BR112021000188B1 - Preenchedores de hidrogel de ácido hialurônico com alta viscoelasticidade e alta coesividade, método de preparação dos mesmos,seringa pré-cheia, biomaterial para aumento do tecido mole e usos dos ditos preenchedores para aumentar o tecido mole e melhorar rugas - Google Patents
Preenchedores de hidrogel de ácido hialurônico com alta viscoelasticidade e alta coesividade, método de preparação dos mesmos,seringa pré-cheia, biomaterial para aumento do tecido mole e usos dos ditos preenchedores para aumentar o tecido mole e melhorar rugas Download PDFInfo
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Abstract
O preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe características melhoradas de alto fluxo viscoelástico e tem as vantagens dos preenchedores de ácido hialurônico monofásicos e dos preenchedores de ácido hialurônico bifásicos juntos e, portanto, mantém a forma, ao mesmo tempo tendo baixa possibilidade de movimento quando injetado na pele e, desse modo, é excelente quando usado para melhorar as rugas, aumento dos tecidos moles, como as bochechas, o tórax, o nariz, os lábios e os quadris etc., e corrigir os contornos, e o tempo de duração no corpo humano é aumentado e os efeitos colaterais são pequenos, mesmo se uma pequena quantidade de agente de reticulação for usada durante o processo de preparação
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade com base no Pedido de Patente Coreana No. 10-2018-0078989, depositado em 6 de julho de 2018, e todo o teor divulgado no pedido de patente coreano correspondente é incorporado como parte do presente relatório descritivo.
[002] A presente invenção se refere a um preenchedor de ácido hialurônico e, mais especificamente, se refere a um preenchedor de ácido hialurônico tendo a alta coesividade dos preenchedores de ácido hialurônico monofásicos (HA) e a alta elasticidade dos preenchedores de ácido hialurônico bifásicos, simultaneamente, e um método para a sua preparação.
[003] O tecido da pele humana mantém a sua estrutura pela matriz extracelular, que inclui as proteínas, como o colágeno, a elastina e similares, e os glicosaminoglicanos, porém, quando ocorrem defeitos do tecido mole devidos ao choque externo, doenças ou envelhecimento e assim por diante, a melhora do tecido, como a melhora do tecido mole, tem sido usada para fins médicos e cosméticos. Essa melhora tem sido feita cirurgicamente através da cirurgia plástica ou a sua forma é restaurada e corrigida de maneira não cirúrgica por injeção de tecido biológico ou produtos químicos de polímero sintético na área, para aumentar e expandir o volume do tecido mole. Então, uma substância, a qual é um componente similar ao tecido da pele e é inserida em um local específico para expandir o tecido mole e, assim, expande cosmeticamente o volume das bochechas, lábios, seios, quadris etc. e é usada para antirrugas ou correção do contorno através da redução de rugas finas e rugas profundas da pele, é chamada de material de aumento do tecido mole e, em geral, é chamada de preenchedor dérmico. O preenchedor dérmico de primeira geração desenvolvido principalmente em relação a este preenchedor inclui os produtos como o Zyderm e o Zyplast, preparados pela extração de proteínas animais derivadas de animais, isto é, vacas ou porcos etc., e o Cosmoderm ou o Cosmoplast que usa colágeno humano e similares, porém raramente eles têm sido operados recentemente por causa da curta duração do efeito e da inconveniência de realizar um teste de sensibilização da pele um mês antes do procedimento.
[004] O preenchedor de segunda geração é um preenchedor de ácido hialurônico (doravante, também referido como 'HA') e tem uma duração mais longa do efeito do que o preenchedor de colágeno e consiste em polissacarídeos similares aos componentes humanos, N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glicurônico e, portanto, tem menos efeitos colaterais e é de fácil procedimento e remoção, e é possível manter a umidade, o volume e a elasticidade da pele ao atrair a água e, desse modo, apresenta vantagens adequadas como preenchedor para a pele.
[005] Porém, o próprio ácido hialurônico apresenta uma meiavida curta de apenas algumas horas no corpo humano e, portanto, há uma limitação na aplicação e, assim, têm sido realizadas pesquisas para aumentar a meiavida (persistência interna) por meio de reticulação. Por exemplo, a Patente U.S. No. 4.582.865 divulga um derivado de ácido hialurônico, reticulado usando a divinilsulfona (DVS) como um agente de reticulação, e a sua forma de hidrogel é comercializada sob o nome comercial Hylaform®, e a Patente U.S. No. 5.827.937 divulga um método para preparar um produto reticulado de derivado de ácido hialurônico, usando um composto epóxi multifuncional como um agente de reticulação e, entre eles, o Restylane®, uma forma de hidrogênio de um produto reticulado de ácido hialurônico preparado usando o éter 57) -butanodiol diglicidílico (BDDE) como um agente de reticulação, foi aprovado pelo FDA dos EUA e está disponível em todo o mundo como um preenchedor para aumento do tecido.
[006] Tal preenchedor de ácido hialurônico reticulado inclui um preenchedor feito de uma fase única (preenchedor de HA monofásico) e um preenchedor feito de fase dupla (preenchedor de HA bifásico). O preenchedor de ácido hialurônico monofásico é preparado usando um hidrogel similar a um líquido homogêneo, que compreende um ácido hialurônico reticulado e, desse modo, em geral, ele tem baixa elasticidade e alta coesividade. Consequentemente, quando o preenchedor de ácido hialurônico monofásico for injetado na pele, é improvável que se desvie do local injetado, porém, há problemas que a forma injetada não é mantida por um longo tempo e o período de retenção da forma (formato) é apenas cerca de 2 meses após o procedimento.
