasic hyaluronic acid may exhibit a G 'value of less than 300 Pa at 0.01 Hz to 1 Hz (frequency), and may have a tan ⁇ value of 0.3 or more.
  • the tan ⁇ value is a G '/ G "(damping factor) value indicating whether a substance is close to a solid or a liquid.
  • the value of tan ⁇ is close to 1 in the range of a frequency of 0.01 to 1 Hz, the solution state (elasticity) Lower elasticity, the closer to 0.
  • the higher elasticity can be defined, and the lower the tan ⁇ value and the higher the percent elasticity (percentage elasticity, 100x G '/ (G' + G ”)), the longer the filler. It is reported that this is expected to be long.
  • biphasic hyaluronic acid is a mixture of hyaluronic acid particles and a gel form, the physical properties are adjusted according to the size of the particles.
  • Ideality may be used in the same sense as the dual phase, isotropic phase, or the above.
  • the single phase is high in viscosity but low in elasticity, and the dual phase is high in viscosity and low in viscosity.
  • the ideal hyaluronic acid may exhibit a G 'value of 300 Pa or more at 0.01 Hz to 1 Hz, and may have a tan ⁇ value of less than 0.3.
  • hyaluronic acid composition for tissue repair prepared according to the production method of the present invention
  • two or more hyaluronic acid gels having specific characteristics can be selected.
  • the step of revolving means to perform revolving and rotating at the same time.
  • the corotating may mean corotating the mixture at a rotating speed of 100 to 400 rpm and a rotating speed of 100 to 400 rpm.
  • the revolution speed and the rotation speed may be set identically.
  • the revolution speed and / or the rotation speed may be kept constant, decelerated / accumulated and changed at a speed (rpm) within a range of 100 to 400 rpm for a predetermined time.
  • the idle speed may be 100 to 400 rpm, or 150 to 300 rpm, or 180 to 230 rpm.
  • the rotation speed may be 100 to 400 rpm, or 150 to 300 rpm, or 180 to 230 rpm.
  • the corotating may be performed using a corotating mixer commonly used in the industry.
  • the step may be made in a vacuum condition.
  • the vacuum condition may mean a pressure condition of less than 25 Torr.
  • the step may be performed for 7 to 30 minutes.
  • it was confirmed that the air bubbles generated in less than 7 minutes to meet the physicochemical criteria is not suitable (Table 3).
  • excessive heat is generated, degeneration of hyaluronic acid occurs, there is a disadvantage that the work cost increases.
  • the step may be performed for 10 to 25 minutes.
  • the hyaluronic acid composition for tissue repair prepared through the co-rotation may have a single phase characteristic and an ideal characteristic at the same time.
  • Hyaluronic acid composition prepared in one embodiment according to the present invention has a high elasticity, exhibits the advantages of shape retention and volume increase (ideal characteristics; Figures 3a, 3b, and 4), the volume lasts longer than the ideal It was confirmed that there is stability in the body (single phase characteristic; Figure 5), the production method of the present invention can provide a hyaluronic acid composition for tissue repair having a single phase and an ideal characteristic at the same time.
  • the hyaluronic acid composition for tissue repair of the present invention exhibits a viscosity value in the middle of the viscosity of the monophasic hyaluronic acid composition and the viscosity of the biphasic hyaluronic acid composition, it was confirmed that both the characteristics of the monophasic and the biphasic characteristics ( 6).
  • the production method of the present invention can be mixed with two or more hyaluronic acid gels of different properties, that is, the viscosity and modulus of elasticity uniformly and to meet the physicochemical criteria (appearance of the composition, pH, viscosity, osmotic pressure, etc.), mixing
  • the hyaluronic acid gel can be selected to provide a hyaluronic acid composition for tissue repair of desired properties.
  • the tissue repair may mean to improve or repair the wrinkles of the face or body temporarily or semi-permanently by the injection of the composition, to improve the contour, to form a volume of the tissue, or to regenerate the tissue such as scar healing.
  • the tissue may mean a face or a part of the body.
  • the tissue repair hyaluronic acid composition may be filled with a syringe and injected into the skin layer.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gel may include 50 to 70 parts by weight of monophasic hyaluronic acid gel and 50 to 30 parts by weight of the ideal hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include 50 to 60 parts by weight of monophasic hyaluronic acid gel and 50 to 40 parts by weight of biphasic hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include monophasic hyaluronic acid gel and a biphasic hyaluronic acid gel 1: 0.8 to 1.2 parts by weight (0.8 or more and less than 1.2). Tissue repair ability can be maintained for 6 months to 9 months when the tissue injection hyaluronic acid composition prepared according to the present invention using the mixture in the body.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gel may include 30 to 60 parts by weight of the monophasic hyaluronic acid gel and 70 to 40 parts by weight of the ideal hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include 40 to 50 parts by weight of monophasic hyaluronic acid gel and 60 to 50 parts by weight of biphasic hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include a monophasic hyaluronic acid gel and a biphasic hyaluronic acid gel 1: 1.2 to 2 parts by weight (1.2 or more and less than 2). Tissue repair ability can be maintained for 9 months to 12 months when injecting the tissue repair hyaluronic acid composition prepared according to the present invention using the mixture.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gel may include 20 to 50 parts by weight of the monophasic hyaluronic acid gel and 80 to 50 parts by weight of the ideal hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include 30 to 40 parts by weight of monophasic hyaluronic acid gel and 70 to 60 parts by weight of biphasic hyaluronic acid gel.
  • the mixture may include a monophasic hyaluronic acid gel and a biphasic hyaluronic acid gel 1: 2 to 4 parts by weight (more than 2 to less than 4). Tissue repair ability can be maintained for 12 months to 15 months when injecting the tissue repair hyaluronic acid composition prepared according to the present invention using the mixture.
