RU2779473C1 - Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты - Google Patents
Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779473C1 RU2779473C1 RU2021121273A RU2021121273A RU2779473C1 RU 2779473 C1 RU2779473 C1 RU 2779473C1 RU 2021121273 A RU2021121273 A RU 2021121273A RU 2021121273 A RU2021121273 A RU 2021121273A RU 2779473 C1 RU2779473 C1 RU 2779473C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- filler
- hydrogel
- acid hydrogel
- diglycidyl ether
- Prior art date
Links
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 title claims abstract description 214
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 209
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 209
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 151
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 title 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 22
- 230000002522 swelling Effects 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 Polytetramethylene Polymers 0.000 claims description 17
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 9
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006780 N-Acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N Barbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002319 Barbital Drugs 0.000 claims description 3
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N Bicine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims description 3
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2-dimethyl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(C)(C)COCC1CO1 KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUPHVTQVPXQGSK-UHFFFAOYSA-O C.OC[NH+](CO)CO Chemical compound C.OC[NH+](CO)CO UUPHVTQVPXQGSK-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCO.C1OC1COCC1CO1 WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims 1
- 230000037331 wrinkle reduction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 9
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 4
- 229960004393 Lidocaine Hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 210000003467 Cheek Anatomy 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 230000003534 oscillatory Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1S,5R)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2R)-2-[(4R)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (R)-[(2S,4S,5R)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-hydroxy-3-phenylbenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGCCLGDBQIELP-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 GDGCCLGDBQIELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydroxypropoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-N-phenylbutanamide Chemical compound CCN(CC)C(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HKOURKRGAFKVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(diethylamino)ethyl]-3-phenyl-1-benzofuran-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C1(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008211 Ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009452 Amolanone Drugs 0.000 description 1
- 229940024376 Benoxinate Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 Benzocaine Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N Benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N Bupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003369 Butacaine Drugs 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N Butacaine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N Butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000561734 Celosia cristata Species 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N Chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N Cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 1
- 210000001520 Comb Anatomy 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940120099 Dibucaine Drugs 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N Dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 229950008467 EUPROCIN Drugs 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N Ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950000638 Hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229950003548 LEVOXADROL Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N Metabutoxycaine Chemical compound CCCCOC1=C(N)C=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthocaine Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N Oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N Phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N Pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N Prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008865 Propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229950003255 Propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proxymetacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 Pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 Ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N Ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960002372 Tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N Tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N Trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004127 Vitreous Body Anatomy 0.000 description 1
- 229960003434 Xenysalate Drugs 0.000 description 1
- 229950006211 ZOLAMINE Drugs 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N Zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)-4-methylpentyl] 4-aminobenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)C(CC(C)C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 RFPVXZWXDPIKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229930002959 ecgonine Natural products 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004316 metabutoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009333 octacaine Drugs 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940093883 pramoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZYHGIAPHLSTGMX-UHFFFAOYSA-N β-Eucaine Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZYHGIAPHLSTGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к наполнителю, содержащему гидрогель гиалуроновой кислоты. Наполнитель мягких тканей содержит гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий гиалуроновую кислоту, соль гиалуроновой кислоты или сшитую гиалуроновую кислоту, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%), где наполнитель имеет все свойства высокой когезионной способности однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и высокой эластичности двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой. Также раскрыты способ получения наполнителя, заполненный шприц, биоматериал для восстановления мягких тканей, способ восстановления мягких тканей и способ уменьшения морщин. Группа изобретений обеспечивает улучшенные свойства высокой вязкоупругости, имеет преимущества и однофазных, и двухфазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет преимущества приоритета, основанного на корейской патентной заявке №10-2018-0166747, зарегистрированной 20 декабря 2018 корейским управлением по интеллектуальной собственности, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.
Настоящее изобретение касается наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, и в частности наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (СМ) является высоким, и, таким образом, наполнитель демонстрирует прекрасные свойства и имеет прекрасный эффект улучшения морщин и способность восстановления ткани, и способа его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ткань человеческой кожи поддерживает свою структуру посредством внеклеточного матрикса, содержащего белки, такие как коллаген или эластин, и др., и глюкозаминогликаны. Когда происходит нарушение мягкой ткани из-за внешнего удара, болезней или старения, или подобного, усиление ткани, такое как усиление мягкой ткани, применяют в медицинских или косметических целях. Такое усиление делают хирургически с помощью пластической хирургии, или форму восстанавливают и корректируют нехирургическим образом путем инъекции биологических тканей или синтетических полимеров в пораженное место, увеличивая и расширяя объем мягкой ткани. В этом случае материал, который впрыскивают в качестве компонента, подобного ткани кожи, в конкретное место, чтобы пополнить мягкую ткань и тем самым увеличить объем щек, губ, груди, бедер или подобного в косметических целях, и который применяют для удаления морщин или коррекции контура путем уменьшения тонких морщин и глубоких морщин на коже, называют материалом для приращения мягкой ткани, а также обычно называют кожным наполнителем. Кожный наполнитель первого поколения, разработанный впервые в связи с этими наполнителями, включает в себя такие продукты, как зидерм и зипласт, приготовленные путем экстракции животных белков, то есть белков, происходящих из животных, таких как коровы и свиньи, и космодерм или космопласт, полученные с использованием человеческого коллагена. Однако они редко применяются в хирургических операциях в последние годы из-за короткой продолжительности фармацевтического действия и неудобства в том, что аллергический тест кожи необходимо выполнять за один месяц до операции.
Наполнителем второго поколения является наполнитель с гиалуроновой кислотой (далее также обозначается как ´ГК´), который имеет большую продолжительность действия, чем коллагеновый наполнитель, и состоит из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, которые являются полисахаридами, подобными элементам, которые составляют человеческое тело. Соответственно, он имеет преимущество в том, что имеет меньше побочных эффектов, таких как аллергическая реакция кожи или подобные, и более легок в применении и удалении, и может притягивать воду, поддерживая влажность кожи, а также поддерживая объем и эластичность, и, таким образом, подходит в качестве кожного наполнителя.