[007] O preenchedor de ácido hialurônico bifásico é preparado por mistura das partículas de ácido hialurônico reticulado sozinhas ou com o ácido hialurônico não reticulado próximo ao líquido (ácido hialurônico não reticulado não tratado (HA linear) e, portanto, em geral, tem alta elasticidade e baixa coesividade. Por conseguinte, quando o preenchedor de HA bifásico for injetado, ele pode manter a sua forma por muito tempo, porém, há um problema que há uma grande possibilidade de desvio do local injetado. Um exemplo representativo do preenchedor de HA bifásico é o Restylane® (produto da Galderma).
[008] Como tal, o preenchedor de HA monofásico e o preenchedor de HA bifásico têm vantagens e desvantagens, respectivamente, e convencionalmente, há um exemplo em que os preenchedores acima são misturados para terem todas as propriedades do preenchedor de ácido hialurônico monofásico e do preenchedor de ácido hialurônico bifásico, porém, neste caso, as vantagens do preenchedor de ácido hialurônico monofásico e do preenchedor de ácido hialurônico bifásico são bastante reduzidas em conjunto e, portanto, não é adequado como um preenchedor. Assim, existe a necessidade de um preenchedor que possa manter a sua forma por muito tempo, ao mesmo tempo tendo uma baixa possibilidade de desvio do local injetado.
[009] A presente invenção é sugerida para resolver os problemas acima mencionados, e um objetivo da presente invenção é proporcionar um preenchedor tendo viscoelasticidade e coesividade altas como vantagens dos preenchedores de HA monofásicos e dos preenchedores de HA bifásicos, isto é, um preenchedor que possa manter a forma por um longo tempo, ao mesmo tempo sendo menos provável de escapar do local injetado, e possa ser injetado na pele humana para ser usado para melhorar as rugas e o contorno.
[010] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um método para preparar tal preenchedor.
[011] O presente pedido foi inventado para resolver os problemas acima mencionados da técnica anterior e, quando um ácido hialurônico atende a condições como o peso molecular específico e o grau de reticulação, ele tem a alta coesividade do preenchedor monofásico e a alta viscoelasticidade do preenchedor bifásico, simultaneamente, e, consequentemente, foi confirmado que ele pode ser facilmente transformado em uma forma desejada e pode ser mantido durante um período desejado quando injetado na pele, completando, assim, a presente invenção.
[012] Consequentemente, como um aspecto, a presente invenção se refere a um preenchedor de ácido hialurônico que tem viscoelasticidade e coesividade altas, mostrando, assim, as propriedades tanto do preenchedor monofásico quanto do preenchedor bifásico, uma seringa pré-cheia enchida com o preenchedor, um biomaterial para o aumento do tecido mole contendo o preenchedor ou um método para melhorar as rugas que compreende injetá-lo no tecido biológico.
[013] O ácido hialurônico (a seguir, também referido como 'HA') compreendido no preenchedor da presente invenção é um material de biopolímero, no qual as unidades de repetição que consistem em N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glicurônico estão linearmente unidas, e está muito presente no humor vítreo dos olhos, fluido sinovial das articulações, crista-de-galo e similares, e tem sido amplamente utilizado para exame médico e aplicações médicas, como auxiliares cirúrgicos oftálmicos, agentes para melhorar a função das articulações, materiais de administração de fármacos, colírios, agentes antirrugas, ou cosméticos, visto que apresenta excelente biocompatibilidade. Especificamente, o ácido hialurônico compreendido no preenchedor da presente invenção pode significar o seu sal, além do ácido hialurônico. O sal do ácido hialurônico inclui, por exemplo, os sais inorgânicos, como o ácido hialurônico de sódio, o ácido hialurônico de potássio, o ácido hialurônico de cálcio, o ácido hialurônico de magnésio, o ácido hialurônico de zinco, o ácido hialurônico de cobalto e similares, e os sais orgânicos, como o ácido hialurônico de tetrabutil amônio, e, assim, por diante, porém não se limitando a eles.
[014] Além disso, de preferência, o ácido hialurônico ou o seu sal pode ser reticulado por um agente de reticulação apropriado.
[015] O derivado de ácido hialurônico reticulado pode ser preparado reticulando o próprio ácido hialurônico acima mencionado ou o seu sal, usando um agente de reticulação. Para a reticulação, pode ser usado um método que utilize um agente de reticulação sob uma solução aquosa alcalina. A solução aquosa alcalina inclui o NaOH, o KOH, de preferência, uma solução aquosa de NaOH, porém não se limita a isso. Então, no caso da solução aquosa de NaOH, pode ser usada em uma concentração de 0,1 N a 0,5 N. O ácido hialurônico reticulado compreendido no preenchedor da presente invenção mostra particularmente viscoelasticidade e coesividade altas, mesmo quando for usado um agente de reticulação em uma baixa concentração e em uma pequena quantidade. A concentração do agente de reticulação pode ser 1 a 10 mol% em relação a 1 mole de N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glicurônico que é uma unidade no ácido hialurônico ou no seu sal.