  • the production method of the present invention can select two or more desired hyaluronic acid gel, to prepare a hyaluronic acid composition for tissue repair of the desired properties.
  • the present invention provides a tissue repair hyaluronic acid composition having monophasic and biphasic properties prepared by corotating a mixture of two or more hyaluronic acid gels having different viscosity and modulus of elasticity.
  • composition may be prepared by the above production method.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gels having different viscosities and modulus of elasticity may be prepared by a manufacturing method comprising a step of corotating at a revolution speed of 100 to 400 rpm and a rotation speed of 100 to 400 rpm.
  • the mixture of two or more hyaluronic acid gels having different viscosity and modulus may be a mixture of monophasic hyaluronic acid gel and biphasic hyaluronic acid gel.
  • the monophasic, biphasic, tissue repair, hyaluronic acid is as described above.
  • the tissue repair hyaluronic acid composition may be a mixture of two or more hyaluronic acid gels different in viscosity and elastic modulus uniformly or non-uniformly.
  • the tissue repair hyaluronic acid composition (a) is bubble-free in appearance, colorless, transparent; (b) the pH is 7 ⁇ 1; (c) the viscosity is 20,000 to 50,000 cP; (d) It has been confirmed that the osmotic pressure has a physicochemical characteristic with an average of 0.325 Osmol / kg ⁇ 10% and meets the medical device approval standard.
  • composition may be used by additionally adding other conventional additives such as antioxidants, buffers and / or bacteriostatic agents, diluents, dispersants, surfactants, binders, lubricants, local anesthetics and the like if necessary.
  • additives such as antioxidants, buffers and / or bacteriostatic agents, diluents, dispersants, surfactants, binders, lubricants, local anesthetics and the like if necessary.
  • the present invention provides a method for tissue repair comprising administering to the subject a hyaluronic acid composition for repairing tissue having monophasic and biphasic.
  • Such administration means introducing the composition of the invention to the subject in any suitable way, and in particular may mean a parenteral route such as injection.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but may be administered once a day or several times in divided doses.
  • the subject may mean all animals including humans.
  • the animal may be a mammal, such as a human, as well as a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, a antelope, a dog, a cat, etc., which require tissue repair, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a quasi-drug composition comprising the hyaluronic acid composition for tissue repair having the above monophasic and ideality.
  • the quasi-drug can mean something similar to that which is not an instrument or machine used for tissue repair of an individual.
  • the composition according to the present invention when used as an quasi-drug additive, the composition may be added as it is, or used together with other quasi-drugs or quasi-drug components, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the intended use.
  • the obtained gel was added to 30 L of PBS (Phosphate Buffered Saline) solution of 0.9X concentration, and then changed to a fresh solution every 3 hours (3 times / day, 5 days). After passing through the mortar grinder (RS 200, Retsch) for 40 minutes to prepare a monophasic hyaluronic acid gel.
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • Figure 1a is taken by the optical microscope of the monophasic hyaluronic acid gel.
  • the obtained gel was added to 30 L of PBS (Phosphate Buffered Saline) solution of 0.9X concentration, and then changed to a fresh solution every 3 hours (3 times / day, 5 days). This was then passed through a 1000 ⁇ m Standard test sieve to prepare an ideal hyaluronic acid gel (FIG. 2A).
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • Figure 1b is a photograph of the ideal hyaluronic acid gel with an optical microscope.
  • the monophasic hyaluronic acid gel prepared in Example 1 and the ideal hyaluronic acid gel prepared in Example 2 were mixed in the mixing ratio of Table 1 below, and the mixture (FIG. 2a) was co-rotated with Paste Mixer (Daehwa Co., Ltd.). TECH) and then set the revolution speed and the rotation speed to 200 rpm, respectively, was re-rotated in a vacuum (3.5 Torr) for 20 minutes to prepare a hyaluronic acid composition having a single phase and an ideal (Fig. 2b).
  • FIG. 2A is a shape before co-rotating the mixture, in which gel and particles are unevenly mixed.
  • Figure 2b is a shape after co-rotation, it can be seen that the colorless, transparent and no foreign matter.
  • Example 1 After filling the syringe in the same amount of the resultant prepared in Example 1, Example 2, Example 3, respectively, and sterilized by high-pressure steam sterilization method to prepare a formulation containing a hyaluronic acid of 20mg / ml concentration (hereinafter Preparation Example 1, Preparation Example 2, and Preparation Example 3), respectively.
  • Preparation Example 1, Preparation Example 2, and Preparation Example 3 were injected intravenously into mice.
  • 3A is taken immediately after intradermal injection of Preparation Examples 1 to 3 in the mouse
  • FIG. 3B is taken 10 weeks after intradermal injection of Preparation Examples 1 to 3 in the mouse.
  • the tissue vertical height of Preparation Example 3 (FIG. 4C) is higher than that of Preparation Example 1 (FIG. 4A) that is monophasic and Production Example 2 (B of FIG. 4) which is ideal as shown in FIG. 4. It was confirmed. Also, 10 weeks after the injection, the tissue vertical height was also maintained higher than that of Preparation Example 1 (FIG. 4A) which was monophasic and Preparation Example 2 (FIG. 4B) which was ideal. Appeared.
  • Production Example 3 has high elasticity, shows advantages of shape retention and volume increase, and also has characteristics of ideality.
  • Preparation Example 3 (- ⁇ -C) showed a lower initial swelling degree compared to Preparation Example 1 (- ⁇ -A) that is monophasic and Preparation Example 2 (- ⁇ -B) which is ideal. Therefore, Preparation Example 3 can reduce the recovery time after filler injection.
  • Preparation Example 3 not only has high elasticity, but also has a long-lasting volume in comparison with the ideal, and has stability in the body, and the initial swelling degree is low as compared with the single phase or the ideal, and has both advantages of single phase and ideal. It was confirmed.
