WO2020130685A1 - 우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 - Google Patents

우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 Download PDF

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김연수
이현섭
이명한
김지선
정현태
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이창현
이화연
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Definitions

  • the present invention relates to a filler comprising a hyaluronic acid hydrogel used for medical and cosmetic purposes, such as cosmetic or tissue repair, more specifically, suitable for filler applications and exhibiting excellent phase properties, thereby exhibiting excellent peeling properties. It's about having fillers.
  • tissue enhancement such as soft tissue enhancement
  • tissue enhancement has been used for medical and cosmetic purposes.
  • Such augmentation has been performed surgically through plastic surgery, or by injecting biological tissues or synthetic polymer chemicals into the area to increase and expand the volume of soft tissues, thereby restoring and correcting its shape in a non-surgical manner.
  • it is inserted into a specific area with ingredients similar to the skin tissue and expands the soft tissue to expand the volume of cheeks, lips, chest, and hips cosmetically, and is used for wrinkle improvement or contour correction through reduction of fine lines and deep wrinkles on the skin.
  • the material to be used is called a soft tissue augmentation material, and is generally called a dermal filler.
  • the first-generation dermal fillers developed in connection with these fillers are Zyderm, Zyplast and human collagen, which are produced by extracting animal proteins derived from animals, that is, cows or pigs.
  • the second-generation filler is a hyaluronic acid (hereinafter, also referred to as'HA') filler, which has a longer duration of effect than a collagen filler and is composed of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid, which are polysaccharides similar to human components. It has few side effects such as reaction, easy treatment and removal, and attracts water to maintain skin moisture, maintain volume and elasticity, and has a suitable advantage as a filler for skin.
  • hyaluronic acid hereinafter, also referred to as'HA'
  • hyaluronic acid itself exhibits a short half-life of only a few hours in the human body, which limits its application, and studies have been conducted to increase the half-life (persistence in the body) through cross-linking.
  • U.S. Patent No. 4,582,865 discloses a hyaluronic acid derivative crosslinked using divinylsulfone (DVS) as a crosslinking agent, its hydrogel form is commercially available under the trade name Hylaform®, and U.S. Patent No.
  • 5,827,937 Disclosed is a method for preparing a crosslinked product of a hyaluronic derivative using an epoxy compound as a crosslinking agent, and among them, a crosslinked product of hyaluronic acid produced by using 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) as a crosslinking agent.
  • BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
  • the hydrogel form, Restylane® is approved by the US FDA and is marketed worldwide as a tissue-enhancing filler.
  • the cross-linked hyaluronic acid hydrogel filler uses a cross-linked hyaluronic acid of several tens to hundreds of micrometers of mesh or undergoes a post-treatment process to form its own phase characteristics. It is largely divided into 2 types. Specifically, there are fillers made of a single phase (monophasic HA filler, monophasic HA filler), and fillers made of a heterophasic phase (biphasic HA filler, biphasic HA filler).
  • the monophasic hyaluronic acid hydrogel filler is manufactured using a homogeneous solution containing cross-linked hyaluronic acid, and thus is generally in the form of a low elasticity and high cohesive gel. Accordingly, when the monophasic hyaluronic acid hydrogel filler is injected into the skin, it is unlikely to deviate from the injected site, but there is a problem that the injected form cannot be maintained for a long time.
  • the biphasic hyaluronic acid hydrogel filler is prepared by cross-linked hyaluronic acid particle sieve alone or mixed with a non-crosslinked hyaluronic acid (untreated uncrosslinked hyaluronic acid, linear HA) and passed through a sieve. Therefore, it is divided into small particles in the form of particles, so it has high elasticity and low cohesion. Accordingly, when the bi-phasic hyaluronic acid hydrogel filler is injected into the skin, the form can be maintained for a long time, but there is a problem that it is highly likely to deviate from the injected site.
  • a representative example of such a bi-phasic HA filler is Restylane® (produced by Galderma) mentioned above.
  • the hyaluronic acid hydrogel fillers such as the mono-phasic hyaluronic acid hydrogel filler and the bi-phasic hyaluronic acid hydrogel filler, each have advantages and disadvantages depending on the type, so that the type is selected according to the filler injection position and preference. Although it should be properly selected, there is no evaluation tool capable of accurately evaluating the phase of the filler, and accordingly, it has been difficult to select and develop a product with excellent quality.
  • the present invention has been proposed to solve the above problems, a hyaluronic acid hydrogel having excellent peeling properties selected using microrheological parameters, and a skin filler comprising the hyaluronic acid hydrogel and the hyaluronic acid hydrogel filler
  • An object of the present invention is to provide a biomaterial for tissue repair, comprising:
  • Another object of the present invention is to provide a tissue repair method or wrinkle improvement method using the filler.
  • hyaluronic acid hydrogel is a specific peeling characteristic (WIE) parameter using a variable mean change rate or mean square displacement (MSD) distribution of tracer particles
  • WIE peeling characteristic
  • MSD mean square displacement
  • the hyaluronic acid hydrogel is easy to make into a desired shape when injected into soft tissues, for example, skin, and stably lasts for a desired period of time, so that peeling characteristics, for example, filling of biological tissues, filling of wrinkles (
  • the present invention was completed by confirming the excellent properties of fillers such as wrinkle improvement by filling wrinkles, remodeling of the face or correction of contours, or volume restoration or increase of soft tissue.
  • An example of the present invention is a hyaluronic acid-based hydrogel (hyaluronic acid based hydrogel) or a soft tissue filler comprising the same, a WIE (Wrinkle Improvement Efficiency Parameter) value derived by Equation 1 below is 0.6 or higher, hyaluric having excellent peeling properties
  • the present invention relates to a lactic acid hydrogel, a filler comprising the hyaluronic acid hydrogel, a prefilled syringe filled with the filler, a wrinkle improvement method and a tissue repair method including the step of injecting it.
  • the filler is for soft tissue injection, for example, for skin injection, and the filler has peeling characteristics, for example, filling of biological tissues, wrinkle improvement by filling wrinkles, and remodeling of the face. (remodeling of the face) or contour correction, or as a filler application, such as soft tissue volume recovery or increase.
  • the present invention relates to a hyaluronic acid hydrogel comprising hyaluronic acid and having a peeling property (WIE) parameter having a specific numerical value, and a filler composition comprising the same.
  • WIE peeling property
  • the "Wrinkle Improvement Efficiency Parameter” (WIE) parameter is a parameter that can reflect the elasticity, cohesion, and uniformity of the filler structure, which are the main properties of the filler. , It can be derived by the following equation (1).
  • the value of the WIE parameter is 0.6 or more, which satisfies the conditions of elasticity, cohesion, and uniformity of the filler structure.
  • MSD means the mean squared displacement of the tracer particles introduced into the filler containing the hyaluronic acid hydrogel.
  • the present invention analyzes the phase characteristics of a filler containing hyaluronic acid hydrogel through microrheology technology, and provides a filler having excellent phase characteristics and peeling characteristics derived therefrom.
  • micro rheology refers to a technique for inferring the physical properties of a sample from the behavior of trace particles (eg, polystyrene particles, etc.) dispersed in a small amount in a sample.
  • the MSD of the tracer particle is used to indicate the phase and peeling characteristics of the filler measured according to the microrheology technique.
  • the MSD describes the microrheological parameters of the hyaluronic acid hydrogel, and uses a mean square displacement (hereinafter referred to as MSD) distribution of variables.
  • MSD is a statistical parameter representing anomalous diffusion of particles, and means the average of the fluctuation paths of particles in the medium.
  • the unit of MSD may be ⁇ m 2 or mm 2 .
  • the slope of the MSD is 1, and in a fully elastic medium such as a solid, it has 0, and when it has an intermediate property between liquid and solid, it has an intermediate value of 0 and 1, and the harder it is to 0. It becomes close.
  • the cohesive force of the hydrogel is the average of the MSD slope
  • the elasticity of the hydrogel is the absolute value of the MSD at a travel time of 0.1 seconds
  • the uniformity of the hydrogel It can be explained by the standard deviation of the MSD slope, and the parameter considering all of them can be determined to be a filler containing hyaluronic acid hydrogels exhibiting desirable phase characteristics as the WIE parameter, which is 0.6 or more.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention exhibits excellent peeling properties, specifically WIE parameter of 0.6 or more, preferably 0.6 or more to 20, or 1.0 to 20, more preferably 0.6 or more to 5 or less Or 1.0 or more and 5.0 or less.