[016] O agente de reticulação é um composto que compreende dois ou mais de grupos funcionais epóxi e pode variar, e, como um exemplo preferível, ele inclui o éter butanodiol diglicidílico (éter 1,4-butanodiol diglicidílico: BDDE), o éter etileno glicol diglicidílico (EGDGE), o éter hexanodiol diglicidílico (éter 1,6-hexanodiol diglicidílico), o éter propileno glicol diglicidílico, o éter polipropileno glicol diglicidílico, o éter politetrametileno glicol diglicidílico, o éter neopentil glicol diglicidílico, o éter poliglicerol poliglicidílico, o éter diglicerol poliglicidílico, o éter glicerol poliglicidílico, o éter tri- metilpropano poliglicidílico, o bisepoxipropóxi etileno (1,2-(bis(2,3- epoxipropóxi)etileno), o éter pentaeritritol poliglicidílico e o éter sorbitol poliglicidílico e similares, e, entre eles, o éter 1,4-butanodiol glicidílico à base de biepóxido é particularmente preferível no aspecto de baixa toxicidade.
[017] Neste documento, o termo "grau de modificação (MOD)" significa um grau de modificação do ácido hialurônico, calculado por um valor numérico (n) que mostra o número de moles do agente de reticulação (por exemplo, o BDDE) ligado à molécula inteira de ácido hialurônico em relação ao número de moles de N-acetil-D- glicosamina na unidade do ácido hialurônico (N-acetil-D-glicosamina (GlcNAc) + ácido D-glicurônico), e pode ser representado pela seguinte Equação 1. [Equação 1] Grau de modificação = número total de moles de agente de reticulação / número total de moles de N-acetil-D-glicosamina
[018] Na presente invenção, em particular, é caracterizado por tal grau de modificação mostrar uma faixa de 1 a 7, de preferência, uma faixa de 3 a 5, por reticulação pelo agente de reticulação acima.
[019] Além disso, neste documento, o termo "razão de reticulação (CrR)" significa a razão do número de moles do agente de reticulação em relação ao número de moles do agente de reticulação total e pode ser representado pela seguinte Equação 2. [Equação 2] Razão de reticulação = número de moles de agente de reticulação / número de moles de agente de reticulação total
[020] Na presente invenção, particularmente, é caracterizado por apresentar uma faixa de 0,1 a 0,2, de preferência 0,14 a 0,17 por reticulação. De preferência, o preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção tem a característica de apresentar sinergicamente as propriedades dos preenchedores monofásicos e bifásicos ao mesmo tempo por ter os intervalos de MOD e CrR acima mencionados.
[021] Neste documento, o peso molecular do ácido hialurônico reticulado pode ser de 2.500.000 Da ou mais, preferivelmente 2.500.000 a 3.500.000 Da.
[022] O termo "elasticidade" utilizado neste documento significa uma propriedade como um sólido ao se aplicar uma força a um objeto, isto é, uma propriedade de alterar a forma ao se aplicar uma força, porém retornar à forma original ao remover a força. Esta elasticidade é representada pelo módulo de armazenamento (G': módulo de elasticidade), e a sua unidade é o pascal (Pa). Além disso, o termo viscosidade usado neste documento significa uma propriedade como um líquido, isto é, a quantidade que descreve a resistência de um fluido ao fluxo. Esta viscosidade pode ser representada pelo módulo de perda (G": módulo viscoso) e a sua unidade é o pascal (Pa).
[023] O termo viscoelasticidade utilizado neste documento significa ter tal deformação elástica e viscosidade simultaneamente, ao se aplicar uma força a um objeto, e os hidrogéis de ácido hialurônico reticulados compreendidos no preenchedor como a presente invenção exibem tanto viscosidade quanto elasticidade e, portanto, têm viscoelasticidade. Esta viscoelasticidade pode ser avaliada pela viscosidade complexa que pode refletir tanto o módulo de elasticidade e de armazenamento (G') quanto o módulo de elasticidade e de perda (G"), e a sua unidade é centiPoise (cP).
[024] O termo coesividade utilizado neste documento é a atração (adesão) que atua entre as partículas de preenchedor e pode fazer com que as partículas de preenchedor se aglomerem. Quanto maior for essa coesividade, maior será a força que pode sustentar o tecido no qual o preenchedor é injetado. Normalmente, a coesividade pode ser medida indiretamente por um teste de compressão e é medida como a resistência quando comprimida a uma certa taxa, após o carregamento sobre um reômetro, e a sua unidade é o N (Newton).
[025] Em geral, o preenchedor de ácido hialurônico na forma monofásica apresenta um gel coesivo e, portanto, possui alta coesividade e baixa viscoelasticidade. O exemplo inclui o Juvederm® da Allergan. Além disso, o preenchedor de ácido hialurônico em uma forma bifásica apresenta uma forma de partícula e, portanto, é caracterizado por ter alta viscoelasticidade e baixa coesividade. O exemplo inclui o Restyane® da Galderma.
[026] Conforme descrito acima, o preenchedor de ácido hialurônico em uma forma monofásica e o preenchedor de ácido hialurônico em uma forma bifásica têm respectivas vantagens e desvantagens.
[027] O preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção tem viscoelasticidade e coesividade altas e, portanto, é caracterizado por ter propriedades do preenchedor monofásico e propriedades do preenchedor bifásico, simultaneamente. De preferência, o preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe viscosidade complexa (viscoelasticidade) de 6 X 104 ou mais, de preferência 60.000 a 130.000 cP, a uma velocidade angular de 1 Hz, quando medida por um reômetro, e exibe um módulo de elasticidade e de armazenamento G' de 400 Pa ou mais, de preferência, 400 a 800 Pa, e exibe coesividade de 0,29 N (30 gf), de preferência 0,29 a 0,59 N (30 a 60 gf).