  • Example 3 the hyaluronic acid composition was prepared by setting the corotation holding time to 5 minutes, 10 minutes, or 20 minutes, respectively, and the corotating speed to 50 rpm, 100 rpm, or 200 rpm, respectively.
  • the appearance, chemical pH, viscosity, and osmotic pressure of each composition were tested by the method of Table 2 below, and checked to meet the following criteria.
  • Test Items Test standard Test Methods Exterior There should be no bubbles. Visual observation Chemical pH 7 ⁇ 1 According to the pH measurement method of the Korean Pharmacopoeia General Test Methods. Viscosity 20,000 to 50,000 cP According to the viscosity measurement method of the Korean Pharmacopoeia general test method. Osmotic pressure Average 0.325 Osmol / kg ⁇ 10% According to the osmotic pressure measurement method of the Korean Pharmacopoeia general test method.
  • Uptime condition Revolving speed condition 50 rpm 100 rpm 200 rpm Retention time 5 minutes 6.94 (suitable) 6.95 (fitness) 6.95 (fitness) 10 minutes 6.95 (suitable) 6.95 (fitness) 6.95 (fitness) 20 minutes 6.95 (suitable) 6.95 (fitness) 6.95 (fitness)
  • Uptime condition Revolving speed condition 50 rpm 100 rpm 200 rpm Retention time 5 minutes 12337.4 cP (inconsistent) 14405.2 cP (inconsistent) 33205.6 cP (fitness) 10 minutes 12697.6 cP (inconsistent) 15983.4 cP (inconsistent) 32932.6 cP (fitness) 20 minutes 14539.7 cP (inconsistent) 15983.4 cP (inconsistent) 32814.4 cP (fitness)
  • Uptime condition Revolving speed condition 50 rpm 100 rpm 200 rpm Retention time 5 minutes 0.313 Osmol / kg (suitable) 0.308 Osmol / kg (fitness) 0.320 Osmol / kg (fitness) 10 minutes 0.315 Osmol / kg (suitable) 0.326 Osmol / kg (fitness) 0.309 Osmol / kg (fitness) 20 minutes 0.316 Osmol / kg (suitable) 0.324 Osmol / kg (fitness) 0.338 Osmol / kg (fitness)
  • Preparation Example 4 has a sustainability of 6 to 9 months
  • Preparation Example 5 has a sustainability of 9 to 12 months
  • Preparation Example 6 has a sustainability This appeared to be 12-15 months.
  • monolithic hyaluronic acid gel and biphasic hyaluronic acid gel can be used in desired ratios to control the persistence of tissue repair capacity.
  • tissue repair hyaluronic acid composition of the present invention exhibits a viscosity value intermediate between the viscosity of the monophasic hyaluronic acid composition and the viscosity of the biphasic hyaluronic acid composition. At the same time suggests.

Abstract

본 발명은 우수한 점탄성 및 주입 용이성을 갖는 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

히알루론산 조성물 및 그의 제조방법
본 발명은 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법(Composition comprising hyaluronic acid and the method for preparing the same)에 관한 것이다.
히알루론산은 투명하고 점성이 있는 젤 타입의 제품으로 생체분화성이 있고 친수성이 높은 물질로, 1분자 당 214개의 물 분자를 끌어당기는 특성이 있어 피부의 수분을 유지하고 피부의 볼륨과 탄력성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 따라서 히알루론산을 성분으로 하는 필러가 얼굴의 탱탱한 복원, 옅은 윤곽 개선, 얼굴 주름 완화 및 전반적인 안면 윤곽술에 이용되는 추세이다.
그러나 천연의 히알루론산 구조는 반감기가 1 내지 2일에 불과하기 때문에 필러에서 사용되는 히알루론산은 피부에서 장기간 동안 유지시키기 위해 교차결합(cross-linking) 상태로 만들어진다. 이러한 교차결합은 분해효소에 의한 파괴를 방지하고, 점성을 높여 볼륨감을 형성할 수 있게 한다(송이섭 외, 대한피부과학회지 2014;52(2):100~105).
현재 판매되고 있는 히알루론산 필러는 단상성(monophasic) 또는 이상성(biphasic)의 형태를 가지고 있다. 단상성 필러는 전체가 균질한 겔로 이루어져 있어 점성이 높고 주입이 부드러우며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 이상성 필러는 겔을 체에 걸러 입자 형태로 만든 것이기 때문에 탄성이 높아, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점이 있다.
예를 들어 미국등록특허 제8,357,795 호는 미세한 바늘을 통해 압출할 수 있는 주사가능한 단상성 히알루론산 필러를 기재하고 있다. 미국등록특허 제5,827,937호는 이상성 히알루론산 필러를 기재하고 있다.
한편, 이상적인 생체 내 특성과 수술 유용성을 나타내는 필러의 개발에 대한 연구가 지속되고 있다. 그러나 생체 내에서 안정성이 우수한 히알루론산 필러는 강직도가 크고 점성이 높아 미세한 게이지 바늘을 통한 주사가 어려울 수 있다. 또한, 미세한 게이지 바늘을 통하여 주입이 용이한 히알루론산 필러는 생체 내에서 안정성이 낮은 문제가 발생할 수 있다. 이에 점성과 탄성이 모두 우수한 히알루론산 필러가 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 최적의 점탄성과 수술 유용성을 가지는 히알루론산 필러를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 성상이 다른 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 특정 속도로 공자전하여 혼합할 경우 단상성과 이상성의 성질을 모두 갖춘 가교된 히알루론산 조성물을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공전 속도 100 내지 400 rpm 및 자전 속도 100 내지 400 rpm 에서 공자전하는 단계를 포함하는, 조직 수복용 히알루론산 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공자전하여 제조된, 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 조직 수복 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 포함하는 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제조방법에 따른 단상성 및 이상성의 특성을 모두 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물은, 점탄성 및 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 길게 유지되며, 초기 부풀어오름 정도가 낮아 회복속도가 빠르고, 체내 안전성 및 안정성이 우수한 효과가 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 단상성 히알루론산을, 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 이상성 히알루론산을 나타낸 것이다.