  • the tracer particles are dispersed to prepare a test sample, and the trajectory of the tracer particles moving in the filler is determined by an optical microscope. By observing and analyzing the observed image with an image analysis program. It is a measure of mean square displacement according to the moving time of traced particles.
  • the tracer particles are particles dispersed with hyaluronic acid hydrogel for MSD analysis, for example, polymer particles, preferably polystyrene particles, and having an average particle size of 0.5 to 2.0 ⁇ m. It can be performed by adding 0.05 to 5% (v/v) to the sample to be analyzed, and it can be used by appropriately selecting the type, size, and dispersion content of tracer particles in consideration of the MSD analysis method and the analysis device.
  • it can be measured by a method of analyzing the motion of brown particles of a tracking particle dispersed in a test sample using a video-microscope, and then analyzing the motion of the particles using image processing software (Matlab) or the like. , This is shown in Figure 2, but is not limited thereto.
  • the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention exhibits properties in which the absolute value of MSD is 0.05 to 0.30, the mean of the MSD slope is 0.05 to 0.20, and the standard deviation of the MSD slope is 0.10 to 0.21.
  • the movement of the tracking particles located in the surface area and the tracking particles located in the crosslinking area are different, and the tracking particles located in the surface area are relatively free to move, resulting in a large MSD gradient.
  • Values preferably greater than 0.8 and less than 1 MSD slope.
  • the tracer particles that penetrate into the particle and are located in the cross-linked region have limited MSD gradient values, preferably greater than 0 and less than 0.5, due to limited movement.
  • the WIE parameter according to Equation 1 derived based on MSD represents a numerical range of 0.6 or more, and as a result, exhibits excellent filler properties, specifically wrinkle improvement properties.
  • the wrinkle improvement properties of the hyaluronic acid hydrogel filler according to the present invention may be represented by a lift capability (unit: Pa*N) value calculated as a product of elasticity and cohesion.
  • the lift characteristic of the filler is 600 or more, preferably 600 or more to 900 or less (Pa*N).
  • the lift property is 600 or more, preferably 600 or more to 900 or less (Pa*N), and the hyaluronic acid hydrogel filler exhibiting these WIE parameters has high cohesiveness and viscoelasticity And exhibits uniformity, which results in excellent peeling properties, ie filling of biological tissues, wrinkle improvement through filling wrinkles, remodeling of the face or lips, nose, buttocks, cheeks or chest It can exhibit the effect of restoring or increasing the volume of the soft tissue.
  • the “filling properties” of the hyaluronic acid hydrogel filler refers to properties suitable for performing hyaluronic acid hydrogels as a filler, and may be indicated by WIE parameters.
  • the peeling properties may include, for example, filling of biological tissue, wrinkle improvement by filling wrinkles, remodeling of the face or contour correction, or volume of soft tissue It may be a property such as repair or increase.
  • phase properties of the hyaluronic acid hydrogel filler may be properties of the shape of the hyaluronic acid hydrogel filler and the physical properties thereof, and may be represented by microrheological parameters.
  • the (quality) elasticity, cohesiveness, or uniformity of the core quality of the filler product, depending on the filler phase, can be generally divided into mono-phase and bi-phase.
  • the elasticity of the filler is such that it maintains the desired shape under the skin tissue, and the higher the elasticity, the longer the shape of the first procedure is maintained.
  • elasticity refers to a property as a solid when a force is applied to an object, that is, a form that changes when a force is applied, but returns to its original form when a force is removed.
  • the elasticity is represented by a elastic modulus (G'), and the unit is Pascal (Pa).
  • G' elastic modulus
  • Pascal Pascal
  • the term viscosity used in the present invention means that a flow having a property as a liquid, that is, a viscosity that is resistance to flow appears.
  • This viscosity can be expressed as a loss modulus (G": viscous modulus, loss modulus), and the unit is Pascal (Pa).
  • G loss modulus
  • Pa Pascal
  • the cohesive force of the filler means that the filler particles are well aggregated.
  • cohesivity used in the present invention is an attractive force (adhesive force) acting between filler particles, thereby allowing the filler particles to agglomerate.
  • the higher the cohesive force the greater the force capable of supporting the tissue injected with the filler.
  • the cohesive force can be measured by a tack test, etc., and after loading on a rheometer, the resistance at stretching is measured at a constant speed, and the unit is N (newton).
  • N newton
  • the cohesive force measured the force applied when the filler was loaded between the top and bottom of the geometry and pulled in the vertical direction.
  • the greater the cohesive force between the filler particles the greater the force required to pull.
  • the stretching speed was 1 mm/s, and the unit is represented by N.
  • the term used in the present invention refers to how uniformly the crosslinked structure of hyaluronic acid forming a hyaluronic acid filler, or between the particles and particles constituting the filler as a single lump of hyaluronic acid filler , Or the degree of uniformity between the particle and the fluid.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention has excellent filler properties satisfying all of the above properties.
  • the monophasic (monophasic) hyaluronic acid hydrogel filler exhibits a cohesive gel form (Cohesive gel), which has low elasticity but high cohesiveness, thus exhibiting high injection power.
  • cohesive gel Cohesive gel
  • Belotero® from Multz and Stylage® from Vivasi.
  • it exhibits a biphasic hyaluronic acid particle form, and has a characteristic of high elasticity and low cohesiveness, and large particle diameter is produced to exhibit such high elasticity.
  • An example of this is Galderma's Restyane®. Therefore, conventionally known monophasic and biphasic hyaluronic acid hydrogel fillers are difficult to satisfy both elasticity, cohesiveness, and uniformity of filler structure.
  • the cohesive force, elasticity, and uniformity of the filler structure of the hydrogel are analyzed using the microrheological parameters of the hyaluronic acid hydrogel filler, and the parameters in consideration of this may be the WIE parameters.
  • Equation 1 representing the WIE parameter
  • the mean value of the MSD slope describes the cohesive force of the hydrogel
  • the absolute value of the MSD at 0.1 sec travel time describes the elasticity of the hydrogel
  • the standard deviation of the MSD slope is the hydrogel's Uniformity can be explained.
  • hyaluronic acid as used herein is intended to include hyaluronic acid, a salt of hyaluronic acid, or a crosslinked product thereof.
  • Hyaluronic acid (hereinafter, also referred to as'HA') of the present invention is a biopolymer material in which a repeating unit composed of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid is linearly connected, and the free solution of the eyeball, the joint Since it is present in synovial fluid, chicken rice, etc., and has excellent biocompatibility, it is widely used for medical and medical applications such as ophthalmic surgical aids, joint function improving agents, drug delivery substances, eye drops, wrinkle improving agents, and cosmetics.
  • hyaluronic acid contained in the filler of the present invention may mean a salt thereof in addition to hyaluronic acid.
  • the salt of hyaluronic acid includes, for example, inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronate, and organic salts such as tetrabutylammonium hyaluronate It is, but is not limited to.
  • the hyaluronic acid or a salt thereof may be crosslinked by an appropriate crosslinking agent.
  • the crosslinked hyaluronic acid derivative may be prepared by crosslinking the hyaluronic acid itself or a salt thereof using a crosslinking agent.
  • a method using a crosslinking agent under an aqueous alkali solution can be used.
  • aqueous alkali solution NaOH, KOH, preferably NaOH aqueous solution may be used, but is not limited thereto.
  • NaOH aqueous solution may be used at a concentration of 0.1N to 0.5N.
  • the cross-linked hyaluronic acid contained in the filler of the present invention exhibits high viscoelasticity and cohesiveness even with a low concentration and a small amount of cross-linking agent.
  • the concentration of the crosslinking agent may be 1 to 10 mol%, preferably 1 to 5 mol%, relative to the moles of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid in the hyaluronic acid or its salt.