[028] Além disso, uma partícula de ácido hialurônico, de preferência, uma partícula de ácido hialurônico reticulada, no preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, pode apresentar várias formas, porém, preferivelmente, ela pode ser em uma forma de esfera. Além disso, o diâmetro médio dessa partícula pode ser 300 a 400 μm.
[029] Em um aspecto preferido, o preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode compreender um ácido hialurônico de 1 a 3% em peso com base no peso de preenchedor total. Além disso, o preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode compreender ainda água, um anestésico ou uma combinação deles, além do ácido hialurônico.
[030] O anestésico compreende um ou mais tipos de anestésicos, de preferência, anestésicos locais, conhecidos na técnica, e a concentração de um ou mais dos anestésicos é uma quantidade eficaz para aliviar os sintomas ao serem sentidos quanto se injeta uma composição. O exemplo do anestésico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometilcaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodom, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloreto de etila, etidocaína, beta- eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p- aminobenzoato de isobutila, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina e seus sais. Em uma modalidade, o anestésico pode ser a lidocaína, por exemplo, uma forma de cloridrato de lidocaína.
[031] Para o preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, a concentração do anestésico compreendido no preenchedor pode ser cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1,0 % em peso, com base no peso total do preenchedor, por exemplo, cerca de 0,2 % em peso a cerca de 0,5 % em peso da composição.
[032] A concentração do anestésico no preenchedor descrito neste documento pode ser terapeuticamente eficaz e isso significa uma concentração que não seja nociva para um paciente e seja adequada para proporcionar as vantagens em um aspecto de conveniência de procedimentos e adesão dos pacientes.
[033] Além disso, o preenchedor de acordo com a presente invenção pode compreender ainda uma solução tampão, e a solução tampão pode usar qualquer coisa usada para a preparação de hidrogéis de ácido hialurônico, sem limitação. Um exemplo preferível da solução tampão pode ser uma solução tampão compreendendo um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em ácido cítrico, mono- hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2-bis(2- hidroxietil)amino)acético), Tris (tris(hidroximetil) amino metano), Tricina (N-(2-hidróxi- 1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico), TES (ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2- il]amino]metanossulfônico) e PIPES (piperazina-N,N‘-bis(ácido 2-etanossulfônico), porém não limitado a eles. O teor dos componentes acima mencionados, compreendidos na solução tampão, pode ser apropriadamente ajustado, porém, de preferência, eles podem ser compreendidos em uma concentração de 0,3 a 2,0 g/L, com base na solução tampão.
[034] Além disso, o preenchedor de acordo com a presente invenção pode compreender ainda um agente isotônico, e este agente isotônico pode ser usado sem limitação, desde que seja usado para a preparação de hidrogéis de ácido hialurônico. Como um agente isotônico preferível, o cloreto de sódio pode ser usado, porém, não limitado a ele. O teor do agente isotônico pode ser ajustado apropriadamente, se necessário, e, por exemplo, pode estar compreendido em uma quantidade de 7,0 a 9,0 g/L, com base na solução tampão, porém não limitado a ela.
[035] Em um exemplo de acordo com a presente invenção, foi utilizada uma solução tampão compreendendo cloreto de sódio, mono-hidrogeno fosfato de sódio e di-hidrogeno fosfato de sódio em água para injeção.
[036] Como um aspecto adicional, a composição de acordo com a presente invenção pode ainda compreender componentes aceitáveis que podem ser incluídos na preparação de um preenchedor, além dos componentes acima mencionados.
[037] Além disso, é caracterizado pelo fato de que raramente é compreendido um agente de reticulação residual no preenchedor de ácido hialurônico tendo viscoelasticidade e coesividade altas da presente invenção, e o agente de reticulação residual é, de preferência, 0,5 ppm ou menos que é um limite de detecção.
[038] Este preenchedor de ácido hialurônico tendo viscoelasticidade e coesividade altas de acordo com a presente invenção pode ser muito útil para fins cosméticos ou terapêuticos, pela presente propriedade elástica e coesividade distintas. Como um exemplo específico, este preenchedor de ácido hialurônico pode ser usado para preenchimento de tecido biológico, antirrugas por preenchimento de rugas, remodelação da face ou restauração ou aumento de volume de tecido mole, como lábios, nariz, quadris, bochechas ou mama e similares, como um biomaterial para aumento dos tecidos moles. O preenchedor de ácido hialurônico pode ser administrado em uma forma de administração apropriada para tais usos e, de preferência, pode ser uma injeção.
[039] Como outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação do preenchedor de ácido hialurônico acima descrito tendo viscoelasticidade e coesividade altas, compreendendo as seguintes etapas: (a) preparar os hidrogéis de ácido hialurônico reticulados por adição de um ácido hialurônico ou seu sal, um agente de reticulação a uma solução aquosa alcalina e agitação e depois reação; (b) cortar os hidrogéis de ácido hialurônico preparados na etapa (a); (c) preparar uma solução tampão; (d) lavar e intumescer os hidrogéis de ácido hialurônico cortados na etapa (b) usando a solução tampão preparada na etapa (c); (e) moer os hidrogéis de ácido hialurônico lavados e intumescidos na etapa (d); e (f) encher os hidrogéis preparados na etapa (e) em uma seringa e depois esterilizar.