Однако сама гиалуроновая кислота имеет короткий период полураспада всего несколько часов в человеческом теле, и ее применение ограничено, и поэтому были выполнены исследования, чтобы увеличить период полураспада (стойкость в теле) гиалуроновой кислоты путем сшивания. Например, патент США № 4582865 раскрывает производное гиалуроновой кислоты, сшитое с использованием дивинилсульфона (ДВС) в качестве сшивающего агента, и ее гидрогелевая форма продается под маркой Hyalfrom®. Кроме того, патент США № 5827937 раскрывает способ приготовления сшитых производных гиалуроновой кислоты с использованием многофункционального эпоксидного соединения в качестве сшивающего агента, и среди них Restylane®, сшитая гиалуроновая кислота в форме гидрогеля, приготовленная с использованием диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ) в качестве многофункционального эпоксидного соединения, была одобрена управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDА) и коммерчески доступна повсюду в качестве наполнителя.
Такой наполнитель со сшитой гиалуроновой кислотой включает в себя наполнитель, состоящий из одной фазы (однофазный ГК наполнитель), и наполнитель, состоящий из двух фаз (двухфазный ГК наполнитель). Так как однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой готовят, используя гомогенный раствор, содержащий сшитую гиалуроновую кислоту, он имеет низкую эластичность и высокую когезию. Таким образом, когда однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой впрыскивают в кожу, он вряд ли отходит от места введения, но есть проблема в том, что впрыснутая форма не сохраняется в течение длительного времени.
Двухфазные наполнители с гиалуроновой кислотой готовят из частиц сшитой гиалуроновой кислоты или готовят перемешиванием с несшитой гиалуроновой кислотой (необработанная, несшитая гиалуроновая кислота, линейная ГК), подобной жидкой фазе, и, таким образом, они обычно имеют высокую эластичность и низкую когезию. Соответственно, когда двухфазный ГК наполнитель впрыскивают в кожу, форма может сохраняться в течение длительного времени, но есть проблема в том, что существует большая возможность отклонения от места введения. Типичным примером такого двухфазного ГК наполнителя является упомянутый Restylane® (Galderma).
Таким образом, однофазные ГК наполнители и двухфазные ГК наполнители имеют преимущества и недостатки соответственно, и обычно есть пример, в котором указанные наполнители смешивают, чтобы получить все свойства обычного однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой, но в этом случае преимущества однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой вероятно снижаются вместе, делая их неподходящими в качестве наполнителей. Следовательно, существует потребность в наполнителе, способном сохранять свою форму в течение длительного времени, имея низкую вероятность отклонения от места введения.
Кроме того, чтобы регулировать реологические свойства, такие как эластичность и когезия, сшитой гиалуроновой кислоты и, таким образом, период распада, концентрацию гиалуроновой кислоты, реагирующей во время приготовления сшитого продукта, и долю добавленного сшивающего агента необходимо регулировать с начала. Кроме того, в целом, чтобы улучшить реологические свойства или период распада, необходимо увеличивать концентрацию реакции или добавлять большое количество сшивающего агента. В этом случае нелегко работать при высокой концентрации и трудно полностью удалять сшивающий агент, добавленный в большом количестве, во время процесса очистки, что может вызывать такие проблемы, как токсичность из-за оставшегося сшивающего агента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Настоящее изобретение было сделано для решения проблем в предшествующем уровне техники, и целью настоящего изобретения является обеспечить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, который имеет прекрасные свойства эластичности и когезии, которые являются показателями исполнения наполнителя, заставляет его менее вероятно отклоняться от места введения, может сохраняться форму в течение длительного времени и имеет низкое содержание сшивающего агента, одновременно имеющий прекрасные эффекты, такие как способность восстановления ткани и улучшение морщин, и, таким образом, демонстрирует прекрасную биосовместимость, и биоматериал для восстановления ткани, содержащий указанный наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечить способ получения такого наполнителя.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечить способ восстановления ткани или улучшения морщин с использованием указанного наполнителя.
Техническое решение
Настоящие изобретатели выполнили исследование для решения проблем предшествующего уровня техники, описанных выше, и в результате неожиданно обнаружили, что, когда отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (СМ) попадает в определенный интервал, и эластичность, и когезия улучшаются, и, таким образом, одновременно достигаются реологические свойства высокой когезии однофазного наполнителя и высокой эластичности двухфазного наполнителя. Кроме того, когда отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации попадает в определенный интервал, наполнителю легко придавать желаемую форму при впрыскивании в тело человека, он поддерживает форму в течение желаемого периода, демонстрирует прекрасные наполняющие свойства, так что наполняющий компонент по существу не мигрирует в другие части тела, и может минимизировать проблемы токсичности, возможно возникающие в теле из-за пониженного использования сшивающих агентов, и, кроме того, можно уменьшить вероятность иммунных реакций и побочных эффектов путем минимизации модификации гиалуроновой кислоты и сохранения молекулы гиалуроновой кислоты в естественном состоянии. Настоящее изобретение было выполнено на базе этих открытий.
В качестве одного аспекта для достижения вышеописанной задачи данного изобретения настоящее изобретение касается наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, ее соль или сшитую гиалуроновую кислоту, в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%), и способа улучшения морщин и восстановления ткани, включающего этап его инъекции. То есть, способность лифтинга относительно единицы содержания (масс./масс.%) и степени модификации (мол.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, которая может давать прекрасные наполняющие свойства согласно настоящему изобретению, получается путем деления массовой доли гиалуроновой кислоты на полную массу наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, и опять деления полученной величины на степень модификации, как показано в уравнении 3 ниже.
Предпочтительно, наполнитель требуется для инъекции в мягкую ткань, такую как кожа, и данный наполнитель может применяться в качестве наполнителя, имеющего наполняющие свойства, например, такие как улучшение морщин из-за заполнения биологических тканей и заполнения морщин, моделирование лица или исправление контура, или восстановление или увеличение объема мягкой ткани.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Гиалуроновая кислота (далее также обозначается как ´ГК´), содержащаяся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, содержащемся в наполнителе настоящего изобретения, представляет собой биополимерный материал, в котором дисахаридные звенья, состоящие из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, линейно соединяются, и гиалуроновая кислота часто присутствует в стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости суставов, петушиных гребнях и подобном, и имеет прекрасную биосовместимость, и, таким образом, широко применяется в области медицинской помощи и медицинских средств, таких как средства глазной хирургии, средства улучшения функции суставов, материалы для доставки лекарств, глазные капли, средства от морщин и подобное, или в области косметики.