  • the crosslinking agent may be various as a compound containing two or more epoxy functional groups, and preferred examples thereof are butanediol diglycidyl ether (BDDE), ethylene glycol diglycidyl ether (ethylene glycol diglycidyl) ether: EGDGE), hexanediol diglycidyl ether (1,6-hexanediol diglycidyl ether), propylene glycol diglycidyl ether (propylene glycol diglycidyl ether), polypropylene glycol diglycidyl ether (polypropylene glycol diglycidyl ether) , Polytetramethylene glycol diglycidyl ether, neopentyl glycol diglycidyl ether, polyglycerol polyglycidyl ether, diglycerol polyglycidyl Diglycerol polyglycidyl ether, glycerol polyglycidyl ether, trimethylpropane
  • the average molecular weight of the hyaluronic acid or hyaluronic acid used in the crosslinking reaction may be 2,000,000 Da or more, 2,300,000 Da or more, or 2,500,000 Da or more, for example, 2,000,000 to 4,000,000 Da, 2,300,000 to 4,000,000 Da, 2,000,000 to 3,700,000 Da, 2,200,000 to 3,700,000 Da, or 2,500,000 to 3,500,000 Da.
  • the hyaluronic acid particles in the filler containing the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention may exhibit various shapes, but may preferably have a spherical shape.
  • the average diameter of these particles may be 10 to 1000 ⁇ m, 100 to 600 ⁇ m, 700 to 900 ⁇ m, 300 to 500 ⁇ m, or 300 to 400 ⁇ m.
  • the hyaluronic acid, a salt thereof or a crosslinked product thereof may be included in an amount of 1 to 3% by weight based on the total filler weight.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention may further include water, an anesthetic or a combination of these as well as the hyaluronic acid.
  • the anesthetic agent comprises at least one anesthetic agent known in the art, preferably a local anesthetic, and the concentration of the at least one anesthetic agent is an amount effective to alleviate the pain experienced during injection of the composition.
  • the anesthetic agent include ambucaine, amolanon, amylocaine, benoxinate, benzocaine, betoxycaine, and biphenamine ), bupivacaine, butacaine, butamben, butanilicaine, butethamine, butoxycaine, carticaine, chloroprocaine (chloroprocaine), cocaethylene, cocaine, cyclomethycaine, dibucaine, dimethysoquin, dimethocaine, diperocadon , Dicyclonine, ecgonidine, ecgonine, ethyl chloride, etidocaine, beta-eucaine, euprocin , Fenalcomine, formocaine, hexyl
  • the concentration of the anesthetic agent included in the filler may be about 0.1 wt% to about 1.0 wt%, for example, about 0.2 wt% to about 0.5 wt%, relative to the total weight of the filler. Concentrations of anesthetics in the fillers described herein can be therapeutically effective, meaning concentrations that are not harmful to the patient and provide advantages in terms of ease of procedure and patient compliance.
  • the filler according to the present invention may further include a buffer solution, and the buffer solution may be used without limitation as long as it is used in the production of hyaluronic acid hydrogel.
  • buffer solution may be used without limitation as long as it is used in the production of hyaluronic acid hydrogel.
  • preferred buffers are citric acid, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, acetic acid, diethyl barbituric acid, sodium acetate, and TAPS (tris(hydroxymethyl)methylamino)propane.
  • the filler according to the present invention may further include an isotonic agent, and such an isotonic agent may be used without limitation as long as it is used in the production of a hyaluronic acid hydrogel, and may be included in a buffer solution.
  • an isotonic agent sodium chloride may be used, but is not limited thereto.
  • the content of the isotonic agent may be appropriately adjusted as needed, and may be, for example, 7.0 to 9.0 g/L with respect to the buffer solution, but is not limited thereto.
  • a buffer solution containing sodium chloride, sodium monohydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate may be used in water for injection.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention may further include allowable ingredients that may be included in the preparation of the filler, in addition to the above ingredients.
  • the present invention is characterized in that the residual crosslinking agent in the filler containing hyaluronic acid hydrogel having high peeling properties is hardly included, and the residual crosslinking agent is preferably less than or equal to the detection limit of 0.5 ppm.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention can be very useful for cosmetic or therapeutic purposes due to the peeling property having a WIE parameter of 0.6 or more.
  • the filler containing the hyaluronic acid hydrogel is a biological tissue filling, wrinkle improvement through filling wrinkles, remodeling of the face or lips, nose, buttocks It can be used to repair or increase the volume of soft tissues, such as balls or chests.
  • the hyaluronic acid hydrogel filler may be administered in a dosage form suitable for this use, and may preferably be an injection.
  • FIG. 1 is a view briefly showing the properties of a filler having a phase characteristic, a monophasic filler and a biphasic filler according to the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the analysis of the motion of the tracking particles using image processing software (Matlab).
  • FIG. 3 is a graph showing the results of MSD measurement of fillers of monophasic (Comparative Example 4) and biphasic (Comparative Example 1).
  • Equation 4 is a graph confirming a high cohesion/high elasticity/uniformity parameter based on Equation 1 according to the present invention.
  • Example 1 Preparation of filler comprising hyaluronic acid hydrogel
  • sodium hyaluronate, sodium hydroxide having an average molecular weight of 2.5MDa to 3.5MDa, and BDDE (1,4-Butandiol Diglycidyl Ether) as a crosslinking agent were weighed.
  • the concentration of sodium hyaluronate was 16 wt%, and the mol% of BDDE was 4% compared to the injected sodium hyaluronate unit unit.
  • NaOH sodium hydroxide
  • the weighed sodium hyaluronate, an aqueous solution of 0.25N sodium hydroxide and BDDE (1,4-Butandiol Diglycidyl Ether) were mixed in a mixer and mixed homogeneously, and the mixer was placed in a constant temperature water bath overnight at a temperature of 30°C. The crosslinking reaction is completed. Thereafter, the crosslinked hyaluronic acid hydrogel after the reaction was crushed.
  • the salt and anesthetic are water for injection at a concentration of 1.26 g/L sodium monohydrogen phosphate hydrate (dehydrate), 0.46 g/L sodium dihydrogen phosphate (monohydrate), 7 g/L sodium chloride, and 3 g/L lidocaine hydrochloride.
  • a buffer solution was prepared by dissolving in a buffer tank.
  • a part of the buffer solution was used as a primary buffer solution and transferred to a washing tank through a 0.22 ⁇ m filter, and the crude crushed hyaluronic acid hydrogel prepared above was transferred to a washing tank containing a primary buffer solution and stirred.
  • the hyaluronic acid gel was first washed and swelled, and when the swelling was completed, the washing solution was removed. Thereafter, the secondary buffer solution was transferred to a washing tank through a 0.22 ⁇ m filter, followed by stirring to wash and swell the hyaluronic acid hydrogel a second time. When washing and swelling were completed, the washing solution was removed.
  • the tertiary buffer solution was transferred to a washing tank through an appropriate amount of 0.22 ⁇ m filter, followed by stirring to wash and swell the hyaluronic acid gel a third time, and remove the washing solution as soon as the washing and swelling was completed.
  • the hyaluronic acid hydrogel was crushed, transferred to an extruder tank, weighed, and the gel weight reached the target weight.
  • the primary content was corrected by adding the buffer solution.
  • the hyaluronic acid hydrogel is extruded and crushed in an extruder tank.
  • the crushed hyaluronic acid hydrogel was transferred to a sterile tank, homogenized, the content was measured, and a buffer solution was added to perform secondary content correction.
  • the hyaluronic acid hydrogel whose content was corrected was heat-treated at a temperature of 121° C. or higher for at least 1 minute, and the hyaluronic acid hydrogel was depressurized by stirring and depressurizing before filling.
  • hyaluronic acid hydrogels were vacuum-filled to each syringe by a predetermined filling amount, and were simultaneously sealed with rubber warp (Stoppering).
  • the syringe in the charged state was steam sterilized for 8 minutes or more at a temperature of 121° C. or higher in the final sterilizer.
  • Example 1 For characterization of the prepared Example 1, as shown in Table 1, a filler containing the commercial hyaluronic acid hydrogels of Comparative Examples 1 to 5 together with Example 1 was used in the experiment.
  • FIG. 2 a brown motion of the tracking particles dispersed in the sample was photographed using a video-microscope, and then the movement of the tracking particles was analyzed using an image processing software (Matlab) (FIG. 2).
  • the test sample was prepared by dispersing 1 vol% of tracer particles (diameter of 1 um polystyrene particles) in 1 mL of the filler of Example 1.
  • tracer particles diameter of 1 um polystyrene particles
  • a filler sample in which the tracer particles were dispersed between transparent slide glasses was loaded, and the trajectory of the tracer particles moving inside the filler was recorded through a camera connected to an optical microscope.
  • the recording was averaged 10 times a minute.