[040] A etapa (a) é uma etapa de preparação dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulados por reação de reticulação de um ácido hialurônico ou seu sal em uma solução aquosa alcalina, usando um agente de reticulação, e, como as questões relacionadas ao ácido hialurônico ou seu sal, agente de reticulação e hidrogel de ácido hialurônico reticulado, o mesmo se aplica às mencionadas no preenchedor de ácido hialurônico.
[041] A solução aquosa alcalina pode usar qualquer coisa conhecida como uma solução aquosa alcalina adequada para a preparação de hidrogéis de ácido hialurônico, sem limitação, e, por exemplo, pode ser o NaOH, o KOH, o NaHCO3, o LiOH ou uma combinação deles e, de preferência, pode ser o NaOH. A concentração desta solução aquosa alcalina pode ser 0,1 a 0,5 N, porém, não limitada a isso. Ela pode ser mais preferivelmente 0,25 N. Foi confirmado que os hidrogéis de ácido hialurônico do preenchedor de acordo com a presente invenção tinham as melhores propriedades físicas após reticulação sob uma basicidade de NaOH de 0,25 N.
[042] Além disso, a concentração do ácido hialurônico ou do seu sal é uma razão em peso do ácido hialurônico ou do seu sal, com base no peso total da mistura do ácido hialurônico ou do seu sal e uma solução aquosa alcalina, e pode ser 10 a 25 % em peso, e a concentração do agente de reticulação é 1 a 10 mol%, com base na unidade de ácido hialurônico ou de seu sal adicionado de 1 mole. Quando a concentração do agente de reticulação for usada em uma concentração alta sobre a faixa acima mencionada, um preenchedor com elasticidade excessivamente alta é obtido, e quando a concentração for menor que a faixa acima mencionada, a elasticidade é excessivamente baixa e, portanto, não é possível exibir uma viscoelasticidade apropriada. Especificamente, a etapa (a) pode ser realizada misturando e agitando um ácido hialurônico ou o seu sal e um agente de reticulação e uma solução aquosa alcalina, para misturar homogeneamente. Ela pode ser realizada a uma temperatura durante a reticulação que seja uma temperatura ambiente ou mais, de preferência em uma faixa de temperaturas de 25 a 40°C, por 15 a 22 horas.
[043] O processo de corte da etapa (b) pode usar vários processos de corte conhecidos de hidrogéis de ácido hialurônico. Em um exemplo, o gel reticulado, preparado após a reação, é obtido na forma de bolo e pode ser dividido em uma forma de meia-lua usando um cortador, como um cortador de palha e similares, e, por exemplo, pode ser dividido em seis. Em seguida, o processo de corte pode ser realizado passando através (de preferência 2 vezes ou mais) do gel dividido como acima mencionado, usando um moedor preliminar tendo intervalos constantes de lâminas.
[044] A etapa (c) é uma etapa de preparação de uma solução tampão, usada para lavar e intumescer os hidrogéis de ácido hialurônico reticulados, cortados na etapa (b), e a solução tampão pode ser preparada por métodos de preparação conhecidos de uma solução tampão. Além disso, a solução tampão pode compreender adicionalmente um anestésico. Em uma modalidade específica da presente invenção, a solução tampão foi preparada por dissolução de hidratos de mono-hidrogeno fosfato de sódio, hidratos de di-hidrogeno fosfato de sódio, cloreto de sódio e cloridrato de lidocaína em um tanque tampão cheio com água para injeção.
[045] A solução tampão pode ser usada sem limitação, desde que seja usada para a preparação de hidrogéis de ácido hialurônico. O exemplo desta solução tampão preferível pode ser uma solução tampão compreendendo um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em ácido cítrico, mono-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2- bis(2-hidroxietil)amino)acético), Tris (tris(hidroximetil)amino metano), Tricina (N-(2- hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico), TES (ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2- il]amino]metanossulfônico) e PIPES (piperazina-N,N‘-bis(ácido 2-etanossulfônico), porém não limitado a eles.
[046] A etapa (d) é uma etapa de lavagem e intumescimento dos hidrogéis de ácido hialurônico reticulados, moídos na etapa (b) com a solução tampão preparada na etapa (c), e esta etapa (d) pode ser repetida uma ou duas vezes ou mais. Ao terminar a lavagem e o intumescimento, a solução de lavagem pode ser removida.
[047] A etapa (e) é uma etapa de moagem dos hidrogéis lavados e intumescidos, e esta moagem pode ser realizada por vários métodos de moagem, porém, de preferência, pode ser moagem por extrusão.
[048] Além disso, após a etapa (e), para encher os hidrogéis preparados em uma seringa e esterilizar, podem ser usados métodos de enchimento e esterilização conhecidos. Por exemplo, no caso de esterilização, uma autoclave e similares podem ser usados, porém não se limitando a eles, e os métodos usados para a esterilização de um preenchedor podem ser adequadamente selecionados e usados.
[049] O preenchedor de acordo com a presente invenção tem os seguintes efeitos. Em primeiro lugar, pode ser útil como um preenchedor tendo todas as vantagens dos preenchedores de ácido hialurônico monofásicos e dos preenchedores de ácido hialurônico bifásicos, isto é, um preenchedor para aumentar a restauração ou o volume dos tecidos moles, como bochechas, lábios, seios, quadris etc., e melhorar as rugas por redução das rugas finas e rugas profundas da pele ou correção dos contornos, uma vez que ele exibe viscoelasticidade e coesividade altas e, assim, pode manter a forma por um longo tempo, ao mesmo tempo sendo menos provável de escapar do local injetado.