В предпочтительном варианте осуществления наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может включать в себя от 1 до 3 масс.% гиалуроновой кислоты в расчете на полную массу наполнителя.
Кроме того, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя не только гиалуроновую кислоту, но также воду, анестезирующий агент или их комбинацию.
Более конкретно, гиалуроновая кислота, содержащаяся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, согласно настоящему изобретению может быть гиалуроновой кислотой или солью гиалуроновой кислоты. Соль гиалуроновой кислоты включает в себя, например, неорганические соли, такие как гиалурат натрия, гиалурат калия, гиалурат кальция, гиалурат магния, гиалурат цинка, гиалурат кобальта и подобные, и органические соли, такие как тетрабутиламмоний гиалуроновая кислота, и так далее, но не ограничиваясь этим.
Кроме того, гиалуроновая кислота или ее соль могут быть сшиты с помощью подходящего сшивающего агента. Сшитое производное гиалуроновой кислоты может быть сшитым продуктом гиалуроновой кислоты или ее соли, полученным путем сшивания самой гиалуроновой кислоты или ее соли с использованием сшивающего агента. Гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению включает в себя сшитый продукт гиалуроновой кислоты. В настоящем изобретении сшивающий агент включает в себя сам сшивающий агент или сшивающий агент в форме, которая реагирует с гиалуроновой кислотой и соединяется с молекулой гиалуроновой кислоты. Гидрогели гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрируют низкую степень модификации, как упоминается ниже, и включают в себя и сшитую гиалуроновую кислоту, и несшитую гиалуроновую кислоту.
Для сшивания может быть использован способ использования сшивающего агента в присутствии водного щелочного раствора. Данный щелочной водный раствор может быть NаОН и КОН, предпочтительно водный раствор NаОН, но не ограничивается этим. В этом случае, водный раствор NаОН может применяться в концентрации от 0,1 до 0,5 Н. Для сшитой гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе настоящего изобретения, в частности, даже когда сшивающий агент используется в низкой концентрации и в небольшом количестве, отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации (мол.%) сшитой гиалуроновой кислоты находится в определенном интервале и, таким образом, демонстрирует высокие реологические свойства (эластичность, когезия).
Сшивающий агент может представлять собой соединение, включающее в себя две или больше эпоксидные функциональные группы, и его предпочтительные примеры включают в себя диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидиловый эфир этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир полипропиленгликоля, диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля, диглицидиловый эфир неопентилгликоля, полиглицидиловый эфир полиглицерина, полиглицидиловый эфир диглицерина, полиглицидиловый эфир глицерина, полиглицидиловый эфир триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилен, полиглицидиловый эфир пентаэритритола и полиглицидиловый эфир сорбитола. Среди них особенно предпочтителен биэпоксидный глицидиловый эфир 1,4-бутандиола с точки зрения низкой токсичности.
В настоящем изобретении средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты, используемой в реакции сшивания, может быть 2000000 Да или больше, 2300000 Да или больше, или 2500000 Да или больше, например, от 2000000 до 4000000 Да, от 2300000 до 4000000 Да, от 2000000 до 3700000 Да, или от 2500000 до 3500000 Да.
Применяемый здесь термин "способность лифтинга" также упоминается как ´способность восстановления ткани´, и когда физическое свойство гидрогеля измеряют реометром, он может выражаться как величина, полученная умножением модуля сохранения упругости, отражающего эластичность, и силы когезии в тесте сцепления, отражающем когезию. Более конкретно, он может выражаться с помощью уравнения 1 ниже.
[Уравнение 1]
Способность лифтинга (Па*Н) = модуль сохранения упругости Х сила когезии
В уравнении 1 модуля сохранения упругости (G´) наполнителя представляет собой эластичность наполнителя, и его единицей является паскаль (Па), а сила когезии представляет собой пиковую нормальную силу, измеряемую тестом сцепления, которая вызывает растяжение образцов аксиально при постоянной скорости, и ее единицей является Н (ньютон).
Что касается физических свойств наполнителя, измеряемых реометром, термин "эластичность", представленный модулем сохранения упругости, означает свойство, в котором форма меняется, когда силу прилагают к материалу или объекту, но возвращается к своей исходной форме, когда силу удаляют. Эластичность выражается с помощью модуля сохранения упругости (G´), и его единицей является паскаль (Па). В предпочтительном варианте осуществления наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрирует эластичность, имеющую модуль сохранения упругости приблизительно от 400 до 800 Па.
Кроме того, термин "когезия" наполнителя означает силу притяжения (силу адгезии), действующую между частицами наполнителя, которая означает свойство, позволяющее частицам наполнителя собираться вместе. Чем выше когезия наполнителя, тем больше сила, которая может поддерживать ткань, в которую вводят наполнитель. Обычно когезию можно измерять с помощью теста сцепления или подобного, и измеряют силу когезии при растяжении с постоянной скоростью после размещения в реометре, и ее единицей является Н (ньютон). В предпочтительном варианте осуществления наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению демонстрирует когезию приблизительно от 1,0 до 1,7 Н.
Способность лифтинга, выражаемая как произведение эластичности и когезии, которую измеряют реометром, представляет собой способность расширения или восстановления места впрыскивания наполнителя. Высокая способность лифтинга означает, что способность восстановления ткани является прекрасной и миграция наполнителя после инъекции наполнителя мала.
В настоящем изобретении способность лифтинга гидрогеля гиалуроновой кислоты или содержащего его наполнителя используется как величина, полученная умножением модуля сохранения упругости, показанного в уравнении 1, и силы когезии в тесте сцепления, или может быть выражена как способность лифтинга относительно содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе.
В наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, численная величина способности лифтинга относительно единицы содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, может находиться в интервале 200 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, 230 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, или 250 (Па*Н/масс./масс.%) или больше, например, она может находиться в интервале от 200 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 250 до 650 (Па*Н/масс./масс.%), от 200 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 250 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 200 до 630 (Па*Н/масс./масс.%), от 230 до 640 (Па*Н/масс./масс.%), от 240 до 630 (Па*Н/масс./масс.%), или от 250 до 630 (Па*Н/масс./масс.%).
Между тем, в настоящем изобретении выражение "степень модификации (СМ)" представляет собой отношение (мол.%) числа молей (n) сшивающего агента (например, БДДЭ) к числу молей дисахаридных звеньев (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота), которые являются повторяющимися звеньями гиалуроновой кислоты, содержащейся в гидрогеле гиалуроновой кислоты, полученном путем воздействия гиалуроновой кислоты на сшивающий агент, и вычисляется при стехиометрическом отношении. Степень модификации (мол.%) гидрогеля гиалуроновой кислоты может быть выражена с помощью следующего уравнения 2
[Уравнение 2]
Степень модификации (мол.%) = (число молей сшивающего агента/число молей (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота))*100
В настоящем изобретении, в частности, гидрогели гиалуроновой кислоты в наполнителе, содержащем коммерчески доступные гидрогели гиалуроновой кислоты, демонстрируют степень модификации 6 мол.% или больше, тогда как гидрогель гиалуроновой кислоты в наполнителях согласно настоящему изобретению показывает интервал степени модификации 5 мол.% или меньше, 4 мол.% или меньше, предпочтительно от 2 до 5 мол.%, от 3 до 5 мол.%, от 2 до 4 моль.% или от 3 до 4 мол.%.
Предпочтительно, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, имеет тот признак, что величина отношения способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации гидрогеля гиалуроновой кислоты находится в указанном интервале, и, таким образом, наполнитель имеет прекрасные наполняющие свойства, в частности, не только высокую когезию подобно однофазным наполнителям, но также высокую эластичность подобно двухфазным наполнителям, и, кроме того, содержание сшивающего агента минимизировано, и модификация гиалуроновой кислоты минимизирована, и он демонстрирует низкий иммунный отклик и потенциальные побочные эффекты путем сохранения молекул гиалуроновой кислоты в максимально естественном состоянии.
Более конкретно, в наполнителе согласно настоящему изобретению отношения способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации наполнителя выражается с помощью уравнения 3 ниже.
[Уравнение 3]
Способность лифтинга на единицу содержания гиалуроновой кислоты и степень модификации=А/В
В уравнении 3 А обозначает способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, а В обозначает степень модификации наполнителя согласно уравнению 2.
Кроме того, частицы гиалуроновой кислоты, предпочтительно частицы сшитой гиалуроновой кислоты, в наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, могут демонстрировать различные формы. Кроме того, средний диаметр таких частиц может быть от 300 до 400 мкм.
В предпочтительном варианте осуществления наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может включать в себя от 1 до 3 масс.%, предпочтительно от 1,5 до 2,5 масс.% гиалуроновой кислоты относительно полной массы наполнителя. Кроме того, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя не только гиалуроновую кислоту, но также воду, анестетик или их комбинацию.
Анестетик содержит один или несколько типов анестетиков, известных в данной области, предпочтительно местных анестетиков, и концентрация одного или нескольких анестетиков является эффективным количеством для облегчения симптомов, возникающих при впрыскивании композиции. Пример анестетиков может быть выбран из группы, состоящей из амбукаина, амоланона, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлоропрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметисокуина, диметокаина, диперодона, дициклонина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эупроцина, феналсомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил п-аминобензоата, мезилата лейцинокаина, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наепаина, октакаина, ортокаина, оксетазаина, паретоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропоксикаина, пседокаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. В одном варианте осуществления анестетик может быть лидокаином, например, в форме гидрохлорида лидокаина.
В наполнителе, содержащем гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, концентрация анестетика, содержащегося в наполнителе, может быть от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% в расчете на полную массу наполнителя, например, от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 0,5 масс.% композиции. Предпочтительно, она может быть 0,3 масс.%.
Кроме того, концентрация анестетика в описанной здесь композиции может быть терапевтически эффективной, что означает, что эта концентрация адекватно обеспечивает терапевтические преимущества с точки зрения удобства хирургической операции и расслабления пациентов без нанесения вреда пациенту.
Наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя буфер, и данный буфер может использоваться без ограничения, пока он используется в приготовлении гидрогеля гиалуроновой кислоты. Предпочтительные примеры такого буфера включают в себя, по меньшей мере, один буфер, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицин), трис(гидроксиметил)амино метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицин), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты) (РIРЕS), но не ограничивается этим. Содержание компонентов, включенных в буферный раствор, может подстраиваться надлежащим образом, но предпочтительно они могут содержаться в концентрации от 0,3 до 2,0 г/л относительно буфера.
Кроме того, наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя изотонический агент, и этот изотонический агент может использоваться без ограничений, пока он применяется для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты и может быть включен в буфер. В качестве предпочтительного изотонического агента может применяться хлорид натрия, но изотонический агент не ограничивается этим. Содержание изотонического агента можно регулировать надлежащим образом, если необходимо, и, например, он может содержать в количестве от 7,0 до 9,0 г/л относительно буфера, но не ограничиваясь этим.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению использовали буфер, содержащий хлорид натрия, моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия в воде для инъекции.
В дополнительном аспекте, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, может дополнительно включать в себя допустимые компоненты, которые могут быть включены при получении наполнителя в дополнение к указанным компонентам.
Кроме того, настоящее изобретение отличается тем, что остаточный сшивающий агент по существу не включен в наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую величину параметра согласно уравнению 3, и остаточный сшивающий агент предпочтительно составляет 0,5 ч/млн или меньше, что является пределом измерения.
Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, демонстрирует прекрасные свойства с точки зрения упругих свойств, когезии, биосовместимости и токсичности, так как имеет характерный параметр согласно уравнению 3 в интервале от 60 до 180, и, таким образом, может эффективно применяться в косметических или терапевтических целях. В качестве конкретного примера, наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, может быть использован для борьбы с морщинами путем заполнения биологических тканей и заполнения морщин, исправления лица, или восстановления или увеличения объема мягких тканей, таких как губы, нос, бедра, щеки или грудь. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, может назначаться в дозирующей форме, подходящей для таких целей, и предпочтительно может быть инъекцией.
В другом аспекте настоящее изобретение касается способа получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, имеющий высокую вязкоупругость и когезию как описано выше, включающего стадии:
(а) добавление гиалуроновой кислоты или ее соли в сшивающий агент и щелочной водный раствор, перемешивание и затем реакция данной смеси с получением гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты;
(b) грубое разрезание гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (а);
(с) приготовление буферного раствора;
(d) промывка и набухание разрезанного гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (b), с использованием буферного раствора, полученного на стадии (с);
(е) измельчение гидрогеля гиалуроновой кислоты, промытого и разбухшего на стадии (d); и
(f) заполнение гидрогелем, полученным на стадии (е), шприца и затем его стерилизация.
Стадия (а) представляет собой стадию сшивания гиалуроновой кислоты или ее соли в щелочном водном растворе с использованием сшивающего агента с получением гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, и то, что касается гиалуроновой кислоты или ее соли, сшивающего агента и сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, может также применяться к упомянутому в наполнителе с гидрогелем гиалуроновой кислоты.
В частности, способ полученич наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, отличается использованием полимерной гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу 2000000 Да или больше, 2300000 Да или больше, или 2500000 Да или больше, например, от 2000000 до 4000000 Да, от 2300000 до 4000000 Да, от 2000000 до 3700000 Да, от 2200000 до 3700000 Да, или от 2500000 до 3500000 Да. Кроме того, водный щелочной раствор может применяться без ограничений, пока он является водным щелочным раствором, подходящим для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты. Например, это может быть NаОН, КОН, NаНСО3, LiОН или их комбинация, и предпочтительно NаОН. Концентрация щелочного водного раствора может быть от 0,1 до 0,5 Н, но не ограничивается этим. Когда используют гиалуроновую кислоту в описанном интервале молекулярной массы, эффект распада в водном щелочном растворе для сшивания является относительно небольшим, и, таким образом, может быть получен гель сшитой гиалуроновой кислоты, имеющий прочные физические свойства.
Кроме того, способ получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, отличается тем, что гиалуроновая кислота или ее соль реагирует при высокой концентрации. Более конкретно, концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 10 до 25 масс.% в расчете на полную массу смеси водного щелочного раствора, а концентрация сшивающего агента составляет от 1 до 10 мол.% в расчете на единицу добавленной гиалуроновой кислоты или ее соли. Когда сшивающий агент применяют при высокой концентрации сверх указанного интервала, получается наполнитель с очень высокой эластичностью. Когда концентрация меньше, чем указанный интервал, эластичность является очень низкой и, следовательно, невозможно продемонстрировать надлежащую вязкоупругость. Более конкретно, стадия (а) можно выполнять путем смешения гиалуроновой кислоты или ее соли со сшивающим агентом и щелочным водным раствором, взбалтывания и равномерного смешения данной смеси. Реакцию сшивания можно выполнять при комнатной температуре или выше, предпочтительно в интервале температур от 25 до 40°С, в течение от 15 до 22 часов.
Что касается стадии разрезания, различные известные стадии разрезания гидрогеля гиалуроновой кислоты могут быть использованы. В одном варианте осуществления полученный сшитый гель после реакции можно получать в форме лепешки, и ее можно разделить на полумесяцы, используя такой резак, как соломорезка, например, и делить на шесть частей. Затем процесс резки можно выполнять путем прохождения геля, разделенного как указано выше (предпочтительно 2 раза или больше), через машину грубой резки, имеющую постоянный интервал лезвий.
Стадия (с) представляет собой стадию получения буферного раствора, используемого для промывки и набухания гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, разрезанного на стадии (b), и буферный раствор может быть получен с помощью известных способов получения буферного раствора. Кроме того, буферный раствор может дополнительно включать в себя анестетик. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения буферный раствор готовили растворением моногидрофосфата натрия (12 гидрат), моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), хлорида натрия и гидрохлорида лидокаина в буферном баке, наполненном водой для инъекции. Буферный раствор может применяться без ограничения, пока он используется для получения гидрогеля гиалуроновой кислоты. Предпочтительные примеры такого буферного раствора включают в себя, по меньшей мере, один буферный раствор, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты) (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицина), трис(гидроксиметил)аммоний метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицина), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты (РIРЕS), но не ограничивается этим.
Стадия (d) представляет собой стадию промывки и набухания гидрогеля сшитой гиалуроновой кислоты, разрезанного на стадии (b), буферным раствором, полученный на стадии (с), и эта стадия (d) может повторяться один или несколько раз. После завершения промывки и набухания промывочный раствор можно удалять.
Стадия (е) представляет собой стадию измельчения промытого и набухшего гидрогеля, и это измельчение можно выполнять с помощью различных способов измельчения, но предпочтительно путем экструзии.
В дополнительном варианте осуществления, после стадии (е), полученный гидрогель можно подвергать такому процессу, как стерилизация и/или дегазация. Его можно количественно наполнять, герметизировать и стерилизовать в подходящий контейнер, такой как шприц.
[ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ]
Так как наполнитель согласно настоящему изобретению имеет численный параметр способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно конкретной степени модификации, он демонстрирует улучшенные высокие вязкоупругие свойства, имеет преимущества однофазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты и двухфазных наполнителей с гидрогелем гиалуроновой кислоты вместе и, таким образом, демонстрирует высокие свойства восстановления ткани. Кроме того, когда впрыскивается в кожу, он не только поддерживает ее форму в течение длительного времени при низкой вероятности миграции, но также может минимизировать модификацию гиалуроновой кислоты вследствие использования минимального сшивающего агента и может сохранять молекулу гиалуроновой кислоты в естественном состоянии, и снижать иммунный отклик и вероятность побочных эффектов, и является превосходным в свойствах восстановления или увеличения объема и улучшения морщин мягкой ткани, такой как щеки, грудь, нос, губы и бедра.
[ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Однако эти примеры даются только в целях иллюстрации, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
[ПРИМЕР]
Пример 1: Получение 1 наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению
Чтобы приготовить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, выполняли следующий способ.
Взвешивали гиалурат натрия, имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа, гидроксид натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ). Концентрация гиалурата натрия во время реакции была 16 масс.%, а мол.% БДДЭ был 4 мол.% на единицу добавленного гиалурата натрия. Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия (NаОН) с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные гиалурат натрия, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) помещали в бак смесителя и равномерно перемешивали, и этот бак смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты после реакции грубо разрезали. Параллельно растворяли соли и анестетики в концентрации 1,26 г/л гидрата гидрофосфата натрия (додекагидрат), 0,46 г/л моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), 7 г/л хлорида натрия и 3 г/л гидрохлорида лидокаина в буферном баке, содержащем воду для инъекций, получая буферный раствор.
Часть буферного раствора использовали в качестве первичного буферного раствора и переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр. Грубо разрезанный гидрогель гиалуроновой кислоты, предварительно приготовленный, переносили в промывочный бак, содержащий первичный буферный раствор и затем перемешивали. Гидрогель гиалуроновой кислоты подвергали первичной промывке и набуханию, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали вторичной промывке и набуханию, и затем, когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через подходящий 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали третьей промывке и набуханию. Потом, когда завершались промывка и набухание, промывочный раствор удаляли.
После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и гидрогель гиалуроновой кислоты, подвергнутый промывке и набуханию, измельчали и затем переносили в бак экструдера, измеряя массу, буферный раствор добавляли так, чтобы масса геля достигала целевой массы, и выполняли первичную коррекцию содержания. Когда завершали первичную коррекцию содержания, гидрогель гиалуроновой кислоты измельчали и переносили в бак экструдера. Затем измельченный гидрогель гиалуроновой кислоты переносили в термообработки бак и гомогенизировали, после чего содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить вторичную коррекцию содержания. Гидрогель гиалуроновой кислоты после вторичной коррекции содержания нагревали до температуры 121°С или больше в течение, по меньшей мере, 1 минуты и выполняли дегазирование путем перемешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты при пониженном давлении перед загрузкой в шприц. Затем гидрогель гиалуроновой кислоты заполняли под вакуумом в каждый шприц в заданном количестве и сразу запечатывали резиновой пробкой. Заполненный шприц стерилизовали паром в течение, по меньшей мере, 8 минут при температуре 121°С или больше в конечном стерилизаторе.
Пример 2: Получение 2 наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению
Чтобы приготовить наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, выполняли следующий способ.
Взвешивали гиалурат натрия, имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа, гидроксид натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ). Концентрация гиалурата натрия во время реакции была 15 масс.%, а мол.% БДДЭ был 4 мол.% на единицу добавленного гиалурата натрия. Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия (NаОН) с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные гиалурат натрия, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ) помещали в бак смесителя и равномерно перемешивали, и этот бак смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитый гидрогель гиалуроновой кислоты после реакции грубо разрезали. Параллельно растворяли соли и анестетики в концентрации 1,26 г/л гидрата гидрофосфата натрия (додекагидрат), 0,46 г/л моногидрата дигидрофосфата натрия (моногидрат), 7 г/л хлорида натрия и 3 г/л гидрохлорида лидокаина в буферном баке, содержащем воду для инъекций, получая буферный раствор.
Часть буферного раствора использовали в качестве первичного буферного раствора и переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр. Грубо разрезанный гидрогель гиалуроновой кислоты, предварительно приготовленный, переносили в промывочный бак, содержащий первичный буферный раствор и затем перемешивали. Гидрогель гиалуроновой кислоты подвергали первичной промывке и набуханию, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали вторичной промывке и набуханию, и затем, когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через подходящий 0,22 мкм фильтр и перемешивали, и гидрогель подвергали третьей промывке и набуханию. Потом, когда завершались промывка и набухание, промывочный раствор удаляли.
После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и гидрогель гиалуроновой кислоты, подвергнутый промывке и набуханию, измельчали и затем переносили в бак экструдера, измеряя массу, буферный раствор добавляли так, чтобы масса геля достигала целевой массы, и выполняли первичную коррекцию содержания. Когда завершали первичную коррекцию содержания, гидрогель гиалуроновой кислоты измельчали и переносили в бак экструдера. Затем измельченный гидрогель гиалуроновой кислоты переносили в термообработки бак и гомогенизировали, после чего содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить вторичную коррекцию содержания. Гидрогель гиалуроновой кислоты после вторичной коррекции содержания нагревали до температуры 121°С или больше в течение, по меньшей мере, 1 минуты и выполняли дегазирование путем перемешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты при пониженном давлении перед загрузкой в шприц. Затем гидрогель гиалуроновой кислоты заполняли под вакуумом в каждый шприц в заданном количестве и сразу запечатывали резиновой пробкой. Заполненный шприц стерилизовали паром в течение, по меньшей мере, 10 минут при температуре 121°С или больше в конечном стерилизаторе.
Экспериментальный пример 1: Исследование параметров, основанных на уравнении 3, для наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, приготовленный согласно настоящему изобретению
Реологические свойства полученных примеров 1 и 2 анализировали, используя реометр. Для сравнения с наполнителем настоящего изобретения, упругие свойства коммерчески доступного наполнителя, включающего в себя гидрогель гиалуроновой кислоты, также анализировали и сравнивали. Коммерчески доступные наполнители и условия анализа в сравнительных примерах 1-10 были следующие.