  • the speed at the time of shooting was 38 frames per second (38 frames/sec).
  • the recorded image was analyzed using an image analysis tool (Matlab) to plot how much the moving distance of the tracking particles changes with time, that is, the mean square displacement according to the moving time of the tracking particles.
  • the tracer particles were dispersed in fillers containing the hyaluronic acid hydrogels of Comparative Examples 1 to 5 in the same manner to prepare samples for testing, and then the behavior of the tracer particles was analyzed.
  • the characteristics of the mean square displacement (MSD) distribution of the tracer particles according to the phase characteristics of the hyaluronic acid hydrogel filler were confirmed. Specifically, in the case of the biphasic filler of Comparative Example 1, the movement of the tracking particles located in the surface area and the tracking particles located in the cross-linking area were different, so it was confirmed that the tracking particles located in the surface area were relatively free to move, resulting in a large MSD slope. . On the other hand, the particle that penetrated into the particle and located in the cross-linked region was restricted in movement, resulting in a small MSD slope.
  • the MSD distribution of the tracer particles for the monophasic filler of Comparative Example 4 was not divided into two regions but showed a similar slope, and it could be confirmed that it formed a continuous shape without boundaries according to the region of the filler (FIG. 3). . According to these results, it was confirmed that phase characteristics of the filler can be inferred when MSD is measured by introducing tracer particles into the filler containing the hyaluronic acid hydrogel.
  • MSD mean square displacement
  • the structure of the filler is not uniform, and thus the movement of the tracking particles located in the surface area and the tracking particles located in the crosslinking area is changed. Specifically, the tracking particles located in the surface area are relatively free to move, thus exhibiting a large MSD slope value, and the tracking particles that penetrate into the filler and are located in the crosslinking area are restricted in motion and exhibit a small MSD slope.
  • the fillers confirmed that the standard deviation of the slope of the MSD was large, and the average value of the slope of the MSD was also large. In addition, it was confirmed that the absolute value of MSD at 0.1 s (sec) decreased as the elasticity increased.
  • MSD represents the mean squared displacement of the tracer particles.
  • the cohesive force of the front filler is the average of the MSD slope
  • the elasticity is the absolute value of the MSD at 0.1 second of the particle travel time
  • the uniformity of the filler structure can be explained by the standard deviation of the MSD slope, all of which are considered.
  • the physical properties of the hyaluronic acid filler can be measured by WIE parameters using MSD, and Example 1 and Comparative Example 1 according to Equation 1 reflecting all of the cohesive force, elasticity, and uniformity of the filler structure.
  • the WIE parameter values of the fillers of 5 to 5 were confirmed, and are shown in Tables 1 and 4 below.
  • the WIE parameter value of the filler according to Example 1 was 4.25, and the WIE parameter value of the fillers of Comparative Examples 1 to 5 was 0.51 or less.
  • the fillers of Comparative Examples 1 to 5 have a significantly lower WIE value, which was confirmed to not satisfy the cohesive force, elasticity and uniformity of the filler structure of the filler according to the present invention.
  • a filler having a WIE parameter value of 0.6 or more can be selected as a filler having excellent peeling characteristics (see FIG. 4).
  • Comparative Example 1 As a specific chuck, Comparative Example 1 was found to have poor uniformity of filler structure because of the large standard deviation of the MSD slope as a representative biphasic filler, and low cohesive force because the average value of the slope of the MSD was large. In the case of Comparative Example 2, since the absolute value of MSD as a monophasic filler (a value at 0.1 s) was large, it was confirmed that the elasticity of the filler was low.
  • Example 1 the absolute value of MSD (a value at 0.1 s) was low, the average of the MSD slope was low, and the standard deviation of the MSD slope was low. It is expected that the shape retention ability at the injection site is excellent, the possibility of moving to another site during the procedure is low, and the structure of the filler is uniform, so that it can exhibit excellent peeling properties.
  • the elasticity and cohesive force of the filler were measured by Rheometer (ARES-G2, TA), respectively, and multiplied by the two values.
  • Table 2 and FIG. 4 show the results of confirming the elasticity, cohesive force and lift characteristics.
  • the elasticity measured how much stress is required when loading the filler between the top and bottom of the circular geometry and giving a certain strain (Shear strain 0.1%), the unit is expressed in Pa, and the speed at which the shear is applied is 10 rad/s.
  • the filler comprising the hyaluronic acid hydrogel according to the present invention exhibits a WIE parameter of 4.25 or greater, which is expressed as a product of elasticity and cohesion, and improves wrinkles. It was confirmed that the lift characteristic parameter representing the characteristic satisfies the elasticity and cohesion at the same time by exhibiting a high value of 600 Pa*N or more, more preferably 800 Pa*N or more.
  • commercially available hyaluronic acid fillers, Comparative Examples 1 to 5 have a WIE parameter of less than 0.6, poor elasticity and/or cohesion, and less than 600 Pa*N lift properties, compared to the present invention. It was confirmed that the wrinkle improvement property as a filler is not preferable.

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Abstract

본 발명은 미세유변학적 기술을 이용하여 개발된 특유의 필링(WIE) 특성 파라미터 수치를 가짐으로 인해, 개선된 높은 점탄성적 유동 특성을 나타내어, 피부에 주입시 이동 가능성이 낮으면서도 형태를 잘 유지하여, 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과 같은 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성이 우수하다.

Description

우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
관련 출원(들)과의 상호 인용
본 출원은 2018년 12월 21일자 한국특허출원 제 10-2018-0167782호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 미용 또는 조직 수복 등 의료 및 미용용으로 사용되는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 필러 용도에 적합하고 우수한 상 특성(phase property)을 나타내어, 우수한 필링 특성을 갖는 필러에 관한 것이다.
인체 피부의 조직은 인체 피부의 조직은 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질과 글리코스아미노글리칸을 포함하는 세포외기질에 의해 그 구조를 유지하고 있는데, 외부의 충격, 질병 또는 노화 등에 의한 연조직의 결손이 발생하는 경우, 연조직 증강과 같은 조직 증강을 의학 및 미용 목적으로 사용하여 왔다. 이러한 증강은 성형수술을 통해 외과적으로 이루어지거나, 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 주입하여 연조직의 부피를 증대, 확장함으로써 비외과적인 방법으로 그 형태를 복원, 교정하여 왔다. 이때 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 미용상으로 볼, 입술, 가슴, 엉덩이 등의 부피를 확대시키고, 피부의 잔주름 및 깊은 주름의 감소를 통한 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연부조직 확장제(soft tissue augmentation material)라 하는데 일반적으로 피부용 필러(dermal filler)라고 한다. 이러한 필러와 관련하여 최초로 개발된 1세대 피부용 필러로는 동물 유래, 즉, 소나 돼지 등의 동물성 단백질을 추출하여 제조한 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast)와 인체 콜라겐을 사용하는 코스모덤(Cosmoderm) 또는 코스모플라스트(Cosmoplast) 등의 제품이 있으나, 효과의 지속시간이 짧고 시술 한달 전에 피부과민반응검사를 해야 하는 번거로움 때문에 최근에는 거의 시술되고 있지 않다.
2세대 필러는 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함) 필러로 콜라겐 필러보다 효과 지속시간이 길고 인체구성성분과 유사한 다당류인 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 적고, 시술 및 제거가 용이하며, 물을 끌어당겨 피부 수분 유지, 볼륨 및 탄력성 유지가 가능하여 피부용 필러로서 적합한 장점을 갖는다.
그러나, 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간에 불과한 짧은 반감기를 나타내어 적용에 한계가 있어, 가교 결합을 통해 반감기(체내 지속성)를 증대시키려는 연구가 진행되어 왔다. 예컨대, 미국 특허 제4,582,865호는 디비닐술폰(DVS)을 가교제로 사용하여 가교된 히알루론산 유도체를 개시하고 있으며, 이의 하이드로겔 형태가 Hylaform®이라는 상품명으로 시판되고 있고, 미국특허 제5,827,937호는 다기능에폭시화합물을 가교제로 사용하여 히알루론 유도체 가교물을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이중 다기능에폭시화합물로서 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE)를 가교제로 사용하여 제조한 히알루론산 가교물의 하이드로겔 형태인 Restylane®은 미국 FDA의 승인을 받아 조직증강용 충전제로서 세계적으로 시판되고 있다.