[050] A FIG. 1 é um gráfico que mostra o resultado da medição do módulo de armazenamento e da resistência à compressão dos preenchedores de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos 1 e 2 e os Exemplos Comparativos 1 a 6.
[051] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos. No entanto, estes exemplos pretendem ilustrar a presente invenção ilustrativamente e o escopo da presente invenção não está limitado por estes exemplos.
[052] Para a preparação do preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, foi conduzido o seguinte processo.
[053] Foram pesados o ácido hialurônico de sódio, o hidróxido de sódio e o BDDE (éter 1,4-butanodiol diglicidílico), tendo um peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa. A concentração de ácido hialurônico de sódio durante a reação era 15% em peso, e o mol% de BDDE era 4 mol%, com base na unidade do ácido hialurônico de sódio adicionado (a saber, N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glicurônico) de 1 mol. Separadamente, foi preparada e filtrada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma concentração de 0,25 N. O ácido hialurônico de sódio pesado, a solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,25 N e o BDDE (éter 1,4-butanodiol diglicidílico) foram adicionados a um recipiente do misturador e foram misturados homogeneamente, e este recipiente do misturador foi colocado em um banho-maria em temperatura constante e a reação de reticulação foi concluída em uma temperatura de 30°C, durante a noite. Em seguida, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulados, nos quais a reação foi completada, foram preliminarmente moídos. Por outro lado, uma solução tampão foi preparada por dissolução de sais e um anestésico em um tanque tampão cheio de água de injeção, nas concentrações de 1,26 g/L de hidratos de mono- hidrogeno fosfato de sódio (12 hidratos), 0,46 g/L de hidratos de di-hidrogeno fosfato de sódio (mono-hidratos), 7 g/L de cloreto de sódio e 3 g/L de cloridrato de lidocaína.
[054] Uma parte da solução tampão foi considerada como a solução tampão primária e foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm, e o gel de ácido hialurônico preliminarmente moído, preparado anteriormente, foi transferido para o tanque de lavagem enchido com a solução tampão primária e então agitou-se para lavar e intumescer primariamente o gel de ácido hialurônico e, em seguida, quando o intumescimento foi concluído, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão secundária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm e, em seguida, agitou-se para lavar e intumescer secundariamente o gel de ácido hialurônico. Quando a lavagem e o intumescimento foram concluídos, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão terciária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm e, em seguida, agitou-se para lavar e intumescer de forma terciária o gel de ácido hialurônico. A solução de lavagem foi removida assim que a lavagem e o intumescimento foram concluídos.
[055] Depois de completar a lavagem e o intumescimento terciários, se fosse confirmado que o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra, e após o corte do gel de ácido hialurônico no qual a lavagem e o intumescimento foram concluídos, ele foi transferido para um tanque da extrusora e foi pesado e, de modo a atingir o peso desejado do peso do gel, a solução tampão foi adicionada para corrigir o teor primário. Quando a correção do teor primário foi concluída, o gel de ácido hialurônico foi extrudado e moído no tanque da extrusora. Em seguida, o gel de ácido hialurônico moído foi transferido para um tanque estéril e homogeneizado e, em seguida, o teor foi medido e a solução tampão foi adicionada para realizar a correção do teor secundário. O gel de ácido hialurônico, no qual a correção do teor foi concluída, foi tratado termicamente a uma temperatura de 121°C ou mais, por 1 minuto ou mais, e o gel de ácido hialurônico antes do enchimento disso foi descomprimido, ao mesmo tempo que se agitava para conduzir a dessaturação. Em seguida, o gel de ácido hialurônico em uma quantidade fixa de enchimento foi aspirado/enchido em cada seringa e, ao mesmo tempo, foi tampado com uma tampa de borracha. As seringas cheias foram esterilizadas a vapor em um esterilizador final, a uma temperatura de 121°C ou mais, por 8 minutos ou mais.
[056] Para a preparação do preenchedor de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, o seguinte processo foi conduzido.
[057] Foram pesados o ácido hialurônico de sódio, o hidróxido de sódio e o BDDE (Éter 1,4-Butanodiol Diglicidílico), tendo um peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa. A concentração de ácido hialurônico de sódio durante a reação era 16% em peso, e o mol% de BDDE era 4 mol%, com base na unidade do ácido hialurônico de sódio adicionado (a saber, N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glicurônico) de 1 mol. Separadamente, foi preparada e filtrada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma concentração de 0,25 N. O ácido hialurônico de sódio pesado, a solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,25 N e o BDDE (Éter 1,4-Butanodiol Diglicidílico) foram adicionados a um recipiente do misturador e foram misturados homogeneamente, e este recipiente do misturador foi colocado em um banho-maria em temperatura constante e a reação de reticulação foi concluída em uma temperatura de 30°C, durante a noite. Em seguida, os hidrogéis de ácido hialurônico reticulados, nos quais a reação foi completada, foram preliminarmente moídos. Por outro lado, uma solução tampão foi preparada por dissolução de sais e um anestésico em um tanque tampão cheio de água de injeção, nas concentrações de 1,26 g/L de hidratos de mono- hidrogeno fosfato de sódio (12 hidratos), 0,46 g/L de hidratos de di-hidrogeno fosfato de sódio (mono-hidratos), 7 g/L de cloreto de sódio e 3 g/L de cloridrato de lidocaína.