<Сравнительные примеры 1-10>
- Сравнительный пример 1: Juvederm Volift c лидокаином
- Сравнительный пример 2: Juvederm Voluma c лидокаином
- Сравнительный пример 3: Stylage М лидокаин
- Сравнительный пример 4: Stylage L лидокаин
- Сравнительный пример 5: Stylage XL лидокаин
- Сравнительный пример 6: Teosyal PureSense Deepline лидокаин
- Сравнительный пример 7: Teosyal PureSense Ultradeep лидокаин
- Сравнительный пример 8: Teosyal PureSense Ultimate лидокаин
- Сравнительный пример 9: Belotero Intense лидокаин
- Сравнительный пример 10: Belotero Volume лидокаин
<Условия анализа>
Условия анализа модуля сохранения упругости (G')
(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301) колебательный и вращательный реометр
(2) Частота: 1 Гц
(3) Температура: 25°С
(4) Деформация: 4%
(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина
(9) Промежуток измерения: 1,0 мм
Условия анализа силы когезии согласно тесту сцепления
(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301) колебательный и вращательный реометр
(2) Промежуток: Начальное положение: 1,0 мм, конечное положение: 15 мм
(3) Скорость: 0,93 мм/мин
(4) Температура: 25°С
(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина
Анализ условий степени модификации
(1) Тестовое оборудование: ПФ-ЯМР система (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),
(2) Импульс: 30´
(3) Сканы: 512
(4) Время релаксации (задержки): 5 с
(5) Температура: 25°С
В данных условиях анализа модуль сохранения упругости (G´) для каждой частоты и когезия, измеренная с помощью теста сцепления, показаны в таблице 1 ниже. Кроме того, способность лифтинга вычисляли из модуля сохранения упругости и когезии на основании уравнения 1, а степень модификации вычисляли согласно уравнению 2. На основании этого, способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации вычисляли согласно уравнению 3, а затем результаты каждой численной величины показаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1
Пример/Сравнительный пример | Настоящее изобретение | Juvederm | Stylage | Teosyal | Belotero | |||||||
Пример 1 | Пример 2 | Сравнительный пример 1 | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 | Сравнительный пример 7 | Сравнительный пример 8 | Сравнительный пример 9 | Сравнительный пример 10 | |
Модуль сохранения упругости G'(Па, при 1 Гц) | 747 | 448 | 314 | 310 | 191 | 225 | 264 | 249 | 374 | 409 | 149 | 280 |
Когезия на основании теста сцепления(Н) | 1,57 | 1,17 | 0,65 | 0,88 | 1,05 | 1,54 | 1,80 | 1,31 | 1,47 | 1,20 | 1,34 | 1,81 |
Способность лифтинга (Пa*Н) | 1173 | 524 | 203 | 272 | 201 | 347 | 475 | 326 | 550 | 491 | 200 | 507 |
СМ (мол.%) | 3,3 | 3,5 | 6,3 | 6 | 7,5 | 7,8 | 7,8 | 11,8 | 14 | 16,5 | 8,5 | 12,8 |
Содержание ГК(масс/масс)% | 2,0 | 2,1 | 1,75 | 2,0 | 1,6 | 2,40 | 2,6 | 2,5 | 2,5 | 2,2 | 2,55 | 2,6 |
Способность лифтинга/содержание ГК(Пa*Н/(масс/масс)%) | 586,4 | 249,6 | 115,7 | 135,8 | 125,3 | 144,4 | 182,8 | 130,5 | 219,9 | 223,1 | 78,3 | 194,9 |
(Способность лифтинга/содержание ГК)/СМ(Пa*Н/(масс/масс)%)/мол%) | 177,7 | 71,3 | 18,4 | 22,6 | 16,7 | 18,5 | 23,4 | 11,1 | 15,7 | 13,5 | 9,2 | 15,2 |
Как можно видеть из таблицы 1, было доказано, что параметр согласно уравнению 3 для наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, составляет 71,3 и 177,7 Па*Н/(масс./масс)%/мол.%, тогда как другие, коммерчески доступные наполнители из сравнительных примеров 1-9 показывают численные величины от 9,2 до 23,4 Па*Н/(масс./масс)%/мол.%. То есть, можно видеть, что наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению, показывает различие в величинах параметров согласно уравнению 3 , по меньшей мере, в 3 раза (пример 2 по сравнению со сравнительным примером 5), до 19 раз (пример 1 по сравнению со сравнительным примером 9) по сравнению с другими, коммерчески доступными наполнителями. Было доказано, что для сравнительных примеров 1-10 многочисленные наполнители также не выше по способности лифтинга по сравнению с примерами 1 и 2, и что есть некоторые сравнительные примеры, в которых способность лифтинга показывает такие же численные величины, как в примере 2, но численные величины степени модификации выше, и, таким образом, фактические параметры согласно уравнению 3 заметно падают.
Собирая вместе, можно доказать, что примеры 1 и 2 согласно настоящему изобретению демонстрируют высокие величины параметра согласно уравнению 3, то есть высокую способность лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, относительно степени модификации. Таким образом, наполнитель не только демонстрирует хорошие физические свойства, но также демонстрирует низкую степень модификации. Как можно видеть из этого, применение небольшого количества сшивающего материала может снижать вероятность побочных эффектов, которые могут происходить из-за сшивающего агента во время инъекции наполнителя в тело, и, таким образом, данный наполнитель наиболее подходит в качестве наполнителя для инъекции в человеческое тело.
Claims (42)
1. Наполнитель мягких тканей, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий гиалуроновую кислоту, соль гиалуроновой кислоты или сшитую гиалуроновую кислоту,
в котором отношение способности лифтинга на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, к степени модификации (мол.%) составляет от 60 до 180 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%) согласно уравнению 3, представленному ниже.
[Уравнение 3]
Способность лифтинга на единицу содержания гиалуроновой кислоты и степень модификации=А/В
в котором А обозначает величину, полученную делением способности лифтинга, представленной уравнением 1 ниже, на единицу содержания (масс./масс.%) гиалуроновой кислоты, содержащейся в наполнителе, и
В обозначает степень модификации, представленную уравнением 2 ниже.