이와 같은 가교된 히알루론산 하이드로겔 필러는 가교된 히알루론산을 수십 내지 수백 마이크로 미터의 체(Mesh)를 이용하거나 후처리 공정을 거쳐 고유의 상(Phase)특성을 형성하게 되는데, 이러한 상의 형태에 따라 크게 2종류로 나뉜다. 구체적으로, 단일상으로 만들어진 필러(모노 페이직 HA 필러, monophasic HA filler)와, 이성상으로 만들어진 필러(바이 페이직 HA 필러, biphasic HA filler)가 있다.
모노페이직 히알루론산 하이드로겔 필러는 가교된 히알루론산을 포함하는 균질액을 사용하여 제조되므로, 일반적으로 탄성도가 낮고 응집력이 높은 겔(cohesive gel) 형태이고. 이에 따라, 모노 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러는 피부에 주입될 경우, 주입된 부위에서 이탈할 가능성은 낮으나 주입된 형태를 오래 유지하지 못하는 문제점이 있다.
바이 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러는 가교된 히알루론산 입자체 단독으로 제조하거나 또는 액상에 가까운 비가교된 히알루론산(미처리 비가교 결합된 히알루론산, linear HA)를 혼합하고, 체(mesh)를 통과하므로, 입자 형태의 작은 알갱이로 나뉘어 있어 일반적으로 탄성도가 높고 응집력이 낮다. 이에 따라, 바이 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러는 피부에 주입될 경우, 형태를 오래 유지할 수 있지만 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 높다는 문제점이 있다. 이러한 바이 페이직 HA 필러의 대표적인 예가 상기 언급한 레스틸렌(Restylane®, 갈더마사 제품)이다.
이와 같이, 모노 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러와 바이 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러와 같이, 히알루론산 하이드로겔 필러는 종류에 따라 각각 장, 단점을 갖고 있으므로, 필러 주입위치 및 선호도에 따라 그 종류를 적절히 선택해야 하나 필러의 상(phase)을 정확히 평가할 수 있는 평가 툴(Tool)이 부재한 실정이며, 이에 따라 품질이 우수한 제품을 선별 및 개발하는데 어려움이 있어왔다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 미세유변학적인 파라미터를 이용하여 선별된, 탁월한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔 및 상기 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 피부 필러 및 상기 히알루론산 하이드로겔 필러를 포함하는 조직수복용 생체재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 필러를 이용하는 조직수복방법 또는 주름개선 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 히알루론산 하이드로겔은 추적 입자의 변수 평균변화율 또는 평균 제곱 변위(Mean square displacement, MSD) 분포를 이용한 특정 필링 특성(WIE) 파라미터를 갖는 경우, 점탄성, 응집성 및 필러 구조의 균일성 등의 우수한 유변학적 특성을 가진다. 따라서, 상기 히알루론산 하이드로겔은 연조직, 예를 들면 피부 등에 주입시 원하는 형태로 만들기 용이하고, 원하는 기간 동안 안정적으로 지속되어, 필링 특성, 예를 들면 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)에 의한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 윤곽 교정, 또는 연조직의 용적(volume) 수복 또는 증가와 같은 필러 용도로서의 특성이 우수함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 예는 히알루론산 기재 하이드로겔 (hyaluronic acid based hydrogel) 또는 이를 포함하는 연조직 필러로서, 하기 수학식 1에 의해 도출되는 WIE(Wrinkle Improvement Efficiency Parameter) 값이 0.6 이상인, 필링 특성이 우수한 히알루론산 하이드로겔, 상기 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러, 상기 필러가 충진된 프리필드 시린지, 이를 주입하는 단계를 포함하는 주름 개선 방법 및 조직 수복 방법 에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 필러는 연조직 주입용, 예를 들면 피부주입용이며, 상기 필러는 필링 특성, 예를 들면 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)에 의한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 윤곽 교정, 또는 연조직의 용적(volume) 수복 또는 증가와 같은 필러 용도로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명은 히알루론산을 포함하며, 특정 수치값을 갖는 필링 특성(WIE) 파라미터을 갖는 히알루론산 하이드로겔 및 이를 포함하는 필러 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 또는 이를 포함하는 필러에서, 상기 "WIE(Wrinkle Improvement Efficiency Parameter)"파라미터는 필러의 가장 주요한 물성인 탄성, 응집력, 및 필러 구조의 균일성을 반영할 수 있는 파라미터로서, 하기 수학식 1에 의해 도출될 수 있다. 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 필링 특성으로서 WIE 파라미터의 값이 0.6 이상이며, 이는 탄성, 응집력, 및 필러 구조의 균일성 조건을 만족하는 것이다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2019018129-appb-I000001
상기 수학식 1에서, MSD는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 내에 투입된 추적입자의 평균 제곱 변위(mean squared displacement)를 의미한다.
본 발명은, 미세유변학 기술을 통해 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 상 특성을 분석하여, 상 특성, 그리고 이로부터 도출되는 필링 특성이 우수한 필러를 제공한다. 본 명세서에서 용어 "미세유변학 기술"이란 시료에 소량 분산된 추적 입자(예를 들어 폴리스티렌 입자 등)의 거동으로부터 시료의 물성을 유추하는 기술이다.
구체적으로, 본 발명에서는 이러한 미세유변학 기술에 따라 측정되는 필러의 상 특성 및 필링 특성을 나타내기 위해 추적 입자의 MSD를 사용한다. 상기 MSD는 히알루론산 하이드로겔의 미세유변학적인 파라미터를 설명하는 것으로서, 변수의 평균 제곱 변위(Mean Square Displacement, 이하, MSD라고도 함) 분포를 이용한다. 상기 "MSD"란, 입자의 이상확산(anomalous diffusion)을 나타낸 통계 파라미터로서 매질 내에서의 입자의 변동 경로의 평균을 의미한다. MSD의 단위는 μm2 또는 mm2를 사용할 수 있다. 일반적인 유체에서 입자가 브라운 운동(Brownian Motion, 열적 변동)으로 인해 자유롭게 이동하는 경우, MSD가 시간에 따라 선형적으로 증가하는데, 이 기울기는 유체의 점도, 탄성 등의 성질에 의해 주어진다. 유체가 물과 같은 순수 점성 매질인 경우에서는 MSD의 기울기가 1이고, 고체와 같은 완전 탄성 매질에서는 0이며, 액체와 고체의 중간적 성질을 가질 때 0과 1의 중간값을 갖고 단단할수록 0에 가깝게 된다.
상기 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 내에서의 추적 입자의 MSD 분석 결과에서, 하이드로겔의 응집력은 MSD 기울기의 평균, 하이드로겔의 탄성은 이동시간 0.1초에서의 MSD 절대값, 하이드로겔의 균일성은 MSD 기울기의 표준편차로 설명할 수 있으며, 이들을 모두 고려한 파라미터가 상기 WIE 파라미터로서, 0.6 이상인 경우 바람직한 상 특성을 나타내는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러인 것으로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 우수한 필링 특성을 나타내는 것이며, 구체적으로 WIE 파라미터가 0.6 이상, 바람직하게는 0.6 이상 내지 20, 또는 1.0 내지 20, 더욱 바람직하게는 0.6 이상 내지 5 이하 또는 1.0 이상 내지 5.0 이하일 수 있다.
구체적으로 본 발명의 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 내에서의 추적 입자의 MSD 측정을 위하여, 추적 입자를 분산시켜 시험 시료를 제조하고, 필러 내에서 움직이는 추적 입자의 궤적(trajectory)을 광학현미경으로 관찰하고, 상기 관찰된 이미지를 이미지 분석 프로그램으로 분석하여. 추적 입자의 이동시간에 따른 평균이동거리(Mean Square Displacement)를 측정한 것이다. 상기 추적 입자는 MSD 분석을 위해 히알루론산 하이드로겔로 분산시킨 입자로서, 예를 들면 폴리머 입자, 바람직하게는 폴리스티렌 입자일 수 있으며, 평균입경 0.5 내지 2.0 μm를 갖는 것일 수 있다. 분석대상 시료에 대해 0.05 내지 5 %(v/v)로 첨가하여 수행할 수 있으며 MSD 분석 방법 및 분석 장치를 고려하여 추적 입자 종류, 크기 및 분산 함량을 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 비디오-현미경을 이용하여 시험 시료에 분산되어 있는 추적 입자의 브라운 운동을 촬영하고, 이어서 이미지 처리 소프트웨어(Matlab) 등을 이용하여 상기 입자의 움직임을 분석하는 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이를 도 2에 나타내었으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔은 MSD의 절대값이 0.05 내지 0.30 이고, MSD 기울기의 평균은 0.05 내지 0.20 이며, MSD 기울기의 표준편차는 0.10 내지 0.21 인 특성을 나타낸다.