도 2a는 단상성 히알루론산과 이상성 히알루론산을 단순 혼합시킨 형상이고, 도 2b는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 단상성 및 이상성을 동시에 가지는 히알루론산 조성물을 나타낸 것이다.
도 3a는 마우스에 히알루론산을 피내 주사한 직후를, 도 3b는 피내 주사한지 10주 후를 촬영한 것이다. A는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 단상성 히알루론산, B는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 이상성 히알루론산, C는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 단상성 및 이상성을 동시에 가지는 히알루론산 조성물을 나타내는 것이다(이하 동일).
도 4는 마우스에 히알루론산을 피내 주사한지 1일 후(좌측), 및 10주 후(우측)의 주사부위 조직의 수직 높이 변화를 측정하여 나타낸 것이다.
도 5는 마우스에 히알루론산을 피내 주사한 후 초기 부풀어오름(swelling) 정도 및 분해 정도(잔류 정도)를 나타낸 것이다.
도 6은 일 실시예에 따른 단상성 및 이상성을 갖는 히알루론산 조성물의 점도를 이상성 필러 및 단상성 필러의 점도와 비교하여 나타낸 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공자전하는 단계를 포함하는, 조직수복용 히알루론산 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공전 속도 100 내지 400 rpm 및 자전 속도 100 내지 400 rpm 에서 공자전하는 단계를 포함하는, 조직수복용 히알루론산 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 종래 가교된 히알루론산 조성물의 점탄성 및 수술 용이성을 개선하기 위하여 원하는 점도를 갖는 히알루론산 겔과 원하는 탄성률을 갖는 히알루론산 겔을 특정 공전 속도 및 자전 속도에서 공자전할 경우, 단상성 및 이상성의 특성을 모두 가지는 가교된 히알루론산 조성물을 제조할 수 있음을 최초로 확인하였다.
이하, 본 발명의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
상기 히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민(N-Acetylglucosamine)과 β-D-글루쿠론산(Glucuronic Acid)이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자로, 본 발명에서는 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함될 수 있다. 본 발명에서, 히알루론산은 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 상기 히알루론산 또는 이의 염은 미생물로부터 분리되거나, 합성, 또는 구입한 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일 예로 상기 히알루론산은 스트렙토코커스(Streptococcus) 속 미생물(Streptocossus equi, Streptococcus zooepidemicus)에서 분리, 정제된 것일 수 있다.
상기 히알루론산 겔은 겔 성상의 히알루론산을 의미하는 것일 수 있고, 히알루론산 하이드로겔(hydrogel) 또는 수화겔과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어, 히알루론산이 하이드록실기를 통하여 공유결합 가교반응을 이룬 것을 의미할 수 있다. 히알루론산의 함수율 또는 가교율은 당업계에서 사용되는 일반적인 방법으로 조절될 수 있다.
상기 히알루론산 겔은 교차결합제에 의하여 가교된 것일 수 있다. 상기 교차결합제는 이에 제한되지 않으나, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether:EGDGE), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether:BDDE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), DVS(divinyl sulfone), BCDI (biscarbodiimidie), 또는 그의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 히알루론산 겔의 혼합물은 상기 히알루론산 겔이 혼합된 것으로, 상기 혼합은 당업계에서 사용되는 일반적인 방법에 의해 2 이상의 물질을 균일 또는 불균일하게 단순 혼합, 배합, 또는 교반하는 것을 의미할 수 있다.
상기 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, 점도(viscous modulus)란 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하는 점성의 크기를 나타내는 양으로, 점성도, 점성률과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 점도는 G" 로 나타낼 수 있다. 점도가 클수록 수술 용이성이 크며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 예를 들어 단상성 히알루론산 필러는 점도가 크므로, 주입이 부드러우며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다.
본 명세서에서, 탄성률(elastic modulus)이란 탄성체가 탄성한계 내에서 가지는 응력과 변형의 비를 의미한다. 탄성률은 G' 로 나타낼 수 있다. 탄성률이 클수록 겔이 단단하고 변형에 대하여 저항하는 능력이 높아진다. 예를 들어 이상성 히알루론산 필러는 탄성률이 크므로, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점이 있다.
본 명세서에서, 가교된 히알루론산 조성물의 점도 및 탄성률은 레오미터(rheometer)를 사용하여 측정할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 레오미터를 이용한 측정법은 평행판 사이에 시료를 두고 평행판을 진동 회전시키면서 가해지는 힘에 대하여, 저항하는 힘과 소실되는 힘을 측정하여 시료의 점탄성(점성 및 탄성)을 측정한다.
상기 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔의 혼합물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, 단상성(monophasic) 히알루론산은 히알루론산이 주로 겔 형태로만 존재하는 것으로, 히알루론산의 교차결합 비율에 따라 물성이 조절된다. 단상성 히알루론산은 이상성 히알루론산에 비하여 탄성이 낮고 응집성이 높다. 단상성은 단일상과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를 들어 단상성 히알루론산은 0.01Hz 내지 1Hz (진동수, frequency)에서 300 Pa 미만의 G' 값을 나타내고, 0.3 이상의 tanδ 값을 가지는 것일 수 있다.
상기 tanδ 값은 G'/G" 값(damping factor)으로, 물질이 고체, 액체 중 어느 쪽에 가까운지를 나타내는 수치이다. 주파수 0.01 내지 1 Hz의 범위에서 tanδ의 값이 1에 가까울수록 용액 상태(탄성이 낮음)이며, 0에 가까울수록 탄성이 높은 탄성체로 정의할 수 있다. 또한 tanδ 값이 낮고 탄성치의 비율(percentage elasticity, 100x G'/(G'+G"))이 높을수록 필러의 지속 기간이 길 것으로 예상된다고 보고되고 있다.