[Уравнение 1]
Способность лифтинга (Па*Н) = модуль сохранения упругости Х сила когезии
[Уравнение 2]
Степень модификации (мол.%) = (число молей всего сшивающего агента, связанного со всей молекулой гиалуроновой кислоты/число молей (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота))*100,
где
величина А составляет от 200 до 650 ((Па*Н/(масс./масс.)%/мол.%),
величина В представляет степень модификации от 2 от 5 мол.%,
модуль сохранения упругости составляет от 400 до 800 Па, и сила когезии составляет от 1,0 до 1,7 Н, измеренная с помощью теста сцепления, и
где наполнитель имеет все свойства высокой когезионной способности однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и высокой эластичности двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой.
2. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, в котором гиалуроновая кислота является сшитой гиалуроновой кислотой.
3. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, в котором сшитую гиалуроновую кислоту получают путем сшивания гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярную массу 2500000 Да или больше, или ее соли.
4. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 2, в котором сшитую гиалуроновую кислоту получают путем сшивания с, по меньшей мере, одним сшивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ), диглицидилового эфира этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидилового эфира 1,6-гександиола, диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира полипропиленгликоля, диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, диглицидилового эфира неопентилгликоля, полиглицидилового эфира полиглицерина, полиглицидилового эфира диглицерина, полиглицидилового эфира глицерина, полиглицидилового эфира триметилпропана, 1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилена, полиглицидилового эфира пентаэритритола и полиглицидилового эфира сорбитола.
5. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 4, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (БДДЭ).
6. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 4, в котором содержание сшивающего агента в наполнителе находится в количестве 0,5 ч/млн или меньше.
7. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 1, дополнительно содержащий анестетик.
8. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 7, в котором анестетик представляет собой лидокаин или его соль.
9. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 7, где данный наполнитель предназначен для кожной инъекции.
10. Наполнитель, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты, включающий в себя гиалуроновую кислоту, по п. 11, где наполнитель предназначен для уменьшения морщин, восстановления мягкой ткани, или увеличения объема, или исправления контура.
11. Способ получения наполнителя, содержащего гидрогель гиалуроновой кислоты, по любому из пп. 1-10, включающий стадии, где:
(а) добавляют гиалуроновую кислоту или ее соль в сшивающий агент и щелочной водный раствор, смесь перемешивают, получая гидрогель сшитой гиалуроновой кислоты;
(b) разрезают гидрогель гиалуроновой кислоты, полученный на стадии (а);
(с) готовят буферный раствор;
(d) промывают и выполняют набухание разрезанного гидрогеля гиалуроновой кислоты, полученного на стадии (b), используя буферный раствор, приготовленный на стадии (с);
(е) измельчают гидрогель гиалуроновой кислоты, промытый и разбухший на стадии (d); и
(f) заполняют гидрогелем, приготовленным на стадии (е), шприц и затем стерилизуют его.
12. Способ получения по п. 11, в котором щелочной водный раствор представляет собой водный раствор NаОН, КОН, NаНСО3, LiОН или их комбинации.
13. Способ получения по п. 11, в котором щелочной водный раствор имеет концентрацию от 0,1 Н до 0,5 Н.
14. Способ получения по п. 11, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола.
15. Способ получения по п. 11, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли представляет собой массовую долю гиалуроновой кислоты или ее соли относительно полной массы смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и щелочного водного раствора, и составляет от 10 до 25 масс.%.
16. Способ получения по п. 11, в котором стадию (а) выполняют при температуре от 25 до 40°С в течение 15-22 часов.
17. Способ поучения по п. 11, в котором буферный раствор на стадии (с) включает в себя, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты (ТАРS), 2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусной кислоты (бицин), трис(гидроксиметил)аммоний метана (трис), N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицина (трицин), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕS), 2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновой кислоты (ТЕS) и пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновой кислоты) (РIРЕS).
18. Способ получения по п. 11, в котором буферный раствор дополнительно содержит анестетик и изотонический агент.
19. Заполненный шприц, заполненный наполнителем, содержащим гидрогель гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
20. Биоматериал для восстановления мягких тканей, содержащий наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
21. Способ восстановления мягких тканей, в котором впрыскивают наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
22. Способ уменьшения морщин, в котором впрыскивают в мягкие ткани наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0166747 | 2018-12-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2779473C1 true RU2779473C1 (ru) | 2022-09-08 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017039030A1 (ko) * | 2015-09-01 | 2017-03-09 | 주식회사 시지바이오 | 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 |
RU2640865C2 (ru) * | 2013-06-28 | 2018-01-12 | Гальдерма С.А. | Способ производства формованного продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты |
RU2671837C2 (ru) * | 2013-09-27 | 2018-11-07 | Антеис С.А. | Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2640865C2 (ru) * | 2013-06-28 | 2018-01-12 | Гальдерма С.А. | Способ производства формованного продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты |
RU2671837C2 (ru) * | 2013-09-27 | 2018-11-07 | Антеис С.А. | Способ получения инъекционного гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего лидокаин и щелочной агент, стерилизованного теплом |
WO2017039030A1 (ko) * | 2015-09-01 | 2017-03-09 | 주식회사 시지바이오 | 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Большая Медицинская Энциклопедия // под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание, 1989, онлайн-версия, Электронный ресурс, URL: https://xn--90aw5c.xn--6c1avg/index.php/%D0%A2%D0%9A%D0%90%D0%9D%D0%AC. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3122116C (en) | Filler having excellent filler properties comprising hyaluronic acid hydrogel | |
RU2769398C1 (ru) | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую вязкоупругость и высокую когезию | |
RU2770541C1 (ru) | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции | |
KR102566288B1 (ko) | 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 | |
RU2779473C1 (ru) | Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты | |
KR102398680B1 (ko) | 우수한 필링 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 | |
TWI832876B (zh) | 玻尿酸水膠填料、其製備方法、預填充該填料之注射器、含有該填料之用於軟組織增量的生物材料、軟組織增量方法、及改善皺紋的方法 | |
CN116615261A (zh) | 使用交联剂和多元醇交联的交联透明质酸水凝胶和包含它的填充剂 |