구체적으로, MSD를 측정하면, 점탄성이 높은 대신 응집성이 작은 필러의 경우 표면영역에 위치한 추적 입자와 가교영역에 위치한 추적 입자의 움직임이 달라 표면영역에 위치한 추적 입자들은 비교적 움직임이 자유로워 큰 MSD 기울기 값, 바람직하게, 0.8 초과 내지 1 미만의 MSD 기울기를 나타낸다. 반면, 입자 내부로 침투하여 가교 영역에 위치한 추적 입자는 움직임이 제한되어 작은 MSD 기울기 값, 바람직하게는 0 초과 내지 0.5 미만을 갖는다.
본 발명은 MSD에 근거하여 도출된 수학식 1에 따른 WIE 파라미터가 0.6 이상의 수치 범위를 나타내며, 그 결과 우수한 필러로서의 특성, 구체적으로 주름 개선 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 필러의 주름 개선 특성은 탄성과 응집력의 곱으로 산출되는 리프트 특성(Lift capability; 단위: Pa*N) 수치로 나타낼 수 있다. 상기 필러의 리프트 특성은 600이상, 바람직하게는 600 이상 내지 900 이하 (Pa*N)를 나타낸다. 본 발명에 따른 WIE 파라미터가 0.6 이상의 값을 나타내는 경우 리프트 특성이 600이상, 바람직하게는 600 이상 내지 900 이하 (Pa*N)를 나타내며, 이러한 WIE 파라미터를 나타내는 히알루론산 하이드로겔 필러는 높은 응집력, 점탄성 및 균일성을 나타내어 탁월한 필링 특성, 즉, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)을 통한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술, 코, 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적(volume)의 수복 또는 증가 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 히알루론산 하이드로겔 필러의 "필링 특성(Filling properties)"이란 히알루론산 하이드로겔이 필러로서의 용도를 수행함에 적합한 특성을 의미하며, WIE 파라미터에 의해 표시될 수 있다. 구체적으로, 필링 특성은, 예를 들면 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)에 의한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 윤곽 교정, 또는 연조직의 용적(volume) 수복 또는 증가와 같은 특성일 수 있다.
본 명세서에서 히알루론산 하이드로겔 필러의 "상 특성(phase properties)"란 히알루론산 하이드로겔 필러의 형태 및 그에 따른 물성 상의 특성일 수 있으며, 미세유변학적인 파라미터로 표시될 수 있다. 필러 제품의 핵심 품질인 (점)탄성, 응집력, 또는 균일성 등은, 필러 상에 의존적으로, 일반적으로 모노 페이직과 바이 페이직으로 나뉠 수 있다.
필러의 탄성이란 피부조직하에서 원하는 모양을 유지하는 정도로, 탄성이 높을수록 처음 시술한 모양을 오래 유지한다. 본 발명에서 사용되는 용어로서 탄성(Elasticity)은 물체에 힘을 가했을 때 고체로서의 성질, 즉, 힘을 가하면 형태가 바뀌지만 힘을 제거하면 원래 형태로 되돌아오는 성질을 의미한다. 이러한 탄성은 저장탄성계수(G': elastic modulus, storage modulus)로 나타내며, 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이다. 또한 본 발명에서 사용되는 용어 점성(Viscosity)은 액체로서의 성질, 즉, 흐름에 대한 저항인 점성을 지닌 흐름이 나타나는 것을 의미한다. 이러한 점성은 손실 탄성 계수(G": viscous modulus, loss modulus)로 나타낼 수 있고, 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이다. 예를 들면, 탄성은 필러를 원형 geometry 상/하부 사이에 로딩하고 일정한 변형을 줄 때(Shear strain=0.1%) Stress가 얼마나 필요한지를 측정하였으며, 단위는 Pa로 나타내고, Shear를 가하는 속도는 10rad/s로 할 수 있다.
필러의 응집력이란 필러 입자들끼리 잘 뭉쳐져 있는 것을 뜻한다. 본 발명에서 사용되는 용어 응집력(Cohesivity)은 필러 입자들 사이에서 작용하고 있는 인력(부착력)으로 이에 의해 필러 입자들이 뭉치게 할 수 있다. 이러한 응집력이 높을수록 필러를 주입한 조직을 지탱할 수 있는 힘이 커지게 된다. 일반적으로 응집력은 택 테스트(Tack test) 등으로 측정 가능하며, 레오미터(Rheometer)에 로딩한 후 일정 속도로 연신시의 저항력을 측정하며, 단위는 N(newton)이다. 예를 들면, 응집력은 필러를 geometry 상/하부 사이에 로딩하고 수직 방향으로 당겼을 때 걸리는 힘을 측정하였으며, 필러 입자간 응집력이 클수록 당기는데 큰 힘이 필요하다. 연신 속도는 1mm/s로 하였으며 단위는 N로 나타낸다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어 균일성(regularity)란 히알루론산 필러를 이루고 있는 히알루론산의 가교구조가 얼마나 균일하게 이루어졌는지, 또는 히알루론산 필러를 하나의 덩어리로 보고 필러를 구성하는 입자와 입자 사이, 또는 입자와 플루이드(fluid) 사이의 균일성 정도를 의미한다.
일반적으로 필러 제품들에게서 탄성과 응집력은 반비례 관계에 있으나, 우수한 주름 개선 특성을 갖는 필러는 탄성과 응집력이 모두 좋은 필러이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 특성을 모두 만족하는 우수한 필러 특성을 갖는 것이다.
일반적으로, 모노 페이직(monophasic)의 히알루론산 하이드로겔 필러는 응집성 있는 겔 형태(Cohesive gel)을 나타내어 탄성이 낮으나 응집력이 높아서 높은 주입력을 나타낸다. 이러한 예로는 멀츠사의 벨로테로(Belotero®) 및 비바시사의 스타일에이지(Stylage®)가 있다. 또한, 바이 페이직(biphasic)의 히알루론산 입자 형태를 나타내어 탄성은 높고 응집력이 낮다는 특징을 갖는데, 이러한 높은 탄성을 나타내기 위해 입자경을 크게 제조하게 된다. 이러한 예로는 갈더마사의 레스틸렌(Restyane®)이 있다. 따라서, 종래에 알려진 모노 페이직(monophasic) 및 바이 페이직(biphasic)의 히알루론산 하이드로겔 필러는 탄성과 응집력과, 필러 구조의 균일성을 모두 만족하기 어렵다
본 발명의 일예에서, 히알루론산 하이드로겔 필러의 미세유변학적인 파라미터를 이용하여, 하이드로겔의 응집력, 탄성 및 필러 구조의 균일성을 분석하며, 이를 모두 고려한 파라미터가 상기 WIE 파라미터일 수 있다. 상기 WIE 파라미터를 나타내는 수학식 1에서, MSD 기울기의 평균값은 하이드로겔의 응집력을 설명하고, 이동시간 0.1초에서의 MSD 절대값은 하이드로겔의 탄성을 설명하고, MSD 기울기의 표준편차는 하이드로겔의 균일성을 설명할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "히알루론산"이라 함은, 히알루론산, 히알루론산의 염, 또는 이들의 가교 결합체를 포함하는 의도이다.
본 발명의 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭벼슬 등에 많이 존재하며, 우수한 생체적합성을 갖기 때문에, 안과용 수술 보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질, 점안제, 주름개선제 등의 의료 및 의료 용구나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다. 구체적으로 본 발명의 필러에 포함되는 히알루론산은 히알루론산 외에도 이의 염을 의미할 수 있다.
상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 바람직하게, 상기 히알루론산 또는 이의 염은 적절한 가교제에 의해 가교결합된 것일 수 있다. 가교된 히알루론산 유도체는 상기와 같은 히알루론산 자체 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교시켜 제조할 수 있다.