본 명세서에서, 이상성(biphasic) 히알루론산은 히알루론산 입자와 겔의 형태가 혼재하는 것으로, 입자의 크기에 따라 물성이 조절된다. 이상성은 이중상, 이성상, 또는 이상과 동일한 의미로 사용될 수 있다. 단일상은 점성이 높은 대신 탄성이 낮고, 이중상은 탄성이 높은 대신 점성이 떨어진다. 예를 들어 이상성 히알루론산은 0.01Hz 내지 1Hz에서 300 Pa 이상의 G' 값을 나타내고, 0.3 미만의 tanδ 값을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조되는 조직 수복용 히알루론산 조성물에 대하여 원하는 특성(점성, 탄성, 교차결합의 정도, 겔의 경도, 조직 수복 정도, 분자량, 외관, pH, 히알루론산 함량 등)을 고려하여, 특정 특성을 갖는 2 이상의 히알루론산 겔을 선택할 수 있다.
본 발명에서 공자전하는 단계는 공전 및 자전을 동시에 수행하는 것을 의미한다. 예를 들어 상기 공자전은 혼합물을 공전 속도 100 내지 400 rpm 및 자전 속도 100 내지 400 rpm 에서 공자전하는 것을 의미할 수 있다.
일 예로 공전 속도 및 자전 속도는 동일하게 설정할 수 있다. 다른 일 예로 공전 속도 및/또는 자전 속도는 일정 시간 동안 100 내지 400 rpm 범위 내의 속도(rpm)로 일정하게 유지되거나, 감속/가속되며 변화될 수 있다.
공전 속도 또는/및 자전 속도가 100rpm 미만일 경우 반응 결과물에 기포가 발생하여 외관이 부적합하며, 점도가 20,000 cP 미만으로 나타나 단상성 및 이상성의 특성을 모두 가지는 히알루론산 조성물을 제공할 수 없다(표 3 및 표 5). 또한, 공전 속도 또는/및 자전 속도가 400rpm을 초과할 경우 회전에 따른 열이 발생하며, 히알루론산은 열에 약한 특성을 나타내므로 반응 결과물이 변성되어 조직 수복 용도로 사용하기에 부적합해진다.
비제한적인 예로, 상기 공전 속도는 100 내지 400 rpm, 또는 150 내지 300rpm, 또는 180 내지 230rpm 일 수 있다.
비제한적인 예로, 상기 자전 속도는 100 내지 400 rpm, 또는 150 내지 300rpm, 또는 180 내지 230rpm 일 수 있다.
상기 공자전은 업계에서 일반적으로 사용되는 공자전 믹서를 사용하여 진행할 수 있다.
상기 단계는 진공 조건에서 이루어지는 것일 수 있다. 상기 진공조건은 25 Torr 미만의 압력 조건을 의미할 수 있다. 진공 조건에서 공자전을 진행함으로써 기존의 기포를 제거하고 혼합 시에 발생 가능한 기포를 억제하므로, 점도 및 탄성이 다른 2 이상의 히알루론산 겔의 결합력을 높일 수 있다.
상기 단계는 7분 내지 30분 동안 이루어지는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는 공자전을 7분 미만으로 진행할 경우 외관에 기포가 발생하여 이화학적 기준에 부적합함을 확인하였다(표 3). 또한 공자전을 30분 초과하여 진행하는 경우 과도한 열이 발생하여 히알루론산에 변성이 발생하며, 작업 비용이 증가하는 단점이 있다.
일 예로 상기 단계는 10분 내지 25분 동안 이루어지는 것일 수 있다.
상기 공자전을 통하여 제조된 조직 수복용 히알루론산 조성물은 단상성의 특성 및 이상성의 특성을 동시에 가질 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시예에서 제조된 히알루론산 조성물은 탄성이 높아, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점을 나타내며(이상성의 특성; 도 3a, 도 3b, 및 도 4), 이상성에 비하여 볼륨이 오래 지속되어 체내 안정성이 있음(단상성의 특성; 도 5)을 확인하였는바, 본 발명의 제조방법은 단상성 및 이상성의 특성을 동시에 가지는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 조직 수복용 히알루론산 조성물은 단상성 히알루론산 조성물의 점도와 이상성 히알루론산 조성물의 점도의 중간 정도의 점도 값을 나타내고 있으므로, 단상성의 특성 및 이상성의 특성을 동시에 나타냄을 확인하였다(도 6).
또한, 본 발명의 제조방법은 상이한 성상, 즉 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔을 균일하면서 이화학적 기준(조성물의 외관, pH, 점도, 삼투압 등)에 부합하도록 혼합할 수 있는바, 혼합되는 히알루론산 겔을 선택하여, 원하는 특성의 조직 수복용 히알루론산 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 상기 조직 수복이란 상기 조성물의 주입에 의하여 일시적 또는 반영구적으로 얼굴 또는 신체의 주름을 개선 또는 수복하거나, 윤곽 개선, 조직의 부피감을 형성, 또는 흉터 치유 등 조직을 재생하는 것을 의미할 수 있다. 상기 조직은 안면 또는 신체의 일부를 의미하는 것일 수 있다.
상기 조직 수복용 히알루론산 조성물은 시린지에 충진되어 피부 층에 주입되는 것일 수 있다.
일 예로, 상기 제조 방법에서, 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 50 내지 70 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 50 내지 30 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 50 내지 60 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 50 내지 40 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔과 이상성 히알루론산 겔이 1 : 0.8 내지 1.2 중량부(0.8 이상 1.2 미만)로 포함된 것일 수 있다. 상기 혼합물을 이용하여 본 발명에 따라 제조된 조직 수복용 히알루론산 조성물을 체내 주입 시 6개월 내지 9개월 동안 조직 수복능이 유지될 수 있다.