[058] Uma parte da solução tampão foi considerada como a solução tampão primária e foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm, e o gel de ácido hialurônico preliminarmente cortado, preparado anteriormente, foi transferido para o tanque de lavagem enchido com a solução tampão primária e então agitou-se para lavar e intumescer primariamente o gel de ácido hialurônico e, em seguida, quando o intumescimento foi concluído, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão secundária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm e, em seguida, agitou-se para lavar e intumescer secundariamente o gel de ácido hialurônico. Quando a lavagem e o intumescimento foram concluídos, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão terciária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 μm e, em seguida, agitou-se para lavar e intumescer de forma terciária o gel de ácido hialurônico. A solução de lavagem foi removida assim que a lavagem e o intumescimento foram concluídos.
[059] Depois de completar a lavagem e o intumescimento terciários, se fosse confirmado que o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra, e após a moagem do gel de ácido hialurônico no qual a lavagem e o intumescimento foram concluídos, ele foi transferido para um tanque da extrusora e foi pesado e, de modo a atingir o peso desejado do peso do gel, a solução tampão foi adicionada para corrigir o teor primário. Quando a correção do teor primário foi concluída, o gel de ácido hialurônico foi extrudado e moído no tanque da extrusora. Em seguida, o gel de ácido hialurônico moído foi transferido para um tanque estéril e homogeneizado e, em seguida, o teor foi medido e a solução tampão foi adicionada para realizar a correção do teor secundário. O gel de ácido hialurônico, no qual a correção do teor foi concluída, foi tratado termicamente a uma temperatura de 121°C ou mais, por 1 minuto ou mais, e o gel de ácido hialurônico antes do enchimento disso foi descomprimido, ao mesmo tempo que se agitava para conduzir a dessaturação. Em seguida, o gel de ácido hialurônico em uma quantidade fixa de enchimento foi aspirado/enchido em cada seringa e, ao mesmo tempo, foi tampado com uma tampa de borracha. As seringas cheias foram esterilizadas a vapor em um esterilizador final, a uma temperatura de 121°C ou mais, por 10 minutos ou mais.
[060] Para investigação das propriedades reológicas dos Exemplos 1 e 2 preparados, a análise foi conduzida usando um reômetro. Para comparação com o preenchedor da presente invenção, foram também analisadas e comparadas as propriedades de viscoelasticidade das preparações de preenchedores disponíveis comercialmente. As preparações de preenchedores disponíveis comercialmente, como exemplos comparativos, e as condições de análise foram como a seguir. <Exemplos comparativos> - Exemplo comparativo 1: Belotero Intense Lidocaine - Exemplo comparativo 2: Belotero Volume Lidocaine - Exemplo comparativo 3: Stylage L Lidocaine - Exemplo comparativo 4: Stylage XL Lidocaine - Exemplo comparativo 5: Juvederm Volift com Lidocaína - Exemplo comparativo 6: Juvederm Voluma com Lidocaína.
[061] No caso de teste do módulo de elasticidade e de armazenamento (G') e da viscosidade complexa (n*) (1) Equipamento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) (2) Frequência: 1 Hz (3) Temperatura: 25°C (4) Deformação: 4 % (5) Geometria de medição: placa de 25 mm (9) Espaço de medição: 1,0 mm No caso de resistência quando comprimida (Força de compressão) (1) Equipamento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) (2) Espaço: Posição inicial: 2,5 mm, Posição final: 0,9 mm (3) Velocidade: 0,8 mm/min (4) Temperatura: 25°C (5) Geometria de medição: placa de 25 mm (9) Posição do espaço de medição em força normal: 1,5 mm
[062] Sob as condições de análise, os valores dos resultados do módulo de elasticidade e de armazenamento (G'), da viscosidade complexa (n*) e da resistência quando comprimida (Força de compressão) por frequência foram mostrados na Tabela 1. [Tabela 1]
[063] Como confirmado na Tabela 1, é determinado que os Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção exibem excelente viscoelasticidade em comparação com os Exemplos Comparativos 1 a 6. Além disso, em relação à coesividade, apesar de apresentarem as propriedades dos preenchedores monofásicos e dos preenchedores bifásicos simultaneamente, eles mostram força de compressão excelente do que os preenchedores monofásicos, Exemplos comparativos 5 e 6. Além disso, considerando tanto a viscoelasticidade quanto a coesividade, pode ser visto que os Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção mostram excelentes propriedades físicas em comparação com os Exemplos comparativos 1 a 6.
[064] Para confirmar o tamanho de partícula dos hidrogéis de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 e dos Exemplos Comparativos 1 a 6 e a distribuição, foi conduzido o teste a seguir. O resultado desse teste foi mostrado na Tabela 2.
[065] Condições de análise do Analisador de tamanho de partícula de difração de laser (1) Equipamento de teste: Analisador de tamanho de partícula de difração de laser (Malvern Ltd., Mastersizer 3000) (2) Dispersante: solução de NaCl a 0,9% (3) RPM do agitador: 1.000 (4) Obscurecimento do laser: 5~25% [Tabela 2]
[066] Para confirmar o grau de modificação dos hidrogéis de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 e dos Exemplos Comparativos 1 a 6, foi realizado um teste sob as condições que se seguem. O resultado desse teste foi mostrado na Tabela 3. <Condições de análise> Condições de análise da Ressonância Magnética Nuclear (1) Equipamento de teste: FT-NMR System (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S), (2) Pulso: 30° (3) Varreduras: 512 (4) Tempo de relaxamento (retardo): 5 s (5) Temperatura: 25°C [Tabela 3]
[067] Como pode ser visto na Tabela 3, pode ser visto que os preenchedores de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção exibem um baixo grau de modificação, apesar de apresentarem excelentes propriedades físicas, conforme confirmado anteriormente, e isso significa que ele é muito biocompatível, visto que pode ser proporcionado um preenchedor que mostra excelentes propriedades físicas, mesmo quando se usa uma pequena quantidade de agente de reticulação durante a preparação de um preenchedor.