히알루론산의 가교를 위해서는, 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaOH 수용액의 경우 0.1N 내지 0.5N의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 필러에 포함되는 가교된 히알루론산은 특히 낮은 농도 및 적은 양의 가교제를 사용하여도 높은 점탄성 및 응집성을 나타낸다. 상기 가교제의 농도는 상기 히알루론산 또는 이의 염 중의 N-아세틸-D-글루코사민 및 D-글루쿠론산의 몰 대비 1 내지 10mol%, 바람직하게는 1 내지 5mol%일 수 있다.
상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 바이에폭사이드계인 1,4-부탄디올글리시딜에테르가 낮은 독성을 갖는다는 면에서 특히 바람직하다.
본 발명에서, 상기 히알루론산 또는 가교반응에 사용된 히알루론산의 평균 분자량은 2,000,000 Da 이상, 2,300,000 Da 이상, 또는 2,500,000 Da 이상일 수 있으며, 예를 들면, 2,000,000 내지 4,000,000 Da, 2,300,000 내지 4,000,000 Da, 2,000,000 내지 3,700,000 Da, 2,200,000 내지 3,700,000 Da, 또는 2,500,000 내지 3,500,000 Da일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 중의 히알루론산 입자, 바람직하게는 가교 결합된 히알루론산의 입자는 여러 가지 형상을 나타낼 수 있으나 바람직하게는 구(球) 형상일 수 있다. 또한, 이러한 입자의 평균 직경은 10 내지 1000μm, 100 내지 600μm, 700 내지 900 μm, 300 내지 500 μm 또는 300 내지 400μm일 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 하이드로겔을 포함하는 필러에서, 상기 히알루론산, 이의 염 또는 이의 가교물은 전체 필러 중량 대비 1 내지 3 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 히알루론산뿐만 아니라 물, 마취제 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 마취제는 당업계에 공지인 마취제, 바람직하게 국소 마취제를 1종 이상 포함하는 것이고, 이러한 하나 이상의 마취제의 농도는 조성물의 주사시 경험하게 되는 통증을 완화시키는 데 효과적인 양이다. 상기 마취제의 예로는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 상기 마취제는 리도카인, 예들 들어, 리도카인 염산염의 형태일 수 있다.
상기 필러에 포함되는 마취제의 농도는, 필러 전체 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%, 예를 들어, 약 0.2중량% 내지 약 0.5 중량%일 수 있다. 본 명세서에 기재된 필러 중의 마취제의 농도는 치료학적으로 효과적일 수 있으며, 이는 환자에게 유해하지 않으면서 시술의 편의성과 환자의 순응도 측면에서 이점을 제공하기에 적합한 농도를 의미한다.
본 발명에 따른 필러는 완충액을 더 포함할 수 있고, 완충액은 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 완충액의 예로는 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′'-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충액을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 완충액 중에 포함되는 상기 성분들의 함량은 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 완충액에 대해 0.3 내지 2.0g/L의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 필러는 등장화제를 더 포함할 수 있고, 이러한 등장화제는 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있으며, 완충액에 포함될 수 있다. 바람직한 등장화제로서, 염화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 등장화제의 함량은 필요에 따라 적절히 조절될 수 있고, 예를 들어 완충액에 대해 7.0 내지 9.0g/L 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 실시예에서는 주사용수에 염화나트륨, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨을 포함하는 완충액을 사용할 수 있다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 성분 외에도, 필러의 제조에 포함될 수 있는 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명에 높은 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 중의 잔류 가교제는 거의 포함되지 않는 것을 특징으로 하며 잔류 가교제가 바람직하게는 검출 한계인 0.5 ppm 이하이다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 0.6 이상의 WIE파라미터를 갖는 필링 특성으로 인해, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
구체적인 예시로서, 이러한 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)을 통한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술, 코, 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적(volume)의 수복 또는 증가 등에 사용될 수 있다. 상기 히알루론산 하이드로겔 필러는 이러한 용도에 알맞은 투여형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제일 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 선별방법을 이용하여, 특징적인 필링 특성 파라미터를 가짐으로 인해, 최적의 필러 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 상 특성을 갖는 필러, 모노페이직 필러 및 바이페이직 필러의 특성을 간략하게 도시한 도면이다.
도 2는 이미지 처리 소프트웨어(Matlab)를 이용하여 추적입자의 움직임을 분석하는 것을 나타낸 도면이다.
도 3은 모노페이직(비교예 4) 및 바이페이직(비교예 1) 필러의 MSD 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 수학식 1에 기초한 고응집력/고탄력/균일성 파라미터를 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
구체적으로, 2.5MDa 내지 3.5MDa의 평균 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, 및 가교제로서 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 16wt%이며, BDDE의 mol%는 투입된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 믹서(Mixer)통에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 믹서통을 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다.
한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 버퍼 탱크(Buffer Tank)에서 용해시켜 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 하여 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송하였고, 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 1차 완충용액이 담긴 워싱 탱크에 이송 후 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 2차 세척 및 팽윤시켰다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 적량 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는 대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄한 뒤 압출 탱크(Extruder Tank)로 옮겨 무게를 재고 겔 무게가 목표무게에 도달하도록 완충용액을 넣어 1차 함량 보정을 하였다. 1차 함량 보정이 완료되면 압출 탱크(Extruder Tank)에서 히알루론산 하이드로겔을 압출하며 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 멸균탱크로 이송하고 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다. 함량 보정이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 121℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였고, 이를 충전 전 히알루론산 하이드로겔을 교반하며 감압하여 탈포를 실시하였다.
이후 정해진 충전량만큼 히알루론산 하이드로겔을 각 시린지에 진공/충진과 동시에 고무전으로 밀전(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 8분 이상 증기멸균 하였다.
실험예 1: 미세유변학 기술을 이용한 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 내에서의 추적입자의 MSD 측정
제조된 실시예 1 의 특성 규명을 위하여, 표 1에 나타낸 바와 같이 실시예 1 과 함께 비교예 1 내지 5의 시판 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러를 실험에 사용하였다.
구체적으로 비디오-현미경을 이용하여 샘플에 분산되어 있는 추적입자의 브라운 운동을 촬영하고, 이어서 이미지 처리 소프트웨어(Matlab)을 이용하여 추적입자의 움직임을 분석하였다(도 2).
구체적으로, 테스트용 샘플은 실시예 1 의 필러 1mL에 1 vol%의 추적입자(지름 1um의 폴리스티렌 입자)를 분산시켜 제조하였다. 미세유변학 실험은 투명한 슬라이드 글라스 사이에 상기 추적입자를 분산시킨 필러 샘플을 로딩하고 필러 내부에서 움직이는 추적입자의 궤적(trajectory)을 광학현미경에 연결된 카메라를 통해서 녹화하였다. 녹화는 1분씩 총 10번 한 후 평균을 내었다. 촬영 시의 속도는 초당 38 프레임(38frame/sec)로 하였다. 녹화 이미지를 이미지 분석 툴(Matlab)을 통해 분석하여 추적 입자의 이동 거리가 시간에 따라 얼마나 변화하는지 여부, 즉 추적 입자의 이동시간에 따른 평균이동거리(Mean Square Displacement)를 플롯(plot)하였다. 동일한 방법으로 비교예 1 내지 5의 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러들에 추적입자를 분산시켜 테스트용 샘플을 제조한 후 상기 추적입자의 거동을 분석하였다.
히알루론산 하이드로겔 필러의 상(Phase) 특성에 따른 추적입자의 Mean Square Displacement (이하 MSD) 분포의 특성을 확인하였다. 구체적으로 상기 비교예 1의 바이페이직 필러의 경우 표면영역에 위치한 추적 입자와 가교영역에 위치한 추적 입자의 움직임이 달라 표면영역에 위치한 추적 입자들은 비교적 움직임이 자유로워 MSD 기울기가 컸음을 확인할 수 있었다. 반면 입자 내부로 침투하여 가교 영역에 위치한 입자는 움직임이 제한되어 MSD 기울기가 작았다. 이에 비해 비교예 4의 모노페이직 필러에 대한 추적입자의 MSD 분포는 두 영역으로 나뉘지 않고 유사한 기울기로 나타나 필러의 영역에 따른 경계가 없이 연속적인 형태를 이루고 있음을 확인할 수 있었다(도 3). 이러한 결과에 따르면 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 추적입자를 도입하여 MSD를 측정하는 경우 필러의 상 특성을 유추할 수 있음을 확인할 수 있었다.