다른 일 예로, 상기 제조 방법에서, 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 30 내지 60 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 70 내지 40 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 40 내지 50 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 60 내지 50 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔과 이상성 히알루론산 겔이 1 : 1.2 내지 2 중량부(1.2 이상 2 미만)로 포함된 것일 수 있다. 상기 혼합물을 이용하여 본 발명에 따라 제조된 조직 수복용 히알루론산 조성물을 체내 주입 시 9개월 내지 12개월 동안 조직 수복능이 유지될 수 있다.
다른 일 예로, 상기 제조 방법에서, 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 20 내지 50 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 80 내지 50 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 30 내지 40 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 70 내지 60 중량부를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔과 이상성 히알루론산 겔이 1 : 2 내지 4 중량부(2 이상 내지 4 미만)로 포함된 것일 수 있다. 상기 혼합물을 이용하여 본 발명에 따라 제조된 조직 수복용 히알루론산 조성물을 체내 주입 시 12개월 내지 15개월 동안 조직 수복능이 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 2 이상의 원하는 히알루론산 겔을 선택하여, 원하는 특성의 조직 수복용 히알루론산 조성물을 제조할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공자전하여 제조된, 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 상기한 제조 방법에 의하여 제조된 것일 수 있다.
구체적으로, 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공전 속도 100 내지 400 rpm 및 자전 속도 100 내지 400 rpm 에서 공자전하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의하여 제조된 것일 수 있다. 예를 들어 상기 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔의 혼합물인 것일 수 있다. 상기 단상성, 이상성, 조직 수복, 히알루론산은 상기한 것과 같다.
상기 조직 수복용 히알루론산 조성물은 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔이 균일 또는 불균일하게 혼합된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 상기 조직 수복용 히알루론산 조성물은 (a) 외관에 기포가 없고 무색, 투명하고; (b) pH가 7 ± 1이고; (c) 점도가 20,000 내지 50,000 cP이고; (d) 삼투압이 평균 0.325 Osmol/kg ± 10 %인, 이화학적 특성을 가져 의료기기 허가 기준에 부합함을 확인하였다.
상기 조성물은 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제, 국소 마취제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 조직 수복 방법을 제공한다.
상기 투여는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 특히 주사와 같은 비경구의 경로를 의미할 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
상기 개체란, 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한, 조직 수복을 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 포함하는 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 의약외품은 개체의 조직 수복을 목적으로 사용되는 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것을 의미할 수 있다. 예를 들어 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용 할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 및 제조예 1 내지 3
실시예 1. 단상성 히알루론산 겔의 제조
히알루론산 나트륨(sodium hyaluronic acid) 10 g, 정제수 81 g, 1M NaOH(1M 수산화 나트륨) 9 g을 진공상태에서 400rpm으로 알갱이가 없이 투명한 상태의 젤이 될 때까지 교반하였다. 그 후 가교제 (BDDE, 부탄디올 디글리시딜 에테르) 0.5 g 를 추가하여 교반하였다. 교반이 완료된 후, 용기를 밀봉하여 80rpm, 50℃의 조건으로 1시간 동안 가교 반응시켰다. 이후 27℃의 조건에서 16시간 동안 방치하여 겔을 제조하였다.
이후 잔류시약의 제거를 위하여, 상기 수득한 겔을 0.9X 농도의 PBS(Phosphate Buffered Saline) 용액 30L에 넣은 후 3시간마다 새 용액으로 갈아주었다(3회/1일, 5일간). 이후 이를 mortar grinder(RS 200, Retsch)에 40분 동안 통과시켜 단상성 히알루론산 겔을 제조하였다.
도 1a는 상기 단상성 히알루론산 겔을 광학현미경으로 촬영한 것이다.
실시예 2. 이상성 히알루론산 겔의 제조
히알루론산 나트륨(sodium hyaluronic acid) 20 g, 정제수 117 g, 1M NaOH(1M 수산화 나트륨) 13 g을 진공상태에서 400rpm으로 알갱이가 없이 투명한 상태의 젤이 될 때까지 교반하였다. 그 후 가교제(BDDE, 부탄디올 디글리시딜 에테르) 1 g를 추가하여 교반하였다. 교반이 완료된 후, 용기를 밀봉하여 80rpm, 50℃의 조건으로 1시간 동안 가교 반응시켰다. 이후 27℃의 조건에서 16시간 동안 방치하여 겔을 제조하였다.
이후 잔류시약의 제거를 위하여, 상기 수득한 겔을 0.9X 농도의 PBS(Phosphate Buffered Saline) 용액 30L에 넣은 후 3시간마다 새 용액으로 갈아주었다(3회/1일, 5일간). 이후 이를 1000 ㎛의 Standard test sieve에 통과시켜 이상성 히알루론산 겔을 제조하였다(도 2a).
도 1b는 상기 이상성 히알루론산 겔을 광학현미경으로 촬영한 것이다.
실시예 3. 단상성 및 이상성을 갖는 히알루론산 조성물의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 단상성 히알루론산 겔 및 실시예 2 에서 제조한 이상성 히알루론산 겔을 하기 표 1의 혼합비로 혼합하고, 상기 혼합물(도 2a)을 공자전 페이스트 믹서(Paste Mixer, ㈜대화테크)에 투입한 후 공전 속도, 자전 속도를 각각 200 rpm으로 설정하여 20분 동안 진공(3.5 Torr)에서 공자전 시켜 단상성 및 이상성을 갖는 히알루론산 조성물을 제조하였다(도 2b).