Claims (22)
1. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um ácido hialurônico ou seu sal, e tem uma viscosidade complexa de 6 X 104 cP ou mais a uma velocidade angular de 1 Hz quando medida por um reômetro, e exibe um módulo elástico de armazenamento G' de 400 Pa ou mais, e tem coesividade de 0,29 N (30 gf) ou mais, em que um ácido hialurônico ou seu sal é reticulado, em que o ácido hialurônico reticulado é reticulado usando ácido hialurônico ou sal tendo peso molecular de 2.500.000 Da ou mais, a taxa de reticulação do preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico é de 0,1 a 0,2, e em que o preenchedor tem propriedades de ambos preenchedores monofásicos e bifásicos.
2. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico é reticulado por um agente de reticulação selecionado do grupo que consiste em éter butanodiol diglicidílico (éter 1,4-butanodiol diglicidílico: BDDE), éter etileno glicol diglicidílico (EGDGE), éter hexanodiol diglicidílico (éter 1,6-hexanodiol diglicidílico), éter propileno glicol diglicidílico, éter polipropileno glicol diglicidílico, éter politetrametileno glicol diglicidílico, éter neopentil glicol diglicidílico, éter poliglicerol poliglicidílico, éter diglicerol poliglicidílico, éter glicerol poliglicidílico, éter tri-metilpropano poliglicidílico, bisepoxipropóxi etileno (1,2-(bis(2,3-epoxipropóxi)etileno), éter pentaeritritol poliglicidílico e éter sorbitol poliglicidílico.
3. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de reticulação é o éter butanodiol diglicidílico (éter 1,4-butandiol diglicidílico: BDDE).
4. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um anestésico.
5. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o anestésico é a lidocaína ou o seu sal.
6. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o preenchedor é para injeção na pele.
7. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o preenchedor é para aumento do tecido mole.
8. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o preenchedor é para antirrugas, aumento do tecido mole ou expansão do volume ou correção do contorno.
9. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um ácido hialurônico ou seu sal, e tem uma viscosidade complexa de 6 X 104 cP ou mais a uma velocidade angular de 1 Hz quando medida por um reômetro, e exibe um módulo de elasticidade de armazenamento G' de 400 Pa ou mais, e tem coesividade de 0,29 N (30 gf) ou mais e compreende um agente de reticulação a uma concentração de 1 a 10 mol% com base em 1 mol de N-acetil-D- glicosamina e ácido D-glicurônico no ácido hialurônico ou em seu sal, em que um ácido hialurônico ou seu sal é reticulado, em que o ácido hialurônico reticulado é reticulado usando ácido hialurônico ou sal tendo peso molecular de 2.500.000 Da ou mais.
10. Preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um agente de reticulação em uma concentração de 1 a 5 mol% com base em 1 mol de N-acetil-D- glicosamina e ácido D-glicurônico no ácido hialurônico ou em seu sal.
11. Método de preparação do preenchedor de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) preparar hidrogéis de ácido hialurônico reticulados por adição de um ácido hialurônico ou o seu sal e um agente de reticulação à uma solução aquosa alcalina e agitação; (b) cortar os hidrogéis de ácido hialurônico preparados na etapa (a); (c) preparar uma solução tampão; (d) lavar e intumescer os hidrogéis de ácido hialurônico cortados na etapa (b) usando a solução tampão preparada na etapa (c); (e) moer os hidrogéis de ácido hialurônico lavados e intumescidos na etapa (d); e (f) encher os hidrogéis preparados na etapa (e) em uma seringa e depois esterilizar.
12. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução aquosa alcalina é uma solução aquosa de NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ou uma combinação destes.
13. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração da solução aquosa alcalina é 0,1 N a 0,5 N.
14. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de reticulação é o éter 1,4-butanodiol diglicidílico.
15. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração do ácido hialurônico ou do seu sal é 10 a 25% em peso como uma proporção em peso do ácido hialurônico ou do seu sal com base no peso total da mistura do ácido hialurônico ou do seu sal e a solução aquosa alcalina.
16. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (a) é realizada em uma faixa de temperatura de 25 a 40 °C durante 15 a 22 horas.
17. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução tampão da etapa (c) compreende um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em ácido cítrico, mono-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2-bis(2-hidroxietil)amino)acético, Tris (tris(hidroximetil)amino metano), Tricina (N-(2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazina etanossulfônico, TES (ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2- il]amino]metanossulfônico e PIPES (piperazina-N,N‘-bis(ácido 2-etanossulfônico).
18. Método de preparação, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução tampão compreende ainda um anestésico e um agente isotônico.
19. Seringa pré-cheia, CARACTERIZADA pelo fato de que o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 é enchido nela.
20. Biomaterial para aumento do tecido mole, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
21. Uso do preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um reagente ou dispositivo para aumentar o tecido mole.
22. Uso do preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um reagente ou dispositivo para melhorar rugas.
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