나아가, 상기 추적입자의 Mean Square Displacement (이하 MSD) 기울기 분포와 하이드로겔 상과의 관계를 토대로, 우수한 필러를 선별하기 위해 필러의 가장 주요한 물성인 탄성, 응집력, 및 필러 구조의 균일성을 반영할 수 있는 파라미터를 도출하고자 하였다.
바이페이직 필러와 같이 탄성이 높은 대신 응집성이 작은 필러의 경우 필러의 구조가 균일하지 않아, 표면영역에 위치한 추적 입자와 가교영역에 위치한 추적 입자의 움직임이 달라지게 된다. 구체적으로, 표면영역에 위치한 추적 입자들은 비교적 움직임이 자유로워 큰 MSD 기울기 값을 나타내며, 필러 내부로 침투하여 가교 영역에 위치하게 되는 추적 입자는 움직임이 제한되어 작은 MSD의 기울기를 나타내게 되는바, 이러한 필러들은 MSD 기울기의 표준편차가 크게 나타나게 되고, MSD의 기울기의 평균값도 크게 나타나는 것을 확인하였다. 또한 탄성이 증가함에 따라 0.1s(초)에서의 MSD의 절대값이 감소함을 확인할 수 있었다. 반면 모노페이직 필러와 같이 응집성이 높은 대신 탄성이 작은 필러의 경우 필러의 구조가 균일하게 나타나는바 MSD 기울기의 표준편차는 작게 나타나며, 응집력에 의해 추적 입자의 움직임도 제한되어 작은 MSD의 기울기를 나타내게 됨을 확인하였다.
이러한 시험 결과에 따라 상기 필러의 탄성, 응집력, 및 필러 구조의 균일성을 반영할 수 있는 파라미터로서, 하기 수학식 1로 표시되는 "WIE(Wrinkle Improvement Efficiency Parameter)"를 고안하였다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2019018129-appb-I000002
상기 수학식 1에서 MSD는 추적 입자의 평균 제곱 변위(mean squared displacement)를 나타낸다. 앞필러의 응집력은 MSD 기울기의 평균, 탄성은 입자의 이동시간 0.1초에서 MSD의 절대값, 필러 구조의 균일성은 MSD 기울기의 표준편차로 설명할 수 있으며 이들을 모두 고려한 것이다.
이와 같이, 히알루론산 필러의 물성은 MSD를 이용한 WIE 파라미터로 측정할 수 있음을 확인할 수 있었으며, 필러의 응집력, 탄성 및 필러 구조의 균일성을 모두 반영한 수학식 1에 따라 실시예 1 과 비교예 1 내지 5의 필러의 WIE 파라미터 값을 확인하였고, 이를 하기 표 1 및 도 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2019018129-appb-T000001
상기 표 1 및 도 4에 나타낸 바 같이, 실시예 1에 따른 필러의 WIE 파라미터 값은 4.25이고, 비교예 1 내지 5의 필러의 WIE 파라미터 값은 0.51 이하임을 확인할 수 있었다. 본 발명에 따른 실시예 1의 필러에 비해 비교예 1 내지 5의 필러들은 현저하게 낮은 WIE 수치를 가지며, 이는 본 발명에 따른 필러의 응집력, 탄성 및 필러 구조의 균일성을 만족하지 않는 것으로 확인되었다. 반면, WIE 파라미터의 값이 0.6 이상인 필러의 경우 필링특성이 우수한 필러로 선별할 수 있음을 확인하였다(도 4 참조).
구체척으로 비교예 1의 경우 대표적인 바이페이직 필러로서 MSD 기울기의 표준편차가 크기 때문에 필러 구조의 균일성이 좋지 않은 것으로 확인되었고 MSD의 기울기의 평균값이 크기 때문에 응집력이 낮은 것으로 확인되었다. 비교예 2의 경우 모노페이직 필러로서 MSD의 절대값 (0.1s에서의 수치)이 크기 때문에 필러의 탄성이 낮은 것으로 확인되었다.
실시예 1의 경우 MSD의 절대값 (0.1s에서의 수치)이 낮고, MSD기울기의 평균이 낮으며, MSD 기울기의 표준편차가 낮기 때문에 응집력, 탄성 및 필러의 균일성이 우수한 것으로 확인되어 시술 시 주입 부위에서의 형태유지능력이 우수하고, 시술 시 다른 부위로 이동할 가능성이 낮으며, 필러의 구조가 균일하여 우수한 필링특성을 나타낼 수 있을 것으로 예측된다.
실험예 2: 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 주름 개선 특성 확인
실험예 1의 WIE 파라미터와 실제로 주름 개선 특성과 연관성이 있는지를 확인하기 위하여, 상기 표 1의 실시예 1과 비교예 1 내지 5에 따른 히알루론산 필러의 주름 개선 특성을 하기와 같은 방법에 따라 측정하였다.
주름개선 특성을 나타내는 파라미터인 리프트 특성 측정을 위해, 필러의 탄성과 응집력을 Rheometer(ARES-G2, TA社)로 각각 측정하여 그 두 값을 곱하여 나타냈었다. 이러한 탄성, 응집력 및 리프트 특성을 확인한 결과를 표 2 및 도 4에 나타내었다.
구체적으로, 탄성은 필러를 원형 geometry 상/하부 사이에 로딩하고 일정한 변형을 줄 때(Shear strain=0.1%) Stress가 얼마나 필요한지를 측정하였으며, 단위는 Pa로 나타내고, Shear를 가하는 속도는 10rad/s로 하였다. 응집력은 필러를 geometry 상/하부 사이에 로딩하고 수직 방향으로 당겼을 때 걸리는 힘을 측정하였으며, 필러 입자간 응집력이 클수록 당기는데 큰 힘이 필요하다. 연신 속도는 1mm/s로 하였으며 단위는 N로 나타내었다.
Figure PCTKR2019018129-appb-T000002
상기 실험예 1 및 2의 결과를 종합하여 검토하여 보면, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 WIE 파라미터가 0.6 이상인 4.25의 값을 나타냄으로써, 탄성과 응집력의 곱으로 나타내며, 주름 개선 특성을 나타내는 리프트 특성 파라미터가 600 Pa*N 이상, 더욱 바람직하게는 800 Pa*N 이상의 높은 값을 나타내어 탄성과 응집력을 동시에 충족하는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 시판되고 있는 히알루론산 필러인 비교예 1 내지 5는, WIE 파라미터가 0.6 미만의 값을 나타내며, 탄성 및/또는 응집력이 좋지 않고, 리프트 특성이 600 Pa*N 미만으로 나타나, 본 발명에 비해 필러로서의 주름 개선 특성이 바람직하지 않음을 확인하였다.
결과적으로, 본 발명과 같이 필링(WIE) 파라미터의 값이 0.6 이상인 필러(실시예 1)의 경우, 응집력 및 탄성이 우수하여 600 Pa*N이상의 리프트 특성을 나타내어, 이에 주름 개선 특성이 탁월함을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 하기 수학식 1에 의해 도출되는 필링 특성(WIE) 파라미터 값이 0.6 이상인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러:
    [수학식 1]
    Figure PCTKR2019018129-appb-I000003
    상기 수학식 1에서,
    MSD는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 내에 투입된 추적 입자의 변수 평균 제곱 변위(Mean square displacement)을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 WIE 파라미터가 0.6 이상 내지 20 이하인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  3. 제1항에 있어서, 탄성과 응집력의 곱이 600 Pa*N 이상인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  4. 제1항에 있어서, 상기 필링 특성은, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)에 의한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face), 또는 연조직의 용적(volume) 수복 또는 증가인 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  5. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 가교된 히알루론산인 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  6. 제5항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산은 평균 분자량이 2,000,000 Da 이상인 히알루론산 또는 그의 염을 가교시킨 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산은 히알루론산 또는 이의 염과 가교제를 이용하여 제조되며, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가교제를 더 포함하는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  8. 제1항에 있어서, 마취제를 더 포함하는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  9. 제8항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인 또는 그의 염인 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  10. 제8항에 있어서, 상기 필러는 피부주입용인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러가 충진된 프리필드시린지.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 히알루론산 하이드로겔 필러를 포함하는 조직수복용 생체재료.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 히알루론산 하이드로겔 필러를 주입하는 단계를 포함하는, 조직수복 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 히알루론산 하이드로겔 필러를 주입하는 단계를 포함하는, 주름의 개선 방법.
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