도 2a는 상기 혼합물을 공자전 시키기 전의 형상으로, 겔과 입자가 불균일하게 혼재하여 있다. 도 2b는 공자전시킨 후의 형상으로, 무색, 투명하고 이물질이 없음을 알 수 있다.
제조예 1 내지 제조예 3. 주사 충진 및 멸균
상기 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3에서 제조한 결과물을 각각 같은 양으로 주사기에 충진한 후, 고압증기멸균방법으로 멸균하여 20mg/ml 농도의 히알루론산을 포함하는 제제를 제조하였다(이하 각각 제조예 1, 제조예 2, 제조예 3).
실험예 1 내지 5
실험예 1. 히알루론산 조성물의 조직 수복능 확인
1-1. 볼륨감 실험
상기 제조예 1, 제조예 2, 제조예 3을 마우스에 피내 주사하였다. 도 3a는 마우스에 제조예 1 내지 3을 피내 주사한 직후를 촬영한 것이고, 도 3b는 마우스에 제조예 1 내지 3을 피내 주사한지 10주 후를 촬영한 것이다.
그 결과, 도 4에 도시된 것과 같이 단상성인 제조예 1(도 4의 A)과 이상성인 제조예 2(도 4의 B)에 비하여 제조예 3(도 4의 C)의 조직 수직 높이가 높음을 확인하였다. 또한, 주사한지 10주 후의 조직 수직 높이 또한 단상성인 제조예 1(도 4의 A)과 이상성인 제조예 2(도 4의 B)에 비하여 제조예 3(도 4의 C)이 더 높게 유지되는 것으로 나타났다.
이러한 결과는, 제조예 3이 탄성이 높아, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점을 나타내는바, 이상성의 특성도 가지고 있음을 시사하는 것이다.
1-2. 초기 부풀어오름(swelling) 정도 및 분해 정도 실험
상기 제조예 1, 제조예 2, 제조예 3을 마우스에 피내 주사한 결과, 도 5에 나타난 것과 같이 이상성인 제조예 2(-●- B)는 분해 속도가 매우 빠르며 5시간 경과 후 거의 잔류하지 않는 반면, 제조예 3(-■- C)은 이상성인 제조예 2(-●- B)에 비하여 잔류량이 높은 것으로 나타났다. 주사용 필러에서 볼륨 지속력을 높이는 것은 중요하다.
또한, 제조예 3(-■- C)은 단상성인 제조예 1(-▲- A)과 이상성인 제조예 2(-●- B)에 비하여 주사 초기 부풀어오름 정도가 낮은 것으로 나타났다. 따라서 제조예 3은 필러 주입 후 회복 시간을 줄일 수 있다.
상기와 같이 제조예 3은 탄성이 높을 뿐만 아니라, 이상성에 비하여 볼륨이 오래 지속되어 체내 안정성이 있으며, 초기 부풀어오름 정도 또한 단상성 또는 이상성에 비하여 낮은바, 단상성 및 이상성의 장점을 모두 갖고 있음을 확인하였다.
실험예 2. 안전성 시험
상기 실시예 3에서 제조한 히알루론산 조성물의 안전성 시험을 진행한 결과(한국화학융합시험연구원(KTR) 의뢰), 하기 표 1과 같이 내독성, 용매 잔류량, pH, 삼투압에서 모두 기준치 이하의 결과를 나타냄을 확인하였는바, 이는 상기 조성물이 체내 안전성이 있음을 시사하는 것이다.
안정성 시험결과
시험항목 결과치 기준치
Endotoxin(LAL Test) < 0.06 EU/mg ≥0.5 EU/mg
BDDE 잔류량 검출안됨 < 2ppm
pH 7 7
삼투압 0.339 Osmol/kg 0.325 Osmol/kg
실험예 3. 공자전 속도에 따른 이화학 시험 결과
상기 실시예 3에서, 공자전 유지시간을 각각 5분, 10분, 또는 20분으로 하고, 공자전 속도를 각각 50 rpm, 100 rpm, 또는 200 rpm으로 하여 히알루론산 조성물을 제조하였다. 각 조성물의 외관, 약액 pH, 점도, 삼투압을 하기 표 2의 방법으로 시험하여 하기 기준에 맞는지 확인하였다.
시험항목 시험기준 시험방법
외관 기포가 없어야 한다. 육안 관찰
약액 pH 7 ± 1 대한약전 일반시험법 중 pH 측정법에 따름.
점도 20,000 ~ 50,000 cP 대한약전 일반시험법 중 점도 측정법에 따름.
삼투압 평균 0.325 Osmol/kg ± 10 % 대한약전 일반시험법 중 삼투압 측정법에 따름.
3-1. 외관 육안 관찰
상기 표 2의 방법으로 외관을 시험한 결과, 하기 표 3와 같이 공자선 속도는 200 rpm, 가동 유지 시간은 10 분과 20 분 시험 결과에서 적합한 것으로 나타났다. 그러나 100rpm 이하의 속도 조건 또는 5분 이하의 시간 조건에서는 조성물에 기포가 나타나 제품 품질이 부적합한 것으로 나타났다.
가동 시간 조건 공자전 속도 조건
50 rpm 100 rpm 200 rpm
유지시간 5 분 기포가 있음(부적합) 기포가 있음(부적합) 기포가 있음(부적합)
10 분 기포가 있음(부적합) 기포가 있음(부적합) 기포가 없음 (적합)
20 분 기포가 있음(부적합) 기포가 있음(부적합) 기포가 없음 (적합)
3-2. 약액 pH 측정
상기 표 2의 방법으로 pH 를 측정한 결과, 하기 표 4와 같이 공자선 속도와 가동 유지 시간은 pH 결과 값에 거의 영향을 미치지 않았다.
가동 시간 조건 공자전 속도 조건
50 rpm 100 rpm 200 rpm
유지시간 5 분 6.94(적합) 6.95 (적합) 6.95 (적합)
10 분 6.95(적합) 6.95 (적합) 6.95 (적합)
20 분 6.95(적합) 6.95 (적합) 6.95 (적합)
3-3. 점도 측정
상기 표 2의 방법으로 점도를 측정 결과, 하기 표 5와 같이 공자선 속도는 200 rpm에서 가장 적합한 것으로 나타났다. 그러나 100rpm 이하의 속도 조건에서는 조성물의 점도가 시험 기준에 부적합하게 나타났다.
가동 시간 조건 공자전 속도 조건
50 rpm 100 rpm 200 rpm
유지시간 5 분 12337.4 cP(부적합) 14405.2 cP(부적합) 33205.6 cP (적합)
10 분 12697.6 cP(부적합) 15983.4 cP(부적합) 32932.6 cP (적합)
20 분 14539.7 cP(부적합) 15983.4 cP(부적합) 32814.4 cP (적합)
3-4. 삼투압 측정
상기 표 2의 방법으로 삼투압을 측정 결과, 하기 표 6과 같이 공자선 속도와 가동 유지 시간은 삼투압 결과 값에 거의 영향을 미치지 않았다.
가동 시간 조건 공자전 속도 조건
50 rpm 100 rpm 200 rpm
유지시간 5 분 0.313 Osmol/kg(적합) 0.308 Osmol/kg (적합) 0.320 Osmol/kg (적합)
10 분 0.315 Osmol/kg(적합) 0.326 Osmol/kg (적합) 0.309 Osmol/kg (적합)
20 분 0.316 Osmol/kg(적합) 0.324 Osmol/kg (적합) 0.338 Osmol/kg (적합)
상기 결과는 성상(phase)이 다른 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공전 속도 150 내지 250 rpm 및 자전 속도 150 내지 250 rpm 에서 공자전하는 것이 필러 제조 기준에 적합함을 시사하는 것이다.
실험예 4. 실시예 1 및 실시예 2의 혼합비율에 따른 지속성 비교
상기 실시예 1에서 제조한 단상성 히알루론산 겔 및 실시예 2 에서 제조한 이상성 히알루론산 겔을 하기 표 7의 혼합비로 혼합하고 제조예 3과 동일한 조건 하에서 공자전시켰다. 그 후 주사기에 충진한 후, 고압증기멸균방법으로 멸균하여 제조예 4 내지 제조예 6을 제조하였다.
실시예 1:실시예 2 (중량%)
제조예 4 제조예 5 제조예 6
50 : 50 40 : 60 30 : 70
상기 제조예 4 내지 제조예 6의 히알루론산 조성물을 인체에 피내 주사하여 임상 시험한 결과, 제조예 4는 지속력이 6 내지 9 개월, 제조예 5는 지속력이 9 내지 12개월, 제조예 6은 지속력이 12 내지 15개월로 나타났다.
따라서 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔을 원하는 비율로 사용하여 조직 수복능의 지속력을 조절할 수 있다.
실험예 5. 실시예 3의 점도 측정
실시예 3에서 제조한 단상성 및 이상성을 갖는 히알루론산 조성물의 점도를 레오미터(rheometer)를 이용하여 측정한 후(도 6에서 DN으로 표시), 시판되는 이상성 필러 및 단상성 필러의 점도와 비교하였다. 그 결과는 도 6 및 하기 표 8로 기재하였다
종류 점도 (cP)
이상성 R 13650.27
RL 12958.73
RP 11665.87
RPL 11756.07
RSQ 10048.28
RV 12585.91
PD 11172.77
PSQ 9891.93
IC 12658.07
단상성 JV 36470.87
JVL 34221.88
JU 30776.24
JUP 31521.89
JUPxc 36609.17
실시예 3 DN 24143.53
Figure PCTKR2015009229-appb-I000001
즉, 본 발명의 조직 수복용 히알루론산 조성물은 단상성 히알루론산 조성물의 점도와 이상성 히알루론산 조성물의 점도의 중간 정도의 점도 값을 나타내고 있으며, 이는 본 발명의 조성물이 단상성의 특성 및 이상성의 특성을 동시에 나타냄을 시사하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 제조방법에 따른 히알루론산 조성물은 단상성 및 이상성의 특성을 모두 가지므로 조직 수복용도 등에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공전 속도 100 내지 400 rpm 및 자전 속도 100 내지 400 rpm 에서 공자전하는 단계를 포함하는, 조직 수복용 히알루론산 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 및 이상성 히알루론산 겔의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조직 수복용 히알루론산 조성물은 단상성 및 이상성의 특성을 동시에 갖는 것인, 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계는 진공 조건에서 이루어지는 것인, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계는 7분 내지 30분 동안 이루어지는 것인, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 50 내지 70 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 50 내지 30 중량부를 포함하는 것인, 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 30 내지 60 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 70 내지 40 중량부를 포함하는 것인, 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 혼합물은 단상성 히알루론산 겔 20 내지 50 중량부 및 이상성 히알루론산 겔 80 내지 50 중량부를 포함하는 것인, 제조 방법.
  9. 점도 및 탄성률이 상이한 2 이상의 히알루론산 겔의 혼합물을 공자전하여 제조된, 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 조성물은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의하여 제조된 것인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 조직 수복용 히알루론산 조성물은 하기의 이화학적 특성을 가지는 것인, 조성물:
    (a) 외관에 기포가 없고 무색, 투명하고;
    (b) pH가 7 ± 1이고;
    (c) 점도가 20,000 내지 50,000 cP이고;
    (d) 삼투압이 평균 0.325 Osmol/kg ± 10 %임.
  12. 제9항에 따른 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 조직 수복 방법.
  13. 제9항에 따른 단상성 및 이상성을 갖는 조직 수복용 히알루론산 조성물을 포함하는 의약외품 조성물.
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